JPH0618773B2 - リン脂質含有医薬組成物 - Google Patents
リン脂質含有医薬組成物Info
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- JPH0618773B2 JPH0618773B2 JP60228985A JP22898585A JPH0618773B2 JP H0618773 B2 JPH0618773 B2 JP H0618773B2 JP 60228985 A JP60228985 A JP 60228985A JP 22898585 A JP22898585 A JP 22898585A JP H0618773 B2 JPH0618773 B2 JP H0618773B2
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- octadecenoyl
- alanyl
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は合成の実質的に純粋なリン脂質及び薬学的に活
性な物質を含有する医薬組成物、合成の実質的に純粋な
リン脂質の混合物、これらの医薬組成物又は混合物の製
法、及びそれらの使用に関する。
性な物質を含有する医薬組成物、合成の実質的に純粋な
リン脂質の混合物、これらの医薬組成物又は混合物の製
法、及びそれらの使用に関する。
本発明の医薬組成物は水性分散体中のリポソームの形態
で使用される。
で使用される。
（従来の技術） リポソームは多数の刊行物中の文献に記載されてきてい
る。多くの研究はそれらの構造及び使用に関するもので
ある。１つの脂質二重層をもつ単膜リポソームとタマネ
ギの外皮に似た態様で配置されている幾つかの脂質二重
層をもつ多重膜リポソームとの間の区別がなされてい
る。特に、可能なかぎりむらのない大きさで直径が約
２．０×１０-8〜５．０×１０-6ｍ、好ましくは約２．
０×１０-8〜３．０×１０-6ｍである集団をもつリポソ
ームは製薬用途に適している。その球状シエル脂質成
分、例えば両親媒性脂質、例えばリン脂質、例えばレシ
チン、セファリン又はホスファチジン酸でできた、又
は、場合によってはこれらの脂質と天然脂質、例えばコ
レステロールとでできた１つ以上の二重層からなる。こ
れらの二重層は封入すべき化合物を含んだ水性相を収容
している内部空間を取り囲んでおり、封入すべき化合物
に関してはその化合物の構造及びその他のパラメータ
ー、例えば温度又は濃度に依存して、その水性相中及び
（又は）二重層中に存在することが可能である。
る。多くの研究はそれらの構造及び使用に関するもので
ある。１つの脂質二重層をもつ単膜リポソームとタマネ
ギの外皮に似た態様で配置されている幾つかの脂質二重
層をもつ多重膜リポソームとの間の区別がなされてい
る。特に、可能なかぎりむらのない大きさで直径が約
２．０×１０-8〜５．０×１０-6ｍ、好ましくは約２．
０×１０-8〜３．０×１０-6ｍである集団をもつリポソ
ームは製薬用途に適している。その球状シエル脂質成
分、例えば両親媒性脂質、例えばリン脂質、例えばレシ
チン、セファリン又はホスファチジン酸でできた、又
は、場合によってはこれらの脂質と天然脂質、例えばコ
レステロールとでできた１つ以上の二重層からなる。こ
れらの二重層は封入すべき化合物を含んだ水性相を収容
している内部空間を取り囲んでおり、封入すべき化合物
に関してはその化合物の構造及びその他のパラメータ
ー、例えば温度又は濃度に依存して、その水性相中及び
（又は）二重層中に存在することが可能である。
広範囲の種類の活性物質のための担体としてのリポソー
ムの治療用途にはたいへんな感心がある。従ってリポソ
ームは蛋白質（例えば抗体又は酵素）、ホルモン、ビタ
ミン又は遺伝子のための担体として、又は分析の目的で
標識化合物のための担体として提案されてきている。
ムの治療用途にはたいへんな感心がある。従ってリポソ
ームは蛋白質（例えば抗体又は酵素）、ホルモン、ビタ
ミン又は遺伝子のための担体として、又は分析の目的で
標識化合物のための担体として提案されてきている。
リポソームに基いた医薬投与システムはグレゴリアデイ
ス（G.Gregoriadis）（編集者）の総観著作物、リポソ
ーム テクノロジイ、第II巻、インコーポレーション
オブ ドラッグス、プロテインズ アンド ジエネティ
ック マテリアル（Liposome Technology,vol.II,Incor
poration of Drugs,Proteins and Genetic Materia
l）、シーアールシ プレス（CRC Press）、１９８４年
発行に記載されている。ナイト（C.G.Knight）（編集
者）の総観著作物、リポソームス：フロムフィズィカル
ストラクテュアー トウ セラピューティック アプ
リケーション（Liposomes：From Physical Structure t
o Therapeutic Applications）、エレセビエール（Else
vier）、１９８１年発行の第１６章１６６頁にはリポソ
ームに基いた医薬投与形態の利益が次のように要約され
ている： 1. リポソームは生物学的膜に浸透し、それで普通には
不浸透性であるバリヤーを通しての活性物質の移送を容
易にする。特に、リポソームは包封された化合物による
細胞内浸透を容易にする。
ス（G.Gregoriadis）（編集者）の総観著作物、リポソ
ーム テクノロジイ、第II巻、インコーポレーション
オブ ドラッグス、プロテインズ アンド ジエネティ
ック マテリアル（Liposome Technology,vol.II,Incor
poration of Drugs,Proteins and Genetic Materia
l）、シーアールシ プレス（CRC Press）、１９８４年
発行に記載されている。ナイト（C.G.Knight）（編集
者）の総観著作物、リポソームス：フロムフィズィカル
ストラクテュアー トウ セラピューティック アプ
リケーション（Liposomes：From Physical Structure t
o Therapeutic Applications）、エレセビエール（Else
vier）、１９８１年発行の第１６章１６６頁にはリポソ
ームに基いた医薬投与形態の利益が次のように要約され
ている： 1. リポソームは生物学的膜に浸透し、それで普通には
不浸透性であるバリヤーを通しての活性物質の移送を容
易にする。特に、リポソームは包封された化合物による
細胞内浸透を容易にする。
2. リポソームはあるタイプの細胞組織との特定の相互
作用の観点から、増加した選択性及び低下した毒性を目
的として使用することができる。
作用の観点から、増加した選択性及び低下した毒性を目
的として使用することができる。
3. 活性物質の薬物動態はリポソームによって、例えば
解放、分布及び体循環からの除去をいくぶん変えること
によって有益に影響され得る。
解放、分布及び体循環からの除去をいくぶん変えること
によって有益に影響され得る。
4. 化学的影響及び代謝によって引起される変化に対し
て敏感な活性物質はリポソームにより失活に対して保護
される。
て敏感な活性物質はリポソームにより失活に対して保護
される。
5. リポソームに包封された抗原の免疫反応を刺激する
ことによって免疫調節効果を得ることができる。
ことによって免疫調節効果を得ることができる。
これらはその上の利益、例えば治療効果を達成するの
に、遊離の活性物質を用いる特に比べて、リポソームを
用いた時に必要とされる活性物質の量を減少させるこ
と、又は活性物質の投与回数を減少させることをもたら
す。
に、遊離の活性物質を用いる特に比べて、リポソームを
用いた時に必要とされる活性物質の量を減少させるこ
と、又は活性物質の投与回数を減少させることをもたら
す。
リポソームに基いた投与システムは物質をエンドサイテ
イシング細胞（endocytising cell）中に、特に細網内
皮系統のエンドサイテイシング細胞中に導入する時に特
別の有益をもつ。例えば、エンドサイテイシング細胞中
への抗生物質の移送の促進及びこれらの細胞中に存在す
る原因として働く生体との改良された戦いが観察されて
いる。エンドサイテイシング細胞は又炎症過程に伴なわ
れる。リポソームに包封された抗リウマチ性活性物質が
周囲の組織中へよりも上記のような細胞中へ一層迅速に
導入されることが観察されている。リポソームの形態で
内包された細胞増殖抑制物質は細胞内皮系統の特定の器
官（肝臓、脾臓、骨髄）中に導入することができ、又
は、肺において、肺の毛細管中での過及びそれに続く
遊走血液単核細胞による移送の結果として、活性物質は
肺胞マクロファージ中に富化することができ、それ故に
肺又は肝臓の腫瘍に対する作用の改良を達成することが
可能であり、一方同時に毒性を低下させる。
イシング細胞（endocytising cell）中に、特に細網内
皮系統のエンドサイテイシング細胞中に導入する時に特
別の有益をもつ。例えば、エンドサイテイシング細胞中
への抗生物質の移送の促進及びこれらの細胞中に存在す
る原因として働く生体との改良された戦いが観察されて
いる。エンドサイテイシング細胞は又炎症過程に伴なわ
れる。リポソームに包封された抗リウマチ性活性物質が
周囲の組織中へよりも上記のような細胞中へ一層迅速に
導入されることが観察されている。リポソームの形態で
内包された細胞増殖抑制物質は細胞内皮系統の特定の器
官（肝臓、脾臓、骨髄）中に導入することができ、又
は、肺において、肺の毛細管中での過及びそれに続く
遊走血液単核細胞による移送の結果として、活性物質は
肺胞マクロファージ中に富化することができ、それ故に
肺又は肝臓の腫瘍に対する作用の改良を達成することが
可能であり、一方同時に毒性を低下させる。
免疫モジュレーターを包封しているリポソームは免疫系
の反応（免疫刺激、免疫抑制）における調節された変化
を成し遂げることができる。例えば、カンサー リサー
チ（Cancer Research）３９、８８１（１９７９）にお
いて、ポステ（G.Poste）等はリポソームに包封された
リンフォカインによるマウスのマイクロファージの抗腫
瘍特性の活性化を観察している。ソーン（S.Sone）及び
フィドラー（I.J.Fidler）はセル イムノル（Cell.Imm
unol.）５７、４２（１９８１）において、リポソーム
中に包封された合成ムラミルジペプチドによるラットの
肺胞マクロファージの抗腫瘍特性の生体外活性化を報告
している。
の反応（免疫刺激、免疫抑制）における調節された変化
を成し遂げることができる。例えば、カンサー リサー
チ（Cancer Research）３９、８８１（１９７９）にお
いて、ポステ（G.Poste）等はリポソームに包封された
リンフォカインによるマウスのマイクロファージの抗腫
瘍特性の活性化を観察している。ソーン（S.Sone）及び
フィドラー（I.J.Fidler）はセル イムノル（Cell.Imm
unol.）５７、４２（１９８１）において、リポソーム
中に包封された合成ムラミルジペプチドによるラットの
肺胞マクロファージの抗腫瘍特性の生体外活性化を報告
している。
免疫モジュレーター（例えばムラミルジペプチド及びム
ラミルトリペプチド）ヒトγ−インターフェロン又はマ
クロファージ活性化因子（MAX）をもつリポソームは、
感染、特にウイルス感染に対する防衛のために、また血
液中及びリンパ液中の一次腫瘍組織中の腫瘍細胞との戦
いのために、そしてまた転移との戦いのために、細胞性
免疫系、例えば単核細胞系の細胞、例えば血液単核細
胞、肺胞マクロファージ又は腹腔マクロファージを活性
化するのに適している。
ラミルトリペプチド）ヒトγ−インターフェロン又はマ
クロファージ活性化因子（MAX）をもつリポソームは、
感染、特にウイルス感染に対する防衛のために、また血
液中及びリンパ液中の一次腫瘍組織中の腫瘍細胞との戦
いのために、そしてまた転移との戦いのために、細胞性
免疫系、例えば単核細胞系の細胞、例えば血液単核細
胞、肺胞マクロファージ又は腹腔マクロファージを活性
化するのに適している。
（発明が解決しようとする問題点） リポソームの製造に従来用いられている天然物質、例え
ば天然リン脂質（例えば卵ホスファチジン酸、卵または
大豆レシチン、又は卵または大豆セファリン）及びウシ
脳ホスファチジルセリンは、たとえこの物質が精製され
た形態であり、そして薄膜又はペーパークロマトグラフ
ィーに従って同種のものからなると想定されても、異な
った構造のアシル基をもつホスホグリセリドの混合物で
ある。天然リン脂質をもつ乾燥製剤は熱不安定性であ
り、それで短時間継続するのみであり、また水性相中の
天然リン脂質も不安定であり、それで水性リポソーム混
合物は同様に限られた時間継続するのみである。
ば天然リン脂質（例えば卵ホスファチジン酸、卵または
大豆レシチン、又は卵または大豆セファリン）及びウシ
脳ホスファチジルセリンは、たとえこの物質が精製され
た形態であり、そして薄膜又はペーパークロマトグラフ
ィーに従って同種のものからなると想定されても、異な
った構造のアシル基をもつホスホグリセリドの混合物で
ある。天然リン脂質をもつ乾燥製剤は熱不安定性であ
り、それで短時間継続するのみであり、また水性相中の
天然リン脂質も不安定であり、それで水性リポソーム混
合物は同様に限られた時間継続するのみである。
天然リン脂質のリポソーム混合物の組成が変化するため
に、また低い収率、種々の粒度分布及びそれらの低い安
定度のために、生体外及び生体内の試験結果及び臨床結
果は必要な再現精度に欠け、このことは、比較的長期間
にわたって知られてきており且つ集中的な研究がなされ
てきているこの投与形態の産業上の有用性に対する結果
を今まで制限してきている。
に、また低い収率、種々の粒度分布及びそれらの低い安
定度のために、生体外及び生体内の試験結果及び臨床結
果は必要な再現精度に欠け、このことは、比較的長期間
にわたって知られてきており且つ集中的な研究がなされ
てきているこの投与形態の産業上の有用性に対する結果
を今まで制限してきている。
本発明は、天然リン脂質から成るリポゾームの種々の問
題点、特に毒性の問題を解決し、構造が定義されたリン
脂質を用いることにより、毒性の低いリポゾーム製剤を
提供しようとするものである。
題点、特に毒性の問題を解決し、構造が定義されたリン
脂質を用いることにより、毒性の低いリポゾーム製剤を
提供しようとするものである。
（問題点を解決するための手段） 本発明は、 a) 式 （式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ他とは無関係に偶数の炭
素原子をもつＣ10〜Ｃ20アルケノイル基であり、ｎは１
〜３の整数であり、そしてＹ は医薬として許容される
塩基の陽イオンである） で表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、 b) 式 （式中Ｒ1 は偶数の炭素原子をもつＣ10〜Ｃ20アルカノ
イル基であり、Ｒ2 は偶数の炭素原子をもつＣ10〜Ｃ20
アルケノイル基であり、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは水素原子
又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてｎは２〜４の
整数である） で表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、及び c) 生物学的活性をもつ物質又は物質混合物及び場合に
よっては存在していてもよい担体液体及び（又は）追加
の固体担体、 を含有する医薬組成物に関する。
素原子をもつＣ10〜Ｃ20アルケノイル基であり、ｎは１
〜３の整数であり、そしてＹ は医薬として許容される
塩基の陽イオンである） で表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、 b) 式 （式中Ｒ1 は偶数の炭素原子をもつＣ10〜Ｃ20アルカノ
イル基であり、Ｒ2 は偶数の炭素原子をもつＣ10〜Ｃ20
アルケノイル基であり、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは水素原子
又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてｎは２〜４の
整数である） で表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、及び c) 生物学的活性をもつ物質又は物質混合物及び場合に
よっては存在していてもよい担体液体及び（又は）追加
の固体担体、 を含有する医薬組成物に関する。
本発明によれば、式（Ｉ）で示す基本構造を有しＲ１と
Ｒ２が共に不飽和脂肪酸であるリン脂質と、式（II）に
示す基本構造を有し、Ｒ１が飽和脂肪酸であり且つＲ２
が不飽和脂肪酸であるリン脂質とを組合わせて使用する
ことにより、毒性の低いリポゾーム製造が提供される。
Ｒ２が共に不飽和脂肪酸であるリン脂質と、式（II）に
示す基本構造を有し、Ｒ１が飽和脂肪酸であり且つＲ２
