CZ20032102A3

CZ20032102A3 - Derivát indolinu a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ20032102A3
Application number: CZ20032102A
Authority: CZ
Inventors: Masakazu Wakayama; Ryuichi Sonobe; Miura Motoko; Shimura Kazuhiko; Hiroshi Tomori; Hiroshi Miyamoto; Hiroshi Fukuhara; Katsuhiko Fujimoto
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2004-01-14
Also published as: IL157127A0; HUP0302858A3; WO2002062758A1; RU2005101336A; AU2002228404B2; MXPA03006932A; RU2003124060A; EP1364942A1; RU2283304C1; CN1680318A; CA2437134A1; US7012147B2; RU2252213C2; CN1680317A; KR20030071881A; PL363528A1; CN1216863C; US20040058979A1; NZ527271A; HUP0302858A2

Description

Derivát indolinu a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových meziproduktů syntézy derivátů indolinu, které se vyznačují výbornou inhibiční aktivitou ACAT, a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Deriváty indolinu následujícího obecného vzorce 1 (kde R² a R³ jsou stejné nebo různé a každý představuje nižší alkylovou skupinu; nOc představuje oktylovou skupinu; přednostní sloučenina vzorce 1 je sloučenina vzorce la, tj. kde R² a R³ oba představují methylovou skupinu) mají výbornou inhibiční aktivitu vůči acyl-koenzymu A: cholesterol acyltransferázy ( zde označované jako ACAT), jak to uvádí japonský patent čís. 2 968 050 (EP 866 059 a USP 6 063 806).

Syntetické meziprodukty derivátů indolinu obecného vzorce 1 a způsoby jejich přípravy jsou popsány vjaponské patentové přihlášce čís. zveřejnění Hei 8-92 210 (EP 782 986 a USP 5 990 150). Především syntetické meziprodukty indolinového derivátu vzorce la a způsoby jejich přípravy jsou popsány v příkladu 3(1) a (2) vjaponské patentové přihlášce, čís. zveřejnění Hei-8-92 210 (EP 782 986 a USP 5 990 150), jak ukazuje následující schéma.

• ·

(kde Ac představuje acetylovou skupinu)

Následující způsob přípravy sloučeniny vzorce la je uvedený v příkladech 3, 4 a 6 v japonském patentu čís. 2 968 050 (EP 866 059 a USP 6 063 806).

HOOC

H,SO,

COC(CH₃)₃

1a (kde Et představuje ethylovou skupinu ; tBu představuje terc-butylovou skupinu; Ac a nOc mají stejný význam, jak bylo shora uvedeno).

U shora uvedeném způsobu přípravy sloučeniny vzorce la, je výtěžek každého reakčního kroku následující:

krok ke sloučenině 3 od sloučeniny 2 : 83,4 % krok ke sloučenině 4 od sloučeniny 3 : 63,2 % • · krok ke sloučenině 6 od sloučeniny 4 : 76,0 % krok ke sloučenině 7 od sloučeniny 6 : 90,0 % krok ke sloučenině 8 od sloučeniny 7 : 75,9 % krok ke sloučenině 9 od sloučeniny 8 : 59,1 % krok ke sloučenině 10 od sloučeniny 9 : 74,8 % krok ke sloučenině 11 od sloučeniny 10 :73,2 % krok ke sloučenině la od sloučeniny 10 :59,7 % krok ke sloučenině la od sloučeniny 2 : 7,2 %

Podstata vynálezu

Vynálezci po mnoho let věnovali velké úsilí studiu syntetických meziproduktů indolinových derivátů obecného vzorce 1, které se vyznačují výbornou inhibični aktivitou ACAT, a studiu jejich přípravy. Nalezli nové syntetické meziprodukty indolinových derivátů obecného vzorce 1 a nové způsoby jejich přípravy a dovršili vynález. Nový způsob přípravy je výborně srovnatelný s předchozími způsoby v tom, že:

1) se nevyžaduje použití bromu nebo kyanidu sodného, které vytvářejí při operacích určité pracovní a bezpečnostní problémy,

2) pracovní podmínky při reakcích se mohou zlepšit, zvláště např. u nitračního procesu,

3) produktivita, jako je schopnost dosažení krátkých pracovních časů (kolem 2/3), může být zvýšena,

4) reakční podmínky se mohou podstatně zmírnit, jako např. snížením koncentrace vodného roztoku hydroxidu sodného v posledním kroku přípravy karboxylové kyseliny, a

5) může být dosažen vysoký výtěžek sloučeniny vzorce 1 (předchozí celkový výtěžek sloučeniny obecného vzorce 1 ze sloučeniny vzorce 2, uváděný v odkaze stavu techniky, byl 7,2 %, přičemž výtěžek dosažený tímto vynálezem je 27,3 % nebo více).

Tento vynález poskytuje nové a výhodné meziprodukty pro přípravu indolinových derivátů obecného vzorce 1 a způsoby jejich přípravy.

Nový meziprodukt, dle tohoto vynálezu, je sloučenina obecného vzorce 1 ·· ····

(kde R¹ představuje ochrannou skupinu pro amino skupinu, R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé představuje nižší alkylovou skupinu), sůl nebo její amidový derivát;

nebo sloučenina obecného vzorce II

(Π) (kde R¹ představuje ochrannou skupinu pro amino skupinu, R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé představuje alkylovou skupinu, R⁴ představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu pro karboxylovou skupinu), sůl nebo její amidový derivát.

Na druhé straně, nový způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

HOOC

(I) což je nový syntetický meziprodukt v tomto vynálezu, (kde R¹ představuje ochrannou skupinu pro amino skupinu, R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé představuje nižší alkylovou skupinu) nebo její sůl, zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV

(kde R¹, R² a R³ mají stejný význam jako bylo shora zmíněno) se sloučeninou obecného vzorce V

HO'

OH (V)

OH nebo s její soli.

Nový způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI'

což je nový syntetický meziprodukt v tomto vynálezu, (kde R¹ představuje ochrannou skupinu pro amino skupinu, R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé představuje nižší alkylovou skupinu) nebo její sůl, zahrnuje redukci hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I

(kde R¹, R² a R³ mají stejný význam , jak bylo shora zmíněno) nebo její soli kyselinou fosforitou a jodidem alkalického kovu, přednostně v organické kyselině.

Nový způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II

(Π) což je nový syntetický meziprodukt v tomto vynálezu, (kde R¹ představuje ochrannou skupinu pro aminoskupinu, R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé představuje nižší alkylovou skupinu, R⁴ představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu pro karboxylovou skupinu) nebo její sůl, zahrnuje nitraci sloučeniny obecného vzorce VI

(VI) (kde R¹, R², R³ a R⁴ mají stejný význam, jak bylo shora zmíněno) nebo její soli.

Nový způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VII

(VH) což je nový syntetický meziprodukt v tomto vynálezu, (kde R¹ představuje ochrannou skupinu pro aminoskupinu, R^z a R³ jsou stejné nebo různé a každé představuje nižší alkylovou skupinu, R⁴ představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu pro karboxylovou skupinu) nebo její sůl, zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce Π • 4

(kde R¹, R², R³ a R⁴ mají stejný význam, jak bylo shora zmíněno) nebo její soli.

Nový proces přípravy sloučeniny obecného vzorce Vin

(vm) což je nový syntetický meziprodukt v tomto vynálezu, (kde R¹ představuje ochrannou skupinu pro amino skupinu, R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé představuje nižší alkylovou skupinu, R⁴ představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu pro karboxylovou skupinu) nebo její soli, zahrnuje pivaloylaci sloučeniny obecného vzorce VII

(VH) (kdeR¹, R²,R³aR⁴ mají stejný význam, jak bylo shora zmíněno) nebo její soli.

Nový způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ΠΙ

(ΙΠ) což je nový syntetický meziprodukt v tomto vynálezu, (kde R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé představuje nižší alkylovou skupinu, R⁴ představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu pro karboxylovou skupinu, nOc představuje oktylovou skupinu) nebo její soli, zahrnuje oktylaci sloučeniny obecného vzorce IX

(kde R², R³ a R⁴ mají stejný význam jak bylo shora zmíněno) nebo její soli, výhodně v roztoku bulylacetátu nebo xylenu a výhodněji za přítomnosti diisopropylethylaminu jako báze.

Ochranná skupina pro aminoskupinu v definici R¹ je obvyklá ochranná skupina aminoskupin a zahrnuje „alifatickou acylovou skupinu“, například Ci-C₂o alkylkarbonylovou skupinu, jako jsou skupiny formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, oktanoyl, lauroyl, myristoyl, trídekanoyl, palmitoyl nebo stearoyl; halogenová nižší alkylkarbonylová skupina, jako jsou chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl nebo trifluoracetyl; nižší alkoxy- nižší alkylkarbonylová skupina, jako je methoxyacetyl nebo nenasycená alkylarbonylová skupina , jako je (E)-2-methyl-2-butenoyl; „aromatická acylová skupina“ například arylkarbonylová skupina, jako jsou benzoyl, α-naftoyl nebo β-naftoyl; halogenovaná arylkarbonylová skupina , jako je 2-brombenzoyl nebo 4-chlorbenzoyl; nižší alkylovaná arylkarbonylová skupina, jako je 2,4,6-trimethylbenzoyl nebo 4-toluoyl; nižší alkoxylovaná arylkarbonylová skupina jako je 4-anisoyl; nitrovaná arylkarbonylová skupina, jako je ·« ··· · ··· « · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· ·

4-nitrobenzoyl nebo 2-nitrobenzoyl; nižší alkoxykarbonylovaná arylkarbonylová skupina, jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoyl; nebo arylovaná arylkarbonylová skupina, jako je 4-fenylbenzoyl; „alkoxykarbonylová skupina“, například nižší alkoxykarbonylová skupina, jako jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl nebo isobutoxykarbonyl; nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, substituovaná halogenem (y) nebo tri-nižší alkylsilyl(y), jako jsou 2,2,2-trichlorelboxykarbonyl, 2-trimetbylsilyletboxykarbonyl; „alkenyloxykarbonylová skupina“, jako je vinyloxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl; „aralkyloxykarbonylová skupina“, která může být volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, vybranými z nižší alkoxy nebo nitroskupiny, jako je benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl nebo 4-nitrobenzyloxykarbonyl; „silylová skupina“, například, tri-nižší-alkylsilylová skupina, jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-terc-hutylsilyl nebo triisopropylsilyl; nebo tri-nižší-alkylsilylová skupina, substituovaná jednou nebo dvěma arylovými skupinami, jako je difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl nebo fenyldiisopropylsilyl; „aralkylová skupina“, například, nižší alkylová skupina, substituovaná jednou nebo třemi arylovými skupinami, jako je benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, a-naftylmethyl, β-naftylmetbyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl nebo 9-anthrylmetbyl; nebo nižší alkylová skupina, substituovaná jednou nebo třemi aiylovými skupinami, kde arylová skupina je substituovaná substituenty vybranými z nižší alkylové, nižší alkoxy, nitro, halogenové nebo kyano skupiny, jako je 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitiobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyl, 4-kyanobenzyldiíenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl nebo piperonyl; „acyloxyalkylová skupina“, jako je ethylkarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, dimethylaminoacetyloxymethyl nebo 1-acetoxyethyl; „l-(alkoxykarbonyloxy)alkylová skupina“, jako je 1 -(methoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethyl, ethoxykarbonyloxymethyl,

-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(terc-butoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(etboxykarbony loxy)propyl nebo l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl; „ftalidylová skupina“; nebo „karbonyloxyalkylová skupina“, například, oxodioxolenylmethylová skupina, jako je 4-methyloxodioxolenylmethyl, 4-fenyloxodioxolenylmethyl nebo oxodioxolenylmethyl.

Výhodnou ochrannou skupinou pro aminoskupinu je alifatická acylová skupina, výhodnější je Ci-C₂₀ alkylkarbonyíová skupina a nejvýhodnější ochrannou skupinou je acetylová skupina.

·· ·· k · · « • · <

»· ·· · · „Nižší alkylovou skupinou“ v definici R² a R³ je alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-bulyl, isobutyl, s-butyl, terc-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl,

2,3-dimethylbutyl nebo 2-ethylbutyl. Výhodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodnější je methylová nebo ethylová skupina a nejvýhodnější je skupina methylová.

Termín „ochranná skupina pro karboxylovou skupinu“ v definici R⁴, se týká „ochranné skupiny při chemických reakcích“, která může být odstraněna hydrogenolýzou, hydrolýzou, elektrolýzou nebo fotolýzou. Taková „ochranná skupina při chemických reakcích“ zahrnuje „nižší alkylovou skupinu“, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, terc-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl,

2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimeťhylbutyl, 2,3-dimethylbutyl nebo 2-ethylbutyl; “alkenylová skupina” jako je ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl,

3-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl; “alkynylová skupina”, jako je ethynyl, 2-propynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-hutynyl, l-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, l-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl,

1- methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1 -methyl-2-pentynyl,

2- methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl; “halogenovaná nižší alkylová skupina”, jako je trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifíuorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-jodethyl, 3-chlorpropyl, 4-fluorbutyl, 6-jodhexyl nebo 2,2-dibromethyl; “hydroxylová nižší alkylová skupina”, jako je 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl nebo 4-hydroxybutyl; “alifatická acyl nižší alkylová skupina”, jako jsou acetylmethyl; “aralkylová skupina”, například, “nižší al·· 4444 kýlová skupina”, substituovaná jednou až třemi arylovými skupinami, jako je benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, a-nafthylmethyl, β-naflhylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 6-fenylhexyl, a-nafthyldifenylmeťhyl nebo 9-anthrylmethyl nebo “nižší alkylová skupina” substitováná jednou až třemi arylovými skupinami, kde zmíněná arylová skupina je substituovaná substituenty vybranými z nižší alkylové, nižší alkoxy, nitro, halogenové, kyano nebo alkoxykarbonylové skupiny, jako je 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyf 4-kyanobenzyl-difenylmethyl bis(2-nitrofenyl)methyl, piperonyl nebo 4-methoxykarbonylbenzyl; nebo “silylová skupina”, jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-terc-butylsilyl, triisopropylsilyl, meťhyldifenylsilyl, isopropyldifenylsilyl, butyldifenylsilyl nebo fenyldiisopropylsilyl. Výhodnou ochrannou skupinou pro karbonylovou skupinu je nižší alkylová skupina, výhodnější je alkyl s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, ještě výhodnější je methyl, ethyl nebo n-propylová skupina a nejvýhodnější ochrannou skupinou je skupina ethylová.

