JP2006137743A - ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れたアシルコエンザイム・コレステロール・アシルトランスフェラーゼ(以下、ACATと略す。)阻害作用を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル及びその薬理上許容されるその他の誘導体に関する。
狭心症、心筋梗塞など虚血性心疾患の成因の中で、最も重要な位置を占めるものが粥状動脈硬化症である。その粥状動脈硬化症の主な原因として、血管内皮細胞下の泡沫細胞がコレステロールエステルを蓄積することが挙げられている。ACAT阻害剤は、この泡沫細胞でのコレステロールエステルの合成を阻害し、コレステロールエステルの蓄積を減少させ、コレステロールエステルの蓄積による粥状病変の形成及び発展を抑制する。
一方、粥状動脈化硬化症は高コレステロール血症と相関していることが確立されている。食物中のコレステロールは遊離コレステロールとして、腸管粘膜細胞に吸収され、ACATによってエステル化されて、血液中に移行する。従って、ACAT阻害剤は、食物中のコレステロールの血中への移行を阻害することによって血中コレステロールの上昇を抑制する。このような理由から、ACAT阻害作用を有する化合物は、高脂血症又は動脈硬化性疾患の治療薬及び/又は予防薬として有用である。
このような背景から、毒性が低く、優れたACAT阻害作用を有する化合物を見出すことが試みられている。
ACAT阻害剤としては、例えば、本出願人は、特許文献1乃至6において、以下に示すような化合物をすでに開示している。
(1)一般式(a)
[上記化合物(a)において、
R1はアルキル基又はキサンテニルメチル基等、R2は水素原子又はアルキル基、R3はアルキル基又はアルキルチオ基等、R4はシクロアルキル基又はアルキル基等、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献1参照)。
R1はアルキル基又はキサンテニルメチル基等、R2は水素原子又はアルキル基、R3はアルキル基又はアルキルチオ基等、R4はシクロアルキル基又はアルキル基等、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献1参照)。
上記化合物(a)は、基本骨格中、R1が、アルキル基又はキサンテニルメチル基であるが、本発明の一般式(I)を有する化合物は、対応する基がピリジン環である点で、上記化合物(a)と相違する。また、本発明の一般式(I)を有する化合物が、アミドに結合するベンゼン環上にカルボキシ基を有する点でも、上記化合物(a)と異なっている。
(2)一般式(b)
[上記化合物(b)において、
R1aはC1−12アルキル基等、R1bは水素原子又はR1aと同一の基、R2a、R2b及びR2cは水素原子、水酸基又は−O−(CH2)m−O−基(mは1乃至3の整数)等、R3はC1−6アルキル基、R4はA1−R5基(A1はC1−6アルキレン基等、R5はハロゲン原子、C1−4アルキル基又はC1−4ヒドロキシアルキル基で置換基可能な複素環基)又はA2−X−A3−R5基(A2はC1−6アルキレン基等、Xは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基等、A3は単結合又はC1−6アルキレン基等を示す。但し、A2及びA3の炭素数の和は1乃至8。)、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献2参照)。
R1aはC1−12アルキル基等、R1bは水素原子又はR1aと同一の基、R2a、R2b及びR2cは水素原子、水酸基又は−O−(CH2)m−O−基(mは1乃至3の整数)等、R3はC1−6アルキル基、R4はA1−R5基(A1はC1−6アルキレン基等、R5はハロゲン原子、C1−4アルキル基又はC1−4ヒドロキシアルキル基で置換基可能な複素環基)又はA2−X−A3−R5基(A2はC1−6アルキレン基等、Xは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基等、A3は単結合又はC1−6アルキレン基等を示す。但し、A2及びA3の炭素数の和は1乃至8。)、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献2参照)。
(3)一般式(c)
[上記化合物(c)において、
R1aはC1−12アルキル基又はシクロアルキルアルキル基、R1bは水素原子又はR1aと同一の基、R2a、R2b、R2c及びR2dは、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1−12アルキル基、フッ素原子で置換されたアルキル基、C1−10アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシイミノメチル基、ハロゲン原子、アルキルアミノ基又はR2a及びR2bでメチレンジオキシ基等、R3はC1−6アルキル基、R4はヒドロキシアルキル基等、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献3参照)。
R1aはC1−12アルキル基又はシクロアルキルアルキル基、R1bは水素原子又はR1aと同一の基、R2a、R2b、R2c及びR2dは、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1−12アルキル基、フッ素原子で置換されたアルキル基、C1−10アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシイミノメチル基、ハロゲン原子、アルキルアミノ基又はR2a及びR2bでメチレンジオキシ基等、R3はC1−6アルキル基、R4はヒドロキシアルキル基等、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献3参照)。
(4)一般式(d)
[上記化合物(d)において、
R1はC1−12アルキル基、R2a、R2b、R2c及びR2dは水素原子、C1−12アルキル基、1乃至3個のフッ素原子で置換されたC1−4アルキル基、ニトロ基、C1−4アルキル置換モノ又はジアルキルアミノ基、保護されていてもよい水酸基、C1−10アルコキシ基、シアノ基、隣接R2a及びR2bで−O−(CH2)m−O−(mは1乃至3)、C1−4アルキルチオ基、C1−4アルキルスルフィニル基、C1−4アルキルスルホニル基又はハロゲン原子等、R3はC1−6アルキル基等、R4はアミノカルボニル基又はアミノカルボニルメチル基等を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献4参照)。
R1はC1−12アルキル基、R2a、R2b、R2c及びR2dは水素原子、C1−12アルキル基、1乃至3個のフッ素原子で置換されたC1−4アルキル基、ニトロ基、C1−4アルキル置換モノ又はジアルキルアミノ基、保護されていてもよい水酸基、C1−10アルコキシ基、シアノ基、隣接R2a及びR2bで−O−(CH2)m−O−(mは1乃至3)、C1−4アルキルチオ基、C1−4アルキルスルフィニル基、C1−4アルキルスルホニル基又はハロゲン原子等、R3はC1−6アルキル基等、R4はアミノカルボニル基又はアミノカルボニルメチル基等を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献4参照)。
(5)一般式(e)
[上記化合物(e)において、
R1はアルキル基、R2a、R2b、R2c及びR2dは水素原子、ハロゲン原子、置換可能なアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又はアルカノイル基或は隣接するR2a及びR2bが一緒になってアルキレンジオキシ基、R3はアルキル基、Aは単結合又はアルキレン基、Bはアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基、ジアルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノアルキルスルファモイルアミノ基又はジアルキルスルファモイルアミノ基、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献5参照)。
R1はアルキル基、R2a、R2b、R2c及びR2dは水素原子、ハロゲン原子、置換可能なアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又はアルカノイル基或は隣接するR2a及びR2bが一緒になってアルキレンジオキシ基、R3はアルキル基、Aは単結合又はアルキレン基、Bはアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基、ジアルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノアルキルスルファモイルアミノ基又はジアルキルスルファモイルアミノ基、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献5参照)。
(6)一般式(f)
[上記化合物(f)において、
R1aは水酸基、R1b及びR1cは水素原子又はアルキル基(但し、R1b及びR1cの一つはアルキル基)、R2はアルキル基、R3は飽和ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアミノ基、シアノ基、水酸基、ヒドロキシイミノメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基又はアルカノイルアミノ基、Aは単結合又はアルキレン基を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献6参照)。
R1aは水酸基、R1b及びR1cは水素原子又はアルキル基(但し、R1b及びR1cの一つはアルキル基)、R2はアルキル基、R3は飽和ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアミノ基、シアノ基、水酸基、ヒドロキシイミノメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基又はアルカノイルアミノ基、Aは単結合又はアルキレン基を示す。]を有する化合物が、ACAT阻害剤として知られている(特許文献6参照)。
上記化合物(b)乃至(f)は、基本骨格中、一方の端に置換フェニル基を必須としているが、本発明の一般式(I)を有する化合物は、対応する基がピリジン環である点で、上記化合物(b)乃至(f)と相違する。
さらに、本出願人は、心筋梗塞等の動脈硬化性疾患の治療薬又は予防薬として、アポリポプロテインA−1分泌促進作用を持つ一般式(g)を有する化合物を特許文献7において、開示している。
(7)一般式(g)
[上記化合物(g)において、
R1はアルキル基、R2a、R2b、R2c及びR2dは水素原子、ハロゲン原子、置換可能なアルキル基、置換可能なアルコキシ基、アルコキシイミノメチル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、シアノ基、水酸基、ホルミル基、アルカノイル基又は隣接するR2a及びR2bが一緒になってアルキレンジオキシ基、R3はアルキル基、Aは単結合又はアルキレン基、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、アポリポプロテインA−1分泌促進作用を有する化合物として知られている(特許文献7参照)。
R1はアルキル基、R2a、R2b、R2c及びR2dは水素原子、ハロゲン原子、置換可能なアルキル基、置換可能なアルコキシ基、アルコキシイミノメチル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、シアノ基、水酸基、ホルミル基、アルカノイル基又は隣接するR2a及びR2bが一緒になってアルキレンジオキシ基、R3はアルキル基、Aは単結合又はアルキレン基、nは0又は1を示す。]を有する化合物が、アポリポプロテインA−1分泌促進作用を有する化合物として知られている(特許文献7参照)。
上記化合物(g)は、基本骨格中、一方の端に置換フェニル基を必須としているが、本発明の一般式(I)を有する化合物は、対応する基がピリジン環である点で、上記化合物(g)と全く構造上の性質を相違する。
このような背景から、毒性が低く、優れたACAT阻害作用を有する医薬組成物を見出すことが望まれている。
特開平7−0021号公報
特開平8−92222号公報
特開平8−325218号公報
特開平9−143137号公報
特開平10−316648号公報
特開平11−158133号公報
特開平10−316641号公報
本発明者等は、毒性が弱く優れたACAT阻害活性を有する化合物の開発を目指し、種々のピリジン誘導体の合成とその薬理活性について、永年に亘り鋭意研究を行なった結果、優れたACAT阻害活性を有し、動脈硬化性疾患に対する治療効果又は予防効果(特に治療効果)を有する新規化合物を見いだして、本発明を完成した。
従って、本発明の目的は、毒性が低く優れたACAT阻害活性を有する新規なピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を提供することである。
本発明を具体的に説明する。本発明のピリジン誘導体は、下記一般式(I)又は一般式(Ia)を有する。
(1)一般式(I)
上記式中、
R1は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルコキシ基、C6−C10アリ−ル基又はC1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ル基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又は置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルコキシ基を示し、
R3は、C1−C8アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基で置換されたC1−C6アルキル基、フェニル基で置換されたC1−C6アルキル基、硫黄原子、酸素原子及び/若しくは窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環基で置換されたC1−C6アルキル基又は置換基群bから任意に選択される基で置換されたC1−C6アルキル基を示し、
R4は、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルコキシ基、C6−C10アリ−ル基、C1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ル基、C6−C10アリ−ルオキシ基、C1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキルチオ基、C6−C10アリ−ルチオ基又はC1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ルチオ基を示し、
nは、0乃至2の整数を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基からなる群を示し、
