DK155998B

DK155998B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af salte af antimikrobielle naphthyridin- og quinolinforbindelser

Info

Publication number: DK155998B
Application number: DK261582A
Authority: DK
Inventors: Thomas Frederick Mich
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1981-06-11
Filing date: 1982-06-10
Publication date: 1989-06-12
Also published as: PH19091A; KR880002087B1; NO157739C; IL66027A; FI822066A0; ES8304117A1; NO157739B; NO821931L; KR840000544A; CA1191842A; EP0067666B1; EP0067666A1; DK261582A; IE821390L; SU1192624A3; IL66027A0; ES512969A0; AU551596B2; IE53259B1; DD202561A5

Description

DK 155998E

i o Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem- gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte naohthvrid.i.n-og quinolinforbindelser med den almene formel 0 T ii |f *z 5 1 C2K5 hvor X er N eller CH, og Z er galacturonsyre, asparaginsyre, gluconsyre eller 10 glutaminsyre.

Almindeligvis er det nemmest at indgive mennesker medikamenter ad oral vej. Derfor fremstilles der almindeligvis stabile orale dosisformer såsom tabletter, kapsler og orale væsker. Ved denne type orale doseringsformer udgør opløse-15 ligheden af den deri indeholdte aktive bestanddel i reglen ikke noget problem, eftersom absorberingen lettes af det forholdsvis lange tidsrum, materialet opholder sig i fordøjelseskanalen^ og på grund af de almindelige fordøjelsesprocesser. Naturligvis vil stærkt uopløselige materialer kun absorberes 20 langsomt ved oral indgivelse, og en del af doseringen kan udskilles, hvorved der ikke opnås den fulde ønskede medicinske virkning. Fremgangsmåder til forbedring af et sådant materiales opløselighed må derfor bringes i anvendelse for at kunne fremstille en effektiv oral doseringsform. En af disse kend-25 te metoder inden for dette felt er fremstillingen af et opløseligt salt af medikamentet.

I mange tilfælde er den orale indgivelsesvej ikke anvendelig eller er måske ikke ønskelig. Når man således behandler mikrobielle infektioner hos mennesker, foretrækkes of-30 te en parenteral indgivelsesvej, eller denne kan faktisk være nødvendig.

Man kan således for hurtigt at opnå et højt niveau i blodet af et bestemt antimikrobielt middel ofte anvende intravenøs indgivelse. Langsom intravenøs infusion kan også 35 anvendes for at opretholde et særligt niveau i blodet over et længere tidsrum. Intramuskulære og intravenøse indsprøjtninger kan også anvendes, når det er pædiatriske, svage eller be-

O

2

DK 155998 B

vidstløse patienter, der behandles.

De egenskaber, der må kræves af den aktive komponent, når der skal fremistilles en stabil parenteral dosisform eller en stabil doserin'gsform, der kan samménsættes 5 til en parenteral doseringsform kort før anvendelse, afviger fra de krav, der stilles til en oral doseringsform, der indeholder det samme aktive stof. Med henblik på parentera-le præparater skal det aktive stof selv have eller kunne omdannes til et derivat (f.eks. et salt), der i det mindste har 10 følgende egenskaber: a) Høj vandopløselighed ved et pH, der er forligeligt med blod og muskelvæv, og som ikke er skadeligt· for cellestruktur, fortrinsvis pH ca. 4-8.

b) Stabilitet i opløsning, fortrinsvis ved stuetem- 15 peratur og i nærvær af luft.

c) Danne derivat med et middel (dvs. syre eller base) , der er forholdsvis ikke-toksisk og pharma-ceutisk acceptabelt.

d) Derivatiseringsmidlet skal være forholdsvis bil- 20 ligt.

e) Derivatet skal let kunne dannes og lyophilise-res til stabil form.

f) Derivatet skal være forligeligt med og tilstrækkelig opløseligt i parenterale standardopløsnin- 25 ger til passende indgivelse.

For nylig har to nye antimikrobielle midler været rapporteret. Således omtales l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4--oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyres (A) antimikrobielle egenskaber i Antimicrobial Agents and Chemotherapy 17 30 (1980), 103-108, og Antimicrobial Agents and Chemotherapi 19, (1981), 188-189. l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -l,8-naphthyridin-3-carboxylsyres (B) antimikrobielle egenskaber er omtalt i Current Chemotherapy and Infectious Disease, Proceedings of the 11th International Congress of 35 Chemotherapy and the 19th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotharpy, bd. 1, Amer. Soc. for Microbiology 1980, Washington, D.C., side 451.

O

DK 155998B

3

Forbindelse A er også beskrevet i USA patentskrift nr. 4.146.719. Forbindelsen er amphoter og er ikke i besiddelse af nogen særlig høj grad af vandopløselighed. Patentskriftet omtaler kun fremstilling af hydrochloridsaltet. Af grun-_ de, der vil blive omtalt nedenfor, er dette salt, lige som

D

mange andre salte af forbindelsen A fremstillet ud fra en række forskellige syrer og baser, ikke egnet til fremstilling af en parenteral doseringsform med indhold af forbindelse A.

Det ville derfor være gavnligt og fordelagtigt at kunne frem-1Q stille derivater af forbindelse A, der er i besiddelse af de ovenfor beskrevne egenskaber, for at der kan produceres en anvendelig parenteral doseringsform.

Forbindelse B fremstilles som hydrochloridet i eksempel 1 i engelsk patentansøgning nr. 2.034.698. Der er her 15 ikke beskrevet nogen doseringsformer.

Forbindelse B er også beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 9425. Forbindelse B er amphoter og er ikke i besiddelse af nogen særlig høj grad af vandopløselighed. Patentskriftet omtaler bl.a., at saltene af forbindelse B kan 20 dannes ud fra "forskellige uorganiske og organiske syrer, og eksempler på egnede syrer er saltsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, lactobioninsyre og methansulfonsyre.....Særlig fo retrukne salte ... er hydrochlorider eller methansulfonater." Ansøgningen omtaler også, at der kan anvendes oxalsyre til 25 fremstilling af et salt. Af grunde, der vil blive nærmere forklaret nedenfor, er disse salte samt mange andre salte, fremstillet ud fra en række forskellige syrer og baser, uegnede til fremstilling af en anvendelig parenteral doseringsform med indhold af forbindelse B.

3Q Under beskrivelsen af anvendelsen af forbindelse B

anføres der i europæisk patentansøgning nr. 9425 følgende: "Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes som mediciner, f.eks. i form af pharmaceutiske præparater med indhold heraf blandet med et organisk eller uorganisk phar-35 maceutisk acceptabelt faststof eller flydende hjælpestoffer, der er egnet til oral eller topisk indgivelse." (Understregning tilføjet her).

O

4

DK 155998 B

I ansøgningen anføres det desuden, at "De phar-maceutiske præparater kan være pulvere, granulater, tabletter, salver, suppositorier, cremer, kapsler etc."

Endvidere benyttes der ved alle in vivo-prøvemeto-5 der, der er omtalt i ansøgningen, dvs. eksempel B-G, oral indgivelsesvej. De eneste eksempler på fremstilling af doseringsformer, eksemplerne H og J, angår orale doseringsformer, hhv. kapsler og tabletter.