Termín „amid“ se vztahuje na skupinu, která vzniká substitucí karboxylové skupiny aminoskupinou, kde zmíněná aminoskupina může být volitelně substituována jedním nebo dvěma substituenty, níže popsanými. Tento substituent zahrnuje “nižší alkylovou skupinu” shora popsanou; “alkyloxy skupinu”, například nižší alkoxy skupinu, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy nebo terc-butoxy, nižší alkoxylovaná nižší alkoxy skupina, jako 2-methoxyethoxy nebo halogenovaná nižší alkoxy skupina jako 2,2,2-trichlaroethoxy; “aralkyloxy skupinu”, např. nižší alkoxy skupinu substitutovanou jednou až třemi aryl skupinami, jako benzyloxy, fenethyloxy, 3-fenylpropoxy, a-naftylmethoxy, β-naflylmethoxy, difenylmethoxy, trifenylmethoxy, α-naflyl-difenylmethoxy nebo 9-anthrylmethoxy; nebo nižší alkoxy skupinu, substituovanou jednou až třemi aryl skupinami, kde tato aryl skupina je substituovaná substituenty, vybranými z nižších alkyl, nižších alkoxy, nitro, halogen nebo kyano skupin, jako jsou 4-methylbenzyloxy, 2,4,6-trimethylbenzyloxy, 3,4,5-trimethylbenzyloxy,

4-methoxybenzyloxy, 4-methoxyfenyldifenylmethoxy, 2-nitrobenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, 4-chlorbenzyloxy, 4-brombenzyloxy, 4-kyanobenzyloxy, 4-kyanobenzyldifenylmethoxy, bis(2-nitrophenyl)methoxy nebo piperonyloxy; “hydroxy nižší alkyl skupinu” jako jsou hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl nebo 3-hydroxypropyl; “amino alkyl skupinu” jako je 2-aminoethyl nebo 3-aminopropyl; nebo “aryl skupinu, která může být volitelně substituova12 ná nižším alkylem, nižší alkoxy skupinou nebo halogenem”, jako jsou fenyl, 4-tolyl, 4-methoxyfenyl, 4-chlorfenyl nebo a- nebo β-nafiyl.

Sůl se může získat reakcí sloučeniny, která má zásaditou skupinu, jako je aminoskupina, s kyselinou, nebo reakcí sloučeniny, která má kyselou skupinu, jako je skupina karboxylová, se zásadou.

Upřednostňované soli sloučenin, majících zásaditou skupinu, zahrnují sůl anorganické kyseliny, např. hydrohalogenkyselinu, jako jsou soli kyselin fluorovodíkové, chlorovodíkové, bromovodíkové nebo jodovodíkové, soli kyselin dusičné, chlorísté, sírové nebo fosforečné; soli organických kyselin, např. nižších alkansulfonových kyselin, jako jsou soli kyselin methansulfonové, trifluormethansulfonové nebo ethansulfonové, soli kyseliny arylsulfonové, jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluenesulfonová, soli kyselin octové, jablečné, filmařové, jantarové, citrónové, askorbové, vinné, oxalové nebo maleinové; nebo soli aminokyselin, jako jsou glycin, lysin, alginin, omitin, soli kyseliny glutamové a nebo kyseliny aspartové. Výhodnější je sůl hydrohalogenkyseliny nebo organické kyseliny, ještě výhodnější je sůl hydrohalogenkyseliny nebo anorganické kyseliny a nejvýhodnější je sůl kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.

Výhodné soli sloučenin, které mají kyselou skupinu, zahrnují soli alkalických kovů, jako jsou soli sodné, draselné nebo lithné; soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápenaté nebo hořečnaté; kovové soli, jako jsou soli hlinité, železa, zinku, mědi, niklu nebo kobaltu; amonné soli, které zahrnují, např. anorganickou sůl, jako je sůl amonnou nebo organickou sůl, jako terc-oktylaminová sůl, dibenzylaminová sůl, morfolinová sůl, glukosaminová sůl, sůl alkylesteru fenylglycinu, soli odvozené od ethylendiaminu, N-methylglukaminu, guanidinu, diethylaminu, triethylaminu, dicyclohexylaminu, Ν,Ν’-dibenzylethylenediaminu, chlorprokainu, prokainu, diethanolaminu, N-benzyl-fenethylaminu, piperazinu, tetramethylammonia, nebo sůl tris(hydroxymethyl)aminomethanu.

Jestliže sloučenina, dle tohoto vynálezu, se ponechá stát ve styku s okolní atmosférou, může absorbovat vodu nebo se k ní voda naváže za vzniku hydrátu. Tento vynález takové hydráty zahrnuje.

• · • · ·

Sloučenina , dle tohoto vynálezu, může absorbovat rozpouštědlo za vytvoření solvátů. Tento vynález takové solváty zahrnuje.

Jestliže sloučenina, dle tohoto vynálezu, má asymetrické uhlíky, každý asymetrický uhlík je schopen mít konfiguraci R nebo S. Sloučenina může existovat ve formě různých izomeiů, vlivem takových asymetrických uhlíků. Tento vynález zahrnuje oba jednotlivé stereoizomery a směsi dvou nebo více těchto stereoizomerů v jakémkoliv poměru.

Způsoby přípravy syntetických meziproduktů, solí a amidů, dle tohoto vynálezu, ukazuje následující reakční schéma:

(kde R¹, R², R³, R⁴ a nOc mají stejný význam, jak bylo shora uvedeno)

Krok 1

Krok 1 je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV (jako sloučenina vzorce 2) s kyselinou glyoxylovou V (výhodně jako monohydrát) za přítomnosti kyselého katalyzátoru.

U tohoto způsobu neexistuje žádné omezení, pokud jde o použití kyselého katalyzátoru, za předpokladu, že se může používat v obvyklých reakcích jako kyselý katalyzátor. Výhodnými kyselinami jsou Bronstedova kyselina, např. anorganická kyselina, jako kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá nebo fosforečná; nebo organická kyselina, jako kyseliny octová, mravenčí, oxalová, methansulfonová, p-toluensulfonová, • · • 000 ·· • · · » • 0 0 0 · • 0 0 0 0 0 • 0 · · 0 0 • 00 ·0 ·· *· kamforsulfonová, trifluoroctová nebo kyselina trifluormethansulfonová. Výhodným kyselým katalyzátorem je anorganická kyselina a nejvýhodnější jsou kyseliny chlorovodíková nebo sírová.

Rozpouštědlo, použité v kroku 1, je jakékoliv obvyklé rozpouštědlo, který nemá nepříznivý efekt na reakci. Kyselé rozpouštědlo, které působí jako kyselý katalyzátor, se může v kroku 1 jako rozpouštědlo použít. Výhodným rozpouštědlem je kyselina octová, která působí jako kyselý katalyzátor, nebo též voda.

Reakění teplota kroku 1 je mezi 0 °C allO°C as výhodou mezi 60 °C a 70 °C.

Reakční doba kroku 1 závisí hlavně na reakční teplotě, na výchozích materiálech, kyselém katalyzátoru a rozpouštědle, použité v této reakci a obvykle bývá v rozmezí 1 hodina až 2 dny, výhodně od 3 hodin do 1 dne.

Po ukončení reakce kroku 1 se požadovaná sloučenina obecného vzorce I může z reakční směsi izolovat obvyklým postupem. Například se může požadovaná sloučenina získat přidáním vhodného množství vody za vzniku sraženiny a odfiltrováním krystalů. Takto získaný produkt se může, v případě potřeby, izolovat a čistit obvyklými technikami, jako rekrystalízací, přesrážením nebo postupy, které se běžně používají k izolaci a čištění organických sloučenin. Příklady postupů, shora zmíněných, zahrnují adsorpční sloupcovou chromatografií, užitím silikagelu, aluminy nebo florisilu, složeného z hořčíku a silikagelu, jako stacionární fáze; rozdělovači sloupcovou chromatografií, užívající syntetický adsorbent, jako jsou Sephadex LH-20 (výrobek fy. Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (výrobek fy. Rohm & Haas Co., Ltd nebo Diaion HP-20 (výrobek fy. Mitsubishi Chemical Corporation); dále zahrnuje iontoměničovou chromatografií; kapalinovou chromatografií s normální a reverzní fází, za použití silikagelu nebo aíkylovaného silikagelu (dává se přednost vysokovýkonné kapalinové chromatografií); nebo se použijí vhodné kombinace těchto postupů, a žádaná sloučenina se izoluje a čistí elucí vhodným rozpouštědlem z použité kolony.

V případě, že je nezbytné separovat izomeiy, každý z izomerů se oddělí ve vhodném stadiu, jako je konec každého kroku, shora zmíněného, nebo konec požadovaného kroku, ···· 99 ·· ···· • · · • · · • * · · • · · · ·· ·· provedením vhodného separačního/čistícího postupu, shora zmíněného nebo jejich kombinace.

Krok 2

Krok 2 je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, který se zakládá na reakci redukčního odstranění hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I a, je-li to třeba, na ochranné reakci karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I. Hlavní proces kroku 2 se obvykle provádí běžnou redukcí hydroxylové skupiny. Přednostní způsob této reakce je :

1. katalytická hydrogenace hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I v rozpouštědle, nebo

2. redukce hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I kyselinou fosforečnou a jodidem alkalického kovu.

U této reakce 1 není žádné omezení, týkající se použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci, a že rozpouští výchozí materiály, alespoň v určitém rozsahu. Vhodná rozpouštědla zahrnují alkohol, jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanoí, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol nebo 2-methoxyethanol („methylcellosolve“), nebo organickou kyselinu, jako kyselinu octovou. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je ethanol nebo kyselina octová.

Kromě toho, když se použije při této reakci alkohol jako rozpouštědlo, obdrží se sloučenina obecného vzorce VI, která má R⁴ skupinu, odpovídající tomuto alkoholu, (např. použije-li se ethanol, získá se sloučenina obecného vzorce VI, která má jako R⁴ ethylovou skupinu a když se použije methanol, získá se sloučenina obecného vzorce VI, která má jako R⁴ methylovou skupinu).

Redukční katalyzátor, použitý při reakci 1, zahrnuje palladium na aktivním uhlí, platinu, platinu na aktivním uhlí, oxid platičitý, hydroxid palladia nebo Raneyův nikl a s výhodou palladium na aktivním uhlí.

Není žádné omezení, týkající se použitého tlaku při reakci 1 a obvykle se pohybuje v rozmezí 0,1 až 1 MPa.

Reakční teplota reakce 1 se pohybuje v rozmezí 30 °C a 90 °C a s výhodou mezi 60 °C a 80 °C .

• ·

Reakční doba reakce 1 závisí hlavně na reakční teplotě, výchozích materiálech, redukčním katalyzátoru a na rozpouštědle, použitých v této reakci, a obvykle se pohybuje v rozmezí hodiny až 10 hodin, s výhodou od 3 do 6 hodin.

fc ·

U této reakce 2 není žádné omezení, týkající se použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci a že rozpouští výchozí materiály, alespoň v určitém rozsahu. Vhodným rozpouštědlem může být organická kyselina, jako kyseliny octová, mravenčí, oxalová, methansulfonová, p-toluensulfonová, kamforsulfonová, trifluoroctová nebo kyselina trifluormethansulfonová, přičemž vhodnějším rozpouštědlem je kyselina octová.

Jodid alkalického kovu, použitý v reakci, je jodid draselný nebo jodid sodný, vhodnějším je jodid draselný.

Reakční teplota je mezi 80 °C a 200 °C a s výhodou mezi 90 °C a 180 °C.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, výchozích materiálech a rozpouštědle, použitých v této reakci a obvykle se pohybuje v rozmezí 1 hodiny až 10 hodin, s výhodou 1,5 až 6 hodin.

V kroku 2 se ochrana karboxylové skupiny, což je volitelný způsob, může provádět metodami 1 až 6.

Metoda 1

Způsob podle metody 1 se provádí reakcí karboxylové skupiny se sloučeninou obecného vzorce R⁴-X v rozpouštědle v přítomnosti zásady, při teplotě v rozmezí -20 °C až 120 °C (s výhodou od 0 °C do 80 °C), reakční doba je v rozmezí 0,5 hodin až 10 hodin.

V obecném vzorci R⁴-X má R⁴ stejný význam jak bylo shora uvedeno, a X představuje odstupující skupinu, jako je nukleofilní zbytková skupina, např. halogenový atom, jako chlor, brom nebo jod; nižší alkansulfonyloxy skupina, jako methansulfonyloxy nebo ethansulfonyloxy; halogenovaná nižší alkansulfonyloxy skupina, jako trifluormethansulfonyloxy nebo • · · 9

pentafluorethansulfonyloxy; arylsulfonyloxy skupina, jako benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo p-nitrobenzensulfonyloxy.