置換基群bは、C1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基又はC1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換された硫黄原子、酸素原子及び/若しくは窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環基からなる群を示す。
本発明は、一般式(I)を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を提供する。
R1は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルコキシ基、C6−C10アリ−ル基又はC1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ル基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又は置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルコキシ基を示し、
R3は、C1−C8アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基で置換されたC1−C6アルキル基、フェニル基で置換されたC1−C6アルキル基、硫黄原子、酸素原子及び/若しくは窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環基で置換されたC1−C6アルキル基又は置換基群bから任意に選択される基で置換されたC1−C6アルキル基を示し、
R4は、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルコキシ基、C6−C10アリ−ル基、C1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ル基、C6−C10アリ−ルオキシ基、C1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキルチオ基、C6−C10アリ−ルチオ基又はC1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ルチオ基を示し、
nは、0乃至2の整数を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基からなる群を示し、
置換基群bは、C1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基又はC1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換された硫黄原子、酸素原子及び/若しくは窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環基からなる群を示す。
本発明は、一般式(I)を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を提供する。
上記一般式(I)を有する化合物において、好適な化合物を下記に示す。
(2) (1)において、
R1が、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、フェニル基又はC1−C3アルキル基で1乃至3個置換されたフェニル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(3) (1)乃至(2)から選択されるいずれか1項において、
R3が、C1−C8アルキル基、C3−C6シクロアルキル基で置換されたC1−C6アルキル基又はフェニル基で置換されたC1−C6アルキル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(4) (1)乃至(3)から選択されるいずれか1項において、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又はC1−C6アルキルチオ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(5) 一般式(Ia)
R1が、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、フェニル基又はC1−C3アルキル基で1乃至3個置換されたフェニル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(3) (1)乃至(2)から選択されるいずれか1項において、
R3が、C1−C8アルキル基、C3−C6シクロアルキル基で置換されたC1−C6アルキル基又はフェニル基で置換されたC1−C6アルキル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(4) (1)乃至(3)から選択されるいずれか1項において、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又はC1−C6アルキルチオ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(5) 一般式(Ia)
上記式中、
R1は、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、フェニル基又はC1−C3アルキル基で1乃至3個置換されたフェニル基、
R2は、水素原子又はC1−C6アルキル基、
R3は、C1−C8アルキル基、C3−C6シクロアルキル基で置換されたC1−C6アルキル基又はフェニル基で置換されたC1−C6アルキル基、
R4は、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又はC1−C6アルキルチオ基、
nは、0乃至2の整数を示す。
本発明は、一般式(Ia)を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を提供する。
上記一般式(Ia)を有する化合物において、好適な化合物を下記に示す。
R1は、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、フェニル基又はC1−C3アルキル基で1乃至3個置換されたフェニル基、
R2は、水素原子又はC1−C6アルキル基、
R3は、C1−C8アルキル基、C3−C6シクロアルキル基で置換されたC1−C6アルキル基又はフェニル基で置換されたC1−C6アルキル基、
R4は、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又はC1−C6アルキルチオ基、
nは、0乃至2の整数を示す。
本発明は、一般式(Ia)を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を提供する。
上記一般式(Ia)を有する化合物において、好適な化合物を下記に示す。
(6) (5)において、
R2が、水素原子又はメチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(7) (5)乃至(6)から選択されるいずれか1項において、
R3が、C4−C8アルキル基又はベンジル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(8) (5)乃至(7)から選択されるいずれか1項において、
R3が、4−メチルペンチル基又はペンチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(9) (5)乃至(8)から選択されるいずれか1項において、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、メチルチオ基又はメトキシ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(10) (5)乃至(9)から選択されるいずれか1項において、
R4が、メトキシ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(11) (5)乃至(10)から選択されるいずれか1項において、
R1が、t−ブチル基、メトキシ基、フェニル基又は4−メチルフェニル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(12) (5)乃至(11)から選択されるいずれか1項において、
R1が、t−ブチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(13) (5)において、下記より選択されるいずれか1つのピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体:
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸、
4−t−ブチル−5−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸、
4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
4−メトキシ−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸及び
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸、
(14) (5)において、下記より選択されるいずれか1つのピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体:
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸及び
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸、
(15) (1)乃至(14)より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とするアシルコエンザイム・コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、
(16) (1)乃至(14)より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とする医薬組成物並びに
(17) (1)乃至(14)より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とする動脈硬化性疾患治療薬又は予防薬を提供する。
R2が、水素原子又はメチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(7) (5)乃至(6)から選択されるいずれか1項において、
R3が、C4−C8アルキル基又はベンジル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(8) (5)乃至(7)から選択されるいずれか1項において、
R3が、4−メチルペンチル基又はペンチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(9) (5)乃至(8)から選択されるいずれか1項において、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、メチルチオ基又はメトキシ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(10) (5)乃至(9)から選択されるいずれか1項において、
R4が、メトキシ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(11) (5)乃至(10)から選択されるいずれか1項において、
R1が、t−ブチル基、メトキシ基、フェニル基又は4−メチルフェニル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(12) (5)乃至(11)から選択されるいずれか1項において、
R1が、t−ブチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体、
(13) (5)において、下記より選択されるいずれか1つのピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体:
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸、
4−t−ブチル−5−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸、
4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
4−メトキシ−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸及び
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸、
(14) (5)において、下記より選択されるいずれか1つのピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体:
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸及び
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸、
(15) (1)乃至(14)より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とするアシルコエンザイム・コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、
(16) (1)乃至(14)より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とする医薬組成物並びに
(17) (1)乃至(14)より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とする動脈硬化性疾患治療薬又は予防薬を提供する。
更に本発明は、
(1)乃至(14)より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とする医薬組成物を投与することによる動脈硬化性疾患治療方法又は予防方法をも提供する。
(1)乃至(14)より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とする医薬組成物を投与することによる動脈硬化性疾患治療方法又は予防方法をも提供する。
本発明の一般式(I)及び(Ia)を有するピリジン誘導体及びその薬理上許容される塩は、毒性が低く優れたACAT阻害活性を有し、本発明の一般式(I)及び/又は(Ia)を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物は、動脈硬化性疾患に対する予防剤若しくは治療剤(好適には、治療薬)として有用である。
本発明を具体的に説明する。