Man må gå ud fra, at disse opfindere har erkendt, at 10 det ikke var alt for nemt at fremstille en anvendelig parenteral doseringsform af forbindelse B, eftersom fremstillingen og anvendelsen af denne vigtige doserings form' ikke omtales eller overvejes i ansøgningen.

Det vil derfor være nyttigt og fordelagtigt at kunne 15 få derivater af forbindelse B, der er i besiddelse af de oven for beskrevne egenskaber, så at der kan fremstilles en anvendelig parenteral doseringsform.

Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridin- og quinolinforbindelser med den 20 almene formel Φ

T II jj ·2 I

rr-'Y

H-N^y C2H5 25 hvor X er N eller CH, og Z er galacturonsyre, asparaginsyre, gluconsyre eller glutaminsyre.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der således 30 fremstilles en forbindelse med den almene formel 0 TYJ -Z . X! 36 C2% hvor Z er galacturonsyre, asparaginsyre, gluconsyre eller glutaminsyre .

5

DK 155998 B

O

Der kan endvidere ved fremgangsmåden fremstilles en forbindelse med den almene formel rXfr*.

4% hvor Z er galacturonsyre, asparaginsyre, gluconsyre eller -ΙΟ glutaminsyre.

De særlige forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og som er foretrukne, er: l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)--1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-galacturonat, 15 l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- -1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-aspara ginat, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)--1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-gluconat, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-20 -1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-glutamat, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)--3-quinolincarboxylsyre-galacturonat, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)--3-quinolincarboxylsyre-aspara ginat, 25 l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- -3-quinolincarboxylsyre-gluconat og l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)--3-quinolincarboxylsyre-glutamat.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstille-30 de forbindelser med formlerne I, II og III kan anvendes til fremstilling af et antibakterielt pharmaceutisk præparat, der som aktivt stof indeholder en forbindelse med formlen I, II eller III kombineret med en pharmaceutisk acceptabel bærer, idet det pharmaceutiske præparat fortrinsvis er et parenteralt 35 antibakterielt præparat, der som aktivt stof indeholder en kemisk forbindelse med formlen I, kombineret med en pharmaceutisk acceptabel bærer.

DK 155998B

O

6

De nævnte pharmaceutiske præparater kan anvendes til indgivelse, fortrinsvis i parenteral form, til et pattedyr, der lider af en bakterieinfektion.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 5 af en forbindelse med formlen I, hvor X er N eller CH, og Z er galacturonsyre, asparaginsyre, gluconsyre eller glutamin- 3 syre, er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen 0 iv 1° T ji u c2h5 hvor X er som defineret ovenfor, omsættes med en syre med form-15 len Z som defineret ovenfor eller et reaktivt derivat deraf.

Forbindelse A, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7--(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, kan fremstilles som beskrevet i USA patentskrift nr. 4.146.719 eller ved hjælp af indlysende variationer af de deri beskrevne fremgangsmåder.

2o Forbindelse B, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -7-(1-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrey kan fremstilles som beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 9425 eller ved hjælp af indlysende variationer af de deri beskrevne fremgangsmåder.

25 Forbindelserne A og B omdannes til deres tilsvaren de syreadditionssalte ved behandling med organiske og uorganiske syrer på kendt måde. Således kan forbindelserne A og B behandles i opløsning eller suspension med en opløsning eller suspension af den ønskede syre i det samme eller et andet 30 opløsningsmiddel. Valg af passende opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding ligger inden for fagmandens fagområde, men det foretrukne opløsningsmiddel er vand. Når der fremstilles et salt i vand, omrøres en suspension af forbindelse A eller B i vand med den valgte syre, der enten er opløselig 35 i vand eller i suspension. Blandingen kan opvarmes i kort tid for at bedre opløseligheden og fremme saltdannelsen. Således kan suspensionen opvarmes til ca. 60°C og derefter få lov at 7

DK 155998 B

O

vende tilbage til stuetemperatur under omrøring. Ved fremstilling af et gluconatsalt har det vist sig at være særlig bekvemt at fremstille gluconsyre in situ ud fra gluconsyre--delta-lacton.

5 Gluconsyre-delta-lactonen sættes således til en vandsuspension af forbindelse A eller B og omrøres i ca. 20 timer ved stuetemperatur. Kort tids opvarmning af denne blanding til ca. 60°C vil reducere det tidsrum, der medgår til fuldstændig saltdannelse, til ca. 3 timer. Modifikationer af 10 denne metode med henblik på optimal saltdannelse vil være indlysende for fagfolk.

Forbindelserne A og B kan blandes med det saltdannende reagens i tilnærmelsesvis ækvimolære mængder, eller der kan, om ønsket, anvendes et overskud af det saltdannende rea-15 gens. Saltet kan udvindes ved standardmetoder, f.eks. lyophi-lisering. Saltet kan derefter renses ved omkrystallisation, om ønsket.

Udtrykkene "galacturonsyre", "galacturonat", "aspara-ginsyre", "asparaginat", "glutaminsyre", "glutamat", "gluconsy-20 re", "gluconat" og "gluconsyre-delta-lacton" omfatter, når de anvendes her, de individuelle isomere af disse reagenser samt blandinger af deres respektive isomere. Opfindelsen omfatter således f.ekfe. anvendelse af D-, L- og DL-blandinger af da saltdannende reagenser. De foretrukne former er de naturligt fo-25 rekommende former (L for aminosyrerne og D for gluconsyre, gluconsyre-delta-lacton og galacturonsyre).

De hér omhandlede forbindelser kan forekomme såvel i solvatformer som i ikke-solvatformer, herunder hydratisere-de former. I almindelighed er solvatformerne med pharmaceu-30 tisk acceptable opløsningsmidler såsom vand, ethanol og lignende ækvivalente med de ikke-solvaterede former i henseende til anvendelighed. De foretrukne salte af forbindelserne A og B er med hensyn til anvendelighed pharmaceutisk acceptable salte, dvs. galacturonatet, asparaginatet, glutamatet og 35 gluconatet. Gluconatet er det mest foretrukne salt og er særlig foretrukket, når det er dannet in situ ud fra D-glucon-syre-delta-lacton.

DK 155998 B

O

8

Ved undersøgelse af mange pharmaceutisk acceptable syreadditions- og baseadditionssalte, der blev fremstillet af forbindelserne A og B, blev det iagttaget, at de ovenfor nævnte foretrukne salte , og især gluconatsaltet, er i be-5 siddelse af de egenskaber, der er nødvendige for at kunne fremstille anvendelige parenterale doseringsformer med indhold af forbindelserne A og B. At især disse særlige salte er anvendelige til fremstilling af parenterale doseringsformer af forbindelserne A og B, er overraskende og kunne ikke 10 forudsiges på grundlag af den kendte teknik. En fagmand ville således have kunnet antage, at der kunne fremstilles anvendelige parenterale doseringsformer med indhold af forbindelserne A og B ud fra de syreadditionssalte, der er omtalt i de nævnte litteratursteder. Dette viste sig overrasken-15 de ikke at være tilfældet, og det er især uventet, at i det foreliggende tilfælde er anvendelsen af det almindelige hydro-chloridsalt udelukket til fremstilling af parenterale dose-, ringsformer af både forbindelse A og forbindelse B.

I den følgende tabel I er der anført data for opløse-20 lighed og pH, der viser, at størstedelen af de pharmaceutisk acceptable salte, der fremstilles af forbindelserne A og B, ikke kan anvendes til fremstilling af en anvendelig parenteral doseringsform med indhold af disse forbindelser.