が不飽和脂肪酸であるリン脂質とを組合わせて使用する
ことにより、毒性の低いリポゾーム製造が提供される。
本発明の説明の範囲内において、前記及び後記の一般用
語は好ましくは次の意味をもつ： 有機基との関連で用いる用語“低級”、例えば低級アル
キル基、低級アルキレン基、低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイル基等は、そのような有機基が、特に別に定義
していない限りは、７個以下、好ましくは４個以下の炭
素原子を含有することを意味する。
語は好ましくは次の意味をもつ： 有機基との関連で用いる用語“低級”、例えば低級アル
キル基、低級アルキレン基、低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイル基等は、そのような有機基が、特に別に定義
していない限りは、７個以下、好ましくは４個以下の炭
素原子を含有することを意味する。
式(I)及び(II)のリン脂質の命名法はIUPAC-IUBコミッシ
ョン オン バイオケミカル ノーメンクレイチャー
（Commission on Biochemical Nomenclature）（CBN）
によりEur.J.of Biochem.７９、１１〜２１（１９７
７）“オーメンクレイチャー オブ リピズ（Nomencla
ture of Lipids）”でなされた勧告に従っている（sn命
名法、立体特異性番号付け）。
ョン オン バイオケミカル ノーメンクレイチャー
（Commission on Biochemical Nomenclature）（CBN）
によりEur.J.of Biochem.７９、１１〜２１（１９７
７）“オーメンクレイチャー オブ リピズ（Nomencla
ture of Lipids）”でなされた勧告に従っている（sn命
名法、立体特異性番号付け）。
別に指摘しない限りは、薬学的に活性な物質については
世界保健機関（WHO）により提案された一般名称〔リコ
メンデッド インターナショナル ノン・プロプリエタ
リー ネームズ(Recommended International Non-propr
ietary Names)〕を用い標準著作物“ファルマザイテシ
ュ ヘミー（Pharmazeutishe Chemie）”〔シュレーダ
ー（E.Schrder）、ルーファー（C.Rufer）及びシュミ
ーチェン（R.Schmiechen）、チーメ ベルラグ スタッ
トガート（Thieme Verlag Stuttgart）、（1982）及び
メルク インデックス（Merck Index）（第１０版）か
ら選ばれている。
世界保健機関（WHO）により提案された一般名称〔リコ
メンデッド インターナショナル ノン・プロプリエタ
リー ネームズ(Recommended International Non-propr
ietary Names)〕を用い標準著作物“ファルマザイテシ
ュ ヘミー（Pharmazeutishe Chemie）”〔シュレーダ
ー（E.Schrder）、ルーファー（C.Rufer）及びシュミ
ーチェン（R.Schmiechen）、チーメ ベルラグ スタッ
トガート（Thieme Verlag Stuttgart）、（1982）及び
メルク インデックス（Merck Index）（第１０版）か
ら選ばれている。
用いた合成リン脂質の純度は９０重量％を越え好ましく
は９５重量％を越える。
は９５重量％を越える。
式(I)の合成リン脂質において、“偶数の炭素原子をも
つＣ10〜Ｃ20アルケノイル基”の意味をもつＲ１及びＲ
２は好ましくは９−シス−ドデセノイル基、９−シス−
テトラデセノイル基、９−シス−ヘキサデセノイル基、
６−シス−オクタデセノイル基、６−トランス−オクタ
デセノイル基、９−シス−オクタデセノイル基、９−ト
ランス−オクタデセノイル基、１１−シス−オクタデセ
ノイル基又は９−シス−エイコセノイル基である。
つＣ10〜Ｃ20アルケノイル基”の意味をもつＲ１及びＲ
２は好ましくは９−シス−ドデセノイル基、９−シス−
テトラデセノイル基、９−シス−ヘキサデセノイル基、
６−シス−オクタデセノイル基、６−トランス−オクタ
デセノイル基、９−シス−オクタデセノイル基、９−ト
ランス−オクタデセノイル基、１１−シス−オクタデセ
ノイル基又は９−シス−エイコセノイル基である。
医薬として許容される塩基の様イオンＹ は、例えば、
アルカリ金属イオン（例えばリチウムイオン、ナトリウ
スイオン又はカリウムイオン）、アンモニウムイオン、
モノー、ジ−又はトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアンモニウ
ムイオン（例えばトリメチル−、エチル−、ジエチル−
又はトリエチル−アンモニウムイオン）、２−ヒドロキ
シエチル−トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアンモニウムイオ
ン（例えばコリン陽イオン）、又は２−ヒドロキシエチ
ルアンモニウムイオン、及び塩基性アミノ酸例えばリシ
ン又はアルギニンの陽イオンである。
アルカリ金属イオン（例えばリチウムイオン、ナトリウ
スイオン又はカリウムイオン）、アンモニウムイオン、
モノー、ジ−又はトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアンモニウ
ムイオン（例えばトリメチル−、エチル−、ジエチル−
又はトリエチル−アンモニウムイオン）、２−ヒドロキ
シエチル−トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアンモニウムイオ
ン（例えばコリン陽イオン）、又は２−ヒドロキシエチ
ルアンモニウムイオン、及び塩基性アミノ酸例えばリシ
ン又はアルギニンの陽イオンである。
Ｙ は好ましくはナトリウムイオンである。
式(I)の合成リン脂質において、Ｒ１及びＲ２は好まし
くは同一であり、そして９−シス−ドデセノイル基、９
−シス−テトラデセノイル基、９−シス−ヘキサデセノ
イル基、９−シス−オクタデセノイル基又は９−シス−
エイコセノイル基であり、ｎは１であり、そしてＹ
は、ナトリウムイオンである。
くは同一であり、そして９−シス−ドデセノイル基、９
−シス−テトラデセノイル基、９−シス−ヘキサデセノ
イル基、９−シス−オクタデセノイル基又は９−シス−
エイコセノイル基であり、ｎは１であり、そしてＹ
は、ナトリウムイオンである。
式(I)の合成リン脂質は特に1,2−ジ−（９−シス−オク
タデセノイル）−３−sn−ホスファチジル−(S)−セリ
ンナトリウムである。
タデセノイル）−３−sn−ホスファチジル−(S)−セリ
ンナトリウムである。
式(II)の合成リン脂質において、“偶数の炭素原子をも
つＣ10〜Ｃ20アルカノイル基”の意味をもつＲ1 は好ま
しくはｎ−ドデカノイル基、ｎ−テトラデカノイル基、
ｎ−ヘキサデカノイル基、ｎ−オクタデカノイル基又は
ｎ−エイコサノイル基である。
つＣ10〜Ｃ20アルカノイル基”の意味をもつＲ1 は好ま
しくはｎ−ドデカノイル基、ｎ−テトラデカノイル基、
ｎ−ヘキサデカノイル基、ｎ−オクタデカノイル基又は
ｎ−エイコサノイル基である。
式(II)の合成リン脂質において、Ｒ２は式(I)で記載し
た意味をもつ。
た意味をもつ。
式(II)の合成リン脂質において、式−(CnH2n)−の基は
枝分れのない又は枝分れしたアルキレン基、例えば1,1
−エチレン基、1,1−、1,2−又は1,3−プロピレン基又
は1,2−、1,3−又は1,4−ブチレン基、又は好ましくは
1,2−エチレン基（ｎ：２）である。
枝分れのない又は枝分れしたアルキレン基、例えば1,1
−エチレン基、1,1−、1,2−又は1,3−プロピレン基又
は1,2−、1,3−又は1,4−ブチレン基、又は好ましくは
1,2−エチレン基（ｎ：２）である。
式(II)の合成リン脂質において、好ましくはＲ1 はｎ−
ドデカノイル基、ｎ−テトラデカノイル基、ｎ−ヘキサ
デカノイル基又はｎ−オクタデカノイル基であり、Ｒ2
は９−シス−ドデセノイル基、９−シス−テトラデセノ
イル基、９−シス−ヘキサデセノイル基、９−シス−オ
クタデセノイル基又は９−シス−エイコセノイル基であ
り、Ra、Rb及びRcはメチルであり、そしてｎは２であ
る。
ドデカノイル基、ｎ−テトラデカノイル基、ｎ−ヘキサ
デカノイル基又はｎ−オクタデカノイル基であり、Ｒ2
は９−シス−ドデセノイル基、９−シス−テトラデセノ
イル基、９−シス−ヘキサデセノイル基、９−シス−オ
クタデセノイル基又は９−シス−エイコセノイル基であ
り、Ra、Rb及びRcはメチルであり、そしてｎは２であ
る。
式(II)の合成リン脂質は１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジルコリンである。
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジルコリンである。
下記の括弧内に与えられている名称は式(I)及び(II)の
リン脂質中のアシル基Ｒ1 及びＲ2 に対して普通に使用
されている： ９−シス−ドデセイノル基（ラウロレオイル基）、９−
シス−テトラデセノイル基（ミリストレオイル基）、９
−シス−ヘキサデセノイル基（パルミトレオイル基）、
６−シス−オクタデセノイル基（ペトロセロイル基）、
６−トランス−オクタデセノイル基（ペトロセライドル
基）、９−シス−オクタデセノイル基（オレオイル
基）、９−トランス−オクタデセノイル基（エライドイ
ル基）、１１−シス−オクタデセノイル基（バクセノイ
ル基）、９−シス−エイコセノイル基（ガドレオイル
基）、ｎ−ドデカノイル基（ラウロイル基）、ｎ−テト
ラデカノイル基（ミリストイル基）、ｎ−ヘキサデカノ
イル基（パルミトイル基）、ｎ−オクタデカノイル基
（ステアロイル基）、ｎ−エイコサノイル基（アラキド
イル基）。
リン脂質中のアシル基Ｒ1 及びＲ2 に対して普通に使用
されている： ９−シス−ドデセイノル基（ラウロレオイル基）、９−
シス−テトラデセノイル基（ミリストレオイル基）、９
−シス−ヘキサデセノイル基（パルミトレオイル基）、
６−シス−オクタデセノイル基（ペトロセロイル基）、
６−トランス−オクタデセノイル基（ペトロセライドル
基）、９−シス−オクタデセノイル基（オレオイル
基）、９−トランス−オクタデセノイル基（エライドイ
ル基）、１１−シス−オクタデセノイル基（バクセノイ
ル基）、９−シス−エイコセノイル基（ガドレオイル
基）、ｎ−ドデカノイル基（ラウロイル基）、ｎ−テト
ラデカノイル基（ミリストイル基）、ｎ−ヘキサデカノ
イル基（パルミトイル基）、ｎ−オクタデカノイル基
（ステアロイル基）、ｎ−エイコサノイル基（アラキド
イル基）。
生物学的活性をもつ物質又は物質混合物は特に、消炎
薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌物質、抗
腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群からの薬学的
に活性な物質である。
薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌物質、抗
腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群からの薬学的
に活性な物質である。
消炎薬を含む群からの薬学的に活性な物質は、例えば、
グルココルチコイド、例えばコルチゾン、ヒドロコルチ
ゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルオコルトロ
ン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレド
ニリデン、パラメタゾン、デキサメタゾン、ベータメタ
ゾン、ベクロメタゾン、フルプレドニリデン、デスオキ
シメタゾン、フルオシノロン、フルメタゾン、ジフルコ
ルトロン、クロコルトロン、クロベタゾール又はフルオ
コルチンブチルエステル；置換されたフェニル酸酸塩又
は２−フェニルプロピオン酸塩を含む群からの非ステロ
イド系炎症抑制剤、例えばアルクロフェナック、イブフ
ェナック、イブプロフェン、MK-８３０、BL-２３６５、
クリンダナック、フェンクロラック、ケトプロフェン、
フェノプロフェン、インドプロフェン、フェンクロフェ
ナック、ジクロフエナック、フルルビプロフェン、ピル
プロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、カル
プロフェン、又はシクロプロフェン；アントラニル酸誘
導体、例えば式 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ他とは無関係に
水素原子、メチル基、塩素原子又はトリフルオロメチル
基である）で表わされるアントラニル酸誘導体、例えば
メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸又はメ
クロフェナム；アニリノ置換ニコチン酸誘導体、例えば
ミフラム酸、クロニキシン又はフルニキシン；２−イン
ドール−３−イル基又はピロール−２−イル基をもつヘ
テロアリール酢酸又は２−ヘテロアリール酢酸、例えば
インドメタシン、オキシメタシン、イントラゾール、ア
セメタジン、シンメタシン、ゾメピラック、トルメチ
ン、コールピラック又はチアプロフエン酸；スリンダッ
クタイプのインデニル酢酸及び鎮痛活性のヘテロアリー
ルオキシ酢酸、例えばベンザダックである。
グルココルチコイド、例えばコルチゾン、ヒドロコルチ
ゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルオコルトロ
ン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレド
ニリデン、パラメタゾン、デキサメタゾン、ベータメタ
ゾン、ベクロメタゾン、フルプレドニリデン、デスオキ
シメタゾン、フルオシノロン、フルメタゾン、ジフルコ
ルトロン、クロコルトロン、クロベタゾール又はフルオ
コルチンブチルエステル；置換されたフェニル酸酸塩又
は２−フェニルプロピオン酸塩を含む群からの非ステロ
イド系炎症抑制剤、例えばアルクロフェナック、イブフ
ェナック、イブプロフェン、MK-８３０、BL-２３６５、
クリンダナック、フェンクロラック、ケトプロフェン、
フェノプロフェン、インドプロフェン、フェンクロフェ
ナック、ジクロフエナック、フルルビプロフェン、ピル
プロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、カル
プロフェン、又はシクロプロフェン；アントラニル酸誘
導体、例えば式 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ他とは無関係に
水素原子、メチル基、塩素原子又はトリフルオロメチル
基である）で表わされるアントラニル酸誘導体、例えば
メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸又はメ
クロフェナム；アニリノ置換ニコチン酸誘導体、例えば
ミフラム酸、クロニキシン又はフルニキシン；２−イン
ドール−３−イル基又はピロール−２−イル基をもつヘ
テロアリール酢酸又は２−ヘテロアリール酢酸、例えば
インドメタシン、オキシメタシン、イントラゾール、ア
セメタジン、シンメタシン、ゾメピラック、トルメチ
ン、コールピラック又はチアプロフエン酸；スリンダッ
クタイプのインデニル酢酸及び鎮痛活性のヘテロアリー
ルオキシ酢酸、例えばベンザダックである。
抗生物質を含む群からの薬学的に活性な物質は、例え
ば、式 （式中、R1は水素原子又はピロリジン−１−イル−メチ
ル基であり、Ｒ2 は水素原子又はヒドロキシル基であ
り、Ｒ3 は水素原子、ヒドロキシル基又はメチル基であ
り、Ｒ4 は水素原子又はメチル基であり、そしてＲ5 は
水素原子、塩素原子又はジメチルアミノ基である） で表わされるテトラサイクリン抗生物質、例えばクロル
テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサ
イクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、メタサイ
クリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はロリテ
トラサイクリン；アミノグリコシド、例えばカナマイシ
ン、アミカシン、ゲンタマイシンＣ1a、C2、Ｃ2b又は
C1、シソマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシ
ン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ネオマイシ
ンＢ、ジベカシン又はカネンドマイシン；マクロライ
ド、例えばマリドマイシン又はエリスロマイシン；シン
コマイシン、例えばクリンダマイシン又はリンコマイシ
ン；それぞれ６β−又は７β−アシルアミノ基をもつペ
