CZ2002233A3 - Benzimidazolonové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Benzimidazolonové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ2002233A3
CZ2002233A3 CZ2002233A CZ2002233A CZ2002233A3 CZ 2002233 A3 CZ2002233 A3 CZ 2002233A3 CZ 2002233 A CZ2002233 A CZ 2002233A CZ 2002233 A CZ2002233 A CZ 2002233A CZ 2002233 A3 CZ2002233 A3 CZ 2002233A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydroxy
carboxy
alkyl
nmr
Prior art date
Application number
CZ2002233A
Other languages
English (en)
Inventor
Kozo Sawada
Takayuki Inoue
Yuki Sawada
Tsuyoshi Mizutani
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPQ1747A external-priority patent/AUPQ174799A0/en
Priority claimed from AUPQ2730A external-priority patent/AUPQ273099A0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ2002233A3 publication Critical patent/CZ2002233A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

• · · ·
Benzimidazolonové deriváty, a farmaceutický prostředek způsob • · ··· ·· ···· '2-00 2-m jejich výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká heterocyklických sloučenin s farmakologickými účinky, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití pro léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaných cGMP-PDE.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že cyclický guanosin-3’,5’-monofosfát (dále označovaný jako cGMP) odvozený od guanosin-5’-trifosfátu má relaxační aktivitu na hladké svalstvo, a že fosfodiesteráza cyklického guanosin-3’,5’-monofosfátu (dále označovaná jako cGMP-PDE) působí tak, že katalyzuje degradaci cGMP na guanosin-5’-monofosfát. cGMPPDE je skupina enzymů, která se skládá z PDE-I, II, V atd. Sloučeniny s inhibičními účinky na cGMP-PDE se popisují v evropských patentových přihláškách 579,496; 534,443; 526,004; 636,626; US patentech No. 3,819,631; 5,294,612; 5,488,055; mezinárodních patentových přihláškách No. 93/07,124; 94/19,351; 95/18,097;
96/32,379; japonských patentových publikacích No. 05-222,000; 07330,777; atd.
Navíc se popisují některé typy benzimidazolonových sloučenin s afinitou k receptorům pro vasopresin a/nebo oxytocin v japonském patentu Kokai No. Hei 8 (1996)-73439.
i
Podstata vynálezu
Podle jednoho provedení vynálezu se poskytují nové heterocyklické sloučeniny následujícího vzorce (la) a farmaceutické prostředky s jejich obsahem.
Podle dalšího provedení se poskytuje farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaných cGMP-PDE (zvláště PDE-V) obsahující jako účinnou složku heterocyklickou sloučeninu následujícího vzorce (I).
Předkládaný vynález konkrétně poskytuje sloučeninu vzorce (la):
(la) kde
Xa je CH nebo atom dusíku;
Ya je atom kyslíku nebo atom síry;
R1a znamená atom halogenu; skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou skupinu karboxy; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu nižší alkoxy; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
R2a znamená skupinu nižší alkyl, skupinu cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, kde v těchto skupinách může mít nižší alkyl jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny
hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl; a cykloalkylová skupina a heterocyclická skupina mohou mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl,
R3a, R4a a R5a znamenají, stejné nebo různé, atom vodíku, atom halogenu, skupinu nižší alkanoyl, skupinu karboxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karbamoyl, skupinu nitro, skupinu kyano, skupinu nižší alkyl popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, skupinu nižší alkoxy nebo skupinu aralkyl substituovanou skupinou nižší alkoxy; nebo dvě ze skupin R3a, R4a a R5a mohou být spojeny za vytvoření skupiny nižší alkylendioxy, m znamená celé číslo 1 nebo 2, za předpokladu, že jestliže skupina R3a znamená atom vodíku, R4a znamená skupinu nižší alkoxy a R5a znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu kyano, skupinu nižší alkyl, skupinu nižší alkoxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karboxy nebo skupinu nitro,
-4 (1) skupina nižší alkyl ve významu R2a má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyi, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl, (2) cykloalkylová skupina ve významu R2a má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl, (3) heterocyklické skupina ve významu R2a je zvolena ze skupiny pyrrolidinyl, dioxanyl a piperidyl, kde tyto skupiny mohou být substituovány chráněnou skupinou karboxy, acyl, nižší alkansulfonyl, karbamoyl nebo sulfamoyl, (4) R1a znamená skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou skupinu karboxy; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl;
(5) Xa znamená atom dusíku;
(6) m znamená celé číslo 2; nebo (7) Ya je atom síry, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
Podle předkládaného vynálezu se také poskytuje farmaceutický prostředek zaměřený na léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaných cGMP-PDE, který obsahuje sloučeninu vzorce (I):
kde
X je CH nebo atom dusíku;
Y je atom kyslíku nebo atom síry;
R1 znamená atom halogenu, skupinu kyano, skupinu nitro, skupinu karbamoyl, skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou, skupinu karboxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu nižší alkyl, skupinu halo (nižší) alkyl, skupinu nižší alkoxy, skupinu acyl nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
R2 znamená skupinu nižší alkyl, skupinu cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, kde v těchto skupinách může mít skupina nižší alkyl jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl; a
cykloalkylová skupina a heterocyclická skupina mohou mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyi, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl,
R3, R4 a R5 jsou, stejné nebo různé, atom vodíku, atom halogenu, skupina nižší alkanoyl, skupina karboxy, chráněná skupina karboxy, skupina karbamoyl, skupina nitro, skupina kyano, skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná skupinou hydroxy, skupina nižší alkoxy nebo skupina aralkyl substituovaná skupinou nižší alkoxy, nebo dvě ze skupin R3, R4 a R5 mohou být spojeny za vytvoření skupiny nižší alkylendioxy, n znamená celé číslo 1 nebo 2, její prekursor nebo její farmaceuticky přijatenou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
Předkládaný vynález dále poskytuje meziprodukt následujícího vzorce (II) nebo jeho sůl pro výrobu sloučeniny (I)
kde
- 7 • ♦ · · · · · · ·· • · · · · · · · * ·· · • · · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ····
X je CH nebo atom dusíku;
Y je atom kyslíku nebo atom síry;
R1 znamená atom halogenu; skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou skupinu karboxy; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu nižší alkoxy; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl, a
R2 znamená skupinu nižší alkyl, skupinu cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, kde v těchto skupinách může mít nižší alkyl jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, skupina amino, nižší alkylamino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl; a cykloalkylová skupina a heterocyclická skupina mohou mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl.
Ve výše uvedeném i následujícím popisu v předkládané přihlášce jsou výhodné příklady a ilustrace různých definicí, které předkládaný vynález zahrnuje, podrobně vysvětleny v následující části.
- 8 4 4 « · ♦ 4 4« 44
4444 4 4 4 4 «··»
V této souvislosti je třeba uvést, že následující vysvětlení jsou uvedena s odkazy na R1 až R5, X a Y, a že R1a až R5a, Xa a Ya jsou stejné jako R1 až R5, X a Y, nebo jsou v nich zahrnuty.
Termín „nižší“ znamená skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak.
Je výhodné, jestliže atomy halogenu ve významu R1, R3, R4 a R5 jsou fluor, chlor, brom a jod.
Je výhodné, jestliže skupiny nižší alkyl ve významu R1, R2, R3, R4 a R5 jsou přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekbutyl, řerc-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl apod.
Je výhodné, jestliže skupina halo (nižší) alkyl ve významu R1 znamená skupiny nižší alkyl substituované jedním nebo více atomy halogenu, ve kterých část nižšího alkylu a atom halogenu mohou být popřípadě stejné, jak bylo uvedeno výše. Výhodné příklady skupiny halo (nižší) alkyl zahrnují skupiny fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, brommethyl, jodmethyl, fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, chlorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, bromethyl, jodethyl, chlorpropyl, brompropyl, chlorbutyl, brombutyl, chlorpentyí, brompentyl, chlorhexyl, bromhexyl apod.
Je výhodné, jestliže skupiny nižší alkoxy ve významu R1, R3, R4 a R5 jsou skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, nbutoxy, isobutoxy, íerc-butoxy, pentyloxy, hexyloxy apod.
Je výhodné, jestliže skupina acyl ve významu R1 je nižší alkanoyl (např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl a pivaloyl), aroyl (např. benzoyl, toluoyl, xyloyl a naftoyl), heterocyklický karbonyl (např. nikotinoyl, isonikotinoyl, thenoyl a furoyl) apod.
Je výhodné, jestliže skupiny nižší alkanoyl ve významu R3, R4 a R5 jsou stejné jako je uvedeno pro skupiny nižší alkanoyl, včetně acylové skupiny ve významu R1.
Je výhodné, jestliže skupina nižší alkansulfonyl ve významu R1 je přímá nebo rozvětvená skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jako je methansulfonyl (mesyl), ethansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl, pentansulfonyl, hexansulfonyl, 2-methylpropansulfonyl apod.
Je výhodné, jestliže chráněná skupina karboxy ve významu R1, R3, R4 a R5 znamená skupiny karboxy chráněné běžnými ochrannými skupinami. Příklady skupiny chráněný karboxy zahrnují nižší alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a isopropoxykarbonyl), ar (nižší) alkyloxykarbonyl (např. benzyloxykarbonyl, trityloxykarbonyl, 4methoxybenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, fenethyloxy-karbonyl, bis(methoxyfenyl)methyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxy-benzyloxykarbonyl a benzhydryloxykarbonyl) apod.
Skupina nižší alkyl nebo skupina nižší alkylkarbamoyl ve významu R1 je stejná jako skupina nižší alkyl ilustrovaná výše, kde uvedená skupina nižší alkyl může být substituována heterocyklickou skupinou, jak bude uvedeno níže. Příklady skupin nižší alkylkarbamoyl jsou skupiny methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl apod. Příklady skupiny nižší alkylkarbamoyl substituované heterocyklickou skupinou jsou skupiny furfurylkarbamoyi, thenylkarbamoyl, pyridylmethylkarbamoyl, pyrrolylmethylkarbamoyl, apod.
Je výhodné, jestliže cykloalkylová skupina ve významu R2 je cyklická nasycená uhlovodíková skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl apod.
♦ ·
- 10 • 4
Je výhodné, jestliže heterocykiická skupina ve významu R2 je nasycená nebo nenasycená skupina, monocyklická nebo kondenzovaná skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny atomů dusíku, kyslíku a síry, jako je nasycená nebo nenasycená, 3 až 7 členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy dusíku, například aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperidyl, piperazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [např. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl nebo 2H-1,2,3-triazolyl], tetrazolyl [např. 1 H-tetrazolyl nebo 2H-tetrazolyl] apod.;
nasycená nebo nenasycená, 3 až 7 členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku, například pyranyl, furyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl nebo tetrahydrodioxanyl;
nasycená nebo nenasycená, 3 až 7 členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry, například thienyl, thiopyranyl apod.;
nasycená nebo nenasycená 3 až 7 členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku, a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl [např. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl nebo 1,2,5-oxadiazolyl] apod.;
nasycená nebo nenasycená 3 až 7 členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl [např. 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl nebo 1,2,5-thiadiazolyl] apod.;
nasycená nebo nenasycená 3 až 7 členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například morfolino nebo morfolinyl;
nasycená nebo nenasycená 3 až 7 členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolidinyl, thiomorfolino nebo thiomorfolinyl;
nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 atomy dusíku, například benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl apod.;
nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku, například benzofuryl apod.;
nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, fenoxazinyl apod.;
nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry, například benzo[b]thienyl apod.;
nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například benzothiazolyl, benzisothiazolyl, fenothiazinyl apod.
Je výhodné, jestliže aralkylové skupiny ve významu R3, R4 a R5 znamenají skupinu nižší alkyl substituovanou jednou nebo více arylovými skupinami. Příklady aralkylových skupin zahrnují benzyl, fenethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, fenyípentyl, fenylhexyl, benzhydryl, trityl, naftylmethyl, tolylmethyl, xylylmethyl, mesitylmethyl apod.
Další, výhodné příklady substituentů na skupině nižší alkyl, cykloalkyl a heterocyklické skupině ve významu R2 a skupině aralkyl ve významu R2, R3 a R4 jsou vysvětleny v následující části.
Příklady skupiny acyloxy jsou nižší alkanoyloxy (např. formyloxy, acetyloxy, propionyloxy a butyryloxy), aroyloxy (např. benzoyloxy, toluoyloxy a naftoyloxy), heterocyklický karbonyloxy (např. nikotinoyloxy, isonikotinoyloxy a furoyloxy) apod.
Příklady skupiny acyloxy (nižší) alkyl jsou nižší alkanoyloxy (nižší) alkyl (např. formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxy- 12 -
-methyl a butyryloxymethyl), aroyloxy (nižší) alkyl (např. benzoyloxymethyl, toluoyloxymethyl a naftoyloxymethyl), heterocyklický karbonyloxy (nižší) alkyl (např. nikotinoyloxymethyl, isonikotinoyloxymethy! a furoyloxymethyl), apod.
Acylová skupina a acylová část ve skupinách acyloxy, acylamino a acyloxy (nižší) alkyl jsou stejné jako skupiny ilustrované pro acylovou skupinu ve významu R1.
Příklady skupiny acylamino jsou nižší alkanoylamino (např. formylamino, acetylamino, propionylamino a butyrylamino), aroylamino (např. benzoylamino, toluoylamino a naftoylamino), heterocyklický karbonylamino (např. nikotinoylamino, isonikotinoylamino a furoyl-amino) apod.
Vhodné ochranné skupiny v chráněné skupině hydroxy a chráněné skupině hydroxy (nižší) alkyl mohou zahrnovat acyl, mono (nebo di nebo tri) fenyl (nižší) alkyl, které mohou mít jeden nebo více vhodných substituentů (např. benzyl, 4-methoxybenzyl, trityl, atd.), trisubstituovaný silyl [např. tri (nižší) alkylsilyl (např. trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, atd.), atd.], tetrahydropyranyl apod.
Chráněná skupina karboxy je stejná jako skupiny ilustrované jako skupiny chráněný karboxy ve významu R1.
Skupina nižší alkoxykarbonylamino je skupina methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, propoxykarbonylamino, isopropoxykarbonylamino, butoxykarbonylamino, isobutoxykarbonyl-amino, terc-butoxykarbonylamino, pentyloxykarbonylamino, hexyloxy-karbonylamino apod.
Skupina nižší alkansulfonyl a část nižší alkansulfonyl ve skupině nižší alkansulfonylamino jsou stejné jako skupiny ilustrované pro nižší alkansulfonyl ve významu R1. Příklady skupiny nižší alkansulfonylamino jsou methansulfonylamino, ethansulfonylamino a propansulfonylamino.
- 13 ·· · 44 · 44 44
4 4* 4 4 44 4 4 4 4
4 444 4 4 4 ···· 444 44 ··· 44 ····
Skupina nižší alkylureido je skupina methyiureido, ethylureido, propylureido, isopropylureido, butylureido, isobutylureido, tercbutylureido, pentylureido, hexylureido apod.
Skupina nižší alkyl a části nižšího alkylu ve skupinách hydroxy (nižší) alkyl, acyloxy (nižší) alkyl, chráněný hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylureido, nižší alkylamino, nižší alkyl karbamoyl jsou stejné jako skupiny ilustrované pro skupinu nižší alkyl ve významu R1 až R5. Příklady skupiny hydroxy (nižší) alkyl jsou hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a hydroxybutyl. Příklady chráněné skupiny hydroxy (nižší) alkyl jsou acetoxymethyl, acetoxyethyl, acetoxypropyl, acetoxybutyl, benzyloxymethyl, benzyloxyethyl, 4-methoxybenzyl-oxymethyl, 4-methoxybenzyloxyethyl, trityloxymethyl, trityloxyethyl, trimethylsilyloxymethyl, trimethylsilyloxyethyl, terc-butyldimethyl-silyloxymethyl, řerc-butyldimethylsilyloxyethyl, tetrahydropyranyl-oxymethyl a tetrahydropyranyloxyethyl. Příklady skupiny nižší alkylureido jsou skupiny methyiureido, ethylureido, propylureido a butylureido. Příklady skupiny nižší alkyl amino jsou skupiny mononebo di-nižší alkylamino jako je skupina methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, butylamino. Příklady skupiny nižší alkylkarbamoyl jsou methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbámoyl a butylkarbamoyl.
Skupina nižší alkyl je substituována jednou nebo více chráněnými skupinami hydroxy obsahujícími acylovou část, jak bylo ukázáno výše.
Skupina nižší alkylendioxy je skupina methylendioxy, ethylendioxy, propylendioxy, isopropylidendioxy apod.
Skupina aralkyloxy je skupina benzyloxy, fenethyloxy, fenylpropoxy, fenylbutoxy, fenylpentyloxy, fenylhexyloxy, benzhydryioxy, trityloxy, naftylmethoxy, tolylmethoxy apod.
Skupina nižší alkoxy ve skupině aralkyloxy substituované skupinou skupinu nižší alkoxy je stejná jak bylo ukázáno pro skupinu
- 14 ·· « ·· · ·· ·· · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · « · ♦ · · · · · ·♦·· ··· ··· ·· ···· nižší alkoxy ve významu R1, R3, R4 a R5. Příklady skupiny aralkyloxy substituované skupinou nižší alkoxy zahrnují skupiny 3,4-dimethoxybenzyloxy, 3,4-dimethoxyfenethyloxy, 3,4-dimethoxy-fenylpropoxy, 3,4-dimethoxyfenylbutoxy, 3,4-dimethoxyfenylpentyloxy,
3.4- dimethoxyfenylhexyloxy, 4,4’-dimethoxybenzhydryloxy, 4,4’ ,4”-trimethoxytrityloxy apod.
Skupiny nižší alkoxy ve skupině aralkyl substituované skupinou nižší alkoxy ve významu R3, R4 a R5 jsou stejné jako skupiny ukázané pro skupinu nižší alkoxy ve významu R1, R3 až R5. Příklady skupiny aralkyl substituované skupinou nižší alkoxy zahrnují 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxyfenethyl, 3,4dimethoxyfenylpropyl,
3.4- dimethoxyfenylbutyl, 3,4dimethoxyfenylpentyl, 3,4-dimethoxy-fenylhexyl, 4,4’-dimethoxybenzhydryl, 4,4’,4”-trimethoxytrityI apod.
Navíc je skupina nižší alkylendioxy vytvořená kombinací dvou sousedících skupin alkoxy ve významu R3 až R5 methylendioxy, ethylendioxy, propylendioxy, isopropylidendioxy apod.
Jestliže je skupina nižší alkyl, cykloalkyl nebo heterocyklická skupina ve významu R2 substituována dvěma nebo třemi substituenty, tyto substituenty mohou být stejné nebo rozdílné.
Navíc může být ve skupině aralkyloxy substituované skupinou nižší alkoxy ve významu R2 nebo ve skupině aralkyl substituované skupinou nižší alkoxy ve významu R3 až R5, skupina aralkyloxy nebo aralkyl substituována dvěma skupinami nižší alkoxy, které jsou stejné nebo různé.
Je třeba uvést, že atom vodíku skupiny CH ve významu X může být také nahrazen substituentem R1 za vytvoření CR1.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být například soli s alkalickým kovem (například sodík nebo draslík) a kovem alkalických zemin (například vápník nebo hořčík), amoniové soli, soli s organickou bází (např. trimethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin,
dicyklohexylamin nebo dibenzylethylendiamin), organickou kyselinou (např. kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina glukonová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina mravenčí, kyselina ptoluensulfonová nebo kyselina trifluoroctová), anorganickými kyselinami (např. chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná), aminokyselinami (např. arginin, kyselina asparagová nebo kyselina glutamová) apod.
Sloučeniny vzorce (I) a (la), jejich prekurzory a farmaceuticky přijatelné soli mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center, a mohou tedy existovat ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů.
Sloučeniny vzorce (I) a (la), jejich prekurzory a farmaceuticky přijatelné soli mohou také existovat v tautomerních formách, přičemž předkládaný vynález zahrnuje jak směsi, tak i oddělené jednotlivé tautomery.
Je třeba uvést, že isomerace nebo přeuspořádání sloučenin (I) a (la), jejich prekurzorů a farmaceuticky přijatelných solí, může probíhat působením světla, kyseliny, báze apod., a sloučeniny získané jako výsledek takové isomerace nebo přeuspořádání jsou také zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I) a (la), jejich prekurzory a farmaceuticky přijatelné soli, mohou být ve formě solvátů, které jsou rovněž zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu. Solvát s výhodou zahrnuje hydrát a ethanolát.
Do předkládaného vynálezu jsou také zahrnuty radioaktivně značené deriváty sloučenin (I) a (la), jejich prekurzory a farmaceuticky přijatelné soli, které jsou vhodné pro biologické studie.
Výhodná provedení sloučeniny jsou reprezentována vzorce (la), kde
- 16 »4 « • 4 44 4
4 4 • Μ» 4 4 4 ·· 4» • 4 4 «
4 4
4444
Xa je atom dusíku a
R1a-R5a, Ya a m jsou stejné jako skupiny definované výše, a jejich prekurzory nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodná provedení sloučenin jsou reprezentována vzorcem (la), kde
R1a znamená skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; skupinu nižší alkoxykarbonyl; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu nižší alkanoyl; skupinu aroyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
R2a znamená skupinu cykloalkyl, která má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, acyloxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, acyloxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, a sulfamoyl; a
Xa ya R3a, f^4a, ^5a g m jS0(J s|ejn^ skupiny definované výše, jejich prekurzory nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodná provedení sloučenin jsou reprezentována vzorcem (la), kde
R1a znamená skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; skupinu nižší alkoxykarbonyl; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu nižší alkanoyl; skupinu aroyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
R2a znamená skupinu cykiohexyl, která má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, nižší alkanoyloxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, nižší alkanoylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkanoyloxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl; a
Xa, Ya, R3a, R4a, R5a a m jsou stejné jako skupiny definované výše, jejich prekurzory nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodná provedení sloučenin jsou reprezentována vzorcem (la), kde
R1a znamená skupinu kyano,
R2a znamená skupinu cykiohexyl, která obsahuje skupinu hydroxy nebo nižší alkanoyloxy,
R3a znamená atom vodíku,
R4a znamená atom halogenu,
R5a znamená skupinu nižší alkoxy,
Xa, Ya a m jsou stejné jako skupiny definované výše, jejich prekurzory nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodná provedení sloučeniny jsou reprezentována vzorcem (la), kde
Xa je CH;
Ya je atom kyslíku nebo atom síry;
R1a znamená skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou
- 18 ΦΦ Φ φ» φ φφ φφ φ φφφ φ φφφ φ φφ · φ φ ♦ φ » « · φ • · φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ skupinu karboxy; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
R2a znamená skupinu nižší alkyl, skupinu cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, kde každá z těchto skupin má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karboxy, skupinu nižší alkansulfonyl, skupinu nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl;
R3a, R4a a R5a znamenají, stejné nebo různé, atom vodíku, atom halogenu, skupinu nižší alkanoyl, skupinu karboxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karbamoyl, skupinu nitro, skupinu kyano, skupinu nižší alkyl popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, skupinu nižší alkoxy nebo skupinu aralkyl substituovanou skupinou nižší alkoxy; nebo dvě ze skupin R3a, R4a a RSa mohou být spojeny za vytvoření skupiny nižší alkylendioxy, m znamená celé číslo 1, jejich prekurzory nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Nejvýhodnější provedení sloučenin jsou:
1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(řrans-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on,
1-(3-brom-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(řra/7s-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, a
1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(c/s-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
Podle předkládaného vynálezu se výše uvedená sloučenina vzorce (I), její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl používají
- 19 • ·· ·« · · β · · « · * ··· ·· ·· ·» • · »« « · jako farmaceutický prostředek nebo lék obvykle ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
Výhodná provedení farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu vzorce (I), kde X znamená atom dusíku a R1 - R5, Y a n jsou stejné jako skupiny definované výše, její prekursor nebo její farmaceuticky přijatenou sůl jako účinnou složku ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
Další výhodná provedení farmaceutického prostředku obsahují sloučeninu (I), kde R2 znamená cykloalkylovou skupinu, která může mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší aikylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl, a X, Y, R1, R3, R4, R5 a n jsou stejné jako skupiny definované výše, její prekursor nebo její farmaceuticky přijatenou sůl jako účinnou složku ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
Prekurzor sloučeniny (la) má znamenat chemicky modifikovaný derivát sloučeniny (la), který sám o sobě nemá farmakologickou účinnost, ale může být v těle zvířat nebo lidí katalyticky nebo nekatalyticky rozkládán nebo metabolizován na svou farmakologicky účinnou formu. Příklady prekurzorů sloučenin (la) jsou snadno hydrolyzovatelné estery sloučenin (la).
Podle předkládaného vynálezu mohou být sloučenina (I) nebo její soli připraveny následujícím způsobem:
Způsob 1
nebo její sůl (H>
nebo její sůl (O
Ve výše uvedeném vzorci mají skupiny R1, R2, R3, R4, R5, X, Y a n stejný význam jako je uvedeno výše a Z1 znamená atom halogenu.
Některé z výchozích látek jsou nové a mohou být připraveny následujícím způsobem.
Způsob A
. .. o, nebo její sůl nebo její sůl nebo její sul (IV) (VI)
Cyklizace
R2 nebo její sůl 01)
- 21 • * * ·· 9 9 · · ·
9 9 9 9 • · * 9
9999 999 99 ··· • · 99
9 9 » • · « · ·
9 9
9999
Ve výše uvedeném vzorci mají skupiny R1, R2, X a Y stejný význam jak bylo uvedeno výše a Z znamená atom halogenu nebo skupinu hydroxy.
Způsoby výroby výchozích látek a hotových sloučenin (I) a (la) podle předkládaného vynálezu jsou podrobně vysvětleny v následující části.
Způsob 1
Sloučenina (I) nebo její sůl mohou být připraveny reakcí sloučeniny (II) nebo její soli se sloučeninou (III).
Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti anorganické nebo organické báze.
Mezi výhodné anorganické báze patří alkalický kov [např. sodík nebo draslík], hydroxid alkalického kovu [například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný], hydrogenuhličitan alkalického kovu [například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný], uhličitan alkalického kovu [například uhličitan sodný], uhličitan kovu alkalických zemin [například uhličitan vápenatý], hydrid alkalického kovu [například hydrid sodný nebo hydrid draselný] apod.
Mezi výhodné organické báze patří tri (nižší) alkylaminy [např. triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin], alkyllithia [např. methyllithium nebo butyllithium], diisopropylamid lithný, hexamethyldisilazid lithný apod.
Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, chlorform, N,N-dimethylformamide nebo jakékoli jiné organické rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivě reakci, nebo v jejich směsích.
V případě, že sloučenina (I) obsahuje ve významu R1 a/nebo R2 skupinu, která může být převedena na další skupinu náležející k R1 « ·
- 22 a/nebo R2, tato sloučenina (I) může být popřípadě převedena na další sloučeninu (I) běžným způsobem.
Například sloučenina (I) obsahující chráněnou skupinu karboxy může být hydrolyzována hydroxidem alkalického kovu [např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný] za poskytnutí sloučeniny (I) obsahující skupinu karboxy. Dále může sloučenina (I) obsahující aminoskupinu reagovat s isokyanátem kovu (např. isokyanátem draselným) za poskytnutí sloučeniny (I) obsahující skupinu ureido.
Taková konverze může být konkrétně prováděna způsobem popsaným v příkladech nebo podobným způsobem.
Farmaceuticky přijatelná sůl sloučenin (I) a (la) a jejich prekurzorů mohou být připraveny působením vhodné báze nebo kyseliny na sloučeniny (I) a (la) a jejich prekurzory běžným způsobem.
Způsob A
Sloučenina (II) nebo její sůl může být připravena následujícím způsobem:
1) sloučenina (IV) nebo její sůl se aminuje sloučeninou (V) za získání sloučeniny (VI) nebo její soli,
2) nitroskupina sloučeniny (VI) nebo její soli se redukuje za získání sloučeniny (VII) nebo její soli, a potom
3) provede se intramolekulámí cyklizace dvou aminových skupin sloučeniny (VII) nebo její soli použitím vazebného činidla, jak je ukázáno v části výrob nebo podobným způsobem.
Způsob A-1)
Sloučenina (IV) nebo její sůl může být aminována aminovou sloučeninou (V) za získání sloučeniny (VI) nebo její soli. Podmínky aminace mohou velmi záviset na skupině Z sloučeniny (IV) nebo její
- 23 • · · ·· · · • · · · · · · ’ » · · · · · • · ··· · · ···« soli. Jestliže Z je atom halogenu jako je fluor nebo chlor, mezi sloučeninou (IV) nebo její solí a aminovou sloučeninou (V) může probíhat aminace za mírného zahřívání bez použití nějaké zvláštní aktivace skupiny Z sloučeniny (IV) nebo její soli. Jestliže je skupina Z hydroxy, je třeba skupinu hydroxy ve skupině Z aktivovat reakcí s SOCI2 nebo mesylchloridem. Potom je možno aktivovanou sloučeninu (IV) nebo její sůl aminovat aminovou sloučeninou (V) při teplotě laboratoře nebo za chlazení. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, chlorform, Ν,Ν-dimethylformamid nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě průběh reakce, nebo ve směsi rozpouštědel.
