HU198480B - Process for producing furaltadone-mesylate salt and pharmaceutical compositions comprising this salt - Google Patents

Process for producing furaltadone-mesylate salt and pharmaceutical compositions comprising this salt Download PDF

Info

Publication number
HU198480B
HU198480B HU872556A HU255687A HU198480B HU 198480 B HU198480 B HU 198480B HU 872556 A HU872556 A HU 872556A HU 255687 A HU255687 A HU 255687A HU 198480 B HU198480 B HU 198480B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
furaltadone
mesylate
salt
water
mesylate salt
Prior art date
Application number
HU872556A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HUT47566A (en
Inventor
Chaim Simonovitch
Levia Alt
Original Assignee
Abic Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abic Ltd filed Critical Abic Ltd
Publication of HUT47566A publication Critical patent/HUT47566A/en
Publication of HU198480B publication Critical patent/HU198480B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

5-(4-Morpholinomethyl)-3-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2- oxazolidinone mesylate and the hydrates of this mesylate. A water-soluble compound is the citrate of this salt, the mesylate/citric acid ratio advantageously being from 1 to 4 by weight and preferably 2. The invention also comprises aqueous solutions of the salt in question and/or of its combinations.

Description

A találmány tárgya eljárás furaltadone-mezitlátsó és hidrátjai előállítására. Közelebbről, a találmány azThe present invention relates to a process for the preparation of furaltadone mesityl salt and hydrates thereof. More particularly, the invention is

5-(4-morfolinil- metil)-3-[ [(5-nitro-2-furanil)-metilénj-aminoj-2-oxazolidinon (a továbbiakban: furaltadone) vízoldható mezilátsójának, illetve az utóbbi hidrátjatinak az előállítására vonatkozik.FIELD OF THE INVENTION This invention relates to the preparation of a water-soluble mesylate salt of 5- (4-morpholinylmethyl) -3 - [[(5-nitro-2-furanyl) methylene] amino] -2-oxazolidinone (hereinafter "furaltadone") or a hydrate of the latter.

A furaltadone jól ismert antibakteriális vegyület, elsősorban az állatgyógyászatban használják. Csak korlátozottan oldódik vízben, azaz 25 ’C-on mintegy 75 mg oldódik 100 ml-ben (0,075 %).Furaltadone is a well-known antibacterial compound used primarily in veterinary medicine. It has only a limited solubility in water, i.e. about 75 mg at 100C (0.075%) at 25 ° C.

A 16943 és 26665 számú izraeli szabadalmi leírásokból ismeretesek a furaltadone-nak olyan savaddíciós sói, amelyeknek az oldékonysága jobb a furaltadone-énál. így például a hidrokloridsó 4 %-os oldatot ad. Az oldékonyságnak ez a mértéke azonban nem teszi azt lehetővé, hogy ezekből a sókból stabil vizes koncentrátumokat készíthessünk. „Vizes koncentrátum” alatt a jelen találmány kapcsán olyan vizes elegyet értünk, amely nagy mennyiségben tartalmaz furaltadone-származékot, és amely gyorsan oldódik vízben haszonállatok és szárnyasok kezelésére alkalmas koncentrációt biztosítva.The acid addition salts of furaltadone with better solubility than furaltadone are known from Israeli Patent Nos. 16943 and 26665. For example, the hydrochloride salt gives a 4% solution. However, this degree of solubility does not allow the preparation of stable aqueous concentrates of these salts. By "aqueous concentrate" in the context of the present invention is meant an aqueous mixture containing a large amount of furaltadone derivative which is rapidly soluble in water to provide a concentration suitable for treating livestock and poultry.

Közismert, hogy beteg háziállatok és szárnyasok gyógyszeres kezelésére a leginkább előnyös az ivóvíz. A furaltadone-t napjainkig per os alkalmazták vagy pedig ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményt, például port vagy tablettát oldottak a ivóvízben, ami kifejezetten nehézkes és kellemetlen művelet. Ugyanakkor a furaltadone-t a felhasználáshoz szükséges végső dózisban tartalmazó oldatot szállítani és tárolni túlságosan is költséges és nem praktikus.It is well known that drinking water is most beneficial for the medicated treatment of sick pets and poultry. To date, furaltadone has been administered orally or a pharmaceutical composition containing this compound, such as a powder or tablet, has been dissolved in drinking water, which is a particularly cumbersome and unpleasant operation. However, transporting and storing a solution containing furaltadone in the final dose required for use is too costly and impractical.