25 30 35 &

DK 155998 B

9

O

Tabel I

Screenlnqdata for opløselighed Syre, aminosy- Kone. af Opløsn. Kone. af Opløsn.

re él. base_fb. A mg/ml_pH fb. B mq/ml pH

5 Citronsyre 1,5 3,32 1,3 3,14

Vinsyre 3,5 3,02 7,7 3,46

Oxalsyre 19,8 2,14 2,8 1,76*^

Maleinsyre 45,1 2,79 7,75 2,60

Lactobioninsyre 46,5 4,65 99 3,6 10 Ravsyre 128 4,25 75 4,45k)

Gluconsyre^ 182 4,3 168 4,6

Saltsyre 201 l,52a^ 7 l,83c^

Eddikesyre 235 5,3 195 4,97°)

Galacturonsyre 166 5,44 155 4,78 15 Methansulfonsyre 175 1,33 211 1,67°^

Isethionsyie 175 1,35 220 1,01 Mælkesyre 198 4,05 217 4,24*^

Glycin 0,9 6,14 1,2 6,87 D,L-Alanin 0,9 6,44 3,4 7,76 20 L-Phenylalanin 1,33 6,3 1,5 6,8 L-Leucin 0,9 6,2 1,1 6,9 L-Histidin 0,7 7,4 1,1 7,53 L-Tryptophan 0,5 6,65 2,0 7,08 L-Prolin 0,9 6,28 1,1 6,92 25 L-Serin 1,0 6,24 1,3 6,70 L-Lysin 4,2 9,5 4,3 9,4 L-Arginin 11,1 9,8 6,7 9,7 L-Asparaginsyre 174 4,88 165 4,64 L-Glutaminsyre 174 5,08 160 4,98 30 L-Cysteinsyre 166 2 ,92 221 2,78

Diethanolamin 7,5 9,68 4,3 9,7

Cholin 53,5 10,34 38,2 9,8

Natriumhydroxid 131 10,0 75 10,5^) 35 a) Salt fremstillet i USA patentskrift nr. 4.146.719 b) Salt omtalt i europæisk patentansøgning nr. 9425 c) Salt fremstillet i europæisk patentansøgning nr. 9425 d) I handelen værende glueonsyreopløsning anvendt til fremstilling af salt.

DK 155998B

o ίο

Dataene i tabel I fås ved hjælp af følgende metode. Screeningmetode for opløselighed

Den mængde forbindelse A eller forbindelse B, der er beregnet til de valgte koncentrationer, afvejes i volumen-5 inddelte kolber. Molækvivalente mængder af syre, aminosyre eller base, der skal kombineres dermed, tilsættes enten som opløsninger eller som tørvægt. Afioniseret vand tilsættes, så at voluminet svarer til de forud valgte koncentrationer. Alle kolber lydbølgebehandles i 15 minutter, henstår ved stue-10 temperatur i 30 minutter og filtreres derefter gennem en fin-fritte-sintret glastragt. Efter at filtratets pH er målt, foretages passende fortyndinger i 0,1 N HC1 med henblik på ultraviolet spektrophotometrisk prøve af koncentrationen. Ti- . fold-fortyndinger af de oprindelige filtrater fremstilles i 15 intravenøse standardopløsninger. Disse fortyndinger observeres med hensyn til fremkomst af bundfald. (Resultaterne af fortyndingseksperimenterne er anført i tabellerne III og IV) .

Ved opløselighedsscreening udføres det indledende eksperiment for at fremstille opløsninger, der vil indeholde en 20 endelig koncentration på ca. 25 mg/ml af hver af forbindelserne A og B. De syrer eller baser, der ikke opløser tilstrækkeligt materiale til, at dénne opløsning opnås, anses for ikke at være anvendelige. Syrerne eller baserne, der bedømmes som anvendelige, anvendes derefter til at fremstille opløsnin-25 ger, der indeholder mindst 150 mg/ml forbindelse A eller B. Disse mere koncentrerede opløsninger, der desuden har et pH på mellem ca. 4 og ca. 8, anses for med held at have bestået screeningen.

De uventede egenskaber hos saltene fremstillet af 3° forbindelserne A og B fremgår tydeligt ved betragtning af de i tabel I anførte resultater. Disse egenskaber overvejes i lyset af de nødvendige krav (a-f), der er anført ovenfor med hensyn til at kunne fremstille en anvendelig parenteral doseringsform. Således er forbindelse A-hydrochlorid i besiddel-35 se af passende opløselighed, men et uanvendeligt pH, medens forbindelse B-hydrochlorid ikke blot har uanvendelig opløse- o

DK 155998 B

11 lighed, men også et ubrugeligt pH. Methansulfonaterne og isethionateme af både forbindelse A og forbindelse B har god opløselighed, men er utilfredsstillende med hensyn til pHf det samme gælder begge salte fremstillet ud fra L-cyste-5 insyre. Acetatsaltene af forbindelserne A og B synes begge at være anvendelige, men de kan ikke lyophiliseres med held og har derfor kun begrænset anvendelighed. Ud fra dataene i tabel I synes lactatsaltene at være brugelige; men mælkesyre kan ikke tilsvarende fås med en tilfredsstillende kvalitet i 10 de for tiden i handelen værende former og er derfor ikke anvendelig. Cholin- og natriumsaltene kan ikke anvendes på grund af pH-værdien af deres respektive opløsninger.

De anvendelige salte viser sig således at være ga-lacturonatet, asparaginatet, glutamatet og gluconatet.

15 Tabel II bekræfter yderligere resultaterne i tabel I, men fokuserer på anvendelsen af de valgte lyophiliserede og krystallinske salte.

Tabel II

20 Lyophiliserede og krystallinske faststoffers opløselighed

Konc.a af Opløsnings Konc.a af Opløsnings

Kaibinatians- fb. A nig/ml pH_ fb. B rog/ml pH_ syre_Lyo. Kry. Lyo. Kry. Lyo. Kry. Lyo. Kry.

D-Galacturansyre 256 183 4,0 4,9 25 fl&lkesyre 256 183 4,6 4,15 L-Asparaginsyre 256 183 4,5 4,8 246 183 4,65 4,80 L-Glutaminsyre 254 183 5,2 5,5 246 183 4,80 4,84 D-Gluconsyreb 255 246 5,1 4,83 256 246 4,8 4,78

Isethiansyre 256 183 1,4 2,84 30 ifethansulfansyre 200 180 1,8 3,15

Saltsyre 23,2 3 a) Koncentrationer er ikke nødvendigvis maksimumsværdier undtagen for hydrochloridet.

35 b) Der anvendes gluconsyre-delta-lacton til fremstilling af salte.

Tabel III og IV angår salte i intravenøse standardopløsninger.