本発明のピリジン誘導体は、下記一般式(I)及び(Ia)を有する。
上記式中、R1、R2、R4又は置換基群aの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
上記式中、R1、R2、R4、置換基群bの定義における「C1−C6アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2−メチルブチル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
上記式中、R1、R2、R3、又は置換基群aの定義における「C1−C6アルコキシ基」は、前記「C1−C6アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、2−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、1−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、4−メチルペントキシ基、3−メチルペントキシ基、2−メチルペトキシ基、1−メチルペントキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基又は2−エチルブトキシ基であり得、好適には炭素数1乃至4個のアルコキシ基であり、更に好適にはメトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、より更に好適にはメトキシ基又はエトキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。
上記式中、R1又はR4の定義における「C6−C10アリール基」は、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基のような炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基であり得、好適にはフェニル基である。
上記式中、R3の定義における「C1−C8アルキル基」は、例えば、前記「C1−C6アルキル基」或いはヘプチル基、5−メチルヘキシル基、4−メチルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、2−メチルヘキシル基、4,4−ジメチルペンチル基、3,3−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、オクチル基、6−メチルヘプチル基、5−メチルヘプチル基、4−メチルヘプチル基、3−メチルヘプチル基、2−メチルヘプチル基、5,5−ジメチルヘキシル基、4,4−ジメチルヘキシル基、3,3−ジメチルヘキシル基、2,2−ジメチルヘキシル基のような炭素数1乃至8個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、好適には、炭素数4乃至8個のアルキル基であり、更に好適には、ペンチル基又は4−メチルペンチル基である。
上記式中、R3の定義における「シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基のような炭素数3乃至6個の環状アルキル基であり得、好適には、シクロプロピル又はシクロブチル基である。
上記式中、R3又は置換基群bの定義における「硫黄原子、酸素原子及び/若しくは窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環基」は、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のような芳香族複素環基及びモルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基のようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基であり、好適には、窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい5乃至7員複素環基であり、例えばピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のような芳香族複素環基及びモルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基のようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基であり、さらに好適には、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基である。
上記式中、R4の定義における「C6−C10アリールオキシ基」は、前記「C6−C10アリール基」が酸素原子に結合した基をであり、例えば、フェニルオキシ基、インデニルオキシ基、ナフチルオキシ基のような炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素オキシ基であり得、好適にはフェニルオキシ基である。
上記式中、R4又は置換基群aの定義における「C1−C6アルキルチオ基」は、前記「C1−C6アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、s−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、2−メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、4−メチルペンチルチオ基、3−メチルペンチルチオ基、2−メチルペンチルチオ基、1−メチルペンチルチオ基、3,3−ジメチルブチルチオ基、2,2−ジメチルブチルチオ基、1,1−ジメチルブチルチオ基、1,2−ジメチルブチルチオ基、1,3−ジメチルブチルチオ基、2,3−ジメチルブチルチオ基、2−エチルブチルチオ基であり得、好適には炭素数1乃至4個のアルキルチオ基であり、特に好適にはメチルチオ基又はエチルチオ基である。
上記式中、R4の定義における「C6−C10アリールチオ基」は、前記「C6−C10アリール基」が硫黄原子に結合した基であり、例えば、フェニルチオ基、インデニルチオ基、ナフチルチオ基のような炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素チオ基であり得、好適にはフェニルチオ基である。
前記における「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式(I)又は(Ia)を有する化合物は、カルボキシ基及びアミノ基又はピリジン基を有しており、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の一般式(I)又は(Ia)を有する化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;N−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;N−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の一般式(I)又は(Ia)を有する化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、
フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
前記における「エステル」とは、本発明の一般式(I)又は(Ia)を有する化合物は、エステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「カルボキシ基のエステル」であり、各々のエステル残基が、「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のようなか化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
前記における「一般的保護基」としては、具体的には、
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルのような「低級アルキル基」;
エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、1−メチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニルのような「アルケニル基」;
エチニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、2−メチル−2−プロピニル、2−エチル−2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、2−メチル−2−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、2−メチル−2−ペンチニル、3−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニルのような「アルキニル基」;
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−ヨードエチル、3−クロロプロピル、4−フルオロブチル、6−ヨードヘキシル、2,2−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」;
2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3,4−ジヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」;
アセチルメチルのような「脂肪族アシル」−「低級アルキル基」;
ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、6−フェニルヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3個のアリ−ル基で置換された「低級アルキル基」、4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、4−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス(2−ニトロフェニル)メチル、ピペロニル、4−メトキシカルボニルベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル基でアリ−ル環が置換された1乃至3個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」;
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジt−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような「シリル基」である。
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルのような「低級アルキル基」;
エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、1−メチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニルのような「アルケニル基」;
エチニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、2−メチル−2−プロピニル、2−エチル−2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、2−メチル−2−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、2−メチル−2−ペンチニル、3−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニルのような「アルキニル基」;
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−ヨードエチル、3−クロロプロピル、4−フルオロブチル、6−ヨードヘキシル、2,2−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」;
2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3,4−ジヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」;
アセチルメチルのような「脂肪族アシル」−「低級アルキル基」;
ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、6−フェニルヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3個のアリ−ル基で置換された「低級アルキル基」、4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、4−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス(2−ニトロフェニル)メチル、ピペロニル、4−メトキシカルボニルベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル基でアリ−ル環が置換された1乃至3個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」;
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジt−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような「シリル基」である。
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」は、人体内で加水分解等されて、フリーの酸又はその塩を生成するエステルをいう。
前記における「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、具体的には、
メトキシメチル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−(イソプロポキシ)エチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチル、t−ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、2−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」;
メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」;
シアノメチル、2−シアノエチルのようなシアノ「低級アルキル基」;
メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「低級アルキル」チオメチル基;
フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「アリール」チオメチル基;