Způsob A-2)
Sloučenina (VI) nebo její sůl může být redukována v oboru známým způsobem, jako například katalytickou redukcí. Redukce se provádí běžným způsobem včetně chemické redukce a katalytické redukce.
Vhodná redukční činidla použitelná při chemické redukci jsou kombinace-kovů (např. cínu, zinku nebo železa) nebo sloučenin kovů (např. chlorid nebo octan chrómu) a organických nebo anorganických kyselin (například kyseliny mravenčí, octové, propionové, trifluoroctové, p-toluensulfonové, chlorovodíkové nebo bromovodíkové).
Vhodné katalyzátory použitelné při katalytické redukci jsou běžné katalyzátory jako jsou platinové katalyzátory (např. platinový povlak, platinová houba, platinová čerň, koloidní platina, oxid platiny nebo platinový drát), paladiové katalyzátory (například paladiová houba, paladiová čerň, oxid paladia, paladium na uhlí, koloidní paladium, paladium na síranu barnatém nebo paladium na uhličitanu barnatém), niklové katalyzátory (například redukovaný nikl, oxid niklu • ·
- 24 - .· ···· * · · · · · · · · · · · · · nebo Raneův nikl), kobaltové katalyzátory (například redukovaný kobalt nebo Raneyův kobalt), katalyzátory na bázi železa (například redukované železo nebo Raneyovou železo), katalyzátory na bázi mědi (například redukovaná měď, Raneyova měď nebo Ullmanova měď) apod. Redukce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci, jako je voda, methanol, ethanol, propanol, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo jejich směs. Dále v případě, kde je výše uvedená kyselina, která má být použita při chemické redukci, kapalná, může být jako rozpouštědlo použita tato kyselina.
Reakce se obvykle provádí za chlazení nebo zahřívání, protože reakční teplota při redukci není kritická.
V případě, že sloučenina (VI) nebo její sůl obsahuje ve významu R1 a/nebo R2 skupinu, která může být převedena na jinou skupinu náležející k R1 a/nebo R2, tato sloučenina (VI) nebo její sůl může být popřípadě převedena na další sloučeninu (VI) nebo běžným způsobem. Například sloučenina (VI) nebo její sůl obsahující skupinu hydroxy může být acylována acylchloridem [např. acetylchlorid] za získání sloučeniny (VI) nebo její soli obsahující skupinu acetoxy. Dále může být provedena reakce sloučeniny (VI) nebo její soli obsahující aminovou skupinu s di-řerc-butyldikarbonátem za poskytnutí sloučeniny (VI) nebo její soli obsahující skupinu terc-butoxykarbonyl.
Způsob A-3)
Sloučenina (VII) nebo její sůl může být intramolekulámě cyklizována vazebným činidlem jako je 1,1’-karbonyldiimidazol, trifosgen nebo 1 ,Γ-thiokarbonyldiimidazol. Tato reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, chlorform, Ν,Ν-dimethylformamid nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě průběh
- 25 reakce, nebo v jejich směsi. Reakce se obvykle provádí za chlazení nebo zahřívání, protože reakční teplota není kritická.
Sloučeniny (I) včetně sloučenin (la) a jejich farmaceuticky přijatelných solí mají inhibiční účinky na cGMP-PDE (zvláště PDE-V), o kterých je známo, že se účastní relaxační aktivity hladkých svalů, bronchodilatační aktivity, vazodilatační aktivity, relaxační aktivity na corpus cavernosum penisu, inhibiční aktivity na proliferaci buněk hladkého svalstva, inhibiční aktivity na alergii atd.
Sloučeniny (I) včetně sloučenin (la) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být proto užitečné pro prevenci nebo léčení různých onemocnění, jako je angína, hypertenze, plicní hypertenze, městnavé selhání srdce, glomerulární onemocnění (např. diabetická glomeruloskleróza), tubulo-intestitinální onemocnění ledvin (např. nefropatie indukovaná takrolimem, cyklosporinem apod.), selhání ledvin, ateroskleróza, stavy snížené průchodnosti cév (např. po perkutánní transluminální koronární angioplastice), onemocnění periferních cév, mrtvice, chronická reverzibilní obstruktivní onemocnění plic (např. bronchitida nebo astma (chronické astma, alergické astma), alergická rýma, kopřivka, glaukom, onemocnění charakterizová poruchami pohyblivosti střev (např. syndrom dráždivého střeva), erektilní dysfunkce (například organická erektilní dysfunkce nebo psychická erektilní dysfunkce), ženská sexuální dysfunkce, impotence, nebo diabetické komplikace (například diabetická gangréna, diabetická arthropatie, diabetická glomeruloskleróza, diabetická dermopatie, diabetická neuropatie, diabetická katarakta nebo diabetická retinopatie).
Sloučeniny (I) a (la) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také konkrétně použitelné pro léčení a/prevenci poruch močení, inkontinence nebo poruch uchovávání moči (jako jsou poruchy připisované nervovému regresivnímu poškození, zánětu, poranění, nádorům, diabetes mellitus, mozkové cévní příhodě, chirurgickému
- 26 zákroku, prostatomegalii, neschopnosti uvolnit močovou trubici nebo zástavě močení.
Je třeba zdůraznit, že v léčení erektilní dysfunkce nebo impotence je také zahrnuto zlepšení sexuální výkonnosti.
Sloučeniny (I) a (la) a jejich soli podle předkládaného vynálezu mají mnoho výhod, jako je vyšší aktivita, vhodnější poločas, snížené nepříznivé účinky apod., ve srovnání se známými deriváty kyseliny anthranilové s inhibičními účinky na cGMP-PDE, které jsou popisovány v dosavadním stavu techniky.
Aby bylo možno prokázat využitelnost předkládaného vynálezu, jsou v následující části ukázány účinky sloučenin (I).
[II Testovaná sloučenina:
Testované sloučeniny byly získány v každém příkladu ukázaném v tabulce 1.
[III Metoda testu:
Test na cGMP-fosfodiesterázu (PDE) cGMP-PDE lidských destiček byla oddělena od ostatních isoenzymů v lidských destičkách modifikovanou metodou podle Thompsona a dalších (viz Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase (PDE), v Methods of Enzymatic analysis, díl 4, str. 127 - 234, 1984). Specifická inhibiční aktivita PDE-V byla měřena následujícím postupem. Při testech inhibice enzymu byly testované sloučeniny rozpuštěny v DMSO a potom zředěny testovacím pufrem (50 mM TrisHCI, 0,077 mg/ml dithiothreitolu a 10 mg/ml hadího jedu, 1 mM EGTA, pH 8,0), na konečné koncentrace v rozmezí od 10'1° do 10’6 M. Testy byly prováděny na 0,1 μΜ substrátu ([3H]-cGMP) při 30 °C 10 min s použitím takových ředění enzymu, která poskytla 10 - 20% hydrolýzu
- 27 substrátu. Každý test byl zahájen přidáním substrátu a zakončen přidáním aniontové iontoměničové pryskyřice (Dowex® 1-X8, 250 mg/mg) a následným odstředěním 10 min (3000 od/min, při 4 °C). Radioaktivita supernatantu (3H-GMP) byla zjišťována kapalným scintilačním čítáním.
Výsledky enzymatického inhibičního testu proti PDE-V lidských destiček jsou uvedeny v tabulce 1.
- 28 • ·
Tabulka 1
Testovaná sloučenina (Příklad No.) Inhibiční aktivita IC50 (nM)
Příklad 2 (21) < 10
Příklad 2 (60) < 10
Příklad 2 (81) < 10
Příklad 2 (95) < 10
Příklad 2 (109) < 10
Příklad 4 (2) < 10
Příklad 28 < 10
Příklad 33 < 10
Jak je ukázáno v tabulce 1 výše, sloučeniny (I) podle předkládaného vynálezu mají vynikající inhibiční aktivitu na cGMPPDE.
Sloučenina (la), její prekurzor a její sůl, mohou být podávány samostatně a sloučenina (la) a (I), jejich prekurzory a jejich soli mohou být podávány ve formě farmaceutického prostředku ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
Účinná složka podle vynálezu může být používána ve formě farmaceutického prostředku, například v pevné, polotuhé nebo kapalné formě, který obsahuje sloučeninu (la) nebo (I), její prekursor nebo její farmaceuticky přijatenou sůl ve směsi s organickým nebo anorganickým nosičem nebo ředivem vhodným pro vnější, vnitřní, intravenózní, intramuskulární, parenterální nebo intramukózní podávání. Účinná složka může být ve směsi například s běžnými netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči pro mast, krém, náplast, tablety, pelety, kapsle, čípky, roztok (například fyziologický roztok)
emulze, suspenze (například olivový olej, aerosoly, pilulky, prášky, sirupy, injekce, aromatické vody, mléka, bukální tablety, sublingvální tablety, nosní kapky v jakékoli formě vhodné pro použití. Jako nosiče mohou být použity voda, vosk, glukóza, laktóza, akáciová guma, želatina, mannitol, škrobový maz, křemičitan hořečnatý, talek, kukuřičný škrob, keratin, parafin, koloidní oxid křemičitý, bramborový škrob, močovina a další nosiče vhodné pro použití pro výrobu preparátů v pevné, polotuhé nebo kapalné formě, a mohou být přidány pomocné, stabilizující, zahušťující nebo barvicí látky a parfémy. Účinná složka je ve farmaceutickém prostředku přítomna v účinném množství, které je dostatečné pro získání požadovaného účinku na průběh nebo stav onemocnění.
Účinná složka může být zpracována například na prostředky pro orální podávání, prostředky pro injekce, prostředky pro vnější podávání, prostředky pro inhalaci, prostředky pro aplikaci na membrány sliznic (membrána ústní sliznice, fascia penis, fascies urethralis penis atd.).
Mezi savce, které je možné podle předkládaného vynálezu léčit, patří dobytek jako krávy, koně atd., domácí zvířata jako kočky, psi, krysy atd., a člověk, s výhodou člověk.
I když terapeuticky účinné množství sloučeniny (I) nebo (la), její soli nebo její farmaceuticky přijatelné soli se liší a závisí na věku a stavu každého jednotlivého léčeného pacienta, v případě systémového podávání se obvykle pro léčení onemocnění podává denní dávka přibližně 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 500 mg a výhodněji 0,5 až 100 mg účinné složky, přičemž průměrná jednotlivá dávka je přibližně 0,2 až 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg a 500 mg. Denní dávky pro chronické podávání u člověka budou v rozmezí od přibližně 0,3 mg/tělo do 1000 mg/tělo.
Patenty, patentové přihlášky a publikace citované v popisu jsou zařazeny odkazem.
« ·
- 30 • · · · · ♦ · · . ···· ··· ·· ··· ·· ····
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady se uvádějí použe pro účely podrobnější ilustrace předkládaného vynálezu.
Výroba 1
Směs 2-hydroxy-3-nitro-5-(trifluormethyl)pyridinu (5,0 g), thionylchloridu (28 ml) a N,N-dimethylformamidu (3 ml) byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem 5 hod. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a ke zbytku byl přidán led. Směs byla extrahována směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (5 : 1) a potom chromatografií na koloně na oxidu hlinitém (aktivovaný, bazický) s elucí ethylacetátem za získání 2-chlor-3-nitro-5-(trifluormethyl)-pyridinu (4,89 g) jako žlutého oleje.
NMR(DMSO-d6, δ): 9,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,21 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Výroba 2
Dýmavá kyselina dusičná (10,4 ml) byla po kapkách přidávána ke směsi kyseliny 6-hydroxynikotové (15 g) a koncentrované kyseliny sírové (45 ml) při 0 °C. Reakční směs byla pomalu zahřívána na 45 °C a při této teplotě byla udržována 3 hod. Směs byla vlita do směsi ledu a vody. Získaná sraženina byla oddělena filtrací odsátím, promyta vodou a sušena vzduchem za poskytnutí kyseliny 6-hydroxy-5-nitronikotinové (8,63 g) jako bleděžluté pevné látky.
Teplota tání: 277 - 278 °C
- 31 • · ··· ·
NMR(DMSO-d6, δ): 8,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS m/z: 183 (M+-1).
Výroba 3
Směs kyseliny 6-hydroxy-5-nitronikotinové (7,58 g) a thionylchloridu (48,1 ml) byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 2 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml). Získaný roztok byl po kapkách přidáván ke směsi hydroxidu amonného (28 % NH3 ve vodě, 20 ml) a dichlormethanu (10 ml) při 0 °C za míchání. Získaná sraženina byla oddělena filtrací odsátím a promyta vodou za získání 6-hydroxy-5-nitronikotinamidu (4,97 g) jako žluté pevné látky.
Teplota tání: 280 - 281 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 6,98 (1H, br), 7,67 (1H, br), 8,51 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 182 (M+-1).
Výroba 4
Oxidochlorid fosforečný (2,99 ml) byl po kapkách přidáván k N,N-dimethylformamidu (49 ml) při 0 °C a směs byla míchána při stejné teplotě 15 min. Potom byl ke směsi po částech přidán 6-hydroxy-5-nitronikotinamid (4,9 g) a reakční směs byla míchána při 50 °C 1 hod. K reakční směsi byla při 0 °C přidána voda a získaná sraženina byla oddělena filtrací ve vakuu. Získaná pevná látka byla promyta vodou za získání 5-kyano-2-hydroxy-3-nitropyridinu (3,17 g) jako bleděhnědé pevné látky.
Teplota tání: 294,5 - 295 °C
- 32 «· · ·» · ·· ·*
Φ Φ Φ Φ »··· · · Λ Φ • Φ · Φ · * · · • φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ • · φ Φ Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦΦ Φ·Φ ·· #·Φ ·· ····
NMR(DMSO-d6, δ): 8,69 (1Η, d, J = 2,5 Hz), 8,79 (1 Η, d, J = 2,5 Hz). MS m/z: 164 (M+-1).
Výroba 5
K suspenzi kyseliny 4-chlor-3-nitrobenzoové (10 g) a uhličitanu draselného (7,54 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) byl přidán methyljodid (3,24 ml) při teplotě laboratoře pod dusíkem. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3,5 hod. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytková pevná látka byla promyta diisopropyletherem za získání methyl-4-chlor-3-nitrobenzoátu (9,51 g) jako žluté pevné látky.
Teplota tání: 78 - 80 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 3,91 (3H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Výroba 6
K roztoku 4-fluor-3-nitrobenzotrifluoridu (4 g) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) byl přidán řrans-4-aminocyklohexanol (6,61 g), a směs byla míchána při 90 °C 4 hod v atmosféře dusíku. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla ke směsi přidána voda. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou za získání 4-{trans-4-hydroxycyklohexylamino)-3-nitrobenzotrifluoridu (5,4 g) jako žluté pevné látky.
Teplota tání: 136 - 137 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,27 - 1,53 (4H, m), 1,78 - 1,89 (2H, m), 1,94 2,05 (2H, m), 3,41 - 3,55 (1H, m), 3,61 - 3,75 (1H, m), 4,65 (1H, d, J =
- 33 4·
4 4
4 • 4 *· · 4 4 • 4 4 • 444 ·
4 4 »44 · 4
4444
4,5 Hz), 7,33 (1 Η, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 303 (M+-1).
Výroba 7
Následující sloučeniny popsané v (1) až (25) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 6.
(1) 4-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-3-nitrobenzonitril
Teplota tání: 181 - 183 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,51 (4H, m), 1,76 - 1,87 (2H, m), 1,90 2,01 (2H, m), 3,40 - 3,54 (1H, m), 3,61 - 3,75 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,0, 2,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 260 (M+-1).
(2) 4-(írans-4-Hydroxycyklohexylamino)-3-nitroacetofenon
Teplota tání: 182,5 - 183 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,27 - 1,52 (4H, m), 1,78 - 1,88 (2H, m), 1,95 2,04 (2H, m), 2,52 (3H, s), 3,39 - 3,54 (1H, m), 3,63 - 3,76 (1H, m),
4,65 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 277 (M+-1).
(3) 2-(řra/7s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-(methylsulfonyl)nitrobenzen Teplota tání: 211,5-213 °C
NMR(DMSO-ds, δ): 1,28 - 1,53 (4H, m), 1,78 - 1,88 (2H, m), 1,93 2,04 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,42 - 3,55 (1H, m), 3,64 - 3,77 (1H, m),
4,65 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,90 (1H, dd, 5 Hz),
8,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,5 Hz).
• » • z* • • ·· • Λ ·· • • • ·· • • ·· • ·
• • *
• • » • • • • •
···· ··· ·· ··· ····
MS m/z: 313 (M+-1).
(4) 4-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-3-nitrobenzofenon
Teplota tání: 184 - 185 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 - 1,55 (4H, m), 1,80 - 1,90 (2H, m), 1,95 2,06 (2H, m), 3,42 - 3,55 (1H, m), 3,65 - 3,79 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,63 - 7,73 (3H, m), 7,94 (1H, dd, J = 9,5, 2,0 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,0 Hz),
MS m/z: 339 (M+-1).
(5) 4-[((R)-2-Hydroxy-1 -methylethyl)amino]-3-nitrobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,21 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,45 - 3,63 (2H, m), 3,90 4,05 (1H, m), 5,14 (1H, t, J = 5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,45 - 8,56 (2H, m).
(6) 4-[((S)-2-Hydroxy-1-methylethyl)amino]-3-nitrobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,21 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,45 - 3,63 (2H, m), 3,90 4,05 (1H, m), 5,14 (1H, t, J = 5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,45 - 8,56 (2H, m).
(7) 4-[(írans-4-Fomnamidocyklohexyl)amino]-3-nitrobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 - 1,60 (4H, m), 1,76 - 1,92 (2H, m), 1,92 2,06 (2H, m), 3,55 - 3,78 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz),
8,52 (1H, d, J = 2 Hz).
(8) 4-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-3-nitrobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 3,51 - 3,66 (4H, m), 3,78 - 3,90 (1H, m), 5,06 (2H, t, J = 5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 8 Hz).
(9) 4-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethylamino)-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCIs, δ): 1,51 (6H, s), 1,88 (1H, br), 3,72 (2H, d, J = 5 Hz),
7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,96 (1H, br).
(10) 4-(1,1 -Dimethyl-2-hydroxyethylamino)-3-nitrobenzotrifluorid
NMR (CDCIs, δ): 1,51 (6H, s), 1,84 (1H, t, J = 5 Hz), 3,74 (2H, d, J = 5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8, Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, br s).
(11) 4-[(S)-1 -terc-ButoXykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]-3-nitrobenzo-nitril
NMR (CDCIs, δ): 1,48 (9H, s), 2,05 (1H, br), 2,28 - 2,42 (1H, m), 3,26 3,48) (1H, m), 3,48 - 3,64 (2H, m), 3,75 - 3,86 (1H, m), 4,24 (1H, br),
6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 5 Hz),
8,53 (1H, podobný s).
(12) 4-[(R)-1-terc-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]-3-nitrobenzo-nitril
NMR (CDCIs, δ): 1,48 (9H, s), 2,05 (1H, br), 2,28 - 2,42 (1H, m), 3,26 3,48 (1H, m), 3,48 - 3,64 (2H, m), 3,75 - 3,86 (1H, m), 4,24 (1H, br),
6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 5 Hz),
8,53 (1H, podobný s).
(13) 4-[1-(Hydroxymethyl)cyklopentylamino]-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCIs, δ): 1,66 - 1,93 (5H, m), 1,93 - 2,11 (4H, m), 3,80 (2H, d, J = 4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, brs).
(14) 4-Cyklopentylamino-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCIs, δ): 1,59 - 1,91 (6H, m), 2,06 - 2,23 (2H, m), 3,94 - 4,06 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,44 (1H, br s), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz).
(15) 3-Nitro-4-(tetrahydro-4H-pyran-4-ylamíno)benzonitril
NMR (CDCIs, δ): 1,63 - 1,83 (2H, m), 2,01 - 2,14 (2H, m), 3,51 - 3,64 (2H, m), 3,70 - 3,86 (1H, m), 3,98 - 4,10 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,45 (1H, br d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
(16) 4-Cyklohexylamino-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCI3, δ): 1,23 - 1,51 (5H, m), 1,61 - 1,75 (1H, m), 1,75 - 1,92 (2H, m), 1,96 - 2,14 (2H, m), 3,54 (1H, br s), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 8,45 (1H, br), 8,50 (1H, s).
MS m/z: 244,2 (M+-1).
(17) 4-terc-Butylamino-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCI3, δ): 1,54 (9H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,73 (1H, br s).
MS m/z: 218,2 (M+-1).
(18) 4-Cykloheptylamino-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCIs, δ): 1,46 - 1,82 (1 OH, m), 1,94 - 2,11 (2H, m), 3,64 - 3,79 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,41 - 8,56 (2H, m).
(19) 4-[((S)-1 -Ethyl-2-hydroxyethyl)amino]-3-nítrobenzonitril
NMR (CDCIs, δ): 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,61 - 1,91 (3H, m), 3,65 3,90 (3H, m), 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, br).
(20) 4-[((R)-1-Ethyl-2-hydroxyethyl)amino]-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCI3, δ): 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,61 - 1,91 (3H, m), 3,65 3,89 (3H, m), 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (1H, br).
(21) 4-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamínol-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCI3, δ): 1,48 (9H, s), 1,50 - 1,71 (2H, m), 1,99 - 2,13 (2H, m), 2,96 - 3,11 (2H, m), 3,61 - 3,77 (1H, m), 3,99 - 4,13 (2H, m), 6,94 (1H,
- 37 d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS m/z: 345,2 (M+-1).
(22) 4-(ř-3,ř-4-Dihydroxy-r-1-cyklohexylamino)-3-nitrobenzenitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,37 - 1,86 (4H, m), 1,86 - 2,06 (2H, m), 3,44 3,55 (1H, m), 3,75 - 3,85 (1H, m), 3,85 - 4,03 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, s).
(23) 4-(c-3,c-4-Dihydroxy-r-1-cyklohexylamino)-3-nitrobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,47 - 1,50 (1H, m), 1,50 - 1,91 (5H, m), 3,50 3,60 (1H, m), 3,72 - 3,80 (1H, m), 3,87 - 3,97 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 5 Hz), 4,94 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 9,25 (1H, br).
(24) 4-(3-Hydroxypropylamino)-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCI3, δ): 1,95 - 2,07 (2H, m), 3,54 (2H, q, J = 5 Hz), 3,88 (2H, q, J = 5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, s), 8,69 (1H, široký vrchol).
MS (ES-) m/z: 220,1 (M+-1).
(25) 4-[2- (N,N-Dimethylamino)ethylamino]-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCI3, δ): 2,65 (2H, t, J = 5 Hz), 3,37 (2H, q, J = 5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz),
8,80 (1H, široký vrchol).
Výroba 8
K roztoku 2-chlor-3-nitro-5-(trifluormethyl)pyridinu (1 g) ν.Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán 2-amino-2-methyl-1-propanol (1,18 g) při 0 °C. Směs byla míchána při teplotě laboratoře 3,5 hod pod dusíkem. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta postupně
- 38 vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu za získání 2-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-3-nitro-5-(trifluormethyl)pyridinu (1,23 g) jako žlutého oleje.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,46 (6H, s), 3,53 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,33 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,82 (1H, s).
MS m/z: 278 (M+-1).
Výroba 9
Následující sloučeniny popsané v (1) až (6) a (8) až (9) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 8.
(1) 2-[((R)-2-Hydroxy-1-methylethyl)amino]-3-nitro-5-(trifluormethyl)-pyridin
NMR(DMSO-d6, δ): 1,24 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,56 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,39 - 4,51 (1H, m), 5,07 (1H, t, J = 4,5 Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz),
8,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 264 (M+-1).
(2) 2-[(řrans-4-Formamidocyklohexyl)amino]-3-nitro-5-(trifluormethyl)-pyridin
Teplota tání: 225 - 226 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,24 - 1,40 (2H, m), 1,51 - 1,68 (2H, m), 1,79 2,02 (4H, m), 3,55 - 3,70 (1H, m), 4,12 - 4,27 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 331 (M+-1).
(3) 5-Kyano-2-[((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)amino]-3-nitropyridin Teplota tání: 114 - 115 °C
- 39 NMR(DMSO-d6, δ): 1,23 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,0 Hz),
4,38 - 4,51 (1H, m), 5,07 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,69 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 221 (M+-1).
(4) 2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-3-nitro-5-methoxykarbonyl-pyridin
Teplota tání: 117 - 118 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,20 - 1,37 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,79 1,98 (4H, m), 3,39 - 3,52 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,11 - 4,25 (1H, m),
4,62 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 294 (M+-1) (5) 5-Kyano-2-(řra/7s-4-hydroxycyklohexylamino)-3-nitropyridin Teplota tání: 157 - 158 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,20 - 1,35 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,80 1,95 (4H, m), 3,39 - 3,50 (1H, m), 4,08 - 4,23 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 261 (M+-1).
(6) 2-((R)-1-řerc-Butoxykarbonylpyrroiidin-3-ylamino)-3-nitro-5-(trifluor-methyl)pyridin
NMR(DMSO-d6, δ): 1,38 (9H, s), 2,00 - 2,12 (1H, m), 2,16 - 2,29 (1H, m), 3,24 - 3,49 (3H, m), 3,60 - 3,69 (1H, m), 4,71 - 4,86 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,64 (1H, s), 8,86 (1H, s).
MS m/z: 375 (M+-1).
(7) K roztoku 2-chlor-5-kyano-3-nitropyridinu (3,5 g) (získanému podle mezinárodní patentové přihlášky No. WO 9410171) v N,Ndimethylformamidu (35 ml) byl přidán řrans-4-aminocyklohexanol
(4,39 g) při 0 °C. Směs byla míchána při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku 45 min a zředěna ethylacetátem. Směs byla promyta vodou (3 x) a roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Získaná pevná látka byla promyta diethyletherem za poskytnutí 5-kyano-2-(řrans-4- hydroxy-cyklohexylamino)-3-nitropyridinu (3,38 g) jako žluté pevné látky. Teplota tání: 157 - 158 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,20 - 1,35 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,80 1,95 (4H, m), 3,39 - 3,50 (1H, m), 4,08 - 4,23 (1H, m), 4,63 (1H, d, J= 4,0 Hz), 8,47 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,83 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,88 (1H, d, J= 2,0 Hz).
MS m/z: 261 (M+-1).
(8) 6-(Benzimidazol-5-yl)amino-5-nitronikotinonitríl
NMR(DMSO-d6, δ): 7,64 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1 Hz), 9,05 (1H, d, J = 1 Hz), 9,40 (1H, s).
(9) 6-(1 H-lndol-5-ylamino)-5-nitronikotinonitril
Teplota tání: 198 - 198,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 6,42 - 6,46 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 - 7,71 (1H, m), 8,76 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,40 (1H, s), 11,19 (1H, brs).
MS m/z: 278 (M+-1).
Výroba 10
K roztoku 5-kyano-2-hydroxy-3-nítropyridinu (600 mg) v 6 ml dichlormethanu obsahujícího triethylamin (0,557 ml) byl přidán methansulfonylchlorid (0,295 ml) za míchání při teplotě 0 °C. Reakční směs byla míchána při stejné teplotě 30 min, a potom byl ke směsi přidán řrans-4-aminocyklohexanol (1,26 g) při 0 °C. Po míchání při
- 41 4· 444 I teplotě laboratoře 2 hod byla směs promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na koloně silikagelu s elucí 5% methanolem v chloroformu. Získaná slátka byla rozetřena s diisopropyletherem za poskytnutí 5-kyano-2-(řrans-4-hydroxycyklo-hexylamino)-3-nitropyridinu (198,9 mg) jako žluté látky.
Teplota tání: 147 - 147,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,19 - 1,36 (2H, m), 1,44 - 1,61 (2H, m), 1,79 - 1,96 (4H, m), 3,38 - 3,51 (1H, m), 4,08 - 4,22 (1H, m), 4,62 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 261 (M+-1).
Výroba 11
K roztoku 4-fluor-3-nitrobenzotrifluoridu (900 mg) v pyridinu (9 ml) byl přidán řrans-4-formamidocyklohexylamin (734 mg). Směs byla míchána při teplotě 100 °C v atmosféře dusíku 5 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla ke směsi přidána voda. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou za poskytnutí 4-[(řrans-4-formamidocyklohexyl)amino]-3-nitrobenzotrifluoridu (1,24 g) jako žluté pevné látky.
Teplota tání: 174 - 175 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,32 - 1,58 (4H, m), 1,78 - 1,90 (2H, m), 1,95 - 2,06 (2H, m), 3,56 - 3,77 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,96 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 330 (M+-1).