12 DK 155998 B

Τ3 Ό 4-1 4J

ri Η ·γί ·η Ό ·η ·η ·γί τι ·γί -π -π Ριΰ-νταιω-Ηοαιαιαιαιωα)

PQ4)cnGG>-)GGGGGGG

•tf cn i fl Ό Ό

•r-l c Η 4J

G ti Φ

0] PQ 44 NT

•s i—1 · a 4J CN in O O U3 P O pd MOr-ir'r'mr'Ln nvotn Φ Ο,Ο"·'·'''·'·-’··''· 0 ΐΗΐίΐιηΐ’ΐΜΐίΐ^'ϊΐη^'ί c! *i4 C I · 01 trj Ό +J -o -r-ι ·γ-ι -π ·η ·η τι ·γι τι ·η •Q C·-) ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ

i-ipnGrostfGGGGGGGaGG g PQ 4) CN

O tji ·' -H T5 T5 > G G H 44 • cn ti Φ η -ο, (u m ^ I—1 t3 a s-1 o „ Φ u <tf tn ω co o *0 WPoooiflOCN«tfcNror^Ln c a o -.........

3 IH'JlilNtMUl'fiTUlMCNI

4-1 Φ Ό 'b Ό 41 4-1 4-1 Φ G·-) ό ti t-i ·η Ό ·η ·π ·γ-ι ·π -π g ΡΦ'Ψ-ΗΦΦΦ-ΗΦΦΦΦΦ cnpq44cni-4GGghggggg ,.

^ _ i Ο1 i d

Φ G Ό Ό S

Μ -Η G Η 4-1 W

Η C 0 Φ „, φ W PQ 44 ·ί 4-) Γφ -Q. φ C Η •Μ 0^ ·

η Ο 4-lromcMt^-CO G

p S3M00O00"04i-)C000O00I> ‘P

ο ao -......... d 44 IH'finNNlD'i^incNN Η 4) ‘-μ Φ g Η I Β Η Μ 'ti Ό 4-1 ·γί τι π -π ·π ·γι ·η ·π -π -π Φ Ηφ c Η φφφφφφφφφφ 4) g GroitfGGaGGGGGGG 44

Η 44 Γ-4 μ 44 CN

Φ ο _ , ΰ Ή 5 ·Η Φ C I . ^ Ε4 φ -Η ό ό ,, a C G Η 4J £ -η ω Ρ Φ y.

Η S ffl Ή 41 C

φ ι-4 gj ω a >

so· S

r-ι 4->ir>cor-cois ro a KPOi-trPi-tfO'tfm'tfr-'tf _ o ao - ?? nuiinoNifi'J^uiMui ti ti

φ "ti G

. in tn a c i-ι s s G m oo co cn in <tf o r- cn U i-) i-i η •ΟιΚωοσϊΓΟ'^ΓΟι-ίΓοιηιη Φ a ft

Ti Ha *·*·*·-'·*·-*·'·- aoo C a >^'LncNHLn^i<'d,ini-4r4 Φ >1 ° % ® μ

4J CTi - PN

0 44 O Φ G

44 Φ ^ + 01 o X · · g ^ >tf io m io <n cn m >-) cn -hp oja^i'-t-cor-iocooicnot-· φφκηι O G p & r4i-4r-4r-4r4r4i—ICNCNi—I 01 01 O’ H 0 0 S 0 O 44 £44 r4 Ρ Ρ φ Φ 4) O 44 44 P Ti

φ ro in in φ G

2 ,y m 4J φ

Dl Φ φ Φ P

G φ φ φ tiP Ό Ό 44 & -ρ ρ φ p p cn o !> G Ρ φ >i >4 ·. oV> o\“ φ

a ιη>ιΡΦ tn ro tn o m m ρ G

ρ in in >ι Ρ Φ G Φ G „ H c G w >i p 0 P ohcnco^h > 0-HGtn>iP>i Φ

•pbi-PGtnPtnrop h tu tu (j tu ti 44rog-HG4JGP>iO0 G G G C G

roprorooooStnPtn ·η-η·η-ρφ

Gro4J4J-Prootn®>HG G G G G Λ •paGtn4dr4GO,i4tnro tn tn in tn xitnr4>i4Jror4A;-P4J^ s s s s h gl<OOroUOr4Tir44J 1-4 H r4 I—) oi i i ω i i υ Ό ro ω aaaa-^ WGlGliJHQPSHæS ΟΟΟΟΦ

13 DK 155998 B

p P P

g,_| το Ό Ό τι ·π (¾ O) ·Η Id ·Ρ tt) 0) Id (d Id m (i-l CN G ιΗ ·γι > I g G ό ·η to tj G i Ό £ C G Id ^ ^ ·ΓΊ nir-im

•S

Tv jj tf oi ud

H <5 £C Μ σι O 0^ O) H v© ro ro CN

§ ti m m ro uo ti ti tn ti

G

•ri

Gi· tn 'o Ό P £ _ f-t i Γζ) Γ0 -Η O 3 ti u -H (8 <8 OJ(d(dG (8 ft « lp CN 'π H ·π G -ro -ro -ro -ro O ft • -P -i Ό · .π J S P « * g " * " •P a M *P ti G η π π

I—I

Ό ft irt ° ή h tn ti •S — £ ft σι co h co co h ti co — MM .. «.s ».···.·»»·«

S ft jO *^P CN CN ti ti LO CN

P

to I jj · · 4-1 *

Ό Ό Ό P r^j ,ρ ·η ·η το ι-l Ό rP

§ „ I a s s a 3 S s s « a e CQ .

ft I _ +) . P H

<D G Ό Φ · Γ^,-Ι r-H T3 r—t (d H 'd S d ' Η ^ ^ ^ “ (!) tn m »H ti tu Ό a id G H _ -p ft · ro vo in σ

Λ O _ P co ocn rocointMtncN G

p KP - - - -P

O ftO ti tntN cn ti ti ti tn ro h

*H Ή H

•ri

tH P

(d , g > P Ό Ό -P ' 0)

H (!) G >-l ·η -ro ·η -ro -ro -ro ·γο P

g 3 td tj· jj nj <d ni tu id d) id <u a> rd <d id a> <0 p H p H m <H cn c -ro c -ro G -ro G -ro G G -ro -ro -ro C ·π 0) O £ a ·" g j- „ a E+ 0) ·Ρ Ό Ό · ,, tn c G Η P TO -ro -ro -n _ _ £ •Hto3id tu tu rd o) tu id id id ό

Η a m Ή tf G G -ro G G -ro ·π -n C

0) H 9 tn ft >

©•O * S

i—i PticNoiooitncoft ft ro ft KPtOCO ft rP MO OO 5f!D l£| Η (N tfO . .

O OiO-"· -- ·.«...·. OlOi

tu in tf tj*in co cn ro cn ti ti ti ti in ti cn GG

*w -d £ 10 m ω ft g t-ι a ·& c tn ætfotncooioootoHocNCo ti ft ft co U h r-p .p ft S dtOIfl 010ΚΊ 01^ HOd tfh to o oi om njftft rn 1-iq1*,*',> - a o o d n, tftftr tftfin mm mhh tftf ^ d tr ioh tu J? $ S & o Ή ° g, g Λ rn + c 8 X ϋ n 4 t " 0) 0) « 5 ro ri Έ ftOllDO COOd NH ffl O 10 111 Ul CO r) tfl IS C ωϊ .°1

id η n s'd,iooitfinintncNtfcNoiti<ini-Dc\!OiCNn~ O OP

«tpB HH .—I Γ—t CN CN H HHCNH 1-1 q £ jj p i§

tj id tn tn o) G

•8 K +4 x P tt)

l-n * (1) tt) Id P

? m 0) 0) o\o Ό Ό P M

S ud) P P O) U i> •d 5, P tt) >1 · < o\o o\o Id

5 fn>< P o tn cd tnoinmPlG

S tn >i p o) Cd) G m <u h cC! to >iP OP 0 P cn ro ti t-j id n-p C tn >i P >i d) ή

Oft .,-ι G tn G cndipr-j ft ft ft ft Ό jjid 2 -H G P GPkO-8 £p ni o) o o o >i in tn -h-h-h-pg ^id P P -P id o tn fl) c c G G G Λ

Hqj G tn ja ι-H Gd),yG tn tn tn tn

’din h tpp g Haa-p+a aaB-o-H

•3 ri) CJJ O d) 0 ØP^P ^-(PPrP §i i i tn i 1$Ό<ϊ! ftftftft--· p K h o chgHS aaood o

DK 155998 B

14

Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er anvendelige til behandling af sygdomme fremkalt af organismer af slægterne Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus, Neisseria, Clostridium, Enterobacter, 5 Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas og Serratia.