ニシラン酸（６−APA）−及びセファロスポラン酸（７
−ACA）−誘導体（これらは発酵的に、半合成的に又は
完全に合成的に得られる６β−アシルアミノペニシラン
酸又は７β−アシルアミノセファロスポラン酸の誘導体
又は３位で変性されている７β−アシルアミノセファロ
スポラン酸誘導体中に存在する）、例えばペニシリンＧ
又はＶ、フェネチシリン、プロピシリン、ナフシリン、
オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フ
ルクロキサシリン、サイクラシリン、エピシリン、メシ
リーナム、メチシリン、アズロシリン、サルベニシリ
ン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、カリ
ンダシリン、アジドシリン又はサイクラシリンの名称で
知られてきているペニシラン酸誘導体、又はセファクロ
ール、セフロキシム、セファズルール、セファセトリ
ル、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシ
ル、セファログリシン、セフオキシチン、スファロリジ
ン、セフスロジン、セフォチアム、セフォタジジン、セ
フォニシド、セフォタキシム、セフメノキシム、セフチ
ゾキシム、セファロチン、セフラジン、セファマンドー
ル、セファノン、セファピリン、セフロキサジン、セフ
ァトリジン、セファゼドン、セフトリキソン又はセフォ
ラニドの名称で知られてきているセファロスポリン誘導
体、及びその他のクラバム、ペネム又はカルバペネムタ
イプのβ−ラクタム抗生物質、倒えばモキサラクタム、
クラブラン酸、ノカルジシンＡ、スルバクタム、アズト
レオナム又はチエナマイシン、及びバイコザマイシン、
ノボビオシン、クロラムフェニコール又はチアムフェニ
コール、リファムピシン、フォスフォマイシン、コリス
チン又はバンコマイシンタイプの抗生物質である。
ば、式 （式中、R1は水素原子又はピロリジン−１−イル−メチ
ル基であり、Ｒ2 は水素原子又はヒドロキシル基であ
り、Ｒ3 は水素原子、ヒドロキシル基又はメチル基であ
り、Ｒ4 は水素原子又はメチル基であり、そしてＲ5 は
水素原子、塩素原子又はジメチルアミノ基である） で表わされるテトラサイクリン抗生物質、例えばクロル
テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサ
イクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、メタサイ
クリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はロリテ
トラサイクリン；アミノグリコシド、例えばカナマイシ
ン、アミカシン、ゲンタマイシンＣ1a、C2、Ｃ2b又は
C1、シソマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシ
ン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ネオマイシ
ンＢ、ジベカシン又はカネンドマイシン；マクロライ
ド、例えばマリドマイシン又はエリスロマイシン；シン
コマイシン、例えばクリンダマイシン又はリンコマイシ
ン；それぞれ６β−又は７β−アシルアミノ基をもつペ
ニシラン酸（６−APA）−及びセファロスポラン酸（７
−ACA）−誘導体（これらは発酵的に、半合成的に又は
完全に合成的に得られる６β−アシルアミノペニシラン
酸又は７β−アシルアミノセファロスポラン酸の誘導体
又は３位で変性されている７β−アシルアミノセファロ
スポラン酸誘導体中に存在する）、例えばペニシリンＧ
又はＶ、フェネチシリン、プロピシリン、ナフシリン、
オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フ
ルクロキサシリン、サイクラシリン、エピシリン、メシ
リーナム、メチシリン、アズロシリン、サルベニシリ
ン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、カリ
ンダシリン、アジドシリン又はサイクラシリンの名称で
知られてきているペニシラン酸誘導体、又はセファクロ
ール、セフロキシム、セファズルール、セファセトリ
ル、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシ
ル、セファログリシン、セフオキシチン、スファロリジ
ン、セフスロジン、セフォチアム、セフォタジジン、セ
フォニシド、セフォタキシム、セフメノキシム、セフチ
ゾキシム、セファロチン、セフラジン、セファマンドー
ル、セファノン、セファピリン、セフロキサジン、セフ
ァトリジン、セファゼドン、セフトリキソン又はセフォ
ラニドの名称で知られてきているセファロスポリン誘導
体、及びその他のクラバム、ペネム又はカルバペネムタ
イプのβ−ラクタム抗生物質、倒えばモキサラクタム、
クラブラン酸、ノカルジシンＡ、スルバクタム、アズト
レオナム又はチエナマイシン、及びバイコザマイシン、
ノボビオシン、クロラムフェニコール又はチアムフェニ
コール、リファムピシン、フォスフォマイシン、コリス
チン又はバンコマイシンタイプの抗生物質である。
抗リーシュマニア物質を含む群からの薬学的に活性な物
質は、例えば、アンチモン化合物、例えば酒石酸アンチ
モニルカリウム、スチボフェン、ナトリウムスチボカプ
テート及びナトリウムスチボグルコネートである。
質は、例えば、アンチモン化合物、例えば酒石酸アンチ
モニルカリウム、スチボフェン、ナトリウムスチボカプ
テート及びナトリウムスチボグルコネートである。
抗真菌物質を含む群からの薬学的に活性な物質は、例え
ば、チオ炭酸誘導体、例えばジベンズチオン、トルナフ
テート又はトルシクレート；イミダゾール誘導体、例え
ばクロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、イ
ソコナゾール又はケトコナゾール；又はポリエン抗生物
質、倒えばニスタチン、ナタマイシン又はアムフオテリ
シンＢである。
ば、チオ炭酸誘導体、例えばジベンズチオン、トルナフ
テート又はトルシクレート；イミダゾール誘導体、例え
ばクロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、イ
ソコナゾール又はケトコナゾール；又はポリエン抗生物
質、倒えばニスタチン、ナタマイシン又はアムフオテリ
シンＢである。
抗腫瘍物質を含む群からの薬学的に活性な物質は、倒え
ば、ビス−（２−クロロエチル）アミン基をもつアルキ
ル化剤、例えばクロルメチン、クロラムブシル、メルフ
ァラム、ウラムスチン、マノムスチン、リン酸エストラ
ムスチン、メクロルメタミンオキシド、シクロホスファ
ミド、イフォスファミド又はトリフォスファミド；アジ
リジン構造もつアルキル化剤、例えばトレタミン、チオ
テパ、トリアジクオン又はミトマイシン；アルキル化性
メタンスルホン酸エステル、例えばブスルファン；アル
キル化性Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソウレア誘導体、倒
えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン又はストレ
プトゾトシン；及びミトブロニトール、ダカルバジン又
はプロカルバジンタイプのアルキル化剤、葉酸タイプの
代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、プリン誘導体
倒えばメルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリ
ン、チアミプリン、ビダラビン又はプロマイシン、ピリ
ミジン誘導体、例えばフルオロウラシル、フルオキシウ
リジン、テガファー、シタラビン、イドックスウリジ
ン、フルシトシン、癌化学療法に用いられている抗生物
質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソ
ルビシン、ミスラマイシン、ブレオマイシンA2又はB2又
はエトポシド、及びビニカアルカロイド、例えばビンク
リスチン、場合によってはクロルメタミン、プレドニソ
ロン又はプレドニソンと組合わされたもの、及びプロカ
ルバジンである。
ば、ビス−（２−クロロエチル）アミン基をもつアルキ
ル化剤、例えばクロルメチン、クロラムブシル、メルフ
ァラム、ウラムスチン、マノムスチン、リン酸エストラ
ムスチン、メクロルメタミンオキシド、シクロホスファ
ミド、イフォスファミド又はトリフォスファミド；アジ
リジン構造もつアルキル化剤、例えばトレタミン、チオ
テパ、トリアジクオン又はミトマイシン；アルキル化性
メタンスルホン酸エステル、例えばブスルファン；アル
キル化性Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソウレア誘導体、倒
えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン又はストレ
プトゾトシン；及びミトブロニトール、ダカルバジン又
はプロカルバジンタイプのアルキル化剤、葉酸タイプの
代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、プリン誘導体
倒えばメルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリ
ン、チアミプリン、ビダラビン又はプロマイシン、ピリ
ミジン誘導体、例えばフルオロウラシル、フルオキシウ
リジン、テガファー、シタラビン、イドックスウリジ
ン、フルシトシン、癌化学療法に用いられている抗生物
質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソ
ルビシン、ミスラマイシン、ブレオマイシンA2又はB2又
はエトポシド、及びビニカアルカロイド、例えばビンク
リスチン、場合によってはクロルメタミン、プレドニソ
ロン又はプレドニソンと組合わされたもの、及びプロカ
ルバジンである。
免疫モジュレーターは、例えば、ムラミルペプチド、例
えばムラミルジペプチド又はムラミルトリペプチド、特
に式 （式中、Ｘは基-C(=0)-又は-C(=0)-0-であり、Ｒ1 はL-
Ala-D-isoGln-L-Ala−２−（1,2−ジパルミトイル−sn
−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
ルアミド基、L-Ala-D-Glu(Cγ-L-Ala）−２−（1,2−ジ
パルミトイル−sn−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリ
ルオキシ）−エチルアミド基、L-Ala-D-isoGlnOH基、L-
Ala-D-GlnNH2-α-n-ブチルエステル基、L-Ala-D-isoGln
-L-（ステアロイル）-Lys基、L-Val-D-Gln-NH2-α-n-メ
チルエステル基、L-Ala-D-isoGln-L-Ala-1,2-ジパルミ
トイル-sn-グリセリンエステル基又はL-Ala-D-isoGln-L
-Ala-コレステロールエステル基であり、Ｒ2 は水素原
子、メチル基又はｎ−プロピル基であり、Ｒ3 は水素原
子、ｎ−ステアロイル基、１０−（2,3−ジメトキシ−
1,4−ジオキソ−５−メチル）−2,5−シクロヘキサジエ
ノイル基、２−ベヘノイルオキシ−２−メチルプロパノ
イル基又はｎ−オクタノイル基であり、Ｒ4 は水素原子
又はｎ−オクタノイル基であり、Ｒ5 はC1〜C4アルキル
基であり、そしてＲ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基である）で表わされるもの及びそれの相当する２−
パルミトイルチオ誘導体；ｎ−ラウロイル-L-Ala-D-iso
Gln-(m-DA-Gly)-NH2、ｎ−ラウロイル-L-Ala-D-isoGln-
(L-DAP-Gly)-NH2、ｎ−ラウロイル-L-Ala-D-isoGln-(L-
Lys-D-Aly)-NH2、ｎ−オクタノイル-L-Ala-D-isoGln-(L
-Lys-D-ALa)-NH2又はパルミトイル-Cys-((2R)-2,3-ジラ
ウロイルオキシプロピル）-Ala-D-Glu-(Gly-タウリン-N
a-NH2タイプの免疫調節特性をもつリポペプチドであ
り、又はそれらは抗原又はマイトジエン等によって刺激
された時にリンパ球、単核細胞又はマクロファージによ
って分泌されるリンフォカインである。
えばムラミルジペプチド又はムラミルトリペプチド、特
に式 （式中、Ｘは基-C(=0)-又は-C(=0)-0-であり、Ｒ1 はL-
Ala-D-isoGln-L-Ala−２−（1,2−ジパルミトイル−sn
−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
ルアミド基、L-Ala-D-Glu(Cγ-L-Ala）−２−（1,2−ジ
パルミトイル−sn−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリ
ルオキシ）−エチルアミド基、L-Ala-D-isoGlnOH基、L-
Ala-D-GlnNH2-α-n-ブチルエステル基、L-Ala-D-isoGln
-L-（ステアロイル）-Lys基、L-Val-D-Gln-NH2-α-n-メ
チルエステル基、L-Ala-D-isoGln-L-Ala-1,2-ジパルミ
トイル-sn-グリセリンエステル基又はL-Ala-D-isoGln-L
-Ala-コレステロールエステル基であり、Ｒ2 は水素原
子、メチル基又はｎ−プロピル基であり、Ｒ3 は水素原
子、ｎ−ステアロイル基、１０−（2,3−ジメトキシ−
1,4−ジオキソ−５−メチル）−2,5−シクロヘキサジエ
ノイル基、２−ベヘノイルオキシ−２−メチルプロパノ
イル基又はｎ−オクタノイル基であり、Ｒ4 は水素原子
又はｎ−オクタノイル基であり、Ｒ5 はC1〜C4アルキル
基であり、そしてＲ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基である）で表わされるもの及びそれの相当する２−
パルミトイルチオ誘導体；ｎ−ラウロイル-L-Ala-D-iso
Gln-(m-DA-Gly)-NH2、ｎ−ラウロイル-L-Ala-D-isoGln-
(L-DAP-Gly)-NH2、ｎ−ラウロイル-L-Ala-D-isoGln-(L-
Lys-D-Aly)-NH2、ｎ−オクタノイル-L-Ala-D-isoGln-(L
-Lys-D-ALa)-NH2又はパルミトイル-Cys-((2R)-2,3-ジラ
ウロイルオキシプロピル）-Ala-D-Glu-(Gly-タウリン-N
a-NH2タイプの免疫調節特性をもつリポペプチドであ
り、又はそれらは抗原又はマイトジエン等によって刺激
された時にリンパ球、単核細胞又はマクロファージによ
って分泌されるリンフォカインである。
リンフオカインを含む群としては、例えば、公知のタイ
プのインターフェロン、特に天然又は組換え体のヒト−
γインタ−フェロン、例えば、ヨーロッパ特許出願第６
３，４８２号、第７７，６７０号、第８３，７７７号、
第８８，５４０号、第８９，６７６号、第９５，３５０
号、第９９，０８４号、第１１０，０４４号及び第１１
２，９６７号及び国際出願(PCT)WO８３／０４，０５３
及びWO84/02,129に従って得ることのできるヒトγイン
ターフェロンがある。
プのインターフェロン、特に天然又は組換え体のヒト−
γインタ−フェロン、例えば、ヨーロッパ特許出願第６
３，４８２号、第７７，６７０号、第８３，７７７号、
第８８，５４０号、第８９，６７６号、第９５，３５０
号、第９９，０８４号、第１１０，０４４号及び第１１
２，９６７号及び国際出願(PCT)WO８３／０４，０５３
及びWO84/02,129に従って得ることのできるヒトγイン
ターフェロンがある。
ヨーロッパ特許出願第１２１，１５７号に従った、次の
アミノ酸配列をもつ組換え体ヒトγインターフェロン： H2N-Cys-Tyr-Cya-Gln-Asp-Pro-Tyr-Val-Gln-Glu-Ala-Gl
n-Asn-Leu-Lys-Lys-Tyr-Phe-Asn-Ala-Gly-His-Ser-Asp-
Val-Ala-Asp-Asn-Gly-Thr-Leu-Phe-Leu-Gly-Ile-Leu-Ly
s-Asn-Trp-Lys-Glu-Glu-Ser-Asp-Arg-Lys-Ile-Met-Gln-
Ser-Gln-Ile-Val-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Leu-Phe-Lys-As
n-Phe-Lye-Asp-Asp-Gln-Ser-Ile-Gln-Lys-Ser-Val-Glu-
Thr-Ile-Lys-Glu-Asp-Met-Asn-Val-Lys-Phe-Phe-Asn-Se
r-Asn-Lys-Lys-Lys-Arg-Asp-Asp-Phe-Glu-Lys-Leu-Thr-
Asn-Tyr-Ser-Val-Thr-Asp-Leu-Asn-Val-Gln-Arg-Lys-Al