R⁴-X zahrnuje, např. alifatický acyloxymethylhalid, jako acetoxymethylchlorid, pivaloyloxymethylbromid nebo pivaloyloxymethylchlorid; nižší alkoxykarbonyloxyalkylhalid, jako ethoxykarbonyloxymethy lchlorid, isopropoxykarbonyloxymethylchlorid, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethylchlorid nebo l-(ethoxykarbonyloxy)ethyljodid; ftalidiylhalid nebo (5-methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylhalid.

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého v metodě 1 za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že rozpouští výchozí materiály alespoň v určitém rozsahu. Vhodná rozpouštědla zahrnují alifatický uhlovodík, jako hexan nebo heptan.; aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík, jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, nebo di(ethylenglykol)dimetíiylether; keton, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon; nitril, jako acetonitril nebo isobutyronitríl; nebo amid, jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrroíidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Není žádné omezení, týkající se zásady, použité v metodě 1 za předpokladu, že se použije obvyklým způsobem jako zásada. Vhodné zásady zahrnují anorganickou zásadu, např. uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, jako hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu, jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid lithný; fluorid alkalického kovu, jako fluorid sodný nebo fluorid draselný; alkoxid alkalického kovu, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; merkaptid alkalického kovu, jako methylmerkaptid sodný nebo ethylmerkaptid sodný; organická zásada, jako N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-pirrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylammo)pyridin,

2,6-di(terc-butyl)-4-methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diabicyklo[4.3.0]non-5-en nebo l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8• · · · * · · ♦ • · · ···· ··

-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en (DBU); nebo organokovová zásada, jako butyllithium, diisopropyllithium, bthiumdiisopropylamid nebo lithiumbis(trimethylsilyl)amid.

Metoda 2

Způsob dle metody 2 se provádí reakcí sloučeniny, která má karboxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce R⁴-OH (kde R⁴ má stejný význam, jak bylo shora uvedeno), za použití spojovacího činidla v rozpouštědle, v přítomnosti nebo bez přítomnosti zásady.

Spojovací činidlo, použité v metodě 2 je:

a) kombinace esteru kyseliny fosforečné, jako diethylfosforylkyanid, difenylfosforylazid nebo diethylkyanofosfonát a zásada, jak je níže popsána;

b) karbodiimid, jako 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid, nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid; kombinace karbodiimidu výše popsaného a zásady, níže popsané; kombinace karbodiimidu, výše popsaného a N-hydroxy sloučeniny, jako N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5- norbomen-2,3-dikarboximid;

c) kombinace disulfidu, jako 2,2'-dipyridyldisulfid nebo 2-2'dibenzothiazolyldisulfid a fosfin jako trifenylfosfín nebo tributylfosfín;

d) karbonát, jako N,N -disukcinimidylkarbonát, di-2-pyridylkarbonát nebo S,S'-bis(l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl)dithiokarbonát;

e) chlorid kyseliny fosfonové, jako chlorid kyseliny N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfonové;

oxalát, jako N-N'-disukcinimidyloxalát, Ν,Ν'-diftalimidoxalát, N,N'- bis(5- norbomen-2,3-dikarboximidyl)oxalát, 1,1 '-bis(benzotriazolyl)oxalát, 1,1 '-bis(6—chlorbenzotriazolyl)oxalát nebo l,r-bis(6-trifluormethylbenzotriazolyl)-oxalát;

f) kombinace fosfínu, výše zmíněného a esteru azodikarboxylové kyseliny, jako dietbylazodikarboxylátu nebo l-l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu nebo azodikarboxyamidu; kombinace fosfínu, výše zmíněného a zásady, níže popsané;

g) N-nižší alkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonát, jako N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'- sulfonát;

h) diheteroaryldiselenid, jako di-2-pyridyldiselenid;

i) arylsulfonyltriazolid, jako p-nitrobenzensulfonyltriazolid;

j) 2-halo-l-nižší alkylpyridiniumhalid, jako 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid;

k) imidazol, jako 1,1 '-oxalyldiimidazol nebo N,N'-karbonyldiimidazol;

• · · ·

l) 3-nižší alkyl-2-halobenzoťhiazoliumfluorborát, jako 3-ethyl-2- chlorbenzothiazolumfluorborát;

m) 3-nižší alkyl-benzothiazol-2-selon, jako 3-methylbenzothiazol-2-selon;

n) fosfát, jako fenyldichlorfosfát nebo esterpolyfosfát;

o) halosulfonylisokyanát, jako chlorsulfonylisokyanát;

p) halosilan, jako trimethylsilylchlorid nebo trieťhylsilylchlorid;

q) kombinace nižšího alkansulfonylhalidu, jako methansulfonylchlorídu a zásady, níže popsané;

r) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-nižší alkylhaloformamidiumchloridu, jako Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylchlorformamidiumchlorid;

Výhodným spojovacím činidlem je karbodiimid, kombinace fosfinu a esteru kyseliny azodikarboxylové nebo azodikarboxyamid.

Není žádné omezení, tykající se rozpouštědla, použitého v metodě 2 za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že rozpouští výchozí materiály, alespoň v určitém rozsahu. Vhodná rozpouštědla zahrnují alifatický uhlovodík, jako hexan nebo heptan.; aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík, jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormeťhan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ester, jako ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ether, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, nebo di(ethylenglykol)-dimethylether; nitril, jako acetonitril nebo isobutyronitril; nebo amid, jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyirolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Není žádné omezení, týkající se použité zásady v metodě 2 za předpokladu, že se použije obvyklým způsobem jako zásada. Vhodné zásady zahrnují N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(terc-butyl)-4-methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin nebo N,N-diethylanilin.

V metodě 2 se může použít katalytické množství 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu nebo 4-pyrrolidinopyridinu v kombinaci s jinou zásadou. Ve spojovací reakci se jako dehydratační činidlo, použije molekulové síto; k účinnému vedení reakce se může použít kvarterní amoniová sůl, jako je benzyltriethylamoniumchlorid nebo tetrabutylamoniumchlorid, ···· ··

korunový ether (crown ether), jako dibenzo-18-crown-6 nebo lapač kyseliny, jako 3,4-dihydro-2H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-2-on.

Reakční teplota je mezi -20 °C a 80 °C as výhodou mezi 0 °C a pokojovou teplotou.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitých výchozích materiálech, činidlech a rozpouštědle a obvykle se pohybuje v rozmezí od 10 minut do 3 dnů, s výhodou 30 minut až 1 den.

Metoda 3

Metoda 3 je způsob přípravy sloučeniny, která má nižší alkylovou skupinu jako ochrannou skupinu pro karboxylovou skupinu. Tento způsob se provádí reakcí sloučeniny s karboxylovou skupinou s alkoholem v rozpouštědle, v přítomnosti kyselého katalyzátoru za teploty v rozmezí 0 °C až 100 °C (s výhodou 20 °C až 60 °C ) a v reakční době v rozmezí 10 minut až 24 hodin (s výhodou 15 minut až 12 hodin).

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého v metodě 3 za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že rozpouští výchozí materiály, alespoň v určitém rozsahu. Vhodná rozpouštědla zahrnují stejný alkohol, použily v reakci jako činidlo, alifatický uhlovodík, jako hexan nebo heptan.; aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík, jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, nebo di(ethylenglykol)dimethylether; keton, jako aceton, methyleťhylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon; nitril, jako acetonitril nebo isobutyronitril; nebo amid, jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimeťhylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Výhodnějším rozpouštědlem je stejný alkohol, použitý v této reakci jako činidlo.

Není žádné omezení, týkající se kyselého katalyzátoru, použitého v metodě 3, za předpokladu, že se používá v obvyklých reakcích jako kyselý katalyzátor. Výhodné kyseliny zahrnují Bronstedovu kyselinu, např. anorganickou kyselinu, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá nebo fosforečná; nebo organickou kyselinu, jako je kyselina octová, mravenčí, oxalová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová nebo kyselina trifluormeťhansulfonová; Lewisovou kyselinu, jako je chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý; nebo kyselou iontoměničovou pryskyřici.

Vhodnějším kyselým katalyzátorem je anorganická kyselina a nejvhodnějším je chlorovodík.

Alkoholem, použitým v metodě 3 jako činidlo, je methanol, ethanol, propanol nebo butanol.

• · • · ···· · · • ·

Metoda 4

Způsob podle metody 4 se provádí:

a) reakcí sloučeniny, mající karboxylovou skupinu, s halogenaěním činidlem (např.chlorid fosforečný, thionylchlorid, nebo oxalylchlorid) za pokojové teploty a při reakční době v rozmezí 30 minut až 5 hodin, za vzniku halogenidu kyseliny, nebo

b) reakcí sloučeniny, mající karboxylovou skupinu, s esterem kyseliny chloromravenčí, jako je methylchloromravenčan nebo ethylchloromravenčan, za přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin, za vzniku anhydridu kyseliny, po niž následuje reakce zmíněné halogenkyseliny nebo anhydridu kyseliny s alkoholem (kdy se připraví terc-butylester, za použití terc-butoxidu draselného) v inertním rozpouštědle, za přítomnosti zásady (např. triethylamin) při -10 °C až 150 °C (s výhodou při pokojové teplotě). Doba reakce je 10 minut až 15 hodin (s výhodou 30 minut až 10 hodin).

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého v metodě 4 za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že rozpouští výchozí materiály, alespoň v určitém rozsahu. Vhodná rozpouštědla zahrnují aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík, jako methylenchlorid, chloroform; ester jako ethylacetát nebo propylacetát; ether jako diethylether, tetrahydroíuran, dioxan nebo dimethoxyethan; nebo nitril, jako acetonitril.

Metoda 5

Způsob podle metody 5 se uskutečňuje reakcí sloučeniny, mající karboxylovou skupinu s diazoalkanem, jako je diazomethan nebo diazoethan (roztok diazoalkanu v etheru) za pokojové teploty (v některých případech, je-li třeba, se může reakce provádět při zahřívání).

• 4 4 4 4 · • 4 · · • · « • · · · ·

Metoda 6

Metoda 6 je způsob přípravy sloučeniny, mající nižší alkylovou skupinu jako ochranu karboxylové skupiny. Způsob se uskutečňuje reakcí sloučeniny mající karboxylovou skupinu, s dialkylsulfátem, jako je dimethylsulfát nebo diethylsulfát, obvyklým postupem.

Po reakci kroku 2 se sloučenina obecného vzorce VI izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například, reakční směs se náležitě neutralizuje nebo se sraženiny, jsou-li přítomny, odstraní filtrací a neutralizovaná reakční směs, nebo filtrát reakční směsi se rozdělí mezi organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát, které je nemísitelné s vodou, a vodu, nebo podobně. Oddělená organická vrstva, obsahující požadovanou sloučeninu, se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zkoncentruje se, čímž se získá požadovaný produkt.

Takto získaný produkt, je-li třeba, se izoluje, a čistí obvyklými technikami, jako je rekrystalizace, přesrážení nebo postupy, které se obvykle používají pro izolaci a čištění organických sloučenin. Příklady těchto postupů zahrnují adsorpční sloupcovou chromatografiii, s použitím stacionární fáze, jako je silikagel, alumina nebo florisil, složený z hořčíku a silikagelu; rozdělovači sloupcovou chromatografii s použitím syntetického adsorbentu, jako je Sephadex LH-20 (výrobek fy. Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (výrobek fy. Rohm & Haas Co., Ltd) nebo Diaion HP- 20(výrobek fy. Mitsubishi Chemical Corporation); iontoměničovou chromatografii; kapalinovou chromatografii s normální a reverzní fází, s použitím silikagelu nebo alkylovaného silikagelu (dává se přednost vysokovýkonné kapalinové chromatografii); nebo se použijí vhodné kombinace těchto postupů, a žádaná sloučenina se izoluje a čistí elucí vhodným rozpouštědlem z použité kolony.

V případě, zeje třeba izomery separovat, odděluje se každý z izomerů v příslušném stadiu, jako je konec každého kroku, shora zmíněného, nebo konec požadovaného kroku, vhodnou separační/čistící technikou, shora zmíněnou, nebo jejich kombinací.

Krok 3

Krok 3 je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Π, který se skládá z nitrační reakce v 7- poloze sloučeniny obecného vzorce VI v rozpouštědle.

Není žádné omezení, týkající se nitrační reakce za předpokladu, že se použije obvyklý způsob nitrace. Přednostní nitrační reakcí je způsob s použitím kyseliny dusičné, dusičnanu • · · · · · • · · · · · ♦ * · · · · ·· ·· ··

sodného, nebo dýmavé kyseliny dusičné jako nitračního činidla a s výhodou s použitím dýmavé kyseliny dusičné.

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého v kroku 3 za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci. Vhodným rozpouštědlem je kyselina, jako kyselina octová, kyselina sírová nebo směs kyseliny octové a kyseliny sírové a vhodnější je směs kyseliny octové a kyseliny sírové.

Reakční teplota kroku 3 je mezi -20 °C a 30 °C a s výhodou mezi -10 °C a 20 °C.

Reakční doba kroku 3 závisí hlavně na reakční teplotě, výchozích materiálech a rozpouštědle, použitých v této reakci a obvykle je v rozmezí 0,5 hodin až 5 hodin, s výhodou 1 hodina až 3 hodiny.

