CN102250047B - 一种紫杉醇化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种紫杉醇化合物的制备方法，所述包括将粗品紫杉醇，用环己烷∶丙酮＝2∶1的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶；其中粗品紫杉醇和混合溶剂的比例为1∶10，活性炭用量为溶液体积的5％。

Description

一种紫杉醇化合物的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种紫杉醇化合物的制备及其制剂。 

背景技术：

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)， 

分子式为c47H51NO，相对分子质量为853.33。白色粉末结晶，无味，MP.213～216℃。溶于乙醇、丙酮等，几乎不溶于水。1971年由美国一研究所从短叶红豆杉树皮中首次分离得到的一种紫杉烷二萜类化合物。以其结构新颖、抗癌机理独特，多用于治疗卵巢癌、乳腺癌、多囊性肾病、前列腺癌等。作为一线抗癌药物已在40多个国家被批准上市，被认为是最好的抗癌药物之一。目前，药用紫杉醇的主要来源是从天然红豆杉属植物的树皮中提取分离，但由于该种属植物数量少，生长慢，含量低，提取难度颇大，从长远考虑根本无法满足日益增长的临床需求。近年来，化学家们对紫杉醇的化学全合成已经取得可喜的进展，但因合成路线长，产率低等原因，目前仅具有理论研究意义。紫杉醇的组织培养法，因其成本高难以大规模生产。所以，化学半合成为当前之必需。半合成方法研究很多，起始原料有10一去乙酰基巴卡亭III(10一DAB)、巴卡亭III、10一去乙酰基一7一表紫杉醇等，绝大部分为10一DAB。 

已经上市的紫杉醇注射剂有紫杉醇注射液和冷冻干燥粉针剂，由于紫杉醇溶解性差，需要加入助溶解性物质，从而起到稳定作用，但使用中为避免药物变色 仍需要低温储存。产品存放过程中含量易波动，具有不稳定性，同时溶解速度不理想，有效期也只有12个月。由于紫杉醇注射剂为静脉用药，所以对其原料药紫杉醇的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用甲醇为重结晶溶剂，重结晶后紫杉醇的含量虽大于99％，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2％。 

为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，得到的紫杉醇的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。解决了上述技术缺陷。 

发明内容：

本发明提供一种紫杉醇的制备方法，该方法包括以下步骤： 

将粗品紫杉醇(纯度98.1％)，用环己烷∶丙酮＝2∶1(v/v)的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶(纯度99.2％)；其中粗品紫杉醇和混合溶剂的比例为1∶10(v/v)，活性炭用量为溶液体积的5％(g/ml)。 

优选的步骤3的成品精制为重结晶2次。 

其中所述紫杉醇粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合紫杉醇的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％的标准的任何一种紫杉醇原料药。 

本发明的重点在于紫杉醇化合物的精制步骤，得到的纯化的紫杉醇原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用环己烷∶丙酮＝2∶1(v/v)的混合溶剂作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下： 

合成的紫杉醇粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。 

表1紫杉醇纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量 

溶剂	杂质(％)
		乙醇	0.82
二氯甲烷	0.75
		乙酸乙酯	0.63
环己烷	0.59

[0015] 

丙酮	0.53
		丙酮与环己烷(1∶1)	0.51
丙酮与环己烷(2∶1)	0.68
		丙酮与环己烷(4∶1)	0.60
丙酮与环己烷(1∶2)	0.43
		丙酮与环己烷(1∶4)	0.56
丙酮与环己烷(1∶5)	0.60

以下通过实验数据，进一步说明本发明： 

表2对本发明和现有技术得到的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下： 

	以95％乙醇作为重结晶溶剂	本发明实施例1
			紫杉醇	99.43	99.57
杂质1	0.15	0.08
			杂质2	0.22	0.09

表3对本发明的紫杉醇注射剂和市场上购买的紫杉醇注射剂进行检测，检测重金属与杂质含量，结果如下表：

表4对本发明的紫杉醇注射剂和现有技术中用乙醇重结晶的紫杉醇配制的注射液进行长期稳定性比较，结果如下： 

从试验数据看，实施例2的注射剂重金属和杂质含量少于已经上市的药物。 

同时本发明的注射剂更加稳定，降解速度慢。 

因此，本发明还包括，用本发明的制备方法得到的纯化的紫杉醇作为注射剂的原料制备成注射剂，每1000支注射剂由以下组分组成： 

其制备方法如下： 

取紫杉醇20-60g，与PEG-400混合研磨，用无水乙醇8000ml将紫杉醇与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加无水乙醇至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。 

本发明的注射剂，可以制备成注射用的液体制剂，也可以进一步加工制备成冷冻干燥的注射用冻干粉针。 

本发明紫杉醇的制备属于工艺改进，主要有以下几点优点： 

精制用溶剂2∶1的环己烷与丙酮的混合溶液使产品纯度达到99.57％，结晶形状良好，稳定性更强，产率高，精制效率高，工艺简单、成本低廉、适合大规模生产。特别是配制成注射剂使该注射剂具有杂质含量低，稳定性强的特点。 

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。 

实施例1： 

将粗品紫杉醇45g，加入到450ml体积比为2∶1的环己烷与丙酮的混合溶液中，再加入22g活性炭，加热回流2小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到结晶，重复上述重结晶步骤，得到白色结晶40g，纯度99.57％，各杂质含量均小于0.1％。 

实施例2 

其制备方法如下： 

取紫杉醇100g，与PEG-400混合研磨，用无水乙醇8000ml将紫杉醇与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加无水乙醇至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。 

实施例3 

其制备方法如下： 

取紫杉醇60g，与PEG-400混合研磨，用无水乙醇8000ml将紫杉醇与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加无水乙醇至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，半封口，放入冷冻干燥箱中，冻干，封口，贴签，包装即得。 

Claims (1)

1.一种紫杉醇化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

将粗品紫杉醇45g，加入到450ml体积比为2∶1的环己烷与丙酮的混合溶液中，再加入22g活性炭，加热回流2小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到结晶，重复上述重结晶步骤，得到白色结晶。