Selv om saltene, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan indgives oralt, indgives de fortrinsvis parénteralt i en dosering, der er afpasset efter den 10 enkelte patients behov og tolerancer. Af de talrige parente-rale veje er den intravenøse den mest foretrukne. Det almin-lige dosisinterval til pattedyr (et menneske, der vejer 70 kg) er fra ca. 70 mg til ca. 21 g pr. dag (1-300 mg/kg legemsvægt pr. dag), fortrinsvis 210 mg til 6,3 g pr. dag (3-90 mg/kg. le-15 gerasvægt pr. dag) , eventuelt opdelt i portioner.

Nedenstående tabeller viser, at forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har anti-bakteriel aktivitet både in vitro og in vivo, når de afprøves ved hjælp af standardmetoder.

20 25 30 35

is DK 155998 B

I co

* O

Gu G CO

il) GO 00 CO CO CO 00

Vi 00 cm *s »\ »s »n

U O 1 O o O O O

CO Co o CL, _

G

G · *H

+J ilii'-

G G O I COvOvOvOvD

-P Vi £ > *-v »s ^ •H U i W O r- »— t— i—

> CO G

•H G

-P Cu λ;--

G CO

• *rl

H CL,,—! CM vi) VO VD CO VO

G G G I %»»«**«»»».

•H VuOCd i- r- »- σ T- y +j g o

G CO G S

-P U_| λ: ___ G · co Λ χ! P VO T— *— *— CM T- 0U G !— «*. ·*· ·"» ·>. ·>»

j G Vi I O O O O O

TJ U p O v v v

^ CO G D

£ · CO

ω £ 2 co

£ P, G CM vi) CO CO VO CO

m G Vi CM ^ ^ ·λ, ^

Η —) -O G r-Or-r-O

Λ e co g a fG ^. ........... .

G 00 G

5 3. . co O O 00 > G O Ό G r- +) H p-rl I <J- T- r- CM i— Η H ^ G &0M ** *% ^ ·"»

G G CO p £3 O O O O O

ÆG fP 5-i V

G G

Eh M G

P,--:-'-----

G CO H

'G j Vi“ G O r-~ t— r- · T- T- T- 6 U ΟΟΓ'' ·«* rv ·* »*

O o VJ y- O O O O O

u g v v v \r < P* UX_ G G .

U) ςτί Ή · ,2 co p CM ^ y, ΰ o i cmcmt-cmt- w 5 G § id »S -V r-N rj η P o o o o o o ,2 •8 «'g« c fi __i G *8 É O O T— 1 ‘ t— t— τι, O 00 ·*> ** r* #n r% Mi « 0 00000¾ g . J> vvvv

e. φ -O

&i ~~~~~———————— h G G O 0 -H O G <f ,q q VlOvO t-t-*— CM r- tg jyi G G CM ·«»*<··%«*». g

-r-| U O O O O O O -H

H Pr-1 4V V

S M o s; »G

g--— --— o.

— g +) S co g 14)

G HP OG

CO G -H U -G V* Vi

Ό &> G G G G

p G c p u co

•H <J V) · G O G G

Æ G p o G AJ Æ

M Di p p H G

O to ,—i ,—i G P '

h <, o O O G

16 DK 155998 B

to

• CD

a. β m | g> <a o T- <r> n T- i P RCC'J »N *S «λ *> j

U O I Π vD O cO

to

gu__ I

CD j cd • -rl ni aC<- _μ Q> O I t— »— t— τα) μ £> *n »s s *s jj P co co «ο co co

•H W O

> P

ri Ph P-- • Λ! ω

Cd * *rt <* -

CM

Η O Cd I vO T- T- T- α)Ρθ:ΐ!·Χ·%*»·χ. i

ri μου r· to cn η I

P m cd S

0) M-4 ' •P-- ^4 »co P r; P \£> <N T- T- <J- rQ CP« CJ Γ— »s, »s »x *\ cd ρ i o o o o

'“l 4-> P O V

£ oo cd d ^ · w " ,β P C© i— T— vo vo >ι Ο,δίΜ ·χ·>^«χ S γη cd p cm cn co τ- τ- P S Ρ Ρ s "-»CO cd Ed Λ 01-- g 1 uoooo

G. HT3r;^oO<fCiCO

HQ) S ί ri I X *N ^ ^

m f) Cd 03M O O O O

S H « ? =>

cd cd fP M

rH to 2 .

cd to ------* ~ β W ·Ρ Q) P pr-

'd 0J O J~~- r- t— t— CM

P t9r~ *\ *\ x

tn OPr-OOOO

O P o v fp p2 CQ--- o

CD Cd CQ

to * ·Ρ H » C CM CD - CD ,£3 0 1*— *— CM CM to

Ti (!)£S ri β - . r-l p O O O O O Φ •H xj ω ^ -p -Q p β

P CL. -H

o--Λ m ,_i Ή

- rP (—I O

B O O CM *- r- r- ^ " O M) ^ *s O O o O O ^ m · ·> V v cd CD S3

g *- P

I _j V« 0) O Λ

t n ^ Zt ZL O

h P O O CM CM CM <f S

P 5) cd CM *x «X «X »x 3 §» ^o °°oo * •pH β *5 f—i &3 cJ S otti β J--- Pc

<D CD -P

§ 01 «0 · -P

B Η β ,. (D

cd 0) -Η P ^ p .

co P cr 52 2 ω β cd g P to . -ri « P 3 O Cd Λ Cd p o Λ

p Qj P P

o to »—> f—1 —.

ih < O O Cd

O

DK 155998 B

17

Tabel Vil

Sammenligning mellem forbindelse A og dens gluconatsalt med hensyn til antibakteriel aktivitet indgivet ad subkutan vej 3.

(SC) ved akut musebeskyttelsesprøve 5 Enkelt SC-dosis PD50 (mg/kg) + 95% konfidensgrænser

Klebsiella pneumonia Escherichia col i

Forbindelse ._MGH-2_ _Vogel_ A 1/3 + 0,3 0,5 + 0/1

Gluconat 1,4+0/3 0,5+0,1 10 - a) Enkelt dosis præparat givet på inficeringstidspunkt.