2−メタンスルホニルエチル、2−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」;
2−ベンゼンスルホニルエチル、2−トルエンスルホニルエチルのような「アリール」スルホニル「低級アルキル基」;
ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、1−ホルミルオキシエチル、1−アセトキシエチル、1−プロピオニルオキシエチル、1−ブチリルオキシエチル、1−ピバロイルオキシエチル、1−バレリルオキシエチル、1−イソバレリルオキシエチル、1−ヘキサノイルオキシエチル、2−ホルミルオキシエチル、2−アセトキシエチル、2−プロピオニルオキシエチル、2−ブチリルオキシエチル、2−ピバロイルオキシエチル、2−バレリルオキシエチル、2−イソバレリルオキシエチル、2−ヘキサノイルオキシエチル、1−ホルミルオキシプロピル、1−アセトキシプロピル、1−プロピオニルオキシプロピル、1−ブチリルオキシプロピル、1−ピバロイルオキシプロピル、1−バレリルオキシプロピル、1−イソバレリルオキシプロピル、1−ヘキサノイルオキシプロピル、1−アセトキシブチル、1−プロピオニルオキシブチル、1−ブチリルオキシブチル、1−ピバロイルオキシブチル、1−アセトキシペンチル、1−プロピオニルオキシペンチル、1−ブチリルオキシペンチル、1−ピバロイルオキシペンチル、1−ピバロイルオキシヘキシルのような「脂肪族アシル」オキシ「低級アルキル基」、シクロペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノイルオキシメチル、1−シクロペンタノイルオキシエチル、1−シクロヘキサノイルオキシエチル、1−シクロペンタノイルオキシプロピル、1−シクロヘキサノイルオキシプロピル、1−シクロペンタノイルオキシブチル、1−シクロヘキサノイルオキシブチルのような「シクロアルキル」カルボニルオキシ「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシル」オキシ「低級アルキル基」等のアシルオキシ「低級アルキル基」;
メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ(シクロヘキシル)メチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−プロポキシカルボニルオキシエチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1−ブトキシカルボニルオキシエチル、1−イソブトキシカルボニルオキシエチル、1−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、1−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、1−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、1−シクロペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、1−シクロペンチルオキシカルボニルオキシブチル、1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシブチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)プロピル、2−メトキシカルボニルオキシエチル、2−エトキシカルボニルオキシエチル、2−プロポキシカルボニルオキシエチル、2−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、2−ブトキシカルボニルオキシエチル、2−イソブトキシカルボニルオキシエチル、2−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、2−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、1−メトキシカルボニルオキシプロピル、1−エトキシカルボニルオキシプロピル、1−プロポキシカルボニルオキシプロピル、1−イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、1−ブトキシカルボニルオキシプロピル、1−イソブトキシカルボニルオキシプロピル、1−ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、1−ヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、1−メトキシカルボニルオキシブチル、1−エトキシカルボニルオキシブチル、1−プロポキシカルボニルオキシブチル、1−イソプロポキシカルボニルオキシブチル、1−ブトキシカルボニルオキシブチル、1−イソブトキシカルボニルオキシブチル、1−メトキシカルボニルオキシペンチル、1−エトキシカルボニルオキシペンチル、1−メトキシカルボニルオキシヘキシル、1−エトキシカルボニルオキシヘキシルのような(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル基;
(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、[5−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−イソプロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」;
フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」;
フェニル、インダニルのような「アリール基」;
上記「アルキル基」;
カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」;
及び、フェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」であり、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。
メトキシメチル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−(イソプロポキシ)エチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチル、t−ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、2−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」;
メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」;
シアノメチル、2−シアノエチルのようなシアノ「低級アルキル基」;
メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「低級アルキル」チオメチル基;
フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「アリール」チオメチル基;
2−メタンスルホニルエチル、2−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」;
2−ベンゼンスルホニルエチル、2−トルエンスルホニルエチルのような「アリール」スルホニル「低級アルキル基」;
ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、1−ホルミルオキシエチル、1−アセトキシエチル、1−プロピオニルオキシエチル、1−ブチリルオキシエチル、1−ピバロイルオキシエチル、1−バレリルオキシエチル、1−イソバレリルオキシエチル、1−ヘキサノイルオキシエチル、2−ホルミルオキシエチル、2−アセトキシエチル、2−プロピオニルオキシエチル、2−ブチリルオキシエチル、2−ピバロイルオキシエチル、2−バレリルオキシエチル、2−イソバレリルオキシエチル、2−ヘキサノイルオキシエチル、1−ホルミルオキシプロピル、1−アセトキシプロピル、1−プロピオニルオキシプロピル、1−ブチリルオキシプロピル、1−ピバロイルオキシプロピル、1−バレリルオキシプロピル、1−イソバレリルオキシプロピル、1−ヘキサノイルオキシプロピル、1−アセトキシブチル、1−プロピオニルオキシブチル、1−ブチリルオキシブチル、1−ピバロイルオキシブチル、1−アセトキシペンチル、1−プロピオニルオキシペンチル、1−ブチリルオキシペンチル、1−ピバロイルオキシペンチル、1−ピバロイルオキシヘキシルのような「脂肪族アシル」オキシ「低級アルキル基」、シクロペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノイルオキシメチル、1−シクロペンタノイルオキシエチル、1−シクロヘキサノイルオキシエチル、1−シクロペンタノイルオキシプロピル、1−シクロヘキサノイルオキシプロピル、1−シクロペンタノイルオキシブチル、1−シクロヘキサノイルオキシブチルのような「シクロアルキル」カルボニルオキシ「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシル」オキシ「低級アルキル基」等のアシルオキシ「低級アルキル基」;
メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ(シクロヘキシル)メチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−プロポキシカルボニルオキシエチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1−ブトキシカルボニルオキシエチル、1−イソブトキシカルボニルオキシエチル、1−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、1−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、1−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、1−シクロペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、1−シクロペンチルオキシカルボニルオキシブチル、1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシブチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)プロピル、2−メトキシカルボニルオキシエチル、2−エトキシカルボニルオキシエチル、2−プロポキシカルボニルオキシエチル、2−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、2−ブトキシカルボニルオキシエチル、2−イソブトキシカルボニルオキシエチル、2−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、2−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、1−メトキシカルボニルオキシプロピル、1−エトキシカルボニルオキシプロピル、1−プロポキシカルボニルオキシプロピル、1−イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、1−ブトキシカルボニルオキシプロピル、1−イソブトキシカルボニルオキシプロピル、1−ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、1−ヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、1−メトキシカルボニルオキシブチル、1−エトキシカルボニルオキシブチル、1−プロポキシカルボニルオキシブチル、1−イソプロポキシカルボニルオキシブチル、1−ブトキシカルボニルオキシブチル、1−イソブトキシカルボニルオキシブチル、1−メトキシカルボニルオキシペンチル、1−エトキシカルボニルオキシペンチル、1−メトキシカルボニルオキシヘキシル、1−エトキシカルボニルオキシヘキシルのような(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル基;
(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、[5−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−イソプロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」;
フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」;
フェニル、インダニルのような「アリール基」;
上記「アルキル基」;
カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」;
及び、フェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」であり、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。
前記における「その他の誘導体」とは、本発明の一般式(I)又は(Ia)を有する化合物が、カルボキシ基を有するので、上記「薬理上許容される塩」及び上記「そのエステル」以外の誘導体にすることができるので、その誘導体を示す。そのような誘導体としては、例えば、一般式(I)又は(Ia)を有する化合物が有するカルボキシ基に、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、s−ブチルアミン、t−ブチルアミン、ペンチルアミン、イソペンチルアミン、2−メチルブチルアミン、ネオペンチルアミン、1−エチルプロピルアミン、ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、4−メチルペンチルアミン、3−メチルペンチルアミン、2−メチルペンチルアミン、1−メチルペンチルアミン、3,3−ジメチルブチルアミン、2,2−ジメチルブチルアミン、1,1−ジメチルブチルアミン、1,2−ジメチルブチルアミン、1,3−ジメチルブチルアミン、2,3−ジメチルブチルアミン、1−エチルブチルアミン、2−エチルブチルアミンのような「脂肪族アミノ基」が結合しているアミド誘導体などである。
本発明の一般式(I)又は(Ia)を有する化合物及びその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
本発明の一般式(I)又は(Ia)を有する化合物及びその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。
本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)又は(Ia)で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性体を任意の割合で含有する混合物をもすべて含むものである。