Célul tűztük ki tehát a furaltadone olyan gyógyászatilag hatékony sójának az előállítását, amely jobban oldódik az ismert sóknál, azaz lehetővé teszi olyan magas hatóanyagtartalmú koncentrátum előállítását, amely készségesen oldódik, ha kívánt mennyiségű ivóvízzel elegyítjük.It is therefore an object of the present invention to provide a pharmaceutically effective salt of furaltadone which is more soluble than the known salts, i.e., it is possible to obtain a high active ingredient concentrate which is readily soluble when mixed with the desired amount of drinking water.

Felismertük, hogy ha furaltadone-t metán-szulfonsavval reagáltatunk, akkor furaltadone-mezilát képződik, amely szobahőmérsékelten 14 %-os oldatot ad, és amelynek oldódási sebessége nagy.It has been found that when furaltadone is reacted with methanesulfonic acid, furaltadone mesylate is formed which gives a 14% solution at room temperature and has a high dissolution rate.

Felismertük továbbá, hogy meglepő módon a furaltadone-mezilát oldékonysága vízben lényegesen megnő citromsav jelenlétében.Célcerűa furaltadonemezilát és a citromsav tömegarányát ilyenkor 1:1 és 4:1 közé, előnyösen 2:1 arányértéke beállítani.It has further been found that, surprisingly, the solubility of furaltadone mesylate in water is significantly increased in the presence of citric acid.

Ez az utóbbi felismerés azért tekinthető felettébb meglepőnek, mert a furaltadone-citrátnak meglehetősen alacsony az oldékonysága (2 %) és a citromsavnak furaltadone-hidrokloridhoz való hozzáadásakor az utóbbi vízoldékonysága jelentős mértékben nem növekszik.This latter finding is surprising because the solubility of furaltadone citrate is rather low (2%) and the addition of citric acid to furaltadone hydrochloride does not significantly increase its water solubility.

A furaltadone-mezilátot és citromsavat tartalmazó vizes gyógyászati készítmények önmagukban ismert módon, a következőkben leírtak szerint állíthatók elő.Aqueous pharmaceutical compositions containing furaltadone mesylate and citric acid can be prepared in a manner known per se, as described below.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.The following examples are intended to illustrate the invention.

1. példa g furaltadone-t 200 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót igen intenzív keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásba hozzuk. Ezután beadagolunk egyetlen adagbanEXAMPLE 1 Furaltadone (g) was suspended in ethanol (200 ml) and heated to reflux under vigorous stirring. It is then added in a single dose

5,83 g metán-szulfonsavat. Az így kapott voluminózus szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő al2 kalmazásával 15 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és további 30 percen át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd az elkülönített kristályokat etanollal mossuk.5.83 g of methanesulfonic acid. The resulting volumetric suspension was heated to reflux with stirring for 15 minutes, cooled to room temperature and stirred for an additional 30 minutes. The resulting precipitate was filtered off and the separated crystals were washed with ethanol.

A nyers kristályokat etanolban újraszuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásba hozzuk. Ezután vizet adagolunk, míg a képződött hemihidrát teljesen feloldódik, majd a forró oldatot szűrjük és a szűrletet jeges fürdőben lehűtjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és szobahőmérsékeleten levegőn megszáradni hagyjuk. így 97,4 % mennyiségben a 258 - 260 ’C olvadáspontú furaltad one-mezilátsót kapjuk.The crude crystals are resuspended in ethanol and the resulting suspension is brought to reflux with stirring. Water was added until the hemihydrate formed was completely dissolved, the hot solution was filtered and the filtrate was cooled in an ice bath. The resulting precipitate was filtered off, washed with ethanol and allowed to air-dry at room temperature. The yield was 97.4% of the one-mesylate salt of the furaldehyde melting at 258-260 ° C.

Elemzési eredmények a C14H20N4O9S . 1/2 H2O képlet alapján:Analysis for C14H20N4O9S. Based on 1/2 H2O formula:

számított: C % = 39,16, H % = 4,98, N % = 13,05, S % = 7,46;Calculated: C, 39.16; H, 4.98; N, 13.05; S, 7.46.

talált: C % = 38,98, H % = 4,76, N % = 13,00Found: C, 38.98; H, 4.76; N, 13.00

S % = 7,38.S, 7.38.