a-Ile-His-Glu-Leu-Ile-Gln-Val-Met-Ala-Glu-Les-Ser-
Pro-Ala-Ala-Lys-Thr-Glu-Lys-Arg-Lys-Arg-Ser-Gln-Me
t-Leu-Phe-Gln-Gly-Arg-Arg-Ala-Ser-Gln-OH、 及び英国特許出願第２，１０７，７１８号に従った、次
のアミノ酸配列をもつ組換え体ヒトγインターフェロ
ン： H2N-Cys-Tyr-Cya-Gln-Asp-Pro-Tyr-Val-Lys-Glu-Ala-Gl
n-Asn-Leu-Lys-Lys-Tyr-Phe-Asn-Ala-Gly-His-Ser-Asp-
Val-Ala-Asp-Asn-Gly-Thr-Leu-Phe-Leu-Gly-Ile-Leu-Ly
s-Asn-Trp-Lys-Glu-Glu-Ser-Asp-Arg-Lys-Ile-Met-Gln-
Ser-Gln-Ile-Val-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Leu-Phe-Lys-As
n-Phe-Lye-Asp-Asp-Gln-Ser-Ile-Gln-Lys-Ser-Val-Glu-
Thr-Ile-Lys-Glu-Asp-Met-Asn-Val-Lys-Phe-Phe-Asn-Se
r-Asn-Lys-Lys-Lys-Arg-Asp-Asp-Phe-Glu-Lys-Leu-Thr-
Asn-Tyr-Ser-Val-Thr-Asp-Leu-Asn-Val-Gln-Arg-Lys-Al
a-Ile-His-Glu-Leu-Ile-Gln-Val-Met-Ala-Glu-Leu-Ser-
Pro-Ala-Ala-Lys-Thr-Glu-Lys-Arg-Lys-Arg-Ser-Gln-Me
t-Leu-Phe-Arg-Gly-Arg-Arg-Ala-Ser-Gln-OH、 が好ましい。
アミノ酸配列をもつ組換え体ヒトγインターフェロン： H2N-Cys-Tyr-Cya-Gln-Asp-Pro-Tyr-Val-Gln-Glu-Ala-Gl
n-Asn-Leu-Lys-Lys-Tyr-Phe-Asn-Ala-Gly-His-Ser-Asp-
Val-Ala-Asp-Asn-Gly-Thr-Leu-Phe-Leu-Gly-Ile-Leu-Ly
s-Asn-Trp-Lys-Glu-Glu-Ser-Asp-Arg-Lys-Ile-Met-Gln-
Ser-Gln-Ile-Val-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Leu-Phe-Lys-As
n-Phe-Lye-Asp-Asp-Gln-Ser-Ile-Gln-Lys-Ser-Val-Glu-
Thr-Ile-Lys-Glu-Asp-Met-Asn-Val-Lys-Phe-Phe-Asn-Se
r-Asn-Lys-Lys-Lys-Arg-Asp-Asp-Phe-Glu-Lys-Leu-Thr-
Asn-Tyr-Ser-Val-Thr-Asp-Leu-Asn-Val-Gln-Arg-Lys-Al
a-Ile-His-Glu-Leu-Ile-Gln-Val-Met-Ala-Glu-Les-Ser-
Pro-Ala-Ala-Lys-Thr-Glu-Lys-Arg-Lys-Arg-Ser-Gln-Me
t-Leu-Phe-Gln-Gly-Arg-Arg-Ala-Ser-Gln-OH、 及び英国特許出願第２，１０７，７１８号に従った、次
のアミノ酸配列をもつ組換え体ヒトγインターフェロ
ン： H2N-Cys-Tyr-Cya-Gln-Asp-Pro-Tyr-Val-Lys-Glu-Ala-Gl
n-Asn-Leu-Lys-Lys-Tyr-Phe-Asn-Ala-Gly-His-Ser-Asp-
Val-Ala-Asp-Asn-Gly-Thr-Leu-Phe-Leu-Gly-Ile-Leu-Ly
s-Asn-Trp-Lys-Glu-Glu-Ser-Asp-Arg-Lys-Ile-Met-Gln-
Ser-Gln-Ile-Val-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Leu-Phe-Lys-As
n-Phe-Lye-Asp-Asp-Gln-Ser-Ile-Gln-Lys-Ser-Val-Glu-
Thr-Ile-Lys-Glu-Asp-Met-Asn-Val-Lys-Phe-Phe-Asn-Se
r-Asn-Lys-Lys-Lys-Arg-Asp-Asp-Phe-Glu-Lys-Leu-Thr-
Asn-Tyr-Ser-Val-Thr-Asp-Leu-Asn-Val-Gln-Arg-Lys-Al
a-Ile-His-Glu-Leu-Ile-Gln-Val-Met-Ala-Glu-Leu-Ser-
Pro-Ala-Ala-Lys-Thr-Glu-Lys-Arg-Lys-Arg-Ser-Gln-Me
t-Leu-Phe-Arg-Gly-Arg-Arg-Ala-Ser-Gln-OH、 が好ましい。
リンフオカインを含む群としてはまた精製された形態の
ヒトインターロイキン２、例えば、Ｔ細胞マイトジエン
によるヒト腫瘍白血病細胞又はリンパ腫細胞の活性化の
後に培養物液中で得ることができまた逆相HPLCによっ
て精製されているインターロイキン２；抗原又はマイト
ジエンによる刺激の後に脾臓又は末梢血液からのヒトＴ
リンパ球をもつ培養物から得ることができる培養物
液、例えばヒトＴ細胞−白血病−リンパ腫ウイルス（HT
LV-I）、植物凝集素又はコンカナバリンＡ；及びマクロ
ファージ遊走阻止因子（MIF）、白血球遊走阻止因子、
白血球遊走拡大因子、マクロファージ活性化因子（MA
F）、コロニー刺激因子、インターロイキン１及び２及
びγインターフェロンの用語で知られてきている成分を
もつ混合物を含有する培養物液、特にマイクロファー
ジ活性化因子（MAF）を高い含有率でもつ培養物液又
は単離物がある。
ヒトインターロイキン２、例えば、Ｔ細胞マイトジエン
によるヒト腫瘍白血病細胞又はリンパ腫細胞の活性化の
後に培養物液中で得ることができまた逆相HPLCによっ
て精製されているインターロイキン２；抗原又はマイト
ジエンによる刺激の後に脾臓又は末梢血液からのヒトＴ
リンパ球をもつ培養物から得ることができる培養物
液、例えばヒトＴ細胞−白血病−リンパ腫ウイルス（HT
LV-I）、植物凝集素又はコンカナバリンＡ；及びマクロ
ファージ遊走阻止因子（MIF）、白血球遊走阻止因子、
白血球遊走拡大因子、マクロファージ活性化因子（MA
F）、コロニー刺激因子、インターロイキン１及び２及
びγインターフェロンの用語で知られてきている成分を
もつ混合物を含有する培養物液、特にマイクロファー
ジ活性化因子（MAF）を高い含有率でもつ培養物液又
は単離物がある。
本発明の医薬組成物は比較的むらのない大きさ（約２．
０〜３．０×１０-9ｍ）及び良好な貯蔵安定性を特徴と
する。例えば、上記の合成リン脂質及びムラニルペプチ
ドからなる乾燥製剤（凍結乾燥物）は数ヶ月から数年ま
での期間継続する。乾燥製剤は使用の直前に振盪（ポル
テックス）又は振動によって水性緩衝液中に非常に簡単
に分散させることができ、それで現場で使用することが
でき、ほとんど場合に過、中和、透析等の如き追加の
処理を避けることができる。合成のリン脂質及び包接化
合物としてのムラミルペプチドをもつ水性リポソーム分
散体は１０℃以下の温度で数週間から数ヶ月の期間継続
し、また凍結乾燥体の形態で貯蔵安定性にすることさえ
できる。
０〜３．０×１０-9ｍ）及び良好な貯蔵安定性を特徴と
する。例えば、上記の合成リン脂質及びムラニルペプチ
ドからなる乾燥製剤（凍結乾燥物）は数ヶ月から数年ま
での期間継続する。乾燥製剤は使用の直前に振盪（ポル
テックス）又は振動によって水性緩衝液中に非常に簡単
に分散させることができ、それで現場で使用することが
でき、ほとんど場合に過、中和、透析等の如き追加の
処理を避けることができる。合成のリン脂質及び包接化
合物としてのムラミルペプチドをもつ水性リポソーム分
散体は１０℃以下の温度で数週間から数ヶ月の期間継続
し、また凍結乾燥体の形態で貯蔵安定性にすることさえ
できる。
本発明の医薬組成物は特に良好な生理学的安全度、例え
ば低い毒性及びそれらがリポソームの水性分散体の形態
で投与される時に好ましい薬物動態プロフィルを特徴と
する。従って、特に単核細胞系の細胞を通して非常に迅
速なエンドサイト−シスが起る。前記の合成リン脂質及
び包装化合物としてのムラミルジ−又はトリ−ペプチド
からなるリポソームは肺及び肝臓中に特に十分に富化す
ることができそしてマクロファージによって迅速に取込
まれる。特に、肺胞マイクロファージは刺激され、そし
て生理学的に異常な物質、例えばウイルス又は転移腫瘍
細胞を排除する、リポソームの形態の本発明の医薬組成
物はそれ故に転移腫瘍と戦うための癌の化学療法に極め
て適している。
ば低い毒性及びそれらがリポソームの水性分散体の形態
で投与される時に好ましい薬物動態プロフィルを特徴と
する。従って、特に単核細胞系の細胞を通して非常に迅
速なエンドサイト−シスが起る。前記の合成リン脂質及
び包装化合物としてのムラミルジ−又はトリ−ペプチド
からなるリポソームは肺及び肝臓中に特に十分に富化す
ることができそしてマクロファージによって迅速に取込
まれる。特に、肺胞マイクロファージは刺激され、そし
て生理学的に異常な物質、例えばウイルス又は転移腫瘍
細胞を排除する、リポソームの形態の本発明の医薬組成
物はそれ故に転移腫瘍と戦うための癌の化学療法に極め
て適している。
本発明の医薬組成物の製造に用いることのできるリン脂
質(I)及び(II)の混合物は、水性相中での分散の後に約
３７℃よりも低い相転移温度（液体−ゲル形態）をも
つ。リポソーム分散体は加熱することなしで作ることが
できる。
質(I)及び(II)の混合物は、水性相中での分散の後に約
３７℃よりも低い相転移温度（液体−ゲル形態）をも
つ。リポソーム分散体は加熱することなしで作ることが
できる。
水性分散体中の式(I)及び(II)のリン脂質がリポソーム
の形態となっており、その内部に生物学的活性をもつ前
記の化合物又は物質混合物が封入されているその水性分
散体は医薬投与システムであり、これは、場合によって
は例えば超遠心分離によって濃縮する又は単離した後に
経口（p.o.）又は非経口（l.v.、i.m.、i.p.又は局所）
投与のための治療目的に適している。
の形態となっており、その内部に生物学的活性をもつ前
記の化合物又は物質混合物が封入されているその水性分
散体は医薬投与システムであり、これは、場合によって
は例えば超遠心分離によって濃縮する又は単離した後に
経口（p.o.）又は非経口（l.v.、i.m.、i.p.又は局所）
投与のための治療目的に適している。
経口投与の場合には、リポソームに基いた投与システム
は活性成分の吸収を改善することができる。
は活性成分の吸収を改善することができる。
経口投与につちえは、pH７０〜７．８、好ましくは７．
２〜７．４に緩衝化されたリポソームを含有する水性分
散体は製薬的に許容される稀釈剤又は担体と、又は通例
の添加物、例えば着色剤又は香料と混合することがで
き、又シロップの形態で又はカプセルの形態で用いるこ
とができる。
２〜７．４に緩衝化されたリポソームを含有する水性分
散体は製薬的に許容される稀釈剤又は担体と、又は通例
の添加物、例えば着色剤又は香料と混合することがで
き、又シロップの形態で又はカプセルの形態で用いるこ
とができる。
非経口投与については、リポソームは、pH７．０〜７．
８、好ましくは７．２〜７．４に緩衝化された担体液体
として役立つ無菌水溶液、例えば無菌の、カルシウムを
含まない、等張塩水又はグルコース溶液中に分散させ
る。
８、好ましくは７．２〜７．４に緩衝化された担体液体
として役立つ無菌水溶液、例えば無菌の、カルシウムを
含まない、等張塩水又はグルコース溶液中に分散させ
る。
局所投与については、pH７．０〜７．８、好ましくは
７．２〜７．４に緩衝化されたリポソーム含有水性分散
液を通例の固体担体、例えば増粘剤、例えばヒドロキシ
プロピルセルロース、及び適した防腐剤、酸化防止剤又
は香料と混合され、それで皮膚又は粘膜に塗布するため
にローション又はゲルの形態で用いられる。
７．２〜７．４に緩衝化されたリポソーム含有水性分散
液を通例の固体担体、例えば増粘剤、例えばヒドロキシ
プロピルセルロース、及び適した防腐剤、酸化防止剤又
は香料と混合され、それで皮膚又は粘膜に塗布するため
にローション又はゲルの形態で用いられる。
本発明は狭い意味では式(I)のリン脂質対式(II)のリン
脂質の混合比約１０：９０〜約５０：５０モル％で合成
の実質的に純粋なリン脂質を含有し、また消炎約、抗生
物質、抗ルーシュマニア物質、抗真菌物質、抗腫瘍物質
及び免疫モジュレーターを含む群からの製薬的に活性な
物質又は物質混合物を含有し、そして場合によっては存
在してもよい、pH７．０〜７．８に緩衝された担体液及
び（又は）追加の固体担体を含有してもよい医薬組成物
に関する。
脂質の混合比約１０：９０〜約５０：５０モル％で合成
の実質的に純粋なリン脂質を含有し、また消炎約、抗生
物質、抗ルーシュマニア物質、抗真菌物質、抗腫瘍物質
及び免疫モジュレーターを含む群からの製薬的に活性な
物質又は物質混合物を含有し、そして場合によっては存
在してもよい、pH７．０〜７．８に緩衝された担体液及
び（又は）追加の固体担体を含有してもよい医薬組成物
に関する。
本発明は好ましくは、 ａ）式(I)においてＲ1 及びＲ2は同じであって９−シス
−ドデセノイル基、９−シス−テトラゼセノイル基、９
−シス−ヘキサデセノイル基、９−シス−オクタデセノ
イル基又は９−シス−エイコセノイル基であり、ｎは１
であり、そしてＹ はナトリウムイオンである式(I)で
表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、 ｂ）式(II)においてＲ1 はｎ−ドデカノイル基、ｎ−テ
トラデカノイル基、ｎ−ヘキサデカノイル基又はｎ−オ
クタデカノイル基であり、Ｒ2 は９−シス−ドデセノイ
ル基、９−シス−テトラデセノイル基、９−シス−ヘキ
サデセノイル基、９−シス−オクタデセノイル基又は９
−シスエイコセノイル基であり、そしてＲa ，Ｒb 及び
Ｒc はメチル基である式(II)で表わされる合成の実質的
に純粋なリン脂質、 ｃ）消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌
物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群から
の製薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合によっ
ては存在してもよい、pH７．２〜７．４に緩衝された担
体液体、 を含有する医薬組成物に関する。
−ドデセノイル基、９−シス−テトラゼセノイル基、９
−シス−ヘキサデセノイル基、９−シス−オクタデセノ
イル基又は９−シス−エイコセノイル基であり、ｎは１
であり、そしてＹ はナトリウムイオンである式(I)で
表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、 ｂ）式(II)においてＲ1 はｎ−ドデカノイル基、ｎ−テ
トラデカノイル基、ｎ−ヘキサデカノイル基又はｎ−オ
クタデカノイル基であり、Ｒ2 は９−シス−ドデセノイ
ル基、９−シス−テトラデセノイル基、９−シス−ヘキ
サデセノイル基、９−シス−オクタデセノイル基又は９
−シスエイコセノイル基であり、そしてＲa ，Ｒb 及び
Ｒc はメチル基である式(II)で表わされる合成の実質的
に純粋なリン脂質、 ｃ）消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌
物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群から
の製薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合によっ
ては存在してもよい、pH７．２〜７．４に緩衝された担
体液体、 を含有する医薬組成物に関する。
本発明は特に、 ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１,2−ジ−（９
−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジル
−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジルコリン、 ｃ）消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌
物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群から
の製薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合によっ
ては存在してもよい。pH７．２〜７．４に緩衝された担
体液体、 を含有する医薬組成物に関する。