- 42 ·· · ·· · ·· 44
4 44 4 4 44 4 44 4
444 44 4
4 4 4 · 4444 4
4 44 4 044
4444 444 44 4<4 44 4444
Výroba 12
Následující sloučeniny popsané v (1) až (22) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 11.
(1) 3-Amino-4-cyklopentylamino-1-nitrobenzen
Teplota tání: 137 - 138 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,47 - 1,77 (6H, m), 1,94 - 2,07 (2H, m), 3,80 3,93 (1H, m), 5,23 (2H, s), 5,73 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,49 (1H, d, J =
8.5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz).
MS m/z: 220 (M+-1) (2) 3-Amino-4-(řra/is-4-hydroxycyklohexylamino)-1 -nitrobenzen Teplota tání: 156 - 157 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,19 - 1,40 (4H, m), 1,81 - 2,00 (4H, m), 3,29 3,48 (2H, m), 4,60 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,18 (2H, s), 5,59 (1H, d, J =
7.5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz).
MS m/z: 250 (M+-1) (3) 5-Chlor-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-1 -nitrobenzen Teplota tání: 124,5 - 126 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,46 (4H, m), 1,76 - 1,87 (2H, m), 1,93 2,03 (2H, m), 3,41 - 3,51 (1H, m), 3,54 - 3,66 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(4) Methyl 4-(ř/'ans-4-hydroxycyklohexylamino)-3-nitrobenzoát Teplota tání: 177 - 179 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,27 - 1,54 (4H, m), 1,78 - 1,90 (2H, m), 1,94 2,05 (2H, m), 3,41 - 3,55 (1H, m), 3,60 - 3,74 (1H, m), 3,83 (3H, s),
4,65 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,0 Hz).
- 43 • · • · · • · · · · · ·
(5) 4-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-3-nitroanísol
Teplota tání: 142 - 142,5 °C
NMR(DMSO-de, δ): 1,26 - 1,45 (4H, m), 1,74 - 2,07 (4H, m), 3,39 3.64 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,62 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,14 (1H, d, J =
9,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,5 Hz).
(6) 2-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-3-nitro-5-(trifluormethyl)-pyridin
Teplota tání: 125 - 125,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,20 - 1,36 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,80 1,98 (4H, m), 3,39 - 3,52 (1H, m), 4,08 - 4,24 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1,0 Hz).
MS m/z: 304 (M+-1) (7) 2-Cyklopentylamino-3-nitro-5-(trifluormethyl)pyridin
NMR(DMSO-d6, δ): 1,50 - 1,78 (6H, m), 1,97 - 2,09 (2H, m), 4,52 4.64 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,63 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1,0 Hz).
MS m/z: 274 (M+-1) (8) 4-(řrans-2-Hydroxycyklopentylamino)-3-nitrobenztrifluorid Teplota tání: 92 - 92,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,49 - 1,96 (5H, m), 2,16 - 2,30 (1H, m), 3,77 3,88 (1H, m), 3,95 - 4,06 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,32 (1H, s).
MS m/z: 289 (M+-1) (9) 4-[(S)-1-terc-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]-3-nitrobenzo-trifluorid
- 44 • 9 99 » 9 9 «
999 I
Teplota tání: 95,5 - 97 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,40 (9H, s), 1,93 - 2,07 (1H, m), 2,20 - 2,33 (1H, m), 3,23 - 3,47 (3H, m), 3,65 - 3,74 (1H, m), 4,36 - 4,48 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 9,5, 2,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 374 (M+-1) (10) 4-(1 H-Benzimidazol-5-ylamino)-3-nitrobenzotrifluorid
Teplota tání: 229 - 230,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 7,07 (1H, brs), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, brs), 7,65 (1H, brs), 7,71 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 8,30 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,92 (1H, s), 12,60 (1H, s).
MS m/z: 323 (M++1) (11) 4-(frans-4-Hydroxycyklohexylamino)-3-nitrotoluen
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,43 (4H, m), 1,76 - 1,89 (2H, m), 1,92 2,05 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,39 - 3,63 (2H, m), 4,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(12) 4-[ 1 -(Hydroxymethyl)cyklopentylamiho]-3-nitrobenzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,57 - 2,01 (8H, m), 3,56 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,18 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 9,5,
2.5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,61 (1H, s).
MS m/z: 303 (M+-1).
(13) 4-[((R)-2-Hydroxy-1-methylethyl)amino]-3-nitrobenzotrifluorid Teplota tání: 96 - 97 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,47 - 3,64 (2H, m), 3,90 4,01 (1H, m), 5,14 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,31(1H, d, J = 9,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 9,5, 2,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,43 (1H, d, J =
7.5 Hz).
- 45 44 44 • 4 4 4 • · «
4*44
MS m/z: 263 (M+-1) (14) 4-(řerc-Butylamino)-3-nitrobenzotrifluorid
Teplota tání: 167 - 168 °C
NMR(DMSO-d6, 6): 1,49 (9H, s), 7,47 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,45 (1H, s).
MS m/z: 261 (M+-1).
(15) 4-(2-Hydroxyethylamino)-3-nitrobenzotrifluorid
Teplota tání: 76 - 77 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 3,49 (2H, q, J = 5,5 Hz), 3,66 (2H, q, J = 5,5 Hz), 5,03 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 9,5,
2,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,56 (1H, t, J = 5,5 Hz).
MS m/z: 249 (M+-1) (16) 3-Nitro-4-(tetrahydro-4H-pyran-4-ylamino)benzotrifluorid Teplota tání: 113 - 114 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,55 - 1,70 (2H, m), 1,89 - 1,99 (2H, m), 3,42 3,54 (2H, m), 3,83 - 3,92 (2H, m), 3,91 - 4,03 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, d, J =’2,5 Hz).
MS m/z: 289 (M+-1) (17) 4-lsopropylamino-3-nitrobenzotrifluorid
Teplota tání: 107 - 108 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 (6H, d, J = 6,5 Hz), 4,02 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(18) 4-Butylamino-3-nitrobenzotrifluorid
- 46 49 449
99 » » · 4 • 4 4
4 4
4 4
4444
NMR(DMSO-d6, δ): 0,93 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31 - 1,45 (2H, m), 1,55 1,66 (2H, m), 3,37 - 3,46 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,5 Hz). MS m/z: 261 (M+-1) (19) 4-Cyklohexylamino-3-nitrobenzotrifluorid
Teplota tání: 82 - 83 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,17 - 1,50 (5H, m), 1,54 - 1,76 (3H, m), 1,89 2,00 (2H, m), 3,66 - 3,78 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(20) 4-[(írans-4-Aminocyklohexyl)amino]-3-nitrobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,11 - 1,29 (2H, m), 1,35 - 1,51 (2H, m), 1,72 1,85 (2H, m), 1,90 - 2,03 (2H, m), 2,53 - 2,65 (1H, m), 3,56 - 3,72 (1H, m), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz).
(21) 4-[(řrans-4-Aminocyklohexyl)amino]-3-nitro-benzotrifluorid Teplota tání: 86 - 87 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,12 - 1,29 (2H, m), 1,34 - 1,50 (2H, m), 1,74 1,85 (2H, m), 1,93 - 2,04 (2H, m), 2,54 - 2,65 (1H, m), 3,56 - 3,70 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 302 (M+-1) (22) 4-(Benzimidazol-5-ylamino)-3-nitrobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 3,17 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,57 (1H, s), 7,66 - 7,74 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2 Hz).
- 47 5» 4* ·· · 4 • · * · • · 4 · »
4 4 4 •444 444 ·<
·· • 4
44 4 4 >4 4 4 4 4
4 4 4
4·· 4 · 4 4 • 44 44 4444
Výroba 13
Κ roztoku 4-(frans-4-hydroxycyklohexylamino)-3-nitrobenzonitrilu (1,0 g), kyseliny octové (345 mg) a diethylazodikarboxylátu (2,17 g, 40% roztok v toluenu) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) byl po částech přidán trifenylfosfin (1,31 g) při teplotě 0 °C a směs byla míchána při teplotě laboratoře 2 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí nhexanu a ethylacetátu (5 : 1 až 3 : 1) a potom chlorformem. Získaná látka byla smísena s methanolem za poskytnutí 4-(c/s-4-acetoxycyklohexylamino)-3-nitrobenzonitrilu (530 mg) jako žlutého prášku.
NMR (CDCI3, δ): 1,66 - 1,86 (4H, m), 1,86 - 2,01 (4H, m), 2,10 (3H, s), 3,66 (1H, br), 5,00 (1H, br), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,50 (1H, br), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
Výroba 14
Směs 4-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-3-nitrobenzotrifluoridu (4,0 g) a 10% paladium na aktivním uhlí (400 mg) ve směsi methanolu (20 ml) a dioxanu (20 ml) byla míchána v atmosféře vodíku (0,3 MPa) při teplotě laboratoře 4 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu, filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorformu a methanolu (20 : 1). Získaná látka byla smísena s petroletherem za poskytnutí 3-amino-4-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)benzotrifluoridu (3,5 g) jako bleděoranžové pevné látky.
Teplota tání: 112 - 113,5 °C
NMR (CDCI3, δ): 1,19 - 1,55 (5H, m), 1,99 - 2,22 (4H, m), 3,21 3,39 (3H, m), 3,56 (1H, brs), 3,64 - 3,77 (1H, m), 6,64 (1H, d, J =
8,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz).
MS m/z: 275 (M++1)
Výroba 15
Následující sloučeniny popsané v (1) až (56) a (58) až (62) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 14.
(1) 3-Amino-4-(/ra/7s-4-hydroxycyklohexylamino)benzonitril
Teplota tání: 116 - 117 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,14 - 1,40 (4H, m), 1,78 - 2,03 (4H, m), 3,18 3,30 (1H, m), 3,38 - 3,49 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5,05 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (1H, d, J =
1,5 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz).
(2) 3-Amino-4-[((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)amino]benzotrifluorid Teplota tání: 113 - 114,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,25 - 3,65 (3H, m), 4,66 4,79 (2H, m), 4,93 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (1H, s).
MS m/z: 233 (M+-1) (3) 3-Aminb-4-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)acetofenon
NMR(DMSO-d6, δ): 1,15 - 1,38 (4H, m), 1,80 - 2,00 (4H, m) 2,35 (3H, s), 3,21 - 3,34 (1H, m), 3,38 - 3,48 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 4,5 = Hz),
4,74 (2H, s) 4,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz).
MS m/z: 249 (M++1) (4) 3-Amino-4-[(/rans-4-formamidocyklohexyl)amino]benzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,17 - 1,47 (4H, m), 1,79 - 1,90 (2H, m), 1,96 2,07 (2H, m), 3,17 - 3,34 (1H, m), 3,54 - 3,68 (1H, m), 4,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,94 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz),
6,78 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,5 Hz).
-49 MS m/z: 302 (M++1) (5) 1 -Amino-5-chlor-2-(/rans-4-hydroxycyklohexylamino)benzen Teplota tání: 150 - 151 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,07 - 1,35 (4H, m), 1,76 - 2,03 (4H, m), 3,02 3.19 (1H, m), 3,30 - 3,49 (1H, m), 4,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,55 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,82 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(6) Methyl-3-amino-4-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)benzoát Teplota tání: 172 - 172,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,15 - 1,39 (4H, m), 1,80 - 2,00 (4H, m), 3,19 3,30 (1H, m), 3,38 - 3,49 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,75 (2H, s), 4,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,15 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz).
MS m/z: 265 (M++1) (7) 3-Amino-4-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)anisol
NMR(DMSO-d6, δ): 1,04 - 1,30 (4H, m), 1,75 - 1,97 (4H, m), 2,89 3,04 (1H, m), 3,32 - 3,46 (1H, m), 3,53 - 3,64 (1H, m), 3,58 (3H, s),
4,52 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,58 (2H, s), 6,04 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz),
6.19 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,5 Hz).
(8) 2-(řra/7s-4-Acetoxycyklohexylamino)-3-amino-5-(trifluormethyl)-pyridin
Teplota tání: 162,5 - 164 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,54 (4H, m), 1,87 - 2,08 (4H, m), 2,00 (3H, s), 3,84 - 3,99 (1H, m), 4,56 - 4,69 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,00 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,5 Hz).
MS m/z: 318 (M++1) (9) 3-Amino-2-cyklopentylamino-5-(trifluormethyl)pyridin
NMR(DMSO-d6, δ): 1,39 - 1,77 (6H, m), 1,87 - 2,04 (2H, m), 4,24 4,37 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,07 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 246 (M++1) (10) 3-Amino-4-(řrans-2-acetoxycyklopentylamino)benzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,50 - 1,85 (4H, m), 1,91 - 2,23 (2H, m), 2,03 (3H, s), 3,70 - 3,82 (1H, m), 4,87 - 4,95 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,01 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, s).
MS m/z: 303 (M++1) (11) 3-Amino-4-[(S)-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]benzo-trifluorid
NMR(DMS0-d6, δ): 1,40 (9H, s), 1,77 - 1,91 (1H, m), 2,08 - 2,21 (1H, m), 3,09 - 3,23 (1H, m), 3,30 - 3,45 (2H, m), 3,55 - 3,63 (1H, m), 3,97 4,10 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,53 (1H, d, J =
8,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, s).
MS m/z: 346 (M++1) (12) 3-Amin0-4-(1 H-benzimidazol-5-ylamino)benzotrifluorid
NMR(DMS0-d6, δ): 5,19 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,00 - 7,28 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, brs).
MS m/z: 291 (M+-1) (13) 2-(2-Acetoxy-1,1 -dimethylethylamino)-3-amino-5-(trifluormethyl)-pyridin
NMR(DMS0-d6, δ): 1,41 (6H, s), 2,01 (3H, s), 4,39 (2H, s), 5,30 (2H, s), 5,55 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 292 (M++1) (14) 4-(řrans-4-Acetoxycyklohexylamino)-3-aminotoluen
Teplota tání: 119 - 120 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,16 - 1,32 (2H, m), 1,37 - 1,52 (2H, m), 1,86 2,04 (4H, m), 1,99 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,08 - 3,21 (1H, m), 3,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,42 (2H, s), 4,55 - 4,67 (1H, m), 6,27 (1H, dd, J = 8,0,
2,5 Hz), 6,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/z: 263 (M++1) (15) 4-[1-(Acetoxymethyl)cyklopentylamino]-3-aminobenzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,55 - 1,75 (4H, m), 1,77 - 2,00 (4H, m), 2,00 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,60 (1H, s), 5,04 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz),
6,75 (1H, dd, J = 8,0, 2,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 315 (M+-1) (16) 2-[((R)-2-Acetoxy-1-methylethyl)amino]-3-amino-5-(trifluormethyl)-pyridin
NMR(DMSO-d6, δ): 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,00 (3H, s), 4,05 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,34 - 4,46 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,11 (1H, d, J = 7,0 Hz),
6,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 278 (M++1) (17) 1 -(řrans-4-Acetoxycyklohexylamino)-2-amino-4-(methylsulfonyí)-benzen
Teplota tání: 230 - 231 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,59 (4H, m), 1,89 - 2,07 (4H, m), 2,00 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,25 - 3,44 (1H, m), 4,56 - 4,69 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,04 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (1H, d, J =
2,5 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz).
MS m/z: 325 (M+-1) (18) 4-[((R)-2-Acetoxy-1-methylethyl)amino]-3-aminobenzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,19 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,02 (3H, s), 3,72 - 3,83 (1H, m), 3,91 (1H, dd, J = 10,0, 7,0 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 10,0,
- 52 • · « · · • · · · · ·
5.5 Hz), 4,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,97 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,0 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80 (1H, s).
MS m/z: 277 (M++1) (19) 2-(řrans-4-Acetoxycyklohexylamino)-3-amino-5-kyanopyridin Teplota tání: 237,5 - 238 °C
NMR(DMSO-ds, δ): 1,27 - 1,54 (4H, m), 1,88 - 2,05 (4H, m), 2,00 (3H, s), 3,85 - 3,99 (1H, m), 4,56 - 4,68 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 275 (M++1).
(20) 4-(řrans-4-Acetoxycyklohexylamino)-3-aminobenzofenon Teplota tání: 215 - 215,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,27 - 1,58 (4H, m), 1,90 - 2,08 (4H, m), 2,00 (3H, s), 3,34 - 3,46 (1H, m), 4,57 -4,69 (1H, m), 4,85 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 - 7,61 (5H, m).
MS m/z: 353 (M++1) (21) 3-Amino-4-(řerc-butylamino)benzotrifluorid
NMR(DMS'O-d6, δ): 1,34 (9H, s), 4,31 (1H, s), 4,96 (2H, s), 6,77 (2H, s), 6,83 (1H, s).
MS m/z: 233 (M++1) (22) 4-(2-Acetoxyethylamino)-3-aminobenzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 2,03 (3H, s), 3,37 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,95 (2H, s), 5,20 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,55 (1H, d, J =
8.5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (1H, s).
MS m/z: 263 (M++1) (23) 3-Amino-4-(tetrahydro-4H-pyran-4-ylamino)benzotrifluorid
- 53 • · · * ·· * · ·
NMR(DMSO-d6, δ): 1,35 - 1,50 (2H, m), 1,86 - 1,95 (2H, m), 3,37 3,46 (2H, m), 3,49 - 3,59 (1H, m), 3,84 - 3,93 (2H, m), 4,83 (1H, d, J =
7.5 Hz), 4,97 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,5 Hz),
6,79 (1H, s).
MS m/z: 261 (M++1) (24) 3-Amino-4-(isopropylamino)benzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,17 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,62 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,94 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 219 (M++1) (25) 3-Amino-4-(butylamino)benzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 - 1,46 (2H, m), 1,53 1,64 (2H, m), 3,02 - 3,11 (2H, m), 4,93 (2H, s), 4,98 (1H, t, J =
5.5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,77 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 9,0 Hz). MS m/z: 233 (M++1) (26) 3-Amino-4-(cyklohexylamino)benzotrifluorid
Teplota tání: 73,5 - 75 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,10 - 1,44 (5H, m), 1,56 - 1,79 (3H, m), 1,90 2,02 (2H, m), 3,18 - 3,35 (1H, m), 4,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,94 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,78 (1H, s).
MS m/z: 259 (M++1) (27) 2-[(frans-4-Formamidocyklohexyl)amino]-3-amino-5-(trifluor-methyl)pyridin
Teplota tání: 262,5 - 263 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,21 - 1,39 (4H, m), 1,75 - 1,88 (2H, m), 1,94 2,05 (2H, m), 3,55 - 3,67 (1H, m), 3,79 - 3,94 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,00 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,99 (1H, m).
MS m/z: 303 (M++1) (28) 3-Amino-4-[((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)amino]benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,16 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,23 - 3,40 (1H, m), 3,40 3,60 (2H, m), 4,76 (1H, t, J = 5 Hz), 4,97 (2H, s), 5,03 (1H, d, J =
7,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(29) 3-Amino-4-[((S)-2-hydroxy-1 -methylethyl)amino]benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,15 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,25 - 3,40 (1H, m), 3,40 3,60 (2H, m), 4,76 (1H, t, J = 5 Hz), 4,97 (2H, s), 5,02 (1H, d, J =
7,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(30) 3-Amino-4-[(řrans-4-formamidocyklohexyl)amino]benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,18 - 1,44 (4H, m), 1,74 - 1,91 (2H, m), 1,91 2,08 (2H, m), 3,14 - 3,35 (1H, m), 3,50 - 3,70 (1H, m), 4,98 (2H, s),
5,10 (1H, d, J = 8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2 Hz),
6,89 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8 Hz).
(31) 3-Amino-4-[(2,2-dímethyl-1,3-dioxan-5-yl)amino]benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,36 (3H, s), 1,40 (3H, s), 3,56 - 3,72 (3H, m), 3,90 - 4,00 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 8 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(32) 4-(2-Acetoxy-1,1-dimethylethylamino)-3-aminobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,34 (6H, s), 2,03 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,62 (1H, s), 5,05 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(33) 4-[((R)-2-Acetoxy-1-methylethyl)amino]-3-aminobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,18 (3H, d, J = 7 Hz), 2,01 (3H, s), 3,76 - 3,97 (2H, m), 4,04 - 4,13 (1H, m), 5,01 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 8 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
- 55 (34) 4-[((S)-2-Acetoxy-1 -methylethyl)amino]-3-aminobenzonitriI
NMR(DMSO-d6, δ): 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 2,01 (3H, s), 3,75 - 3,97 (2H, m), 4,05 - 4,13 (1H, m), 5,01 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 8 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 <1H, d, J = 2 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(35) 4-(2-Acetoxy-1,1-dimethylethylamino)-3-aminobenzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,31 (6H, s), 2,03 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,29 (1H, s), 5,04 (2H, s), 6,73 - 6,89 (3H, m).
(36) 3-Amino-4-[(S)-1-terc-butoxykarbonylpyrroiidin-3-ylamino]-benzonitril
NMR (CDCI3, δ): 1,47 (9H, s), 1,95 (1H, br), 2,16 - 2,32 (1H, m), 3,20 3,59 (6H, m), 4,00 - 4,11 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, podobný s), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz).
(37) 3-Amino-4-[(R)-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]-benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,36 - 1,44 (9H, m), 1,78 - 1,91 (1H, m), 2,09 2,24 (1H, m), 3,08 - 3,22 (1H, m), 3,29 - 3,45 (2H, m), 3,52 - 3,65 (1H, m), 4,00 - 4,14 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,39 (1H, d, J = 7 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(38) 3-Amino-4-[[řrans-4-(N-terc-butoxykarbonylannino)cyklohexyl]-amino]benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,14 - 1,34 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,76 - 1,87 (2H, m), 1,94 - 2,03 (2H, m), 3,23 (2H, br), 4,97 (2H, s), 5,08 (1H, d, J = 8 Hz), 6,49 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(39) 3-Amino-4-(c/s-4-acetoxycyklohexylamino)benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,48 - 1,89 (8H, m), 2,02 (3H, s), 3,43 (1H, br),
4,86 (1H, br), 5,03 (2H, s), 5,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,52 (1H, d, J =
7,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(40) 4-(řrans-4-Acetoxycyklohexylamino)-3-arninobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 1,60 (2H, m), 1,87 2,06 (7H, m), 3,29 - 3,45 (1H, m), 4,56 - 4,69 (1H, m), 4,90 (2H, s),
5,10 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2 Hz),
6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(41) 4-[1-(Acetoxymethyl)cyklopentylamino]-3-aminobenzonitril
NMR(DMSO-de, δ): 1,55 - 1,76 (4H, m), 1,76 - 2,03 (7H, m), 4,19 (2H, s), 4,88 (1H, s), 5,09 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(42) 3-Amino-4-cyklopentylaminobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,42 - 1,75 (6H, m), 1,90 - 2,04 (2H, m), 3,73 3,84 (1H, m), 5,02 (2H, s), 5,19 (1H, d, J = 5 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(43) 3-Amino-4-(tetrahydro-4H-pyran-4-ylamino)benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,35 - 1,51 (2H, m), 1,84 - 1,94 (2H, m), 3,36 3,49 (2H, m), 3,49 - 3,63 (1H, m), 3,82 - 3,93 (2H, m), 5,01 (2H, s),
5,15 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2 Hz),
6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(44) 3-Amino-4-cyklohexylaminobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,08 - 1,26 (3H, m), 1,26 - 1,45 (2H, m), 1,56 1,66 (1H, m), 1,66 - 1,79 (2H, m), 1,89 - 2,00 (2H, m), 4,98 (2H, s), 5,07 (1H, d, J = 8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(45) 3-Amino-4-řerc-butylaminobenzonitril
NMR (CDCI3i δ): 1,36 (9H, s), 4,65 (1H, s), 4,99 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(46) 3-Amino-4-cykloheptylaminobenzonitril
- 57 ·· · 4· 4 444«
444 » » »· · 4 4 4
444 4 4 4
4 4 4 4 «4« «·4« 444 44 444 44 4444
NMR(DMSO-d6, δ): 1,39 - 1,71 (10H, m), 1,80 - 1,95 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,08 (1H, d, J = 8 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(47) 4-[((S)-2-Acetoxy-1-ethylethyl)amino]-3-aminobenzonitril
NMR (CDCI3i δ): 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,53 - 1,79 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,69 (3H, br), 3,55 - 3,66 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J = 11,5 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 11,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz),
7,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(48) 4-[((R)-2-Acetoxy-1 -ethylethyl)amino]-3-aminobenzonitril
NMR (CDCb, δ): 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,51 - 1,80 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,93 (3H, br), 3,55 - 3,67 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J = 11, 5 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 11,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz),
7,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(49) 3-Amino-4-[1-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,16 - 1,35 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,84 - 1,95 (2H, m), 2,79 - 2,98 (2H, m), 3,84 - 3,96 (2H, m), 4,98 (2H, s), 5,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(50) 3-Amino-4-(ř-3,ř4-isopropylidenedioxy-r-1-cyklohexylamino)-benzonitril
NMR(DMSO-ds, δ): 1,11 - 1,29 (4H, m), 1,44 (3H, s), 1,53 - 1,70 (2H, m), 1,75 - 1,93 (2H, m), 2,14 - 2,24 (1H, m), 3,55 (1H, br), 4,05 - 4,15 (1H, m), 4,26 - 4,34 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,11 (1H, d, J = 8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(51) 3-Amino-4-(c-3,c-4-isopropylidendioxy-r-1-cyklohexylamino)-benzonitril
NMR(DMSO-ds, δ): 1,27 (3H, s), 1,31 - 1,52 (5H, m), 1,64 - 1,86 (2H, m), 1,95 - 2,07 (2H, m), 3,24 - 3,39 (1H, m), 4,06 - 4,22 (2H, m), 4,94
(2H, s), 5,16 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz).
(52) 2-[((R)-2-Acetoxy-1-methylethyl)amino]-3-amino-5-kyanopyridin
NMR(DMSO-d6, δ): 1,19 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,00 (3H, s), 3,97 - 4,10 (2H, m), 4,35 - 4,47 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 7,0 Hz),
6,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(53) 3-Amino-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-methoxykarbonyl-pyridin
Teplota tání: 213,5 - 215 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,16 - 1,35 (4H, m), 1,77 - 2,00 (4H, m), 3,36 3,47 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,81 - 3,95 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,97 (2H, s), 6,01 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 266 (M++1) (54) 3-Amino-4-[[řrans-4-(N-řerc-butoxykarbonylamino)cyklohexyl]-aminojbenzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,11 - 1,35 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,76 - 1,86 (2H, m), 1,95 - 2,04 (2H, m), 3,13 - 3,28 (2H, m), 4,75 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,92 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,73 - 6,84 (3H, m).
(55) 3-Amino-5-kyano-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)pyridin
NMR(DMSO-d6, δ): 1,16 - 1,34 (4H, m), 1,77 - 1,98 (4H, m), 3,36 3,49 (1H, m), 3,78 - 3,92 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,20 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 231 (M+-1) (56) 3-Amino-2-((R)-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-ylamino)-5-(trifluormethyl)pyridin • · · 9 9 9 99 ·· • · · · · · · · 9 99 9
- 59 - .· :.:: ,*
9 999 999
9999 999 9« 999 99 9999
NMR(DMSO-d6, δ): 1,38 (9H, s), 1,80 - 1,95 (1H, m), 2,08 - 2,22 (1H, m), 3,10 - 3,45 (3H, m), 3,55 - 3,68 (1H, m), 4,40 - 4,53 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,86 (1H, s), 7,69 (1H, s).
MS m/z: 345 (M+-1) (57) K roztoku 5-kyano-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-3-nitro-pyridinu (3,35 g) v methanolu (17 ml) a dioxanu (17 ml) bylo přidáno 10% paladium na aktivním uhlí (383 mg) v atmosféře dusíku. Směs byla třepána při teplotě laboratoře v atmosféře vodíku (0,3 MPa) hod. Reakční směs byla zfiltrována přes celitové lože. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za získání 3-amino~5-kyano-2-(řra/7s-4-hydroxycyklohexylamino)pyrídinu (3,15 g) jako hnědé amorfní látky.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,16 - 1,34 (4H, m), 1,77 - 1,98 (4H, m), 3,36 3,49 (1H, m), 3,78 - 3,92 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,20 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J =
2,0 Hz).
MS m/z: 231 (M+-1) (58) 5-Amino-6-(benzimidazol-5-yl)aminonikotinonitril
NMR(DMSO-d6, 5): 7,10 (1H, d, J = 1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1 Hz),
8,97 (1H, brs), 9,27 (1H, s).
(59) 5-Amino-6-(1 H-indol-5-ylamino)nikotinonitril
Teplota tání: 175,5 - 176,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 5,49 (2H, s), 6,38 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,22 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, m), 8,22 (1H, s), 10,98 (1H, s).
