JPH07502535A - キノロン−カルボン酸の新規塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノロン−カルボン酸の新規塩 技術分野 本発明は、キノロン−カルボン酸の新規の有機酸付加塩類およびそれらの合成方 法に関する。さらに詳しくは、本発明は、水に非常に可溶性であって注射可能な 溶液を生じる、ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才 キソー７−（ｌ−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸５−オキソテトラ ヒト冶フランー２−カルホン酸塩または２−ヒドロキシグルタル酸塩、その合成 、およびバクテリアにより引き起こされる伝染病の治療における使用に関する。

次の式： のキノロン−カルボン酸は、効力がある抗菌活性を有するものとしてこの技術分 野において知られている。この化合物、ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１ ゜４−ジヒドロ−４−才キソー７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カル ボン酸〔一般に“ソブロフロクサシズ　（以後、“シブロフロクサンズと称する ）と称せられる〕はバクテリアにより引き起こされる咄乳動物の伝染病の治療に 広く使用されてきた。Ｐ、　Ｂ、　Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ編、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ ｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎＱｕｉｎｏｌｏｎｅｓ　（キノリンに関す る国際シンポジウム）、１−１３４頁、Ｊ、　Ｒ。

Ｐｏｒｏｕｓ、　Ｓ、　Ａ、、　Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、　５ｐａｉｎ　（１９８ ９）参ｌ）先ンブロフロクサシンは細菌性の疾病の治療に非常に活性的であるけ れとも、この化合物は水に殆んと不溶であるかまたはわずかに可溶であるという ある特定の欠点を有する。この性質は、この化合物を注射可能な溶液に処方する ことを妨げる。

これらの欠点を克服することを目さして、所望の程度まで水に容易に溶解できて 貯蔵中に得られた溶液中に沈殿の発生を生しない、シブロフロクサシンのさまざ まな酸および塩基付加塩か開発されてきた。例えば、グローへ等の米国特許第４ ．７０５，７８９号明細書は、シブロフロクサシンの塩酸塩、メタンスルホン酸 塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩および乳酸塩が、非常に安定な注射可 能薬物を調製するために適していることを開示している。しかしながら、これら の塩は医薬の観点からいくつかの問題を引き起こす。すなわち、シプロフロクサ ンンの塩酸塩は溶液中で不安定であり、メタンスルホン酸塩は非常に低いｐＨ値 を示し、酢酸塩とプロピオン酸塩は不快な臭いかする。シブロフロクサシン乳酸 塩は、注射液中に過剰量か含有されるとき注射液中に沈殿を生じる傾向がある。

ヨーロッパ特許出願発行番号第６７　６６６は、溶液中に前記の沈殿を引き起こ さないノルフロフサシンまたはエノクサンンとの塩を生成するための酸としてガ ラクツロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびグルコン酸を使用すること を示唆している。これらの酸を添加して生成された塩は、医薬的に価値があるこ とか証明されている。

西ドイツ特許出願発行番号第Ｐ３５　００　２４３．３およびＰ３５　１７７０ ９８は、シプロフロクサシンと非沈殿性の塩を生成できる塩基として、水酸化ナ トリウム、水酸化カリウム、エタノールアミン、リジン、Ｎ−メチルグルタミン およびアルギニンを開示している。しかしながら、これらの塩基から誘導された 各月の水溶液は、その高いｐＨ値によって非経口的に投与することに適して本発 明によオ］ば、驚くへきことに、ンプロフロクザシンの水への溶解度はある特定 の有機酸、すなわちそれらの新規の塩を生じる５−オキソテトラヒドロフラン− ２−カルボン酸または２−ヒドロキシグルタル酸と反応させることによりいちじ るしく高めることがてきることか発見された。

それゆえ、本発明の目的は、長期間の貯蔵後でさへ、沈殿を生しることのない非 常に安定な注射液を生しる水に容易に溶解できる、シブロフロクサシンの新規の 塩を提供することである。

本発明の別の目的は、シブロフロクザシンの新規の塩を合成する方法を提供する ことである。

本発明の更に別の目的は、活性成分として本発明の新規の塩を含んでなる医薬組 成物を提供することである。

本発明のなお別の目的は、本発明の新規の塩により細菌性の疾病を治療する方法 を提供することである。

本発明の如何なる特別の目的も、本明細書の残りを読むことによって明白にな本 発明によれは、式 （式中、Ｚは５−才キソテトラヒトロフラン−２−カルボン酸または２−ヒドロ キシゲルタン酸である）により表わされる新規の化合物が提供される。