本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)又は(Ia)で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性体を任意の割合で含有する混合物をもすべて含むものである。
本発明の一般式(I)又は(Ia)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表1に記載の化合物であるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
表中の略号は以下の通りである。
Bn : ベンジル基
Bu : ブチル基
CF3 : トリフルオロメチル基
CF3O : トリフルオロメトキシ基
Et : エチル基
EtO : エトキシ基
EtS : エチルチオ基
Hex : ヘキシル基
i : 分岐
Me : メチル基
MeO : メトキシ基
MeS : メチルチオ基
p : パラ位置換
Ph : フェニル基
PhO : フェノキシ基
PhS : フェニルチオ基
Pn : ペンチル基
Pr : プロピル基
t : 3級
Tol : メチルフェニル基
(表1)例示化合物表
Bn : ベンジル基
Bu : ブチル基
CF3 : トリフルオロメチル基
CF3O : トリフルオロメトキシ基
Et : エチル基
EtO : エトキシ基
EtS : エチルチオ基
Hex : ヘキシル基
i : 分岐
Me : メチル基
MeO : メトキシ基
MeS : メチルチオ基
p : パラ位置換
Ph : フェニル基
PhO : フェノキシ基
PhS : フェニルチオ基
Pn : ペンチル基
Pr : プロピル基
t : 3級
Tol : メチルフェニル基
(表1)例示化合物表
化合物番号 R1 R2 R3 R4 側鎖のピリジン
環状置換位置
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1 t−Bu H Pn 6−F 2
2 t−Bu H Pn 6−Me 2
3 t−Bu H Pn 6−Et 2
4 t−Bu H Pn 6−CF3 2
5 t−Bu H Pn 6−MeO 2
6 t−Bu H Pn 6−EtO 2
7 t−Bu H Pn 6−CF3O 2
8 t−Bu H Pn 6−Ph 2
9 t−Bu H Pn 6−PhO 2
10 t−Bu H Pn 6−MeS 2
11 t−Bu H Pn 6−EtS 2
12 t−Bu H Pn 6−PhS 2
13 t−Bu H Pn 2−F 3
14 t−Bu H Pn 2−Me 3
15 t−Bu H Pn 2−Et 3
16 t−Bu H Pn 2−CF3 3
17 t−Bu H Pn 2−MeO 3
18 t−Bu H Pn 2−EtO 3
19 t−Bu H Pn 2−CF3O 3
20 t−Bu H Pn 2−Ph 3
21 t−Bu H Pn 2−PhO 3
22 t−Bu H Pn 2−MeS 3
23 t−Bu H Pn 2−EtS 3
24 t−Bu H Pn 2−PhS 3
25 t−Bu H Pn 6−F 3
26 t−Bu H Pn 6−Me 3
27 t−Bu H Pn 6−Et 3
28 t−Bu H Pn 6−CF3 3
29 t−Bu H Pn 6−MeO 3
30 t−Bu H Pn 6−EtO 3
31 t−Bu H Pn 6−CF3O 3
32 t−Bu H Pn 6−Ph 3
33 t−Bu H Pn 6−PhO 3
34 t−Bu H Pn 6−MeS 3
35 t−Bu H Pn 6−EtS 3
36 t−Bu H Pn 6−PhS 3
37 t−Bu H Pn 2,6−diMe 3
38 t−Bu H Pn 2−Me,6−MeO 3
39 t−Bu H Pn 2−MeO,6−Me 3
40 t−Bu H Pn 2,6−diMeO 3
41 t−Bu H Pn H 3
42 t−Bu H Pn 2−F 4
43 t−Bu H Pn 2−Me 4
44 t−Bu H Pn 2−Et 4
45 t−Bu H Pn 2−CF3 4
46 t−Bu H Pn 2−MeO 4
47 t−Bu H Pn 2−EtO 4
48 t−Bu H Pn 2−CF3O 4
49 t−Bu H Pn 2−Ph 4
50 t−Bu H Pn 2−PhO 4
51 t−Bu H Pn 2−MeS 4
52 t−Bu H Pn 2−EtS 4
53 t−Bu H Pn 2−PhS 4
54 t−Bu H Pn 6−F 4
55 t−Bu H Pn 6−Me 4
56 t−Bu H Pn 6−Et 4
57 t−Bu H Pn 6−CF3 4
58 t−Bu H Pn 6−MeO 4
59 t−Bu H Pn 6−EtO 4
60 t−Bu H Pn 6−CF3O 4
61 t−Bu H Pn 6−Ph 4
62 t−Bu H Pn 6−PhO 4
63 t−Bu H Pn 6−MeS 4
64 t−Bu H Pn 6−EtS 4
65 t−Bu H Pn 6−PhS 4
66 t−Bu H Pn 2,6−diMe 4
67 t−Bu H Pn 2−Me,6−MeO 4
68 t−Bu H Pn 2−MeO,6−Me 4
69 t−Bu H Pn 2,6−diMeO 4
70 t−Bu H 4−Me−Pn 6−F 2
71 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Me 2
72 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Et 2
73 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3 2
74 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeO 2
75 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtO 2
76 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3O 2
77 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Ph 2
78 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhO 2
79 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeS 2
80 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtS 2
81 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhS 2
82 t−Bu H 4−Me−Pn 2−F 3
83 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Me 3
84 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Et 3
85 t−Bu H 4−Me−Pn 2−CF3 3
86 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeO 3
87 t−Bu H 4−Me−Pn 2−EtO 3
88 t−Bu H 4−Me−Pn 2−CF3O 3
89 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Ph 3
90 t−Bu H 4−Me−Pn 2−PhO 3
91 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeS 3
92 t−Bu H 4−Me−Pn 2−EtS 3
93 t−Bu H 4−Me−Pn 2−PhS 3
94 t−Bu H 4−Me−Pn 6−F 3
95 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Me 3
96 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Et 3
97 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3 3
98 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeO 3
99 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtO 3
100 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3O 3
101 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Ph 3
102 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhO 3
103 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeS 3
104 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtS 3
105 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhS 3
106 t−Bu H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
107 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
108 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
109 t−Bu H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
110 t−Bu H 4−Me−Pn 2−F 4
111 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Me 4
112 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Et 4
113 t−Bu H 4−Me−Pn 2−CF3 4
114 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeO 4
115 t−Bu H 4−Me−Pn 2−EtO 4
116 t−Bu H 4−Me−Pn 2−CF3O 4
117 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Ph 4
118 t−Bu H 4−Me−Pn 2−PhO 4
119 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeS 4
120 t−Bu H 4−Me−Pn 2−EtS 4
121 t−Bu H 4−Me−Pn 2−PhS 4
122 t−Bu H 4−Me−Pn 6−F 4
123 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Me 4
124 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Et 4
125 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3 4
126 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeO 4
127 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtO 4
128 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3O 4
129 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Ph 4
130 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhO 4
131 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeS 4
132 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtS 4
133 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhS 4
134 t−Bu H 4−Me−Pn 2,6−diMe 4
135 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 4
136 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 4
137 t−Bu H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 4
138 Ph H Pn 6−F 2
139 Ph H Pn 6−Me 2
140 Ph H Pn 6−Et 2
141 Ph H Pn 6−CF3 2
142 Ph H Pn 6−MeO 2
143 Ph H Pn 6−EtO 2
144 Ph H Pn 6−CF3O 2
145 Ph H Pn 6−Ph 2
146 Ph H Pn 6−PhO 2
147 Ph H Pn 6−MeS 2
148 Ph H Pn 6−EtS 2
149 Ph H Pn 6−PhS 2
150 Ph H Pn 2−F 3
151 Ph H Pn 2−Me 3
152 Ph H Pn 2−Et 3
153 Ph H Pn 2−CF3 3
154 Ph H Pn 2−MeO 3
155 Ph H Pn 2−EtO 3
156 Ph H Pn 2−CF3O 3
157 Ph H Pn 2−Ph 3
158 Ph H Pn 2−PhO 3
159 Ph H Pn 2−MeS 3
160 Ph H Pn 2−EtS 3
161 Ph H Pn 2−PhS 3
162 Ph H Pn 6−F 3
163 Ph H Pn 6−Me 3
164 Ph H Pn 6−Et 3
165 Ph H Pn 6−CF3 3
166 Ph H Pn 6−MeO 3
167 Ph H Pn 6−EtO 3
168 Ph H Pn 6−CF3O 3
169 Ph H Pn 6−Ph 3
170 Ph H Pn 6−PhO 3
171 Ph H Pn 6−MeS 3
172 Ph H Pn 6−EtS 3
173 Ph H Pn 6−PhS 3
174 Ph H Pn 2,6−diMe 3
175 Ph H Pn 2−Me,6−MeO 3
176 Ph H Pn 2−MeO,6−Me 3
177 Ph H Pn 2,6−diMeO 3
178 Ph H Pn H 3
179 Ph H Pn 2−F 4
180 Ph H Pn 2−Me 4
181 Ph H Pn 2−Et 4
182 Ph H Pn 2−CF3 4
183 Ph H Pn 2−MeO 4
184 Ph H Pn 2−EtO 4
185 Ph H Pn 2−CF3O 4
186 Ph H Pn 2−Ph 4
187 Ph H Pn 2−PhO 4
188 Ph H Pn 2−MeS 4
189 Ph H Pn 2−EtS 4
190 Ph H Pn 2−PhS 4
191 Ph H Pn 6−F 4
192 Ph H Pn 6−Me 4
193 Ph H Pn 6−Et 4
194 Ph H Pn 6−CF3 4
195 Ph H Pn 6−MeO 4
196 Ph H Pn 6−EtO 4
197 Ph H Pn 6−CF3O 4
198 Ph H Pn 6−Ph 4
199 Ph H Pn 6−PhO 4
200 Ph H Pn 6−MeS 4
201 Ph H Pn 6−EtS 4
202 Ph H Pn 6−PhS 4
203 Ph H Pn 2,6−diMe 4
204 Ph H Pn 2−Me,6−MeO 4
205 Ph H Pn 2−MeO,6−Me 4
206 Ph H Pn 2,6−diMeO 4
207 Ph H 4−Me−Pn 6−F 2
208 Ph H 4−Me−Pn 6−Me 2
209 Ph H 4−Me−Pn 6−Et 2
210 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3 2
211 Ph H 4−Me−Pn 6−MeO 2
212 Ph H 4−Me−Pn 6−EtO 2
213 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3O 2
214 Ph H 4−Me−Pn 6−Ph 2
215 Ph H 4−Me−Pn 6−PhO 2
216 Ph H 4−Me−Pn 6−MeS 2
217 Ph H 4−Me−Pn 6−EtS 2
218 Ph H 4−Me−Pn 6−PhS 2
219 Ph H 4−Me−Pn 2−F 3
220 Ph H 4−Me−Pn 2−Me 3
221 Ph H 4−Me−Pn 2−Et 3
222 Ph H 4−Me−Pn 2−CF3 3
223 Ph H 4−Me−Pn 2−MeO 3
224 Ph H 4−Me−Pn 2−EtO 3
225 Ph H 4−Me−Pn 2−CF3O 3
226 Ph H 4−Me−Pn 2−Ph 3
227 Ph H 4−Me−Pn 2−PhO 3
228 Ph H 4−Me−Pn 2−MeS 3
229 Ph H 4−Me−Pn 2−EtS 3
230 Ph H 4−Me−Pn 2−PhS 3
231 Ph H 4−Me−Pn 6−F 3
232 Ph H 4−Me−Pn 6−Me 3
233 Ph H 4−Me−Pn 6−Et 3
234 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3 3
235 Ph H 4−Me−Pn 6−MeO 3
236 Ph H 4−Me−Pn 6−EtO 3
237 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3O 3
238 Ph H 4−Me−Pn 6−Ph 3
239 Ph H 4−Me−Pn 6−PhO 3
240 Ph H 4−Me−Pn 6−MeS 3
241 Ph H 4−Me−Pn 6−EtS 3
242 Ph H 4−Me−Pn 6−PhS 3
243 Ph H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
244 Ph H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
245 Ph H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
246 Ph H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
247 Ph H 4−Me−Pn 2−F 4
248 Ph H 4−Me−Pn 2−Me 4
249 Ph H 4−Me−Pn 2−Et 4
250 Ph H 4−Me−Pn 2−CF3 4
251 Ph H 4−Me−Pn 2−MeO 4
252 Ph H 4−Me−Pn 2−EtO 4
253 Ph H 4−Me−Pn 2−CF3O 4
254 Ph H 4−Me−Pn 2−Ph 4
255 Ph H 4−Me−Pn 2−PhO 4
256 Ph H 4−Me−Pn 2−MeS 4
257 Ph H 4−Me−Pn 2−EtS 4
258 Ph H 4−Me−Pn 2−PhS 4
259 Ph H 4−Me−Pn 6−F 4
260 Ph H 4−Me−Pn 6−Me 4
261 Ph H 4−Me−Pn 6−Et 4
262 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3 4
263 Ph H 4−Me−Pn 6−MeO 4
264 Ph H 4−Me−Pn 6−EtO 4
265 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3O 4
266 Ph H 4−Me−Pn 6−Ph 4
267 Ph H 4−Me−Pn 6−PhO 4
268 Ph H 4−Me−Pn 6−MeS 4
269 Ph H 4−Me−Pn 6−EtS 4
270 Ph H 4−Me−Pn 6−PhS 4
271 Ph H 4−Me−Pn 2,6−diMe 4
272 Ph H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 4
273 Ph H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 4
274 Ph H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 4
275 t−Bu H Hex 2−Me 3
276 t−Bu H Hex 2−Et 3
277 t−Bu H Hex 2−MeO 3
278 t−Bu H Hex 2−EtO 3
279 t−Bu H Hex 2−MeS 3
280 t−Bu H Hex 2−EtS 3
281 t−Bu H Hex 6−Me 3
282 t−Bu H Hex 6−Et 3
283 t−Bu H Hex 6−MeO 3
284 t−Bu H Hex 6−EtO 3
285 t−Bu H Hex 6−MeS 3
286 t−Bu H Hex 6−EtS 3
287 t−Bu H Hex 2,6−diMe 3
288 t−Bu H Hex 2−Me,6−MeO 3
289 t−Bu H Hex 2−MeO,6−Me 3
290 t−Bu H Hex 2,6−diMeO 3
291 t−Bu H Bn 2−Me 3
292 t−Bu H Bn 2−Et 3
293 t−Bu H Bn 2−MeO 3
294 t−Bu H Bn 2−EtO 3
295 t−Bu H Bn 2−MeS 3
296 t−Bu H Bn 2−EtS 3
297 t−Bu H Bn 6−Me 3
298 t−Bu H Bn 6−Et 3
299 t−Bu H Bn 6−MeO 3
300 t−Bu H Bn 6−EtO 3
301 t−Bu H Bn 6−MeS 3
302 t−Bu H Bn 6−EtS 3
303 t−Bu H Bn 2,6−diMe 3
304 t−Bu H Bn 2−Me,6−MeO 3
305 t−Bu H Bn 2−MeO,6−Me 3
306 t−Bu H Bn 2,6−diMeO 3
307 Ph H Hex 2−Me 3
308 Ph H Hex 2−Et 3
309 Ph H Hex 2−MeO 3
310 Ph H Hex 2−EtO 3
311 Ph H Hex 2−MeS 3
312 Ph H Hex 2−EtS 3
313 Ph H Hex 6−Me 3
314 Ph H Hex 6−Et 3
315 Ph H Hex 6−MeO 3
316 Ph H Hex 6−EtO 3
317 Ph H Hex 6−MeS 3
318 Ph H Hex 6−EtS 3
319 Ph H Hex 2,6−diMe 3
320 Ph H Hex 2−Me,6−MeO 3
321 Ph H Hex 2−MeO,6−Me 3
322 Ph H Hex 2,6−diMeO 3
323 Ph H Bn 2−Me 3
324 Ph H Bn 2−Et 3
325 Ph H Bn 2−MeO 3
326 Ph H Bn 2−EtO 3
327 Ph H Bn 2−MeS 3
328 Ph H Bn 2−EtS 3
329 Ph H Bn 6−Me 3
330 Ph H Bn 6−Et 3
331 Ph H Bn 6−MeO 3
332 Ph H Bn 6−EtO 3
333 Ph H Bn 6−MeS 3
334 Ph H Bn 6−EtS 3
335 Ph H Bn 2,6−diMe 3
336 Ph H Bn 2−Me,6−MeO 3
337 Ph H Bn 2−MeO,6−Me 3
338 Ph H Bn 2,6−diMeO 3
339 t−Bu 4−Me Pn 2−Me 3
340 t−Bu 4−Me Pn 2−Et 3
341 t−Bu 4−Me Pn 2−MeO 3
342 t−Bu 4−Me Pn 2−EtO 3
343 t−Bu 4−Me Pn 2−MeS 3
344 t−Bu 4−Me Pn 2−EtS 3
345 t−Bu 4−Me Pn 6−Me 3
346 t−Bu 4−Me Pn 6−Et 3
347 t−Bu 4−Me Pn 6−MeO 3
348 t−Bu 4−Me Pn 6−EtO 3
349 t−Bu 4−Me Pn 6−MeS 3
350 t−Bu 4−Me Pn 6−EtS 3
351 t−Bu 4−Me Pn 2,6−diMe 3
352 t−Bu 4−Me Pn 2−Me,6−MeO 3
353 t−Bu 4−Me Pn 2−MeO,6−Me 3
354 t−Bu 4−Me Pn 2,6−diMeO 3
355 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−Me 3
356 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−Et 3
357 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−MeO 3
358 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−EtO 3
359 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−MeS 3
360 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−EtS 3
361 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−Me 3
362 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−Et 3
363 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−MeO 3
364 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−EtO 3
365 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−MeS 3
366 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−EtS 3
367 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
368 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
369 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
370 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
371 p−Tol H Pn 2−Me 3
372 p−Tol H Pn 2−Et 3
373 p−Tol H Pn 2−MeO 3
374 p−Tol H Pn 2−EtO 3
375 p−Tol H Pn 2−MeS 3
376 p−Tol H Pn 2−EtS 3
377 p−Tol H Pn 6−Me 3
378 p−Tol H Pn 6−Et 3
379 p−Tol H Pn 6−MeO 3
380 p−Tol H Pn 6−EtO 3
381 p−Tol H Pn 6−MeS 3
382 p−Tol H Pn 6−EtS 3
383 p−Tol H Pn 2,6−diMe 3
384 p−Tol H Pn 2−Me,6−MeO 3
385 p−Tol H Pn 2−MeO,6−Me 3
386 p−Tol H Pn 2,6−diMeO 3
387 p−Tol H 4−Me−Pn 2−Me 3
388 p−Tol H 4−Me−Pn 2−Et 3
389 p−Tol H 4−Me−Pn 2−MeO 3
390 p−Tol H 4−Me−Pn 2−EtO 3
391 p−Tol H 4−Me−Pn 2−MeS 3
392 p−Tol H 4−Me−Pn 2−EtS 3
393 p−Tol H 4−Me−Pn 6−Me 3
394 p−Tol H 4−Me−Pn 6−Et 3
395 p−Tol H 4−Me−Pn 6−MeO 3
396 p−Tol H 4−Me−Pn 6−EtO 3
397 p−Tol H 4−Me−Pn 6−MeS 3
398 p−Tol H 4−Me−Pn 6−EtS 3
399 p−Tol H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
400 p−Tol H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
401 p−Tol H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
402 p−Tol H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
403 MeO H Pn 2−Me 3
404 MeO H Pn 2−Et 3
405 MeO H Pn 2−MeO 3
406 MeO H Pn 2−EtO 3
407 MeO H Pn 2−MeS 3
408 MeO H Pn 2−EtS 3
409 MeO H Pn 2−PhO 3
410 MeO H Pn 6−Me 3
411 MeO H Pn 6−Et 3
412 MeO H Pn 6−MeO 3
413 MeO H Pn 6−EtO 3
414 MeO H Pn 6−MeS 3
415 MeO H Pn 6−EtS 3
416 MeO H Pn 2,6−diMe 3
417 MeO H Pn 2−Me,6−MeO 3
418 MeO H Pn 2−MeO,6−Me 3
419 MeO H Pn 2,6−diMeO 3
420 MeO H Pn H 3
