WO2001078716A1

WO2001078716A1 - Dispersion solide a meilleur pouvoir absorbant

Info

Publication number: WO2001078716A1
Application number: PCT/JP2001/002965
Authority: WO
Inventors: Takeo Hirose; Yoshiko Kinoshita; Fumio Shimojo; Atsuo Oike
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2000-04-19
Filing date: 2001-04-05
Publication date: 2001-10-25
Also published as: MXPA02010311A; IL152205A0; CA2407063A1; HUP0300429A2; EP1275386A1; JPWO2001078716A1; RU2002130822A; BR0110310A; AU4684701A

Description

明細書吸収性が改善された固体分散体技術分野

この発明は、後記の式（I ) で表される化合物（以下、「化合物（I ) 」という）またはその塩および高分子担体から形成された固体分散体およびそれを含有する医薬製剤に関するものであり、この発明の化合物（ I ) は、例えば c GM P—ホスホジエステラーゼ阻害剤として、狭心症、高血圧症、勃起機能不全などの治療に有用である。背景技術

後記の式（ I ) で表される化合物およびその塩は、国際特許出願公開第 WO 9 9 / 5 4 2 8 4号公報およ t WO O 1 / 0 5 7 7 0号公報に記載されているものを含み、これらの公報に記載の方法で製造することができる。

しかしながら、化合物（ I ) は水に対する溶解性が低いため、結晶状態あるいは微粉末状態で経口投与した場合、吸収され難く、その吸収性の改善が望まれていた。

他方、特表平 9— 5 0 1 1 5 0号公報には、水難溶性化合物またはその塩、力プセル内容液およぴ Zまたは界面活性剤およぴ /またはセル口一ス誘導体を含有するカプセル製剤が開示されている。この製剤によれば、水難溶性化合物がカプセルから溶出したときに、結晶の成長が抑制されて微細結晶となり、ぞの結果、経口投与により高いバイオアベイラビリティ一の得られることが知られている。

ところが、この方法で得られる製剤は、有効成分がカプセル内容液に溶解したものであるため、単位投与製剤に含まれる有効成分の量に制約があった。また、難溶性ィヒ合物の結晶をその融点以上に加熱して溶融した後、融点以下に冷却すると、該難溶性化合物が非晶質体となり、溶解性が向上する場合のあることが知られている。そのため、本発明者らは化合物（I) またはその塩の結晶を単独で溶融させてその非晶質体を得ることを検討した。得られた化合物（I) またはその塩の非晶質体は、原料である化合物（I) またはその塩の結晶に比べて、約 20倍高い水への溶解度を示した。しかし、この高い溶解度は短期間しか維持されず、さらに研究をする必要があった。発明の開示

本発明者らは、化合物（I) またはその塩を高分子担体共存下で溶融し、溶融混合物を冷却固化させるか、該化合物（I) またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させるかして得られる固体分散体が、意外にも水溶性の顕著な向上と持続に加えて、経口吸収性の向上と持続が見られることを見出した。発明を実施するための最良の形態

かくして、この発明によれば、式（I)

[式中、

Xが CHであるとき、次の定義 1 ：

R¹は、水素原子またはハロゲン原子であり、

R²は、電子求引基であり、

R³は、式：一 CONH— A— R¹³ [ここで、

Aは低級アルキレン基であり、

R¹³は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換ァリール基または低級アルキルで置換されていてもょレ、不飽和複素環式基である] で表される基であり、 R⁴は、式：一 NH— R¹⁴ [ここで、 R¹⁴は、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルで置換されていてもよいアミノ基、式：一 CH₂— R¹⁵ (ここで、 R¹⁵はシクロアルキル基または不飽和複素環式基である）で表される基または式：一 CR¹⁶R¹⁷R¹⁸ (ここで、 R¹⁶および R¹⁷はそれぞれ独立して、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シァノ、アジド、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホ二ノレ、ァシルォキシ、低級アルカンスルホニルォキシ、ァリール、ァリールォキシ（シァノで置換されていてもよい）、不飽和複素環式基（低級アルキルで置換されていてもよい）、グァニジノ（低級アルキル、シァノおよび/またはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチォウレイド（低級ルキルおよび Zまたはシァノで置換されていてもよい）ならびにァミノ（ァシル、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルォキシもしくはァリールォキシカルボニルで置換されていてもよい）力らなる群より選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいは

R¹⁶および R¹⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもよい不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして

R¹⁸は水素原子、低級アルコキシ基またはヒドロキシもしくは低級ァルコキシで置換されていてもょレ、低級アルキル基である）で表される基である] で表される基であるか、あるいは次の定義 2 ：

R¹は、水素原子であり、

R²は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル力ルバモイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、ァシル基または低級アルカンスルホニル基であり、 R ³および R ⁴は、一緒になつて、式：