(60) 3-Amino-4-(benzimidazol-5-ylamino)benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 5,22 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,94 - 7,04 (3H, m), 7,24 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 8,12 (1H, s).
- 60 ·· 9 ·· 9 99 99 • · · · · · 9 9 9 9 9 9
9 · · · 9 9 9
9 999 999
9999 999 99 999 99 9999 (61) 4-(3-Acetoxypropylamino)-3-aminobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,89 (2H, m), 2,01 (3H, s), 3,17 (2H, q, J = 5 Hz),
4,10 (2H, t, J = 5 Hz), 4,97 (2H, s), 5,39 (1H, t, J = 5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,2 Hz), (62) 3-Amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]benzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 2,18 (6H, s), 2,48 (2H, t, J = 5 Hz), 3,18 (2H, q, J = 5 Hz), 4,93 (2H, s), 5,25 (1H, t, J = 5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
MS (ES+) m/z: 205,4 (M++1)
Výroba 16
K roztoku 2-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-3-nitro-5-(trifluormethyl) pyridinu (1,2 g) v pyridinu (12 ml) byl přidán acetanhydrid (0,811 ml) a směs byla míchána při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku 4 hod. Získaná směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta postupně 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu, za získání 2-(2-acetoxy-1,1-dimethylethylamino)-3-nitro-5-(trifluormethyl)pyridinu (1,39 g) jako žlutého oleje.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,53 (6H, s), 2,04 (3H, s), 4,37 (2H, s), 8,44 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Výroba 17
Následující sloučeniny popsané v (1) až (20) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 16.
(1) 2-(frans-4-Acetoxycyklohexylamino)-3-nitro-5-(trifluormethyl)-pyridin
- 61 ·· ♦ ·· · ·· ·· • · ·· · · ·· · · · « • · · · · ·· · • · · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ····
Teplota tání: 132,5 - 135 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,40 - 1,72 (4H, m), 1,91 - 2,04 (4H, m), 2,00 (3H, s), 4,16 - 4,31 (1H, m), 4,58 - 4,69 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 7,5 Hz),
8,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz).
MS m/z: 346 (M+-1) (2) 4-(/rans-2-Acetoxycyklopentylamino)-3-nitrobenzotrifluorid Teplota tání: 83 - 84 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,59 - 1,85 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,03 - 2,30 (2H, m), 4,11 - 4,22 (1H, m), 5,06 - 5,13 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(3) 4-(fra/7S-4-Acetoxycyklohexylamino)-3-nitrotoluen
Teplota tání 115 - 116 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,37 - 1,62 (4H, m), 1,88 - 2,06 (4H, m) 2,01 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,58 - 3,73 (1H, m), 4,60 - 4,72 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 293 (M++1) (4) 4-[1-(Acetoxymethyl)cyklopentylamino]-3-nitrobenzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,62 - 1,82 (4H, m), 1,89 - 2,11 (4H, m), 2,00 (3H, s), 4,31 (2H, s), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 9,0,
2,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,39 (1H, s),
MS m/z: 345 (m+-1) (5) 2-[((R)-2-Acetoxy-1-metzylethyl)amino]-3-nitro-5-(trifluoromethyl)-pyridin
·· * • · · · • · ·· • · • · ·· ♦ ·· • » • · • · •
• · • ·· · ··· • · ·· • ··· • · • · • ····
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 (3H, d, J = 6,65 Hz), 1,99 (3H, s) 4,21 (2H, dd, J = 6,5, 4,0 Hz), 4,70 - 4,85 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(6) 2-(řrans-4-Acetoxycyklohexylamino)-5-(methylsulfonyl)nitrobenzen Teplota tání: 206 - 207 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,47 - 1,66 (4H, m), 1,90 - 2,08 (4H, m), 2,01 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,74 - 3,87 (1H, m), 4,61 - 4,72 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(7) 4-[((R)-2-Acetoxy-1-methylethyl)amino]-3-nitrobenzotrifluorid
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01 (3H, s), 4,10 - 4,30 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(8) 2-(řrar?s-4-Acetoxycyklohexylamino)-5-kyano-3-nitropyridin Teplota tání: 168 - 170 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,40 - 1,56 (2H, m), 1,57 - 1,76 (2H, m), 1,88 2,02 (4H, m), 2,00 (3H, s), 4,16 - 4,30 (1H, m), 4,56 - 4,70 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 303 (M+-1) (9) 4-(řraz7s-4-Acetoxycyklohexylamino)-3-nitrobenzofenon
Teplota tání: 205 - 205,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,48 - 1,68 (4H, m), 1,90 - 2,10 (4H, m), 2,01 (3H, s), 3,75 - 3,87 (1H, m), 4,62 - 4,73 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,65 - 7,73 (3H, m),
7,96 (1H, dd, J = 9,5, 2,0 Hz), 8,31 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 381 (M+-1)
• • · · 4» • · » • * 44 44 4 4 4 ·
• • 4 · · • 4 44 • • 4« 4 4 4 4« 44*4
(10) 4-(2-Acetoxyethylamino)-3-nitrobenzotrifluorid
Teplota tání: 48 - 48 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 2,01 (3H, s), 3,71 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, t, J = 5,5 Hz).
MS m/z: 291 (M+-1) (11) 4-(2-Acetoxy-1,1-dimethylethylamino)-3-nitrobenzonítril
NMR (CDCI3, δ): 1,55 (6H, s), 2,13 (3H, s), 4,21 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,84 (1H, br).
(12) 4-[((R)-2-Acetoxy-1 -methylethyl)amino]-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCI3, δ): 1,40 (3H, d, J = 7 Hz), 2,09 (3H, s), 3,08 - 4,17 (2H, m), 4,20 - 4,81 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,63 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 8,45 (1H, br d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
(13) 4-[((S)-2-Acetoxy-1 -methylethyl)amino]-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCI3, δ): 1,40 (3H, d, J = 7 Hz), 2,09 (3H, s), 3,99 - 4,15 (2H, m), 4,20 - 4,31 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,62 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 8,45 (1H, brd, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
(14) 4-[2-Acetoxy-1,1-dimethylethylaminoJ-3-nitrobenzotrifluorid
NMR (CDCI3, δ): 1,54 (6H, s), 2,13 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2 Hz), 8,70 (1H, br s).
(15) 4-(řrans-4-Acetoxycyklohexylamino)-3-nitrobenzonitril
NMR(DMSO-d6, δ): 1,45 - 1,66 (4H, m), 1,87 - 2,06 (7H, m), 3,78 (1H, br), 4,59 - 4,72 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz).
(16) 4-[1 -(Acetoxymethyl)cyklopentylamino]-3-nitrobenzonitril
- 64 «Φ φ ΦΦ 9 ΦΦ «4 • ΦΦΦ φ · Φφ · φ φ · • Φ ΦΦ» ΦΦ ·
Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ· ΦΦ Φ«Φ «Φ ΦΦΦΦ
NMR (CDCIs, δ): 1,70 - 1,94 (4Η, m), 1,96 - 2,08 (7Η, m), 4,29 (2Η, s), 7,04 (1Η, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,70 (1H, br).
(17) 4-[((S)-2-Acetoxy-1-ethylethyl)amino]-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCIs, δ): 1,05 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,61 - 1,94 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,77 - 3,92 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 11, 5 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 11,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
(18) 4-[((R)-2-Acetoxy-1-ethylethyl)amino]-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCIs, δ): 1,05 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,61 - 1,76 (2H, m), 1,76 I, 94 (1H, m), 2,07 (3H, s), 3,79 - 3,94 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J =
II, 5 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 11,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
(19) 2-[((R)-2-Acetoxy-1 -methylethyl)amino]-5-kyano-3-nitropyridin
NMR(DMSO-d6, δ): 1,48 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,19 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,90 - 5,05 (1H, m), 8,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,11 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 263 (M+-1) (20) 4-(3-Acetoxypropylamino)-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCIs, δ): 2,04 - 2,18 (5H, m), 3,48 (2H, q, J = 5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, široký vrchol).
MS (ES’) m/z: 262,2 (M+-1)
Výroba 18
Směs 4-[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethylamino]-3-nitrobenzo-nitrilu (1,35 g), 2,2-dimethoxypropanu (1,4 g) a kyseliny p-toluen-sulfonové (10 mg) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) byla míchána
*· 9 99 9 99
9 9 ·· * 9 99 9 9 9 9
« • 9 * 9 9 9 •
•
• • 9 9 9 9 9 •
9999 999 99 999 99 ····
při teplotě laboratoře 8 hod. Směs byla vlita do vody a extrahována chlorformem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek smísen s diethyletherem za zísnání 4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)amino]-3-nitrobenzonitrilu (1,3 g) jako žlutého prášku.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,36 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,70 - 3,80 (2H, m), 3,90 - 3,99 (1H, m), 4,10 - 4,20 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,90 (1H, d, J = 8 Hz).
Výroba 19
Následující sloučeniny popsané v (1) a (2) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 18.
(1) 4-(/-3,/4-lsopropylidendioxy-r-1-cyklohexylamino)-3-nitrobenzonitril
NMR (CDCI3, δ): 1,33 - 1,51 (4H, m), 1,56 (3H, s), 1,66 - 1,86 (2H, m),
1,94 - 2,05 (1H, m), 2,05 - 2,19 (1H, m), 2,41 - 2,51 (1H, m), 3,85 4,00 (1H, m), 4,16 - 4,26 (1H, m), 4,34 - 4,41 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,34 (1H, br d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz).
MS m/z: 316,2 (M+-1) (2) 4-(c-3,c-4-lsopropylidendioxy-r-1-cyklohexylamino)-3-nitrobenzo-nitril
NMR (CDCI3) δ): 1,39 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,64 - 1,96 (4H, m), 2,04 2,25 (2H, m), 3,76 - 3,88 (1H, m), 4,14 - 4,25 (1H, m), 4,29 - 4,37 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 9,05 (1H, br d, J = 8 Hz).
MS m/z: 316,1 (M+-1)
Výroba 20
Směs 4-[(írans-4-aminocyklohexyl)amino]-3-nitrobenzonitrilu (987 mg), di-řerc-butyldikarbonátu (910 mg) a triethylaminu (422 mg) vbezvodém N,N-dimethylformamidu (10 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 5 hod. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta postupně vodou a roztokem soli a byla sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek smísen s diisopropyletherem za získání 4-[[řrans-4-(N-řerc-butoxykarbonylamino)cyklohexyl]amino]-3-nitrobenzonitrilu (1,23 g) jako žlutého prášku.
NMR (CDCI3, δ): 1,21 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 1,54 (11H, m), 2,10 - 2,23 (4H, m), 3,40 - 3,61 (2H, m), 4,42 (1H, br), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz).
Výroba 21
4-[[řrans-4-(N-řerc-Butoxykarbonylamino)cyklohexyl]amino]-3-nitrobenzotrifluorid byl získán podobným způsobem jako v části Výroba 20.
Teplota tání: 189,5 - 190 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,48 - 1,75 (4H, m), 1,60 (9H, s), 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,16 - 2,26 (2H, m), 3,43 - 3,52 (1H, m), 3,76 - 3,90 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 9,0,
2,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 402 (M+-1)
Výroba 22
K roztoku 3-amino-4-(řraas-4-hydroxycyklohexylamino)benzotri-fluoridu (657 mg) v acetonitrilu (7 ml) byl přidán 1,1’-karbonyldiimidazol (1,17 g), a směs byla míchána při 60 °C
- 67 v atmosféře dusíku 3 hod. Po přidání 1N roztoku hydroxidu sodného (5 ml) byla směs míchána při 60 °C 1 hod. Směs byla neutralizována koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při 0 °C. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta postupně vodou a diethyletherem, za poskytnutí 1-(frans-4hydroxycyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (549,5 mg) jako bezbarvé pevné látky.
Teplota tání: 232,5 - 233 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,45 (2H, m), 1,60 - 1,73 (2H, m), 1,87 2,00 (2H, m), 2,11 - 2,30 (2H, m), 3,50 - 3,63 (1H, m), 4,10 - 4,24 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,49 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 299 (M+-1)
Výroba 23
Následující sloučeniny popsané v (1) až (8) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 22.
(1) 1 -(/rans-4-Hydroxycyklohexyl)-5-nitro-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-one
Teplota tání: 300 - 301 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,45 (2H, m), 1,63 - 1,75 (2H, m), 1,88 2,00 (2H, m), 2,11 - 2,29 (2H, m), 3,49 - 3,63 (1H, m), 4,13 - 4,27 (1H, m), 4,68 (1H, brs), 7,53 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,5 Hz),
7,96 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz).
MS m/z: 276 (M+-1) (2) 5-Acetyl-1-(/rans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
Teplota tání: 253,5 - 255 °C
- 68 NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,44 (2H, m), 1,61 - 1,72 (2H, m), 1,88 1,99 (2H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,50 - 3,64 (1H, m),
4,10 - 4,24 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz).
MS m/z: 273 (M+-1) (3) 5-Chlor-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-benz-imidazol-2-on
Teplota tání: 248 - 249,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,24 - 1,41 (2H, m), 1,57 - 1,68 (2H, m), 1,87 1,97 (2H, m), 2,07 - 2,29 (2H, m), 3,33 (1H, brs), 3,49 - 3,62 (1H, m), 4,04 - 4,17 (1H, m), 4,66 (1H, brs), 6,95 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9,0 Hz).
MS m/z: 265 (M+-1).
(4) 1-(írans-4-Hydroxycyklohexyl)-5-methoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 233 - 236 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,43 (2H, m), 1,61 - 1,72 (2H, m), 1,87 1,99 (2H, m), 2,12 - 2,28 (2H, m), 3,34 (1H, s), 3,49 - 3,63 (1H, m),
3,82 (3H, š), 4,09 - 4,23 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz).
MS m/z: 289 (M+-1).
(5) 1 -(řrans-4-Hydroxycyklohexyl)-5-methoxy-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
Teplota tání: 262 - 264 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,24 - 1,41 (2H, m), 1,56 - 1,67 (2H, m), 1,87 1,97 (2H, m), 2,05 - 2,23 (2H, m), 3,46 - 3,61 (1H, m), 3,57 (1H, s), 3,70 (3H, s), 4,00 - 4,14 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9,5 Hz).
- 69 MS m/z: 261 (M+-1) (6) 3-(řrans-4-Hydroxycyklohexyl)-6-methoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 254,5 - 255 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,40 (2H, m), 1,62 - 1,74 (2H, m), 1,89 2,00 (2H, m), 2,25 - 2,48 (2H, m), 3,40 - 3,55 (1H, m), 3,85 (3H, s),
4,17 - 4,30 (1H, m), 4,67 (1H, d, (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 290 (M+-1) (7) 6-Kyano-3-(řra/is-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 274 - 275 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,39 (2H, m), 1,63 - 1,75 (2H, m), 1,88 1,99 (2H, m), 2,25 - 2,44 (2H, m), 3,42 - 3,55 (1H, m), 4,15 - 4,27 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 257 (M+-1) (8) 6-Kyano-3-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 274 - 275 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,39 (2H, m), 1,63 - 1,75 (2H, m), 1,88 1,99 (2H, m), 2,25 - 2,44 (2H, m), 3,42 - 3,55 (1H, m), 4,15 - 4,27 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 257 (M+-1)
Výroba 24
K roztoku 2-(2-acetoxy-1,1-dimethylethylamino)-3-amino-5-(trifluormethyl)pyridinu (1,5 g) v acetonitrilu (15 ml) byl přidán 1,1’-karbonyldiimidazol (1,25 g) a směs byla míchána při 50 °C v atmosféře dusíku 2 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta postupně 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla usušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu s elucí směsí chlorformu a methanolu (20 : 1). Získaná látka byla smísena s diethyletherem za poskytnutí 3-(2-acetoxy-1,1-dimethylethyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onu (736,5 mg) jako bleděhnědé pevné látky.
Teplota tání: 132 - 132,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,78 (6H, s), 1,91 (3H, s), 4,61 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,5 Hz).
MS m/z: 316 (M+-1).
Výroba 25
Následující sloučeniny popsané v (1) až (44) a (46) až (50) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 24.
(1) 3-(řrans-4-Acetoxycyklohexyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 256 - 257 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,45 - 1,62 (2H, m), 1,72 - 1,85 (2H, m), 1,95 2,07 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,37 - 2,54 (2H, m), 4,25 - 4,40 (1H, m),
4,59 -4,73 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,5 Hz).
MS m/z: 342 (M+-1) (2) 3-Cyklopentyl-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 193 - 194,5 °C
NMR(DMSO-d6, 5): 1,55 - 1,72 (2H, m), 1,83 - 1,99 (4H, m), 2,11 2,29 (2H, m), 4,73 - 4,87 (1H, m), 7,53 (1H, s), 8,35 (1H, s).
MS m/z: 270 (M+-1) (3) 1 -(řrans-2-Acetoxycyklopentyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 171 - 172 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,65 - 1,95 (3H, m), 1,92 (3H, s), 2,02 - 2,15 (2H, m), 2,19 - 2,29 (1H, m), 4,63 - 4,74 (1H, m), 5,47 - 5,55 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/z: 327 (M+-1) (4) 1-((S)-1-terc-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 189 - 190 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,41 (9H, s), 2,07 - 2,20 (1H, m), 2,41 - 2,53 (1H, m), 3,27 - 3,40 (1H, m), 3,51 - 3,70 (3H, m), 4,95 - 5,09 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,38 (2H, s).
MS m/z: 370 (M+-1) (5) 1-(1 H-Benzimidazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
Teplota tání: 298 - 299 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 7,07 (1H, brs), 7,30 (1H, brs), 7,33 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,66 - 7,86 (2H, m), 8,36 (1H, s).
MS m/z: 317 (M+-1) (6) 1 -(řra/7S-4-Acetoxycyklohexyl)-5-methyl-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
Teplota tání: 209,5 - 210 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,44 - 1,61 (2H, m), 1,64 - 1,75 (2H, m), 1,96 2,06 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,18 - 2,35 (2H, m), 2,28 (3H, s), 4,11 4,25 (1H, m), 4,72 - 4,85 (1H, m), 6,73 - 6,79 (2H, m), 7,23 (1H, d, J =
8,5 Hz).
MS m/z: 287 (M+-1) (7) 1 -[1 -(Acetoxymethyl)cyklopentyl]-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 152 - 153 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,59 - 1,81 (4H, m), 1,77 (3H, s), 2,20 - 2,35 (2H, m), 2,45 - 2,62 (2H, m), 4,27 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 341 (M+-1) (8) 3-((R)-2-Acetoxy-1 -methylethyi)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 155 - 156 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,51 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,87 (3H, s), 4,37 (1H, dd, J = 11,5, 5,0 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 11,5, 9,5 Hz), 4,68 - 4,82 (1H, m),
7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 302 (M+-1) (9) 1 -(řrans-4-Acetoxycyklohexyl)-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 275 - 275,5 °C
NMR(DMSO-de, δ): 1,46 - 1,63 (2H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m), 1,98 2,09 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,21 - 2,39 (2H, m), 3,17 (3H, s), 4,21 - 73 4,36 (1H, m), 4,75 - 4,88 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 351 (M+-1) (10) 1 -((R)-2-Acetoxy-1 -methylethyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 132 - 132,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,88 (3H, s), 4,31 (1H, dd, J = 11,5, 5,0 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 11,5, 9,0 Hz), 4,62 - 4,75 (1H, m), 7,22 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 301 (M+-1) (11) 3-(frans-4-Acetoxycyklohexyl)-6-kyano-2,3-dihydro-1 H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 270,5 - 271 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,73 - 1,84 (2H, m), 1,95 2,08 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,33 - 2,55 (2H, m), 4,25 - 4,39 (1H, m),
4,59 - 4,71 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(12) 1-(írans-4-Acetoxycyklohexyl)-5-benzoyl-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
Teplota tání: 275 - 277 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,48 - 1,65 (2H, m), 1,72 - 1,83 (2H, m), 1,95 2,10 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,22 - 2,40 (2H, m), 4,22 - 4,35 (1H, m), 4,74 - 4,87 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,5, 2,0 Hz), 7,51 - 7,60 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,70 (2H, d, J =
7,5 Hz).
MS m/z: 377 (M+-1) (13) 1-(řerc-Butyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on Teplota tání: 188 - 190 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,71 (9H, s), 7,16 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz).
(14) 1-(2-Acetoxyethyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 124,5 - 125 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,89 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,28 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz).
MS m/z: 287 (M+-1) (15) 1-(Tetrahydro-4H-pyran-4-yl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 195 - 196 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,61 - 1,70 (2H, m), 2,29 - 2,45 (2H, m), 3,41 3,52 (2H, m), 3,95 - 4,03 (2H, m), 4,39 - 4,51 (1H, m), 7,23 (1H, d, J =
1.5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 285 (M+-1) (16) 1 -I sop ropy l-5-trif I uo rmethy I-2,3-d i hyd ro-1 H-benzimidazol-2-on Teplota tání: 168 - 169 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,45 (6H, d, J = 7,0 Hz), 4,61 (1H, hept., J = 7,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 245 (M++1) (17) 1 -B utyl-5-trifl uo rmethy I-2,3-d i hyd ro-1 H-benzimidazol-2-on Teplota tání: 140 - 141 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21 - 1,35 (2H, m), 1,56 1,68 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,22 (1H, s), 7,32 (1H, d, J =
8.5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz).
- 75 (18) 1 -Cyklohexy l-5-trif I uormethy I-2,3-d ihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on Teplota tání: 216 - 217 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,19 - 1,49 (3H, m), 1,61 - 1,75 (3H, m), 1,79 1,90 (2H, m), 2,02 - 2,18 (2H, m), 4,11 - 4,24 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/z: 283 (M+-1) (19) 3-(íra/?s-4-Formamidocyklohexyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 303 - 304 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 - 1,49 (2H, m), 1,70 - 1,81 (2H, m), 1,85 1,97 (2H, m), 2,35 - 2,52 (2H, m), 3,59 - 3,75 (1H, m), 4,20 - 4,35 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,97 (1H, s), 8,05 (1H, m), 8,35 (1H, s). MS m/z: 327 (M+-1) (20) 5-Kyano-1-(řra/?s-4-formamidocyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 - 1,53 (2H, m), 1,65 - 1,77 (2H, m), 1,82 I, 99 (2H, m), 2,16 - 2,34 (2H, m), 3,72 - 3,89 (1H, m), 4,13 - 4,29 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8 Hz).
(21) 5-Kyano-1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,99 (2H, dd, J =
II, 5 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 11, 7,5 Hz), 4,46 - 4,58 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 2 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz).
(22) 1 -(2-Acetoxy-1,1 -dimethylethyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,73 (6H, s), 1,89 (3H, s), 4,50 (2H, s), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz).
(23) 1 -[(R)-2-Acetoxy-1 -methylethyl]-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-ds, δ): 1,46 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,86 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 11, 9 Hz), 4,62 - 4,76 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,41 - 7,51 (2H, m).
(24) 1 -[(S)-2-Acetoxy-1 -methylethyl]-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,46 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,86 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 11, 9 Hz), 4,62 - 4,76 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,41 - 7,51 (2H, m).
(25) 1 -[(S)-2-Acetoxy-1,1 -dimethylethyl]-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,86 (6H, s), 1,98 (3H, s), 4,64 (2H, s), 7,25 - 7,33 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz).
(26) 1-[(S)-1-řerc-Buttoxykarbonylpyrrolidin-3-yl]-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,50 (9H, s), 2,23 - 2,36 (1H, m), 2,46 - 2,64 (1H, m), 3,41 - 3,56 (1H, m), 3,66 - 3,90 (3H, m), 5,04 - 5,20 (1H, m), 7,12 (1H, d, J =’8 Hz), 7,36 - 7,46 (2H, m).
(27) 1-[(R)-1-řerc-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl]-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,41 (9H, s), 2,05 - 2,20 (1H, m), 2,40 - 2,56 (1H, m), 3,25 - 3,40 (1H, m), 3,50 - 3,70 (3H, m), 4,94 - 5,10 (1H, m), 7,31 7,41 (2H, m), 7,55 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(28) 1-[řrans-4-(N-řerc-Butoxykarbonylamino)cyklohexyl]-5-kyano-2,3d ihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,47 (11H, m), 1,63 - 1,74 (2H, m), 1,84 1,96 (2H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 3,40 (1H, br), 4,07 - 4,21 (1H, m),
- 77 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2 Hz), 7,43 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz).
(29) 1-(c/s~4-Acetoxycyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 1,65 - 1,82 (4H, m), 2,08 - 2,21 (5H, m), 2,35 - 2,52 (2H, m), 4,35 - 4,48 (1H, m), 5,11 - 5,27 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 9,53 (1H, s).
(30) 1 -(íra/7S-4-Acetoxycyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,50 - 1,71 (2H, m), 1,89 - 2,03 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,13 - 2,43 (4H, m), 4,26 - 4,41 (1H, m), 4,77 - 4,92 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 - 7,46 (2H, m), 9,65 (1H, s).
(31) 1 -[1 -(Acetoxymethyl)cyklopentyl]-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,60 - 1,81 (7H, m), 2,17 - 2,31 (2H, m), 2,40 2,64 (2H, m), 4,26 (2H, s), 7,31 (1H, podobný s), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8 Hz).
(32) 5-Kyano-1-cyklopentyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,66 - 1,86 (2H, m), 1,91 - 2,15 (6H, m), 4,86 (1H, kvintet, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 - 7,42 (2H, m), 9,82 (1H, s).
(33) 5-Kyano-1-(tetrahydro-4H-pyran-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,61 - 1,70 (2H, m), 2,26 - 2,45 (2H, m), 3,40 3,52 (2H, m), 3,94 - 4,02 (2H, m), 4,38 - 4,51 (1H, m), 7,38 (1H, podobný s), 7,47 (2H, podobný s).
(34) 5-Kyano-1-cyklohexyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
- 78 NMR(DMSO-d6, δ): 1,21 - 1,48 (3H, m), 1,60 - 1,76 (3H, m), 1,76 1,90 (2H, m), 2,00 - 2,18 (2H, m), 4,10 - 4,24 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz).
(35) 1-řerc-Butyl-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,69 (9H, s), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz).
(36) 5-Kyano-1 -cykloheptyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,65 - 1,91 (6H, m), 1,91 - 2,06 (4H, m), 2,28 2,50 (2H, m), 4,46 - 4,61 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,60 - 7,69 (2H, m).
(37) 1-((S)-2-Acetoxy-1-ethylethyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,85 - 2,04 (4H, m), 2,10 2,28 (1H, m), 4,40 - 4,62 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), (2H, m), 9,86 (1H, s).
(38) 1-((R)-2-Acetoxy-1-ethylethyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benz-imidazol-2-on
NMR (CDCb, 5): 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,85 - 2,03 (4H, m), 2,09 2,28 (1H, m), 4,41-4,63 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38' (1H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 9,61 (1H, s).
(39) 1-[1-(terc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimídazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,51 (9H, s), 1,78 - 1,90 (2H, m), 2,20 - 2,39 (2H, m),
2,78 - 2,95 (2H, m), 4,25 - 4,40 (2H, m), 4,40 - 4,54 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
MS m/z: 341 (M+-1) (40) 5-Kyano-1-(ř-3,ř-4-isopropylidendioxy-r-1-cyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
- 79 • · · · · *·· ···· **· ·· ··· 4« ·4·4
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 (3Η, s), 1,48 (3Η, s), 1,58 - 1,80 (2H, m), 1,86 - 2,12 (3H, m), 2,39 - 2,59 (1H, m), 4,14 - 4,26 (1H, m), 4,32 - 4,40 (1H, m), 4,40 -4,58 (1H, m), 7,29 - 7,54 (3H, m), 11,35 (1H, s).
MS m/z: 312,2 (M+-1) (41) 5-Kyano-1-(c-3,c-4-isopropylidendioxy-r-1-cyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 (3H, s), 1,44 - 1,60 (4H, m), 1,80 - 1,95 (2H, m), 2,10 - 2,36 (3H, m), 4,11 - 4,29 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz),
7,37 (1H, d, J = 2 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
MS m/z: 312,2 (M+-1) (42) 3-((R)-2-Acetoxy-1 -methylethyl)-6-kyano-2,3-dihydro-1 H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 161 - 161,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,50 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,87 (3H, s), 4,36 (1H, dd, J = 11,0, 5,0 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 11,0, 9,0 Hz), 4,66 - 4,80 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 259 (M+-1) (43) 1-[řrans-4-(N-řerc-Butoxykarbonylamino)cyklohexyl]-5-trifluor-methyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 274 - 275 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,44 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,64 - 1,75 (2H, m), 1,84 - 1,95 (2H, m), 2,13 - 2,29 (2H, m), 3,29 - 3,49 (1H, m), 4,07 4,22 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,20 (1H, s), 7,30 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 398 (M+-1) (44) 3-((S)-1-terc-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl)-6-trifluormethyl-2,3-d ihydro-1 H-im.idazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 130 - 131,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,40 (6H, s), 1,43 (3H, s), 2,09 - 2,21 (1H, m), 2,53 - 2,73 (1H, m), 3,27 - 3,41 (1H, m), 3,51 - 3,66 (2H, m), 3,73 - 3,83 (1H, m), 4,99 - 5,13 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,34 (1H, s).