Po reakci kroku 3 se sloučenina obecného vzorce II izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například, reakční směs se náležitě neutralizuje nebo se sraženiny, jsou-li přítomny, odstraní filtrací a neutralizovaná reakční směs, nebo filtrát reakční směsi, se rozdělí mezi organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát, které je nemísitelné s vodou, a vodu, nebo podobně. Separovaná organická vrstva, obsahující požadovanou sloučeninu, se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a žkoncentruje se, čímž se získá požadovaný produkt.

Takto získaný produkt se, je-li třeba, izoluje a čistit obvyklými technikami, jako je rekiystalizace, přesrážení nebo postupy, které se obvykle používají pro izolaci a čištění organických sloučenin. Příklady těchto postupů zahrnují adsorpční sloupcovou chromatografiii, s použitím stacionární fáze, jako je silikagel, alumina nebo florisil, složený z hořčíku a silikagelu; rozdělovači sloupcovou chromatografii s použitím syntetického adsorbentu, jako je Sephadex LH-20 (výrobek fy. Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (výrobek fy. Rohm & Haas Co., Ltd) nebo Diaion HP- 20(výrobek fy. Mitsubishi Chemical Corporation); iontoměničovou chromatografii; kapalnou chromatografii s normální a reverzní fází, s použitím silikagelu nebo alkylovaného silikagelu (dává se přednost vysokovýkonné kapalinové chromatografii); nebo se použijí vhodné kombinace těchto postupů, a žádaná sloučenina se izoluje a čistí elucí vhodným rozpouštědlem z použité kolony.

• · ·

V případě, že je třeba izomery separovat, odděluje se každý z izomerů v příslušném stadiu, jako je konec každého kroku, shora zmíněného, nebo konec požadovaného kroku, vhodnou separační/čistící technikou, shora zmíněnou, nebo jejich kombinací.

·· ► · 9

9 9 9

Krok 4

V kroku 4 se sloučenina VII připravuje redukcí nitroskupiny sloučeniny Π v rozpouštědle.

Není žádné omezení, týkající se použitého rozpouštědla v této reakci, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci a že rozpouští výchozí materiály, alespoň v určitém rozsahu. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují ester, jako ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát; alkohol, jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo 2-methoxyethanol, nebo směs těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou vhodnější ethylacetát, ethanol nebo směs rozpouštědel, shora zmíněných.

Není žádné omezení, týkající se redukčního procesu, ve shora uvedené reakci, za předpokladu, že je proveden obvyklým postupem, ale výhodná je katalytická hydrogenace.

Příklady redukčních katalyzátorů, používaných při katalytické hydrogenací, zahrnují palladium na aktivním uhlí, platinu, platinu na aktivním uhlí, oxid platiny, hydroxid palladia nebo Raneyův nikl a s výhodou palladium na aktivním uhlí.

Není žádné omezení, týkajícího se tlaku při katalytické hydrogenací, ale katalytická hydrogenace se obvykle provádí za tlaku od 0,1 do 1 MPa.

Reakční teplota se obvykle pohybuje mezi 20 °C a 80 °C, a s výhodou od 40 °C do 60 °C.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, na výchozích materiálech, kyselém katalyzátoru a na povaze rozpouštědla, použité v této reakci a obvykle bývá od 0,5 hodin do 10 hodin, a s výhodou od 1 do 5 hodin.

Po ukončení reakce se sloučenina VII, která je požadovaným produktem, z reakční směsi izoluje obvyklými technikami.

····

Například, reakční směs se náležitě neutralizuje nebo se sraženiny, jsou-li přítomny, odstraní filtrací a neutralizovaná reakční směs, nebo filtrát reakční směsi se rozdělí mezi organické rozpouštědlo, které je nemísitelné s vodou, jako je ethylacetát, a vodu, nebo podobně. Oddělená organická vrstva, obsahující požadovanou sloučeninu, se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zkoncentruje se, čímž se získá požadovaný produkt.

Takto získaný produkt se, je-li třeba, izoluje, a čistí obvyklými technikami, jako je rekiystalizace, přesrážení nebo postupy, které se obvykle používají pro izolaci a čištění oiganických sloučenin. Příklady těchto postupů zahrnují adsorpční sloupcovou chromatografiii, s použitím stacionární fáze, jako je silikagel, alumina nebo florisil, složený z hořčíku a silikagelu; rozdělovači sloupcovou chromatografií s použitím syntetického adsorbentu, jako je Sephadex LH-20 (výrobek íy. Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (výrobek fy. Rohm & Haas Co., Ltd) nebo Diaion HP- 20(výrobek fy. Mitsubishi Chemical Corporation); iontoměničovou chromatografií; kapalnou chromatografie s normální a reverzní fází, s použitím silikagelu nebo alkylovaného silikagelu (dává se přednost vysokovýkonné kapalinové chromatografií); nebo se použijí vhodné kombinace těchto postupů, a žádaná sloučenina se izoluje a čistí elucí vhodným rozpouštědlem z použité kolony.

Krok 5

V kroku 5 se sloučenina VIII připraví provedením pivaloylace aminoskupiny sloučeniny VII za přítomnosti zásady v rozpouštědle.

Není žádné omezení, týkající se činidla pro pivaloylaci, použité při reakci za předpokladu, že se obvykle používají pří pivaloylačních reakcích. Příklady výhodných činidel, používaných při reakci, zahrnují pivaloylhalid, jako pivaloylchlorid a pivalylanhydrid. Z těchto činidel je výhodnější pivaloylhalid a nejvýhodnější pivaloylchlorid.

Není žádné omezení, týkající se zásady, použité v reakci, za předpokladu, že se používá obvyklým způsobem jako zásada v organické chemii. Příklady vhodných zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid lithný; organické aminy, jako N-methylmorfolin, triethylamin, tripropylamin, ···· tributylamin, diisopropylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-pirrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(terc-butyl)-4-methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylaniIin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); Organické zásady jsou výhodnější, a diisopropylethylamm nebo triethylamin jsou nejvýhodnější.

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého v reakci za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že rozpouští výchozí materiály, alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichloethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ester, jako ethylformiát, methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát; nitril, jako acetonitril nebo isobutyronitril; a alkohol, jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo 2-methoxyethanol. Z těchto rozpouštědel jsou výhodnější halogenové uhlovodíky nebo alkohol, a dichlormethan nebo ethanol jsou nejvýhodnější.

Reakční teplota se obvykle pohybuje mezi -10°C a 20 °C, a s výhodou od 0 °C do 10 °C.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, na výchozích materiálech, na kyselém katalyzátoru a na povaze rozpouštědla, použité v této reakci a obvykle bývá od 0,5 hodin do 4 hodin, a s výhodou od 0, 5 do 2 hodin.

Po ukončení reakce se sloučenina Vin, která je požadovaným produktem, z reakční směsi izoluje obvyklými technikami.

Například, reakční směs se náležitě neutralizuje nebo se sraženina, je-li přítomna, odstraní filtrací a neutralizovaná reakční směs, nebo filtrát reakční směsi se rozdělí mezi organické rozpouštědlo, které je nemísitelné s vodou, jako je ethylacetát, a vodu, nebo podobně. Oddělená organická vrstva, obsahující požadovanou sloučeninu, se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zkoncentruje se, čímž se získá požadovaný produkt.

·· ···· ·· ·· • · · * · · • · · ·· ·· ··

Takto získaný produkt se může izolovat, je-li to třeba, a čistit obvyklými technikami, jako je rekiystalizace, přesrážení nebo postupy, které se obvykle používají pro izolaci a čištění organických sloučenin. Příklady těchto postupů zahrnují adsorpční sloupcovou chromatografiii, s použitím stacionární fáze, jako je silikagel, alumina nebo fíorisil, složený z hořčíku a silikagelu; rozdělovači sloupcovou chromatografii s použitím syntetického adsorbentu, jako je Sephadex LH-20 (výrobek fy. Pharmacia Co., Ltd.), Amberfite XAD-11 (výrobek fy. Rohm & Haas Co., Ltd) nebo Diaion HP- 20(výrobek fy. Mitsubishi Chemical Corporation); iontoměničovou chromatografii; kapalnou chromatografii s normální a reverzní fází, s použitím silikagelu nebo alkylovaného silikagelu (dává se přednost vysokovýkonné kapalinové chromatografii); nebo se použijí vhodné kombinace těchto postupů, a žádaná sloučenina se izoluje a čistí elucí vhodným rozpouštědlem z použité kolony.

Krok 6

V kroku 6 se sloučenina IX připravuje odstraněním ochranné aminoskupiny, R¹, sloučeniny VIII v roztoku.

Postupy k odstranění R¹ skupiny závisí na povaze použité ochranné skupiny, ale obecně se provádí dle postupů, publikovaných v literatuře, jako je níže popsáno.

Tam kde R¹ je silylová skupina, provádí se odstranění ochranné skupiny obvykle pomocí sloučeniny, která generuje fluoridový anion, jako je tetrabutylamoniumfluorid.

Není žádné omezení, týkající se použitého rozpouštědla ve shora zmíněné reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan.

Není žádné omezení, týkající se reakční teploty a zejména reakční doba není zvlášť limitována. Avšak, reakce k odstranění ochranné skupiny se obvykle provádí při pokojové teplotě po dobu od 10 do 18 hodin.

fc· ····

• ·

Tam kde R¹ skupina je alifatický acyl, aromatický acyl nebo skupina alkoxykarbonylová, může se odstranit kyselinou nebo zásadou za přítomnosti rozpouštědla.

Není žádné omezení, týkající se použité kyseliny ve shora zmíněné reakci, za předpokladu, že to je obvykle používaná kyselina a že nemá nepříznivé účinky na reakci. Příklady výhodných kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu bromovodíkovou, chlorovodík nebo bromovodík. Chlorovodík je nejvýhodnější.

Není žádné omezení, týkající se použité zásady ve shora zmíněné reakci za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na strukturní součásti jiné, než je ochranná skupina. Příklady výhodných zásad zahrnují alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný, terc-butoxid draselný, methoxid lithný nebo ethoxid lithný; uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; nebo amoniakální roztok, jako je vodný roztok amoniaku nebo koncentrovaný roztok amoniaku v methanolu. Nej výhodnější je alkoxid alkalického kovu.

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého ve shora zmíněné reakci, za předpokladu, že je obvykle používané při reakcích hydrolýzy nebo solvolýzy. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují vodu; organická rozpouštědla, včetně aromatického uhlovodíku, jako je benzen, toluen nebo xylen; alkohol, jako je methanol, ethanol nebo n-propanol; ethery, jako tetrahydrofúran nebo dioxan; estery, jako ethylformiát, methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát; nebo smíšená rozpouštědla, jako směsi těchto organicliých rozpouštědel nebo vody a jednoho nebo více zmíněných organických rozpouštědel. Příklady výhodných rozpouštědel, používaných při reakci spolu s anorganickými kyselinami, zahrnují zejména směsi organických rozpouštědel, vybraných z aromatických uhlovodíků, alkoholů a esterů, shora vyjmenovaných. Směsi organických rozpouštědel, vybraných z alkoholů a esterů jsou výhodnější a směs ethanolu a butylacetátu je nejvýhodnější.

Reakční teplota a reakční doba závisí hlavně na výchozích materiálech, rozpouštědle a kyselině nebo zásadě, použitých v reakci, ale nejsou zvláště limitovány. Odstraňování • · ·· ····

• · * · · · ••••·· · • · · · · · · ♦ ·· ·· ·· ·· ochranné skupiny se obvykle provádí za teploty od 0 °Č do 150 °C po dobu od 1 do 20 hodin, aby se minimalizoval výskyt postranních reakcí.

Tam kde R¹ je aralkylová skupina nebo aralkyloxykarbonylová skupina, se ochranná skupina obvykle odstraňuje reakcí s redukčním činidlem v rozpouštědle (s výhodou katalytickou hydrogenací s katalyzátorem za pokojové teploty) nebo reakcí s oxidačním činidlem.

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého při odstraňování ochranné skupiny katalytickou hydrogenací, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkohol, jako methanol, ethanol nebo isopropanol; ether, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; aromatický uhlovodík, jako toluen, benzen nebo xylen; alifatický uhlovodík, jako hexan nebo cyklohexan; ester, jako ethylacetát, propylacetát; alifatickou kyselinu, jako je kyselina octová; nebo směs vody a s jedním nebo s více těchto rozpouštědel.

Není žádné omezení, týkající se katalyzátoru, použitého při odstraňování ochranné skupiny, za předpokladu, že je obvykle používán při katalytické hydrogenací. Příklady výhodných katalyzátorů, používaných při katalytické hydrogenací zahrnují palladium na aktivním uhlí, Raneyův nikl, oxid platiny, platinovou čerň, rhodium-aluminium oxid, trifenylfosfín-rhodiumchlorid a palladium-bariumsulfát.

Tlak při katalytické hydrogenací není zvláště limitován, ale odstraňování ochranné skupiny katalytickou hydrogenací se obvykle provádí za tlaku od 0,1 do 1 MPa.

Reakční teplota a reakční doba závisí hlavně na výchozích materiálech, povaze katalyzátoru a rozpouštědle, použitých při reakci. Odstraňování ochranné skupiny se obvykle provádí za teploty od 0 °C do 100 °C po dobu od 5 minut do 24 hodin.

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, používaného při odstraňování ochranné skupiny oxidační reakcí, za předpokladu, že nemá nepříznivých účinků na reakci. Tato reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, obsahující vodu.

Příklady výhodných organických rozpouštědel, používaných při této reakci, zahrnují keton, jako je aceton; halogenovaný uhlovodík jako dichlormethan, chloroform nebo tetrachlormethan; nitril, jako acetonitril; ether, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan;

amid, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; nebo sulfoxid, jako dimethylsulfoxid.