、N

R²³ 」

[ここで、

Yは酸素原子または硫黄原子であり、

R ^{2 3}は、低級アルキル基、シクロアルキル基または複素環式基であり、これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、低級アルキルァミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級ァルカンスルホニルァミノ、ゥレイド、低級アルキルウレィド、スルファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、カルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイルおよぴスルファモイルからなる群から選択される 1〜 3の置換基を有していてもよく、シクロアルキル基および複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級アル力ンスルホニルァミノ、ゥレイド、低級アルキノレウレィド、スルファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、低級ァルカンスルホニル、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される 1〜3 の置換基を有していてもよく、

R ^{2 4}、 R ^{2 5}および R ^{2 6}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノィル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、力ルバモイル基、ニトロ基、シァノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換ァラルキル基であるか、または R²⁴、 R²⁵および R²⁶のいずれか 2つが一緒になつて低級アルキレンジォキシ基を形成していてもよく、 mは 1または 2の整数である] で表される基を意味し、

Xが窒素原子であるとき、 R R²、 R³および R⁴はいずれも上記の定義 2と同じ意味を有する]

で表される化合物（I) またはその塩および高分子担体からなる固体分散体が提供される。

また、この発明によれば、化合物（I) またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させて、化合物（I) またはその塩の固体分散体を得ることからなる、化合物（I) またはその塩の固体分散体の製造方法が提供される。

また、この発明によれば、化合物（I) またはその塩を高分子担体の共存下で溶融し、この溶融混合物を冷却固化させて化合物（I) またはその塩の固体分散体を得ることからなる、化合物（I) またはその塩の固体分散体の製造方法が提供される。

この発明における用語「固体分散体」は、バイオアベイラビリティの向上の現象や、水中での挙動からみて、化合物（I) が高分子担体との単なる混合物の状態ではなく、特異な物理状態、すなわち、化合物（I) が安定な非晶質体として高分子担体上に存在する状態を形成しているものと考えられる。

この発明における化合物（I) は、次の群、すなわち式（l a) :

[式中、

R ¹¹および R¹²は、それぞれ前記の定義 1における R¹および R²と同じ意味を有し、

A、 R¹³および R¹⁴はいずれも前記の定義 1におけるものと同じ意味を有する] で表されるアントラニル酸誘導体（I a) 、ならびに、式（I b)

[式中、

Xは C Hまたは窒素原子であり、

R ²¹および R ²²は、それぞれ前記の定義 2における R ¹および R ²と同じ意味を有し、

Y、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、 R²⁶および mはいずれも前記の定義 2におけるものと同じ意味を有する]

で表される縮合イミダゾール誘導体（l b) [この（l b) は、さらに Xが C Hのときベンズイミダゾ一ル誘導体（l b— 1) および Xが窒素原子のときィミダゾピリジン誘導体（I b— 2) に分けられる] が含まれる。

前記のアントラニル酸誘導体（ l a) の詳細ならびにその製造法および薬理作用は、国際特許出願公開 WO 99/54284号公報における記載を参照でさる。

したがって、 W099Z54284号公報における記載は、本明細書の一部を構成するものとして理解されるべきである。

アントラニル酸誘導体（l a) の中で好ましいものは、式（I a) において、 R ¹¹が水素原子であり、 R ¹²がニトロ基、シァノ基またはハロ（低級）アルキル基であり、 R ¹³がシァノ、低級アルコキシおよぴノまたはハロゲンで置換されたフエニル基であり、 11¹⁴が式：ー〇1 ¹⁶1 ¹⁷1^¹⁸ [ここで、 R ¹⁶および R¹⁷は、それぞれ独立してヒドロチシで置換されていてもよい低級アルキル基である力、、あるいは R¹⁶および R¹⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはァシルァミノで置換された飽和炭素環式基であり、そして R ¹⁸は水素原子である] で表される基であり、 Aが低級アルキレン基である化合物である。

それらの中でも特に好ましい化合物は、

(R) -N- (3, 4—ジメトキシベンジル）一 2— (2—ヒドロキシ一 1一メチノレエチノレアミノ） — 5—二トロべンズアミド、

N— (4 _クロ口一 3—メトキシベンジノレ） - 2 - [2—ヒドロキシ一 1一（ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] — ₅一二トロべンズアミド、

N— （3, 4—ジメトキシベンジル）一 2— [ (トランス一 4—ホルムアミドシクロへキシル）ァミノ] —5—ニトロべンズアミド ' 2水和物、

(S) —5—シァノ一 N— (3， 4—ジメトキシベンジル）一2— （2—ヒド口キシ一 1ーメチルェチルァミノ）ベンズアミドおよび

N— (3—クロ口一 4—メトキシベンジル） - 2 - [2—ヒドロキシー 1一（ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] 一 5— (トリフルォロメチル）ベンズアミドである。

また、この発明におけるベンズイミダゾ一ル誘導体（l b— 1) およびイミダゾピリジン誘導体（l b— 2) の詳細ならびにそれらの製造法および薬理作用は、国際特許出願公開 WO01/05770号公報における記載を参照できる。