421 MeO H 4−Me−Pn 2−Me 3
422 MeO H 4−Me−Pn 2−Et 3
423 MeO H 4−Me−Pn 2−MeO 3
424 MeO H 4−Me−Pn 2−EtO 3
425 MeO H 4−Me−Pn 2−MeS 3
426 MeO H 4−Me−Pn 2−EtS 3
427 MeO H 4−Me−Pn 6−Me 3
428 MeO H 4−Me−Pn 6−Et 3
429 MeO H 4−Me−Pn 6−MeO 3
430 MeO H 4−Me−Pn 6−EtO 3
431 MeO H 4−Me−Pn 6−MeS 3
432 MeO H 4−Me−Pn 6−EtS 3
433 MeO H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
434 MeO H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
435 MeO H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
436 MeO H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
437 i−Pr H Pn 2−Me 3
438 i−Pr H Pn 2−Et 3
439 i−Pr H Pn 2−MeO 3
440 i−Pr H Pn 2−EtO 3
441 i−Pr H Pn 2−MeS 3
442 i−Pr H Pn 2−EtS 3
443 i−Pr H Pn 6−Me 3
444 i−Pr H Pn 6−Et 3
445 i−Pr H Pn 6−MeO 3
446 i−Pr H Pn 6−EtO 3
447 i−Pr H Pn 6−MeS 3
448 i−Pr H Pn 6−EtS 3
449 i−Pr H Pn 2,6−diMe 3
450 i−Pr H Pn 2−Me,6−MeO 3
451 i−Pr H Pn 2−MeO,6−Me 3
452 i−Pr H Pn 2,6−diMeO 3
453 i−Pr H 4−Me−Pn 2−Me 3
454 i−Pr H 4−Me−Pn 2−Et 3
455 i−Pr H 4−Me−Pn 2−MeO 3
456 i−Pr H 4−Me−Pn 2−EtO 3
457 i−Pr H 4−Me−Pn 2−MeS 3
458 i−Pr H 4−Me−Pn 2−EtS 3
459 i−Pr H 4−Me−Pn 6−Me 3
460 i−Pr H 4−Me−Pn 6−Et 3
461 i−Pr H 4−Me−Pn 6−MeO 3
462 i−Pr H 4−Me−Pn 6−EtO 3
463 i−Pr H 4−Me−Pn 6−MeS 3
464 i−Pr H 4−Me−Pn 6−EtS 3
465 i−Pr H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
466 i−Pr H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
467 i−Pr H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
468 i−Pr H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
469 F H Pn 2,6−diMe 3
470 F H Pn 2−Me,6−MeO 3
471 F H Pn 2−MeO,6−Me 3
472 F H Pn 2,6−diMeO 3
473 Cl H Pn 2−MeO 3
474 Cl H Pn 2−EtO 3
475 Cl H Pn 2−MeS 3
476 Cl H Pn 2−EtS 3
477 Cl H Pn 6−Me 3
478 Cl H Pn 6−Et 3
479 Cl H Pn 6−MeO 3
480 Cl H Pn 6−EtO 3
481 Cl H Pn 6−MeS 3
482 Cl H Pn 6−EtS 3
483 Cl H Pn 2,6−diOMe 3
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
環状置換位置
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
1 t−Bu H Pn 6−F 2
2 t−Bu H Pn 6−Me 2
3 t−Bu H Pn 6−Et 2
4 t−Bu H Pn 6−CF3 2
5 t−Bu H Pn 6−MeO 2
6 t−Bu H Pn 6−EtO 2
7 t−Bu H Pn 6−CF3O 2
8 t−Bu H Pn 6−Ph 2
9 t−Bu H Pn 6−PhO 2
10 t−Bu H Pn 6−MeS 2
11 t−Bu H Pn 6−EtS 2
12 t−Bu H Pn 6−PhS 2
13 t−Bu H Pn 2−F 3
14 t−Bu H Pn 2−Me 3
15 t−Bu H Pn 2−Et 3
16 t−Bu H Pn 2−CF3 3
17 t−Bu H Pn 2−MeO 3
18 t−Bu H Pn 2−EtO 3
19 t−Bu H Pn 2−CF3O 3
20 t−Bu H Pn 2−Ph 3
21 t−Bu H Pn 2−PhO 3
22 t−Bu H Pn 2−MeS 3
23 t−Bu H Pn 2−EtS 3
24 t−Bu H Pn 2−PhS 3
25 t−Bu H Pn 6−F 3
26 t−Bu H Pn 6−Me 3
27 t−Bu H Pn 6−Et 3
28 t−Bu H Pn 6−CF3 3
29 t−Bu H Pn 6−MeO 3
30 t−Bu H Pn 6−EtO 3
31 t−Bu H Pn 6−CF3O 3
32 t−Bu H Pn 6−Ph 3
33 t−Bu H Pn 6−PhO 3
34 t−Bu H Pn 6−MeS 3
35 t−Bu H Pn 6−EtS 3
36 t−Bu H Pn 6−PhS 3
37 t−Bu H Pn 2,6−diMe 3
38 t−Bu H Pn 2−Me,6−MeO 3
39 t−Bu H Pn 2−MeO,6−Me 3
40 t−Bu H Pn 2,6−diMeO 3
41 t−Bu H Pn H 3
42 t−Bu H Pn 2−F 4
43 t−Bu H Pn 2−Me 4
44 t−Bu H Pn 2−Et 4
45 t−Bu H Pn 2−CF3 4
46 t−Bu H Pn 2−MeO 4
47 t−Bu H Pn 2−EtO 4
48 t−Bu H Pn 2−CF3O 4
49 t−Bu H Pn 2−Ph 4
50 t−Bu H Pn 2−PhO 4
51 t−Bu H Pn 2−MeS 4
52 t−Bu H Pn 2−EtS 4
53 t−Bu H Pn 2−PhS 4
54 t−Bu H Pn 6−F 4
55 t−Bu H Pn 6−Me 4
56 t−Bu H Pn 6−Et 4
57 t−Bu H Pn 6−CF3 4
58 t−Bu H Pn 6−MeO 4
59 t−Bu H Pn 6−EtO 4
60 t−Bu H Pn 6−CF3O 4
61 t−Bu H Pn 6−Ph 4
62 t−Bu H Pn 6−PhO 4
63 t−Bu H Pn 6−MeS 4
64 t−Bu H Pn 6−EtS 4
65 t−Bu H Pn 6−PhS 4
66 t−Bu H Pn 2,6−diMe 4
67 t−Bu H Pn 2−Me,6−MeO 4
68 t−Bu H Pn 2−MeO,6−Me 4
69 t−Bu H Pn 2,6−diMeO 4
70 t−Bu H 4−Me−Pn 6−F 2
71 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Me 2
72 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Et 2
73 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3 2
74 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeO 2
75 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtO 2
76 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3O 2
77 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Ph 2
78 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhO 2
79 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeS 2
80 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtS 2
81 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhS 2
82 t−Bu H 4−Me−Pn 2−F 3
83 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Me 3
84 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Et 3
85 t−Bu H 4−Me−Pn 2−CF3 3
86 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeO 3
87 t−Bu H 4−Me−Pn 2−EtO 3
88 t−Bu H 4−Me−Pn 2−CF3O 3
89 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Ph 3
90 t−Bu H 4−Me−Pn 2−PhO 3
91 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeS 3
92 t−Bu H 4−Me−Pn 2−EtS 3
93 t−Bu H 4−Me−Pn 2−PhS 3
94 t−Bu H 4−Me−Pn 6−F 3
95 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Me 3
96 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Et 3
97 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3 3
98 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeO 3
99 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtO 3
100 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3O 3
101 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Ph 3
102 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhO 3
103 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeS 3
104 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtS 3
105 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhS 3
106 t−Bu H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
107 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
108 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
109 t−Bu H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
110 t−Bu H 4−Me−Pn 2−F 4
111 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Me 4
112 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Et 4
113 t−Bu H 4−Me−Pn 2−CF3 4
114 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeO 4
115 t−Bu H 4−Me−Pn 2−EtO 4
116 t−Bu H 4−Me−Pn 2−CF3O 4
117 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Ph 4
118 t−Bu H 4−Me−Pn 2−PhO 4
119 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeS 4
120 t−Bu H 4−Me−Pn 2−EtS 4
121 t−Bu H 4−Me−Pn 2−PhS 4
122 t−Bu H 4−Me−Pn 6−F 4
123 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Me 4
124 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Et 4
125 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3 4
126 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeO 4
127 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtO 4
128 t−Bu H 4−Me−Pn 6−CF3O 4
129 t−Bu H 4−Me−Pn 6−Ph 4
130 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhO 4
131 t−Bu H 4−Me−Pn 6−MeS 4
132 t−Bu H 4−Me−Pn 6−EtS 4
133 t−Bu H 4−Me−Pn 6−PhS 4
134 t−Bu H 4−Me−Pn 2,6−diMe 4
135 t−Bu H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 4
136 t−Bu H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 4
137 t−Bu H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 4
138 Ph H Pn 6−F 2
139 Ph H Pn 6−Me 2
140 Ph H Pn 6−Et 2