−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジル
−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジルコリン、 ｃ）消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌
物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群から
の製薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合によっ
ては存在してもよい。pH７．２〜７．４に緩衝された担
体液体、 を含有する医薬組成物に関する。
本発明は一層特定的には、 ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１,2−ジ−（９
−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジル
−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジルコリン、 ｃ）消炎薬、例えばジクロフナック又はピルプロフェ
ン；抗腫瘍物質、例えばミトマイシン、シタラビン、ダ
クチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン又は
エトポシド；免疫モジュレーター、例えばＮ−アセチル
ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−
アラミン−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセ
ロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド、
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン
酸−（Ｃγ）−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミ
トイル−sn−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）エチルアミドの二ナトリウム塩、Ｎ−アセチルデス
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナ
トリウム塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩、Ｎ−アセチル
−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−
ｎ−ブチルエステル、Ｎα−（Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎε−
ステアロイル−Ｌ−リシン又は６−ｏ−ステアロイル−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタ
ミン；リンフオカイン又はそれらとの組合せ、を含む群
からの製薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合に
よっては存在していてもよい、pH７．２〜７．４に緩衝
された担体液体、 を含有する医薬組成物に関する。
−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジル
−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジルコリン、 ｃ）消炎薬、例えばジクロフナック又はピルプロフェ
ン；抗腫瘍物質、例えばミトマイシン、シタラビン、ダ
クチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン又は
エトポシド；免疫モジュレーター、例えばＮ−アセチル
ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−
アラミン−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセ
ロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド、
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン
酸−（Ｃγ）−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミ
トイル−sn−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）エチルアミドの二ナトリウム塩、Ｎ−アセチルデス
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナ
トリウム塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩、Ｎ−アセチル
−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−
ｎ−ブチルエステル、Ｎα−（Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎε−
ステアロイル−Ｌ−リシン又は６−ｏ−ステアロイル−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタ
ミン；リンフオカイン又はそれらとの組合せ、を含む群
からの製薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合に
よっては存在していてもよい、pH７．２〜７．４に緩衝
された担体液体、 を含有する医薬組成物に関する。
本発明は一層特定的には、 ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１，２−ジ−
（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチ
ジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジルコリン、 ｃ）抗腫瘍物質、例えばミトマイシン、シタラビン、ダ
クチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン又は
エトポシド、及び免疫モジュレーター、例えばＮ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−
Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グ
ルセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミ
ド、Ｎ−アセチルデスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩又はＮ−アセチル−
Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナ
トリウム塩であって、場合によってはヒトγインターフ
ェロン又はインターロイキン２、あるいは抗原又はマイ
トジエンによる刺激の後に脾臓又は末梢血液からのヒト
Ｔリンパ球をもつ培養物から得られた培養物液中に含
まれておりそしてマクロファージ活性化因子（MAF）の
高い含有率を特徴とする物質混合物と組合わされている
もの、を含む群からの製薬的に活性な物質及び場合によ
っては存在していてもよい、pH７．２〜７．４に緩衝さ
れた担体液体、 を含有する医薬組成物に関する。
（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチ
ジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジルコリン、 ｃ）抗腫瘍物質、例えばミトマイシン、シタラビン、ダ
クチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン又は
エトポシド、及び免疫モジュレーター、例えばＮ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−
Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グ
ルセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミ
ド、Ｎ−アセチルデスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩又はＮ−アセチル−
Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナ
トリウム塩であって、場合によってはヒトγインターフ
ェロン又はインターロイキン２、あるいは抗原又はマイ
トジエンによる刺激の後に脾臓又は末梢血液からのヒト
Ｔリンパ球をもつ培養物から得られた培養物液中に含
まれておりそしてマクロファージ活性化因子（MAF）の
高い含有率を特徴とする物質混合物と組合わされている
もの、を含む群からの製薬的に活性な物質及び場合によ
っては存在していてもよい、pH７．２〜７．４に緩衝さ
れた担体液体、 を含有する医薬組成物に関する。
本発明は何よりもまず、 ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１，２−ジ−
（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチ
ジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジルコリン、 ｃ）免疫調節作用をもつ化合物、例えばＮ−アセチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−ア
ラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセロ
−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド、Ｎ
−アセチルデスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンのナトリウム塩又はＮ−アセチル−Ｄ−ム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナトリウ
ム塩であって場合によっては抗原又はマイトジエンによ
る刺激の後に脾臓又は末梢血液からのヒトＴリンパ球を
もつ培養物から得られら培養物液中に含まれておりそ
して少なくとも７０％のMAF含有率を特徴とする物質混
合物と組合わされているもの、及び場合によっては存在
していてもよい、pH７．２〜７．４に緩衝された担体液
体、 を含有する医薬組成物に関する。
（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチ
ジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジルコリン、 ｃ）免疫調節作用をもつ化合物、例えばＮ−アセチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−ア
ラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセロ
−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド、Ｎ
−アセチルデスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンのナトリウム塩又はＮ−アセチル−Ｄ−ム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナトリウ
ム塩であって場合によっては抗原又はマイトジエンによ
る刺激の後に脾臓又は末梢血液からのヒトＴリンパ球を
もつ培養物から得られら培養物液中に含まれておりそ
して少なくとも７０％のMAF含有率を特徴とする物質混
合物と組合わされているもの、及び場合によっては存在
していてもよい、pH７．２〜７．４に緩衝された担体液
体、 を含有する医薬組成物に関する。
上記の医薬組成物は乾燥製剤の形態で市販することがで
き、そしてpH７．０〜７．８に緩衝化された担体液体中
の水性リポソーム分散液の形態で用いることができる。
き、そしてpH７．０〜７．８に緩衝化された担体液体中
の水性リポソーム分散液の形態で用いることができる。
投与すべき活性物質の投与量は一般的には、例えばゾイ
ツ薬局方に規定されている、及び特定の投与形態、患者
の年令及び患者の健康に対して問題の活性物質について
知られている最高量及び最低量である。本発明に従って
作ることのできるリポソームをもった水性分散液は又、
しかしながら、より少ない投与量で投与された活性物質
は受容器官に受け取らせることができそれで治療効果も
たらすことができ、又は一層高い投与量での投与では望
ましくない副作用を避けることができる。
ツ薬局方に規定されている、及び特定の投与形態、患者
の年令及び患者の健康に対して問題の活性物質について
知られている最高量及び最低量である。本発明に従って
作ることのできるリポソームをもった水性分散液は又、
しかしながら、より少ない投与量で投与された活性物質
は受容器官に受け取らせることができそれで治療効果も
たらすことができ、又は一層高い投与量での投与では望
ましくない副作用を避けることができる。
リポソームの形態で包封されているムラミルペプチド又
はリポペプチドタイプの前記の免疫モジュレーターの好
ましい投与量は１回の投与当り体重１kg当り０．０１〜
約１０mgである。リポソーム形態のリンフオカイン、例
えばヒトγ−インターフェロン又はMAFを含有する混合
物の場合には、好ましい投与量はγインターフェロン又
はMAF１ml当り約１００〜１００，０００単位である。
はリポペプチドタイプの前記の免疫モジュレーターの好
ましい投与量は１回の投与当り体重１kg当り０．０１〜
約１０mgである。リポソーム形態のリンフオカイン、例
えばヒトγ−インターフェロン又はMAFを含有する混合
物の場合には、好ましい投与量はγインターフェロン又
はMAF１ml当り約１００〜１００，０００単位である。
本発明は又式(I)及び(II)で表わされる合成の実質的に
純粋なリン脂質の混合物、特に均質混合物、特に式(I)
のリン脂質対式(II)のリン脂質の混合比が約１０：９０
〜約５０：５０モル％である混合物に関する。３０：７
０モル％の混合比が好ましい。これらの混合物は水溶性
活性物質を含有する水性相中でリポソームを作るのに用
いることができる。
純粋なリン脂質の混合物、特に均質混合物、特に式(I)
のリン脂質対式(II)のリン脂質の混合比が約１０：９０
〜約５０：５０モル％である混合物に関する。３０：７
０モル％の混合比が好ましい。これらの混合物は水溶性
活性物質を含有する水性相中でリポソームを作るのに用
いることができる。
本発明の医薬組成物他は前記した混合物は、例えば、次
のようにして作られる： ａ）式(I)及び(II)で表わされる合成の、実質的に純粋
なリン脂質及び生物学的活性をもつ親油性の物質又は物
質混合物を含む均質混合物を作り、そしてリポソームの
製造のためにその生成均質混合物を水性相中に分散さ
せ、又は ｂ）式(I)及び(II)で表わされる合成の、実質的に純粋
なリン脂質を含む均質混合物を作り、そしてリポソーム
の製造のために、その生成均質混合物を、生物学的活性
をもつ水溶性物質又は物質混合物を含有する水性相中に
分散させ、そして必要ならばその生成した水性分散液を
pH７．０〜７．８に緩衝し、そして所望によりその生成
リポソームを濃縮し且つ（又は）分離する。
のようにして作られる： ａ）式(I)及び(II)で表わされる合成の、実質的に純粋
なリン脂質及び生物学的活性をもつ親油性の物質又は物
質混合物を含む均質混合物を作り、そしてリポソームの
製造のためにその生成均質混合物を水性相中に分散さ
せ、又は ｂ）式(I)及び(II)で表わされる合成の、実質的に純粋
なリン脂質を含む均質混合物を作り、そしてリポソーム
の製造のために、その生成均質混合物を、生物学的活性
をもつ水溶性物質又は物質混合物を含有する水性相中に
分散させ、そして必要ならばその生成した水性分散液を
pH７．０〜７．８に緩衝し、そして所望によりその生成
リポソームを濃縮し且つ（又は）分離する。
均質混合物は例えばフイルム形成によって又は好ましく
は凍結乾燥体の生成によって作られる。
は凍結乾燥体の生成によって作られる。
フイルムの形成は、変法ａ）に従って式(I)及び(II)の
合成リン脂質及び包封されるべき親油性物質又は物質混
合物を溶解させることによって、又は変法ｂ）に従って
式(I)及び(II)の合成リン脂質を、融点の低い有機溶媒