したがって、 WO01/05770号公報における記載も、本明細書の一部を構成するものとして理解されるべきである。

ベンズィミダゾ一ル誘導体（ I b— 1 ) およびイミダピリジン誘導体（ I b -2) の中で好ましいものは、式（l b) において、 Xが窒素原子であり、 Y が酸素原子であり、 R ²¹が水素原子であり、 R ²²がシァノ基であり、 R²³がヒドロキシまたは低級アルカノィルォキシで置換されたシクロへキシル基であり、 R²⁴が水素原子であり、 R²⁵ハロゲン原子であり、 R²⁶が低級アルコキシ基である化合物である。

それらの中でも特に好ましい化合物は、

1一（3—クロロー 4—メトキシベンジル）一6—シァノ一3— （トランス一 4ーヒドロキシシクロへキシノレ） -2, 3—ジヒドロー 1H— ^ f ミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 2—オン、 1— ( 3—ブロモ一4ーメトキシベンジル）一 6—シァノー 3— (トランス一

4—ヒドロキシシクロへキシル）一 2 , 3—ジヒドロ一 1 H f ミダゾ [ 4，

5 - b ] ピリジン一 2—オンおよび

1— ( 3—クロ口一 4—メトキシベンジル）一 6—シァノー 3— （シス一 4— ヒドロキシシクロへキシノレ）一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 2—オンである。

化合物（I ) は塩の形態であってもよく、塩としては、医薬的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニゥム塩、有機塩基（トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロへキシルァミン、ジベンジルエチレンジァミンなど）との塩、有機酸（酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、ダルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスノレホン酸、ギ酸、 p—トノレエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸など）との塩、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）との塩、アミノ酸（アルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩が挙げられる。

この発明の方法で原料として用いられる化合物（I ) およびその塩は、水和物、アルコラートのような溶媒和物の形態であってもよく、それらの形態にある化合物（I ) およびその塩は、結晶、結晶性微粉末、非晶質体のいずれであつてもよレヽ。

この発明で用いられる高分子担体としては、医薬的に許容されるものであればよく、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロース等のセノレ口 —ス誘導体、平均分子量 4 , 0 0 0以上のポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール 6 0 0 0 ) 等のエチレングリコール重合体、ポリビュルピロリドン等が例示される。これらのうち、ヒドロキシプロピルメチルセル口ースおよびポリビュルピロリドンがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。

これらの高分子担体は、それぞれ単独で、または 2種類以上のものを組み合わせて使用することができる。

この発明の固体分散体中における化合物（I ) またはその塩の含有量は、特に限定されず、その溶出パターンおよび作用持続時間等によって適宜選定することができる。

固体分散体中における化合物（ I ) またはその塩と高分子担体の含有量は、高分子担体の種類にもよるが、通常、化合物（I ) またはその塩 1重量部に対して高分子担体 0 . 5〜1 0重量 '、好ましくは 1〜5重量部、さらに好ましくは 2〜3重量部である。

この発明の固体分散体は、化合物（I ) またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させる方法により製造することがでさる。

有機溶媒としては、沸点が低くて蒸発しやすいもので、かつ生体に悪影響の少ないものが好ましく、例えば、プロパノール、エタノール、メタノールのような低級アル力ノール、アセトン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、へキサン、トルエン、酢酸ェチル、メチルェチルケトン等がが挙げられる。これらのうち、エタノールおよびアセトンがより好ましい。これらの溶媒はそれぞれ単独で用いてもよく、 2種類以上のものを組み合わせて用いてもよい。

この発明の固体分散体を前記の方法で製造するためには、化合物（I ) またはその塩を有機溶媒に溶解させる必要がある。そのため、有機溶媒は、化合物 ( I ) またはその塩が溶解するのに充分な量を用いるのが好ましい。このようにして得られる化合物（I ) の溶液に、次いで高分子担体を溶解もしくは分散させて混合物を調製する。この混合物からの溶媒の蒸発は、常圧〜真空下で、冷却下〜加温下で行うことができるが、通常、減圧下に加温して行うのが好ましい。

また、この発明の固体分散体は、化合物（ I ) またはその塩を高分子担体の共存下で溶融し、溶融混合物を冷却固化させる方法によつても製造することができる。

化合物（I ) またはその塩の高分子担体共存下での溶融は、化合物（ I ) またはその塩の融点以上であって、かつ化合物（I ) またはその塩おょぴ高分子担体の分解点以下の温度、例えば、約 1 4 0〜1 8 0 °Cで、約 3 0分〜 2時間加熱することにより行われる。この発明の固体分散体を製造するためには、化合物（I ) またはその塩はすべて溶融していなければならないが、高分子担体は溶融していなくてもよレ、。

溶融混合物の冷却固化は、放冷または冷所で保管して室温程度にまで冷却することにより行われる。

なお、前記の製法のうち、有機溶媒を蒸発させて固体分散体を得る方法における有機溶媒蒸発前の混合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤等の汎用の添加剤を含んでもよい。また、溶融混合物を冷却固化して固体分散体を得る方法における冷却固化前の混合物も、上記のような汎用の添加剤を含んでいてもよい。

このようにして得られる固体分散体は、適宜粉砕して微粉末化するのが好ましい。

この発明の固体分散体は、医薬として許容される通常の添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤等とともに、通常の方法により、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤等の経口投与用製剤に製剤化される。なお、この発明の固体分散体を製造する際に用いられる高分子担体を添加剤として用いてもよ.い。

賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、炭酸水素ナトリウム、ショ糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ェチルセルロース、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。

結合剤としては、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピノレセノレ口一ス、ヒドロキシプロピノレメチノレセ/レロース、力/レポキシメチノレセノレロース、ゼラチン、ブドウ糖、白糖、トラガント、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

崩壊剤としては、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリゥム、カルボキシメチルセルロースナトリゥム、クロスカルメロールナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプ口ピルセルロース等が挙げられる。

界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェステル、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレンダリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、天然油脂およびロウ類のポリオキシエチレン誘導体、ポリエチレングリコ一ノレ脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン一ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマ一型界面活性剤、アルキル硫酸エステル塩、リン脂質、胆汁酸塩、脂肪酸、一価アルコール脂肪酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル等が挙げられる。

化合物（I) は、 c GMP—ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であり、具体的には例えば、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うつ血性心不全、糸球体疾患（例えば糖尿病性糸球体硬化症）、尿細管一間質性疾患（例えばタクロリムス、サイクロスポリン等に誘引されるネフ口パシー）、腎不全、ァテローム性動脈硬化症、血管狭窄（経皮的経管的冠動脈形成手術後など）、末梢血管疾患、発作、慢性可逆性閉塞性肺疾患（例えば気管支炎または喘息（慢性喘息、 , アレルギー性喘息） ) 、アレルギー性鼻炎、じんましん、緑内障、腸運動性障害により特徴づけられる疾患（過敏性大腸症候群など）、勃起機能不全（例えば器質性勃起機能不全または心理的勃起機能不全）、女性の性的機能不全、ィンポテンツまたは糖尿病合併症（例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障または糖尿病性網膜症) のような種々の疾患の治療および/または予防に有用である。

化合物（I) の用量は患者の年齢および症状により異なるが、全身投与の場合には、通常、 1回当たり 0. 01〜0. 5mg、 lmg、 5mg、 10mg、 50mg、 100mg、 250 m gおよび 500 m g、そして 1 日当たり約 0. 01〜： L 00 Omg、好ましくは 0. 2〜500mg、より好ましくは 0. 5 〜1 0 Omgの量が投与される。長期間にわたる投与の場合には、一日の服用量は約 0. 3mg〜： 1 00 Omgの範囲である。実施例

以下、この発明を実施例により説明するが、この発明はこれらの実施例に限定されるものではない。製造例 1

ジメチルホルムアミド（6 OmL) 中の 2— [ (トランス一 4—アミノシク口へキシル）ァミノ] — N— (3, 4—ジメトキシベンジル）一 5ニトロベンズアミド（1 0 g) の溶液に、蟻酸ェチル（20 OmL) を加え、混合物を還流しながら 8時間加熱した。この混合物を酢酸ェチルと水に分配した。分離さ' れた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物を、クロ口ホルムおよびメタノールの混合物（20 ： 1) で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。得られた生成物をエタノールから再結晶して、 N— (3， 4—ジメ小キシベンジル） - 2 - [ (トランス一 4—ホルムァミドシク口へキシノレ）ァミノ] 一 5—二ト口べンズアミド ' 2水和物 (7. 2 1 g) を黄色結晶として得た。これは 2水和物結晶であった。

NMR (DMSO- d ₆, δ ) ： 1. 2 5— 1. 5 5 (4Η, b r) , 1. 79 — 1. 92 (2H, b r) ， 1. 9 5 - 2. 1 0 ( 2 H, b r) ， 3. 47- 3. 5 9 (1 H， b r) , 3. 60— 3. 72 ( 1 H, b r ) , 3. 73 (3 H, s ) , 3. 74 (3H, s) , 4. 3 7 (2H， d， J = 7H z) , 6. 8 5 - 6. 9 6 (4H, m) , 7. 95 ( 1 H, s) , 8. 04 ( 1 H, b r) , 8. 08 ( 1 H, d d, J =4, 8H z) ， 8. 60 ( 1 H, d， J =4H z) , 9. 0 1 ( 1 H, d, J = 8H z) , 9. 3 2 ( 1 H， b r)

Ma s s ./ z : 455 (M+) . 実施例 1 (R) — N— （3, 4—ジメトキシベンジル）一 2— (2—ヒドロキシ一 1 ーメチルェチルァミノ） — ₅—ニトロべンズアミド . Q g) およびヒドロキシプロピルセルロース（3. 0 g) を混合し、この混合物をオーブン中、 1 50°Cで 30分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 2

N— （3, 4—ジメトキシベンジル）一2— [ (トランス一 4一ホルムアミドシクロへキシル）ァミノ] —5—二トロべンズアミド · 2水和物（1. 0 g) およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（3. 0 g) を混合し、この混合物をオーブン中、 165°Cで 30分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 3

N- (3, 4—ジメトキシベンジル）一 2— [ (トランス一 4—ホルムアミドシクロへキシル）ァミノ] 一 5—二トロべンズアミド . 2水和物（1. 0 g) およびポリビニルピロリドン（3. 0 g) を混合し、この混合物をオーブン中、 175 °Cで 30分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉碎した後、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 4