本発明に係る化合物は、シブロフロクザシンと５−才キソテトラヒドロフラン− ２−カルホン酸または２−ヒドロキシグルタル酸とを反応させることにより合成 される。２−ヒＩ・ロキングルグル酸は水溶液中で５−オキソテトラヒドロフラ ン−２−ノＪルホン酸から容易に転換可能であり、そして逆もまた同様である。

本発明によって合成されたンブロフロクサシンの有機酸付加塩は、他の従来の塩 よりもかなり高い溶解度を示す。水中ての本発明の塩の溶液のｐＨは、そっくり そのまま注射可能の溶液として使用できる４〜５の範囲に及ぶ。

本発明に使用される５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸または２− ヒト畷キシグルタル酸は、　（Ｒ）−および（Ｓ）−形、またはラセミ形のいず れかで存在することかでき、したかって、本発明の化合物もまた（Ｒ）−または （Ｓ）−形、あるいはラセミ形であり得る。

別の態様において、本発明は、バクテリアにより引き起される哺乳動物の伝染病 の治療に使用するための、活性成分として式（１）の化合物を含有する医薬組成 物を提供する。

本発明の医薬組成物は、脱イオン水中に式（１）の化合物を溶解することにより 溶液に調製することができる。代わりに、組Ｊ戊物は、完全な溶解まで別々にま たは同時に脱イオン水中にシブロフロクサシンと５−オキソテトラヒドロフラン −２−カルボン酸または２−ヒドロキシグルタル酸を溶解することにより溶液に 調製することができる。

有機酸、すなわち、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸または２− ヒドロキシグルタル酸は、好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは０ ．０１〜３重皿％の皿で得られる組成物中に存在できる。

必要ならば、生理的食塩水、または水酸化すｌ・リウムの水溶液のような酸性ま たはアルカリ性溶液を、活性成分の濃度および得られる溶液のｐＨを調節するた めに更に添加することができる。医薬組成物はまた等張化剤、増粘剤、吸収促進 剤、吸収抑制剤、結晶化抑制剤、錯化剤、酸化防止剤、水和剤などのような慣例 的な成分も含有できる。

本発明の医薬組成物は、非経口投薬量単位の形に処方してもよい。好ましくは、 アンプル、注射可能な小瓶、注射可能な瓶、プラスチック袋などに詰められてい る非経口溶液が使用される。また、濃縮物または粉末の形も使用できる。その上 、本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル、薬用シロップ、丸薬、口腔溶液およ び懸濁液、座薬なとのような、非経口投薬の形に処方してもよい。

なお別の態様において、本発明はバクテリアにより引き起こされる伝染病を治療 するために、そのような治療の必要の場合には患者に式（Ｈの化合物を投与する ことからなるｌｈ療方法を提供する。

本発明の化合物は、好ましくは必要性および個々の患者の耐薬性に合致させた投 薬量を用いて、非経口的に投与される。７０ｋｇの被験者に対する通例の投薬量 は、１日当り７０〜５００ｍｇ、好ましくは１日当り１００〜４００ｍｇであり 、場合によっては一部つつに分けて投与される。

図面の簡単な説明 図１は、シブロフロクサシンの（Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カ ルボン酸付加塩の赤外スペクトルを表わす。

本発明を実施するための最善の態様 本発明を次の実施例によって詳細に説明する。実施例は単に説明のために提供す るものであって、請求の範囲に適切に叙述されている本発明を限定するものとし て解釈されるへきてはない。

実施例　１　シブロフロクサシン（Ｓ）−５−才キソテトラヒド口フラン−２− カルボン酸塩の合成 ０．７８１ｇの（０，００６モル）の（Ｓ）−５−才キソテトラヒド口フラン− ２−カルボン酸と１．９９ｇ（０，００６モル）のシプロフロクサシンを１０ｍ １の蒸留水に添加した。得られた混合物を３０分間攪拌して完全に溶解した。