Oxidační činidlo, používané v této reakci není zvláště limitováno, za předpokladu, že se obvykle používá při oxidačních reakcích. Příklady výhodných oxidačních činidel, používaných při této reakci, zahrnují persulfát draselný, persulfát sodný, dusičnan ceričitoamonný (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinon (DDQ).

Reakční teplota a reakční doba závisí hlavně na výchozích materiálech, povaze oxidačního činidla nebo rozpouštědle, použitých při reakci. Odstraňování ochranné skupiny se obvykle provádí za teploty od 0 °C do 150 °C po dobu od 10 minut do 24 hodin.

Tam kde skupina R¹ je alkenyloxykarbonylová skupina, odstraňování ochranné skupiny se obvykle provádí reakcí se zásadou za stejných reakčních podmínek, jak jsou popsány pro odstranění ochranné skupiny pro aminoskupinu, chráněnou alifatickou acylskupinou, aromatickou acylskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou.

Tam kde skupina R¹ je allyloxykarbonylová skupina, odstraňování ochranné skupiny se však obecně provádí palladium/trifenylfosfínem nebo tetrakarbonylem niklu, jelikož tento postup je jednoduchý a může se zabránit vedlejším reakcím.

Po skončení reakce se sloučenina IX, která je žádaným produktem reakce, izoluje z reakční směsi za použití obvyklých technik.

Například se reakční směs neutralizuje, nebo se sraženiny, jsou-li přítomny, odstraní filtrací a neutralizovaná reakční směs, nebo filtrát reakční směsi, se rozdělí mezi organické rozpouštědlo, které je nemísitelné s vodou, jako je ethylacetát, a vodu, nebo podobně. Oddělená organická vrstva, obsahující požadovanou sloučeninu, se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zkoncentruje se, čímž se získá požadovaný produkt.

• 0 ····

0 0 • · · • · · · • 0 0 ••00 ··

Takto získaný produkt se může, v případě potřeby, izolovat a čistit obvyklými technikami, jako rekrystalízací, přesrážením nebo postupy, které se běžně používají k izolaci a čištění organických sloučenin. Příklady postupů, shora zmíněných, zahrnují adsorpční sloupcovou chromatografii, užitím silikagelu, aluminy nebo florisilu, složeného z hořčíku a silikagelu, jako stacionární fáze; rozdělovači sloupcovou chromatografii, užívající syntetický adsorbent, jako jsou Sephadex LH-20 (výrobek fy. Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (výrobek fy. Rohm & Haas Co., Ltd nebo Diaion HP-20 (výrobek fy. Mitsubishi Chemical Corporation); dále zahrnuje iontoměničovou chromatografii; kapalinovou chromatografii s normální a reverzní fází, za použití silikagelu nebo aíkylovaného silikagelu (dává se přednost vysokovýkonné kapalinové chromatografii); nebo se použijí vhodné kombinace těchto postupů, a žádaná sloučenina se izoluje a čistí elucí vhodným rozpouštědlem z použité kolony.

Krok 7

U kroku 7 se sloučenina III připravuje oktylací aminoskupiny sloučeniny IX v přítomnosti zásady v rozpouštědle.

Není žádné omezení, týkající se činidla pro oktylaci za předpokladu, že se obvykle pro oktylační reakce používá. Příklady výhodných činidel, používaných k této reakci, zahrnují oktylhalid, jako oktylchlorid, oktylbromid nebo oktyljodid.. Oktylbromid je výhodnější.

Není žádné omezení, týkající se zásady, použité v této reakci, za předpokladu, že se obvykle jako zásada v organické chemii používá. Příklady výhodných zásad zahrnují uhličitan alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhlicitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalických kovů, jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; kovový alkoxid, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný, terc-butoxid draselný, methoxid lithný nebo ethoxid Ithný; nebo organická zásada, jako je N-methylmorfolin, triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin,

4444

4» • · · 4 • · · ••44 4 4 4 • 4·· 44 · · _# • · 4 « • 4 4 4 · • · 4 · ·· pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(terc-butyl)-4-methylpyridin, chinolin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicykIo[2.2.2]-oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Organická zásada je výhodnější, a diisopropyleťhylamin je nejvýhodnější.

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého ve shora zmíněné reakci, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že rozpouští výchozí materiály, alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel jsou aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xylen; ester, jako ethylformiát, methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát; amid, jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; nebo sulfoxid, jako dimethylsulfoxid, nebo sulfolan. Z nich jsou výhodnější aromatické uhlovodíky nebo estery, ještě výhodnější je butylacetát, toluen a xylen a nejvýhodnější je butylacetát nebo xylen.

Reakční teplota je obvykle od 0 °C do 160 °C a s výhodou od 100 °C do 150 °C.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, na výchozích materiálech, na povaze zásady nebo rozpouštědla, použitých v této reakci. Reakční doba bývá obvykle v rozmezí od 2 hodin do jednoho dne a s výhodou od 4 hodin do 10 hodin.

Po ukončení reakce se sloučenina ΠΙ, která je požadovaným produktem této reakce, izoluje z reakční směsi obvyklými technikami.

Například, reakční směs se neutralizuje nebo se sraženina, je-li přítomna, odstraní filtrací a neutralizovaná reakční směs, nebo filtrát reakční směsi se rozdělí mezi organické rozpouštědlo, které je nemísitelné s vodou, jako je ethylacetát, a vodu, nebo podobně. Oddělená organická vrstva, obsahující požadovanou sloučeninu, se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zkoncentruje se, čímž se získá požadovaný produkt.

Produkt takto získaný se může, je-li třeba, izolovat a čistit obvyklými technikami, jako rekrystalizací, přesrážením, nebo postupy, které se běžně používají pro izolaci a čištění organických sloučenin. Příklady těchto postupů zahrnují zahrnují adsorpční sloupcovou

chromatografii, užitím silikagelu, aluminy nebo florisilu, složeného z hořčíku a silikagelu, jako stacionární fáze; rozdělovači sloupcovou chromatografii, užívající syntetický adsorbent, jako jsou Sephadex LH-20 (výrobek fy. Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-ll(výrobek fy. Rohm & Haas Co., Ltd nebo Diaion HP-20 (výrobek fy. Mitsubishi Chemical Corporation); dále zahrnuje iontoměničovou chromatografií; kapalinovou chromatografii s normální a reverzní fází, za použití silikagelu nebo alkylovaného silikagelu (dává se přednost vysokovýkonné kapalinové chromatografii); nebo se použijí vhodné kombinace těchto postupů, a žádaná sloučenina se izoluje a čistí eluci vhodným rozpouštědlem z použité kolony.

Krok 8

U kroku 8 se sloučenina 1, která je použitelná jako ACAT inhibitor, připravuje odstr aněním skupiny R⁴ sloučeniny III a pak se přemění na sulfátový derivát.

Postupy pro odstranění skupiny R⁴ závisí na povaze použité ochranné skupiny, ale obecně se provádí podle způsobů v literatuře dobře známých, jak je níže popsáno.

Tam kde je skupina R⁴ nižší alkylová nebo arylová skupina, provádí se reakce k jejímu odstranění obvykle působením kyseliny nebo zásady.

Příklady výhodných kyselin, používaných ve shora zmíněné reakci zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou nebo kyselinu bromovodíkovou.

Není žádné omezení, týkající se zásady, použité ve shora zmíněné reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na strukturní součásti jiné, než je ochranná skupina. Příklady výhodných zásad zahrnují uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; organická zásada, jako je diisopropylethylamin; hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, nebo hydroxid draselný; nebo koncentrovaný roztok amoniaku v methanolu.

·· ····

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého ve shora zmíněné reakci, za předpokladu, že se obvykle používá při hydrolyzních reakcích a že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují vodu nebo směs vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel, zahrnujících alkohol, jako methanol, ethanol nebo n-propanol, nebo ether, jako tetrahydrofúran nebo dioxan.

Reakční teplota a reakční doba závisí hlavně na výchozích materiálech, rozpouštědle a činidle, použitých k reakci, ale nejsou zvláště limitovány. Odstraňování ochranné skupiny se obvykle provádí za teploty od 0 °C do 150 °C po dobu od 1 do 10 hodin, aby se minimalizoval výskyt vedlejších reakcí.

Tam kde je skupina R⁴ je diarylem substituovaná methylová skupina, jako je skupina difenylmethylová, odstraňování ochranné skupiny se obvykle provádí reakcí s kyselinou v rozpouštědle.

Příklady výhodných rozpouštědel, používaných ve shora zmíněné reakci, je aromatický uhlovodík, jako je anisol. Na druhé straně příklady výhodných kyselin, používaných ve shora zmíněné reakci, zahrnují fluorovanou organickou kyselinu, jako kyselinu.trifluoroctovou

Reakční teplota a reakční doba závisí hlavně výchozích materiálech, rozpouštědle a kyseliny, použitých v reakci. Reakce se obvykle provádí při pokojové teplotě a po dobu od 30 minut do 10 hodin.

Tam kde skupina R⁴ je aralkylová skupina nebo nižší halogenalkyl, odstraňovači reakce se obvykle provádí redukcí v rozpouštědle.

Obecně řečeno, jestliže ochranná skupina karboxylové skupiny je nižší halogenalkyl, pak jako odstraňovači reakce je výhodná chemická redukce, jako je redukční reakce za použití zinku a kyseliny octové. Na druhé straně, jestliže ochranná skupina karboxylové skupiny je aralkylová skupina, pak se odstraňovači reakce s výhodou provádí katalytickou hydrogenací, za použití katalyzátorů, jako palladia na aktivním uhlí nebo platiny nebo chemickou redukcí, za použití sulfidu alkalického kovu, jako sulfidu draselného nebo sulfidu sodného.

*

• · · · • 9 · 9 • 9 9	9 9 9 • · · 9 9 9 *	9 9
9 9»	9 9 9	•
·«·♦ 99	9 9 9 9 ·

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého ve shora zmíněné reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci. Příklady výhodného rozpouštědla zahrnují alkohol, jako methanol nebo ethanol; ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; alifatickou kyselinu, jako kyselinu octovou; nebo směs vody a jednoho nebo více zmíněných rozpouštědel.

Reakční teplota a reakční doba závisí hlavně výchozích materiálech, rozpouštědle a redukčním postupu, použitém v reakci. Odstraňovači reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C po pokojovou teplotu a po dobu od 5 minut do 12 hodin.

Jestliže skupina R⁴ je alkoxymethylová skupina, ochranná skupina se obvykle odstraňuje reakci s kyselinou v rozpouštědle.

Není žádné omezení, týkající se kyseliny, použité v reakci, za předpokladu, že se obvykle používá jako Bronstedova kyselina. Příklady výhodných Bronstedových kyselin zahrnují anorganické kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou; organickou kyselinu, jako kyselinu octovou nebo kyselinu p-toluensulfonovou.

Není žádné omezení, týkající se rozpouštědla, použitého ve shora zmíněné reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují alkohol, jako methanol nebo ethanol; ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo směs vody a jednoho nebo více zmíněných organických rozpouštědel.

Reakční teplota a reakční doba závisí hlavně výchozích materiálech, rozpouštědle a povaze kyseliny, použité v reakci. Odstraňovači reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 50 °C, a po dobu od 10 minut do 18 hodin.

Po ukončení reakce se sloučenina 1, která je požadovaným produktem této reakce, izoluje z reakční směsi obvyklými technikami.

Reakční směs se například neutralizuje nebo se sraženina, je-li přítomna, odstraní filtrací a neutralizovaná reakční směs, nebo filtrát reakční směsi se rozdělí mezi organické rozpouštědlo, které je nemísitelné s vodou jako je ethylacetát, a vodu, nebo podobně. Oddělená organická vrstva, obsahující požadovanou sloučeninu, se promyje vodou, vysuší

• ·	• · ·	• · · · · ·
• · ·		4 ·	• · ·
• 4		• ·	• · · ·
• · ·	• ··	• ·	«4

nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zkoncentruje se, čímž se získá požadovaný produkt.

Produkt takto získaný se může, je-li třeba, izolovat a čistit obvyklými technikami, jako rekrystalizací, přesrážením, nebo postupy, které se běžně používají pro izolaci a čištění organických sloučenin. Příklady těchto postupů zahrnují zahrnují adsorpčm sloupcovou chromatografii, užitím silikagelu, aluminy nebo florisilu, složeného z hořčíku a silikagelu, jako stacionární fáze; rozdělovači sloupcovou chromatografii, užívající syntetický adsorbent, jako jsou Sephadex LH-20 (výrobek fy. Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-ll(výrobek fy. Rohm & Haas Co., Ltd nebo Diaion HP-20 (výrobek fy. Mitsubishi Chemical Corporation); dále zahrnuje iontoměničovou chromatografii; kapalinovou chromatografii s normální a reverzní fází, za použití silikagelu nebo alkylovaného silikagelu (dává se přednost vysokovýkonné kapalinové chromatografii); nebo se použijí Vhodné kombinace těchto postupů, a žádaná sloučenina se izoluje a čistí elucí vhodným rozpouštědlem z použité kolony.