Tömegspektrum (Cl, metán): M + 1325,3 (furaltadone) 96,9 (metán-szulforsav)Mass spectrum (Cl, methane): M + 1325.3 (furaltadone) 96.9 (methanesulfonic acid)

IR-spektrum: 3180, 3060, 1780, 1420, 1360, 1030,IR: 3180, 3060, 1780, 1420, 1360, 1030,

970 és 745 cnr1 970 and 745 cnr 1

Vízoldékonyság szobahőmérsékleten: 140 mg/ml (megfelel 108 mg furaltadone/ml értéknek)Water solubility at room temperature: 140 mg / ml (equivalent to 108 mg furaltadone / ml)

Vízoldékonyság 37 ’C-on: 250 mg/ml (megfelelWater solubility at 37 'C: 250 mg / ml (corresponding to

192 mg furaltadone/ml értéknek) 30 192 mg furaltadone / ml) 30

2. példaExample 2

Összekeverünk 2 g furaltadone-mezilátot és 1 g citiomsavat, majd a kapott keverékhez 10 ml vizet adunk. Keverés közben gyors feloldódás megy végbe, miáltal 20 %-os vizes furaltadone-mezilát- oldatot (megfelel 15,39 %-os furaltadone-oldatnak) kapunk. Két hónapon át szobahőmérsékleten való állás után vizsgálva az oldat teljes hatékonyságát megtartja.2 g of furaltadone mesylate and 1 g of citric acid are mixed and 10 ml of water are added to the resulting mixture. While stirring, a rapid dissolution occurs to give a 20% aqueous solution of furaltadone mesylate (equivalent to a solution of 15.39% furaltadone). After standing for two months at room temperature, the solution retains its full effectiveness.

Azonos módon állíthatók elő a következő oldatok is:The following solutions may be prepared in the same way:

a) 1 g furaltadone-mezilát és 1 g citromsav kévéi ékét vízzel 5 ml-re kiegészítve 20 %-os oldatot kapunk.(a) A solution of 1 g of furaltadone mesylate and 1 g of citric acid in water is made up to 5 ml with 20% solution.

b) 2,5 g furaltadone-mezilát és 1,25 g citromsav kei érékét vízzel 10 ml-re kiegészítve 25 %-os oldatot kapunk.b) A solution of 2.5 g of furaltadone mesylate and 1.25 g of citric acid in water is added to 10 ml to give a 25% solution.

3. példaExample 3

1,3 g furaltadone-mezilátot és 650 g összekeverünk, majd a keverékhez 5 ml vizet adunk. Az így kapott részleges szuszpenziót keverés közben 30 ’C-on melegítjük, amikor teljes oldódás megy végbe. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, amikor furaltadone-mezilát 26 %-os vizes oldatát (20 %-os furaltadone- oldatnak felel meg) kapjuk. Szobahőmérsékleten való 1 hónapos tárolás után az oldatot biológiai elemzésnek alávetve azt találjuk, hogy teljes hatékonyságát megtartja.1.3 g of furaltadone mesylate and 650 g are mixed and 5 ml of water are added. The resulting partial suspension is heated with stirring at 30 ° C, when complete dissolution occurs. The solution is then cooled to room temperature to give a 26% aqueous solution of furaltadone mesylate (corresponding to 20% furaltadone mesylate). After 1 month of storage at room temperature, the solution is subjected to biological analysis and found to retain its full effectiveness.

Azonos módszerrel állíthatjuk elő a következő oldatokat.The following solutions can be prepared by the same method.

a) 1 g furaltadone-mezilát és 1 g citromsav keverékét vízzel 5 ml-re kiegészítve 20 %-os oldatot kapunk.(a) A mixture of 1 g of furaltadone mesylate and 1 g of citric acid is made up to 5 ml with water to give a 20% solution.

b) 1 g furaltadone-mezilát és 0,125 g citromsav keverékét vízzel 5 ml-re kiegészítve 20 %-os odlatot(b) 20% odor in a mixture of 1 g of furaltadone mesylate and 0.125 g of citric acid in 5 ml of water

HU 198480 Β kapunk.HU 198480 Β we get.

A 2. és 3. példák szerinti összes oldat tiszta oldat.All solutions of Examples 2 and 3 are clear solutions.

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS 1. Eljárás 5-(4-morfolinil-metil)-3-[[(5-nitro-2-fura- 5 nil)- metilén]-aminol]-2-oxazolidion (furaltadone) mezilátsójának és az utóbbi hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy furaltadone-t metánszulfonsavval reagáltatunk, adott esetben víz jelentlétében. 10A process for the preparation of the mesylate salt of 5- (4-morpholinylmethyl) -3 - [[(5-nitro-2-furanyl) methylene] amino] -2-oxazolidione (furaltadone), and hydrates of the latter. characterized in that furaltadone is reacted with methanesulfonic acid, optionally in the presence of water. 10 2. Eljárás antibakteriális hatású vizes oldatok előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított furaltadone-mezilátsót 'agy ennek valamelyik hidrátját és adott esetben citromsavat vízben oldunk.A process for the preparation of aqueous solutions having antibacterial activity, wherein the furaltadone mesylate salt produced by the process of claim 1 or a hydrate thereof and optionally citric acid is dissolved in water. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a furaltadone-mezilátsót vagy ennek valamelyik hidrátját és a citromsavat 1:1 és 4:1 közötti tömegarányban használjuk.3. A process according to claim 2, wherein the furaltadone mesylate salt or a hydrate thereof and the citric acid are used in a weight ratio of 1: 1 to 4: 1. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tömegarányt 2:1 értékre állítjuk be.4. The process of claim 3, wherein the weight ratio is set to 2: 1. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a furaltadone-mezilátsó koncentrációját 20-26 %- ra állítjuk be.5. The process according to any one of claims 1 to 3, wherein the concentration of the furaltadone mesylate salt is adjusted to 20-26%.
HU872556A 1986-06-05 1987-06-04 Process for producing furaltadone-mesylate salt and pharmaceutical compositions comprising this salt HU198480B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL79174A IL79174A0 (en) 1986-06-05 1986-06-05 Water soluble salt of furaltadone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47566A HUT47566A (en) 1989-03-28
HU198480B true HU198480B (en) 1989-10-30