N- (4—クロ口一 3—メトキシベンジル）一 2— [2—ヒドロキシ一 1一 (ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] — 5—二トロべンズアミ .ド（.1. 0 g) およびポリエチレングリコール 6000 (3. 0 g) を混合し、この混合物をオーブン中、 165°Cで 30分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉碎した後、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 5

N- (3, 4—ジメトキシベンジル）一 2— [ (トランス一 4—ホルムアミドシクロへキシル）ァミノ] —5—ニトロべンズアミド ' 2水和物（1. 0 g) をエタノール/アセトン（1 2) 混液（l O OmL) 中に溶解した。この溶液にヒドロキシプロピルセルロース（3. 0 g) を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 6

(S) —5—シァノー N— （3, 4—ジメトキシベンジル）一2— （2—ヒドロキシ _ 1—メチルェチルァミノ）ベンズアミド（1. O g) をエタノール

/アセトン（1 2) 混液（l O OmL) 中に溶解した。この溶液にヒドロキシプロピルメチセルロース（3. O g) を分散させた後、溶媒を口一タリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。 . 実施例 7

N— （3—クロロー 4—メトキシベンジル） - 2 - [2—ヒドロキシー 1一

(ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] —5— (トリフルォロメチル）ベンズァミド（1. 0 g) をエタノール/ァセトン（1Z2) 混液（10 OmL) 中に溶解した。この溶液にポリビュルピロリドン（3. O g) を溶解した後、溶媒を口—タリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥した後、固化物を乳鉢中で粉砕し、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 8

(R) -N- (3, 4—ジメトキシベンジル）一2— （2—ヒドロキシ一 1 —メチルェチルァミノ）一 5—二トロべンズアミド（1. O g) をエタノールアセトン（1 2) 混液（l OOmL) 中に溶解した。この溶液にポリェチレングリコール 6000 (3. 0 g) を溶解した後、溶媒を口一タリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 9

N- (3, 4—ジメトキシベンジル）一2— [ (トランス一 4一ホルムアミドシク口へキシル）ァミノ] — 5—二トロべンズアミド .2水和物（1. 0 g) およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（2. 0 g) を混合し、この混合物をオーブン中、 165°Cで 30分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉碎し、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 10

N— （3, 4—ジメトキシベンジル）一 2— [ (トランス一 4—ホルムアミドシクロへキシル）ァミノ] —5—二トロべンズアミド ' 2水和物（1. 0 g) , ヒドロキシプロピルメチルセルロース（2. 0 g) 、マンニト—ノレ（ 1. 0 g) 、クロスポピドン（1. O g) およぴステアリン酸ポリオキシル 40 (0. 1 g) を混合し、この混合物をオーブン中、 165°Cで 30分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕し、 30 号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 11

1— (3—クロ口一 4—メトキシベンジル）一 6—シァノー 3— （トランス —4ーヒドロキシシクロへキシル）一2， 3—ジヒドロ一 1H f ミダゾ [4， 5-b] ピリジン一 2—オン（1. O g) およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（3. 0 g) を混合し、この混合物をオーブン中、 170°Cで 30分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 1 2

1— (3—ブロモ一4—メトキシベンジル）一6—シァノ一3— (トランス一 4—ヒドロキシシク口へキシル）一 2， 3—ジヒドロ一 1H— ^ f ミダゾ [4， 5-b] ピリジン一 2—オン（1. O g) およびポリビュルピロリドン（3. 0 g) を混合し、この混合物をオーブン中、 165°Cで 30分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。実施例 1 3

1— (3—クロ口一4—メトキシベンジル）一6—シァノー 3— (シス一 4 ーヒドロキシシクロへキシル）一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5 — b] ピリジン一 2—オンをエタノール/アセトン（1ノ2) 混液（100m L) 中に溶解した。この溶液にポリエチレングリコール 6000 (3. O g) を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、 30号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。なお、以上の実施例 1〜 1 3で得られる固体分散体中の有効成分は示差走査熱量測定の結果、いずれも非晶質体であった。実施例 14

実施例 9で得られた固体分散体 1 gに、低置換度ヒドロキシプロピルセル口ース 2 g、ステアリン酸マグネシウム 0. 02 gおよび乳糖適量を加えて、全量 6 gとし、 .攪拌混合した後、 1錠当たり有効成分が 1 8 Omgとなるように打錠して錠剤を得た。実施例 1 5

実施例 9で得られた固体分散体 1 gに、ステアリン酸マグネシウム 0. 1 1 7 gおよび乳糖適量を加えて全量 11. 7 gとし、攪拌混合した後、 1号カブセルに充填して 1カプセル当たり有効成分 35 Omgを含むカプセル剤を得た。実施例 16 ¹

実施例 9で得られた固体分散体 1 gに乳糖 15. 67 gを添カ卩し、攪拌混合した後、乾式造粒し、整粒して顆粒剤を得た。

■ 比較例 1

N- (3， 4—ジメトキシベンジル）一2— [ (ドランス一4—ホルムアミドシクロへキシル）ァミノ] — 5—ニトロべンズアミド · 2水和物をその融点以上の温度（約 220°C) で 3分間加熱した後、放冷して室温まで冷却した。得られた固化物は非晶質体であつた。試験例 1 (主薬の溶解度試験）