中に溶解させ、そして溶媒を除去することによって実施
される。
合成リン脂質及び包封されるべき親油性物質又は物質混
合物を溶解させることによって、又は変法ｂ）に従って
式(I)及び(II)の合成リン脂質を、融点の低い有機溶媒
中に溶解させ、そして溶媒を除去することによって実施
される。
フイルムの製造に適した溶媒の選択は脂質成分及び包接
化合物の溶解度に依存する。フイルム形成による均質混
合物の製造に適した溶媒は、例えば、低融点且つ低融点
（０℃未満）で、置換されていない又は置換されてい
る、例えばハロゲン化されている脂肪族又は脂環式の炭
化水素、例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メ
チレン又はクロロホルム；アルコール、例えばメタノー
ル；低級アルカンカルボン酸エステル、例えば酢酸エチ
ル；又はエーテル、例えばジエチルエーテル、又はこれ
らの溶媒の混合物である。溶媒は真空中で、好ましくは
高真空下で、又は不活性ガス、例えば窒素での吹き出し
によって除去される。
化合物の溶解度に依存する。フイルム形成による均質混
合物の製造に適した溶媒は、例えば、低融点且つ低融点
（０℃未満）で、置換されていない又は置換されてい
る、例えばハロゲン化されている脂肪族又は脂環式の炭
化水素、例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メ
チレン又はクロロホルム；アルコール、例えばメタノー
ル；低級アルカンカルボン酸エステル、例えば酢酸エチ
ル；又はエーテル、例えばジエチルエーテル、又はこれ
らの溶媒の混合物である。溶媒は真空中で、好ましくは
高真空下で、又は不活性ガス、例えば窒素での吹き出し
によって除去される。
凍結乾燥体の生成は変法ａ）に従て式(I)及び(II)の合
成リン脂質及び包封されるべき親油性物質又は物質混合
物の溶液を凍結乾燥することによって、又は変法ｂ）に
従ってドイツ特許出願第２，８１８，６５５号に記載の
方法で式(I)及び(II)の合成リン脂質の、融点の高い有
機溶媒中の溶液を凍結乾燥することによって実施され
る。適した溶媒は脂質成分及び包接化合物と共に凍結乾
燥の間、例えばメタノール−、エタノール−又はアセト
ン−ドライアイス混合物の温度で固体であるものであ
り、それで、例えば０℃よりも高い融点をもつ有機溶
媒、例えば氷酢酸、ベンゼン又はジオキサン、特に第三
ブタノールである。
成リン脂質及び包封されるべき親油性物質又は物質混合
物の溶液を凍結乾燥することによって、又は変法ｂ）に
従ってドイツ特許出願第２，８１８，６５５号に記載の
方法で式(I)及び(II)の合成リン脂質の、融点の高い有
機溶媒中の溶液を凍結乾燥することによって実施され
る。適した溶媒は脂質成分及び包接化合物と共に凍結乾
燥の間、例えばメタノール−、エタノール−又はアセト
ン−ドライアイス混合物の温度で固体であるものであ
り、それで、例えば０℃よりも高い融点をもつ有機溶
媒、例えば氷酢酸、ベンゼン又はジオキサン、特に第三
ブタノールである。
均一混合物は又、有機溶媒、例えばクロロホルム中のリ
ン脂質及び親油性包接化合物の溶液を噴霧乾燥すること
によって作ることができる。均質混合物は粉末の形態で
得られる。
ン脂質及び親油性包接化合物の溶液を噴霧乾燥すること
によって作ることができる。均質混合物は粉末の形態で
得られる。
式(I)のリン脂質対式(II)のリン脂質のおおよその混合
比約１０：９０〜約５０：５０モル％、特に３０：７０
モル％は均質混合物の製造に適している。包接化合物対
脂質の合計量のおおよその混合比は０．００１〜１．
０：１．０、好ましくは0.005〜０．１：１．０モルで
ある。
比約１０：９０〜約５０：５０モル％、特に３０：７０
モル％は均質混合物の製造に適している。包接化合物対
脂質の合計量のおおよその混合比は０．００１〜１．
０：１．０、好ましくは0.005〜０．１：１．０モルで
ある。
分散は、例えば、変法ａ）に従って、前もって作られた
リン脂質(I)及び(II)及び親油性包接化合物の均質混合
物が加えられている水性相、又は変法ｂ）に従って、水
溶性包接化合物を含有しており且つ前もって作らたリン
脂質(I)及び(II)の均質混合物が加えられている水性相
を振盪する（例えばボルテックスミキサー）かまたは撹
拌することによってもたらされる。大きいか、小さい
か、単膜か又は多重膜かであり得るリポソームの生成は
自生的に（自生小胞化）、即ち外部エネルギーの追加の
供給なしで、高速で起る。（水性分散液の全重量との相
関で）約０．１〜５０重量％、好ましくは２〜２０重量
％の均質混合物を水性相中に分散させることができる。
リン脂質(I)及び(II)及び親油性包接化合物の均質混合
物が加えられている水性相、又は変法ｂ）に従って、水
溶性包接化合物を含有しており且つ前もって作らたリン
脂質(I)及び(II)の均質混合物が加えられている水性相
を振盪する（例えばボルテックスミキサー）かまたは撹
拌することによってもたらされる。大きいか、小さい
か、単膜か又は多重膜かであり得るリポソームの生成は
自生的に（自生小胞化）、即ち外部エネルギーの追加の
供給なしで、高速で起る。（水性分散液の全重量との相
関で）約０．１〜５０重量％、好ましくは２〜２０重量
％の均質混合物を水性相中に分散させることができる。
酸性的に又は塩基性的に反応する水性分散液はpH７．０
〜７．８、好ましくは７．２〜７．４に緩衝化される。
分散は好ましくはすでにそのpH値に緩衝化されている水
性相中で実施される。
〜７．８、好ましくは７．２〜７．４に緩衝化される。
分散は好ましくはすでにそのpH値に緩衝化されている水
性相中で実施される。
変法ａ）は親油性でわずかに水溶性の活性物質、例えば
ムラニルジ−又はトリペプチドをリポソームの形態で封
入すべきである時に特に適している。変法ｂ）は水溶性
活性物質、例えばトリフォスファミドタイプのシタラビ
ン又はシトスタチックスのリポソーム混合物を作る時に
さし示される。
ムラニルジ−又はトリペプチドをリポソームの形態で封
入すべきである時に特に適している。変法ｂ）は水溶性
活性物質、例えばトリフォスファミドタイプのシタラビ
ン又はシトスタチックスのリポソーム混合物を作る時に
さし示される。
水性リポソーム混合物の形態の本発明の医薬組成物の製
造はリポソームの製造について今まで知られてきている
他の任意の方法に従って、例えばリン脂質(I)及び(II)
及び包接化合物を含有する水性分散液を超音波で、又は
注入法又は逆相蒸発によって処理することによって通例
の方法で実施できる。
造はリポソームの製造について今まで知られてきている
他の任意の方法に従って、例えばリン脂質(I)及び(II)
及び包接化合物を含有する水性分散液を超音波で、又は
注入法又は逆相蒸発によって処理することによって通例
の方法で実施できる。
分散は約３６℃未満の温度で、好ましくは室温で実施さ
れる。包封すべき化合物の敏感さが必要とするならば、
そのプロセスを、冷却しながらそして場合によっては不
活性ガス雰囲気、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で実
施する。生成リポソームは水性相中で非常に長期間（数
週間又は数ケ月まで）安定である。水性リポソーム分散
液の形態の医薬組成物は、場合によっては安定剤、例え
ばマンニトール又はラクトースの添加後において、凍結
乾燥によって貯蔵安定性になる。
れる。包封すべき化合物の敏感さが必要とするならば、
そのプロセスを、冷却しながらそして場合によっては不
活性ガス雰囲気、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で実
施する。生成リポソームは水性相中で非常に長期間（数
週間又は数ケ月まで）安定である。水性リポソーム分散
液の形態の医薬組成物は、場合によっては安定剤、例え
ばマンニトール又はラクトースの添加後において、凍結
乾燥によって貯蔵安定性になる。
生成される単膜リポソームの大きさは、とりわけ、活性
物質の製造及び脂質成分、これらの成分の混合比及び水
性分散液中のこれらの成分の濃度に依存する。例えば、
脂質成分の濃度を増加又は減少させることによって小さ
い又は大きいリポソームの含有率の高い水性相を作るこ
とができる。
物質の製造及び脂質成分、これらの成分の混合比及び水
性分散液中のこれらの成分の濃度に依存する。例えば、
脂質成分の濃度を増加又は減少させることによって小さ
い又は大きいリポソームの含有率の高い水性相を作るこ
とができる。
リポソーム分散液の後処理によって、例えば超音波での
処理によって又はストレート穴フィルター〔例えばヌク
レオポール（Nucleopore）〕を通しての押出しによっ
て、リポソームの特にむらのない大きさ分布を達成する
ことが可能である。
処理によって又はストレート穴フィルター〔例えばヌク
レオポール（Nucleopore）〕を通しての押出しによっ
て、リポソームの特にむらのない大きさ分布を達成する
ことが可能である。
小さなリポソームからの大きなリポソームの分離は、実
際に必要であるならば、通例の分離方法によって、例え
ばゲル過によって、例えば担体としてセファロス（Se
pharose）４Ｂ又はセファクリル（sphacryl）を用い
て、又は超遠心分離、例えば１６０，０００ｇでの超遠
心分離でのリポソームの沈降によって実施される。例え
ば、数時間、例えば約３時間のそのような重力場での遠
心分離の後に、大きなリポソームは沈積し、一方小さな
リポソームは分散したままであり、それでデカント分離
できる。数時間の遠心分離の後、小さなリポソームから
の大きなリポソームの完全な分離が達成される。
際に必要であるならば、通例の分離方法によって、例え
ばゲル過によって、例えば担体としてセファロス（Se
pharose）４Ｂ又はセファクリル（sphacryl）を用い
て、又は超遠心分離、例えば１６０，０００ｇでの超遠
心分離でのリポソームの沈降によって実施される。例え
ば、数時間、例えば約３時間のそのような重力場での遠
心分離の後に、大きなリポソームは沈積し、一方小さな
リポソームは分散したままであり、それでデカント分離
できる。数時間の遠心分離の後、小さなリポソームから
の大きなリポソームの完全な分離が達成される。
もし、変法ｂ）に従って、水性相が包封されていない水
溶性化合物を含有しているならば、リポソームは好まし
くは分別される。特に、水溶性抗腫瘍物質、例えばアル
キル化剤は、例えば過、限外過、透析又は遠心分離
によって分別されるべきである。なぜなら、これらの活
性物質は溶解した形態では特に十分には許容されないか
らである。富化したリポソームは担体液体、例えば等張
の無菌塩水と混合することができる。比較的むらのない
大きさの小さなリポソームをもつ水性分散液は超音波処
理によっても得られる。
溶性化合物を含有しているならば、リポソームは好まし
くは分別される。特に、水溶性抗腫瘍物質、例えばアル
キル化剤は、例えば過、限外過、透析又は遠心分離
によって分別されるべきである。なぜなら、これらの活
性物質は溶解した形態では特に十分には許容されないか
らである。富化したリポソームは担体液体、例えば等張
の無菌塩水と混合することができる。比較的むらのない
大きさの小さなリポソームをもつ水性分散液は超音波処
理によっても得られる。
６．０×１０-8ｍよりも大きな直径をもつ水性相中の全
てのリポソーム及び高分子量凝集物中に存在する包封さ
れていない親油性活性物質及び余分の分散した脂質も、
ゲル過によって分別することも可能であり、それで比
較的むらのない大きさのリポソーム部分をもつ水性分散
液を得ることが可能である。
てのリポソーム及び高分子量凝集物中に存在する包封さ
れていない親油性活性物質及び余分の分散した脂質も、
ゲル過によって分別することも可能であり、それで比
較的むらのない大きさのリポソーム部分をもつ水性分散
液を得ることが可能である。
リポソームの完了した生成及び水性相中のそれらの含有
率は種々の物理的測定法を用いてそれ自体公知の方法で
検知できる。例えば電子顕微鏡での凍結破壊試料及び薄
片の使用、Ｘ線回折、ダイナミックライトスカッタリン
グ、分析超遠心分離での液の質量測定及び特に分光分
析法例えば核共鳴スペクトル（1Ｈ、13Ｃ及び31Ｐ）で
の分光分析法で検知できる。
率は種々の物理的測定法を用いてそれ自体公知の方法で
検知できる。例えば電子顕微鏡での凍結破壊試料及び薄
片の使用、Ｘ線回折、ダイナミックライトスカッタリン
グ、分析超遠心分離での液の質量測定及び特に分光分
析法例えば核共鳴スペクトル（1Ｈ、13Ｃ及び31Ｐ）で
の分光分析法で検知できる。
式(I)及び(II)の合成の実質的に純粋なリン脂質は公知
である。例えばブラウニング(J.Browning)及びシーリン
グ（J.Seelig）はケム・アンド フィズックス オブ
リピズ（Chem.and Physics of Lipids）２４（１９７
９），１０３〜１１８頁に記載の総観的報文“シンセシ
ス オブ スペシフィカリリ デューテレートッド サ
チュレーテッド アンド アンサチュレーテッド フォ
スファチジルセリンズ（Synthesis of Specifically De
nterated Saturated and Unsaturated Phosphatidylser
ins）”において、１，２−ジ−（９−シス−オクタデ
セノイル）−３−sn−ホスファチジル−（Ｓ）−セリン
の製造を記載している。
である。例えばブラウニング(J.Browning)及びシーリン
グ（J.Seelig）はケム・アンド フィズックス オブ
リピズ（Chem.and Physics of Lipids）２４（１９７
９），１０３〜１１８頁に記載の総観的報文“シンセシ
ス オブ スペシフィカリリ デューテレートッド サ
チュレーテッド アンド アンサチュレーテッド フォ
スファチジルセリンズ（Synthesis of Specifically De
nterated Saturated and Unsaturated Phosphatidylser
ins）”において、１，２−ジ−（９−シス−オクタデ
セノイル）−３−sn−ホスファチジル−（Ｓ）−セリン
の製造を記載している。
消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質及び癌化学療
法剤を含む群からの製薬的に活性な物質は公知である。
メルク イデックス（Merck Index）、第１０版、又は
前記したシュレーダー（Schrder）等の総観著作物
“ファーマゼウティシュ ヘミヘ（Pharmazeutische Ch
emie)”を参照のこと。
法剤を含む群からの製薬的に活性な物質は公知である。
メルク イデックス（Merck Index）、第１０版、又は
前記したシュレーダー（Schrder）等の総観著作物
“ファーマゼウティシュ ヘミヘ（Pharmazeutische Ch
emie)”を参照のこと。
式(VI)のムラミルペプチドタイプの前記した免疫モジュ
レーターも公知である。例えばヨーロッパ特許明細書第
２５４９５号及び第２１３６７号及びフランス特許明細
書第７，６３７，０９１号を参照のこと。
レーターも公知である。例えばヨーロッパ特許明細書第
２５４９５号及び第２１３６７号及びフランス特許明細
書第７，６３７，０９１号を参照のこと。
リポペプチドタイプの前記の免疫モジュレーターも公知
である。例えばＥＰ−Ａ−１１４，７８７又はヨーロッ
パ特許明細書第３３０号を参照のこと。
である。例えばＥＰ−Ａ−１１４，７８７又はヨーロッ
パ特許明細書第３３０号を参照のこと。
精製インターロイキン２の製造もＥＰ−Ａ−０１０６１
７９及び米国特許明細書第４，４４８，８７９号に記載
されている。
７９及び米国特許明細書第４，４４８，８７９号に記載
されている。
マクロファージ遊走阻止因子（MIF）、白血球遊走阻止
因子、白血球遊走拡大因子、マクロファージ活性化因子
（MAF）、コロニー刺激因子等を含有する物質混合物は
多数の刊行物、例えば、サラヒュディ（Salahuddi S.
Z.）等、サイエンス（Science）２２３（４６３７）７
０３−７０７（１９８４）に記載されている。ヒトMAF
の特に高い含有率をもつ培養物液の製造も多数の刊行
物、例えばレ（Le J.）等、Ｊ．イムノロジィー（J. Im
munology）Vol. １３１、２８２１〜２８２６（１９８
３）、クレイネルマン（Kleinermann）等、Ｊ．クリニ
カル インベスティゲーション（J. Clinical Investig
ation）、72、３０４−３１５（１９８３）、カメロン
（Cameron D.J.）、J. Clin. Lab. Immunol.（１９８
４）、13、47−50、及びクライネルマン（Kleinermann
E.S.）及びフィドラー（Fidler I.J.）リンフォキン
リサーチ（Lymphokine Reseach）、Vol. 2、No1、７−1
2（１９８３）に記載されている。
因子、白血球遊走拡大因子、マクロファージ活性化因子
（MAF）、コロニー刺激因子等を含有する物質混合物は
多数の刊行物、例えば、サラヒュディ（Salahuddi S.