Tabel VIII

Sammenligning mellem forbindelse A og dens gluconatsalt med hensyn til antibakteriel aktivitet indgivet ad oral vej (PO) 15 a ved akut musebeskyttelsesprøve

Enkelt PO-dosis PD^-q (mg/kg)+ 95% konfidensgrænser

Klebsiella pneumonia Escherichia coli

Forbindelse _MGH-2_ Vogel_ A 15+3 3,3 + 0,5 20 — —

Gluconat 13+6 3,9+0,9 a) Enkelt dosis præparat givet på inficeringstidspunkt.

Tabel IX

25 Sammenligning mellem forbindelse B og dens salt med hensyn til antibfakteriel aktivitet indgivet ad subkutan vej (SC) ved akut musebeskyttelsesprøvea

Enkelt SC-dosis PD,_q (mg/kg)+ 95% konfidensgrænser

Staphylococcus Escherichia Klebsiella pneu- 30 Forbindelse aureus UC-76 coli Vogel moniae MGH-2 B 7,4 + 2,2 1,4 + 0,4 2,6 + 0,6

Asparaginat 4,3+1,4 1,3+0,4 1,6+0,6

Glutamat 2,8+1,0 1,6+0,6 1,9+0,9

Gluconat --- --- 1,1+0,4 5,2+1,5 35 _ a) Enkelt dosis præparat givet på inficeringstidspunktet.

O

18

DK 155998B

(

Tabel X

Sammenligning mellem forbindelse B og dens salte med hensyn til antibakteriel aktivitet indgivet ad oral (PO) vej ved a-

Si kut musebeskyttelsesprøve j 5 Enkelt PO-dosis PD^-q (mg/kg)+95% konfidensgrænser

Forbindelse Staphylococcus aureus UC-76 Escherichia coli __Vogel_ ί B 14 + 7,0 3,1 + 0,7 '

Asparaginat 13+3,0 2,9+1,0 10 Glutamat 12 + 3,0 2,9 + 1,0

Gluconat — — 2,9+0,7 a) Enkelt dosis præparat givet på inficeringstidspunktet.

15 Anvendeligeheden af de her omhandlede salte til oral indgivelse påvises desuden ved følgende eksperiment:

Ved en dobbelt krydsprøve indgives til fire Beaglehunde enkelte 25 mg/kg (svarende til oprindelig forbindelse) orale doser af forbindelse B og forbindelse II som glutamatet 20 i hårde gelatinekapsler. Præparatniveauer i blodet bestemmes ved hjælp af en mikrobiologisk pladeagar-diffusionsprøve.

På gundlag af statistisk analyse af blodniveaudata er der ingen signifikant forskel i spidsniveau i blodet og halv præparatlevetid mellem forbindelse B og forbindelse II 25 som glutamat. Dette viser anvendeligheden af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede salte til oral indgivelse.

Der kan fremstilles pharmaceutiske præparater ved at sammensætte en forbindelse med formlen I (som aktiv bestanddel) i en dosisenhedsform med et pharmaceutisk bærestof. Eksempler 30 på ikke-parenterale dosisformer er tabletter, kapsler, pastiller og piller samt pulvere, vandige og ikke-vandige orale opløsninger og suspensioner og suppositorier. Fortrinsvis anvendes der parenterale opløsninger, der emballeres i beholdere, der indeholder en eller et større antal dosisenheder.

35

En parenteral doseringsform kan også indbefatte en i forvejen afmålt mængde af en tør forbindelse med formlen I, beregnet til at blive rekonstitueret til en opløsning før brug.

DK 155998B

O

19

Det tørre materiale kan fremstilles ved lyophilisering af en opløsning eller kan være et omkrystalliseret materiale. Denne type doseringsform kan eventuelt indeholde yderligere materialer såsom puffere, neutrale salte, sukkerforbindelser, syrer 5 og lignende. I praksis opløses den parenterale doseringsform, der indbefatter det lyophiliserede eller krystallinske materiale, i en pharmaceutisk acceptabel væske såsom vand, der eventuelt kan indeholde puffere, konserveringsmidler, materialer, der skal gøre den endelige opløsning isotonisk eller andre ma-10 terialer, som fagfolk har kendskab til. Alle den slags materialer skal være forligelige med de her omhandlede forbindelser. Den således fremstillede rekonstituerede opløsning kan anvendes til direkte parenteral injektion eller kan tilsættes til en opløsning såsom en IV-opløsning til langsom indgivelse ved 15 infusion.

Eksempler på egnede pharmaceutisk bærestoffer til oral indgivelser, herunder pharmaceutiske fortyndingsmidler, er sukkerforbindelser såsom lactose og saccharose, stivelser såsom majsstivelse og kartoffelstivelse, cellulosederivater så-20 som natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose, methylcel-lulose og celluloseacetatphthalat\ gelatine, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, propylenglycol, glycerol og vand. 0-rale præparater kan også indeholde andre bestanddele såsom fortykkelsesmidler, sødemidler, farve- og smagsstoffer. Der-25 som de forefindes, anvendes sådanne materialer i reglen i forholdsvis små mængder.

Injicerbare bærestoffer omfatter glucose, isotonisk saltvandsopløsning og pufrede opløsninger samt andre forligelige stoffer, der normalt anvendes i parenterale pharmaceuti-30 ske præparater.

Til suppositorier anvendes glycerol, kakaosmør og lignende som bærestoffer. Suppositorierne fremstilles i reglen ved at smelte det Ønskede bærestof, tilsætte det aktive stof, blande omhyggeligt, hælde den smeltede blanding i passen-35 de forme og lade de således formede doseringsformer afkøle.

Præparaterne kan eventuelt også indeholde andre terapeutiske midler. Procentindholdet af aktivt stof i de oven-

DK 155998 B

O

20 nævnte præparater kan variere inden for vide grænser, men ro-religger til praktiske formål fortrinsvis i en koncentration på mindst 10% i et fast præparat og mindst 2% i et hovedsagelig flydende præparat. De mest tilfredsstillende præparater 5 er sådanne, hvori der foreligger en langt større andel aktivt stof. Præparater indeholder fortrinsvis fra 50 mg til 5 g aktivt stof pr. doseringsenhed, så at hele den mængde aktivt stof, som ønskes indgivet i løbet af et døgn, kan udgøres af | et fornuftigt antal doseringsenheder.

10 Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksemplerne 1-7.

Eksempel 1 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naph-thyridin-3-carboxylsyre-L·-asparagjnat 15 En blanding af 199 mg (1,5 mmol) L-asparaginsyre, 480 mg (1,5 mmol) l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pi-perazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og 10 ml vand opvarmes til 60°C. Den fremkomne opløsning frysetørres, hvilket giver 730 mg faststof. 600 mg af det faste stof krystallise- 20 res ud fra en opløsning af 2 ml vand og 4 ml absolut ethanol.

Krystallerne filtreres, vaskes med absolut ethanol og tørres, hvilket giver 310 mg produkt, smeltepunkt 214-215°C (sønderde-23 o ling), [a] D -4,3° (c 2, H20). Analyse viser, at prøven indeholder 0,8 mol vand pr. mol forbindelse.