Family

ID=11056879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872556A HU198480B (en) 1986-06-05 1987-06-04 Process for producing furaltadone-mesylate salt and pharmaceutical compositions comprising this salt

Country Status (5)

Country Link
FR (1) FR2599741B1 (en)
HU (1) HU198480B (en)
IL (1) IL79174A0 (en)
IT (1) IT1205117B (en)
NL (1) NL8701269A (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2125568C1 (en) * 1991-08-14 1999-01-27 Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. Compounds of cyclic urethan or their pharmaceutically acceptable salts, method of human and other mammalian treatment suffering with cardiac arrhythmia and/or atrial fibrillation, a pharmaceutical composition for treatment of patients with arrhythmia and fibrillation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1093881A (en) * 1964-02-04 1967-12-06 Esteve Labor Dr Process for obtaining water-soluble derivatives of nitrofurans
FR1520654A (en) * 1966-11-23 1968-04-12 Esteve Labor Dr Process for the preparation of hydroxy-benzene sulfonates of morpholine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT8720745A0 (en) 1987-06-01
IT1205117B (en) 1989-03-15
IL79174A0 (en) 1986-09-30
NL8701269A (en) 1988-01-04
HUT47566A (en) 1989-03-28
FR2599741A1 (en) 1987-12-11
FR2599741B1 (en) 1989-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69500652T2 (en) Nefazodone salts with improved dissolution rate
JPS58174319A (en) Drug composition
CN102666511A (en) Crystalline methylthioninium chloride hydrates
DE2722162A1 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHOSPHONIC ACIDS
US4061733A (en) Veterinary compositions for inducing estrus in animals and method
DE69313640T2 (en) ZINC TRANEXAMATE DERIVATIVE
DE2159363A1 (en) Antimicrobial nitrofurans - useful eg as feed additives
TW202115091A (en) Crystalline forms of quinoline analogs and salts thereof, compositions, and their methods for use
CA1077502A (en) Microcrystalline 3-(alpha-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin (warfarin) compositions thereof methods of making and using
FI71319B (en) FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC ADJUSTMENT OF THERAPEUTIC EQUIPMENT
JP2018515454A (en) Sodium salt of uric acid transporter inhibitor and its crystalline form
WO2022228363A1 (en) Medical use of composition
HU198480B (en) Process for producing furaltadone-mesylate salt and pharmaceutical compositions comprising this salt
RU2126402C1 (en) Process for selective preparation of 7-[(7-(s)-amino-5- azaspiro [2,4]heptan-5-yl) -8-chloro-6-fluoro-1- [(ir,2s)-2-fluorocyclopropyl)-4-oxo-1,4-dehydroaminoline- 3-carboxylic acid 3/2 hydrate, anhydrous 7-[(7-(s)-amino- 5-azaspiro [2,4]heptan-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-(1r,2s)- 2-fluorocyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- carboxylic acid and pharmaceutical composition having antibacterial activity
JPS5962584A (en) Quinazolinone derivative active against coccidiosis
JPS6031831B2 (en) Method for producing 7-substituted-8-aminomethyl-isoflavone derivative
SK152095A3 (en) Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use
US4912138A (en) Pharmaceutical preparation containing thiamphenicol for veterinary use
JPS62294616A (en) Fungicidal drug, manufacture and therapy
US2877154A (en) Anthelmintic compositions containing chlorine substituted amides and methods for using same
CN116262118B (en) Application of alidenafil or salt thereof in preparation of medicines for preventing or treating ischemic brain injury
EP0140492B1 (en) L-arginine isoxicamate
CH634546A5 (en) METHOD FOR PRODUCING COMPLEX COMPOUNDS OF AMINODICARBONIC ACIDS WITH MAGNESIUM AND HALOGENS.
JPS6056974A (en) Cyclic dithiodiacetamide, manufacture and drug
CN115300511A (en) Medical application of composition

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee