JP2002302482A - インドリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れたＡＣＡＴ阻害活性を有するイ
ンドリン誘導体を製造するための新規な合成中間体、及
びその製造方法に関する。 【解決手段】一般式（Ｉ）を有する合成中間体、その塩
又はアミド。 【化１】 （式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ²及びＲ³
は、同一又は異なって、それぞれ、低級アルキル基を示
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた酵素アシル
コエンザイムＡ：コレステロ−ルアシルトランスフェラ
−ゼ（以下、ＡＣＡＴという。）阻害活性を有する下記
インドリン誘導体（１）を製造するための新規な合成中
間体及びその製造方法に関する。

【０００２】

【化１６】

【０００３】（式中、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっ
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オク
チル基を示す。）

【０００４】

【従来の技術】上記インドリン誘導体（１）［上記化合
物（１）において好適には、Ｒ²及びＲ³が、メチル基を
示す化合物（１ａ）である。］は、優れたＡＣＡＴ阻害
活性を有し、例えば、特許第２９６８０５０号（ＥＰ８
６６，０５９号公報、ＵＳ６，０６３，８０６号公報）
に開示されている。

【０００５】上記インドリン誘導体（１）の中間体及び
製造方法としては、特開平８−９２２１０号公報（ＥＰ
７８２，９８６号公報、ＵＳ５，９９０，１５０号公
報）に記載されているが、特に化合物（１ａ）の中間体
及び製造方法としては、特開平８−９２２１０号公報
（ＥＰ７８２，９８６号公報、ＵＳ５，９９０，１５０
号公報）の実施例３（１）及び（２）に、下記の製造方
法が記載されている。

【０００６】

【化１７】

【０００７】［式中、Ａｃは、アセチル基を示す。］ 更に、特許第２９６８０５０号（ＥＰ８６６，０５９号
公報、ＵＳ６，０６３，８０６号公報）の実施例３、４
及び６には、下記の製造方法が記載されている。

【０００８】

【化１８】

【０００９】［式中、Ｅｔは、エチル基を示し、ｔＢｕ
は、ｔ−ブチル基を示し、Ａｃ及びｎＯｃは、前記と同
意義を示す。］ なお、前記先行文献に記載されている上記工程の各々の
収率は以下の通りである。 化合物２から化合物３を製造する工程：８３．４％ 化合物３から化合物４を製造する工程：６３．２％ 化合物４から化合物６を製造する工程：７６．０％ 化合物６から化合物７を製造する工程：９０．０％ 化合物７から化合物８を製造する工程：７５．９％ 化合物８から化合物９を製造する工程：５９．１％ 化合物９から化合物１０を製造する工程：７４．８％ 化合物１０から化合物１１を製造する工程：７３．２％ 化合物１０から化合物１ａを製造する工程：５９．７％ 化合物２から化合物１ａを製造する工程：７．２％。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、優れた
ＡＣＡＴ阻害活性を有する上記インドリン誘導体（１）
を製造するための中間体及びその製造方法について永年
に亘り鋭意研究を行なった結果、本発明の新規な中間体
を用いた新規な製造方法が、上記従来方法に比べ、 臭素、シアン化ナトリウムのような取扱い及び安全
性に問題のある試薬を使用しなくて済むこと、 特に、ニトロ化工程におけるように、反応の操作性
が向上したこと、 作業時間が約２／３にできる等、生産性が向上でき
たこと、及び、 カルボン酸を生成する最終工程において、反応条件
が大幅に緩和（水酸化ナトリウム水溶液の濃度削減等)
できたこと、 収率が高いこと（上記化合物２から化合物１までの
従来法のオ−バ−オ−ルの収率は、７．２％であるが、
本法のオ−バ−オ−ルの収率は、好適には、２７．３％
以上である。）の点で優れていることを見出し、本発明
を完成した。

【００１１】従って、本発明は、上記インドリン誘導体
（１）を製造するための新規で有用な合成中間体及びそ
の製造方法を提供する。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の新規な合成中間
体は、一般式（Ｉ）

【００１３】

【化１９】

【００１４】（式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示
し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、低級
アルキル基を示す。）を有する合成中間体、その塩又は
アミド、或いは、一般式（ＩＩ）

【００１５】

【化２０】

【００１６】（式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示
し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、低級
アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子又はカルボキシ基
の保護基を示す。）を有する合成中間体、その塩又はア
ミドである。

【００１７】一方、一般式（Ｉ）

【００１８】

【化２１】

【００１９】（式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示
し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、低級
アルキル基を示す。）を有する合成中間体又はその塩に
ついての新規な本発明に係る製造方法は、一般式（Ｉ
Ｖ）

【００２０】

【化２２】

【００２１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同意
義を示す。）を有する化合物と一般式（Ｖ）

【００２２】

【化２３】

【００２３】を有する化合物又はその塩とを反応させる
ことを特徴とし、一般式（ＶＩ’）

【００２４】

【化２４】

【００２５】（式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示
し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、低級
アルキル基を示す。）を有する合成中間体又はその塩に
ついての新規な本発明に係る製造方法は、一般式（Ｉ）

【００２６】

【化２５】

【００２７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同意
義を示す。）を有する化合物又はその塩の水酸基を、亜
燐酸及び沃化アルカリ金属塩により還元することを特徴
とし、好適には、有機酸中で、還元反応を行なわせるこ
とを特徴とし、一般式（ＩＩ）

【００２８】

【化２６】

【００２９】（式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示
し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、低級
アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子又はカルボキシ基
の保護基を示す。）を有する合成中間体又はその塩につ
いての新規な本発明に係る製造方法は、一般式（ＶＩ）

【００３０】

【化２７】

【００３１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と
同意義を示す。）を有する化合物又はその塩を、ニトロ
化することを特徴とし、一般式（ＶＩＩ）

【００３２】

【化２８】

【００３３】（式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示
し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、低級
アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子又はカルボキシ基
の保護基を示す。）を有する合成中間体又はその塩につ
いての新規な本発明に係る製造方法は、一般式（ＩＩ）

【００３４】

【化２９】

【００３５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と
同意義を示す。）を有する化合物又はその塩を、還元す
ることを特徴とし、一般式（ＶＩＩＩ）

【００３６】

【化３０】

【００３７】（式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示
し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、低級
アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子又はカルボキシ基
の保護基を示す。）を有する合成中間体又はその塩につ
いての新規な本発明に係る製造方法は、一般式（ＶＩ
Ｉ）

【００３８】

【化３１】

【００３９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と
同意義を示す。）を有する化合物又はその塩を、ピバロ
イル化することを特徴とし、また、一般式（ＩＩＩ）

【００４０】

【化３２】

【００４１】（式中、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっ
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原
子又はカルボキシ基の保護基を示し、ｎＯｃは、オクチ
ル基を示す。）を有する合成中間体又はその塩について
の新規な本発明に係る製造方法は、一般式（ＩＸ）

【００４２】

【化３３】

【００４３】（式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同意
義を示す。）を有する化合物又はその塩を、オクチル化
することを特徴とし、好適には、酢酸ブチル又はキシレ
ンを溶媒として使用することを特徴とし、更に好適に
は、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用する
ことを特徴とする。

【００４４】上記において、Ｒ¹の定義における「アミ
ノ基の保護基」は、通常アミノ基の保護基として使用さ
れるものをいい、例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバ
ロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウ
ロイル、ミリストイル、トリデカノイル、パルミトイ
ル、ステアロイルのようなＣ₁−Ｃ₂₀アルキルカルボニ
ル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級
アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級
アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メ
チル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニ
ル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフト
イル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、
２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのような
ハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチ
ルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化
アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級ア
ルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイ
ル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカ
ルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルの
ような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル
基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−
ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような
ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低
級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル
基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジ
ルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級
アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていて
もよい「アラルキルオキシカルボニル基」；トリメチル
シリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピル
シリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピ
ルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニ
ルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニル
イソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルの
ような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級ア
ルキルシリル基等の「シリル基」；ベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−
ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメ
チルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級
アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメ
チルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−
メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメ
チル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−
クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベン
ジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２
−ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのような低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基
でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置
換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；エチル
カルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジ
メチルアミノアセチルキシメチル、１−アセトキシエチ
ルのような「アシルオキシアルキル基」；１−（メトキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エト
キシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）エチルのような「１−（ア
ルコキシカルボニルオキシ）アルキル基」；「フタリジ
ル基」又は４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、
４−フェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジ
オキソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチ
ル基等の「カルボニルオキシアルキル基」であり、好適
には、「脂肪族アシル基」であり、更に好適には、Ｃ₁
−Ｃ₂₀アルキルカルボニル基であり、最も好適には、ア
セチル基である。

【００４５】Ｒ²及びＲ³の定義における「低級アルキル
基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メ
チルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−
ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチ
ル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル
又は２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、炭素数１乃
至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適に
は、メチル又はエチル基であり、最も好適には、メチル
基である。

【００４６】Ｒ⁴の定義における「カルボキシ基の保護
基」は、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のよ
うな化学的方法により開裂し得る「反応における保護
基」を示す。斯かる「反応における保護基」としては、
好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチ
ル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチルのような「低級アルキル基」；エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２
−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチ
ル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２
−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブ
テニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２
−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、
１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペ
ンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニ
ル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペ
ンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニ
ル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニルのような「アルケニル基」；エチニル、２−
プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル
−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−
ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２
−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニ
ル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチ
ニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１
−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２
−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチ
ル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２
−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−
ヘキシニルのような「アルキニル基」；トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロ
メチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオ
ロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４
−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブ
ロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；２−
ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３
−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、
４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキ
ル基」；アセチルメチルのような「脂肪族アシル」−
「低級アルキル基」；ベンジル、フェネチル、３−フェ
ニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、６−フェ
ニルヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−ア
ンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換
された「低級アルキル基」、４−メチルベンジル、２，
４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチル
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニ
ルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロ
ベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、
４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメ
チル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニ
ル、４−メトキシカルボニルベンジルのような低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ア
ルコキシカルボニル基でアリ−ル環が置換された１乃至
３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「ア
ラルキル基」又はトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ
ｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メ
チルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリ
ル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような「シリル基」であり、好適には、低級ア
ルキル基であり、更に好適には、炭素数１乃至４個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、より好適には、メチ
ル、エチル又はｎ−プロピル基であり、最も好適には、
エチル基である。

【００４７】「アミド」とは、カルボキシ基が、１又は
２個の下記置換基で置換されてもよいアミノ基で置換さ
れた基を示し、該置換基としては、例えば前記「低級ア
ルキル基」；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシのような低
級アルコキシ基、２−メトキシエトキシのような低級ア
ルコキシ化低級アルコキシ基、２，２，２−トリクロロ
エトキシのようなハロゲン化低級アルコキシ基等の「ア
ルキルオキシ基」；ベンジルオキシ、フェネチルオキ
シ、３−フェニルプロポキシ、α−ナフチルメトキシ、
β−ナフチルメトキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェ
ニルメトキシ、α−ナフチルジフェニルメトキシ、９−
アンスリルメトキシのような１乃至３個のアリ−ル基で
置換された低級アルコキシ基、４−メチルベンジルオキ
シ、２，４，６−トリメチルベンジルオキシ、３，４，
５−トリメチルベンジルオキシ、４−メトキシベンジル
オキシ、４−メトキシフェニルジフェニルメトキシ、２
−ニトロベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、
４−クロロベンジルオキシ、４−ブロモベンジルオキ
シ、４−シアノベンジルオキシ、４−シアノベンジルジ
フェニルメトキシ、ビス（２−ニトロフェニル）メトキ
シ、ピペロニルオキシのような低級アルキル、低級アル
コキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置
換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アル
コキシ基等の「アラルキルオキシ基」；ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルの
ような「ヒドロキシ置換低級アルキル基」；２−アミノ
エチル、３−アミノプロピルのようなアミノ置換アルキ
ル基又はフェニル、４−トリル、４−メトキシフェニ
ル、４−クロロフェニル、α−若しくはβ−ナフチルの
ような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置
換されていてもよいアリ−ル基」を挙げることができ
る。

【００４８】「その塩」とは、アミノ基のような塩基性
の基を有し酸と反応させることにより、又、カルボキシ
基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させるこ
とにより得られる塩であり、以下の塩を包含する。

【００４９】塩基性基に基づく塩としては、好適には、
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることがで
き、更に好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩で
あり、より好適には、ハロゲン化水素酸塩又は無機酸塩
であり、最も好適には、塩酸塩又は硫酸塩である。

【００５０】酸性の基に基づく塩としては、好適には、
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアル
カリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅
塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム
塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジル
アミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグ
リシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−
メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロ
カイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−
ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラ
メチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げること
ができる。

【００５１】又、本発明に関与する化合物は、大気中に
放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付い
たり、水和物となる場合があり、そのような塩も含まれ
る。

【００５２】更に、本発明に関与する化合物は、他のあ
る種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そ
のような塩も含まれる。

【００５３】本発明に関与する化合物は、分子内に不斉
炭素を有する場合があり、各々が、Ｒ配位、Ｓ配位であ
る立体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの
任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。

【００５４】

【発明の実施の形態】本発明の合成中間体、その塩又は
アミドの製造方法は、以下に記載する方法からなる。

【００５５】

【化３４】

【００５６】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びｎＯｃ
は、前記と同意義を示す。］Ｓｔｅｐ １ は、化合物ＩＶ［化合物（２）を含む。］
とグリオキシル酸Ｖ（好適には、１水和物）とを、酸触
媒の存在下に反応させ、化合物Ｉを製造する工程であ
る。

【００５７】酸触媒としては、通常の反応において酸触
媒として使用されるものであれば特に限定はないが、好
適には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のよ
うな無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような
有機酸等のブレンステッド酸を挙げることができ、更に
好適には、無機酸であり、最も好適には、塩酸又は硫酸
である。

【００５８】溶媒は、本反応において不活性な通常の溶
媒を使用することができるが、酸触媒として使用するも
のを、溶媒と兼用させてもよい。好適には、酸触媒とし
て使用する酢酸又は水である。

【００５９】反応温度は、０℃乃至１１０℃で行なわれ
るが、好適には、６０℃乃至７０℃である。

【００６０】反応時間は、主に、反応温度、原料化合
物、酸触媒又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常、１時間乃至２日間であり、好適には、３時間
乃至１日間である。

【００６１】反応終了後、本反応の目的化合物Ｉは常法
に従って、反応混合物から採取される。

【００６２】例えば、反応混合物に適量の水を加え析出
させ、濾過することにより得られる。

【００６３】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。

【００６４】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【００６５】Ｓｔｅｐ ２は、化合物Ｉの水酸基を還元
により除去し、所望により、カルボキシ基を保護化し
て、化合物ＶＩを製造する工程であり、通常、水酸基を
還元できる反応であれば、本主工程を達成できる。

【００６６】好適な反応形態としては、（１）溶媒中、
化合物Ｉの水酸基を、接触還元により還元するか、又
は、（２）溶媒中、化合物Ｉの水酸基を、亜燐酸及びヨ
ウ化アルカリ金属塩により還元して行なう。

【００６７】（１）の反応において使用できる溶媒とし
ては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、好適には、メタノ−ル、
エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ
−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソ
アミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリ
ン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソ
ルブのようなアルコ−ル類又は酢酸のような有機酸類を
挙げることができ、最も好適には、エタノール又は酢酸
である。

【００６８】なお、溶媒として、アルコール類を使用す
る場合、相当するＲ⁴基を有する化合物ＶＩが製造され
る（例えば、エタノールの場合には、Ｒ⁴がエチル基で
ある化合物ＶＩが、メタノールの場合には、Ｒ⁴がメチ
ル基である化合物ＶＩが製造できる）。

【００６９】接触還元に使用される還元剤としては、例
えば、パラジウム炭素、白金、白金炭素、酸化白金、水
酸化パラジウム、ラネ−ニッケルを挙げることができ、
好適には、パラジウム炭素である。

【００７０】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【００７１】反応温度は、３０℃乃至９０℃で行なわれ
るが、好適には、６０℃乃至８０℃である。

【００７２】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
使用される還元剤又は使用される溶媒の種類によって異
なるが、通常、２時間乃至１０時間であり、好適には、
３時間乃至６時間である。

【００７３】（２）の反応において使用できる溶媒とし
ては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、好適には、酢酸、蟻酸、
蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸のような有機酸を挙げることができ、
更に好適には、酢酸である。

【００７４】使用される沃化アルカリ金属塩としては、
好適には、沃化カリウム、沃化ナトリウムを挙げること
ができ、更に好適には、沃化カリウムである。

【００７５】反応温度は、８０℃乃至２００℃で行なわ
れるが、好適には、９０℃乃至１８０℃である。

【００７６】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１時
間乃至１０時間であり、好適には、１．５時間乃至６時
間である。

【００７７】本工程の所望の工程は、下記＜方法１＞乃
至＜方法６＞記載の方法により行うことができる。

【００７８】＜方法１＞ 本方法は、カルボキシ基を、一般式 Ｒ⁴−Ｘを有する
化合物 ［上記式中、Ｒ⁴は、前記と同意義を示し、Ｘは、例え
ば、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級
アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ
のようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ
−ルスルホニルオキシ基等の、求核残基として脱離する
基を示す。］（例えば、アセトキシメチルクロリド、ピ
バロイルオキシメチルブロミド、ピバロイルオキシメチ
ルクロリドのような脂肪族アシルオキシメチルハライド
類、エトキシカルボニルオキシメチルクロリド、イソプ
ロポキシカルボニルオキシメチルクロリド、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチルクロリド、１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチルヨーダイドのような低級ア
ルコキシカルボニルオキシアルキルハライド類、フタリ
ジルハライド類、又は、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルハライド類を
挙げることができる。）と、溶媒中（使用される溶媒と
しては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、
ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのような
ケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることが
できる。）、塩基の存在下（使用される塩基としては、
通常の反応において塩基として使用されるものであれ
ば、特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩
類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなア
ルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのよ
うなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシ
ド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキ
シド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカ
プタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−
ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（tert−ブチル）−４
−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチル
シリル）アミドのような有機金属塩基類を挙げることが
できる。）に、通常、−２０℃乃至１２０℃（好適に
は、０℃乃至８０℃）で、０．５時間乃至１０時間反応
させることにより行なわれる。

【００７９】＜方法２＞ 本方法は、カルボキシ基を有する化合物を、一般式 Ｒ
⁴−ＯＨを有する化合物 ［上記式中、Ｒ⁴は、前記と同意義を示す。］と、溶媒
中、塩基の存在又は非存在下に、「縮合剤」で反応させ
ることにより行なわれる。

【００８０】使用される「縮合剤」としては、 （ｉ）ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホ
リルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル
類と下記塩基の組合せ； （ｉｉ）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等
のカルボジイミド類；前記カルボジイミド類と下記塩基
の組合せ；前記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスク
シンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシ
イミドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ； （ｉｉｉ）２，２’−ジピリジル ジサルファイド、
２，２’−ジベンゾチアゾリル ジサルファイドのよう
なジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブ
チルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ； （ｉｖ）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、
ジ−２−ピリジル カーボネート、Ｓ、Ｓ’−ビス（１
−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカ
ーボネートのようなカーボネート類； （ｖ）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッ
ククロライド類； （ｖｉ）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、
Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビ
ス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾ
トリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−ト
リフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートの
ようなオキザレート類； （ｖｉｉ）前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチ
ル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのよ
うなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシア
ミド類の組合せ；前記ホスフィン類と下記塩基の組合
せ； （ｖｉｉｉ）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリ
ウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−
５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート
類； （ｉｘ）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロ
アリールジセレニド類； （ｘ）ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのよ
うなアリールスルホニルトリアゾリド類； （ｘｉ）２−クロル−１−メチルピリジニウム ヨーダ
イドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム
ハライド類； （ｘｉｉ）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール
類； （ｘｉｉｉ）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリ
ウム フルオロボレートのような３−低級アルキル−２
−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート
類； （ｘｉｖ）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロン
のような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セ
ロン類； （ｘｖ）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェ
ートエステルのようなホスフェート類； （ｘｖｉ）クロロスルホニルイソシアネートのようなハ
ロゲノスルホニルイソシアネート類； （ｘｖｉｉ）トリメチルシリルクロリド、トリエチルシ
リルクロリドのようなハロゲノシラン類； （ｘｖｉｉｉ）メタンスルホニルクロリドのような低級
アルカンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ； （ｘｉｘ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホ
ルマミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類を
挙げることができるが、好適には、カルボジイミド類、
及び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はア
ゾジカルボキシアミド類の組合せである。

【００８１】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニ
トリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
を挙げることができる。

【００８２】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（te
rt−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよう
な有機塩基類を挙げることができる。

【００８３】尚、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ) ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わ
せて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に
行わせるために、モレキュラー・シーブのような脱水
剤、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラ
ブチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウ
ム塩類、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウ
ンエーテル類、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−２−オンのような酸補足剤等を添
加することもできる。

【００８４】反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至室温である。

【００８５】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至
１日間である。

【００８６】＜方法３＞本方法は、カルボキシ基の保護
基が低級アルキル基である化合物を製造する場合には、
カルボキシ基を有する化合物を、溶媒中（反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、試薬と同一のアルコール；ヘキサ
ン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ
−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのよ
うなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルの
ようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げるこ
とができ、好適には、試薬と同一のアルコールであ
る。）、酸触媒の存在下（通常の反応において酸触媒と
して使用されるものであれば特に限定はないが、好適に
は、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のよ
うな無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、
パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフル
オロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッ
ド酸或いはボロントリクロリド、ボロントリフルオリ
ド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イ
オン交換樹脂を挙げることができ、更に好適には、無機
酸であり、最も好適には、塩化水素である。）、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような
対応するアルコールと、０℃乃至１００℃（好適には、
２０℃乃至６０℃）で、１０分間乃至２４時間（好適に
は、１５分間乃至１２時間）反応させることにより行な
われる。

【００８７】＜方法４＞本方法は、カルボキシ基を有す
る化合物を、（ｉ）ハロゲン化剤（例えば、五塩化リ
ン、塩化チオニル、塩化オキザリル等）と室温付近で３
０分間乃至５時間処理し、相当する酸ハライド、又は、
（ｉｉ）トリエチルアミンのような有機塩基の存在下
に、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチルのようなクロ
ロ蟻酸エステル類と処理し、相当する酸無水物に変換し
た後、不活性溶媒中（反応を阻害せず、出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適に
は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのような
エステル類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンのようなエ−テル類又はアセトニ
トリルのようなニトリル類）、塩基（例えば、トリエチ
ルアミン等）存在下、相当するアルコール体（tert−ブ
チルエステルを製造する際は、カリウムtert−ブトキシ
ドが望ましい。）と、−１０℃乃至１５０℃（好適に
は、室温付近）で、１０分間乃至１５時間（好適には、
３０分間乃至１０時間）反応させることにより行なわれ
る。

【００８８】＜方法５＞本方法は、カルボキシ基を有す
る化合物を、ジアゾメタン、ジアゾエタンのようなジア
ゾアルカン（通常、ジアゾアルカンのエーテル溶液）
と、室温付近で（反応系の種類によっては必要に応じて
加熱下で行なってもよい。）、接触させることにより行
なわれる。

【００８９】＜方法６＞本方法は、カルボキシ基の保護
基が低級アルキル基である化合物を製造する場合には、
カルボキシ基を有する化合物を、例えば、ジメチル硫
酸、ジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸と、常法に従
って、反応させることによっても行われる。

【００９０】反応終了後、本反応の目的化合物ＶＩは常
法に従って、反応混合物から採取される。

【００９１】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。

【００９２】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。

【００９３】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【００９４】Ｓｔｅｐ ３は、化合物ＶＩの７位を、溶
媒中、ニトロ化し、化合物ＩＩを製造する工程である。

【００９５】ニトロ化の方法としては、通常、ニトロ化
に使用される方法であれば、特に限定はないが、好適に
は、硝酸、硝酸ナトリウム又は発煙硝酸を使用するニト
ロ化であり、更に好適には、発煙硝酸にてニトロ化され
る。

【００９６】使用される溶媒としては、本反応に不活性
な溶媒であれば、特に限定はないが、好適には、酢酸、
硫酸、酢酸−硫酸の混液のような無機酸であり、更に好
適には、酢酸−硫酸の混液である。

【００９７】反応温度は、−２０℃乃至３０℃で行なわ
れるが、好適には、−１０℃乃至２０℃である。

【００９８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、０．
５時間乃至５時間であり、好適には、１時間乃至３時間
である。

【００９９】反応終了後、本反応の目的化合物ＩＩは常
法に従って、反応混合物から採取される。

【０１００】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。

【０１０１】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。

【０１０２】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【０１０３】Ｓｔｅｐ ４は、化合物ＩＩのニトロ基
を、溶媒中、還元して、化合物ＶＩＩを製造する工程で
ある。

【０１０４】使用できる溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−
ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類、又は上記
溶媒の混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、酢
酸エチル、エタノ−ル又は上記溶媒の混合溶媒である。

【０１０５】還元方法としては、通常使用される還元方
法であれば、特に限定はないが、好適には、接触還元で
あり、この場合に使用される還元剤としては、例えば、
パラジウム炭素、白金、白金炭素、酸化白金、水酸化パ
ラジウム、ラネ−ニッケルを挙げることができ、最も好
適には、パラジウム炭素である。

【０１０６】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０１０７】反応温度は、２０℃乃至８０℃で行なわれ
るが、好適には、４０℃乃至６０℃である。

【０１０８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、０．
５時間乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至５時
間である。

【０１０９】反応終了後、本反応の目的化合物ＶＩＩは
常法に従って、反応混合物から採取される。

【０１１０】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。

【０１１１】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。

【０１１２】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【０１１３】Ｓｔｅｐ ５は、化合物ＶＩＩのアミノ基
を、溶媒中、塩基の存在下、ピバロイル化して、化合物
ＶＩＩＩを製造する工程である。

【０１１４】使用されるピバロイル化試薬としては、通
常、ピバロイル化反応に使用されるものであれば、特に
限定はなく、好適には、ピバリン酸クロリドのようなピ
バリン酸ハライド、無水ピバリン酸であり、更に好適に
は、ピバリン酸ハライドであり、最も好適には、ピバリ
ン酸クロリドである。

【０１１５】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て使用されるものであれば、特に限定はないが、好適に
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；
又は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリ
ジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、更
に好適には、有機塩基類であり、最も好適には、ジイソ
プロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。

【０１１６】使用できる溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エ
チル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトニトリ
ル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；メタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類であり、更に好適に
は、ハロゲン化炭化水素類又はアルコ−ル類であり、最
も好適には、メチレンクロリド又はエタノ−ルである。

【０１１７】反応温度は、−１０℃乃至２０℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至１０℃である。

【０１１８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常、０．５時間乃至４時間であり、好適には、
０．５時間乃至２時間である。

【０１１９】反応終了後、本反応の目的化合物ＶＩＩＩ
は常法に従って、反応混合物から採取される。

【０１２０】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。

【０１２１】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。

【０１２２】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【０１２３】Ｓｔｅｐ ６は、化合物ＶＩＩＩのアミノ
基の保護基であるＲ¹を、溶媒中、除去して、化合物Ｉ
Ｘを製造する工程である。

【０１２４】Ｒ¹基の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。

【０１２５】Ｒ¹基として、シリル基を使用した場合に
は、通常、弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理することにより除去さ
れる。

【０１２６】反応溶媒は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエ−テル類が好適である。

【０１２７】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、室温で１０時間乃至１８時間反応させる。

【０１２８】Ｒ¹基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基又はアルコキシカルボニル基である場合には、溶媒の
存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去するこ
とができる。

【０１２９】使用される酸としては、通常酸として使用
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸、塩化水素、臭化水素のような無機酸（最も好適に
は、塩化水素）が用いられ、使用される塩基としては、
化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、カリウム tert−ブトキシド、リチウムメトキシ
ド、リチウムエトキシドのような金属アルコキシド類、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのような
アルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類
又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのような
アンモニア類（最も好適には、金属アルコキシド類）が
用いられる。

【０１３０】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応又は加溶媒分解反応に使用されるものであれば特に
限定はなく、水；ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プ
ロパノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエ−テル類；蟻酸エチル、酢酸
メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；等の有機溶媒、上記有機
溶媒の混合溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒が好
適である。特に、無機酸で処理する場合に使用される溶
媒としては、芳香族炭化水素類、アルコ−ル類及びエス
テル類から選択される有機溶媒の混合溶媒がより好適で
あり、更に好適には、アルコ−ル類及びエステル類から
選択される有機溶媒の混合溶媒であり、最も好適には、
エタノ−ルと酢酸ブチルの混合溶媒である。

【０１３１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至
１５０℃で、１時間乃至２０時間実施される。

【０１３２】Ｒ¹基が、アラルキル基又はアラルキルオ
キシカルボニル基である場合には、通常、溶媒中で、還
元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温
にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去す
る方法が好適である。

【０１３３】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような
脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適
である。

【０１３４】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。

【０１３５】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０１３６】反応温度及び反応時間は、出発物質、使用
される触媒又は使用される溶媒の種類等により異なる
が、通常、０℃乃至１００℃で、５分間乃至２４時間実
施される。

【０１３７】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。

【０１３８】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。

【０１３９】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。

【０１４０】反応温度及び反応時間は、出発物質、使用
される酸化剤又は使用される溶媒の種類等により異なる
が、通常、０℃乃至１５０℃で、１０分間乃至２４時間
実施される。

【０１４１】Ｒ¹基が、アルケニルオキシカルボニル基
である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記の脂肪族
アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。

【０１４２】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくは
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡
便で、副反応が少なく実施することができる。

【０１４３】反応終了後、本反応の目的化合物ＩＸは常
法に従って、反応混合物から採取される。

【０１４４】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。

【０１４５】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。

【０１４６】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【０１４７】Ｓｔｅｐ ７は、化合物ＩＸのアミノ基
を、溶媒中、塩基の存在下、オクチル化して、化合物Ｉ
ＩＩを製造する工程である。

【０１４８】使用されるオクチル化試薬としては、通
常、オクチル化反応に使用されるものであれば、特に限
定はなく、好適には、オクチルクロリド、オクチルブロ
ミド、オクチルイオダイドのようなオクチルハライドで
あり、更に好適には、オクチルブロミドである。

【０１４９】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て使用されるものであれば、特に限定はないが、好適に
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属
炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメト
キシド、カリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキ
シド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシドのよう
な金属アルコキシド類又は、Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、更
に好適には、有機塩基類であり、最も好適には、ジイソ
プロピルエチルアミンである。

【０１５０】使用できる溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸メチル、酢
酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルの
ようなエステル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又は、ジ
メチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド
類を挙げることができ、更に好適には、芳香族炭化水素
類又はエステル類であり、より好適には、酢酸ブチル、
トルエン又はキシレンであり、最も好適には酢酸ブチル
又はキシレンである。

【０１５１】反応温度は、０℃乃至１６０℃で行なわれ
るが、好適には、１００℃乃至１５０℃である。

【０１５２】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常、２時間乃至１日間であり、好適には、４時
間乃至１０時間である。

【０１５３】反応終了後、本反応の目的化合物ＩＩＩは
常法に従って、反応混合物から採取される。

【０１５４】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。

【０１５５】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。

【０１５６】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【０１５７】Ｓｔｅｐ ８は、化合物ＩＩＩのＲ⁴基を
除去し、次いで、硫酸塩とすることにより、ＡＣＡＴ阻
害剤として有用な化合物（１）を製造する工程である。

【０１５８】Ｒ⁴基の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。

【０１５９】Ｒ⁴基として、低級アルキル基又はアリ−
ル基を使用した場合には、酸又は塩基で処理することに
より除去することができる。

【０１６０】酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素
酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物又は濃アンモニア−メタノ−ル溶液が用いられ
る。

【０１６１】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、n-
プロパノ−ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類のような有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。

【０１６２】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、１
時間乃至１０時間実施される。

【０１６３】Ｒ⁴基がジフェニルメチルのようなジアリ
−ル置換メチル基である場合には、通常、溶媒中、酸で
処理することにより除去される。

【０１６４】使用される溶媒としては、アニソ−ルのよ
うな芳香族炭化水素類が好ましく、使用される酸として
は、トリフルオロ酢酸のような弗化有機酸が用いられ
る。

【０１６５】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶
媒、使用される酸等により異なるが、通常は室温で３０
分間乃至１０時間実施される。

【０１６６】Ｒ⁴基がアラルキル基又はハロゲノ低級ア
ルキル基である場合には、通常、溶媒中、還元により除
去される。

【０１６７】還元方法としては、カルボキシ基の保護基
がハロゲノ低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸
のような化学的還元による方法が好適であり、アラルキ
ル基である場合には、パラジウム炭素、白金のような触
媒を用い接触還元による方法を行なうか、又は硫化カリ
ウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を用
いて、化学的還元による方法により実施される。

【０１６８】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタ
ノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエ−テル類；酢酸のような脂肪酸又は
これらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。

【０１６９】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び還元方法等により異なるが、通常は０℃乃至室温付
近で、５分間乃至１２時間実施される。

【０１７０】Ｒ⁴基がアルコキシメチル基である場合に
は、通常、溶媒中、酸で処理することにより除去され
る。

【０１７１】使用される酸としては、通常ブレンステッ
ド酸として使用されるものであれば特に限定はないが、
好適には塩酸、硫酸のような無機酸又は酢酸、パラトル
エンスルホン酸のような有機酸である。

【０１７２】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタ
ノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエ−テル類又はこれらの有機溶媒と水
との混合溶媒が好適である。

【０１７３】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸の種類等により異なるが、通常は０℃
乃至５０℃で、１０分間乃至１８時間実施される。

【０１７４】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。

【０１７５】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。

【０１７６】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。

【０１７７】以下に、代表的な実施例を示すが、本発明
は、これらに限定されるものではない。

【０１７８】

【実施例】実施例１ヒドロキシ（１−アセチル−４，６−ジメチルインドリ
ン−５−イル）酢酸の製造 １−アセチル−４，６−ジメチルインドリン（５０ｇ）
を濃塩酸（４００ｍＬ）に懸濁させ、そこにグリオキシ
ル酸一水和物（４８．６ｇ、２．０当量）を添加した。
６０〜６５℃で４．５時間攪拌した。その後０〜５℃に
冷却し、更に、０．５時間以上攪拌した。結晶をろ過
し、水道水（５００ｍＬ）で洗浄した。

【０１７９】得られた結晶（約１２６．４ｇ、湿品）
に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍ
Ｌ）を注加し、溶解させた。ジクロロメタン（７００ｍ
Ｌ）で水層を洗浄した後、メタノール（７００ｍＬ）を
注加した。そこに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（約５００ｍＬ）
を、０〜５℃を保ちながら滴下し、反応液のｐＨを２に
調整した。冷却下で、更に０．５時間以上攪拌し、メタ
ノールのみ減圧留去した。得られた懸濁液にメタノール
（１３０ｍＬ、Ｈ₂Ｏ：メタノール＝１０：１になるよ
う調整）を注加し、０〜５℃で０．５時間以上攪拌し
た。

【０１８０】結晶をろ過し、水道水（８００ｍＬ）で洗
浄し、減圧乾燥した（４０℃、１０時間以上）。一度、
結晶を取り出し、粉砕した後、再度乾燥した（４０℃、
１０時間以上）。無色結晶の目的物を５９．８ｇ（収率
８６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ ７．７０（１Ｈ，singlet）；５．３３（１Ｈ，single
t）；４．０４（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；
２．９９（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；２．
２７（３Ｈ，singlet）；２．１６（３Ｈ，singlet）；
２．１２（３Ｈ，singlet）。

【０１８１】実施例２１−アセチル−５−エトキシカルボニルメチル−４，６
−ジメチルインドリンの製造 １００ｍＬオートクレーブに、実施例１で製造したヒド
ロキシ（１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン−
５−イル）酢酸（３．０ｇ）、７．５％パラジウム炭素
（１．３ｇ、湿品（水分５３．１％））を加え、更に、
飽和塩化水素−エタノール溶液（３０ｍＬ）を注加し
た。窒素による置換（５ｋｇ／ｃｍ²ｘ３回）を行い、
次に同様に水素（５ｋｇ／ｃｍ²ｘ３回）で行った。

【０１８２】水素加圧下（５ｋｇ／ｃｍ²）、７０℃で
５時間攪拌し、パラジウム炭素をろ過で除き、エタノー
ル（４５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、アセト
ン（３０ｍＬ）を加え、再び減圧濃縮した。残さにアセ
トン（３０ｍＬ）を注加し、ジイソプロピルエチルアミ
ン（４．４ｇ、３．０当量）、塩化アセチル（０．８１
ｍＬ、１．０当量）を加え、１０分間還流した。

【０１８３】減圧濃縮し、残さに水道水（３０ｍＬ）、
酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、攪拌し、不溶物を除
き、水道水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗
浄した後、分液抽出を行った。もう一度、水層を酢酸エ
チル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水道水
（３０ｍＬ）で分液洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮すると、無色結晶の目的物を
２．８６ｇ（収率９１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ７．９３（１Ｈ，singlet）；４．１１（２Ｈ，quarte
t，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）；４．０１（２Ｈ，triplet，Ｊ
＝８．２８Ｈｚ）；３．６２（２Ｈ，singlet）；３．
０７（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；２．２９
（３Ｈ，singlet）；２．１８（３Ｈ，singlet）；２．
１７（３Ｈ，singlet）；１．２１（３Ｈ，triplet，Ｊ
＝７．０８Ｈｚ）。

【０１８４】実施例３１−アセチル−５−メトキシカルボニルメチル−４，６
−ジメチルインドリンの製造 実施例２の実験操作で、反応溶媒を飽和塩化水素−メタ
ノール溶液に変更し、無色結晶の目的物を収率８２％で
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ７．９３（１Ｈ，singlet）；４．０２（２Ｈ，triple
t，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；３．６５（３Ｈ，singlet）；
３．６４（２Ｈ，singlet）；３．０７（２Ｈ，triple
t，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；２．２９（３Ｈ，singlet）；
２．１８（３Ｈ，singlet）；２．１７（３Ｈ，single
t）。

【０１８５】実施例４１−アセチル−５−ｎ−プロピルオキシカルボニルメチ
ル−４，６−ジメチルインドリンの製造 実施例２の実験操作で、反応溶媒を飽和塩化水素−ｎ−
プロピルアルコール溶液に変更し、無色結晶の目的物を
収率９３％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ７．９２（１Ｈ，singlet）；４．０（４Ｈ，multiple
t）；３．６３（２Ｈ，singlet）；３．０６（２Ｈ，tr
iplet，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；２．３０（３Ｈ，single
t）；２．１７（６Ｈ，singlet）；１．６０（２Ｈ，mu
ltiplet）；０．８７（３Ｈ，triplet，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ）。

【０１８６】実施例５１−アセチル−７−ニトロ−５−エトキシカルボニルメ
チル−４，６−ジメチルインドリンの製造 実施例２で製造した１−アセチル−５−エトキシカルボ
ニルメチル−４，６−ジメチルインドリン（３．０ｇ）
を、酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、濃硫酸（１
０．８ｍＬ）を内温２０℃以下に保ちながら滴下した。

【０１８７】その後、−５℃に冷却し、発煙硝酸（０．
８１ｍＬ、１．８当量）を滴下し、１時間攪拌した。得
られた反応液を冷水（９０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタ
ン（６０ｍＬ）で２回分液抽出した。

【０１８８】合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（６０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（６０ｍＬ）及び水道水（６０ｍＬ）で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
し、無色結晶の目的物を３．１７ｇ（収率９１％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ４．１３（２Ｈ，quartet，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）；４．
１３（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．０４Ｈｚ）；３．６８
（２Ｈ，singlet）；２．２８（３Ｈ，singlet）；２．
２３（３Ｈ，singlet）；２．２１（３Ｈ，singlet）；
１．２３（３Ｈ，triplet，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）。

【０１８９】実施例６１−アセチル−７−ニトロ−５−メトキシカルボニルメ
チル−４，６−ジメチルインドリンの製造 実施例５の実験操作と同様にして、原料に、実施例３で
製造した１−アセチル−５−メトキシカルボニルメチル
−４，６−ジメチルインドリンを用い、無色結晶の目的
物を収率９３％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ４．１４（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．０４Ｈｚ）；３．
７０（２Ｈ，singlet）；３．６７（３Ｈ，singlet）；
３．０７（２Ｈ，triplet，Ｊ＝７．８４Ｈｚ）；２．
２８（３Ｈ，singlet）；２．２３（３Ｈ，singlet）；
２．２１（３Ｈ，singlet）。

【０１９０】実施例７１−アセチル−７−アミノ−５−エトキシカルボニルメ
チル−４，６−ジメチルインドリンの製造 １００ｍＬのオートクレーブ中に、実施例５で製造した
１−アセチル−７−ニトロ−５−エトキシカルボニルメ
チル−４，６−ジメチルインドリン（５．０ｇ）、７．
５％パラジウム炭素（ｗｅｔ、３．７６ｇ）をエタノー
ル（５０ｍＬ）で懸濁させた。窒素置換（５ｋｇ／ｃｍ
²ｘ３回）、次いで、水素置換（５ｋｇ／ｃｍ²ｘ３回）
を行った後、水素加圧下（５ｋｇ／ｃｍ²）、５５℃で
２時間攪拌した。

【０１９１】パラジウム炭素をろ過で除き、エタノール
（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、ろ液は減圧濃縮し
た。ろ取したパラジウム炭素はジクロロメタン（５０ｍ
Ｌ）に懸濁させ、室温下で攪拌した。パラジウム炭素を
ろ取し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄した後、減
圧濃縮した。得られた結晶を合わせて、目的物を４．１
ｇ（収率９０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ４．１０（２Ｈ，quartet，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）；４．
０２（２Ｈ，triplet，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）；３．６４
（２Ｈ，singlet）；２．９６（２Ｈ，triplet，Ｊ＝
７．５６Ｈｚ）；２．２９（３Ｈ，singlet）；２．１
４（３Ｈ，singlet）；２．１４（３Ｈ，singlet）；
１．２１（３Ｈ，triplet，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）。

【０１９２】実施例８１−アセチル−７−アミノ−５−メトキシカルボニルメ
チル−４，６−ジメチルインドリンの製造 実施例７の実験操作と同様にして、原料に、実施例６で
製造した１−アセチル−７−ニトロ−５−メトキシカル
ボニルメチル−４，６−ジメチルインドリンを使用し、
反応溶媒としてメタノールを用い、目的物を収率９３％
で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ４．０２（２Ｈ，triplet，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．６
８（２Ｈ，singlet）；３．６４（３Ｈ，singlet）；
２．９６（２Ｈ，triplet，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；２．２
９（３Ｈ，singlet）；２．１３（６Ｈ，singlet）。