Z.）等、サイエンス（Science）２２３（４６３７）７
０３−７０７（１９８４）に記載されている。ヒトMAF
の特に高い含有率をもつ培養物液の製造も多数の刊行
物、例えばレ（Le J.）等、Ｊ．イムノロジィー（J. Im
munology）Vol. １３１、２８２１〜２８２６（１９８
３）、クレイネルマン（Kleinermann）等、Ｊ．クリニ
カル インベスティゲーション（J. Clinical Investig
ation）、72、３０４−３１５（１９８３）、カメロン
（Cameron D.J.）、J. Clin. Lab. Immunol.（１９８
４）、13、47−50、及びクライネルマン（Kleinermann
E.S.）及びフィドラー（Fidler I.J.）リンフォキン
リサーチ（Lymphokine Reseach）、Vol. 2、No1、７−1
2（１９８３）に記載されている。
７．０〜７．８のpHをもつ、使用する緩衝液は好ましく
は、例えばHagers Handbuch der Pharmazeutischem Pra
xis，Springer Verlag，Vol 1，pp３５７−３５９に示
された指示に従って製造できる二水素／水素ホスフェー
トに基いた無菌ホスフェート緩衝液である。特にpH７．
２をもつ無菌の等張のカルシウムを含まない緩衝液（デ
ュルベコ）が使用される。
は、例えばHagers Handbuch der Pharmazeutischem Pra
xis，Springer Verlag，Vol 1，pp３５７−３５９に示
された指示に従って製造できる二水素／水素ホスフェー
トに基いた無菌ホスフェート緩衝液である。特にpH７．
２をもつ無菌の等張のカルシウムを含まない緩衝液（デ
ュルベコ）が使用される。
以下の実施例は本発明を限定することなしで本発明を例
示する。
示する。
実施例１ 無菌の第三ブタノール５８６mg、Ｎ−アセチルムラミル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン
−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセロ−３−
ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド（ヨーロッ
パ特許明細書第２５，４９５号に従って製造したもの）
０．１mg、ナトリウム１，２−ジ−（９−シス−オクタ
デセノイル）−３−sn−ホスファチジル−（Ｓ）−セリ
ン（純度９５％）〔ブラウニング（J.Brawning）及びシ
ーリグ（J.Selig）の報文、ケム・アンド フィズック
ス オブ リピズ（Chem. and Physics of Lipid）24
（１９７９）１０３〜１１８頁に従って製造したもの）
７５mg及び１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス
−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジルコリン
（アバンティ、極性脂質）（純度９５％）１７５mgを丸
底フラスコ中で溶解させる。その溶液をアクロディスク
（２．０×１０-7ｍ）で無菌過し、無菌バイアル中に
入れ、そして−４５℃で凍結させる。そのバイアル２５
℃の温度に達するまで真空中で乾燥し、そしてアルゴン
雰囲気下で密封する。
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン
−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセロ−３−
ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド（ヨーロッ
パ特許明細書第２５，４９５号に従って製造したもの）
０．１mg、ナトリウム１，２−ジ−（９−シス−オクタ
デセノイル）−３−sn−ホスファチジル−（Ｓ）−セリ
ン（純度９５％）〔ブラウニング（J.Brawning）及びシ
ーリグ（J.Selig）の報文、ケム・アンド フィズック
ス オブ リピズ（Chem. and Physics of Lipid）24
（１９７９）１０３〜１１８頁に従って製造したもの）
７５mg及び１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス
−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジルコリン
（アバンティ、極性脂質）（純度９５％）１７５mgを丸
底フラスコ中で溶解させる。その溶液をアクロディスク
（２．０×１０-7ｍ）で無菌過し、無菌バイアル中に
入れ、そして−４５℃で凍結させる。そのバイアル２５
℃の温度に達するまで真空中で乾燥し、そしてアルゴン
雰囲気下で密封する。
使用の前に、無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェ
ートで緩衝化された（pH７．２〜７．４）塩水（デュル
ベコ）２．５mlを無菌のシリンジを用いて室温でこの乾
燥製剤（凍結乾燥物）に加え、そしてそのバイアルを標
準化された実験室用振盪機（ボルテックス、段階６）で
１０分間振盪する。その生成するリポソーム分散液は４
℃で貯蔵可能であり、そして非経口（i.v.）投与に適し
ている。
ートで緩衝化された（pH７．２〜７．４）塩水（デュル
ベコ）２．５mlを無菌のシリンジを用いて室温でこの乾
燥製剤（凍結乾燥物）に加え、そしてそのバイアルを標
準化された実験室用振盪機（ボルテックス、段階６）で
１０分間振盪する。その生成するリポソーム分散液は４
℃で貯蔵可能であり、そして非経口（i.v.）投与に適し
ている。
実施例２ 無菌の第三ブタノール５８６mg、Ｎ−アセチルムラミル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン
−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセロ−３−
ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド（ヨーロッ
パ特許明細書第２５，４９５号に従って製造したもの）
０．１mg、ナトリウム１，２−ジ−（９−シス−オクタ
デセノイル）−３−sn−ホスファチジル−（ｓ）−セリ
ン（純度９５％）（ブラウニング及びシーリグの報文、
ケム・アンド フィズックス オブ リピズ25（１９７
９）１０３−１１８頁に従って製造したもの７５mg及び
１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデ
セノイル）−３−sn−ホスファチジルコリン（アバンテ
ィ、極性脂質）（純度９５％）１７５mgを丸底フラスコ
中で溶解させる。その溶液をアクロディスク（２．０×
１０-7ｍ）で無菌過し、そして無菌バイアル中に入れ
る。そのバイアルを１５０rpmで回転させそしてその溶
媒を、１バールの圧力下で、過されている精製窒素流
中で吹き出しによって除去する。次いでそのバイアルに
６．０×１０-2ミリバールの高真空下で真空を生じさせ
る。そのバイアルをアルゴン保護ガス雰囲気下で密封す
る。
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン
−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセロ−３−
ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド（ヨーロッ
パ特許明細書第２５，４９５号に従って製造したもの）
０．１mg、ナトリウム１，２−ジ−（９−シス−オクタ
デセノイル）−３−sn−ホスファチジル−（ｓ）−セリ
ン（純度９５％）（ブラウニング及びシーリグの報文、
ケム・アンド フィズックス オブ リピズ25（１９７
９）１０３−１１８頁に従って製造したもの７５mg及び
１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデ
セノイル）−３−sn−ホスファチジルコリン（アバンテ
ィ、極性脂質）（純度９５％）１７５mgを丸底フラスコ
中で溶解させる。その溶液をアクロディスク（２．０×
１０-7ｍ）で無菌過し、そして無菌バイアル中に入れ
る。そのバイアルを１５０rpmで回転させそしてその溶
媒を、１バールの圧力下で、過されている精製窒素流
中で吹き出しによって除去する。次いでそのバイアルに
６．０×１０-2ミリバールの高真空下で真空を生じさせ
る。そのバイアルをアルゴン保護ガス雰囲気下で密封す
る。
使用の前に、無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェ
ートで緩衝化された（pH７．２〜７．４）塩水（デュル
ベコ）２．５mlを室温で無菌のシリンジを用いて、すで
に製造されているフィルムに加え、そしてそのバイアル
を標準化された実験室用振盪機（ボルテックス、段階
６）で１０分間振盪させる。その生成リポソーム分散液
は４℃で貯蔵可能であり、また非経口（i.v.）投与に適
している。
ートで緩衝化された（pH７．２〜７．４）塩水（デュル
ベコ）２．５mlを室温で無菌のシリンジを用いて、すで
に製造されているフィルムに加え、そしてそのバイアル
を標準化された実験室用振盪機（ボルテックス、段階
６）で１０分間振盪させる。その生成リポソーム分散液
は４℃で貯蔵可能であり、また非経口（i.v.）投与に適
している。
実施例３ ナトリウム１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイ
ル）−３−sn−ホスファチジルセリン７５mg（０．０９
１ミリモル）、１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−
シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジルコ
リン１７５mg（０．２３１ミリモル）及びＮ−アセチル
ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−
アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセ
ロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド
０．１〜１０mgからなるリポソームを含有する水性分散
液を実施例２で記載した方法と類似の方法で製造するこ
とができる。
ル）−３−sn−ホスファチジルセリン７５mg（０．０９
１ミリモル）、１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−
シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジルコ
リン１７５mg（０．２３１ミリモル）及びＮ−アセチル
ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−
アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセ
ロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド
０．１〜１０mgからなるリポソームを含有する水性分散
液を実施例２で記載した方法と類似の方法で製造するこ
とができる。
実施例４ 無菌の第三ブタノール５８６mg、ナトリウム１，２−ジ
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジル−（Ｓ）−セリン（純度９５％）７５mg及び１−
ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノ
イル）−３−sn−ホスファチジルコリン（純度９５％）
１７５mgを丸底フラスコ中で溶解させ、アクロディスク
（２．０×１０-7ｍ）で無菌過し、そして無菌のバイ
アル中に入れる。そのバイアルを１７５０rpmで回転さ
せ、そして過されている精製窒素流中で１バールの圧
力下で吹き出しによって溶媒を除去する。次いでそのバ
イアルに６．０×１０-2ミリバールの高真空下で真空を
生じさせる。そのバイアルをアルゴン保護ガス雰囲気下
で密封する。
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジル−（Ｓ）−セリン（純度９５％）７５mg及び１−
ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノ
イル）−３−sn−ホスファチジルコリン（純度９５％）
１７５mgを丸底フラスコ中で溶解させ、アクロディスク
（２．０×１０-7ｍ）で無菌過し、そして無菌のバイ
アル中に入れる。そのバイアルを１７５０rpmで回転さ
せ、そして過されている精製窒素流中で１バールの圧
力下で吹き出しによって溶媒を除去する。次いでそのバ
イアルに６．０×１０-2ミリバールの高真空下で真空を
生じさせる。そのバイアルをアルゴン保護ガス雰囲気下
で密封する。
使用の前に、４ｇ／の濃度でドキソルビシンを含有す
る無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェートで緩衝
された（pH７．２〜７．４）塩水（デュルペコ）２．５
mlを室温で、無菌のシリンジを用いて、すでに製造され
ているフィルムに加え、そしてそのバイアルを標準化さ
せた実験室用振盪機（ボルテックス、段階６）で１０分
間振盪させる。
る無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェートで緩衝
された（pH７．２〜７．４）塩水（デュルペコ）２．５
mlを室温で、無菌のシリンジを用いて、すでに製造され
ているフィルムに加え、そしてそのバイアルを標準化さ
せた実験室用振盪機（ボルテックス、段階６）で１０分
間振盪させる。
次いでその分散液を４００００ｇで６０分間速心分離す
る。液を取り出し、そしてそのリポソームを０．８５
％無菌塩水２．５ml中に懸濁させる。
る。液を取り出し、そしてそのリポソームを０．８５
％無菌塩水２．５ml中に懸濁させる。
実施例５ 無菌の第三ブタノール５０６mg、ナトリウム１，２−ジ
−（９−シス−オクタデノイル）−３−snホスファチジ
ル−（Ｓ）−セリン（純度９８％）（ブラウニング及び
シーリングの報文、ケム・アンド フィズックス オブ
リピズ２４（１９７９）１０３頁に従って製造したも
の）７５mg及び１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−
シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジルコ
リン（純度99.5％）〔エイブル（H.Eiblの報文、ケム
アンド フィジックス オブ リピズ ２６（１９８
０）２３９頁及びエイブルの報文アンゲワンテ ヘミエ
（Angewandte Chemie）９６（１９８４）２４７頁に従
って製造したもの）１７５mgをバイアル（１５ml）中で
溶解させる。その溶液をアナログデスク（２．０×１０
-7ｍ）で無菌過し、無菌バイアル中に入れ、そして−
４５℃え凍結させる。そのバイアルを２５℃の温度に達
成するまで真空中で乾燥し、そしてアルゴン雰囲気下で
密封する。
−（９−シス−オクタデノイル）−３−snホスファチジ
ル−（Ｓ）−セリン（純度９８％）（ブラウニング及び
シーリングの報文、ケム・アンド フィズックス オブ
リピズ２４（１９７９）１０３頁に従って製造したも
の）７５mg及び１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−
シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジルコ
リン（純度99.5％）〔エイブル（H.Eiblの報文、ケム
アンド フィジックス オブ リピズ ２６（１９８
０）２３９頁及びエイブルの報文アンゲワンテ ヘミエ
（Angewandte Chemie）９６（１９８４）２４７頁に従
って製造したもの）１７５mgをバイアル（１５ml）中で
溶解させる。その溶液をアナログデスク（２．０×１０
-7ｍ）で無菌過し、無菌バイアル中に入れ、そして−
４５℃え凍結させる。そのバイアルを２５℃の温度に達
成するまで真空中で乾燥し、そしてアルゴン雰囲気下で
密封する。
使用の前に、４ｇ／の濃度でドキソルビシンを含有す
る無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェートで緩衝
された塩水（デュルベコ）２．５mlを無菌シリンジを用
いてこの乾燥製剤に加え、そしてそのバイアルを標準化
された実験室用振盪機（ボルテックス、段階６）で１分
間振盪する。無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェ
ートで緩衝された塩水２２．５mlの添加（このことは１
０℃で平衡にならせている）の後、その懸濁液を２分間
振盪させ、次いで１００００ｇ及び１０℃で３０分間速
心分離する。残留物を取り出しそしてリポソームを無菌
塩水２５ml中に１０℃で再懸濁させる。リポソームを
０．８５％無菌塩水２．５ml中再懸濁させるとすぐに遠
心分離プロセスをくり返す。リポソーム懸濁液は液体２
５０mg当り９mgのドキソルビシンを含有しており、i.v.
投与に適している。
る無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェートで緩衝
された塩水（デュルベコ）２．５mlを無菌シリンジを用
いてこの乾燥製剤に加え、そしてそのバイアルを標準化
された実験室用振盪機（ボルテックス、段階６）で１分
間振盪する。無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェ
ートで緩衝された塩水２２．５mlの添加（このことは１
０℃で平衡にならせている）の後、その懸濁液を２分間
振盪させ、次いで１００００ｇ及び１０℃で３０分間速
心分離する。残留物を取り出しそしてリポソームを無菌
塩水２５ml中に１０℃で再懸濁させる。リポソームを
０．８５％無菌塩水２．５ml中再懸濁させるとすぐに遠
心分離プロセスをくり返す。リポソーム懸濁液は液体２
５０mg当り９mgのドキソルビシンを含有しており、i.v.
投与に適している。
実施例６ 実施例５で記載した方法と類似の方法で、１−ｎ−ヘキ
サデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−
３−sn−ホスファチジルコリン（純度９９．５％）２２
５mg（０．２９７ミリモル）及びナトリウム１，２−ジ
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジル−Ｓ−セリン（純度９８％）２５mg（０．０３０
ミリモル）を含有する乾燥製剤からドキソルビシン含有
リポソームを作ることができる。そのリポソーム懸濁液
は液体２５０mg当り７mgのドキソルビシンを含有し、そ
してi.v.投与に適している。
サデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−
３−sn−ホスファチジルコリン（純度９９．５％）２２
５mg（０．２９７ミリモル）及びナトリウム１，２−ジ
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジル−Ｓ−セリン（純度９８％）２５mg（０．０３０
ミリモル）を含有する乾燥製剤からドキソルビシン含有
リポソームを作ることができる。そのリポソーム懸濁液
は液体２５０mg当り７mgのドキソルビシンを含有し、そ
してi.v.投与に適している。
実施例７ １ｇ／の濃度でミトマイシンＣを含有する無菌の、カ
ルシウムを含まない、ホスフェートで緩衝された（pH
７．２〜７．４）塩水（デュルベコ）２．５ml中にリン
脂質の乾燥製剤を分散させ、その分散液を遠心分離し、
そしてその生成物を塩水中に懸濁させることによって、
実施例４及び５に記載の方法と類似の方法でリポソーム
分散液を作ることができる。
ルシウムを含まない、ホスフェートで緩衝された（pH
７．２〜７．４）塩水（デュルベコ）２．５ml中にリン
脂質の乾燥製剤を分散させ、その分散液を遠心分離し、
そしてその生成物を塩水中に懸濁させることによって、
実施例４及び５に記載の方法と類似の方法でリポソーム
分散液を作ることができる。
実施例８ ５０〜２００μｇのナトリウムＮ−アセチル−Ｄ−ムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルミン（英国特許明細
書第１，５７０，６２５号）及びヨーロッパ特許出願第
１２１，１５７号（協和発酵工業株式会社）に従って単
離した１，０００〜１０，０００単位の組換え体ヒトγ
−インターフェロンを含有する無菌の、カルシウムを含
まない、ホスフェートで緩衝された（pH７．２〜７．
４）塩水（デュルベコ）２．５ml中にリン脂質の乾燥製
剤を分散させることによって、実施例５で記載した方法
と類似の方法で、しかし遠心分離は用いないでリポソー
ム分散液を作ることができる。
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルミン（英国特許明細
書第１，５７０，６２５号）及びヨーロッパ特許出願第
１２１，１５７号（協和発酵工業株式会社）に従って単
離した１，０００〜１０，０００単位の組換え体ヒトγ
−インターフェロンを含有する無菌の、カルシウムを含
まない、ホスフェートで緩衝された（pH７．２〜７．
４）塩水（デュルベコ）２．５ml中にリン脂質の乾燥製
剤を分散させることによって、実施例５で記載した方法
と類似の方法で、しかし遠心分離は用いないでリポソー
ム分散液を作ることができる。
実施例９ ５０〜２００μｇのナトリウムＮ−アセチルデスメチル
−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及び
１，０００〜１００，０００単位の組換え体ヒトγ−イ
ンターフェロンを含有する無菌の、カルシウムを含まな
い、ホスフェートで緩衝された（pH７．２〜７．４）塩
水（デュルベコ）中にリン脂質の乾燥製剤を分散させる
ことによって、実施例５で記載した方法と類似の方法
で、しかし遠心分離は用いないでリポソーム分散液を作
ることができる。
−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及び
１，０００〜１００，０００単位の組換え体ヒトγ−イ
ンターフェロンを含有する無菌の、カルシウムを含まな
い、ホスフェートで緩衝された（pH７．２〜７．４）塩
水（デュルベコ）中にリン脂質の乾燥製剤を分散させる
ことによって、実施例５で記載した方法と類似の方法
で、しかし遠心分離は用いないでリポソーム分散液を作
ることができる。
実施例１０ ５０〜２００μｇのナトリウムＮ−アセチル−Ｄ−ムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及び１，００
０〜１００，０００単位の組換え体ヒトγ−インターフ
ェロンを含有する無菌の、カルシウムを含まない、ホス
フェートで緩衝化された（pH７．２〜７．４）塩水（デ
ュルベコ）２．５ml中にリン脂質の乾燥製剤を分散させ
ることによって、実施例４に記載の方法と類似の方法
で、しかし遠心分離プロセスは用いないでリポソームの
懸濁液を作ることができる。
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及び１，００
０〜１００，０００単位の組換え体ヒトγ−インターフ
ェロンを含有する無菌の、カルシウムを含まない、ホス
フェートで緩衝化された（pH７．２〜７．４）塩水（デ
ュルベコ）２．５ml中にリン脂質の乾燥製剤を分散させ
ることによって、実施例４に記載の方法と類似の方法
で、しかし遠心分離プロセスは用いないでリポソームの
懸濁液を作ることができる。
実施例１１ 約５０〜２００μｇのナトリウムＮ−アセチルデスメチ
ル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及び
１，０００〜１００，０００単位の組換えたヒトγ−イ
ンターフェロンを含有する無菌の、カルシウムを含まな
い、ホスフェートで緩衝された（pH７．２〜７．４）塩
水（デュルベコ）２．５ml中にリン脂質の乾燥製剤を分
散させることによって、実施例４で記載方法と類似の方
法で、しかし遠心分離は用いないのでリポソーム懸濁液
を作ることができる。
ル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及び
１，０００〜１００，０００単位の組換えたヒトγ−イ
ンターフェロンを含有する無菌の、カルシウムを含まな
い、ホスフェートで緩衝された（pH７．２〜７．４）塩
水（デュルベコ）２．５ml中にリン脂質の乾燥製剤を分
散させることによって、実施例４で記載方法と類似の方
法で、しかし遠心分離は用いないのでリポソーム懸濁液
を作ることができる。
実施例１２ １ｇのソルビトール（結晶の大きさ１２５〜５００μ
ｍ）を含有する丸底フラスコに、１〜１０mgのＮ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−
Ｌ−アラニル−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グ
リセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルア
ミド（ヨーロッパ特許明細書第２５，４９５号に従って
製造したもの）、７５mgのナトリウム１，２−ジ−（９
−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジル
−（Ｓ）−セリン及び１７５mgの１−ｎ−ヘキサデカノ
イル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−
ホスファチジルコリンを含有する無菌の第三ブタノール
１４．２mlを真空中で滴下する。次いで溶媒を調節され
た温度条件下で真空中で除去する。その生成乾燥粉末製
剤をアルゴン雰囲気下で密封する。
ｍ）を含有する丸底フラスコに、１〜１０mgのＮ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−
Ｌ−アラニル−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グ
リセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルア
ミド（ヨーロッパ特許明細書第２５，４９５号に従って
製造したもの）、７５mgのナトリウム１，２−ジ−（９
−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジル
−（Ｓ）−セリン及び１７５mgの１−ｎ−ヘキサデカノ
イル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−
ホスファチジルコリンを含有する無菌の第三ブタノール
１４．２mlを真空中で滴下する。次いで溶媒を調節され
た温度条件下で真空中で除去する。その生成乾燥粉末製
剤をアルゴン雰囲気下で密封する。
使用の前に、この乾燥製剤に無菌蒸溜水２０mlを室温で
無菌シリンジを用いて添加し、そしてフラスコを１０分
間振盪させる。
無菌シリンジを用いて添加し、そしてフラスコを１０分
間振盪させる。
実施例１３ 実施例１２で記載した方法と類似の方法において、担体
としてソルビトールの代りにグルコース、サッカロー
ス、ラクトース又は塩化ナトリウムを用いてもよい。
としてソルビトールの代りにグルコース、サッカロー
ス、ラクトース又は塩化ナトリウムを用いてもよい。
比較実験例１． Ｉ．被験リポゾーム組成物 次の脂質組成のリポゾームを調製した。
（１）１，２−ジ−ｎ−ヘキサデカノイル−３−sn−ホ
スファチジル−Ｓ−セリン（Avanti Polar Lipids Inc.