MS m/z: 373 (M++1) (45) Směs 3-amino-5-kyano-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-pyridinu (3,1 g) a 1,1’-karbonyldiimidazolu (6,49 g) v acetonitrilu (31 ml) byla míchána při 50 °C v atmosféře dusíku 15 min. Po přidání 1N NaOH (35 ml) byla směs míchána při 60 °C 1,5 hod. Reakční směs byla neutralizována koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za získání sraženiny. Sraženina byla oddělena filtrací a promyta postupně vodou a vodným ethanolem za získání 6-kyano-3-(írans-4-hydroxy-cyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onu (1,93 g) jako hnědé pevné látky.
Teplota tání: 274 - 275 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,39 (2H, m), 1,63 - 1,75 (2H, m), 1,88 1,99 (2H, m), 2,25 - 2,44 (2H, m), 3,42 - 3,55 (1H, m), 4,15 - 4,27 (1H, m), 4,68 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 257 (M+-1) (46) 3-(Benzimidazol-5-yl)-6-kyano-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-bj-pyridin2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64 - 7,95 (3H, m), 8,34 (1H, s), 8,40 (1H, s), 11,85 (1H, br s), 12,66 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 275 (M+-1) (47) 3-(1 H-lndol-5-yl)-6-kyano-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one
Teplota tání: 288 - 289 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 6,97 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,62 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,80 (1H, m),
• 4 • 4 4 • 4 • t 4 4 4 • 4 44 44 4 4 4
• • 4 4 4 4 4 4
• 4 4 · 4 44 44 4 4 4 4 4 4 4 4
7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(48) 1-(Benzimidazol-5-yl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, d), 7,69 - 7,81 (2H, m), 8,36 (1H,
s)·
MS (ES) m/z: 274,1 (M+-1) (49) 1-(3-Acetoxypropyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 2,05 (3H, s), 2,13 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 5 Hz), 4,14 (2H, t, J = 5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 9,77 (1H, s).
MS (ES') m/e 258,1 (M-H) (50) 1-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benz-imidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 2,16 (6H, s), 2,53 - 2,58 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2 Hz), 7,50 (1H, dd, J =
8,2 Hz).
MS (ES+) m/z: 231,4 (M++1)
Výroba 26
K roztoku 3-amino-4-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)benzo-trifluoridu (300 mg) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) byl přidán 1,1’-thiokarbonyldiimidazol (234 mg), a směs byla míchána při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku 15 hod. Ke směsi byla přidána voda a získaná sraženina byla oddělena filtrací. Získaná pevná látka byla postupně promyta vodou a diethyletherem za poskytnutí 1-(frans-4-hydroxycyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-thionu (242,8 mg) jako bledé hnědé pevné látky.
- 82 Teplota tání: 280 - 281 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,45 (2H, m), 1,63 - 1,75 (2H, m), 1,92 2,05 (2H, m), 2,16 - 2,37 (2H, m), 3,60 - 3,75 (1H, m), 4,72 (1H, d, J =
4,5 Hz), 4,97 - 5,12 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 315 (M+-1)
Výroba 27
5-Kyano-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-thion byl připraven podobným způsobem jako v části Výroba 26.
Teplota tání: 278,5 - 280 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,42 (2H, m), 1,61 - 1,73 (2H, m), 1,93 2,04 (2H, m), 2,15 - 2,34 (2H, m), 3,60 - 3,75 (1H, m), 4,70 (1H, d, J =
5,5 Hz), 4,96 - 5,11 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 272 (M+-1)
Výroba 28
K roztoku 3-amino-4-cyklopentylamino-1-nitrobenzenu (445 mg) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (0,6 ml) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) byl přidán trifosgen (358 mg) při 0 °C, a směs byla míchána při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku 20 min. Získaná směs byla zředěna chlorformem a promyta postupně vodou (dvakrát) a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (3:1). Získaná látka byla smísena s diisopropyletherem za poskytnutí 1-cyklopentyl-5-nitro- 83 *· « £« · «· «φ *4·· 4 · »· ···· • · · · · ·· * • · ··« · « · ···· >4 φ·« «φ ··«·
-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (249,8 mg) jako bělavé pevné látky.
Teplota tání: 252 - 252,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,57 - 1,77 (2H, m), 1,81 - 2,11 (6H, m), 4,78 (1H, kvintet, J = 8,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,99 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz).
MS m/z: 246 (M+-1)
Výroba 29
Následující sloučeniny popsané v (1) až (5) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 28.
(1) 5-Kyano-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benz-imidazol-2-on
Teplota tání: 258 - 260 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,43 (2H, m), 1,59 - 1,77 (2H, m), 1,87 1,98 (2H, m), 2,09 - 2,28 (2H, m), 3,46 - 3,63 (1H, m), 4,10 - 4,25 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/z: 256 (M+-1) (2) 1-((R)-2-Hydroxy-1-methylethyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 197 - 198 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,38 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,56 - 3,67 (1H, m), 3,80 3,91 (1H, m), 4,36 - 4,50 (1H, m), 4,93 (1H, t, J = 4,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,31 (1H, dd, 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,19 (1H, s).
MS m/z: 259 (M+-1) (3) 1-(fra/7s-4-Formamidocyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on f
4< 9 9 4 • 9· • • 4 • 4 4 4 • 44 • • 4 • · 4 4 «4 • 4 4
• 4 4 4 4 • 4 4
91·· 444 44 444 44 444 4
Teplota tání: 304 - 306 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,32 - 1,54 (2H, m), 1,66 - 1,78 (2H, m), 1,84 2,00 (2H, m), 2,15 - 2,35 (2H, m), 3,69 - 3,89 (1H, m), 4,14 - 4,28 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 11,25 (1H, s).
MS m/z: 326 (M+-1) (4) 5-Kyano-1-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-2,3-dihydro-1H-benz-imidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,37 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,55-3,66 (1H, m), 3,79 3,91 (1H, m), 4,36 - 4,50 (1H, m), 4,94 (1H, t, J = 5 Hz), 7,30 - 7,46 (3H, m)..
(5) 5-Kyano-1-((S)-2-hydroxy-1-methylethyl)-2,3-dihydro-1H-benz-imidazol-2-on
NMR(DMSO-de, δ): 1,37 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,56 - 3,66 (1H, m), 3,79 3,91 (1H, m), 4,35 - 4,53 (1H, m), 4,94 (1H, t, J = 5 Hz), 7,32 - 7,46 (3H, m).
Výroba 30
Směs 2-methoxyfenethylalkoholu (500 mg) a bromidu uhličitého (1,53 g) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byla míchána při 0 °C v atmosféře dusíku. Po částech byl přidán trifenylfosfin (1,03 g) a reakční směs byla míchána jednu hodinu za stejných podmínek. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí n-hexanem a potom směsí n-hexanu a ethylacetátu (40 : 1 až 20 : 1) za získání 2-methoxy-fenethylbromidu (661 mg) jako oleje.
NMR (CDCI3, δ): 3,17 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,83 (3H, s), 6,80 - 6,99 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,20 - 7,34 (1H, m).
- 85 • · ···· ···
Výroba 31
K roztoku 3-brom-4-methoxybenzaldehydu (4,98 g) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán borohydrid sodný (1,31 g), za chlazení směsí led-voda. Směs byla míchána při 0 °C 2 hod. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta postupně vodou a roztokem soli, a sušena nad síranem hořečnatým. Organická vrstva byla odpařena ve vakuu za získání 3-brom-4-methoxybenzylalkoholu jako bezbarvého oleje (4,98 g).
NMR (CDCb, δ): 1,73 (1H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4 Hz).
Výroba 32
Následující sloučeniny popsané v (1) a (2) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 31.
(1) 3-Fluor-4-methoxybenzylalkohol
NMR (CDCb, δ): 1,73 (1H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,62 (2H, d, J = 7 Hz), 6,88 - 6,97 (1H, m), 7,00 - 7,25 (2H, m).
(2) 4-Methoxy-3-methylbenzylalkohol
NMR (CDCb, δ): 1,59 (1H, t, J = 7 Hz), 2,22 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,58 (2H, d, J = 7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (2H, m).
Výroba 33
Směs kyseliny 3-cyklohexen-1-karboxylové (1,8 g), triethylaminu (2,2 ml) a difenylfosforylazidu (3,93 g) v benzenu (40 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod. Po přidání benzylalkoholu
- 86 (1,54 g) byla směs zahřívána pod zpětným chladičem 10 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta postupně 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, Získaná organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi hexan-diethylether za poskytnutí benzyl-N-(3-cyklohexen-1-yl)-karbamátu (1,72 g) jako pevné látky.
NMR (CDCb, δ): 1,58 (1H, m), 1,82 - 1,95 (2H, m), 2,05 - 2,36 (2H, m),
2,40 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,78 (1H, m), 5,55 - 5,72 (2H, m), 7,27 7,39 (5H, m).
Výroba 34 )
K roztoku benzyl-N-(3-cyklohexen-1-yl)karbamátu (1,7 g) ve směsi tetrahydrofuranu (40 ml) a vody (2 ml) byl přidán N-methyl-morfolin-N-oxid (1,29 g) a oxid osmičelý (5 ml 4% roztoku ve vodě). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min. Vzniklá směs byla odpařena ve vakuu a získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta postupně 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Získaná organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu za poskytnutí (ip,3a,4a)-benzyl-N-(3,4-dihydroxy-1cyklohexyl)karbamátu (374 mg) jako pevné látky.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,15 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,44 - 1,83 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 3 Hz), 4,34 (1H, d, J = 5 Hz), 4,99 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 7 Hz), 7,26 - 7,41 (5H, m).
Zbylý roztok po odstranění krystalů byl odpařen. Zbytek byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu s elucí směsí chlorformu a
-87 methanolu (9 : 1). Získaný produkt byl smísen s diethyletherem za poskytnutí (1oc,3a,4a)-benzyl-N-(3,4-dihydroxy-1-cyklohexyl)karbamátu (565 mg) jako pevné látky.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,24 - 1,69 (6H, m), 3,23 - 3,46 (2H, m), 3,63 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 2 Hz), 4,50 (1H, d, J = 5 Hz), 4,99 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 7H), 7,26 - 7,42 (5H, m).
Výroba 35
Směs (1p,3a,4a)-benzyl-N-(3,4-dihydroxy-1-cyklohexyl)-karbamátu (173 mg) a 10% paladia na aktivním uhlí (34 mg) v ethanolu (6 ml) byla míchána při teplotě laboratoře v atmosféře vodíku (0,3 MPa) jednu hodinu. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethanol-diethylether za získání (ip,3a,4a)-1-amino-3,4-cyklohexandiol (73 mg) jako pevné látky.
NMR (CDCI3, δ): 1,06 - 1,44 (2H, m), 1,65 - 1,66 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,04 (1H, m), 3,07 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,96 (1H, m).
Výroba 36' (1a,3a,4a)-1-Amino-3,4-cyklohexandiol byl získán podobným způsobem jako v části Výroba 35.
NMR (CDCI3, δ): 1,42 - 1,78 (7H, m), 1,91 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,75 (1H, m).
Výroba 37
Směs methyl 3-kyano-4-methoxybenzoátu (5 g), tetrahydro-furanu (25 ml) a borohydridu sodného (1,98 g) byla zahřívána na 45 °C. Ke směsi byl po kapkách přidán methanol (6,36 ml) při 45 až
·· ···· °C v průběhu 15 min a potom byla směs zahřívána pod zpětným chladičem 3,5 hod. Po ochlazení na 0 °C byl ke směsi přidán vodný nasycený roztok chloridu amonného při stejné teplotě. Směs byla míchána při teplotě laboratoře jednu hodinu, a byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta postupně vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbylá pevná látka byla smísena s diisopropyletherem za získání 3-kyano-4-methoxybenzylalkoholu (3,75 g) jako bleděhnědé pevné látky.
Teplota tání: 75 - 76 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 3,90 (3H, s), 4,45 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,28 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,62 (1H, s).
Výroba 38
K roztoku 3-kyano-4-methoxybenzylalkoholu (500 mg) v dichlormethanu (5 ml) byl přidán bromid fosfority (0,146 ml) za chlazení směsí led-voda. Směs byla míchána při 0 °C 3 hod a rozdělena mezi chlorform a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta postupně vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Získaná pevná látka byla smísena s diisopropyletherem za poskytnutí 3-kyano-4-methoxybenzylbromidu jako bělavé pevné látky (456,3 mg).
Teplota tání: 127 - 128 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 3,93 (3H, s), 4,71 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,76 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,5 Hz).
- 89 Výroba 39
Následující sloučeniny popsané v (1) až (3) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 38.
(1) 3-Brom-4-methoxybenzylbromid
NMR (CDCIs, δ): 3,90 (3H, s), 4,44 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4 Hz).
(2) 3-Fluor-4-methoxybenzylbromid
NMR (CDCIs, δ): 3,89 (3H, s), 4,45 (2H, s), 6,91 (1H, t, J = 8 Hz), 7,07 -7,15(2H, m).
(3) 4-Methyl-3-methoxybenzylbromid
NMR (CDCIs, δ): 2,20 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,49 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (2H, m).
Výroba 40
Směs 6-hydroxy-5-nitronikotinamidu (343 g), oxidochloridu fosforečného (40 ml) a chloridu fosforečného (1287 g) byla zahřívána při 130 °C 3,5 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena, za získání 6-chlor5-nitronikotinonitrilu (374 g) jako oleje.
NMR(DMSO-d6, δ): 9,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,25 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Výroba 41
K roztoku 4-methoxy-3-nitrotoluenu (5,02 g) a N-brom-sukcinimidu (5,51 g) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán 2,2’-azobis-(4-methoxy-2,4-dímethylvaleronitril) (463 mg). Směs byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem 8 hod. Roztok byl promyt vodou a
- 90 • · roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl smísen se směsí n-hexan-ethylacetát (20 : 1) za získání 4-methoxy-3-nitrobenzylbromidu jako bleděžlutého prášku (5,78 g).
NMR (CDCb, 6): 3,98 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz).
Výroba 42
K roztoku 4-hydroxybenzaldehydu (100 g) v chlorformu (1 I) byl přidán N-chlorsukcinimid (120 g) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při 50 °C 18 hod. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Surové krystaly byly promyty diisopropyletherem a rekrystalizovány ze směsi ethylacetát a n-hexan za získání 3-chlor-4-hydroxybenzaldehydu (85,8 g) jako bezbarvých krystalů.
NMR (CDCb, δ): 6,16 (1H, br), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1H, s), 9,83 (1H, s).
Výroba 43K roztoku 3-chlor-4-hydroxybenzaldehydu (153 g) v dimethyl-formamidu (500 ml) byl přidán uhličitan draselný (203 g) za chlazení ledem, potom jodmethan (91,3 ml). Po míchání 2 hod při teplotě laboratoře byla směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Olejový zbytek byl smísen s n-hexanem za získání 3-chlor-4-methoxybenzaldehydu (156 g) jako bílého prášku.
NMR (CDCb, δ): 4,00 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2 Hz), 9,86 (s, 1H).
- 91 »« • * ·· ·· • « ·
9999
g) ve směsi ···· ···
Výroba 44
K roztoku 3-chlor-4-methoxybenzaldehydu (156 ethanolu (750 ml) a tetrahydrofuranu (500 ml) byl přidán borohydrid sodný (25 g) za chlazení ledem. Po 2 hod míchání při laboratorní teplotě byla směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla postupně promyta vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli, a byla sušena nad síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytlo 3-chlor-4methoxybenzylalkohol (164 g) jako žlutý olej.
NMR (CDCb, δ): 1,70 (1H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 4 Hz, 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 4 Hz).
Výroba 45
K roztoku 3-chlor-4-methoxybenzylalkoholu (164 g) v dichlor-methanu (800 ml) byl přidán bromid fosforečný (45,1 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě jednu hodinu, potom byla ke směsi přidána voda. Oddělená vodná vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodným nasyceným roztokem hydrogen uhličitanu sodného a roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Olejový zbytek byl smísen s n-hexanem za získání 3-chlor-4methoxybenzylbromidu (200 g) jako bílého prášku.
NMR (CDCb, δ): 3,92 (3H, s), 4,45 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, s).
• ·
Výroba 46
Dýmavá kyselina dusičná (10,4ml) byla po kapkách přidána ke směsi kyseliny 6-hydroxynikotinové (15 g) a koncentrované kyseliny sírové (45 ml) při 0 °C. Reakční směs byla pomalu zahřívána na 45 °C a udržována na stejné teplotě 3 hod. Směs byla vlita do směsi ledvoda a získaná sraženina byla oddělena filtrací odsátím, promyta vodou usušena vzduchem, za poskytnutí kyseliny 6-hydroxy-5nitronikotinové (8,63 g) jako bleděžluté pevné látky.
Teplota tání: 277 - 278 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 8,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS m/z: 183 (M+-1)
Výroba 47
Kyselina 6-hydroxy-5-nitronikotinová (7,58 g) a thionylchlorid (48,1 ml) byly spojeny v atmosféře dusíku a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml), a roztok byl po kapkách, za míchání, přidáván ke směsi hydroxidu amonného (28% ve vodě) (20 ml) a dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C. Sraženina byla oddělena filtrací odsátím a promyta vodou za získání 6-hydroxy-5-nitronikotinamidu (4,97 g) jako žluté pevné látky.
Teplota tání: 280 - 281 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 6,98 (1H, br), 7,67 (1H, br), 8,51 (1H, d, J =
2,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS m/z: 182 (M+-1)
- 93 Výroba 48
K roztoku 6-chlor-5-nitronikotinonítrilu (3,5 g) v N,N-dimethyl-formamidu (35 ml) byl přidán řrans-4-aminocyklohexanol (4,39 g) při 0 °C. Směs byla míchána pří teplotě laboratoře 45 min v atmosféře dusíku a zředěna ethylacetátem. Získaný organický roztok byl promyt vodou (3 x) a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a zakoncentrován ve vakuu. Zbylá pevná látka byla promyta diethyletherem za poskytnutí 6-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitronikotinonitrilu (3,38 g) jako žluté pevné látky.
Teplota tání: 157 - 158 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,20 - 1,35 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,80 1,95 (4H, m), 3,39 - 3,50 (1H, m), 4,08 - 4,23 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 261 (M+-1)
Výroba 49
6-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitronikotinonitril (3,35 g) byl rozpuštěn ve směsi methanolu (17 ml) a 1,4-dioxanu (17 ml), a k roztoku bylo přidáno 10% paladium na uhlí (383 mg) v atmosféře dusíku. Směs byla třepána při teplotě laboratoře 3 hod v atmosféře vodíku (0,3 MPa). Reakční směs byla zfiltrována přes celitové lože a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za získání 5-amino-6-(frans-4-hydroxycyklohexylamino)nikotinonitrilu (3,15 g) jako hnědé amorfní látky.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,16 - 1,34 (4H, m), 1,77 - 1,98 (4H, m), 3,36 3,49 (1H, m), 3,78 - 3,92 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,20 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz).
- 94 ·· 9 99 9 99 99
999 · 9 99 9 9 9 ·
9999 999 99 ··· 99 9999
MS m/z: 231 (M+-1)
Příklad 1
K roztoku 1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (200 mg) v bezvodém N,N-dimethyl-formamidu (2 ml) byl po částech přidán hydrid sodný (29,3 mg, 60% disperze v minerálním oleji) při 5 °C v atmosféře dusíku, a směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min. Po přidání 3,4-dimethoxy-benzylbromidu (154 mg) byla směs míchána při teplotě laboratoře 2 hod. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta postupně 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí 5% methanolu v chlorformu. Získaná amorfní látka byla rekrystalizována z diethyletheru za poskytnutí 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (217,9 mg) jako bezbarvé pevné látky.
Teplota tání: 108 - 110 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,47 (2H, m), 1,66 - 1,79 (2H, m), 1,90 2,02 (2H, m), 2,15 - 2,33 (2H, m), 3,50 - 3,65 (1H, m), 3,69 (3H, s),
3,70 (3H, s), 4,20 - 4,34 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,04 (2H, s),
6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, s).
Příklad 2
Následující sloučeniny popsané v (1) až (112) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Příklad 1.
- 95 (1) 1 -Cyklopentyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2,3-dihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 121 - 123 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,59 - 1,75 (2H, m), 1,85 - 2,12 (6H, m), 3,70 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,86 (1H, kvintet, J = 8,5 Hz), 5,09 (2H, s), 6,83 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(2) 3-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-1-cyklopentyl-5-nitro-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 170 - 171,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,59 - 1,77 (2H, m), 1,85 - 2,15 (6H, m), 3,84 (3H, s), 4,86 (1H, kvintet, J = 8,0 Hz), 5,17 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), J = 1,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz).
(3) 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(tra/?s-4-hydroxycyklohexyl)-5-nitro-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 175 - 176 °C
NMR(DMSÓ-d6, δ): 1,30 - 1,47 (2H, m), 1,68 - 1,79 (2H, m), 1,91 2,01 (2H, m), 2,15 - 2,33 (2H, m), 3,51 - 3,64 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,23 - 4,35 (1H, m), 4,71 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,08 (2H, s),
6,83 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(4) 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(frans-4-hydroxycyklohexyl)-5-trifluor-methyl-2,3-dihyd ro-1 H-benzimidazol-2-thion
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,45 (2H, m), 1,65 - 1,75 (2H, m), 1,90 2,00 (2H, m), (2H, m), 3,55 - 3,74 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,71 (3H, s),
4,19 - 4,33 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,73 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,88 (1H, d,
- 96 ·· · ·· ·· • · · · * ·· · • · · · · · • ·· · ··· * · · · · · ·· ··· ·· ····
J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, dd, 7,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,45 (1H, dd, 7,91(1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz).
MS m/z: 467 (M++1) (5) 5-Kyano-3~(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(/ra/7S-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 209 - 210 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,47 (2H, m), 1,65 - 1,77 (2H, m), 1,86 2,01 (2H, m), 2,13 - 2,32 (2H, m), 3,50 - 3,65 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,20 - 4,34 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,98 (2H, s),
6,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, s).
(6) 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1 -((R)-2-hydroxy-1 -methylethyl)-5-trifluor-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,42 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,57 - 3,73 (1H, m), 3,70 (6H, s), 3,82 - 3,96 (1H, m), 4,45 - 4,61 (1H, m), 4,95 (1H, t, J =
4,5 Hz), 5,05 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, s).
(7) 5-Acetyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 169 - 170 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 - 1,45 (2H, m), 1,65 - 1,77 (2H, m), 1,90 2,00 (2H, m), 2,15 - 2,33 (2H, m), 2,53 (3H, s), 3,52 - 3,64 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,20 - 4,32 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,03 (2H, s), 7,78 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz).
(8) 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(řrans-4-formamidocyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
- 97 Teplota tání: 158 - 160,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,32 - 1,52 (2H, m), 1,70 - 1,83 (2H, m), 1,85 2,02 (2H, m), 2,20 - 2,40 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,75 3,89 (1H, m), 4,22 - 4,38 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,83 (1H, d, J =
7,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,56 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J =
7,5 Hz).
MS m/z: 478 (M++1) (9) 5-Chlor-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 166 - 167 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,27 - 1,44 (2H, m), 1,62 - 1,73 (2H, m), 1,87 1,99 (2H, m), 2,11 - 2,29 (2H, m), 3,49 - 3,63 (1H, m), 3,70 (3H, s),
3.71 (3H, s), 4,12 - 4,25 (1H, m), 4,67 (1H, d, J.= 4,5 Hz), 4,95 (2H, s),
6,81 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz).
(10) 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-methoxykarbonyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on Teplota tání: 148 - 149,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,27 - 1,45 (2H, m), 1,66 - 1,77 (2H, m), 1,87 2,01 (2H, m), 2,15 - 2,32 (2H, m), 3,49 - 3,64 (1H, m), 3,69 (3H, s),
3.72 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,17 - 4,33 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,03 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz).
(11) 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 176 - 177 °C
- 98 ·· ·· • · · · • · ·
NMR(DMSO-d6, δ): 1,27 - 1,43 (2H, m), 1,60 -1,72 (2H, m), 1,87 1,99 (2H, m), 2,11 - 2,30 (2H, m), 3,50 - 3,62 (1H, m), 3,70 (9H, s), 4,09 - 4,22 (1H, m), 4,66 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,91 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 413 (M++1) (12) 3-(/ra/7S-4-Acetoxycyklohexyl)-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-trifluor-methyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 130 - 133 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,46 - 1,63 (2H, m), 1,76 - 1,89 (2H, m), 1,95 2,10 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,40 - 2,54 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,34 - 4,48 (1H, m), 4,60 - 4,74 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,39 (1H, s).
MS m/z: 494 (M++1) (13) 3-Cyklopentyl-1 -(3,4-dimethoxybenzyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 115 - 116 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,58 - 1,71 (2H, m), 1,85 - 2,00 (4H, m), 2,12 2,27 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,81 - 4,94 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(14) 1 -(řrans-2-Acetoxycyklopentyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-trifluor-methyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,67 - 1,96 (3H, m), 1,99 (3H, s), 2,06 - 2,31 (3H, m), 3,70 (6H, s), 4,70 - 4,81 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,50 - 5,59 (1H, m),
6,84 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (1H, d, J
- 99 •· ···· = 2,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(15) 3-(teans-4-Acetoxycyklohexyl)-1 -(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-ímidazo[4,5-b]pyridin-2-on Teplota tání: 165 - 166 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,46 - 1,64 (2H, m), 1,77 - 1,88 (2H, m), 1,97 2,08 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,387 - 2,51 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,34 4,46 (1H, m), 4,60 - 4,74 (1H, m), 5,06 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 2,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,40 (1H, d, J = 1,5 Hz).
(16) 3-(3-Cblor-4-metho,xybenzyl)-1 -(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 142 - 142,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 - 1,47 (2H, m), 1,69 - 1,80 (2H, m), 1,90 2,02 (2H, m), 2,14 - 2,31 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,21 - 4,36 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,11 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), J = 2,0 Hz),
8,11 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(17) 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-3-cyklopentyl-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4, 5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 156 - 157 °C
NMR(DMSO-ds, δ): 1,55 - 1,74 (2H, m), 1,85 - 2,02 (4H, m), 2,12 2,30 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,80 - 4,94 (1H, m), 5,06 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,00 (1H, s), 8,40 (1H, s).
MS m/z: 426 (M++1) (18) 1-((S)-1-terc-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl)-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
- 100 ·· · 99 9 99 99 • · ·· 9··· 9 99
9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 ·99 99 9999
Teplota tání: 122 - 122,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,41 (9H, s), 2,10 - 2,25 (1H, m), 2,45 - 2,57 (1H, m), 3,27 - 3,40 (1H, m), 3,52 - 3,74 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,05 (2H, s), 5,05 - 5,18 (1H, m), 6,83 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, s).
MS m/z: 522 (M++1) (19) 1-((S)-1-íe/'c-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl)-3-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 157 - 157,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,41 (9H, s), 2,12 - 2,25 (1H, m), 2,45 - 2,57 (1H, m), 3,29 - 3,39 (1H, m), 3,52 - 3,70 (3H, m), 3,81 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,05 - 5,16 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,44 (2H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,62 (1H, s).
MS m/z: 526 (M++1) (20) 1-(1H-Benzimidazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-trifluor-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 174 - 175 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 - 7,41 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,72 - 7,85 (2H, m), 8,38 (1H, s).
MS m/z: 467 (M+-1) (21) 1-(1H-Benzimidazol-5-yl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-trifluor-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 158 - 160 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 3,83 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,06 - 7,18 (1H, br), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 - 7,45 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,71 (1H, s), 7,70 - 7,88 (2H, br), 8,38 (1H, s).
- 101 ·· « ·· · ·· ·» • ··» · ··· * · · · • · ··· t · · • · · · · · · · • ••· ··· ·· *·· ·· ····
MS m/z: 471 (M+-1) (22) 5-Acetyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 209 - 210 °C
NMR(DMSO-d6, 5): 1,30 - 1,46 (2H, m), 1,66 - 1,77 (2H, m), 1,89 2,00 (2H, m), 2,15 - 2,32 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,51 - 3,65 (1H, m),
3,80 (3H, s), 4,19 - 4,32 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,06 (2H, s),
7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz).
(23) 3-(/rans-4-Acetoxycyklohexyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-6-trifluor-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,46 - 1,65 (2H, m), 1,79 - 1,90 (2H, m), 1,99 2,08 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,38 - 2,56 (2H, m), 4,32 - 4,45 (1H, m),
4,60 - 4,74 (1H, m), 5,14 (2H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(24) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1-(řra/7S-4-hydroxycyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-d ihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 167 - 168 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 - 1,45 (2H, m), 1,65 - 1,76 (2H, m), 1,90 2,00 (2H, m), 2,14 - 2,30 (2H, m), 3,51 - 3,64 (1H, m), 3,81 (3H, s),
4,17 - 4,30 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,06 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,5 Hz).