Průmyslové využití

Nové meziprodukty tohoto vynálezu jsou produkty použitelné pro výrobu shora zmíněných indolinových derivátů 1, které mají výbornou inhibiční aktivitu ACAT, a nové výrobní metody tohoto vynálezu jsou, s ohledem na několik bodů, níže popsaných, vyšší kvality, ve srovnání s publikovanými konvenčními metodami. Těmito body jsou, že

1) není nutné použití bromu nebo kyanidu sodného, se kterými jsou při pracovních operacích problémy při zacházení a způsobují také problémy, týkající se bezpečností práce,

2) pracovní podmínky reakcí mohou být zlepšeny, např. při nitračním procesu,

3) se zlepšuje produktivita, jako je zkrácení pracovního času (asi 2/3),

4) reakční podmínky se mohou značně zmírnit, jako je snížení koncentrace vodného roztoku hydroxidu sodného v posledním kroku přípravy karboxylové kyseliny, a

5) se může dosáhnout vysokého výtěžku sloučeniny obecného vzorce 1 (dosud se v literatuře uvádí výtěžek sloučeniny obecného vzorce 1 ze sloučeniny obecného vzorce 2, 7,2 %, zatímco výtěžek v tomto vynálezu dosažený, je 27,3 %, nebo vyšší).

* · · ·	• · ·	• · · · · ·

• · *	• * ·	• · fc

• o ·	• · ·	M · · ·
·· · · ··	• ·· · ·	« · C#

Příklady provedení vynálezu

Nejlepší 2působ provádění vynálezu

Následující příklady jsou uvedeny k bližšímu osvětlení tohoto vynálezu a v žádném případě nesměřují k jakémukoliv omezení jeho rámce.

Příklad 1

Příprava kyseliny hydroxy(l- acetyl-4,6-dimethylindolin-5-yl) octové

K suspenzi l-acetyl-4,6-dimethylindolinu (50 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (400 ml), se přidal monohydrát kyseliny glyoxylové (48,6 g, 2,0 ekvivalent), a výsledná směs se míchala 4,5 hodin při 60 °C až 65 °C . Po ochlazení na 0 °C až 5 °C se reakční směs míchala dále po více než 0,5 hodin při této teplotě a vy srážené krystaly se oddělily filtrací a promyly vodou (500 ml).

Získané krystaly (asi 126,4 g, hmotnost za mokra) se rozpustily v 1 M vodném roztoku hydroxidu sodného (800 ml) za míchání, a výsledná směs se promyla dichlormethanem (700 ml). K získané vodné vrstvě se přidal methanol (700 ml) a výsledná směs se upravila na pH 2 přidáním po kapkách 1 M kyseliny chlorovodíkové (asi 500 ml) za míchání, teplota byla při tom udržována na 0 °C až 5 °C. Potom co se výsledná směs dále za chlazení míchala déle než 0,5 hodiny, za vakua se odpařil methanol. K takto získané suspenzí se přidal methanol (130 ml, methanol se přidal k dosažení poměru voda/methanol 10/1), a výsledná směs se míchala déle než 0,5 hodin při 0 °C až 5 °C.

Vysrážené krystaly se oddělily filtrací, promyly vodou (800 ml) a sušily za sníženého tlaku (déle než 10 hodin při 40 °C ). Po uplynutí této doby se vysušené krystaly ze sušárny odstranily, dobře se rozdrtily a dále sušily za sníženého tlaku (déle než 10 hodin při 40 °C ). Obdržela se tak výše uvedená sloučenina (59,8 g, výtěžek: 86 %) jako bezbarvé krystaly.

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm

7,70 (1 H, singlet);

5,33 (1H, singlet);

4,04 (2 H, triplet, >8,28 Hz);

2,99 (2H, triplet, >8,28 Hz);

2,27 (3H, singlet);

2,16 (3H, singlet);

2,12 (3H, singlet).

tt ttt· • · • · 4 · · · · • · · · · · ······ · • · · » · * * «·· * · ·» ·· • · · · • · · · • · · • · · ♦ · · ·«·· ··

Příklad 2

Příprava 1 -acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindoIinu

Ke kyselině hydroxy(l- acetyl-4,6-dimethylindolin-5-yl) octové (3,0 g), získané v příkladu

1, a k 7,5 % palladia na aktivním uhlí (1,3 g, mokrý, (obsah vody: 53,1 %)), umístěné ve 100 ml autoklávu, se přidal nasycený roztok chlorovodíku v ethanolu (30 ml). Po trojím odplynění dusíkem (vždy 0,5 MPa) a postupné náhradě dusíku vodíkem, opět trojím výplachem (vždy 0,5 MPa), se výsledná směs míchala 5 hodin při 70 °C pod tlakem vodíku (0,5 MPa). Reakční směs se zfiltrovala, aby se odstranilo palladium na aktivním uhlí, a ten se promyl ethanolem (45 ml). Filtrát a promývací ethanol se spojily a zkoncentrovaly ve vakuu, a po přidání acetonu (30 ml) ke zbytku, se výsledná směs opět zkoncentrovala ve vakuu. Následně se k získanému zbytku postupně přidal aceton (30 ml), diisopropylethylamin (4,4 g, 3,0 ekvivalent) a acetylchlorid (0,81 ml, 1,0 ekvivalent), a výsledná směs se refluxovala po dobu 10 minut. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu. K obdrženému zbytku se postupně přidala voda (30 ml) a ethylacetát (60 ml), a po zamíchání se výsledná směs zfiltrovala, aby se odstranila nerozpustná sraženina, která byla promyta postupně vodou (30 ml) a ethylacetátem (30 ml). Filtrát a promývací ethylacetát se spojily a organické a vodné vrstvy se rozdělily roztřepáním.Oddělená vodná vrstva se ještě jednou extrahovala ethylacetátem (30 ml), a extrakt se spojil s předchozí oddělenou organickou vrstvou. Organická vrstva se promyla vodou (30 ml), sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrovala za sníženého tlaku, a získala se tak shora uvedená sloučenina (2,86 g, výtěžek: 91 %) jako bezbarvé krystaly.

ÚI-NMR (CDC1₃) δ ppm

7,93 (1H, singlet);

4,11 (2H, kvartet, J=7,08 Hz);

4,01 (2H triplet, J=8,28Hz);

3,62 (2H, singlet);

3,07 (2H, triplet, J=8,28 Hz);

2,29 (3H, singlet);

2,18 (3H, singlet);

2,17 (3H, singlet);

1,21 (3H, triplet, J=7,08 Hz)

9

99 9 9

99

Příklad 3

Příprava l-acetyl-5-methoxykarbonylmethyl-4,6-dimethyliíidolinu

Tato sloučenina byla získána jako bezbarvé krystaly (výtěžek: 82 %) podobným způsobem jako u příkladu 2, za použití nasyceného roztoku chlorovodíku v methanolu, jako reakčního rozpouštědla, namísto nasyceného roztoku chlorovodíku v ethanolu.

’Η-NMR (CDCI3) δ ppm 7,93 (lH,singlet);

4,02 (2H, triplet, J=8,28 Hz);

3,65 (3H, singlet);

3,64 (2H, singlet);

3,07 (2H, triplet, J=8,28 Hz);

2.29 (311, singlet);

2,18 (3H, singlet);

2,17 (3H, singlet).

Příklad 4

Příprava l-acetyl-5-n-propyloxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolinu

Tato sloučenina se získala jako bezbarvé krystaly (výtěžek: 93 %) podobným způsobem jako v příkladu 2, za použití nasyceného roztoku chlorovodíku v n-propylalkoholu, jako reakčního rozpouštědla, namísto nasyceného roztoku chlorovodíku v ethanolu.

ÚT-NN1R (CDC1₃) δ ppm 7,92 (1H, singlet);

4,0 (4H, multiplet);

3,63 (2H, singlet);

3,06 (2H, triplet, J=8,28 Hz);

2.30 (3H, singlet);

2,17 (6H, singlet);

1,60 (2H, multiplet);

0,87 (3H, triplet, J=7,32 Hz)

Příklad 5

Příprava l-acetyl-7-nitro-5-ethoxykarbonyhnethyl-4,6-dimethylindolinu

K roztoku l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimetliylindolinu, připraveného v příkladu 2 (3,0 g), v kyselině octové (30 ml), se po kapkách přidávala kyselina sírová (10,8 ml) za míchání a chlazení v ledové lázni, udržující reakční teplotu pod 20 °C.

Následně se k výsledné směsi po kapkách přidávala dýmavá kyselina dusičná (0,81 ml, 1,8 ekvivalent) při -5 °C, a výsledná směs se míchala 1 hodinu při této teplotě. Reakční směs se vlila do studené vody (90 ml) a dvakrát extrahovala dichlormethanem (vždy 60 ml). Spojené organické vrstvy se promyly postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml), 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanem sodným (60 ml) a vodou, sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrovaly se za sníženého tlaku, čímž se poskytla v názvu uvedená sloučenina (3,17 g, výtěžek: 91 %) jako bezbarvé krystaly.

*H-NMR (CDC1₃) δ ppm

4.13 (2H, kvartet, J=7,08 Hz);

4,13(2H, triplet, >8,04Hz)

3,68 (2H,singlet);

2,28 (3H, singlet);

2.23 (3H, singlet);

2,21 (3H, singlet);

1.23 (3H, triplet, >7,08 Hz).

Příklad 6

Příprava l-acetyl-7-nitro-5-methoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolinu

Tato sloučenina se získala jako bezbarvé krystaly (výtěžek:93 %) podobným způsobem jako v příkladu 5, použitím l-acetyl-5-methoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolinu, získaného v příkladu 3, jako výchozího materiálu.

'H-NMR (CDCls) δ ppm

4.14 (2H, triplet, J=8,04Hz);

3,70 (2H,singlet);

3,67 (3H,singlet);

3,07 (2H, triplet, >7,84Hz)

2,28 (3H, singlet);

2.23 (3H, singlet);

2,21 (3H, singlet).

Příklad 7

Příprava l-acetyl-7-amino-5-ethoxykarbonylmethyI-4,6-dimethylindolinu

Ve 100 ml autoklávu se v ethanolu (50 ml) suspendovaly l-acetyl-7-nitro-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin (5,0 g), získaný v příkladu 5 a 7,5 % palladia na aktivním uhlí (mokiý, 3,76 g). Po trojím odplynění dusíkem (vždy 0,5 MPa) a po postupné výměně dusíku vodíkem (vždy 0,5 MPa), se výsledná směs míchala 2 hodiny při 55 °C a vprostřed! stlačeného vodíku (0,5 MPa). Reakční směs se zfiltrovala, aby se odstranilo palladium na aktivním uhlí a ten se promyl ethanolem (50 ml). Filtrát a promývací ethanol se spojily a zkoncentrovaly za sníženého tlaku, čímž se získala frakce shora uvedené sloučeniny. Dále se oddělené palladium na aktivním uhlí suspendovalo v dichlormethanu (50 ml), a po zamíchání za pokojové teploty se katalyzátor odstranil filtrací a promyl se dichlormethanem (25 ml). Filtrát a promývací rozpouštědlo se spojily a zkoncentrovaly za sníženého tlaku, čímž poskytly další frakci shora uvedené sloučeniny. Tato sloučenina (4,1 g, výtěžek: 90 %) se získala spojením obou frakcí shora uvedené sloučeniny.

Úl-NMR (CDC1₃) δ ppm 4,10 (2H, kvartet, J-7,08Hz);

4,02 (2H, triplet, J=7,56Hz);

3,64 (2H, singlet);

2,96 (2H, triplet, J=7,56Hz);

2,29 (3H, singlet);

2,14 (3H, singlet);

2,14(3H, singlet);

1,21 (3H, triplet, >7,08Hz)

Příklad 8

Příprava 1 -acetyl-7-amino-5-methoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolinu

Tato sloučenina se získala jako bezbarvé krystaly (výtěžek: 93 %) podobným způsobem jako v příkladu 7, použitím l-acetyl-7-nitro-5-methoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolinu, získaného v příkladu 6, jako výchozího materiálu a methanolu jako reakčního rozpouštědla.

Úí-NMR (CDC1₃) δ ppm 4,02 (2H, triplet, J-7,8IIz);

3,68 (2H,singlet);

3,64 (3H,singlet);

• · »» • ·

9 9

99 · · • · · 9 9

99 9 9 9 9

2,96 (2H, triplet, J=7,8Hz)

2,29 (3H, singlet);

2,13 (6H, singlet);

Příklad 9

Příprava N-(l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu

K roztoku l-acetyl-7-amino-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolinu, získaného v příkladu 7 (4,0 g) v dichlormethanu (40 ml), se přidal za míchání dhsopropylamin (2,14 g,

1,2 ekvivalent), a výsledná směs se ochladila na 0 až 5 °C. Následně se k reakční směsi, při 0 až 5 °C, po kapkách přidával pivaloylchlorid (1,74 g, 1,05 ekvivalent), a výsledná reakční směs se míchala při této teplotě 1 hodinu. Reakční směs se promyla vodou (40 ml), a výsledná směs se rozdělila. Oddělená organická vrstva se promyla dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (vždy 20 ml) a zkoncentrovala za sníženého tlaku. K obdrženému zbytku se přidal ethylacetát (20 ml), a výsledná reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku asi na 12 ml. Toto přidání a odpaření ethylacetátu se opakovalo ještě jednou, a výsledná směs se míchala za pokojové teploty. Po míchání se přidal ethylcyklohexan (28 ml), a výsledná směs se míchala po více než 10 minut za pokojové teploty a pak více než 30 minut při 0 až 5 °C. Vysrážené krystaly se oddělily filtrací, promyly směsným rozpouštědlem ethylacetátu a ethylcyklohexanu (1:4) (40 ml) a sušily za sníženého tlaku (50 °C ), čímž se poskytla shora uvedená sloučenina (3,92 g, výtěžek: 76 %) jako bezbarvé krystalky.