【０１９３】実施例９Ｎ−（１−アセチル−５−エトキシカルボニルメチル−
４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジ
メチルプロパンアミドの製造 実施例７で製造した１−アセチル−７−アミノ−５−エ
トキシカルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン
（４．０ｇ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解
し、ジイソプロピルエチルアミン（２．１４ｇ、１．２
当量）を加えた。

【０１９４】反応液を０〜５℃に冷却し、ピバロイルク
ロリド（１．７４ｇ、１．０５当量）を滴下した。０〜
５℃で、１．０時間攪拌した後、水道水（４０ｍＬ）で
分液洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（２０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧濃縮した。酢酸エチル
（２０ｍＬ）を加え、反応液が約１２ｍＬになるまで減
圧濃縮する操作を２回繰り返し、その後、室温下で攪拌
した。エチルシクロヘキサン（２８ｍＬ）を注加し、更
に室温下で１０分以上攪拌し、その後、０〜５℃に冷却
して３０分以上攪拌した。得られた結晶をろ過し、酢酸
エチル：エチルシクロヘキサン＝１：４（４０ｍＬ）で
洗浄した。減圧乾燥（５０℃）して、無色結晶の目的物
を３．９２ｇ（収率７６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ９．１８（１Ｈ，singlet）；４．１６（１Ｈ，broad s
inglet）；４．１１（２Ｈ，quartet，Ｊ＝７．０８Ｈ
ｚ）；４．００（１Ｈ，broad singlet）；３．６８
（２Ｈ，doublet-like）；３．１５（１Ｈ，broad sing
let）；２．８４（１Ｈ，broad singlet）；２．２８
（３Ｈ，singlet）；２．１７（３Ｈ，singlet）；２．
１１（３Ｈ，singlet）；１．２５（９Ｈ，singlet）；
１．２１（３Ｈ，triplet，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）。

【０１９５】実施例１０Ｎ−（１−アセチル−５−メトキシカルボニルメチル−
４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジ
メチルプロパンアミドの製造 実施例９の実験操作と同様にして、原料に、実施例８で
製造した１−アセチル−７−アミノ−５−メトキシカル
ボニルメチル−４，６−ジメチルインドリンを用い、結
晶の目的物を収率９８％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ９．１８（１Ｈ，singlet）；４．１６（１Ｈ，broad s
inglet）；４．０１（１Ｈ，broad singlet）；３．７
０（２Ｈ，doublet，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；３．１５
（１Ｈ，broad singlet）；２．８５（１Ｈ，broad sin
glet）；２．２８（３Ｈ，singlet）；２．１６（３
Ｈ，singlet）；２．１１（３Ｈ，singlet）；１．２５
（９Ｈ，singlet）。

【０１９６】実施例１１Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチル−４，６−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン
アミドの製造 実施例９で製造したＮ−（１−アセチル−５−エトキシ
カルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−
イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（３．５ｇ）
に、エタノール（３５ｍＬ）を注加し、系内の温度を３
０℃以下に保ちながら、ナトリウムエトキシド（２０ｗ
ｔ％エタノール溶液）を滴下した。１時間還流した後、
０〜５℃に冷却し、系内の温度を３０℃以下に保ちなが
ら、濃硫酸（６．８８ｇ、７．５当量）を滴下した。そ
の後、２時間還流し、水道水（１７．５ｍＬ）を加え、
エタノールを減圧留去した。得られた残さに、酢酸エチ
ル（３５ｍＬ）を注加し、２５％水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ調整（水層のｐＨ＝１２〜１３）をした。水層
を分液し、有機層は更に水道水（３５ｍＬ）で洗浄し
た。合わせた水層を酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出し、
先ほどの有機層と合わせて、減圧濃縮し、目的物３．２
６ｇを粗結晶として得た。この目的物は、特許第２９６
８０５０号公報の実施例３（４）で得られたものと同じ
物性値を示した。

【０１９７】実施例１２Ｎ−（５−メトキシカルボニルメチル−４，６−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン
アミドの製造 実施例１１の実験操作と同様にして、原料として、実施
例１０で製造したＮ−（１−アセチル−５−メトキシカ
ルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イ
ル）−２，２−ジメチルプロパンアミド及びナトリウム
メトキシドを使用し、反応溶媒としてメタノールを用
い、目的物を収率８３％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ７．０５（１Ｈ，singlet）；３．６４（２Ｈ，single
t）；３．６１（２Ｈ，singlet）；３．５３（２Ｈ，tr
iplet，Ｊ＝８．５６Ｈｚ）；２．９９（２Ｈ，triple
t，Ｊ＝８．５６Ｈｚ）；２．１６（３Ｈ，singlet）；
２．１３（３Ｈ，singlet）；１．３３（９Ｈ，single
t）。

【０１９８】実施例１３Ｎ−（５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル−１−
オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド 硫酸塩 実施例１１で製造したＮ−（５−エトキシカルボニルメ
チル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，
２−ジメチルプロパンアミド（２．８ｇ）を、キシレン
（２８ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７２
ｍＬ、１．２当量）、１−オクチルブロミド（１．８０
ｍＬ、１．３当量）を注加し、加熱還流した。８時間以
上還流した後、７０℃以下まで冷却し、水道水（２８ｍ
Ｌ）注加した。

【０１９９】分液後、有機層を更に水道水（２８ｍＬ）
で２回洗浄し、減圧濃縮した。残留キシレンが６ｍＬ程
度になるまで減圧濃縮し、目的物のキシレン溶液を得
た。

【０２００】得られたキシレン溶液を、９０％エタノー
ル水溶液（２８ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム
（１．６６ｇ、５．０当量）を加えた後、内温８０℃
で、１時間攪拌した。３０℃以下まで冷却後、水道水
（１５．５ｍＬ）を注加し、内容量が１８ｍＬになるま
で減圧濃縮した。アセトン（１５．５ｍＬ）を注加し、
室温下で、４Ｎ硫酸水溶液を用いて、ｐＨを１．４〜
１．６に調整した。その後、水の総量が４６ｍＬになる
ように水道水を注加した。２５〜３０℃（室温下）で３
０分間以上攪拌し、結晶が析出したら減圧下アセトンの
み留去した。

【０２０１】アセトン（５．０ｍＬ）を注加し、２５〜
３０℃（室温下）で３０分間以上攪拌した後、結晶をろ
過した。１０％アセトン水で洗浄後、減圧乾燥し、目的
物２．８８ｇ（収率８６％）を結晶として得た。

【０２０２】この目的物は、特許第２９６８０５０号公
報の実施例６で得られたものと同じ物性値を示した。

【０２０３】実施例１４Ｎ−（５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル−１−
オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド 硫酸塩 実施例１２で製造したＮ−（５−メトキシカルボニルメ
チル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，
２−ジメチルプロパンアミド（２．３ｇ）を、キシレン
（２３ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１２
ｍＬ、１．２当量）及び１−オクチルブロミド（１．８
１ｍＬ、１．３当量）を注加し、加熱還流した。８．５
時間以上還流した後、７０℃以下まで冷却、水道水（２
３ｍＬ）を注加した。

【０２０４】分液後、有機層を更に水道水（１０ｍＬ）
で２回洗浄し、減圧濃縮した。得られた結晶に、酢酸エ
チル（４ｍＬ）及びヘキサン（８ｍＬ）を注加し、暫く
攪拌し、結晶をろ過した。

【０２０５】得られた結晶（１．７ｇ）を、７５％メタ
ノール水溶液（３７．４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリ
ウム（０．７９ｇ、５．０当量）を加えた後、外温６０
℃で１．５時間攪拌した。３０℃以下まで冷却後、メタ
ノールを減圧留去し、アセトン（９．３ｍＬ）を注加し
た。室温下で、４Ｎ硫酸水溶液を用いて、ｐＨを１．４
〜１．６に調整し、その後、水の総量が３８ｍＬになる
ように水道水を注加した。２５〜３０℃（室温下）で３
０分間以上攪拌し、結晶が析出したら、減圧下アセトン
のみ留去した。

【０２０６】アセトン（５．０ｍＬ）を注加し、２５〜
３０℃（室温下）で３０分間以上攪拌した後、結晶をろ
過した。１０％アセトン水で洗浄後、減圧乾燥し、目的
物１．７２ｇ（収率５６％）を結晶として得た。

【０２０７】この目的物は、特許第２９６８０５０号公
報の実施例６で得られたものと同じ物性値を示した。

【０２０８】実施例１５（１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン−５−イ
ル）酢酸の製造 実施例１で製造した、ヒドロキシ（１−アセチル−４，
６−ジメチルインドリン−５−イル）酢酸２８０ｇを酢
酸１１２０ｍＬに溶解し、亜リン酸１３０ｇとヨウ化カ
リウム１７．６ｇを加えて、１００〜１０７℃で、２時
間攪拌した。５０℃に冷却した後、水１１２０ｍｌを加
えて結晶を析出させ、これを濾別、乾燥して、（１−ア
セチル−４，６−ジメチルインドリン−５−イル）酢酸
２２３ｇ（収率８５％）を得た。 融点：２５０℃まで無し¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ ７．７５（１Ｈ，singlet）；４．０２（２Ｈ，triple
t，Ｊ＝８．０）；３．５３（２Ｈ，singlet）；２．９
８（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．０）；２．２２（３Ｈ，s
inglet）；２．１２（６Ｈ，singlet）；ＩＲスペクト
ル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７１５，１６２０。