Birmingham Ala.）及び１，２−ジ−ｎ−オクタデカノ
イル−３−sn−ホスファチジルコリン（Avanti）の重量
比３：７組成物（両脂質が飽和脂肪酸を含む比較例） （２）１，２−ジ（９−シス−オクタデセノイル）−３
−sn−ホスファチジル−Ｓ−セリン（Browning J.及びS
eeling J., Chem. and Physics of Lipids 24 (1979) 1
03に従って製造したもの）及び１，２−ジ−ｎ−オクタ
デカノイル−３−sn−ホスファチジルコリン（Avanti）
の重量比３：７の組成物（式（II）のリン脂質において
Ｒ１のみならずＲ２も飽和脂肪酸である比較例） （３）１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−
３−sn−ホスファチジル−Ｓ−セリン（前記）及び１−
ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノ
イル）−３−sn−ホスファチジルコリン（Eibl H., Che
m. and Physics of Lipids 26 (1980) 239及びEibl H.,
Angewandte Chemie 96 (1984) 247に従って製造したも
の）の重量比３：７の組成物（本発明） リポゾーム組成物を次の様にして調製した。前記脂質の
クロロホルム溶液１ml15mlのバイアルに入れた。用材を
所越した後、脂質が薄層となってバイアルの壁に付着し
た。残留する溶剤を、室温にて15時間真空にすることに
より除去した。次に、バイアルを窒素雰囲気下でシール
した。バイアルを−20℃にて貯蔵した。バイアルを50℃
に加温し、２．５mlの無菌のカルシウム不含有リン酸緩
衝液（pH７．２〜７．４）を無菌の注射器により注入
し、室温にて放置することによりフィルムを10分間予備
膨潤させ、そして標準化された実験室振とう装置（ボル
テックス、ダイアルセット６）中で10分間振とうするこ
とにより分散させて、試験すべきリポゾーム組成物を調
製した。
スファチジル−Ｓ−セリン（Avanti Polar Lipids Inc.
Birmingham Ala.）及び１，２−ジ−ｎ−オクタデカノ
イル−３−sn−ホスファチジルコリン（Avanti）の重量
比３：７組成物（両脂質が飽和脂肪酸を含む比較例） （２）１，２−ジ（９−シス−オクタデセノイル）−３
−sn−ホスファチジル−Ｓ−セリン（Browning J.及びS
eeling J., Chem. and Physics of Lipids 24 (1979) 1
03に従って製造したもの）及び１，２−ジ−ｎ−オクタ
デカノイル−３−sn−ホスファチジルコリン（Avanti）
の重量比３：７の組成物（式（II）のリン脂質において
Ｒ１のみならずＲ２も飽和脂肪酸である比較例） （３）１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−
３−sn−ホスファチジル−Ｓ−セリン（前記）及び１−
ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノ
イル）−３−sn−ホスファチジルコリン（Eibl H., Che
m. and Physics of Lipids 26 (1980) 239及びEibl H.,
Angewandte Chemie 96 (1984) 247に従って製造したも
の）の重量比３：７の組成物（本発明） リポゾーム組成物を次の様にして調製した。前記脂質の
クロロホルム溶液１ml15mlのバイアルに入れた。用材を
所越した後、脂質が薄層となってバイアルの壁に付着し
た。残留する溶剤を、室温にて15時間真空にすることに
より除去した。次に、バイアルを窒素雰囲気下でシール
した。バイアルを−20℃にて貯蔵した。バイアルを50℃
に加温し、２．５mlの無菌のカルシウム不含有リン酸緩
衝液（pH７．２〜７．４）を無菌の注射器により注入
し、室温にて放置することによりフィルムを10分間予備
膨潤させ、そして標準化された実験室振とう装置（ボル
テックス、ダイアルセット６）中で10分間振とうするこ
とにより分散させて、試験すべきリポゾーム組成物を調
製した。
II．マウスニおける急性毒性試験 静脈内急性毒性試験を、17〜24ｇのTif：MAGf(SPF)マウ
スを用いて行った。すべてのマウスを、温度22±２℃、
相対湿度50〜70％の調節された動物室に入れた。人工光
線を毎日14時間与えた。動物 Macrolon（商標）ケージ
で飼育した。
スを用いて行った。すべてのマウスを、温度22±２℃、
相対湿度50〜70％の調節された動物室に入れた。人工光
線を毎日14時間与えた。動物 Macrolon（商標）ケージ
で飼育した。
リポゾーム組成物（２．５ml）を、10ml／kgの標準体積
の注射が可能な濃度に希釈した。尾部静脈を通して０．
１ml／10秒の速度で静内注射を行った。
の注射が可能な濃度に希釈した。尾部静脈を通して０．
１ml／10秒の速度で静内注射を行った。
投与レベル当り３匹の動物から成る群を用いて処置した
後、マウスを５分間観察して死亡率を決定した。
後、マウスを５分間観察して死亡率を決定した。
IV．結 論 これらの結果から、２種類の飽和脂質成分１，２−ジ−
ｎ−ヘキサデカノイル−３−sn−ホスファチジル−Ｓ−
セリン及び１，２−ジ−ｎ−オクタデカノイル−３−sn
−ホスファチジルコリンを含むリポゾーム組成物、並び
に１種の飽和脂質成分１，２−ジ−ｎ−オクタデカノイ
ル−３−sn−ホスファチジルコリンを含有するリポゾー
ム組成物は、250mg／kg及び500mg／kgのレベルにおいて
毒性であり（３匹のマウスのすべてが死亡）、他方２種
類の不飽和脂質成分１，２−ジ−（９−cis−オクタデ
セノイル）−３−sn−ホスファチジル−Ｓ−セリン及び
１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−cis−オクタデ
セノイル）３−sn−ホスファチジルコリンを含有するリ
ポゾーム組成物は500mg／kgの高投与レベルにおいて非
毒性であった（３匹のマウスのすべてが生き残った）。
ｎ−ヘキサデカノイル−３−sn−ホスファチジル−Ｓ−
セリン及び１，２−ジ−ｎ−オクタデカノイル−３−sn
−ホスファチジルコリンを含むリポゾーム組成物、並び
に１種の飽和脂質成分１，２−ジ−ｎ−オクタデカノイ
ル−３−sn−ホスファチジルコリンを含有するリポゾー
ム組成物は、250mg／kg及び500mg／kgのレベルにおいて
毒性であり（３匹のマウスのすべてが死亡）、他方２種
類の不飽和脂質成分１，２−ジ−（９−cis−オクタデ
セノイル）−３−sn−ホスファチジル−Ｓ−セリン及び
１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−cis−オクタデ
セノイル）３−sn−ホスファチジルコリンを含有するリ
ポゾーム組成物は500mg／kgの高投与レベルにおいて非
毒性であった（３匹のマウスのすべてが生き残った）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター フランクハウザー スイス国，4107 エツテインゲン，ハウプ トシユトラーセ 65 (72)発明者 アニタ パイル スイス国，4057 バーゼル，フエルトベル クシユトラーセ 50
Claims (7)
- 【請求項１】ａ）次の式（Ｉ）： （式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他方とは無関係に偶数個
の炭素原子をもつＣ10〜Ｃ20アルケノイル基であり、ｎ
は１〜３の整数であり、そしてＹ は医薬として許容さ
れる塩基の陽イオンである） で表わされる実質的に純粋な合成リン脂質、 ｂ）式 （式中、Ｒ１は偶数個の炭素原子をもつＣ10〜Ｃ20アル
カノイル基であり、Ｒ２は偶数個の炭素原子をもつＣ10
〜Ｃ20アルケノイル基であり、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは水
素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてｎは２
〜４の整数である） で表わされる実質的に純粋な合成リン脂質、並びに ｃ）生物学的活性をもつ物質又は物質混合物、及び場合
によっては存在していてもよい担体液体及び（又は）追
加の固体担体、 を含有するリポゾーム医薬組成物。 - 【請求項２】式（Ｉ）のリン脂質対式（II）のリン脂質
の混合比が10：90〜約50：50モル％で実質的に純粋な合
成リン脂質を含有し、また消炎薬、抗生物質、抗リーシ
ュマニア物質、抗真菌物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュ
レーターを含む群からの医薬的に活性な物質又は物質混
合物を含有し、そしてpH 7.0〜7.8 に緩衝化された担体
液及び（又は）追加の固体担体を場合によっては含有す
る、特許請求の範囲第１項記載のリポゾーム医薬組成
物。 - 【請求項３】ａ）式（Ｉ）においてＲ１及びＲ２が同じ
であって９−シス−ドデセノイル基、９−シス−テトラ
デセノイル基、９−シス−ヘキサデセノイル基、９−シ
ス−オクタデセノイル基又は９−シス−エイコセノイル
基であり、ｎが１であり、そしてＹ がナトリウムイオ
ンである式（Ｉ）で表わされる実質的に純粋な合成リン
脂質、 ｂ）式（II）においてＲ１がｎ−ドデカノイル基、ｎ−
テトラデカノイル基、ｎ−ヘキサデカノイル基又はｎ−
オクタデカノイル基であり、Ｒ２は９−シス−ドデセノ
イル基、９−シス−テトラデセノイル基、９−シス−ヘ
キサデセノイル基、９−シス−オクタデセノイル基又は
９−シスエイコセノイル基であり、そしてＲａ，Ｒｂ及
びＲｃがメチル基である式（II）で表わされる実質的に
純粋な合成リン脂質、 ｃ）消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌
物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群から
の医薬的に活性な物質又は物質混合物を含有し、そして
pH 7.2〜7.4 に緩衝化された担体液体を場合によっては
含有する、特許請求の範囲第１項記載のリポゾーム医薬
組成物。 - 【請求項４】ａ）実質的に純粋な合成ナトリウム１，２
−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジルコリン、並びに ｃ）消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌
物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群から
の医薬的に活性な物質又は物質混合物を含有し、そして
pH 7.2〜7.4 に緩衝化された担体液体を場合によっては
含有する、特許請求の範囲第３項記載のリポゾーム医薬
組成物。 - 【請求項５】ａ）実質的に純粋な合成ナトリウム１，２
−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジルコリン、 ｃ）ジクロフェナック、ピルプロフェン、ミトマイシ
ン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、
ドキソルビシン、エトポシド、Ｎ−アセチルムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−
２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グリセロ−３−ヒ
ドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド、Ｎ−アセチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ
γ）−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−
sn−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチ
ルアミドの二ナトリウム塩、Ｎ−アセチルデスメチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナトリウ
ム塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミンのナトリウム塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−
ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−ｎ−ブ
チルエステル、Ｎα−（Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎε−ステア
ロイル−Ｌ−リシン又は６−Ｏ−ステアロイル−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミン、
リンフオカイン及びそれらとの組合せを含む群からの医
薬的に活性な物質又は物質混合物を含有し、そしてpH
7.2〜7.4 に緩衝化された担体液体を場合によっては含
有する、特許請求の範囲第４項記載のリポゾーム医薬組
成物。 - 【請求項６】ａ）実質的に純粋な合成ナトリウム１，２
−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジルコリン、 ｃ）ミトマイシン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダ
ウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、Ｎ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−
Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−sn−グ
リセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミ
ド、Ｎ−アセチルデスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩又はＮ−アセチル−
Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナ
トリウム塩を含む群からの医薬的に活性な物質を含有
し、これらは場合によってはヒトγ−インターフェロン
もしくはインターロイキン２、又は抗原もしくはマイト
ジエンによる刺激の後の脾臓又は末梢血液からのヒトＴ
リンパ球を有する培養物から得られた培養物濾液中に含
まれておりそしてマクロファージ活性化因子(MAF) の高
い含有率を特徴とする物質混合物と組合わされており、
そしてpH 7.2〜7.4 に緩衝された担体液体を場合によっ
ては含有する、特許請求の範囲第５項記載のリポゾーム
医薬組成物。 - 【請求項７】ａ）実質的に純粋な合成ナトリウム１，２
−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホス
ファチジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジルコリン、 ｃ）Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミト
イル−sn−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）エチルアミド、Ｎ−アセチルデスメチルムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩又は
Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミンのナトリウム塩であって場合によっては抗原
又はマイトジエンによる刺激の後の脾臓又は末梢血液か
らのヒトＴリンパ球を有する培養物から得られた培養物
濾液中に含まれておりそして少なくとも70％の MAF含有
率を特徴とする物質混合物の組合わされているものを含
有し、そしてpH 7.2〜7.4 に緩衝された担体液体を場合
によっては含有する、特許請求の範囲第６項記載のリポ
ゾーム医薬組成物。
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