*H-NMR (CDC1₃) 8ppm

9,18 (1H, singlet);

4.16 (1H, široký singlet);

4.11 (2H, kvartet, J=7,08Hz);

4,00 (1H, široký singlet);

3,68 (2H, jako dublet);

3,15 (1H, široký singlet);

2,84 (1H, široký singlet);

2,28 (3H, singlet);

2.17 (3H, singlet);

2.11 (3H, singlet);

1,25 (9H, singlet);

• 9 9 · * ·»

9 9 » 99 9

9 9 · · • 999 9 9 99« · · · · ·

9 99

1,21 (3H, triplet, >7,08Hz).

Příklad 10

Příprava N-(l-acetyl-5-niethoxykai-bonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamídu

Tato sloučenina se získala jako bezbarvé krystaly (výtěžek:98 %) podobným způsobem jako v příkladu 9, použitím l-acetyl-7-amino-5-meťhoxykarhonylmelhyl-4,6-dimethylindolinu, získaného v příkladu 8, jako výchozího materiálu.

Xl-NMR (CDC1₃) δ ppm

9,18 (1H, singlet);

4,16 (1H, široký singlet);

4,01 (1H, široký singlet);

3,70 (2H, dublet, J=12,2Hz);

3.15 (1H, široký singlet);

2,85 (1H, široký singlet);

2,28 (3H, singlet);

2.16 (3H, singlet);

2,11 (3H, singlet);

1,25 (9H, singlet);

Příklad 11

Příprava N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu

Ke směsi N-(l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, získaného v příkladu 9 (3,5 g) a ethanolu (35 ml), se po kapkách přidával ethoxid sodný (20 % hmotn. ethanolový roztok), přičemž reakční teplota se udržovala pod 30 °C, a výsledná směs se refluxovala po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na 0 až 5 °C se po kapkách a za míchání a chlazení, přidávala koncentrovaná kyselina sírová (6,88 g, 7,5 ekvivalent), reakční teplota se při tom udržovala pod 30 °C, a výsledná směs se refluxovala po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidala voda (17,5 ml), a ethanol se za vakua odpařil. K získanému zbytku se přidal ethylacetát (35 ml), a pH výsledné směsi se upravilo 25 % vodným roztokem hydroxidu sodného (vodná vrstva se nastavila na pH 12-13), a výsledná směs se rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva se pak promyla vodou (35 ml). Promývací rozpouštědlo a oddělená vodná vrstva se spojily a reextrahovaly eťhylacetátem ·· ···· (35 ml). Extrakt a oddělená organická vrstva se spojily a zkoncentrovaly za sníženého tlaku, čímž se získala shora uvedená sloučenina (3,26 g) jako hrubý produkt.

Fyzikálně-chemické vlastnosti získané sloučeniny byly stejné, jako u produktu, získaného u kioku 4 z přikladu 3, popsaném v japonském patentu čís. 2 968 050.

Příklad 12

Příprava N-(5-methoxykarbonyhnethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu Tato sloučenina se získala v 83 % výtěžku podobným způsobem, jako v příkladu 11, použitím N-(l-acetyl-5-methoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, připraveného v příkladu 10 a methoxidu sodného, jako výchozího materiálu a methanolu, jako reakčního rozpouštědla.

Ή-ΝΜΚ (CDCls) δ ppm 7,05 (1H, singlet);

3,64 (211, singlet);

3,61 (2H, singlet);

3,53 (2H, triplet, J=8,56Hz);

2,99 (2H, triplet, >8,56Hz);

2,16 (3H, singlet);

2,13 (3H, singlet);

1,33 (9H, singlet);

Příklad 13

Příprava N-(5-karboxymeťhyl-4,6-dimethyl-l-oktylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidsulfátu

K N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, získaného v příkladu 11 (2,8 g), se přidal xylen (28 ml), diisopropylelhylamin (1,72 ml, 1,2 ekvivalent) a 1-oktylbromid (1,80 ml, 1,3 ekvivalent), a výsledná směs se refluxovala po více než 8 hodin. Po ochlazení pod 70 °C se přidala voda (28 ml), a výsledná směs se rozdělila. Oddělená organická vrstva se dále dvakrát promyla vodou (vždy 28 ml) a zkoncentrovala se ve vakuu, až objem xylenu se snížil na 6 ml, čímž se obdržel roztok sloučeniny, uvedený v nadpisu, v xylenu. Ke směsi roztoku této sloučeniny v xylenu a v 90 % vodném ethanolovém roztoku (28 ml) se přidal hydroxid sodný (1,66 g, 5,0 ekvivalent), a výsledná směs se míchala 1 hodinu při reakční teplotě 80 °C. Po ochlazení pod 30 °C, se přidala voda (15,5 ml), a výsledná směs se zkoncentrovala ve vakuu, až se objem roztoku snížil na 18 ml.

« · · * « · · • · 4 • · * • · *··· · ·

Následně se ke zbylému roztoku přidal aceton (15,5 ml), a pH výsledné směsi se upravilo na hodnotu 1,4-1,6 přidáním 4N kyseliny sírové za pokojové teploty. Dále se přidala voda na její celkový objem 46 ml, a výsledná směs se míchala délenež 30 minut při 25 až 30 °C (okolní teplota). Po vyloučení krystalů se odpařil aceton ve vakuu. Ke zbytku se přidal aceton (5,0 ml), a výsledná směs se míchala délenež 30 minut při 25 až 30 °C (okolní teplota), pak se krystaly oddělily filtrací. Krystaly takto získané, se promyly 10 % vodným roztokem acetonu a sušily za sníženého tlaku, čímž se obdržela sloučenina, uvedená v nadpisu (2,88 g, výtěžek: 86 %) ve formě krystalů.

Fyzikálně-chemické vlastnosti, v nadpisu uvedené sloučeniny, byly stejné, jako produkt získaný v příkladu 6, popsaný v japonském patentu čís. 2 968 050.

Příklad 14

Příprava N-(5-karboxymethyl-4,6-dimethyl-1 -oktylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamřdsulfátu

K N-(5-methoxykarbonylmeťhyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, získaného v příkladu 12 (2,3 g), se přidal xylen (23 ml), diisopropylethylamin (1,12 ml, 1,2 ekvivalent) a 1-oktylbromid (1,81 ml, 1,3 ekvivalent), a výsledná směs se refluxovala déle než 8,5 hodiny. Po ochlazení pod 70 °C se přidala voda (23 ml), a výsledná směs se rozdělila. Oddělená organická vrstva se dále dvakrát promyla vodou (vždy 10 ml) a zkoncentrovala se za sníženého tlaku, a poskytla tak krystaly. K takto získaným krystalům se přidal ethylacetát (4 ml) a hexan (8 ml), a výsledná směs se chvíli míchala, a krystaly se oddělily filtrací.

Následně se k roztoku shora získaných krystalů (1,7 g) v 75 % vodném meťhanolovém roztoku (37,4 ml) přidal hydroxid sodný (0,79 g, 5,0 ekvivalent), a výsledná směs se míchala

1,5 hodin v lázni, nastavené na teplotu 60 °C. Po ochlazení pod 30 °C, se ve vakuu odpařil methanol, a ke zbytku se přidal aceton (9,3), a pH výsledné směsi se upravilo na hodnotu

1,4-1,6 přidáním 4N kyseliny sírové za pokojové teploty. Následně se přidala voda na její celkový objem 38 ml, a výsledná směs se míchala déle než 30 minut pn 25 až 30 °C (okolní teplota). Po vyloučení krystalů se odpařil aceton ve vakuu. Ke zbytku se přidal aceton (5,0 ml), a výsledná směs se míchala déle než 30 minut při 25 až 30 °C (okolní teplota), pak se krystaly oddělily filtrací. Krystaly takto získané, se promyly 10 % vodným roztokem acetonu a sušily za sníženého tlaku, čímž se obdržela sloučenina, uvedená v nadpisu (1,72 g, výtěžek: 56 %) ve formě krystalů.

Příklad 15

Příprava kyseliny (l-acetyl-4,6-dimethylindolin-5-yl) octové

K roztoku kyseliny hydroxy(l-acetyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)octové, získané v příkladu (280 g) v kyselině octové (1120 ml), se přidala kyselina fosforečná (130 g) a jodid draselný (17,6 g), a výsledná směs se míchala 2 hodiny při 100 až 107 °C . Po ochlazení na 50 °C , se přidala voda (1120 ml) a vyloučené krystaly se oddělily filtrací a sušily a poskytly tak kyselinu (l-acetyl-4,6-dimethylindolin-5-yl)octovou (223 g, výtěžek 85 %).

Bod tání: Nebyla pozorována žádná změna ve vzhledu připravené sloučeniny při 250 °C. ^í-NAPR (DMSO-d₆) 5ppm 7,75 (1H, singlet);

4,02 (2H, triplet, J=8,0);

3,53 (2H, singlet);

2,98 (2H, triplet, J=8,0);

2,22 (3H, singlet);

2,12 (6H, singlet);

IR spektrum (KBr)cm⁴:1715,1620

Příklad 16

Příprava 1 -acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolinu

K roztoku chlorovodíku (665 g) v ethanolu (2000 ml) se přidala kyselina (l-acetyl-4,6-di-methylindolin-5-yl)octová, získaná v příkladu 15 (150 g), a výsledná směs se míchala 30 minut při 45 až 50 °C, a pak se ethanolová frakce, obsahující kyselinu chlorovodíkovou (1000 ml) odpařila ve vakuu. Asi při 20 °C se přidala voda (2000 ml) a vyloučené krystaly se oddělily filtrací a sušily. Poskytly tak l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin (146 g, výtěžek: 87 %), jejíž fyzikálně-chemické vlastnosti byly shodné s vlastnostmi produktu, získaného v příkladu 2.

Příklad 17

Příprava hydrochloridu N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu

Roztok N-(l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimeťhylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, připraveného v příkladu 9, (20 g) ve směsném rozpouštědle xylenu (200 ml) a ethanolu (40 ml) se míchal 5,5 hodiny při 80 až 85 °C, za probublávání reakčního roztoku • · · · 4 4 4 4 4 4 · ♦ 4 4 « « ♦ • « · · 4 4 4 4··

4·4· ·· ··· *· ·· *♦ plynným chlorovodíkem (23,1 g). Po ochlazení se přidal xylen (200 ml), a výsledná směs se zkoncentrovala ve vakuu až na celkový objem roztoku kolem 200 ml. Následně se zbylý roztok míchal 0,5 hodiny při 0 až 5 °C, a vyloučené krystaly se oddělily filtrací, čímž se získala sloučenina uvedená v nadpisu (19,25 g, výtěžek 98 %).

T l-NMR(DMSO-d₆) δ ppm 9,39 (1H, singlet);

4,07 (2H, kvartet, J=7,lHz)

3,77 (2H, singlet);

3,68 (2H, triplet, >7,4Hz);

3.17 (2H, tóplet, J=7,4Hz);

2,19 (3H, singlet);

2,07 (3H, singlet);

1,28 (9H, singlet);

1.17 (3H, triplet, J=7,lHz).

Příklad 18

Příprava hydrochloridu N-(5-ethoxykarbonyhnethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu

Roztokem N-(l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpro-, panamidu připraveného v příkladu 9 (20 g), ve směsném rozpouštědle toluenu (200 ml) a ethanolu (40 ml), se nechal probublávat plynný chlorovodík (19,8 g) za utěsněných reakčních podmínek, a výsledná směs se míchala 10,5 hodiny při 80 až 85 °C. Po ochlazení se reakční směs zkoncentrovala ve vakuu až na celkový objem roztoku kolem 140 ml, a vyloučené krystaly se oddělily filtrací. Poskytly tak sloučeninu, uvedenou v nadpisu (18,1 g, výtěžek:

%).

Fyzikálně-chemické vlastnosti takto získané sloučeniny byly shodné s produktem, získaným v příkladu 17.

Příklad 19

Roztokem N-(l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, připraveného v příkladu 9 (50 g), ve směsném rozpouštědle butylacetát (400 ml) a ethanolu (8,6 ml), se nechal probublávat plynný chlorovodík (7,3 g) za utěsněných • · «· ···· reakční ch podmínek, a výsledná směs se míchala 9,5 hodiny při 90 až 95 °C. Po ochlazení se reakční směs zkoncentrovala ve vakuu až na celkový objem roztoku kolem 300 ml, a vyloučené ktystaly se oddělily filtrací. Poskytly tak sloučeninu, uvedenou v nadpisu (46,8 g, výtěžek: 95 %).

Fyzikálně-chemické vlastnosti takto získané sloučeniny byly shodné s produktem, získaným v přikladu 17.

Příklad 20

Příprava N-(5-karboxymethyl-4,6-dimethyl-l-oktylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidsulfátu

K suspenzi hydrochloridu N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, získaného v příkladu 17 (49,3 g) v xylenu (300 ml), se přidal postupně diisopropylethylamin (34,5 g) a oktylbromid (51,6 g) a výsledná směs se míchala 5 hodin při 140 až 145 °C. Po ochlazení se reakční směs dvakrát postupně promyla 3 % vodným roztokem kyseliny sírové (vždy 150 ml) a 5 % vodným roztokem hydroxidu sodného (150 ml). Následně se k oddělené organické vrstvě přidal ethanol (75 ml) a 25 % vodný roztok hydroxidu sodného (36,5 g), a výsledná směs se míchala 3 hodiny při 50 °C . Po zamíchání se přidala voda (300 ml), a výsledná směs se míchala 0,15 hodin při pokojové teplotě. Po rozdělení reakční směsi se oddělená vodná vrstva ve vakuu zkoncentrovala, aby se odstranil ethanol, a ke zbytku se přidal aceton (75 ml) a pak se výsledná směs nastavila na pH 1,4 až 1,6 kyselinou sírovou, a naočkovala se krystaly původního vzorku. Po vysrážení krystalů se po kapkách přidávala voda (300 ml), a výsledná směs se dále míchala 1 hodinu při 0 až 5 °C. Vysrážené kiystaly se oddělily filtrací a získal se tak hrubý produkt sloučeniny z nadpisu (58,9 g). Následně se hrubý produkt, získaný výše popsanou reakcí (20 g se suspendoval ve směsném rozpouštědle ethylacetátu (95 ml) a vody (5 ml), a míchal 3 hodiny při 40 až 50 °C a pak 1 hodinu při 0 až 5 °C . Vysrážené kiystaly se oddělily filtrací a získala se tak sloučenina z nadpisu (19,2 g, celkový výtěžek: 91 %).