２０ｍ１の無水アセトンを添加後、得られた溶液を水冷下に更に３０分間攪拌し 、固形物を沈殿させるために放置した。沈殿した固形物を減圧下に濾紙（Ｗｈａ ｔｉａｎ濾紙１号）を通して濾過し、各３０ｍ１の無水アセトンを使用して３回 洗浄し、真空下に乾燥して白色固形物として２．２７ｇの標題の化合物を得た。

融点：２１４〜２１９℃（分解） 〔α）ｏ”＝３．　３３　（水） 定量分析は、このようにして得られた塩が塩のモル当り０．３４２モルの水を含 有することを示した。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１６３０．１７３２，１７７２．３４３３　（図１参 照）。

実施例　２・シブロフロクサシン（Ｒ）−５−才キソテトラヒド口フラン−２− カルボン酸塩の合成 ０．７８１ｇの（０，００６モル）の（Ｒ）−５−才キソテトラヒド口フラン− ２−カルボン酸と１．９９ｇ　（０，００６モル）のシブロフロクサシンを１０ ｍ１の蒸留水に添カルだ。得られた混合物を３０分間攪拌して完全に溶解した。

２０ｍ１の無水アセトンを添加後、得られた溶液を水冷下に更に３０分間攪拌し 、固形物を沈殿させるために放置した。沈殿した固形物を減圧下に濾紙（Ｔｈａ ｔ皿ｎ濾紙１号）を通して濾過し、各３０ｍ１の無水アセトンを使用して３回洗 浄し、真空下に乾燥して白色固形物として２．３３ｇの標題の化合物を得た。

融点、２１１〜２１２°Ｃ（分解） 〔α］　ｏ　”＝＋４．　７２　（水）定量分析は、このようにして得られた塩 か塩のモル当り０．４５４モルの水を含有することを示した。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：ｌ６３０．　Ｉ　７３２．　１　７７２．　３４ ３３゜実施例　３・ンブロフロクサンンラセミ５−オキソテトラヒドロフラン− ２−カルボン酸塩の合成 ０．７８１ｇの（０，００６モル）のラセミ５−オキソテトラヒドロフラン−２ −カルボン酸と１．９９ｇ（０，００６モル）のシブロフロクサシンを１０ｍ１ の蒸留水に添加した。得られた混合物を３０分間攪拌して完全に溶解した。２０ ｍ１の無水アセトンを添加後、得られた溶液を水冷下に更に３０分間攪拌し、固 形物を沈殿させるために放置した。沈殿した固形物を減圧下に濾紙（１！／ｈａ ｔｍａｎ濾紙１号）を通して濾過し、各３０ｍ１の無水アセトンを使用して３回 洗浄し、真空下に乾燥して白色固形物として２．３４ｇの標題の化合物を得た。

融点　２１１〜２１２°Ｃ（分解） 定量分析は、このようにして得られた塩か塩のモル当り０．３３５ｇの水を含有 することを示した。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ一つ　：ｌ６３０，１７３２，１７７２．３４３３゜実施例 　・１　ノブロフロクサソン５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩 の水溶液の調製 実施例１〜３において得られた１、３９３ｇ（ｔｇのシブロフロクサシンに相当 する）の各基を水に体積」Ｏｍｌに溶解した。適切な量の塩化ナトリウムを得ら れた溶液に添加して等張性にした。等張溶液を生理的食塩水を使用して希釈して １９石（ンブロフロクサシンに換算して算出された）の濃度に活性成分としてそ の塩を含有する溶液を得た。

実施例　５：ノプロフロクサシン５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン 実施例１〜３において得た各基を水に溶解してシブロフロクサシン１０％溶液を 得た。適切な量の塩化ナトリウムを得られた溶液に添加して等張性にした。等張 溶液を生理的食塩水を使用して希釈して０．４％（シブロフロクサシンに換算し て算出された）の濃度に活性成分としてその塩を含有する溶液を得た。このよう にして得られた溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムまたは２Ｎ塩酸溶液を使用してｐＨ ４，３に調節した。

実施例１〜３において得られた各基を水に溶解してシプロフロクサシン１０％溶 液を得た。適切な量の塩化ナトリウムを得られた溶液に添加して等張性にした。

等張液を生理的食塩水を使用して希釈して０．　２％（シブロフロクサシンに換 算して算出された）の濃度に活性成分としてその塩を含有する溶液を得た。この ようにして得られた溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムまたは２Ｎ塩酸溶液を使用して ｐ。