N- (3, 4—ジメトキシベンジル）一 2_ [ (トランス一 4一ホルムアミドシクロへキシル）ァミノ] —5—二トロべンズアミド' 2水和物（以下、「主薬 1」という）を有効成分として含む実施例 2、 3および 5で得られた固体分散体（以下、それぞれ「製剤 2」、「製剤 3」、および「製剤 5」という）、比較例 1で得られた主薬 1の非晶質体ならびに製造例 1で得られた主薬 1の結晶の溶解度を比較した。試験は主薬 1の 15 m g相当量を含む製剤 2、製剤 3、製剤 5、主薬 1の非晶質体ならぴに主薬 1の結晶をそれぞれ 37°Cに加温した水 7. 5 mLに添カ卩し、スターラーで攪拌したときの主薬 1の濃虔を測定することにより行った。その結果を図 1に示す。図 1は、製剤 2、 3および 5、非晶質体ならびに主薬 1の結晶の水に対する溶解度の経時的変化を示すグラフである。また、それぞれの水中における主薬 1の最高到達濃度を表 1に示す。 7 中におけろ 1の

最高到達濃度

(β g/mL)

主薬 1を含む製剤 2 45. 46

主薬 1を含む製剤 3 36. 22

主薬 1を含む製剤 5 39. 17

主薬 1の非晶質体 8. 68

主薬 1の結晶 0. 38 図 1および表 1から明らかなように、製剤 2、 3および 5は、主薬 1の結晶および主薬 1の非晶質体に比べて、いずれも優れた溶解性を示した。特に、製剤 2は溶解度が高く、さらにその溶解度の維持にも優れていることが判明した。試験例 2 (主薬 1の結晶状態試験）

主薬 1を含む上記の製剤 2および 3ならびに主薬 1の非晶質体を 70 °Cで 7 日間保存した後の、主薬 1の結晶状態を、示差走査熱量測定（以下、 DSCと略す）を行って試験した。その結果を表 2に示す。高分子担体を含有しない非晶質体は、 70°Cで 7日間保存することにより非晶質体から結晶に転移していることが示唆されたが、製剤 2および 3では、 70°Cで 7日間保存した後でも、非晶質体から結晶への転移は生じておらず、非晶質状態で安定であることが確認された。表 2

試験例 3 (主薬 1の経口吸収試験）

(.1) 試験製剤

主薬 1を有効成分として含む実施例 9で得られた製剤（以下、「製剤 9」という） 48 Omgを水 5 OmLに分散させた懸濁液（以下、「懸濁液 9」という）、および主薬 1の結晶 1 60mgを水 50mLに分散させた懸濁液（以下、「対照懸濁液」という）を試験に用いた。

(2) 試験方法

一夜絶食した雄性ビーグル犬（体重 10〜1 2 k g、 1群 3匹）を用い、上記の懸濁液 9および対照懸濁液を単回、経口投与した。主薬の投与量は主薬 1 として 3. SmgZk gとなるように調整した。

(3) 試験結果

図 2に平均血漿中濃度推移を示す。図 2は、懸濁液 9および対照懸濁液を経口投与したときの平均血漿中濃度の推移を示すグラフである。また、表 3に P Kパラメータを示す。表中、 C_{ma x}は最高血漿中濃度を表し、 T_{ma x}は最高血漿中濃度到達時間を表し、 AUC₀__{24h r}は投与から 24時間後までの血漿中濃度時間曲線下面積を表す。なお、バイオアベイラビリティ（BA) は、別途実施した静脈内投与試験で得た AUCをもとに算出した。表中の各数値は「平均値土標準誤差」として示す。表 3

表 3から明らかなように、製剤 9を含む懸濁液 9は、対照懸濁液と比較した場合、 C_{ma x}および AUC_{0 24hr}のいずれもが約 20倍高い値を示した。また、懸濁液 9の B Aの数値から、製剤 9の優れた経口吸収性が明らかとなつた。試験例 4 (主薬 1の結晶状態および溶解度試験）

上記の製剤 9を 50 °Cで 3ヶ月間保存した後、主薬 1の結晶状態を D S Cを用いて試験した。その結果、 3ヶ月間の保存後も製剤 9中の主薬 1は非晶質体から結晶への転移を示す吸熱ピークが認められず、非晶質状態で安定であることが確認された。また、 5 0 °Cで 3ヶ月間保存した後に溶解度の測定も行った。溶解度測定は、日本薬局方第 1 3改正記載の溶出試験第 2法を用い、水 9 0 0 m Lを試験液として主薬 1の 5 O m g相当量を添カ卩し、パドル回転数 5 0 r p mで攪拌して経時的に主薬 1の濃度を測定することにより行った。その結果を表 4に示す。表 4から明らかなように、主薬 1の最高到達濃度も 5 0 °Cで 3ケ月保存の前後で変化がなかった。表 4