【０２０９】実施例１６１−アセチル−５−エトキシカルボニルメチル−４，６
−ジメチルインドリンの製造 エタノール２０００ｍＬに塩化水素ガス６６５ｇを溶解
させ、これに実施例１５で製造した（１−アセチル−
４，６−ジメチルインドリン−５−イル）酢酸１５０ｇ
を添加した。４５〜５０℃で３０分間攪拌し、減圧下、
塩酸／エタノール１０００ｍｌを留去した後、２０℃付
近で水２０００ｍｌを加えて結晶を析出させ、これを濾
別、乾燥して、実施例２で製造された化合物と同じ物性
値を有する、１−アセチル−５−エトキシカルボニルメ
チル−４，６−ジメチルインドリン１４６ｇ（収率８７
％）を得た。

【０２１０】実施例１７Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチル−４，６−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン
アミド 塩酸塩 実施例９で製造したＮ−（１−アセチル−５−エトキシ
カルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−
イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２０ｇ）の
キシレン（２００ｍＬ）／エタノール（４０ｍＬ）混合
液に塩化水素ガス（２３．１ｇ）を吹き込みながら、８
０〜８５℃で５．５時間攪拌した。反応液を冷却後、キ
シレン（２００ｍＬ）を加え、総液量が約２００ｍＬま
で溶媒を減圧下で留去した。残液を０〜５℃で０．５時
間攪拌し、析出した結晶をろ取して、目的物を１９．２
５ｇ（収率９８％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ ９．３９（１Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ） ４．０７（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ３．７７（２Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ） ３．６８（２Ｈ，ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） ３．１７（２Ｈ，ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） ２．１９（３Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ） ２．０７（３Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ） １．２８（９Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ） １．１７（３Ｈ，ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【０２１１】実施例１８Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチル−４，６−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン
アミド 塩酸塩 実施例９で製造したＮ−（１−アセチル−５−エトキシ
カルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−
イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２０ｇ）の
トルエン（２００ｍＬ）／エタノール（４０ｍＬ）混合
液に密閉系で塩化水素ガス（１９．８ｇ）を吹き込んだ
後、８０〜８５℃で１０．５時間攪拌した。反応液を冷
却後、総液量が約１４０ｍＬまで溶媒を減圧下で留去し
た。析出した結晶をろ取して、目的物を１８．１ｇ（収
率９２％）得た。この目的物は、実施例１７で得られた
ものと同じ物性値を示した。

【０２１２】実施例１９Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチル−４，６−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン
アミド 塩酸塩 実施例９で製造したＮ−（１−アセチル−５−エトキシ
カルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−
イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（５０ｇ）の
酢酸ブチル（４００ｍＬ）／エタノール（８．６ｍＬ）
混合液に密閉系で塩化水素ガス（７．３ｇ）を吹き込ん
だ後、９０〜９５℃で９．５時間攪拌した。反応液を冷
却後、総液量が約３００ｍＬまで溶媒を減圧下で留去し
た。析出した結晶をろ取して、目的物を４６．８ｇ（収
率９５％）得た。この目的物は、実施例１７で得られた
ものと同じ物性値を示した。

【０２１３】実施例２０Ｎ−（５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル−１−
オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド 硫酸塩 実施例１７で製造したＮ−（５−エトキシカルボニルメ
チル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，
２−ジメチルプロパンアミド 塩酸塩（４９．３ｇ）の
キシレン（３００ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルエチル
アミン（３４．５ｇ）、オクチルブロミド（５１．６
ｇ）を順次加え、１４０〜１４５℃で５時間攪拌した。
反応液を冷却後、３％硫酸水（１５０ｍＬ）で２回、５
％水酸化ナトリウム水（１５０ｍＬ）で順次洗浄した。
分離した有機層にエタノール（７５ｍＬ）、２５％水酸
化ナトリウム水（３６．５ｇ）を加え、５０℃で３時間
攪拌した。反応液に水（３００ｍＬ）を加え、室温で
０．１５時間攪拌した。水層を分離した後、減圧下でエ
タノールを留去し、残査にアセトン（７５ｍＬ）を加
え、硫酸でｐＨを１．４〜１．６に調製した。種晶を加
え、結晶が析出した後、水（３００ｍＬ）を滴下して０
〜５℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、粗目
的物（５８．９ｇ）を得た。

【０２１４】得られた粗目的物（２０ｇ）の酢酸エチル
（９５ｍＬ）／水（５ｍＬ）懸濁液を４０〜５０℃で３
時間、０〜５℃で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取
して、目的物１９．２ｇ（通算収率９１％）を得た。こ
の目的物は、特許第２９６８０５０号公報の実施例６で
得られたものと同じ物性値を示した。

【０２１５】実施例２１Ｎ−（５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル−１−
オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド 硫酸塩 実施例９で製造したＮ−（１−アセチル−５−エトキシ
カルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−
イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（５０ｇ）の
酢酸ブチル（４００ｍＬ）／エタノール（８．６ｍＬ）
混合液に密閉系で塩化水素ガス（１５．２ｇ）を吹き込
んだ後、７０〜７５℃で９時間攪拌した。反応液を冷却
後、総液量が約３００ｍＬまで溶媒を減圧下で留去し
た。得られた残液にジイソプロピルエチルアミン（４７
ｍＬ）、オクチルブロミド（４７ｍＬ）、酢酸ブチル
（５０ｍＬ）を順次加え、１３０〜１３５℃で９時間攪
拌した。反応液を冷却後、３％硫酸水（１５０ｍＬ）で
２回、５％重曹水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。分離
した有機層の溶媒を減圧下で留去した後、残査にエタノ
ール（１００ｍＬ）、２５％水酸化ナトリウム水３６．
３ｇを加え、５０〜７０℃で３時間攪拌した。反応液に
水（３００ｍＬ）を加え、減圧下でエタノールを留去し
た後、残査に水（２００ｍＬ）、アセトン（２００ｍ
Ｌ）を加え、硫酸でｐＨを１．４〜１．６に調製した。
種晶を加え、結晶が析出した後、水（３７５ｍＬ）を滴
下して０〜５℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取
し、粗目的物（５７．１ｇ）を得た。

【０２１６】得られた粗目的物（５０ｇ）の酢酸エチル
（２３５ｍＬ）／水（１２．５ｍＬ）懸濁液を４０〜５
０℃で３時間、０〜５℃で1時間攪拌した。析出した結
晶をろ取して、目的物４８．６ｇ（通算収率８８％）を
得た。この目的物は、特許第２９６８０５０号公報の実
施例６で得られたものと同じ物性値を示した。

【０２１７】実施例２２Ｎ−（５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル−１−
オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド 硫酸塩 実施例９で製造したＮ−（１−アセチル−５−エトキシ
カルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−
イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（５０ｇ）の
キシレン（４６０ｍＬ）／エタノール（８．４ｍＬ）混
合液に密閉系で塩化水素ガス（１２．２ｇ）を吹き込ん
だ後、７０〜７５℃で８．５時間攪拌した。反応液を冷
却後、総液量が約３５０ｍＬまで溶媒を減圧下で留去し
た。得られた残液にジイソプロピルエチルアミン（３
４．９ｍＬ）、オクチルブロミド（４６ｍＬ）、キシレ
ン（１００ｍＬ）を順次加え、１３５〜１４０℃で９時
間攪拌した。反応液を冷却後、３％硫酸水（１５０ｍ
Ｌ）で２回、５％水酸化ナトリウム水（１５０ｍＬ）で
順次洗浄した。分離した有機層にエタノール（１２５ｍ
Ｌ）、２５％水酸化ナトリウム水４２．７ｇを加え、７
０〜８０℃で１時間攪拌した。反応液に水（３００ｍ
Ｌ）を加え、室温で０．１５時間攪拌した。水層を分離
し、減圧下でエタノールを留去した後、残査に水（２０
０ｍＬ）、アセトン（２００ｍＬ）を加え、硫酸でｐＨ
を１．４〜１．６に調製した。種晶を加え、結晶が析出
した後、水（３７５ｍＬ）を滴下して０〜５℃で１時間
攪拌した。析出した結晶をろ取し、粗目的物（５３．１
ｇ）を得た。