４．３に調節した。

実施例　７ シブロフロクサシン５−オキソテトラヒト冶フラン−２−カルボン酸塩の水溶液 を、実施例に記述したのと同じ手順を繰返して次の成分がら直接調製した。

ソブロフロクサシン　５．　０ｇ ５−才キソテトラヒトロフラン−２−カルボン酸　１，９６３ｇ塩化ナトリウム 　十分な量 水　２００ｍ１に 希釈された溶液のｐＨを２Ｎ水酸化すｌ・リウム溶液を使用して４．５に調節し た。

実施例　８ シブロフロクサシン５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩の水溶液 を、実施例４におけるのと同じ手順を繰返して次の成分から直接調製した。

シブロフロクサシン　５０．０ｇ ５−オキソテＩ・ラヒドロフランー２−カルボン酸　２０．０ｇ塩化ナトリウム 　十分な量 水　１００　Ｏｍｌに 希釈された溶液のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して４．５に調節した 。

実施例　９ ノブロフロクサシン５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩の水溶液 を、実施例４におけるのと同じ手順を繰返して次の成分から直接調製した。

ノブロフロクサシン　５０．０ｇ ５−才キソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸　２０．　０ｇ塩化すトリウム 　十分な量 水　１０００ｍｌに 希釈された溶液は３９６の濃度にシブロフロクサシンを含存し、２Ｎ水酸化ナト リウム溶液を使用してｐＨ４，５に調節した。

実施例１０ ノブロフロクサソン５−オキソテトラヒ］・ロワラン−２−カルボン酸塩の水溶 液を、実施例４におけるのと同じ手順を繰返して次の成分から直接調製した。

ンブロフロクザシン　５０．０ｇ ５−才キソテトラヒド口フラン−２−カルボン酸　２０．　０ｇ塩化すトリウム 　十分な量 水　１０００ｍｌに 希釈された溶液は１％の濃度にシブロフロクサンンを含有し、２Ｎ水酸化ナトリ ウム溶液を沈用してｐＨ４，５に調節した。

実施例１１ ノブロフロクザシン５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩の水溶液 を、実施例４におけるのと同し手順を繰返して次の成分から直接調製した。

シブロフロクサノン　５０．０ｇ ５−オキソテトラ上トロフラン−２−カルボン酸　２０．　０ｇ塩化ナトリウム 　十分な量 水　１０００ｍｌに 希釈された溶液はＱ、２９６のａ度にノブロフロクサシンを含存し、２Ｎ水酸化 すトリウム溶液を使用してｐＨ４，５に調節した。

シブロフロクサシン５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩の水溶液 を、実施例４におけるのと同じ手順を繰返して次の成分から直接調製した。

シブロフロクサシン　５．０ｇ ５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸　２．１５９ｇ塩化ナトリウム 　十分な量 水　１００ｍ１に 希釈された溶液のｐＨを２Ｎ水酸化すｌ・リウム溶液を使用して４．５に調節し た。

実施例１３ シブロフロクサシン５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩の水溶液 を、実施例４におけるのと同し手順を繰返して次の成分から直接調製した。

ンブロフロクサシン　５．０ｇ ５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルホン酸　２．１５９ｇ塩化ナトリウム 　十分な量 水　１００ｍ１に 希釈された溶液は３％の濃度にシブロフロクサシンを含有し、２Ｎ水酸化ナトリ ウム溶液を使用してｐＨ４，５に調節した。

実施例１４ シブロフロクサシン５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩の水溶液 を、実施例４におけるのと同じ手順を繰返して次の成分から直接調製した。

シプロフロクサシン　５．０ｇ ５−オキソテトラヒト冶フランー２−カルボン酸　２．１５９ｇ塩化ナトリウム 　十分な量 水　１００ｍ１に 希釈された溶液は１％の濃度にシブロフロクサシンを含有し、２Ｎ水酸化ナトリ ウム溶液を使用してｐ）１４．５に調節した。