(25) 1-(řrans-4-Acetoxycyklohexyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-ds, δ): 1,47 - 1,64 (2H, m), 1,67 - 1,80 (2H, m), 1,97 2,08 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,21 - 2,40 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,69 (3H,
- 102 -
0 · 0 • 0 • 00 • 0
Λ 0 • 0 • 0 0 0 0 • 0 ·
• 0 • • • 0 • 0
• * 0 • • 0 » 0 • •
000· 0 00 00 00 0 00 0000
s), 3,71 (3H, s), 4,20 - 4,35 (1H, m), 4,73 - 4,86 (1H, m), 4,92 (2H, s),
6,77 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/z: 439 (M++1) (26) 3-(3,5-Dichlor-4-methoxybenzyl)-1-(/rans-4-hydroxycyklohexyl)-5-nitro-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 115 - 116 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 - 1,46 (2H, m), 1,70 - 1,81 (2H, m), 1,90 2,00 (2H, m), 2,13 - 2,31 (2H, m), 3,51 - 3,64 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,20-4,35 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,14 (2H, s), 7,51 (2H, s),
7,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(27) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyI)-1-(frans-4-hydroxycyklohexyl)-5-methoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 174 - 175 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 - 1,45 (2H, m), 1,67 - 1,78 (2H, m), 1,89 2,00 (2H, m), 2,15 - 2,31 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,81 (3H, s),
3,82 (3H, s), 4,19 - 4,32 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,06 (2H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz).
(28) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(řra/7S-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-thion
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 - 1,47 (2H, m), 1,66 - 1,78 (2H, m), 1,89 2,01 (2H, m), 2,15 - 2,31 (2H, m), 3,55 - 3,70 (1H, m), 3,82 (3H, s),
4,18 - 4,31 (1H, m), 4,59 (2H, s), 4,73 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,5, 2,5
- 103 -
• 4 4« 44 44
• 4 44 4 4 4 4 4 • • 4
4 4 4 * 4 •
4
• 4 4 4 4 4
4444 444 44 444 44 4444
Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J =
2,5 Hz).
MS m/z: 428 (M++1) (29) 3-(3-Chlor-4-ethoxybenzyl)-1-(frans-4-hydroxycyklohexyI)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 147,5 - 149 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,29 - 1,45 (2H, m), 1,65 1,76 (2H, m), 1,89 - 2,00 (2H, m), 2,14 - 2,30 (2H, m), 3,51 - 3,64 (1H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 - 4,31 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,05 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,5 Hz).
(30) 3-(3-Fluor-4-methoxybenzyi)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 178 - 179 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 - 1,46 (2H, m), 1,66 - 1,77 (2H, m), 1,90 2,00 (2H, m), 2,15 - 2,31 (2H, m), 3,52 - 3,63 (1H, m), 3,79 (3H, s),
4,19 - 4,31 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,05 (2H, s), 7,08 - 7,14 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, s).
(31) 3-(3-Brom-4-methoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 182 - 182 °C
NMR(DMSO-ds, δ): 1,29 - 1,45 (2H, m), 1,65 - 1,77 (2H, m), 1,89 2,02 (2H, m), 2,15 - 2,32 (2H, m), 3,51 - 3,65 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,18 - 4,31 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,06 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 2,5 Hz).
- 104 -
• · ··· * · · ···· ··· ·· ··· ·· ···· (32) 1-(řerc-Butyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 130,5 - 131,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,75 (9H, s), 3,81 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, d, J =
8,5 Hz).
(33) 3-(3,5-Dichlor-4-methoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-ds, δ): 1,27 - 1,45 (2H, m), 1,66 - 1,78 (2H, m), 1,89 1,99 (2H, m), 2,12 - 2,29 (2H, m), 3,52 - 3,64 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,17 - 4,31 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,09 (2H, s), 7,39 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,49 (2H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(34) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1-(tetrahydro-4H-pyran-4-yl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 175 - 176 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,66 - 1,76 (2H, m), 2,30 - 2,47 (2H, m), 3,43 3,55 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,95 - 4,05 (2H, m), 4,46 - 4,60 (1H, m), 5,07 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz),
7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (1H, s).
(35) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1-isopropyl-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 153,5 - 155 °C
NMR(DMSO-dg, δ): 1,48 (6H, d, J = 7,0 Hz), 3,81 (3H, s), 4,69 (1H, pentet, J = 7,0 Hz), 5,06 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,5 Hz).
• · · ·· · · • ··· · · · · (36) 1 -Butyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-trifIuormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 122 - 124 °C
NMR(DMSO-ds, δ): 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,20 - 1,34 (2H, m), 1,59 1,70 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,08 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,42 (2H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, s).
(37) 1-Cyklohexyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 160 - 161 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,20 - 1,51 (3H, m), 1,63 - 1,90 (5H, m), 2,05 2,21 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,19-4,32 (1H, m), 5,06 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, s).
(38) 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-3-(frans-4-formamidocyklohexyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4, 5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 207 - 208 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 - 1,51 (2H, m), 1,75 - 2,00 (4H, m), 2,35 2,55 (2H, m), 3,63 - 3,76 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,27 - 4,43 (1H, m), 5,06 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz),
7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,97 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,41 (1H, s).
(39) 3-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(řrans-4-hydroxy-cyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,46 (2H, m), 1,65 - 1,78 (2H, m), 1,86 2,00 (2H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,84 (3H, s),
4,19 - 4,31 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4 Hz), 5,05 (2H, s), 6,83 (1H, dd,
J= 8,2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, dd,
J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2 Hz).
- 106 -
(40) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(řrans-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,46 (2H, m), 1,64 - 1,76 (2H, m), 1,86 2,00 (2H, m), 2,10 - 2,31 (2H, m), 3,49 - 3,64 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,17 - 4,32 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 4 Hz), 4,99 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,45 - 7,52 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2 Hz).
(41) 5-Kyano-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1 -((R)-2-hydroxy-1 -methylethyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 1,55 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 5, 7,5 Hz),
3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,99 - 4,16 (2H, m), 4,44 - 4,56 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,80 - 6,93 (3H, m), 7,10 - 7,18 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J =
8,2 Hz).
(42) 5-Kyano-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-((S)-2-hydroxy-1-methylethyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,55 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 5, 7,5 Hz),
3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,99 - 4,16 (2H, m), 4,44 - 4,56 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,80 - 6,93 (3H, m), 7,11 - 7,19 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J =
8,2 Hz).
(43) 5-Kyano-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(řrans-4-formamidocyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,31 - 1,51 (2H, m), 1,69 - 1,82 (2H, m), 1,82 2,01 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,80 (1H, br), 4,23 - 4,38 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,83 - 6,92 (2H, m), 7,04 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2 Hz), 7,97 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz).
(44) 3-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(řrans-4-formamidocykio-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
- 107 NMR(DMSO-d6, δ): 1,32 - 1,55 (2H, m), 1,70 - 1,85 (2H, m), 1,85 2,00 (2H, m), 2,19 - 2,38 (2H, m), 3,72 - 3,91 (4H, m), 4,22 - 4,37 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz).
(45) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(řrans-4-formamidocyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,32 - 1,55 (2H, m), 1,69 - 1,84 (2H, m), 1,84 2,00 (2H, m), 2,17 - 2,86 (2H, m), 3,72 - 3,88 (4H, m), 4,20 - 4,36 (1H, m), 5,00 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,42 - 7,55 (2H, m), 7,67 (2H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2 Hz), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8 Hz).
(46) 5-Kyano-3-(2-methoxyfenethyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,43 (2H, m), 1,56 - 1,69 (2H, m), 1,86 1,97 (2H, m), 2,07 - 2,25 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,47 - 3,62 (1H, m), 3,64 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,10 - 4,24 (1H, m),
4,67 (1H, d, J = 5 Hz)., 6,74 - 6,89 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,2 Hz),
7,15 (1H, ddd, J = 8, 8,2 Hz), 7,33 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz).
(47) 5-Kyano-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,50 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,10 (2H, dd, J = 11,5 Hz), 4,26 (2H, dd, J = 11, 7,5 Hz), 4,66 - 4,78 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,80 - 6,92 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz).
(48) 3-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 1,50 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,10 (2H, dd, J = 5,11 Hz), 4,25 (2H, dd, J = 7,11 Hz), 4,66-4,78 (1H, m), 5,00 (2H, • · · ·· 9 . ·· ·· • 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
- 108
s), 6,80 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2 Hz).
(49) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1 -(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,42 (3H, s), 1,51 (3H, s), 4,04 (2H, dd, J = 11,6 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 11, 7,5 Hz), 4,54 - 4,64 (1H, m), 5,00 (2H, s),
7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,74 - 7,82 (2H, m).
(50) 1 -(2-Acetoxy-1,1 -dimethylethyl)-5-kyano-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,86 (6H, s), 1,94 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s),
4,63 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,80 - 6,90 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 2 Hz),
7,30 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz).
(51) 1-(2-Acetoxy-1,1-dimethyiethyl)-3-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,87 (6H, s), 1,93 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,63 (2H, s),
4,99 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2 Hz), 7,07 (1H, d, J =.2 Hz), 7,29 - 7,36 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz).
(52) 1 -(2-Acetoxy-1,1 -dimethylethyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,86 (6H, s), 1,97 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,62 (3H, s),
4,95 (3H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz).
(53) 1 -[(R)-2-Acetoxy-1 -methylethyl]-3-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 1,63 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,91 (3H, s), 3,88 (3H, s),
4,41 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,9 Hz), 4,70 - 4,85 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2 Hz), ·· ·»
- 109 7,11 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(54) 1-[(R)-2-Acetoxy-1-methylethyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ) : 1,63 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,94 (3H, s), 3,89 (3H, s),
4,41 (1H, dd, J = 11,4 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 11, 9 Hz), 4,73-4,87 (1H, m), 4,94 (1H, d, J = 15 Hz), 5,02 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(55) 1 -[(S)-2-Acetoxy-1-methylethyl]-3-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ) : 1,63 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,91 (3H, s), 3,88 (3H, s),
4,41 (1H, dd, J = 11,4 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,9 Hz), 4,70 -4,85 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(56) 1 -[(S)-2-Acetoxy-1-methylethyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,63 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,94 (3H, s), 3,89 (3H, s),
4,41 (1H, dd, J = 11,4 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 11,9 Hz), 4,73 - 4,87 (1H, m), 4,94 (1H, d, J = 15 Hz), 5,02 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(57) 1 -(2-Acetoxy-1,1 -dimethylethyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-trifluor-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,86 (6H, s), 1,98 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s),
4,65 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,78 - 6,92 (3H, m), 7,14 (1H, d, J = 2 Hz), 7,22 - 7,31 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz).
- 110 -
(58) 1 -(2-Acetoxy-1,1 -dimethylethyl)-3-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,86 (6H, s), 1,94 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,64 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2 Hz), 7,09 (1H, podobný s), 7,25 - 7,34 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8 Hz).
(59) 1 -(2-Acetoxy-1,1 -dimethylethyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,86 (6H, s), 1,97 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,64 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,23 - 7,35 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz).
(60) 1 -[(S)-1 -řerc-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl]-3-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,49 (9H, s), 2,24 - 2,36 (1H, m), 2,45 - 2,63 (1H, m),
3,41 - 3,55 (1H, m), 3,66 - 3,85 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,09 - 5,21 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz).
(61) 1-[(R)-1-řerc-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl]-3-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,49 (9H, s), 2,21 - 2,36 (1H, m), 2,45 - 2,63 (1H, m), 3,40 - 3,55 (1H, m), 3,66 - 3,85 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,08 - 5,24 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 - 7,14 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz).
(62) 1-[řra/?s-4-(N-te/'c-Butoxykarbonylamino)cyklohexyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,46 (11H, m), 1,68 - 1,78 (2H, m), 1,85 1,96 (2H, m), 2,14 - 2,32 (2H, m), 3,40 (1H, br), 3,81 (3H, s), 4,15 4,30 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,46 - 7,53 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, podobný s).
- 111 99 9 99 99
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9
9999 999
9 9 9 9 · ·99 99 9999 (63) 1-(c/'s-4-Acetoxycyklohexyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,64 - 1,83 (4H, m), (5H, m), 2,36 - 2,54 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,36 - 4,50 (1H, m), 4,98 (2H, s), 5,10 - 5,16 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2 Hz), 7,16 - 7,23 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(64) 1-(řrans-4-Acetoxycyklohexyl)-5-kyano-3-piperonyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,47 - 1,65 (2H, m), 1,72 - 1,84 (2H, m), 1,97 2,10 (5H, m), 2,20 - 2,40 (2H, m), 4,27-4,41 (1H, m), 4,75 -4,88 (1H, m), 4,96 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,84 - 6,94 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, s).
(65) 1-(řrans-4-Acetoxycyklohexyl)-3-(2-chlorbenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,52 - 1,70 (2H, m), 1,91 - 2,03 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,14 - 2,41 (4H, m), 4,33 - 4,48 (1H, m), 4,76 - 4,90 (1H, m), 5,19 (2H, s), 7,05 - 7,15 (2H, m), 7,15 - 7,30 (3H, m), 7,36 - 7,46 (2H, m).
(66) 1-(řrans-4-Acetoxycyklohexyl)-3-(3-chlorbenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,50 - 1,69 (2H, m), 1,90 - 2,03 (2H, m), 2,10 - 2,40 (4H, m), 4,33 - 4,46 (1H, m), 4,76 - 4,90 (1H, m), 5,03 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 - 7,24 (2H, m), 7,24 - 7,34 (4H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(67) 1-(řrans-4-Acetoxycyklohexyl)-3-(4-chlorbenzyl)-5-kyano-2,3dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,50 - 1,69 (2H, m), 1,90 - 2,01 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,13 - 2,40 (4H, m), 4,30 - 4,45 (1H, m), 4,76 - 4,89 (1H, m), 5,02 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 - 7,29 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
- 112 • 4 4 4» « 4 44 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
44*4 444 44 »44 • 4 44
4 4 *
4 4
4 4
4444 (68) 3-(2-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1 -(trans-4- hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,45 (2H, m), 1,66 - 1,78 (2H, m), 1,88 2,00 (2H, m), 2,14 - 2,31 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,17 - 4,32 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 5 Hz), 5,08 (2H, s), 6,88 (1H, dd,
J = 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2 Hz), 7,49 - 7,55 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz).
(69) 5-Kyano-3-(3,4-dichlorbenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-ihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,46 (2H, m), 1,66 - 1,78 (2H, m), 1,88 2,00 (2H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 3,50 - 3,65 (1H, m), 4,17 - 4,32 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 5 Hz), 5,07 (2H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,56 - 7,65 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz).
(70) 5-Kyano-3-(3,5-dichlor-4-methoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 1,45 - 1,63 (2H, m), 1,89 - 2,00 (2H, m), 2,10 - 2,39 (4H, m), 3,70 - 3,86 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,24 - 4,38 (1H, m), 4,95 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, s),
7,41 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(71) 3-(3-Chlor-4-ethoxybenzyl)-5-kyano-1-(řra/7S-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 1,41 - 1,62 (5H, m), 1,87 - 1,99 (2H, m), 2,11 - 2,39 (4H, m), 3,73 - 3,86 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,25 - 4,37 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2 Hz), 7,12 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(72) 3-(3-Brom-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(frans-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
-113-
·· • · • ·· ·· • ♦ • · • · ·· ·· * · •
* • • •
• • · • • •
··* · ··· ·· . • »· ·· ·»··
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,27 - 1,45 (2H, m), 1,65 - 1,76 (2H, m), 1,88 1,99 (2H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,17 - 4,31 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 5 Hz), 4,99 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz).
(73) 5-Kyano-3-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-1-(frans-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,27 - 1,45 (2H, m), 1,65 - 1,76 (2H, m), 1,88 1,99 (2H, m), 2,12 - 2,29 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,79 (3H, s),
4,16 - 4,31 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 5 Hz), 4,99 (2H, s), 7,07 - 7,19 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=ll Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2 Hz).
(74) 5-Kyano-3-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-1-(řra/?s-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,45 (2H, m), 1,64 - 1,75 (2H, m), 1,87 1,99 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,12 - 2,30 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,19 - 4,30 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 5 Hz), 4,95 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 - 7,21 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68 (1H, s).
(75) 3-(3-Chlor-4-ethoxybenzyl)-5-kyano-1-(řra/is-4-formamidocyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 1,36 - 1,55 (5H, m), 1,91 - 2,05 (2H, m), 2,11 - 2,43 (4H, m), 3,95 - 4,15 (3H, m), 4,34 - 4,48 (1H, m), 4,96 (2H, s), 5,44 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2 Hz), 7,11 - 7,21 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,16 (1H, s).
(76) 5-Kyano-3-(3, 4-dichlorbenzyl)-1 -(řrans-4-formamidocyklohexyl)-2,3dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCls, δ): 1,37 - 1,59 (2H, m), 1,92 - 2,04 (2H, m), 2,13 - 2,44 (4H, m), 3,96-4,11 (1H, m), 4,33-4,46 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,42
- 114 -
(1H, d, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,2 Hz),
7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 - 7,46 (3H, m), 8,17 (1H, s).
(77) 1- [1-(Acetoxymethyl)cyklopentyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 1,70 - 1,96 (7H, m), 2,34 - 2,47 (2H, m), 2,64 - 2,73 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,35 (2H, s), 4,95 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 8,2 Hz), (3H, m).
(78) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-cyklopentyI-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,69 - 1,84 (2H, m), 1,90 - 2,15 (6H, m), 3,89 (3H, s), 4,90 (1H, kvintet, J = 7,5 Hz), 4,97 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 - 7,14 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,31 - 7,41 (2H, m).
(79) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(tetrahydro-4H-pyran-4-y l)-2,3-d i hyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,76 - 1,86 (2H, m), 2,38 - 2,55 (2H, m), 3,51 - 3,64 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,11 - 4,20 (2H, m), 4,57 - 4,71 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 7,26 - 7,34 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(80) 1-(c/'s-4-Acetoxycyklohexyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,57 - 1,85 (4H, m), 1,85 - 2,01 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,26 - 2,49 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,30 - 4,45 (1H, m), 4,90 - 5,04 (3H, m), 6,89 (2H, podobný s), 7,05 (1H, podobný s), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2 Hz).
(81) 5-Kyano-3-(3-kyano-4-methoxybenzyl)-1-(řra/?s-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 191 - 193 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,44 (2H, m), 1,64 - 1,77 (2H, m), 1,87 2,00 (2H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 3,49 - 3,64 (1H, m), 3,87 (3H, s), • ·
- 115 • · · « · · • · · · • · · · · ····
4,16 - 4,32 (1H, m), 4,72 (1H, d, J = 5 Hz), 5,01 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,74 - 7,80 (2H, m).
(82) 3-(3-Brom-4-methoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-nitro- 2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,29 - 1,46 (2H, m), 1,66 - 1,79 (2H, m), 1,87 2,01 (2H, m), 2,14 - 2,31 (2H, m), 3,50 - 3,65 (1H, m), 3,80 (3H, s),
4,20 - 4,36 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 5 Hz), 5,11 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,56 - 7,66 (2H, m), 8,00 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2 Hz).
(83) 3-(3-Fluor-4-methoxybenzyl)-1-(frans-4-hydroxycyklohexyl)-5-nitro-2,3-dihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,46 (2H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m), 1,90 2,01 (2H, m), 2,14 - 2,31 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,79 (3H, s),
4,22 - 4,36 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 5 Hz), 5,10 (2H, s), 7,09 - 7,19 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2 Hz).
(84) 1-(řrans-4-Hydroxycyklohexyl)-3-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,45 - 1,65 (2H, m), 1,86 - 1,99 (2H, m), 2,12 - 2,23 (5H, m), 2,23 - 2,40 (2H, m), 3,74 - 3,87 (4H, m), 4,26 - 4,41 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 - 7,21 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 2 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(85) 3-(4-Methoxy-3-methylbenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,46 - 1,64 (2H, m), 1,86 - 1,97 (2H, m), 2,11 - 2,23 (5H, m), 2,23 - 2,40 (2H, m), 3,74 - 3,88 (4H, m), 4,26 - 4,40 (1H, m),
4,97 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 - 7,18 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz).
- 116 -
(86) 3-(3-Kyano-4-methoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 1,44 - 1,63 (2H, m), 1,88 - 1,99 (2H, m), 2,11 - 2,23 (2H, m), 2,33 - 2,40 (2H, m), 3,73 - 3,88 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,26 4,40 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (1H, podobný s), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 - 7,56 (2H, m).
(87) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-cyklohexyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,19 - 1,37 (1H, m), 1,37 - 1,55 (2H, m), 1,73 - 1,85 (1H, m), 1,85 - 2,02 (4H, m), 2,02 - 2,21 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,25 4,40 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz), 7,15 - 7,28 (2H, m), 7,30 - 7,42 (2H, m).
(88) 1 -řerc-Butyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,82 (9H, s), 3,89 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,27 - 7,34 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz).
(89) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-cykloheptyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ) : 1,54 - 2,04 (1 OH, m), 2,11 - 2,27 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,44 - 4,57 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,13 - 7,23 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(90) 3-(3-Brom-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(frans-4-formamidocyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,31 - 1,54 (2H, m), 1,70 - 1,81 (2H, m), 1,88 1,99 (2H, m), 2,18 - 2,35 (2H, m), 3,72 - 3,89 (4H, m), 4,21 - 4,36 (1H, m), 5,00 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,50
- 117 ·· · · · · ·· · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ··♦· (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,61 - 7,70 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8 Hz).
(91) 3-(3-Brom-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,64 - 1,75 (2H, m), 2,30 - 2,46 (2H, m), 3,41 3,54 (2H, m), 3,94 - 4,04 (2H, m), 4,45 - 4,60 (1H, m), 5,00 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,49 - 7,59 (2H, m),
7,65 (1H, d, J = 2 Hz), 7,80 (1H, s).
(92) 1 -[(S)-2-Acetoxy-1 -ethylethyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ) : 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,86 - 2,03 (4H, m), 2,07 2.26 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,38 -4,64 (3H, m), 4,95 (1H, d, J = 15 Hz), 5,03 (1H, d, J = 15 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(93) 1 -[(R)-2-Acetoxy-1 -ethylethyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ): 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,85 - 2,04 (4H, m), 2,07 2.27 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,39 - 4,64 (3H, m), 4,95 (1H, d, J = 15 Hz), 5,04 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(94) 1 -[1 -(terc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]-3-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,42 (9H, s), 1,68 - 1,79 (2H, m), 2,09 - 2,29 (2H, m), 2,75 - 3,00 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,02 - 4,15 (2H, m), 4,36 - 4,53 (1H, m), 4,98 (2H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,45 - 7,56 (3H, m), 7,76 (1H, s).
- 118 -
(95) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(ř-3,ř-4-isopropyliden-dioxy-r-1 -cyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,39 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,75 - 1,91 (1H, m), 1,91 2,27 (4H, m), 2,55 - 2,68 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,24 - 4,34 (1H, m), 4,44 - 4,50 (1H, m), 4,50 - 4,64 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,90 (1H, d, J =
Hz), 7,06 - 7,15 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz).
(96) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(c-3,c-4-isopropyliden-dioxy-r-1-cyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3i δ): 1,41 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,68 - 1,79 (1H, m), 1,83 2,00 (1H, m), 2,05 - 2,20 (1H, m), 2,20 - 2,51 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,25 -4,43 (3H, m), 4,98 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, s), 7,15 - 7,29 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz).
(97) 3-(3-Kyano-4-methoxybenzyl)-1-(trans4-hydroxycyklohexyl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 122 - 124 °C
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,28 - 1,46 (2H, m), 1,68 - 1,81 (2H, m), 1,89 2,00 (2H, m), 2,13 - 2,30 (2H, m), 3,51 - 3,65 (1H, m), 3,88 (3H, s),
4,20 -4,35.(1 H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,13 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz),
7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 9,0, 2,0Hz) 8,13 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(98) 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-3-(trans4-hydroxycyklohexyl)-6-methoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Teplota tání: 146 - 148 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,42 (2H, m), 1,68 - 1,79 (2H, m), 1,92 2,00 (2H, m), 2,25 - 2,48 (2H, m), 3,44 - 3,58 (1H, m), 3,81 (3H, s),
3,85 (3H, s), 4,25 - 4,40 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,08 (2H, s),
- 119 7.11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(99) 1-[trans4-(N-řerc-Butoxykarbonylamino)cyklohexyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on Teplota tání: 185,5 - 187 °C
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,30 - 1,46 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,68 - 1,77 (2H, m), 1,86 - 1,96 (2H, m), 2,15 - 2,32 (2H, m), 3,35 - 3,48 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,16 - 4,31 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J =
8,5, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz).
(100) 1-(3-Brom-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(řrans-4- hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 114 - 116 °C
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,21 - 1,40 (2H, m), 1,67 - 1,77 (2H, m), 1,89 2,00 (2H, m), 2,26 - 2,43 (2H, m), 3,41 - 3,55 (1H, m), 3,81 (3H, s),
4,21 - 4,35 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,98 (2H, s), 7,08 (1H, d,
J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,5 Hz),
8.11 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(101) 6-Kyano-3-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-1-(4-methoxy-3-methyl-benzyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 168 - 169 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,40 (2H, m), 1,67 - 1,77 (2H, m), 1,89 1,99 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,27 - 2,44 (2H, m), 3,42 - 3,55 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,22 - 4,36 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,94 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(102) 6-Kyano-1-(3-kyano-4-methoxybenzyl)-3-(ft*a/7s-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
- 120 Teplota tání: 133 - 134 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,21 - 1,42 (2H, m), 1,68 - 1,80 (2H, m), 1,90 1,99 (2H, m), 2,26 - 2,43 (2H, m), 3,39 - 3,51 (1H, m), 3,89 (3H, s),
4,21 - 4,33 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,01 (2H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(103) 3-((S)-1-řerc-Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl)-1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 87 - 89 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,40 (6H, s), 1,43 (3H, s), 2,12 - 2,27 (1H, m), 2,53 - 2,73 (1H, m), 3,29 - 3,40 (1H, m), 3,52 - 3,69 (2H, m), 3,75 - 3,83 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,07 - 5,19 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,57 (1H, s), 8,34 (1H, s).
MS m/z: 527 (M++1).
(104) 3-(Benzimidazol-5-yl)-1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 163 - 166 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 3,84 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 - 7,49 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 1 Hz), 7,67 (1H, br d, J = 8 Hz),
7,79 (1H, brd, J = 8 Hz), 7,87 (1H, brs), 8,19 (1H, brs), 8,35 (1H, s), 8,45 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 429 (M+-1).
(105) 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-3-(1H-indol-5-yl)-6-kyano-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 281 - 282 °C • 9
- 121 • · · · · · · · · » · » • · · · · ··· ···· ··· 99 999 99 9999
NMR(DMSO-d6, δ): 3,85 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,99 (1 H> d, J = 2,5 Hz),
7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,58 - 7,65 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(106) 5-Kyano-3-(3-formyl-4-methoxybenzyl)-1 -(řrans-4-hydroxycyklo-hexyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,46 - 1,66 (2H, br), 1,88 - 2,05 (2H, br), 2,14 - 2,40 (4H, br), 3,77 - 3,92 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,26 - 4,40 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,97 - 7,06 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2 Hz), 10,44 (1H,
s).
(107) 5-Kyano-1 -(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-3-(4-methoxy-3-methoxykarbonylbenzyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,48 (2H, br), 1,65 - 1,80 (2H, br), 1,88 2,02 (2H, br), 2,14 - 2,33 (2H, br), 3,52 - 3,66 (1H, br), 3,77 (3H, s),
3,78 (3H, s), 4,18 - 4,33 (1H, br), 4,68 (1H, d, J = 4 Hz), 5,03 (2H, s),
7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,46 - 7,60 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2 Hz), (108) 3-(3-Acetyl-4-methoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-nitro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,32 - 1,48 (2H, br), 1,67 - 1,82 (2H, br), 1,88 2,04 (2H, br), 2,16 - 2,33 (2H, br), 2,49 (3H, s), 3,50 - 3,66 (1H, br),
3,86 (3H, s), 4,23 - 4,38 (1H, br), 4,70 (1H, d, J = 7 Hz), 5,14 (2H, s),
7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,61 (2H, m),
8,00 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2 Hz).
(109) 1-(tea/?s-4-Hydroxycyklohexyl)-3-(4-methoxy-3-nitrobenzyl)-5-nitro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 - 1,48 (2H, br), 1,68 - 1,83 (2H, br), 1,92 2,03 (2H, br), 2,16 - 2,33 (2H, br), 3,52 - 3,67 (1H, br), 3,89 (3H, s),
4,23 - 4,37 (1H, br), 4,70 (1H, d, J = 4 Hz), 5,19 (2H, s), 7,35 (1H, d, J
- 122 = 8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2 Hz).