【０２１８】得られた粗目的物（５０ｇ）の酢酸エチル
（２３７．５ｍＬ）／水（１２．５ｍＬ）懸濁液を４０
〜５０℃で３時間、０〜５℃で１時間攪拌した。析出し
た結晶をろ取して、目的物４７．５ｇ（通算収率８１
％）を得た。この目的物は、特許第２９６８０５０号公
報の実施例６で得られたものと同じ物性値を示した。

【０２１９】実施例２３Ｎ−（５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル−１−
オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド 硫酸塩 実施例９で製造したＮ−（１−アセチル−５−エトキシ
カルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−
イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（５０ｇ）の
酢酸エチル（４００ｍＬ）／エタノール（８．６ｍＬ）
混合液に密閉系で塩化水素ガス（１９．５ｇ）を吹き込
んだ後、６０〜６５℃で９時間攪拌した。酢酸エチルを
減圧下で留去後、残査にキシレン（４００ｍＬ）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（５８ｍＬ）、オクチルブロミ
ド（４６ｍＬ）を順次加え、１２０〜１３０℃で１８時
間攪拌した。反応液を冷却後、３％硫酸水（１５０ｍ
Ｌ）で２回、５％水酸化ナトリウム水（１５０ｍＬ）で
順次洗浄した。分離した有機層の溶媒を減圧下で留去し
た後、残査にエタノール（４５０ｍＬ）、２５％水酸化
ナトリウム水（３６．３ｇ）を加え、５０℃で３．５時
間攪拌した。反応液に水（２７５ｍＬ）を加え、減圧下
でエタノールを留去した後、残査に水（２００ｍＬ）、
アセトン（２００ｍＬ）を加え、硫酸でｐＨを１．４〜
１．６に調製した。種晶を加え、結晶が析出した後、水
（３７５ｍＬ）を滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。
析出した結晶をろ取し、粗目的物（６０．４ｇ）を得
た。得られた粗目的物（５０ｇ）の酢酸エチル（２３８
ｍＬ）／水（１２．５ｍＬ）懸濁液を４０〜５０℃で３
時間、０〜５℃で1時間攪拌した。析出している結晶を
ろ取し、目的物（４６．４ｇ、通算収率９０．２％）を
得た。この目的物は、特許第２９６８０５０号公報の実
施例６で得られたものと同じ物性値を示した。

【０２２０】実施例２４Ｎ−（５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル−１−
オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド 硫酸塩 実施例９で製造したＮ−（１−アセチル−５−エトキシ
カルボニルメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−
イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（３ｇ）に１
Ｍリチウムエトキシド／エタノール溶液（１６．０ｍ
Ｌ）、エタノール（２ｍＬ）を添加後、７５〜８０℃で
２．５時間攪拌した。反応液にオクチルブロミド（４．
６４ｇ）を添加し、８５〜９０℃で２１時間攪拌した。
さらに、反応液に２５％水酸化ナトリウム水（６．４１
ｇ）を加え、８０〜８５℃で１時間攪拌した。反応液を
室温まで冷却後、トルエン（１８ｍＬ）、水（１８ｍ
Ｌ）、エタノール（３ｍＬ）を加えて攪拌し、水層を分
離した。分離した水層のエタノールを減圧下で留去した
後、残査に水（７．５ｍＬ）、アセトン（１２ｍＬ）を
加え、硫酸でｐＨを１．４〜１．６に調製した。種晶を
添加後、水（１５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間、０〜
５℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、粗目的
物（３．４５ｇ）を得た。得られた粗目的物（３ｇ）の
酢酸エチル（１４．３ｍＬ）／水（０．７５ｍＬ）懸濁
液を４０〜５０℃で３時間、０〜５℃で1時間攪拌し
た。析出している結晶をろ取し、目的物（２．７７ｇ、
通算収率８５．３％）を得た。この目的物は、特許第２
９６８０５０号公報の実施例６で得られたものと同じ物
性値を示した。

【０２２１】

【発明の効果】本発明の新規な中間体は、優れたＡＣＡ
Ｔ阻害活性を有する上記インドリン誘導体（１）を製造
するために有用であり、本発明の新規な製造方法は、従
来公知の方法に比べ、 臭素、シアン化ナトリウムのような取扱い及び安全
性に問題のある試薬を使用しなくて済むこと、 特に、ニトロ化工程におけるように、反応の操作性
が向上したこと、 作業時間が約２／３にできる等、生産性が向上でき
たこと、及び、 カルボン酸を生成する最終工程において、反応条件
が大幅に緩和（水酸化ナトリウム水溶液の濃度削減等）
できたこと、 収率が高いこと（上記化合物２から化合物１までの
従来法のオ−バ−オ−ルの収率は、７．２％であるが、
本法のオ−バ−オ−ルの収率は、好適には、２７．３％
以上である。）の点で優れている。

フロントページの続き (72)発明者 福原 浩 神奈川県平塚市四之宮１丁目12番１号 三 共株式会社内 (72)発明者 園部 龍一 神奈川県平塚市四之宮１丁目12番１号 三 共株式会社内 (72)発明者 藤本 克彦 神奈川県平塚市四之宮１丁目12番１号 三 共株式会社内 (72)発明者 若山 雅一 神奈川県平塚市四之宮１丁目12番１号 三 共株式会社内 (72)発明者 三浦 素子 神奈川県平塚市西八幡４丁目４番８号 三 共化成工業株式会社研究所内 (72)発明者 志村 和彦 神奈川県平塚市西八幡４丁目４番８号 三 共化成工業株式会社研究所内 Ｆターム(参考） 4C204 BB04 CB03 DB01 EB01 FB03 GB32 4H039 CA11 CB40

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示し、 Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、低級アル
   キル基を示す。）を有する合成中間体、その塩又はアミ
   ド。
2. 【請求項２】一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、 Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示し、 Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、低級アル
   キル基を示し、 Ｒ⁴は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示す。）
   を有する合成中間体、その塩又はアミド。
3. 【請求項３】一般式（ＩＶ） 【化３】 （式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ²及びＲ³
   は、同一又は異なって、それぞれ、低級アルキル基を示
   す。）を有する化合物と一般式（Ｖ） 【化４】 を有する化合物又はその塩とを反応させることを特徴と
   する一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同意義を示す。）
   を有する合成中間体又はその塩の製造方法。
4. 【請求項４】一般式（Ｉ） 【化６】 （式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ²及びＲ³
   は、同一又は異なって、それぞれ、低級アルキル基を示
   す。）を有する化合物又はその塩の水酸基を、亜燐酸及
   び沃化アルカリ金属塩により還元することを特徴とす
   る、 一般式（ＶＩ’） 【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同意義を示す。）
   を有する合成中間体又はその塩の製造方法。
5. 【請求項５】有機酸中で、還元反応を行なわせることを
   特徴とする請求項４の製造方法。
6. 【請求項６】一般式（ＶＩ） 【化８】 （式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ²及びＲ³
   は、同一又は異なって、それぞれ、低級アルキル基を示
   し、Ｒ⁴は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示
   す。）を有する化合物又はその塩を、ニトロ化すること
   を特徴とする一般式（ＩＩ） 【化９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同意義を示
   す。）を有する合成中間体又はその塩の製造方法。
7. 【請求項７】一般式（ＩＩ） 【化１０】 （式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ²及びＲ³
   は、同一又は異なって、それぞれ、低級アルキル基を示
   し、Ｒ⁴は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示
   す。）を有する化合物又はその塩を、還元することを特
   徴とする一般式（ＶＩＩ） 【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同意義を示
   す。）を有する合成中間体又はその塩の製造方法。
8. 【請求項８】一般式（ＶＩＩ） 【化１２】 （式中、Ｒ¹は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ²及びＲ³
   は、同一又は異なって、それぞれ、低級アルキル基を示
   し、Ｒ⁴は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示
   す。）を有する化合物又はその塩を、ピバロイル化する
   ことを特徴とする一般式（ＶＩＩＩ） 【化１３】 （式中、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同意義
   を示す。）を有する合成中間体又はその塩の製造方法。
9. 【請求項９】一般式（ＩＸ） 【化１４】 （式中、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、それぞれ、
   低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子又はカルボキ
   シ基の保護基を示す。）を有する化合物又はその塩を、
   オクチル化することを特徴とする一般式（ＩＩＩ） 【化１５】 （式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同意義を示し、ｎ
   Ｏｃは、オクチル基を示す。）で表わされる合成中間体
   又はその塩の製造方法。
10. 【請求項１０】キシレンを溶媒として使用することを特
    徴とする請求項９記載の製造方法。
11. 【請求項１１】酢酸ブチルを溶媒として使用することを
    特徴とする請求項９記載の製造方法。
12. 【請求項１２】ジイソプロピルエチルアミンを塩基とし
    て使用することを特徴とする請求項９乃至１１より選択
    されるいずれか１項記載の製造方法。