これらの結果から、製剤 9中においても主薬 1が非晶質体として安定に存在していることが判明した。産業上の利用の可能性

化合物（I ) またはその塩を主薬として含むこの発明の固体分散体は、長期間、化合物（I ) およびその塩が非晶質状態で安定に存在し得るため、長期間にわたり極めて優れた経口吸収性を示す。

Claims

請求の範囲式（I) ：

[式中、

Xが CHであるとき、次の定義 1 ：

R¹は、水素原子またはハロゲン原子であり、

R²は、電子求引基であり、

R³は、式：一 CONH— A— R¹³ [ここで、

Aは低級アルキレン基であり、

R¹³は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換ァリ一ル基または低級アルキルで置換されていてもよい不飽和複素環式基である] で表される基であり、 R⁴は、式：一 NH— R¹⁴ [ここで、

R¹⁴は、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルで置換されていてもよいアミノ基、式： _CH₂— R¹⁵ (ここで、 R¹⁵はシクロアルキル基または不飽和複素環式基である）で表される基または式：一 CR¹⁶R¹⁷R¹⁸ (ここで、 R ¹⁶および R ¹⁷はそれぞれ独立して、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シァ ' ノ、アジド、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、ァシルォキシ、低級アルカンスルホニルォキシ、ァリール、ァリールォキシ（シァノで置換されていてもよレ、）、不飽和複素環式基（低級アルキルで置換されていてもよい）、グァニジノ（低級アルキル、シァノおよび/またはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチォウレイド（低級アルキルおょぴ/またはシァノで置換されていてもよい）ならびにァミノ（ァシル、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルォキシもしくはァリールォキシカルボニルで置換されていてもよい）力らなる群より選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいは

R ^{1 6}および R ^{1 7}は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもよい不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして

R ^{1 8}は水素原子、低級アルコキシ基またはヒドロキシもしくは低級ァルコキシで置換されていてもよい低級アルキル基である）で表される基である] で表される基であるか、あるいは次の定義 2 ：

R ¹は、水素原子であり、

R ²は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル力ルバモイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、ァシル基または低級アルカンスルホニル基であり、

R ³および R ⁴は、一緒になつて、式：

R²³

[ここで、

Υは酸素原子または硫黄原子であり、

R ^{2 3}は、低級アルキル基、シクロアルキル基または複素環式基であり、これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、低級アルキルァミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級ァルカンスルホニルァミノ、ゥレイド、低級アルキルウレィド、スルファモイ/レアミノ、保護されたカルボキシ、カルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される 1〜 3の置換基を有していてもよく、シクロアルキル基および複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級アルカンスルホニルァミノ、ゥレイド、低級アルキノレウレィド、スルファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、低級ァルカンスルホニル、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される 1〜3 の置換基を有していてもよく、

R ^{2 4}、 R ^{2 5}および R ^{2 6}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノィル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、力ルバモイル基、ニトロ基、シァノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換ァラルキル基である力または R ^{2 4}、 R ^{2 5}および R ^{2 6}のいずれか 2つが一緒になつて低級アルキレンジォキシ基を形成していてもよく、 mは 1または 2の整数である] で表される基を意味し、

Xが窒素原子であるとき、 R ¹ R ²、 R ³および R ⁴はいずれも上記の定義 2と同じ意味を有する]

で表される化合物（ I ) .またはその塩および高分子担体からなる固体分散体。

2 . 化合物（I ) 力式（ I a ) ：

[式中、

R ¹¹は水素原子またはハロゲン原子であり、

R ¹²は電子求引基であり、

R ¹³は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換ァリール基または低級アルキルで置換されていてもよい不飽和複素環式基であり、

Aは低級アルキレン基であり、

R¹⁴は、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルで置換されていてもよいアミノ基、式：一 CH₂— R¹⁵ (ここで、 R ¹⁵はシクロアルキル基または不飽和複素環式基である）で表される基または式：一 CR¹ ⁶R¹⁷R¹⁸ (ここで、 R¹⁶および R¹⁷はそれぞれ独立して、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シァノ、アジド、低級ァルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスノレホニノレ、ァシルォキシ、低級ァノレカンスノレホニルォキシ、ァリール、ァリールォキシ（シァノで置換されていてもよい）、不飽和複素環式基 (低級アルキルで置換されていてもよい）、グァニジノ（低級アルキル、シァノおよび/またはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチォゥレイド（低級アルキルおよびまたはシァノで置換されていてもよい）ならびにァミノ（ァシル、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アル力ンスルホニルォキシもしくはァリールォキシカルボ- ルで置換されていてもよい）からなる群より選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよレ、低級アルキル基であるか、あるいは

R¹⁶および R¹⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になつて、置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもよい不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして

R ¹⁸は水素原子、低級アルコキシ基またはヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもょレ、低級アルキル基である）で表される基である]