(110) 1 -(Benzimidazol-5-yl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 3,84 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz),
7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,75 - 7,82 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 2 Hz), 8,38 (1H, s).
(111) 1-(3-Acetoxypropyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ) : 2,02 (3H, s), 2,14 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,05 (2H, t, J = 5 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5 Hz), 4,98 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz),
7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(112) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 2,31 (6H, s), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 7 Hz), 4,98 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 - 7,11 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 3
K roztoku 3-(2-acetoxy-1,1-dimethylethyl)-6-trifluormethyl-2,3dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onu (150 mg) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (1,5 ml) byl po částech přidán hydrid sodný (20,8 mg, 60% disperze v minerálním oleji) při 5 °C v atmosféře dusíku, a směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min. Po přidání 3-chlor-4-methoxybenzylbromidu (117 mg), byla směs míchána při teplotě laboratoře 4 hod. Po přidání tetrahydrofuranu (2 ml), ·····««
- 123 - · ·*·· ϊ * » ϊ ···· ··· ·· ··· ·« methanolu (1 ml) a 1 N-roztoku hydroxidu sodného (1 ml), byla směs vařena pod zpětným chladičem 1 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře , byla směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta postupně vodou, 1N-kyselinou chlorovodíkovou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbylá pevná látka byla promyta diethyletherem za poskytnutí 1-(3chlor-4-methoxybenzyl)-3-(1,1 dimethyl-2-hydroxyethyl)-6-trifluor-methyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5bjpyridin-2-onu (161,6 mg) jako oranžové pevné látky.
Teplota tání: 195 - 197 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,73 (6H, s), 3,82 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,89 (1H, t, J = 6,5 Hz), 5,03 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,5 Hz).
MS m/z: 430 (M++1).
Příklad 4
Následující sloučeniny popsané v (1) až (8) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Příklad 3.
(1)1 -[1 -(Acetoxymethyl)cyklopentyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5 trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,56 - 1,77 (4H, m), 2,19 - 2,33 (2H, m), 2,45 2,55 (2H, m), 3,55 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,81 (3H, s), 4,99 (1H, t, J = 6,0
Hz), 5,03 (2H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 - 7,33 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, s).
MS m/z: 453 (M+-1).
- 124 -
(2) 1 -(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-3-((R)-2-hydroxy-1 -methylethyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Teplota tání: 154,5 - 155 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,44 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,59 - 3,69 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,98 - 4,09 (1H, m), 4,52 - 4,66 (1H, m), 4,91 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,07 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,0 Hz),
MS m/z: 416 (M++1).
(3) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1-(/rans-4-hydroxycyklohexyl)-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 265 - 265,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,45 (2H, m), 1,65 - 1,77 (2H, m), 1,90 2,01 (2H, m), 2,14 - 2,32 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,51 - 3,65 (1H, m),
3,81 (3H, s), 4,20 - 4,34 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,07 (2H, s),
7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, s)· (4) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 108 - 109 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,42 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,60 - 3,70 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 - 3,95 (1H, m), 4,46 - 4,60 (1H, m), 4,97 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,07 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H,s).
MS m/z: 413 (M+-1).
(5) 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(frans-4-hydroxycyklo-hexyl)2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on • · · ·
- 125 Teplota tání: 176 - 176,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,40 (2H, m), 1,67 - 1,77 (2H, m), 1,89 2,00 (2H, m), 2,25 - 2,45 (2H, m), 3,42 - 3,55 (1H, m), 3,82 (3H, s),
4,21 - 4,35 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,98 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(6) 5-Benzoyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-1-(řra/is-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 160,5 - 162 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,29 - 1,46 (2H, m), 1,69 - 1,80 (2H, m), 1,90 2,01 (2H, m), 2,16 - 2,33 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,20 - 4,34 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,05 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (1H, dd, 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,50 - 7,55 (3H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, d, J = 7,5 Hz).
(7) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 106 - 107 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 3,67 (2H, q, J = 5,5 Hz), 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,08 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,41 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,58 (1H, s).
(8) 1 -(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-((R)-2-hydroxy-1 -methyl-ethyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 164 - 165 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,43 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,56 - 3,69 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,95 - 4,07 (1H, m), 4,53 -4,65 (1H, m), 4,91 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,00 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,5, 2,0
- 126 • · φφφ φφφ • φφφ · · · ·· φ · · φ φ φφφφ
Hz), 7,51 (1 Η, d, J = 2,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Příklad 5
K roztoku 5-kyano-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1 -(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (140 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) byla přidána 1 N-kyselina chlorovodíková (1,5 ml), a směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 hod. Po odpaření rozpouštědla, byl zbytek rozdělen mezi vodu a směs chlorformu a methanolu (10 : 1). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn preparativní chromatogarfií na tenké vrstvě s elucí směsí chloroformu a methanolu (10 : 1). Získaná laátka byla rozetřena s etherem za získání 5-kyano-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1 -[2-hydroxy-1 -(hydroxy-methyl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (92 mg) jako prášku.
NMR (DMSO-de, δ): 3,64 - 3,83 (8H, m), 3,83 - 3,99 (2H, m), 4,38 4,50 (1H, m), 4,93 (2H, t, J = 5 Hz), 5,00 (1H, s, J = 2 Hz), 6,89 (1H, podobný s), 7,40 - 7053 (2H, m), 7,66 (1H, podobný s).
Příklad 6
Následující sloučeniny popsané v (1) a (4) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Příklad 5.
(1) 3-(4-chlor-3-methoxybenzyl)~5-kyano-1 -[2-hydroxy-1 -(hydroxy-methyl)ethyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (DMSO-d6, δ): 3,70 - 3,85 (5H, m), 3,85 - 3,98 (2H, m), 4,38 4,50 (1H, m), 4,94 (2H, t, J = 5 Hz), 5,08 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8 Hz), 7,42 - 7,53 (2H, m), 7,68 (1H, podobný s).
(2) 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)ethyi]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
- 127 -
NMR (DMSO-ds, δ): 3,70 - 3,84 (5H, m), 3,84 - 3,98 (2H, m), 4,36 4,50 (1H, m), 4,93 (2H, t, J = 5 Hz), 5,01 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,40 - 7,52 (3H, m), 7,73 (1H, podobný s).
(3) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(ř-3,ř-4-dihydroxy-f-1-cyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,55 - 1,89 (4H, m), 2,07 - 2,44 (2H, m), 3,62 (1H, br), 3,81 (3H, s), 3,90 (1H, br), 4,53 (1H, d, J = 6 Hz), 4,56 - 4,70 (2H, m), 4,99 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,46 - 7,66 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 2 Hz).
(4) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1 -(c-3,c-4-dihydroxy-r-1 cyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,35 - 1,65 (3H, m), 1,74 - 1,85 (1H, m), 2,21 2,49 (2H, m), 3,51 - 3,62 (1H, m), 3,78 (1H, br), 3,81 (3H, s), 4,27 4,42 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = 3 Hz), 4,67 (1H, d, J = 6 Hz), 5,00 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, d, J =
Hz).
Příklad 7
4N-roztok chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml) byl přidán k suspenzi 1-[(S)-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (520 mg) v ethylacetátu (5 ml) při 0 °C. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 hod. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta postupně vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozetřen s diethyletherem za poskytnutí 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(S)-pyrrolidin-3-ylj-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (287 mg) jako amorfního prášku.
NMR (CDCIs, δ): 2,02 - 2,17 (1H, m), 2,25 - 2,45 (1H, m), 2,94 - 3,06 (1H, m), 3,22 - 3,46 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,97 (2H, s), 4,99 - 5,11 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 8
Následující sloučeniny popsané v (1) až (4) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Příklad 7.
(1) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(R)-pyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 2,01 - 2,16 (1H, m), 2,22 - 2,37 (1H, m), 2,92 - 3,04 (1H, m), 3,21 - 3,46 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,97 (2H, s), 4,99 - 5,11 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) 1-(írans-4-AminocykIohexyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,14 - 1,31 (2H, m), 1,57 - 1,69 (4H, m), 1,69 1,94 (2H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 2,61 - 2,77 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,15 - 4,30 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, dd,
J = 8,2 Hz), 7,46 - 7,59 (3H, m), 7,78 (1H, podobný s).
(3) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,57 - 1,70 (2H, m), 2,09 - 2,30 (2H, m), 2,52 2,65 (2H, m), 3,00 - 3,11 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,26 - 4,41 (1H, m),
- 129 • •4 44 4 44 ·« • 4 · · 4 » · 4 « «. » «
4 »44 444
MM 444 44 444 44 4444
5,00 (2Η, s), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,48 7,60 (3H, m), 7,79 (1H, s).
(4) 1 -(trans4-Aminocyklohexyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5- tríffuor-methyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on Teplota tání: 167 - 168,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,40 (2H, m), 1,67 - 1,79 (2H, m), 1,87 1,98 (2H, m), 2,15 - 2,31 (2H, m), 2,76 - 2,90 (1H, m), 3,81 (3H, s),
4,17 - 4,33 (1H, m), 5,06 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,5,2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,5 Hz),
7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, s).
MS m/z: 454 (M++1).
Příklad 9
Roztok 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1 -[(S) py rro I id in-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (80 mg) v ethylformátu (2 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 10 hod. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn preparativní chromatografíi na tenké vrstvě s elucí směsí chlorformu a methanolu (15 : 1) za poskytnutí 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(S)-1-formylpyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (52 mg) jako amorfního prášku.
NMR (CDCb, δ): 2,32 - 2,46 (1H, m), 2,50 - 2,71 (1H, m), 3,55 - 3,72 (1H, m), 3,84 - 4,16 (6H, m), 4,97 (2H, s), 5,03 - 5,24 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 - 7,10 (1H, m), 7,10 - 7,16 (1H, m), 7,16 - 7,24 (1H, m), 7,30 - 7,36 (1H, m), 7,38 - 7,45 (1H, m), 8,30 - 8,35 (1H, m).
Příklad 10
Následující sloučeniny popsané v (1) a (2) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Příklad 9.
- 130 φ* Φ »φ · ·· φφ • φφφ φ φ φ φ φ φφ * • » φφφ φ φ « • φ φφφ φφφ • ΦΦΦ φφφ φφ «φφ φφ φφφφ (1) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(R)-1-formylpyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 2,32 - 2,46 (1H, m), 2,51 - 2,71 (1H, m), 3,55 - 3,73 (1H, m), 3,84 - 4,17 (6H, m), 4,97 (2H, s), 5,04 - 5,24 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 - 7,10 (1H, m), 7,10 - 7,15 (1H, m), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,30 - 7,35 (1H, m), 7,37 - 7,45 (1H, m), 8,30 - 8,35 (1H, m).
(2) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyI)-5-kyano-1-(1-formylpiperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,75 - 1,89 (2H, m), 2,04 - 2,35 (2H, m), 2,67 - 2,81 (1H, m), 3,14 - 3,25 (1H, m), 3,74 - 3,89 (4H, m), 4,30 - 4,40 (1H, m),
4,51 - 4,65 (1H, m), 5,00 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, dd,
J = 8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2 Hz), 7,50 - 7,60 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H,s).
Příklad 11
Methansulfonylchlorid (27 mg) a triethylamin (24 mg) byly přidány k roztoku 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(S)-pyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (75 mg) v dichlormethanu (2 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 3 hod. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována směsí chlorformu a methanolu (5:1). Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem hořečnatým, a zakoncentrována ve vakuu. Získané krystaly byly suspendovány v horkém ethylacetátu a potom za míchání ochlazeny. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta ethylacetátem za poskytnutí 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1 -[(S)-1 -methansulfonyl-pyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (76 mg) jako bezbarvých krystalů.
NMR(DMSO-d6, δ): 2,23 - 2,36 (1H, m), 2,36 - 2,54 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,29 - 3,41 (1H, m), 3,55 - 3,72 (3H, m), 3,82 (3H, s), 5,01 (2H, s),
- 131 -
9* ♦ 9 • 9 99 • 9 9 99 9 9 9 i 9 9 99 • 9 « * 9
9 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9 9
···· 999 • 9 • 99 99 9999
5,13 - 5,26 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,2 Hz),
7,47 - 7,53 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, s).
Příklad 12
Následující sloučeniny popsané v (1) až (3) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Příklad 11.
(1) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(R)-1-methansulfonyl-pyrrolidin-3-ylj-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 2,23 - 2,37 (1H, m), 2,37 - 2,54 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,26 - 3,40 (1H, m), 3,56 - 3,73 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,01 (2H, s),
5,13 - 5,17 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,2 Hz),
7,47 - 7,54 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, s).
(2) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(írans-4-methansulfonyl-aminocyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,36 - 1,55 (2H, m), 1,69 - 1,81 (2H, m), 1,96 - 2,09 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,35 (1H, br), 3,81 (3H, s), 4,19 - 4,32 (1H, m), 5,00 (2H, s), 7,06 - 7,15 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,47 - 7,55 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s).
(3) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(1-methansulfonylpiperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,41 - 2,60 (2H, m), 2,82 - 2,96 (5H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 - 4,10 (2H, m), 4,48 - 4,64 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
Příklad 13
Roztok kyanatanu draselného (40 mg) ve vodě (1 ml) byl přidán k suspenzi směsi 1-(řrans-4-aminocyklohexyl)-3-(3-chlor-4• · · «· · ·· ··
132- * . : : .?
• · ··· · · · ···· ··· ·· ··· ·· ····
-methoxybenzyl)- 5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (100 mg) a 1 N-kyseliny chlorovodíkové (0,25 ml) v 1,4-dioxanu (1,4 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, a zakoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozetřen s diethyletherem a promyt isopropylaikoholem za poskytnutí 1-(řrans-4-ureidocyklohexyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyanO“2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (71 mg) jako prášku.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,21 - 1,40 (2H, m), 1,67 - 1,79 (2H, m), 1,89 2,01 (2H, m), 2,14 - 2,33 (2H, m), 3,50 (1H, br), 3,81 (3H, s), 4,20 4,35 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,46 - 7,53 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, s).
Příklad 14
Následující sloučeniny popsané v (1) a (2) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Příklad 13.
(1) 1-(1-karbamoy!piperidin-4-yl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,66 - 1,76 (2H, m), 2,09 - 2,30 (2H, m), 2,75 2,37 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,05 - 4,15 (2H, m), 4,39 - 4,52 (1H, m),
4,99 (2H, s), 6,02 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,44 - 7,56 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz).
(2) 1-(řrans-4-Ureidocyklohexyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 164 - 165,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,23 - 1,41 (2H, m), 1,69 - 1,79 (2H, m), 1,90 2,00 (2H, m), 2,16 - 2,34 (2H, m), 3,42 - 3,56 (1H, m), 3,81 (3H, s), ·
- 133 4,21 - 4,35 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,37 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 15
Směs 1-(frans-4-aminocyklohexyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (90 mg) a sulfamidu (42 mg) v ethylenglykoldimethyletheru (3 ml) byla vařena pod zpětným cladičem přes noc. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, a zbytek byl rozdělen mezi chlorform a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem hořečnatým, a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě s elucí směsí chlorformu a methanolu (10 : 1). Získané krystaly byly odděleny filtrací a promyty diethyletherem za poskytnutí 1-(řra/?s-4-aminos.ulfonamidocyklohexyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (41 mg) jako prášku.
NMR(DMSO-d6, ): 1,32 - 1,50 (2H, m), 1,70 - 1,81 (2H, m), 2,04 - 2,16 (2H, m), 2.Ί6 - 2,34 (2H, m), 3,25 (1H, br), 3,81 (3H, s), 4,15 - 4,30 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,50 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,46 - 7,54 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, s).
Příklad 16
1-(1-Sulfamoylpiperidin-4-yl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on byl získán podobným způsobem jak bylo popsáno v Příkladu 15.
NMR(DMSO-d6, ): 1,80 - 1,91 (2H, m), 2,31 - 2,49 (2H, m), 2,66 - 2,81 (2H, m), 3,59 - 3,74 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,31 - 4,47 (1H, m), 5,01
- 134 -
(2H, s), 6,90 (2H, br s), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,54 (2H, podobný s), 7,77 (1H, s).
Příklad 17
Směs 1 -(řrans-4-aminocyklohexyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (100 mg) a methylisokyanátu (17 mg) v dichlormethanu (3 ml) byla míchána při 0 °C 2 hod v atmosféře dusíku. Směs byla rozdělena mezi vodu a směs chlorformu a methanolu (5 : 1). Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědlabyl zbytek čištěn preprativní chromatografii na tenké vrstvě s elucí směsí chlorformu a methanoul (10 : 1). Získaná látka byla rozetřena s diethyletherem za poskytnutí 3-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)-5-kyano-1-[írans-4-(3-methylureido)cyklohexyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (69 mg) jako bezbarvého prášku.
NMR(DMSO-d6, ): 1,21 - 1,40 (2H, m), 1,67 - 1,77 (2H, m), 1,88 - 1,98 (2H, m), 2,16 - 2,34 (2H, m), 2,54 (3H, d, J = 5 Hz), 3,45 - 3,60 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,20 - 4,34 (1H, m), 4,99 (2H, s), 5,56 - 5,64 (1H, m),
5,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,46 -7,82 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2 Hz).
Příklad 18
Směs 3-(řrans-4-acetoxycyklohexyl)-1 -(3,4-dimethoxybenzyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin2-onu (125 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml), methanolu (0,5 ml) a 1N-hydroxidu sodného (0,507 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla směs zakoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byla přidána voda, a získaná sraženina byla oddělena filtrací. Získaná pevná látka byla promyta vodou a čištěna preparativní chromatografii na koloně silikagelu s elucí 5% methanolem v
- 135 • · · · · · · • ··· · · ·· · ·· · • · » · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ···· chlorformu. Získaná pevná látka byly promyta směsí diethyletheru a diisopropyletheru za poskytnutí 1-(3,4-dimethoxybenzyl)-3-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-onu (62,9 mg) jako bezbarvé pevné látky.
Teplota tání: 128 - 130 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,22 - 1,41 (2H, m), 1,67 - 1,77 (2H, m), 1,90 2,00 (2H, m), 2,25 - 2,47 (2H, m), 3,43 - 3,56 (1H, m), 3,70 (3H, s),
3,71 (3H, s), 4,25 - 4,39 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,04 (2H, s),
6,86 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Příklad 19
Následující sloučeniny popsané v (1) až (26) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Příklad 18.
(1) 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(frans-2-hydroxycyklopentyl)-5trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-ds, δ): 1,51 - 1,64 (1H, m), 1,73 - 1,87 (2H, m), 1,91 2,17 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,38 - 4,59 (2H, m), 5,05 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,05 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 8,0, 2,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, s).
(2) 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-3-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Teplota tání: 121 - 123 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,23 - 1,41 (2H, m), 1,67 - 1,80 (2H, m), 1,90 2,02 (2H, m), 2,25 - 2,47 (2H, m), 3,43 - 3,56 (1H, m), 3,81 (3H, s),
4,24 - 4,37 (1H, m), 4,70 (1H, brs), 5,05 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,99 (1H, d, J - 2,5 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,5 Hz).
- 136 • ·
(3) 1-(3, 4-Dichlorbenzyl)-3-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-6- trifiuor-methyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 170 - 171,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m), 1,90 1,99 (2H, m), 2,26 - 2,47 (2H, m), 3,43 - 3,56 (1H, m), 4,22 - 4,36 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,13 (2H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), (4) 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(/ra/7S-4-hydroxycyklohexyl)-5-methyl-2,3-d ihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 174 - 175 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,44 (2H, m), 1,60 - 1,72 (2H, m), 1,88 2,00 (2H, m), 2,12 - 2,29 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,12 - 4,25 (1H, m), 4,66 (1H, d, J = 4,5 Hz),
4,91 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz),
6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/z: 397 (M++1).
(5) 5-Karboxy-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-1-(írans-4-hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 275 - 276 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,28 - 1,46 (2H, m), 1,66 - 1,78 (2H, m), 1,89 2,01 (2H, m), 2,15 - 2,32 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,81 (3H, s),
4,17 - 4,31 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,05 (2H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 429 (M+-1).
(6) 5-Kyano-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
-137NMR(DMSO-d6, δ): 1,68 (6H, s), 3,70 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,82 (2H, d, J = 5 Hz), 4,97 (2H, s), 5,06 (1H, t, J = 5 Hz), 6,82 - 6,93 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,60 - 7,70 (2H, m).
(7) 3-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-1 -(1,1 -dimethyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,69 (6H, s), 3,78 - 3,87 (5H, m), 5,01 - 5,09 (3H, m), 6,83 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,63 - 7,77 (2H, m).
(8) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(1,1-dimethyl-2- hydroxy-ethyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,68 (6H, s), 3,78 - 3,85 (5H, m), 4,98 (2H, s),
5,05 (1H, t, J = 5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,2 Hz),
7,42 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz).
(9) 3-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(R)-2-hydroxy-1methylethyi]-2,3-dihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ) : 1,55 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 7,4 Hz),
3,88 (3H, s), 3,99 - 4,16 (2H, m), 4,46 - 4,59 (1H, m), 5,03 (2H, s),
6,80 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, dd, J =
8,2 Hz).
(10) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(R)-2-hydroxy-1- methyl-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ) : 1,55 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 7,4 Hz),
3.90 (3H, s), 4,00 - 4,16 (2H, m), 4,45 - 4,58 (1H, m), 4,98 (2H, s),
6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 - 7,24 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(11) 3-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-1 -[(S)-2-hydroxy-1 -methyl-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on
- 138 NMR (CDCI3, δ): 1,55 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 7,4 Hz),
3,88 (3H, s), 3,99 - 4,16 (2H, m), 4,46 - 4,59 (1H, m), 5,03 (2H, s),
6,81 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, dd, J =
8,2 Hz).
(12) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]-2,3-d ihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,55 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 7,4 Hz),
3.90 (3H, s), 4,00 - 4,16 (2H, m), 4,45 - 4,58 (1H, m), 4,98 (2H, s),
6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 - 7,23 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(13) 1 -(1,1 -Dimethyl-2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ) : 1,65 (6H, s), 3,86 (6H, s), 4,04 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,01 (2H, s), 6,79 - 6,93 (3H, m), 7,21 (1H, s),
7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz).
(14) 3-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-1-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)-5-trifluormethyl-2,3-d ihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ): 1,65 (6H, s), 3,88 (3H, s), 4,05 (2H, d, J = 7,5 Hz),
4,64 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,04 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2 Hz), 7,17 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, d, J =
Hz), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz).
(15) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1 -(1,1 -dimethyl-2-hydroxyethyl)-5-trifluormethyl-2,3-dihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCb, δ): 1,65 (8H, s), 3,89 (3H, s), 4,05 (2H, d, J = 7,5 Hz),
4,67 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,99 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,33 - 7,40 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz).
- 139 -
• 9 9 9 • • • · • • · • • • • 9 9 9 9 • • 99 • 9 9 9 9 9 9
• • • • 9 • 9 9
9 9 · · • · · • · 99 9 9 9 9999
(16) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1 -(c/s-4-hydroxycyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ) : 1,64 - 1,80 (4H, m), 1,94 - 2,05 (2H, m), 2,46 - 2,64 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,20 (1H, br s), 4,40 - 4,54 (1H, m), 4,98 (2H, s),
6,90 (1H, 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H).
(17) 5-kyano-1 -(teans-4-hydroxycyklohexyl)-3-piperonyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ) 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,86 - 1,98 (2H, m), 2,10 - 2,39 (4H, m), 3,72 - 3,86 (1H, m), 4,24 - 4,38 (1H, m), 4,95 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,75 - 6,84 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8, 2 Hz).
(18) 3-(2-chlorbenzyl)-1-(řra/?s-4-hydroxycyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (DMSO-ds, δ): 1,29 -1,45 (2H, m), 1,67 - 1,79 (2H, m), 1,89 2,01 (2H, m), 2,14 - 2,32 (2H, m), 3,51 - 3,64 (1H, m), 4,19 - 4,34 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 4 Hz), 5,15 (2H, s), 6,94(1H, d, J = 8 Hz), 7,25 7,38 (2H, iťi), 7,49 - 7,60 (3H, m), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H).
(19) 3-(3-Chlorbenzyl)-1-(írans-4-hydroxycyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-ds, δ): 1,27 - 1,45 (2H, m), 1,66 - 1,76 (2H, m), 1,89 1,99 (2H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 4,17-4,32 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 4 Hz), 5,07 (2H, s), 7,25 - 7,32 (1H, m), 7,32 7,41 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2 Hz).
(20) 3-(4-Chlorbenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
- 140 ·· · ·· ·· • ··· · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ♦ ·· ♦♦ ····
NMR(DMSO-d6, δ): 1,45 - 1,61 (2Η, m), 1,86 - 1,98 (2Η, m), 2,11 2,39 (4Η, m), 3,73 - 3,87 (1H, m), 4,24 - 4,38 (1H, m), 5,01 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(21) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[1-(hydroxymethyl) cyklo-pentyl]-2,3-dihyd ro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,71 - 1,88 (2H, m), 1,88 - 2,04 (2H, m), 2,21 2,36 (2H, m), 2,36 - 2,49 (2H, m), 3,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 - 3,94 (5H, m), 4,95 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,37 (3H, m).
(22) 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(c/s-4-hydroxycyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ): 1,43 - 1,66 (4H, m), 1,75 - 1,86 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,90 (1H, br), 4,24 - 4,38 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 4 Hz), 4,99 (2H, s), 6,84 - 6,93 (2H, m), 7,05 (1H, podobný s), 7,41 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2 Hz).
(23) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1 -[(S)-1 -ethyl-2- hydroxy-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ) : 0,944 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,93 - 2,14 (2H, m), 2,96 3,08 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,94 - 4,06 (1H, m), 4,06 - 4,21 (1H, m),
4.21 - 4,34 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2 Hz), 7,13 - 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J =
8,2 Hz).
(24) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1 -[(R)-1 -ethyl-2- hydroxy-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCIs, δ) : 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,94 - 2,14 (2H, m), 2,98 3,06 (1H, m), 3,89 (1H, s), 3,97 -4,07 (1H, m), 4,10-4,21 (1H, m),
4.22 -4,34 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 - 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J =
8,2 Hz).
• ·
- 141 • · ·· · · ·· · ♦ · · • · · · · · · · • · · · · · * · ··«· ··· ·· ··· ·· ···· (25) 6-Karboxy-1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-3-(řrans-4- hydroxycyklo-hexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Teplota tání: 262 - 262,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,23 - 1,41 (2H, m), 1,68 - 1,80 (2H, m), 1,90 2,01 (2H, m), 2,32 - 2,48 (2H, m), 3,44 - 3,58 (1H, m), 3,81 (3H, s),
4,25 - 4,39 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,07 (2H, s), 7,12 (1H, d,
J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS m/z: 430 (M+-1).
(26) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR(DMSO-d6, δ) : 1,80 (2H, m), 3,36 - 3,55 (2H, m), 3,82 (3H, s),
3,96 (2H, t, J = 7 Hz), 4,66 (1H, t, J = 4 Hz), 5,02 (2H, s), 7,10 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2 Hz).
Příklad 20
Směs 5-karboxy-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-1 -(trans-4-hydroxycy’klohexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (72 mg), hydroxidu amonného (0,1 ml, 28% NH3 ve vodě), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (35,2mg) a 1-hydroxy-benzotriazol (27,1 mg) v bezvodém dimethylformamidu (1 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 4 hod. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla postupně promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 1Nkyselinou chlorovodíkovou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografii na koloně slilikagelu s elucí 5 % methanolem v chlorform. Získaná pevná látka byly promyta acetonitrilem za poskytnutí 5-karbamoyl-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)- 142 ···· ··· ·· ··· ·· ·»··
-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (217,9 mg) jako bezbarvé pěné látky.
Teplota tání: 291,5 - 292 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,46 (2H, m), 1,67 - 1,78 (2H, m), 1,90 2,02 (2H, m), 2,15 - 2,35 (2H, m), 3,52 - 3,65 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,19 - 4,31 (1H, m), 4,69 (1H, brs), 5,05 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS m/z: 429 (M+-1).
Příklad 21
Následující sloučeniny popsané v (1) a (2) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Příklad 20.
(1) 1 -(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-6-furfurylkarbamoyl-3-(írans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Teplota tání: 193 - 194,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,24 - 1,42 (2H, m), 1,67 - 1,79 (2H, m), 1,90 2,01 (2H, m), 2,32 - 2,48 (2H, m), 3,44 - 3,58 (1H, m), 3,82 (3H, s),
4.23 - 4,37 (1H, m), 4,49 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,70 (1H, br s), 5,02 (2H, s), 6,28 (1H, m), 6,40 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd,
J = 8,5, 2,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,59 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,53 (1H, s), 8,99 (1H, t, J = 5,5 Hz).