実施例１５ シブロフロクサシン５−オキソテトラヒト冶フラン−２−カルボン酸塩の水溶液 を、実施例４におけるのと同じ手順を繰返して次の成分から直接調製した。

シブロフロクサシン　５・　０ｇ ５−オキソテトラヒｌ−ロフランー２−カルボン酸　２゜１５９ｇ塩化ナトリウ ム　十分な量 水　１００ｍ１に 希釈された溶液はＯ，４Ｃ＜の濃度にンブロフロクサンンを含有し、２Ｎ水酸化 すＩ・リウム溶液を使用してｐＨ４，５に調節した。

実施例Ｉ６ ンブロフロクサンン５−オキソテトラヒＦロフラン−２−カルボン酸塩の水溶液 を、実施例４におけるのと同し手順を繰返して次の成分から直接調製した。

ンブロフロクサノン　５．０ｇ ５−才キソテトラヒトロフラン−２−カルボン酸　２．１５９ｇ塩化すトリウム 　十分な量 水　２５００ｍｌに 希釈された溶液のｐＨを、２Ｎ水酸化すトリウム溶液を使用して４．５に調節し た。

実施例１７・ンブロフロクサソンの有機酸付加塩の水への溶解度実施例１〜３に おいて得た５−オキソテトラヒド冶フランー２−カルボン酸塩を脱イオン水に溶 解し、過剰量の塩を更にそれに添加した。得られた懸濁液を強く攪拌して均質な 溶液を得て、次いで０．４５微小膜フイルターを通して濾過した。濾液を高圧液 体クロマ１−グラフィ（ＨＰＬＣ）にかけて濾液中の活性成分の量を定量した。

別個に、Ｌ記の手順を比較の目的のために既知の従来のシブロフロクサシン塩酸 塩および乳酸塩について繰返した。結果を下記の表１に示す。

表１ 結果から、本発明に係るシプロフロクサシンの有機酸付加塩は、水への溶解度が 他の既知の塩よりも優れていることが確認された。

実施例１８　急性毒性 雄のマウス（体重：約２０ｇ）をこの検定に使用した。本発明の化合物を、シブ ロフロクサシンとして５００．４００．３５０．３００．２５０．２００．１５ ０および１００ｍｇ／ｋｇのさまざまな投薬量にて各試験マウスの尾の静脈中へ 静脈内注射した。シブロフロクサシン乳酸塩を対照化合物として使用した。同一 条件下に試験された各群は、１０匹のマウスからなっていた。注射後１４日につ いて、死亡マウスの数を計数してンブロフロクサシンとしてのＬＤ、。の値を評 価した。結果を表２に示す。

表２ 表２に示された結果から、本発明に係るシブロフロクサシンの有機酸イ」加塩は 、ンプロフロクサシン乳酸塩の急性毒性と類似の急性毒性を示すことが確認され た。

フロントページの続き （７２）発明者　キム、イエ、ハック 大韓民国４４０−１９０　キョンギ　−　ド、スウォン　−　シ、チャンガン　 −　り、ラーマン　−　トング、ウーマンジュコングアパートメント、　２０１ −１３０１ （７２）発明者　チョイ、キュング、ニオブ大韓民国１３８−１６０　ソウル、 ソングパ　−ク、カラツク　−　トング、ファミリーアパートメント　１０２− ２０４ （７２）発明者　キム、ダル、フユン 大韓民国４４０−２４０　キョンギ　−　ド、スウォン　−　シ、チャンガン　 −　り、イエオンムー　−トング、　２６３−３０（７２）発明者　リ−，キ、 ホ 大韓民国１５６−０７３　ソウル、ダングジャック　−　り、フックサック　３ −トン グ、６９−８０

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｚは５−オキソテトラヒドロ フラン−２−カルボン酸または２−ヒドロキシグルタル酸である）の化合物。
2. ２．１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７− （１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸と５−オキソテトラヒドロフ ラン−２−カルボン酸または２−ヒドロキシグルタル酸とを反応させることから なる、請求項１記載の化合物を合成する方法。
3. ３．バクテリアにより引き起こされた伝染病の治療に使用するための、活性成分 として請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
4. ４．請求項１記載の化合物を患者に投与することからなる、バクテリアにより引 き起こされた伝染病を治療する方法。
5. ５．バクテリアにより引き起こされた伝染病の治療における、請求項１記載の化 合物の使用。