25

Eksempel 2 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naph-thyridin-3-carboxylsyre-L-glutamat

En blanding af 220 mg (1,5 mmol) L-glutaminsyre, 480 30 mg (1,5 mmol) l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazi-nyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og 10 ml vand opvarmes til 60°C. Den fremkomne opløsning fyrsetørres, hvilket giver 690 mg faststof. 620 mg af det faste stof krystalliseres ud fra en opløsning i 2 ml vand og 6 ml absolut ethanol. Krystaller- 35 ne filtreres, vaskes med absolut ethanol og tørres, hvilket giver 484 mg produkt, smeltepunkt 196-200°C, sønderdeling.

r\ Λ [α] ^ -0,9° (c 2, H20) . Analyse viser, at prøven indeholder 0,6 mol vand pr. mol forbindelse.

DK 155998B

O

21

Eksempel 3 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-lincarboxylsyre-L-asparag inat En blanding af 1,28 mg (4 mmol) l-ethyl-6-fluor-l,4- 5 -dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 532 mg (4 mmol) L-asparaginsyre og 30 ml vand omrøres ved 40-50°C i 20 minutter og ved stuetemperatur i 2,5 timer. Opløsningen renses ved filtrering, og filtratet frysetørres, hvilket giver 1,77 g faststof. Materialet krystalliseres ud fra 6 ml 10 vand og 20 ml absolut ethanol. Krystallerne filtreres, vaskes med absolut ethanol og ether og tørres, hvilket giver 1,11 g produkt, smeltepunkt 208°C (sønderdeling). [a]^ -5,1° (c 2, H2). Analyse viser, at prøven indeholder 0,8 mol vand pr. mol forbindelse.

15

Eksempel 4 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline arboxylsyre-L-glutamat En blanding af 1,28 g (4 mmol) l-ethyl-5-fluor~l,4- 20 -dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 588 mg (4 mmol) L-glutaminsyre og 50 ml vand opvarmes på dampbad.

Den fremkomne opløsning renses ved filtrering, og filtratet lyophiliseres, hvilket giver 1,81 g faststof. Materialet krystalliseres ud fra 6 ml vand og 45 ml absolut ethanol. Kry-25 stallerne filtreres, vaskes med absolut ethanol og ether og

tørres, hvilket giver 1,39 g produkt, smeltepunkt 184-185°C

23 o (sønderdeling), [a]^ +1,3° (c 2, H20). Analyse viser, at prøven indeholder 0,1 mol ethanol og 0,25 mol vand pr. mol forbindelse.

30

Eksempel 5 1-Ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolin-carboxylsyre-D-galacturonat 35 En blanding af 1,28 g (4 mmol) l-ethyl-6-fluor-l,4- -dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 817 mg (4 mmol) D-galacturonsyre-hydrat og 30 ml vand omrøres i

O

DK 155998B

22 1,5 timer ved stuetemperatur. Opløsningen rences ved filtrering, og filtratet frysetørres, hvilket giver 1,98 g faststof. Materialet krystalliseres ud fra en opløsning af 7,5 ml vand og 14 ml absolut ethanol. Krystallerne filtreres, vaskes med 5 absolut ethanol og ether og tørres, hvilket giver 1,36 g produkt, smeltepunkt 142°C (sønderdeling), [a]^ +8,4° (c 2, 1^0) . Analyse viser, at prøven indeholder 0,2 mol ethanol og 0,15 mol vand pr. mol forbindelse.

10

Eksempel 6 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naph-thyridin-3-carboxylsyre-D-gluconat

Metode A

15 En suspension af 1,39 g (4 mmol) l-ethyl-6-fluor- -1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carb-oxylsyre-sesguihydrat, 712 mg (4 mmol) D-gluconsyre-delta-lac-ton og 30 ml vand omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Suspensionen opvarmes kort til 55-60°C og omrøringen fortsættes 20 ved stuetemperatur i en time. De uopløselige stoffer fjernes ved filtrering, og filtratet frysetørres. Det faste stof krystalliseres ud fra en opløsning af 4 ml vand og 24 ml absolut ethanol. Krystallerne filtreres, vaskes med absolut ethanol og ether og tørres, hvilket giver 1,08 g produkt, smeltepunkt 25 165-167°C (sønderdeling, [a]^ +4,8° (c 2, E^O) . Analyse vi

ser, at prøven indeholder 0,7 mol vand pr. mol forbindelse. Metode B

En suspension af 2,78 g (8 mmol) l-ethyl-6-fluor--1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carb-30 oxylsyre-sesquihydrat, 1,21 ml (2,8 mmol) 2,34 N i handelen værende D-gluconsyreopløsning og 60 ml vand omrøres ved stuetemperatur. Efter 12 timer tilsættes yderligere 2,7 ml (6,3 mmol) af i handelen værende D-gluconsyreopløsning i vand, og der fremkommer i løbet af 5 minutter en gul opløsning. Opløs-35 ningen renses ved filtrering, og filtratet frysetørres. Det faste stof krystalliseres ud fra en opløsning i ca. 10 ml vand og 40 ml absolut ethanol. Krystallerne omrøres i 4 timer ved

DK 155998B

O

23 stuetemperatur, filtreres, vaskes med absolut ethanol og ether

og tørres, hvilket giver 3,97 g produkt, smeltepunkt 164-165°C

23 o (sønderdeling), [α] Δ +4,9° (c 2, 1^0) . Analyse viser, at prøven indeholder ca. 1 mol vand pr. mol forbindelse.

5

Eksempel 7 1-Ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolin-carboxylsyre-D-gluconat

Metode A

10 En suspension af 2,7 g (8 mmol) l-ethyl-6-fluor-l,4- -dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre-mono-hydrat, 1,43 (8 mmol) D-gluconsyre-delta-lacton og 60 ml vand omrøres ved stuetemperatur i 19,5 timer. Opløsningen renses ved filtrering, og filtratet frysetørres. Det faste stof kry-15 stalliseres ud fra en opløsning af ca. 10 ml vand og 50 ml absolut ethanol. Krystallerne filtreres, vaskes med absolut ethanol og ether og tørres, hvilket giver 3,56 g produkt, smeltepunkt 171-172°C (sønderdeling), [a]^3 +5,1° (c 2, H20) . Analyse viser, at prøven indeholder 0,1 mol vand pr. mol forbin- 20 delse og er let hygroskopisk.

Metode B

En suspension af 0,98 g (2,9 mmol) l-ethyl-6-fluor--l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre-mo-nohydrat, 2,48 ml (2,9 mmol) 1,17N D-gluconsyre ·ί vand ud fra nc fortynding af en i handelen værende opløsning og 20 ml vand omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Den gule opløsning renses ved filtrering, og filtratet frysetørres. Det faste stof krystalliseres ud fra en opløsning i ca. 4 ml vand og 17 ml absolut ethanol. Krystallerne filtreres, vaskes med absolut 30 ethanol og ether og tørres, hvilket giver 1,35 g produkt som krystaller, smeltepunkt 165-168°C (sønderdeling), [a]2^5 +5,7° (c 2, H20). Analyse viser, at prøven indeholder ca. 0,2 mol vand pr. mol forbindelse.

D-Gluconatsaltene, der fremstilles ud fra den i han-35 delen værende gluconsyreopløsning (eksempel 6B og 7B) giver lavere sønderdelingspoints end de tilsvarende salte fremstillet ved hjælp af D-gluconsyre-delta-lacton. Gluconatsaltene, der fremstilles ud fra den i handelen værende D-gluconsyreop-

O

24

DK 155998B

løsning er også stærkere farvede (giver mørkere opløsninger) end de tilsvarende salte fremstillet ved hjælp af D-gluconsyre--delta-lacton. Gluconatsaltdannelse ved anvendelse af D-glu-consyre-delta-lacton er derfor en foretrukket fremgangsmåde 5 ifølge opfindelsen.