(2) 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-6-(3-picolylkarbamoyl)-3-(řrans-4-hyd roxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Teplota tání: 134 - 135 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,26 - 1,42 (2H, m), 1,68 - 1,79 (2H, m), 1,90 2,01 (2H, m), 2,32 - 2,52 (2H, m), 3,45 - 3,58 (1H, m), 3,82 (3H, s),
4.24 - 4,37 (1H, m), 4,51 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,70 (1H, brs), 5,03 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,37 (1H,
- 143 • β ···· dd, J = 7,5, 5,5 Hz), 7,46 (1H, s), 7,72 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47(1 H, d, J = 5,5 Hz), 8,56 (2H, s), 9,13 (1H, t, J = 5,5 Hz). MS m/z: 522 (M++1).
Příklad 22
Následující sloučeniny popsané v (1) až (3) byly získány podobným způsobem jak bylo uvedeno v části Výroba 16.
(1) 1 -(řrans-4-Acetoxycyklohexyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
Teplota tání: 207 - 207,5 °C
NMR(DMSO-d6, δ): 1,49 - 1,66 (2H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 1,98 2,10 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,23 - 2,42 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 (3H, S), 4,33 - 4,46 (1H, m), 4,75 - 4,88 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,83 (1H, dd,
J = 8,5, 2,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(2) 1-(írans-4-Acetamidocyklohexyl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ) : 1,32 - 1,49 (2H, m), 1,89 - 2,03 (5H, m), 2,15 - 2,38 (4H, m), 3,84 - 4,01 (4H, m), 4,35 - 4,49 (1H, m), 4,97 (2H, s), 5,36 (1H, d, J = 8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2 Hz), 7,16 7,24 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
(3) 1 -(1 -Acetylpiperidin-4-yl)-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,3dihydro-1 H-benzimidazol-2-on
NMR (CDCI3, δ) : 1,86 - 2,01 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,20 - 2,41 (2H, m),
2,60 - 2,75 (1H, m), 3,17 - 3,31 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,96 - 4,09 (1H, m), 4,50 - 4,65 (1H, m), 4,84 - 5,03 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz),
7,07 (1H, s), 7,15(1 H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
- 144 ···· · • ·
4· ···»
Příklad 23
Ke směsi 1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(íra/7s-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onu (500 mg), kyseliny octové (76,9 mg) a diethylazodikarboxylátu (221 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán trifenylfosfin (334 mg). Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla odpařena ve vakuu, a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí n-hexanu a ethylacetáut (3 : 1) za poskytnutí 3-(c/s-4-acetoxycyklohexyl)-1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6~kyano-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onu (150 mg) jako bleděžluté gumy.
NMR (CDCb, δ) : 1,62 - 1,78 (4H, m), 2,06 - 2,19 (5H, m), 2,68 - 2,84 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,50 (1H, m), 4,95 (2H, s), 5,08 (1H, br s), 6,40 (1H, br s), 6,90 (1H, d, J = 7 Hz), 7,14 (1H, d, J=1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J=1 Hz), 8,31 (1H, s).
Příklad 24
K suspenzi 3-(c/'s-4-acetoxycyklohexyl)-1-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)-6-kyano-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onu (150 mg) v methanolu (3 ml) byl přidán uhličitan draselný (180 mg). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod, a potom k ní byl přidán uhličitan draselný (180 mg). Po míchání 2 hod byl ke směsi přidán uhličitan draselný (180 mg). Po míchání přes noc byla ke směsi přidána voda a byla provedena extrakce chloroformem. Extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s vyvíjením směsí ethylacetátu a n-hexanu (2 : 1) za poskytnutí 1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(c/'s-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1 Himidazo[4,5-b]pyridin-2-onu (50 mg) ajko oleje.
- 145 • » ··>·· • ·» »· * * · • · * • * · · • · · ··· ·« · w«r ·· • · ♦ · • · · • * · « « · · ·♦ ····
Teplota tání: 197 - 198 °C
NMR (CDCb, δ): 1,61 - 1,78 (4H, m), 1,94 - 2,06 (2H, m), 2,75 - 2,94 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,15 (1H, br s), 4,46 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, d, J=1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1 Hz).
Příklad 25
K roztoku 5-kyano-3-(3-formyl-4-methoxybenzyl)-1-(/raz?s-4-hydroxycyklohexyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu (35,0 mg) ve směsi ethanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) byl přidán borohydrid sodný (3,27 mg) za chlazení ledem, a směs byla míchána při 0 °C 2 hod. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla postupně promyta 1N-kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, byla sušena nad síranem hořečnatým, a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chomatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorformu a methanolu (10 : 1). Surový produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za poskytnutí 5-kyano-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-3-(3-hydroxymethyl-4-methoxy-benzyl)-1/3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu jako bezbarvého prášku (20,0 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,28 - 1,48 (2H, br), 1,65 - 1,78 (2H, br), 1,88 2,03 (2H, br), 2,14 - 2,35 (2H, br), 3,53 - 3,66 (1H, br), 3,73 (3H, s),
4,18 - 4,35 (1H, br), 4,42 (2H, d, J = 7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 4 Hz), 5,00 (2H, s), 5,01 (1H, br), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz),
7,37 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, s).
MS (m/z) 406.
- 146 Příklad 26
K roztoku 1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-3-(4-methoxy-3-methoxykarbonylbenzyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (120 mg) v methanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán 1N vodný roztok hydroxidu sodného (3 ml) a směs byla míchána při 60 °C 1 hod. Po okyselení roztoku 1N-kyselinou chlorovodíkovou, bylo organické rozpouštědlo z roztoku odstraněno odpařením. Vodná vrstva byla zředěna vodou a extrahována směsí chlorformu a methanou (4 :
l) . Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za poskytnutí 3-(3-karboxy-4-methoxybenzyl)-1-(fra/7S-4-hydroxycyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro1H-benzimidazol-2-onu jako bezabrvého prášku (88,8 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,28 - 1,47 (2H, br), 1,66 - 1,78 (2H, br), (2H, br),
2,14 - 2,33 (2H, br), 3,52 - 3,66 (1H, br), 3,78 (3H, s), 4,18 - 4,33 (1H, br), 4,68 (1H, br), 5,02 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,46 - 7,58 (3H,
m) , 7,66 (1H, s), 7,77 (1H, s).
MS (m/z) 420.
Příklad 27~
Roztok 3-(3-karboxy-4-methoxybenzyl)-1-(řrans-4- hydroxy-cyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (51,0 mg), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (34,8 mg), 1-hydroxybenotriazolu (24,5 mg) v bezvodém dimethylformamidu (2 ml) byl míchán při laboratorní teplotě 2 hod. Po přidání 28% roztoku amoniaku (7 kapek), byla směs míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a water. Oddělená organická vrstva byla postupně promyta 1N-kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl • · rozetřen s diisopropyletherem za poskytnutí 3-(3-karbamoyl-4 methoxybenzyl)-1-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu jako bezbarvého prášku (28,6 mg).
NMR (CDCIs, δ): 1,29 - 1,47 (2H, br), 1,65 - 1,78 (2H, br), 1,88 - 2,03 (2H, br), 2,13 - 2,32 (2H, br), 3,50 - 3,66 (1H, br), 3,85 (3H, s), 4,17 4,35 (1H, br), 4,68 (1H, d, J = 7 Hz), 5,03 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 - 7,58 (4H, br), 7,62 (1H, br), 7,73 (1H, s), 7,79 (1H, s).
Příklad 28
K suspenzi 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-1-(piperidin-4-yl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (91 mg) v methanolu (5 ml) byly přidány 37% vodný roztok formaldehydu (220 mg), kyanotrihydroboritan sodný (43,2 mg) a kyselina octová (5 kapek) v atmosféře dusíku při laboratorní teplotě. Po míchání 2 hod při stejné teplotě byla reakční směs vlita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována chlorformem. Organická vrstav byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diethyletherem za poskytnutí 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (75 mg) jako amorfného prášku.
NMR (CDCIs, δ): 1,78 - 1,90 (2H, m), 2,10 - 2,24 (2H, m), 2,32 - 2,52 (5H, m), 2,98 - 3,09 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,37 - 4,51 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 7,30 - 7,39 (3H, m).
Příklad 29
Roztok methylchlorformátu (25,7 mg) v chlorformu (1 ml) byl po kapkách přidáván ke směsi 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(S)-pyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (80 mg) a triethylaminu (31,7 mg) ve směsi chlorformu (1,6 ml) a 1,3dimethyl-2-imidazolidinonu (0,8 ml) za chlazení na ledové lázni. Reakční směs byla míchána při stejné teplotě 2 hod a reakce bala ukončena přidáním 3-(N,N-dimethylamino)propylaminu (0,1 ml). Směs byla vlita do vody a extrahována chlorformem. Organická vrstva byla promyta 1N-kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nsayceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografíi na tenké vrstvě (10 % methanol v chlorformu) za poskytnutí 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-[(S)1-methoxykarbonylpyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (55 mg).
NMR (CDCb, δ): 2,26 - 2,40 (1H, m), 2,49 - 2,65 (1H, m), 3,45 - 3,60 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,79 - 3,92 (6H, m), 4,97 (2H, s), 5,09 - 5,24 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 - 7,14 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 30
Ke směsi 3-(3-chlor-4~methoxybenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-5-kyano-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (320 mg) a triethylaminu (435 mg) ve směsi dimethylsulfoxidu (3 ml) a dichlormethanu (3 ml) byl po částech přidán komplex oxidu sírového a pyridinu (342 mg) při teplotě laboratoře. Po míchání při stejné teplotě 3 hod, byla reakční směs vlita do vody a extrahována chloroformem. Organická vrstva bala promata vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografíi na silikagelu s elucí chlorformem za poskytnutí 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(2-formylethyl)-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu (258 mg) jako prášku
NMR (CDCb, δ): 3,06 (2H, t, J = 8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 8 Hz), 4,97 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 • ·
-149 ............
7,24 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz), 9,85 (1H, s).
Příklad 31
K suspenzi 3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-1-(2formylethyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-onu (220 mg, 0,56 mmol) ve směsi vody (1 ml) a ferc-butylalkoholu (4 ml) byly při laboratorní teplotě přidány 2-methyl-2-buten (185 mg, 2,64 mmol) a dihydrogenfosforečnan sodný (78,5 mg, 0,654 mmol). Ke směsi byl po částech přidán chloritan sodný (238 mg, 2,63 mmol), a získaná směs byla míchána 2 hod při laboratorní teplotě. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni a pH bylo upravena na 3 1N-kyselinou chlorovodíkovou. Získaná sraženina byla oddělena vakuovou filtrací a promyta ethylacetátem za poskytnutí kyseliny 3-[3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2-on-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-1-yl]-propionové (167 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-d6, δ): 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 3,81 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 7 Hz), 5,01 (2H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,41 - 7,50 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2 Hz).
Příklad 32
Směs kyseliny 3-[3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2-on-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl]propionové (45 mg), hydrochloridu N-methylaminu (9,5 mg), 1-hydroxybenzotriazolu (22 mg), a 1-(3dimethylaminopropyi)-3-ethylkarbodiimide (24 mg) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (3 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 18 hod. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla postupně promyta 1N-kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, a sušena nad síranem hořečnatým. Po • · odpaření rozpouštědla byl zbytek rozetřen s diethyletherem za poskytnutí 3-[3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-kyano-2-on-2,3-dihydro1H-benzimidazol-1-yl]-N-methylpropionamide (33 mg) jako bleděžlutého prášku.
NMR (CDCb, δ): 2,70 (2H, t, J = 6 Hz), 2,74 (3H, d, J = 5 Hz), 3,89 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 4,97 (2H, s), 5,74 (1H, široký vrchol), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,32 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 8,2 Hz).
Příklad 33
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 3,58g) byl po částech přidáván k roztoku 6-kyano-3-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onu (21 g) v N,N-dimethyl-formamidu (210 ml) při 0 °C, a směs byla míchána při laboratorní teplotě jednu hodinu. Po přidání 3-chlor-4-methoxybenzylbromidu (20,1 g) při laboratorní teplotě, byla reakční směs při stejné teplotě míchána 3 hod a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (dvakrát). Spojené organické vrstvy byly dvakrát promyty vodou a roztokem soli, a sušeny nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbatek čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 5% methanolem v chlorformu a krystalizován z ethanolu. Surové krystaly byly suspendována ve vodě (400 ml) a míchány při 65 °C 14 hod za poskytnutí 1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(řrans-4-hydroxy-cyklohexyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onu (19,9 g) jako bezbarvé pevné látky.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,68 - 1,77 (2H, m), 1,90 2,00 (2H, m), 2,26 - 2,44 (2H, m), 3,42 - 3,55 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,22 - 4,35 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,98 (2H, s), 7,12 (1H, d,
J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Advokátka

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (la):
    (la) kde
    Xa je CH nebo atom dusíku;
    Ya je atom kyslíku nebo atom síry;
    R1a znamená atom halogenu; skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou skupinu karboxy; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu nižší alkoxy; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
    R2a znamená skupinu nižší alkyl, skupinu cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, kde v těchto skupinách může mít nižší alkyl jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyioxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší
    - 153 - alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl; a cykloalkylová skupina a heterocyclická skupina mohou mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl,
    R3a, R4a a R5a znamenají, stejné nebo různé, atom vodíku, atom halogenu, skupinu nižší alkanoyl, skupinu karboxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karbamoyl, skupinu nitro, skupinu kyano, skupinu nižší alkyl popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, skupinu nižší alkoxy nebo skupinu aralkyl substituovanou skupinou nižší alkoxy; nebo dvě ze skupin R3a, R4a a R5a mohou být spojeny za vytvoření skupiny nižší alkylendioxy, m znamená celé číslo 1 nebo 2, za předpokladu, že jestliže skupina R3a znamená atom vodíku, R4a znamená skupinu nižší alkoxy a R5a znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu kyano, skupinu nižší alkyl, skupinu nižší alkoxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karboxy nebo skupinu nitro, potom (1) skupina nižší alkyl ve významu R2a má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší • ·
    - 154 alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl, (2) cykloalkylová skupina ve významu R2a má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl, (3) heterocyklická skupina ve významu R2a je zvolena ze skupiny pyrrolidinyl, dioxanyl a piperidyl, kde tyto skupiny mohou být substituovány chráněnou skupinou karboxy, acyl, nižší alkansulfonyl, karbamoyl nebo sulfamoyl, (4) R1a znamená skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkyl-karbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou skupinu karboxy; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl;
    (5) Xa znamená atom dusíku;
    (6) m znamená celé číslo 2; nebo (7) Ya je atom síry, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Xa znamená atom dusíku, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina vzorce (la) • · (la) ·· • · ·»·· ·« 99·9 • I ·· • · <
    kde
    Xa je CH;
    Ya je atom kyslíku nebo atom síry;
    R1a znamená skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou skupinu karboxy; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
    R2a znamená skupinu nižší alkyl, skupinu cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, kde každá z těchto skupin má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karboxy, skupinu nižší alkansulfonyl, skupinu nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl;
    R3a, R4a a R5a znamenají, stejné nebo různé, atom vodíku, atom halogenu, skupinu nižší alkanoyl, skupinu karboxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karbamoyl, skupinu nitro, skupinu kyano, skupinu nižší alkyl popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, skupinu nižší alkoxy nebo skupinu aralkyl substituovanou skupinou nižší alkoxy; nebo
    99 ·* <9 9 «
    - 156 • 9 · *9 9··· dvě ze skupin R3a, R4a a R5a mohou být spojeny za vytvoření skupiny nižší alkylendioxy, m znamená celé číslo 1, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde
    R1a znamená skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; skupinu nižší alkoxykarbonyl; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu nižší alkanoyl; skupinu aroyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
    R2a znamená skupinu cykloalkyl, která má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, acyloxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, acyloxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, a sulfamoyl;
    její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde
    R2a znamená skupinu cyklohexyl, která má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, nižší alkanoyloxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, nižší alkanoylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkansulfonyl,
    - 157 • · nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkanoyloxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl;
    její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R1a znamená skupinu kyano,
    R2a znamená skupinu cyklohexyl, která obsahuje skupinu hydroxy nebo nižší alkanoyloxy,
    R3a znamená atom vodíku,
    R4a znamená atom halogenu,
    R5a znamená skupinu nižší alkoxy, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    6. Sloučenina podle nároku 6, kterou je
    1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on,
    1-(3-brom-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, a
    1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-kyano-3-(c/s-4-hydroxycyklohexyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  7. 8. Způsob výroby sloučeniny vzorce (la):
    '3 (4a • ·
    - 158 kde
    Xa je CH nebo atom dusíku;
    Ya je atom kyslíku nebo atom síry;
    R1a znamená atom halogenu; skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou skupinu karboxy; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu nižší alkoxy; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
    R2a znamená skupinu nižší alkyl, skupinu cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, kde v těchto skupinách může mít nižší alkyl jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl; a cykloalkylová skupina a heterocyclická skupina mohou mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl,
    -159 - .· :·:::·:...,
    ...............
    R3a, R4a a R5a znamenají, stejné nebo různé, atom vodíku, atom halogenu, skupinu nižší alkanoyl, skupinu karboxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karbamoyl, skupinu nitro, skupinu kyano, skupinu nižší alkyl popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, skupinu nižší alkoxy nebo skupinu aralkyl substituovanou skupinou nižší alkoxy; nebo dvě ze skupin R3a, R4a a R5a mohou být spojeny za vytvoření skupiny nižší alkylendioxy, m znamená celé číslo 1 nebo 2, za předpokladu, že jestliže skupina R3a znamená atom vodíku, R4a znamená skupinu nižší alkoxy a R5a znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu kyano, skupinu nižší alkyl, skupinu nižší alkoxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu karboxy nebo skupinu nitro, potom (1) skupina nižší alkyl ve významu R2a má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl, (2) cykloalkyiová skupina ve významu R2a má jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl,
    - 160 (3) heterocyklická skupina ve významu R2a je zvolena ze skupiny pyrrolidinyl, dioxanyl a piperidyl, kde tyto skupiny mohou být substituovány chráněnou skupinou karboxy, acyl, nižší alkansulfonyl, karbamoyl nebo sulfamoyl, (4) R1a znamená skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkyl-karbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou skupinu karboxy; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl;
    (5) Xa znamená atom dusíku;
    (6) m znamená celé číslo 2; nebo (7) Ya je atom síry, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (lla):
    kde R1a, R2a, Xa a Ya jsou jak definováno výše, nebo její soli, se sloučeninou vzorce (lila):
    kde R3a, R4a, R5a a m jsou jak definováno výše a Z1 je atom halogenu, v přítomnosti báze.
    • ·
    - 161
  8. 9. Sloučenina vzorce (II):
    kde
    X je CH nebo atom dusíku;
    Y je atom kyslíku nebo atom síry;
    R1 znamená atom halogenu; skupinu kyano; skupinu nitro; skupinu karbamoyl; skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou; skupinu karboxy; chráněnou skupinu karboxy; skupinu nižší alkyl; skupinu halo (nižší) alkyl; skupinu nižší alkoxy; skupinu acyl; nebo skupinu nižší alkansulfonyl, a
    R2 znamená skupinu nižší alkyl, skupinu cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, kde v těchto skupinách může mít nižší alkyl jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, skupina amino, nižší alkyiamino, acylamino, nižší aikoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a suifamoyi; a cykloalkylová skupina a heterocyclická skupina mohou mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší
    - 162 alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl, nebo její sůl.
  9. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde
    X atom dusíku;
    Y je atom kyslíku nebo atom síry;
    R1 znamená skupinu kyano; a
    R2 znamená skupinu cykloalkyl která může mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, skupina amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl.
  10. 11. Způsob výroby sloučeniny vzorce (II):
    kde * ·
    - 163 • · • · · · • · · • · ··· ·
    R1, R2, X a Y jsou jak definováno v nároku 9, nebo její soli, vyznačující se tím, že se intramolekulárně cyklizuje sloučenina vzorce (Vil):
    kde
    R1, R2, a X jsou jak definováno v nároku 9, nebo její sůl.
  11. 12. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaných cGMP-PDE, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu vzorce (I):
    kde
    X je CH nebo atom dusíku;
    Y je atom kyslíku nebo atom síry;
    • ·
    R1 znamená atom halogenu, skupinu kyano, skupinu nitro, skupinu karbamoyl, skupinu nižší alkylkarbamoyl, která může být substituována heterocyklickou skupinou, skupinu karboxy, chráněnou skupinu karboxy, skupinu nižší alkyl, skupinu halo (nižší) alkyl, skupinu nižší alkoxy, skupinu acyl nebo skupinu nižší alkansulfonyl,
    R2 znamená skupinu nižší alkyl, skupinu cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, kde v těchto skupinách může mít skupina nižší alkyl jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a sulfamoyl; a cykloalkylová skupina a heterocyclická skupina mohou mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl,
    R3, R4 a R5 jsou, stejné nebo různé, atom vodíku, atom halogenu, skupina nižší alkanoyl, skupina karboxy, chráněná skupina karboxy, skupina karbamoyl, skupina nitro, skupina kyano, skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná skupinou hydroxy, skupina nižší alkoxy nebo skupina aralkyl substituovaná skupinou nižší alkoxy, nebo dvě ze skupin R ,
    - 165 R4 a R5 mohou být spojeny za vytvoření skupiny nižší alkylendioxy, n znamená celé číslo 1 nebo 2, její prekursor nebo její farmaceuticky přijatenou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
  12. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, ž e že obsahuje sloučeninu vzorce (I), ve které X znamená atom dusíku.
  13. 14. Farmaceutický prostředek podél nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I), ve které
    R2 znamená skupinu cykloalkyl která může mít jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny hydroxy, chráněná skupina hydroxy, acyl, skupina aralkyloxy substituovaná skupinou nižší alkoxy, skupina amino, acylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkansulfonylamino, ureido, nižší alkylureido, sulfamoylamino, chráněná skupina karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, chráněná skupina hydroxy (nižší) alkyl, nižší alkylendioxy, karbamoyl a sulfamoyl.
  14. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že onemocnění zprostředkovaná cGMP-PDE jsou angína, hypertenze, plicní hypertenze, městnavé selhání srdce, glomerulární onemocnění, tubulo-intestitinální onemocnění ledvin, selhání ledvin, ateroskleróza, stavy snížené průchodnosti cév,
    - 166 • · onemocnění periferních cév, mrtvice, bronchitida, astma, alergická rýma, kopřivka, glaukom, onemocnění charakterizová poruchami pohyblivosti, erektilní dysfunkce, ženská sexuální dysfunkce, impotence, diabetické komplikace, poruchy močení nebo inkontinence a poruchy uchovávání moči.
  15. 16. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12, 13 nebo 14 vyznačující se tím, ž e onemocnění zprostředkovaná cGMP-PDE jsou erektilní dysfunkce a impotence.
  16. 17. Způsob léčení a/nebo prevence onemocnění ze skupiny angina, hypertenze, plicní hypertenze, městnavé selhání srdce, glomerulární onemocnění, tubulo-intestitinální onemocnění ledvin, selhání ledvin, ateroskleróza, stavy snížené průchodnosti cév, onemocnění periferních cév, mrtvice, bronchitida, astma, alergická rýma, kopřivka, glaukom, onemocnění charakterizová poruchami pohyblivosti, erektilní dysfunkce, ženská sexuální dysfunkce, impotence, diabetické komplikace, poruchy močení nebo inkontinence a poruchy uchovávání moči, podáváním farmaceutického prostředku podle nároku 12.
CZ2002233A 1999-07-21 2000-07-12 Benzimidazolonové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek CZ2002233A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPQ1747A AUPQ174799A0 (en) 1999-07-21 1999-07-21 Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
AUPQ2730A AUPQ273099A0 (en) 1999-09-09 1999-09-09 Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002233A3 true CZ2002233A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=25646105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002233A CZ2002233A3 (cs) 1999-07-21 2000-07-12 Benzimidazolonové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6582351B1 (cs)
EP (1) EP1196391A1 (cs)
JP (1) JP2003505376A (cs)
KR (1) KR20020020788A (cs)
CN (1) CN1374952A (cs)
BR (1) BR0013041A (cs)
CA (1) CA2379554A1 (cs)
CZ (1) CZ2002233A3 (cs)
HU (1) HUP0202186A3 (cs)
IL (1) IL147309A0 (cs)
MX (1) MXPA02000340A (cs)
TR (1) TR200200161T2 (cs)
WO (1) WO2001005770A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02010311A (es) * 2000-04-19 2003-04-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Dispersion solida con absorbabilidad mejorada.
JPWO2002060878A1 (ja) * 2001-01-30 2004-06-03 住友製薬株式会社 ベンズイミダゾリジノン誘導体
EP1598338B9 (en) * 2001-04-18 2009-11-18 Euro-Celtique S.A. 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-indole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
CA2465328C (en) 2001-11-01 2011-06-14 Michael Francis Gross Piperidines
US7115644B2 (en) 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
WO2006035967A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor
EP1904061B1 (en) * 2005-06-23 2018-12-26 Array Biopharma, Inc. SNAr PROCESS FOR PREPARING BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US7851468B2 (en) * 2006-05-15 2010-12-14 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
JP5437070B2 (ja) * 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP1958947A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
JP5268120B2 (ja) * 2007-05-22 2013-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害薬
EP1997381A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-03 Commissariat à l'Energie Atomique Use of a compound having a monogalactosyldiacylglycerol synthase inhibitory activity as herbicide or algaecide, herbicide and algaecide compositions
US20110190336A1 (en) * 2008-10-16 2011-08-04 Cara Therapeutics, Inc. Azabenzimidazolones
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
MY165585A (en) 2010-06-24 2018-04-05 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
CA2805078A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
WO2012070114A1 (ja) * 2010-11-24 2012-05-31 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するスルファミド誘導体
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN103232397B (zh) * 2013-04-28 2016-04-20 江苏双乐化工颜料有限公司 5-氨基-n-取代苯并咪唑酮的合成方法
EP2944310B1 (en) * 2014-05-16 2018-03-21 Mifcare MIF inhibitors for the acute or chronic treatment of pulmonary hypertension
US20200172483A1 (en) * 2017-06-22 2020-06-04 Curadev Pharma Limited Heterocyclic small molecule modulators of human sting
CN111615513A (zh) * 2018-01-19 2020-09-01 爱杜西亚药品有限公司 C5a受体调节剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE489459C (de) * 1925-08-01 1930-01-18 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von N-substituierten Benzimidazolonarsinsaeuren
US3989707A (en) * 1974-06-21 1976-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolinone derivatives
GB9121776D0 (en) 1991-10-14 1991-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives and process for preparation thereof
FR2722190B1 (fr) * 1994-07-05 1996-10-04 Sanofi Sa Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
EP0882718B1 (en) 1995-12-28 2005-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1196391A1 (en) 2002-04-17
IL147309A0 (en) 2002-08-14
BR0013041A (pt) 2002-07-16
HUP0202186A2 (hu) 2002-12-28
TR200200161T2 (tr) 2002-05-21
JP2003505376A (ja) 2003-02-12
US6582351B1 (en) 2003-06-24
MXPA02000340A (es) 2002-06-21
CN1374952A (zh) 2002-10-16
CA2379554A1 (en) 2001-01-25
HUP0202186A3 (en) 2003-02-28
WO2001005770A1 (en) 2001-01-25
KR20020020788A (ko) 2002-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6582351B1 (en) Imidazopyridinone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
US6489338B2 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
EP1221443B1 (en) Substituted imidazolidinone derivatives
EP1289985B1 (en) Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
US20040147506A1 (en) Benzimidazolone derivatives
EP1501803B1 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
DE60106252T2 (de) Substituierte pyprolopyridinonderivate als phosphodiesterase-inhibitoren
EP2205593B1 (fr) Dérivés de quinazolinedione, leur préparation et leurs applications thérapeutiques
TW202102509A (zh) 靶向prmt5之化合物
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
CZ119398A3 (cs) Farmaceuticky účinné sloučeniny na bázi chinazolinu
CZ99797A3 (en) Purine and guanine compounds as pnp inhibitors
JP2000509011A (ja) 化学シナプス伝達の制御に有用な３−ピリジルオキシアルキル複素環エーテル化合物
JP4178816B2 (ja) 医薬組成物
EP3131905B1 (en) Spiro urea compounds as rsv antiviral compounds
EP3138841A1 (en) D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use
EP1392687B1 (en) 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
JP2022529466A (ja) 二環式及び三環式化合物
EP2416777A1 (fr) Applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire de dérivés de quinazolinedione
SK14052003A3 (sk) Použitie derivátov adenozínu na prípravu liečiva na liečenie syndrómu inzulínovej rezistencie a diabetu
AU5853100A (en) Benzimidazolone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
HK1050530A (en) Benzimidazolone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
JP2002047287A (ja) 芳香族誘導体
KR101642520B1 (ko) 아드레날린성 화합물
EP4568946A1 (en) Macrocyclic bcl6 degraders