Fyzikálně-chemické vlastnosti získané sloučeniny z nadpisu byly shodné s vlastnostmi produktu, získaného v příkladu 6, popsané v japonském patentu čís.2 968 050.

«· 44 44·· • « ♦ · • · ♦ · • ♦ · • · · ···· 4 4

Příklad 21

Roztokem N-(l-acetyl-5-ethoxykarbonyhnethyl-4,6-dimethylindoÍin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, připraveného v příkladu 9 (50 g) ve směsném rozpouštědle butylacetátu (400 ml) a ethanolu (8,6 ml) byl probubláván plynný chlorovodík (15,2 g) v utěsněných podmínkách, a výsledná směs se míchala 9 hodin při 70 až 75 °C. Po ochlazení se reakční směs ve vakuu zkoncentrovala až na celkový objem roztoku 300 ml. K výsledné směsi se postupně přidal diisopropylethylamin (47 ml), oktylbromid (47 ml) a bulylacetát (50 ml) a výsledná směs se míchala 9 hodin při 130 až 135 °C. Po ochlazeni se reakční směs dvakrát postupně promyla 3 % vodným roztokem kyseliny sírové (vždy 150 ml) a 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Oddělená organická vrstva se ve vakuu zkoncentrovala, aby se odstranilo rozpouštědlo, a ke zbytku se přidal ethanol (100 ml) a 25 % vodný roztok hydroxidu sodného (36,3 g), a výsledná směs se míchala 3 hodiny při 50 až 70 °C . Poté se přidala voda (300 ml), a výsledná směs se zkoncentrovala ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Ke zbytku se přidala voda (200 ml) a aceton (200 ml), a pak se výsledná směs nastavila na pH 1,4 až 1,6 kyselinou sírovou, a naočkovala se krystaly původního produktu. Po vysrážení krystalů se po kapkách přidávala voda (375 ml), a výsledná směs se dále míchala 1 hodinu při 0 až 5 °C. Vysrážené krystaly se oddělily filtrací a získal se tak hrubý produkt sloučeniny z nadpisu (57,1 g).

Následně se hrubý produkt, získaný výše popsanou reakcí (50 g), suspendoval ve směsném rozpouštědle ethylacetátu (235 ml) a vody (12,5 ml), a míchal 3 hodiny při 40 až 50 °C a pak ještě 1 hodinu při 0 až 5 °C . Vysrážené krystaly se oddělily filtrací a získala se tak sloučenina z nadpisu (48,6 g, celkový výtěžek: 88 %).

Fyzikálně-chemické vlastnosti získané sloučeniny z nadpisu byly shodné s vlastnostmi produktu, získaného v příkladu 6, popsaného v japonském patentu čís.2 968 050.

Příklad 22

Roztokem N-(l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, připraveného v příkladu 9 (50 g) ve směsném rozpouštědle xylenu (460 ml) a ethanolu (8,4 ml) byl probubláván plynný chlorovodík (12,2 g) v utěsněných podmínkách, a Výsledná směs se míchala 8,5 hodiny při 70 až 75 °C. Po ochlazení se reakční směs ve vakuu • · • ·

9 zkoncentrovala až na celkový objem roztoku 350 ml. K výsledné směsi se postupně přidal diisopropylethylamin (34,9 ml), oktylbromid (46 ml) a xylen (100 ml) a výsledná směs se míchala 9 hodin při 135 až 140 °C. Po ochlazení se reakční směs dvakrát postupně promyla 3 % vodným roztokem kyseliny sírové (vždy 150 ml) a 5 % vodným roztokem hydroxidu sodného (150 ml). Následně se k oddělené organické vrstvě přidal ethanol (125 ml) a 25 % vodný roztok hydroxidu sodného (42,7g), a výsledná směs se míchala 1 hodinu při 70 až 80 °C . Po zamíchání se přidala voda (300 ml), a výsledná směs se míchala 0,15 hodin při pokojové teplotě. Po rozděleni reakční směsi se oddělená vodná vrstva ve vakuu zkoncentrovala, aby se odstranil ethanol, a ke zbytku se přidala voda (200 ml) a aceton (200 ml) a pak se výsledná směs nastavila na pH 1,4 až 1,6 kyselinou sírovou, a naočkovala se krystaly původního produktu. Po vysrážení krystalů se po kapkách přidávala voda (375 ml), a výsledná směs se dále míchala 1 hodinu při 0 až 5 °C. Vysrážené krystaly se oddělily filtrací a získal se tak hrubý produkt sloučeniny z nadpisu (53,1 g).

Následně se hrubý produkt, získaný výše popsanou reakcí (50 g) suspendoval ve směsném rozpouštědle ethylacetátu (237,5 ml) a vody (12,5 ml), a míchal se 3 hodiny při 40 až 50 °C a pak leště 1 hodinu při 0 až 5 °C . Vysrážené krystaly se oddělily filtrací a získala se tak sloučenina z nadpisu (47,5 g, celkový výtěžek: 81 %).

Příklad 23

Příprava N-(5-karboxymethyl-4,6-dimethyl4-oktylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidsulfátu

Roztokem N-(l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, připraveného v příkladu 9 (50 g) ve směsném rozpouštědle ethylacetátu (400 ml) a ethanolu (8,6 ml) byl probubláván plynný chlorovodík (19,5 g) v utěsněných podmínkách, a výsledná směs se míchala 9 hodin při 60 až 65 °C. Reakční směs se ve vakuu zkoncentrovala, aby se odstranil ethylacetát a ke zbytku se postupně přidal xylen (400 ml), diisopropylethylamin (58 ml) a oktylbromid (46 ml) a výsledná směs se míchala 18 hodin při 120 až 130 °C. Po ochlazení se reakční směs dvakrát postupně promyla 3 % vodným roztokem kyseliny sírové (vždy 150 ml) a 5 % vodným roztokem hydroxidu sodného (150 ml). Následně se oddělená organická vrstva zkoncentrovala, aby se odstranila rozpouštědla, a ke zbytku se přidal ethanol (450 ml) a 25 % vodný roztok hydroxidu sodného (36,3 g), a výsledná směs se míchala 3,5 hodiny při 50 °C. Přidala se voda (275 ml), a výsledná směs se

99 9999

9 9 9 9

9 9 9 9 «9 ··

9 9 9

9 9

9999 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 zkoncentrovala ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Ke zbytku se přidala voda (200 ml) a aceton (200 ml) a pak se výsledná směs nastavila na pH 1,4 až 1,6 kyselinou sírovou, a naočkovala se krystaly původního produktu. Po vysrážení krystalů se po kapkách přidávala voda (375 ml), a výsledná směs se dále míchala 1 hodinu při 0 až 5 °C. Vysrážené krystaly se oddělily filtrací a získal se tak hrubý produkt sloučeniny z nadpisu (60,4 g).

Následně se hrubý produkt, získaný výše popsanou reakcí (50 g) suspendoval ve směsném rozpouštědle ethylacetátu (238 ml) a vody (12,5 ml), a míchal se 3 hodiny při 40 až 50 °C a pak ještě 1 hodinu při 0 až 5 °C . Vysrážené krystaly se oddělily filtrací a získala se tak sloučenina z nadpisu (46,4 g, celkový výtěžek: 90,2 %).

Příklad 24

K N-(l-acetyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, připraveného v příkladu 9 (3 g), se přidal 1 M roztok lithiumethoxidu v ethanolu (16,0 ml), a etbanol (2 ml), a výsledná směs se míchala 2,5 hodiny při 75 až 80 °C . K reakční směsi se přidal oktylbrómid (4,64 g), a výsledná směs se míchala 21 hodin při 85 až 90 °C . K reakční směsi se přidal 25 % vodný roztok hydroxidu sodného (6,41 g), a výsledná směs se míchalal hodinu při 80 až 85 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se postupně přidaly toluen (18 ml), voda (18 ml) a ethanol (3 ml), a výsledná směs se míchala. Po rozdělení výsledné směsi se oddělená vodná vrstva zkoncentrovala ve vakuu, aby se odstranil etbanol. Ke zbytku se přidala voda (7,5 ml) a aceton (12 ml), a výsledná směs nastavila na pH 1,4 až

1,6 kyselinou sírovou, a naočkovala se krystaly původního produktu. K výsledné směsi se po kapkách přidávala voda (15 ml), a výsledná směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě a pak ještě 1 hodinu při 0 až 5 °C . Vysrážené krystaly se oddělily filtrací a získal se tak hrubý produkt sloučeniny z nadpisu (3,45 g).

Následně se hrubý produkt, získaný výše popsanou reakcí (3 g) suspendoval ve směsném rozpouštědle ethylacetátu (14,3 ml) a vody (0,75 ml), a míchal se 3 hodiny při 40 až 50 °C a pak ještě 1 hodinu při 0 až 5 °C . Vysrážené krystaly se oddělily filtrací a získala se tak sloučenina z nadpisu (2,77 g, celkový výtěžek: 85,3 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Syntetický meziprodukt obecného vzorce I

HOOC (I) (kde R¹ představuje ochrannou skupinu aminoskupiny, R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé představuje nižší alkylovou skupinu), sůl nebo jeho amidový derivát.
2. Syntetický meziprodukt obecného vzorce Π (Π) (kde R¹ představuje ochrannou skupinu aminoskupiny, R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé představuje nižší alkylovou skupinu, R⁴ představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu karboxylové skupiny), sůl nebo jeho amidový derivát.
3. Způsob přípravy syntetického meziproduktu obecného vzorce I

HOOC (i) ( kde R¹ představuje ochrannou skupinu aminoskupiny, R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé představuje nižší alkylovou skupinu), jeho soli, vyznačující se tím, že se skládá z reakce sloučeniny obecného vzorce IV (IV) (kde R¹, R² a R³ mají stejný význam, jak bylo výše uvedeno) se sloučeninou obecného vzorce V

O

-^OH (V) •4 ·· 4444
4 4 4 4 I φ 4 4 4 · • 4 4 · 4 4 •44 44 >4

HO

OH nebo s její sob.

4. Způsob přípravy syntetického meziproduktu obecného vzorce VI' (VI’) ( kde R¹ představuje ochrannou skupinu aminoskupiny, R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé představuje nižší alkylovou skupinu), jeho soli, vyznačující se tím, že se skládá z redukce hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I

OH R²

HOOC (I) (kde R¹, R², R³ mají stejný význam, jak bylo výše uvedeno) nebo z její soli, kyselinou fosforečnou a jodidem alkabckého kovu.
5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že redukce se provádí organickou kyselinou.
6. Způsob přípravy syntetického meziproduktu obecného vzorce Π (Π)

1 » · 7 *2 (kde R představuje ochrannou skupinu aminoskupiny, R a R jsou stejne nebo rozdílné a každé představuje nižší alkylovou skupinu, R⁴ představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu karboxylové skupiny), jeho sob, vyznačující se tím, že se skládá z nitrace sloučeniny obecného vzorce VI.

·· ·· ··*« • · · · · • · · · · • · · φ • Φ φφ r⁴ooc (VI) (kde R¹, R², R³ a R⁴ mají stejný význam, jak bylo výše uvedeno) nebo její soli.
7. Způsob přípravy syntetického derivátu obecného vzorce VH (VH) (kde R¹ představuje ochrannou skupinu aminoskupiny, R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé představuje nižší alkylovou skupinu, R⁴ představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu karboxylové skupiny), jeho soli, vyznačující se tím, že se skládá z redukce sloučeniny obecného vzorce II (Π)

R' γ

NO₂ r¹ (kde R¹, R², R³ a R⁴ mají stejný význam, jak bylo výše uvedeno) nebo její soli.
8. Způsob přípravy syntetického meziproduktu obecného vzorce VIH (Vm) (kde R¹ představuje ochrannou skupinu aminoskupiny, R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé představuje nižší alkylovou skupinu, R⁴ představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu karboxylové skupiny), jeho soli , vyznačující se tím, že se skládá z pivaloylace sloučeniny obecného vzorce VII (VH) κ γ ·\

ΝΗ₂ R¹ (kde R¹, R², R³ a R⁴ mají stejný význam, jak bylo výše uvedeno) nebo její soli.
9. Způsob přípravy syntetického meziproduktu obecného vzorce JU (ΙΠ) (kde R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé představuje nižší alkylovou skupinu, R⁴představuje vodíkový atom nebo ochrannou skupinu karboxylové skupiny, nOc představuje oktylovou skupinu) nebo jeho soli , vyznačující se tím, že se skládá z oktylace sloučeniny obecného vzorce IX (IX) (kde R², R³ a R⁴ mají stejný význam, jak bylo výše uvedeno) nebo její soli.
10. Způsob přípravy podle nároku 9, vyznačující se tím, že se provádí za použití xylenu jako rozpouštědla.
11. Způsob přípravy podle nároku 9, vyznačující se tím, že se provádí za použití butylacetátu jako rozpouštědla.

4 4

Β 4 ' ► 44 4

44 44
12. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že se provádí za použití diisopropylethylaminu jako zásady.