Eksempel 8

Lyophiliseret injicerbart præparat

Der tilsættes 22/6 g forbindelse B som sesquihydrat 10 og 23/2 g D-gluconsyre-delta-lacton til 250 ml vand til injektion, der opvarmes i kort tid til 55°C og omrøres i tre timer under afkøling til stuetemperatur. Den fremkomne opløsning filtreres gennem et 0,2yU filter, og mellem 4,8 og 5,2 ml af opløsningen fyldes i sterile ampuller og lyophiliseres. Ud-15 byttet er ca. 50 ampuller, der hver indeholder ca. 645 mg forbindelse II som gluconat og ca. 245 mg overskydende gluconsyre.

22,6 g forbindelse B som sesquihydrat og 12,2 g D--gluconsyre-delta-lacton tilsættes til 250 ml vand til injektion, der opvarmes i kort tid til 55°C og omrøres i tre timer, 20 medens der afkøles til stuetemperatur. Den fremkomne opløsning filtreres gennem et 0,2^u filter, og mellem 4,8-5,2 ml opløsning fyldes i sterile ampuller og lyophiliseres. Udbyttet er ca. 50 ampuller, der hver indeholder ca. 645 mg forbindelse II som gluconat.

25 21,9 g forbindelse A som monohydrat og 23,2 g D- -gluconsyre-delta-lacton tilsættes til 250 ml vand til injektion, opvarmes i kort tid til 55°C og omrøres i 3 timer under afkøling til stuetemperatur. Den fremkomne opløsning filtreres gennem et 0,2^u filter, og mellem 4,8-5,2 ml op-30 løsning fyldes i sterile ampuller og lyophiliseres. Udbyttet er ca. 50 ampuller, der hver indeholder ca. 645 mg forbindelse III som gluconat og ca. 245 mg overskydende gluconsyre.

21,9 g forbindelse A som monohydrat og 23,2 g D-35 -gluconsyre-delta-lacton tilsættes til 250 ml vand til injektion, opvarmes i kort tid til 55°C og omrøres i ca. 3 timer, medens opløsningen atter når stuetemperatur. Den fremkomne

DK 155998B

O

25 opløsning filtreres gennem et 0,2^u filter, og mellem 4,8 og 5,2 ml opløsning fyldes i sterile ampuller og lyophiliseres. Udbyttet er ca. 50 ampuller, der hver indeholder ca. 645 mg forbindelse III som gluconat.

5

Eksempel 9

Opløsning til injektion

Der fremstilles en opløsning af 22,6 g af sesquihy-dratet af forbindelse B og 23,2 g D-gluconsyre-delta-lacton i 10 250 ml vand til injektion som beskrevet i eksempel 8. Ca. 5 ml af den fremkomne opløsning fyldes i hver af 50 sterile ampuller og lukkes.

Der fremstilles en opløsning ud fra 21,9 g forbindelse A monohydrat og 23,2 g D-gluconsyre-delta-lacton i 250 15 ml vand til injektion som beskrevet i eksempel 8. Ca. 5 ml af den fremkomne opløsning fyldes i hver af 50 sterile ampuller , der lukkes.

Eksempel 10 20 Kapsler

Forbindelse II som gluconat 100 mg, 250 mg eller 500 mg.

Forbindelse II som gluconat 500 g

Lactose USP, vandfri indtil/eller 200 g 25 "Sterotex" pulver HM 5 g

Forbindelse II som gluconat og lactosen forenes i en blandemaskine med dobbeltkappe udstyret med intensiverings-stang. Der blandes ved omvæltning i 2 minutter, efterfulgt 30 af blanding i et minut med intensiveringsstang, hvorefter der blandes ved omvæltning igen i et minut. En del af blandingen blandes derefter med "Sterotex"-pulver, passeres gennem en sigte nr. 30 og tilsættes igen til resten af blandingen.

De sammenblandede ingredienser blandes derefter i et minut, 35 med intensiveringsstang i 30 sekunder og ved omvæltning i y-derligere et minut. Kapsler af en passende størrelse fyldes med hhv. 141 mg, 352,5 mg eller 705 mg af blandingen, så at der fås kapsler, der indeholder 100 mg, 250 mg og 500 mg.

26

O

DK 155998B

Forbindelse III som gluconat 100 mg, 250 mg eller 500 mg.

Forbindelse III som gluconat 500 mg

Lactose USP, vandfri, indtil/eller 200 mg 5 "Sterotex"-pulver HM 5 g

Der blandes og påfyldes som beskrevet ovenfor, så at der fremstilles kapsler indeholdende 100 mg, 250 mg og 500 mg.

10

Eksempel 11 Tabletter

Forbindelse II som gluconat 100 mg, 250 mg eller 500 mg.

15 Forbindelse II som gluconat 500 g

Majsstivelse NF 200 g

Cellulose, mikrokrystallinsk 46 g "Sterotex" pulver HM 4 g

Renset vand indtil/eller 300 ml 20

Majsstivelse, cellulose og forbindelse II som gluconat kommes sammen i en planetblandemaskine og blandes i 2 minutter. Der tilsættes vand til denne blanding og blandes i 1 minut.

Den fremkomne blanding udbredes på bakker og tørres i en varm-

Aff Λ luft ovn ved 50 C, indtil der er nået et fugtighedsniveau på 1-2%. Derefter formales den tørrede blanding med en "Fitzmill" gennem en nr. EH2B sigte ved mellemhastighed. "Sterotex"-pulveret tilsættes til den formalede blanding, og alt blandes i 5 minutter i en valsetromle. Der fremstilles komprimerede 30 tabletter på hhv. 150, 375 og 750 mg af hele blandingen med passende dimensionerede dorne, hvilke tabletter indeholder 100, 250 og 500 mg aktiv forbindelse.

På lignende måde fremstilles tabletter ud fra forbindelse III som gluconat.

35

DK 155998 B

O

27

Eksempel 12 Suppositorier

Forbindelse II som gluconat, 250, 500 eller 1000 mg pr. 3 g suppositorie.

5

Forbindelse II som gluconat 250 mg 500 mg 1000 mg

Polyethylenglycol 1540 1925 mg 1750 mg 1400 mg

Polyethylenglycol 8000 825 mg 750 mg 600 mg

Polyethylenglycol 1540 og polyethylenglycol 8000 10 smeltes sammen ved 60°C, og forbindelse II som gluconat opløses i smelten. Hele blandingen støbes ved 25°C til passende suppositorier.

15 9 20 25 30 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthy-ridin- og quinolinforbindelser med den almene formel 5 0 COoH /v XXJ ·« H_K^ c2h5 10 hvor X er N eller CH, og Z er galacturonsyre, asparaginsyre, gluconsyre eller glutaminsyre, 15 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel yYT IV

20 H-NC2H5 hvor X er som defineret ovenfor, omsættes med en syre med formlen Z som defineret ovenfor eller et reaktivt derivat deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at man som det reaktive derivat anvender gluconsyre-delta--lacton, der in situ omdannes til gluconsyre, fortrinsvis i en vandig opvarmet suspension af l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro--4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre eller 1-ethyl--6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-30 -3-carboxylsyre. 35