で表されるアントラニル酸誘導体（I a) である請求項 1に記載の固体分散体。

3. 式（ I a) において、

R ¹¹が水素原子であり、

R 12がニトロ基、シァノ基またはハロ（低級）アルキル基であり、

R ¹³がシァノ、低級アルコキシおよび Zまたはハ口ゲンで置換されたフエ二ル基であり、

R¹⁴が式：一 CR¹⁶R¹⁷R¹⁸ [ここで、 R¹⁶および R¹⁷は、それぞれ独立してヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル基である力あるいは、 R¹⁶および R¹⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になつて、ヒド口キシ、低級アルコキシまたはァシルァミノで置換されてレ、る飽和炭素環式基であり、そして R ¹⁸は水素原子である] で表される基であり、

Aが低級アルキレン基である請求項 2に記載の固体分散体。

4. アントラニル酸誘導体（ I a) 力

(R) -N- (3, 4ージメトキシベンジル）一 2— （2—ヒドロキシ一 1— メチルェチルァミノ） — 5—二トロべンズアミド、

N—（4一クロロー 3—メトキシベンジル）一 2— [2—ヒドロキシー 1— (ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] —5—ニトロべンズアミド、

N— (3, 4—ジメトキシベンジル）一2— [ (トランス一 4—ホノレムアミドシクロへキシル）ァミノ] — 5—ニトロべンズアミド ' 2水和物、.

(S) — 5—シァノ一 N— (3， 4—ジメトキシベンジル）一 2— (2—ヒド口キシー 1ーメチルェチノレアミノ）ベンズアミドまたは

N - ( 3—クロ口一 4—メトキシベンジノレ） _ 2— [ 2—ヒドロキシー 1— (ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] —5— (トリフルォロメチル）ベンズアミドである請求項 3に記載の固体分散体。

5 . 化合物（I ) 力

式（ I b ) ：

[式中、

Xは C Hまたは窒素原子であり、

R ^{2 1}は、水素原子であり、

R ^{2 Z}は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル力ルバモイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、ァシル基または低級アルカンスルホニル基であり、

Yは酸素原子または硫黄原子であり、

R ^{2 3}は、低級アルキル基、シク口アルキル基または複素環式基であり、これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、低級アルキルアミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級アルカンスルホニルァミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、カルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイルぉよびスルファモイルからなる群から選択される 1〜3の置換基を有していてもよく、シクロアルキル基および複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級アルカンスルホニルァミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキノレ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイルおよぴスルファモイルカらなる群から選択される 1〜3の置換基を有していてもよく、

R²⁴、 R²⁵および R²⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノィル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルバモィル基、ニトロ基、シァノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換ァラルキル基であるか、または R²⁴、 R²⁵および R²⁶のいずれか 2つが一緒になつて低級アルキレンジォキシ基を形成していてもよく、

mは 1または 2の整数である]

で表される縮合イミダゾール誘導体（l b) である請求項 1に記載の固体分散体。

6. 式（ I b) において、

Xが窒素原子であり、

R ²¹が水素原子であり、

R²²がシァノ基であり、

Yが酸素原子であり、

R²³がヒドロキシまたは低級アルカノィルォキシで置換されたシクロへキシル基であり、

R ²⁴が水素原子であり、

R ²⁵がハロゲン原子であり、

R ²⁶が低級アルコキシ基である請求項 5に記載の固体分散体。

7. 縮合イミダゾ一ル誘導体（l b) 、

1一（3—クロロー 4—メトキシベンジル）一6—シァノ一3— （トランス一

4—ヒドロキシシクロへキシル）一2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4，

5- b] ピ、リジン一 2—オン、

1— (3—ブロモ一4—メトキシベンジル）一6—シァノ一3— (トランス一 4—ヒドロキシシクロへキシル）一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5-b] ピリジン一 2—オンまたは

1— (3—クロロー 4—メトキシベンジル）一6—シァノ一3— (シス一 4— ヒドロキシシクロへキシル）一2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 2—オン

である請求項 6に記載の固体分散体。

8. 高分子担体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビ二' ^^ピロリドンまたは平均分子量 4, 000以上のポリエチレングリコールである請求項 1〜 7のいずれか一つに記載の固体分散体。

9. 化合物（I) またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させて、化合物（I) またはその塩の固体分散体を得ることからなる化合物（I) またはその塩の固体分散体の製造方法。

10. 混合物が、化合物（I) またはその塩を予め有機溶媒に溶解し、その溶液に高分子担体を溶解もしくは分散させて得られる請求項 9に記載の製造方法。

1 1. 有機溶媒が、低級アル力ノールもしくはアセトン、またはこれらの混合物である請求項 9または 10に記載の製造方法。

1 2. 化合物（I) またはその塩を高分子担体の共存下で溶融し、この溶融混合物を冷却固化させて化合物（I) またはその塩の固体分散体を得ることからなる化合物（I) またはその塩の固体分散体の製造方法。

13. 溶融が、 140〜 180°Cで行われる請求項 12に記載の製造方法。

- 14. 原料として用いられる化合物（I) またはその塩が、結晶体である請求項 9〜 13のいずれか一つに記載の製造方法。

15. 請求項 1〜8のいずれか一つに記載の化合物（I) またはその塩の固体分散体と、任意に医薬的に許容される添加剤とからなる医薬製剤。