141 Ph H Pn 6−CF3 2
142 Ph H Pn 6−MeO 2
143 Ph H Pn 6−EtO 2
144 Ph H Pn 6−CF3O 2
145 Ph H Pn 6−Ph 2
146 Ph H Pn 6−PhO 2
147 Ph H Pn 6−MeS 2
148 Ph H Pn 6−EtS 2
149 Ph H Pn 6−PhS 2
150 Ph H Pn 2−F 3
151 Ph H Pn 2−Me 3
152 Ph H Pn 2−Et 3
153 Ph H Pn 2−CF3 3
154 Ph H Pn 2−MeO 3
155 Ph H Pn 2−EtO 3
156 Ph H Pn 2−CF3O 3
157 Ph H Pn 2−Ph 3
158 Ph H Pn 2−PhO 3
159 Ph H Pn 2−MeS 3
160 Ph H Pn 2−EtS 3
161 Ph H Pn 2−PhS 3
162 Ph H Pn 6−F 3
163 Ph H Pn 6−Me 3
164 Ph H Pn 6−Et 3
165 Ph H Pn 6−CF3 3
166 Ph H Pn 6−MeO 3
167 Ph H Pn 6−EtO 3
168 Ph H Pn 6−CF3O 3
169 Ph H Pn 6−Ph 3
170 Ph H Pn 6−PhO 3
171 Ph H Pn 6−MeS 3
172 Ph H Pn 6−EtS 3
173 Ph H Pn 6−PhS 3
174 Ph H Pn 2,6−diMe 3
175 Ph H Pn 2−Me,6−MeO 3
176 Ph H Pn 2−MeO,6−Me 3
177 Ph H Pn 2,6−diMeO 3
178 Ph H Pn H 3
179 Ph H Pn 2−F 4
180 Ph H Pn 2−Me 4
181 Ph H Pn 2−Et 4
182 Ph H Pn 2−CF3 4
183 Ph H Pn 2−MeO 4
184 Ph H Pn 2−EtO 4
185 Ph H Pn 2−CF3O 4
186 Ph H Pn 2−Ph 4
187 Ph H Pn 2−PhO 4
188 Ph H Pn 2−MeS 4
189 Ph H Pn 2−EtS 4
190 Ph H Pn 2−PhS 4
191 Ph H Pn 6−F 4
192 Ph H Pn 6−Me 4
193 Ph H Pn 6−Et 4
194 Ph H Pn 6−CF3 4
195 Ph H Pn 6−MeO 4
196 Ph H Pn 6−EtO 4
197 Ph H Pn 6−CF3O 4
198 Ph H Pn 6−Ph 4
199 Ph H Pn 6−PhO 4
200 Ph H Pn 6−MeS 4
201 Ph H Pn 6−EtS 4
202 Ph H Pn 6−PhS 4
203 Ph H Pn 2,6−diMe 4
204 Ph H Pn 2−Me,6−MeO 4
205 Ph H Pn 2−MeO,6−Me 4
206 Ph H Pn 2,6−diMeO 4
207 Ph H 4−Me−Pn 6−F 2
208 Ph H 4−Me−Pn 6−Me 2
209 Ph H 4−Me−Pn 6−Et 2
210 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3 2
211 Ph H 4−Me−Pn 6−MeO 2
212 Ph H 4−Me−Pn 6−EtO 2
213 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3O 2
214 Ph H 4−Me−Pn 6−Ph 2
215 Ph H 4−Me−Pn 6−PhO 2
216 Ph H 4−Me−Pn 6−MeS 2
217 Ph H 4−Me−Pn 6−EtS 2
218 Ph H 4−Me−Pn 6−PhS 2
219 Ph H 4−Me−Pn 2−F 3
220 Ph H 4−Me−Pn 2−Me 3
221 Ph H 4−Me−Pn 2−Et 3
222 Ph H 4−Me−Pn 2−CF3 3
223 Ph H 4−Me−Pn 2−MeO 3
224 Ph H 4−Me−Pn 2−EtO 3
225 Ph H 4−Me−Pn 2−CF3O 3
226 Ph H 4−Me−Pn 2−Ph 3
227 Ph H 4−Me−Pn 2−PhO 3
228 Ph H 4−Me−Pn 2−MeS 3
229 Ph H 4−Me−Pn 2−EtS 3
230 Ph H 4−Me−Pn 2−PhS 3
231 Ph H 4−Me−Pn 6−F 3
232 Ph H 4−Me−Pn 6−Me 3
233 Ph H 4−Me−Pn 6−Et 3
234 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3 3
235 Ph H 4−Me−Pn 6−MeO 3
236 Ph H 4−Me−Pn 6−EtO 3
237 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3O 3
238 Ph H 4−Me−Pn 6−Ph 3
239 Ph H 4−Me−Pn 6−PhO 3
240 Ph H 4−Me−Pn 6−MeS 3
241 Ph H 4−Me−Pn 6−EtS 3
242 Ph H 4−Me−Pn 6−PhS 3
243 Ph H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
244 Ph H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
245 Ph H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
246 Ph H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
247 Ph H 4−Me−Pn 2−F 4
248 Ph H 4−Me−Pn 2−Me 4
249 Ph H 4−Me−Pn 2−Et 4
250 Ph H 4−Me−Pn 2−CF3 4
251 Ph H 4−Me−Pn 2−MeO 4
252 Ph H 4−Me−Pn 2−EtO 4
253 Ph H 4−Me−Pn 2−CF3O 4
254 Ph H 4−Me−Pn 2−Ph 4
255 Ph H 4−Me−Pn 2−PhO 4
256 Ph H 4−Me−Pn 2−MeS 4
257 Ph H 4−Me−Pn 2−EtS 4
258 Ph H 4−Me−Pn 2−PhS 4
259 Ph H 4−Me−Pn 6−F 4
260 Ph H 4−Me−Pn 6−Me 4
261 Ph H 4−Me−Pn 6−Et 4
262 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3 4
263 Ph H 4−Me−Pn 6−MeO 4
264 Ph H 4−Me−Pn 6−EtO 4
265 Ph H 4−Me−Pn 6−CF3O 4
266 Ph H 4−Me−Pn 6−Ph 4
267 Ph H 4−Me−Pn 6−PhO 4
268 Ph H 4−Me−Pn 6−MeS 4
269 Ph H 4−Me−Pn 6−EtS 4
270 Ph H 4−Me−Pn 6−PhS 4
271 Ph H 4−Me−Pn 2,6−diMe 4
272 Ph H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 4
273 Ph H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 4
274 Ph H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 4
275 t−Bu H Hex 2−Me 3
276 t−Bu H Hex 2−Et 3
277 t−Bu H Hex 2−MeO 3
278 t−Bu H Hex 2−EtO 3
279 t−Bu H Hex 2−MeS 3
280 t−Bu H Hex 2−EtS 3
281 t−Bu H Hex 6−Me 3
282 t−Bu H Hex 6−Et 3
283 t−Bu H Hex 6−MeO 3
284 t−Bu H Hex 6−EtO 3
285 t−Bu H Hex 6−MeS 3
286 t−Bu H Hex 6−EtS 3
287 t−Bu H Hex 2,6−diMe 3
288 t−Bu H Hex 2−Me,6−MeO 3
289 t−Bu H Hex 2−MeO,6−Me 3
290 t−Bu H Hex 2,6−diMeO 3
291 t−Bu H Bn 2−Me 3
292 t−Bu H Bn 2−Et 3
293 t−Bu H Bn 2−MeO 3
294 t−Bu H Bn 2−EtO 3
295 t−Bu H Bn 2−MeS 3
296 t−Bu H Bn 2−EtS 3
297 t−Bu H Bn 6−Me 3
298 t−Bu H Bn 6−Et 3
299 t−Bu H Bn 6−MeO 3
300 t−Bu H Bn 6−EtO 3
301 t−Bu H Bn 6−MeS 3
302 t−Bu H Bn 6−EtS 3
303 t−Bu H Bn 2,6−diMe 3
304 t−Bu H Bn 2−Me,6−MeO 3
305 t−Bu H Bn 2−MeO,6−Me 3
306 t−Bu H Bn 2,6−diMeO 3
307 Ph H Hex 2−Me 3
308 Ph H Hex 2−Et 3
309 Ph H Hex 2−MeO 3
310 Ph H Hex 2−EtO 3
311 Ph H Hex 2−MeS 3
312 Ph H Hex 2−EtS 3
313 Ph H Hex 6−Me 3
314 Ph H Hex 6−Et 3
315 Ph H Hex 6−MeO 3
316 Ph H Hex 6−EtO 3
317 Ph H Hex 6−MeS 3
318 Ph H Hex 6−EtS 3
319 Ph H Hex 2,6−diMe 3
320 Ph H Hex 2−Me,6−MeO 3
321 Ph H Hex 2−MeO,6−Me 3
322 Ph H Hex 2,6−diMeO 3
323 Ph H Bn 2−Me 3
324 Ph H Bn 2−Et 3
325 Ph H Bn 2−MeO 3
326 Ph H Bn 2−EtO 3
327 Ph H Bn 2−MeS 3
328 Ph H Bn 2−EtS 3
329 Ph H Bn 6−Me 3
330 Ph H Bn 6−Et 3
331 Ph H Bn 6−MeO 3
332 Ph H Bn 6−EtO 3
333 Ph H Bn 6−MeS 3
334 Ph H Bn 6−EtS 3
335 Ph H Bn 2,6−diMe 3
336 Ph H Bn 2−Me,6−MeO 3
337 Ph H Bn 2−MeO,6−Me 3
338 Ph H Bn 2,6−diMeO 3
339 t−Bu 4−Me Pn 2−Me 3
340 t−Bu 4−Me Pn 2−Et 3
341 t−Bu 4−Me Pn 2−MeO 3
342 t−Bu 4−Me Pn 2−EtO 3
343 t−Bu 4−Me Pn 2−MeS 3
344 t−Bu 4−Me Pn 2−EtS 3
345 t−Bu 4−Me Pn 6−Me 3
346 t−Bu 4−Me Pn 6−Et 3
347 t−Bu 4−Me Pn 6−MeO 3
348 t−Bu 4−Me Pn 6−EtO 3
349 t−Bu 4−Me Pn 6−MeS 3
350 t−Bu 4−Me Pn 6−EtS 3
351 t−Bu 4−Me Pn 2,6−diMe 3
352 t−Bu 4−Me Pn 2−Me,6−MeO 3
353 t−Bu 4−Me Pn 2−MeO,6−Me 3
354 t−Bu 4−Me Pn 2,6−diMeO 3
355 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−Me 3
356 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−Et 3
357 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−MeO 3
358 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−EtO 3
359 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−MeS 3
360 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−EtS 3
361 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−Me 3
362 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−Et 3
363 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−MeO 3
364 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−EtO 3
365 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−MeS 3
366 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 6−EtS 3
367 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
368 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
369 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
370 t−Bu 4−Me 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
371 p−Tol H Pn 2−Me 3
372 p−Tol H Pn 2−Et 3
373 p−Tol H Pn 2−MeO 3
374 p−Tol H Pn 2−EtO 3
375 p−Tol H Pn 2−MeS 3
376 p−Tol H Pn 2−EtS 3
377 p−Tol H Pn 6−Me 3
378 p−Tol H Pn 6−Et 3
379 p−Tol H Pn 6−MeO 3
380 p−Tol H Pn 6−EtO 3
381 p−Tol H Pn 6−MeS 3
382 p−Tol H Pn 6−EtS 3
383 p−Tol H Pn 2,6−diMe 3
384 p−Tol H Pn 2−Me,6−MeO 3
385 p−Tol H Pn 2−MeO,6−Me 3
386 p−Tol H Pn 2,6−diMeO 3
387 p−Tol H 4−Me−Pn 2−Me 3
388 p−Tol H 4−Me−Pn 2−Et 3
389 p−Tol H 4−Me−Pn 2−MeO 3
390 p−Tol H 4−Me−Pn 2−EtO 3
391 p−Tol H 4−Me−Pn 2−MeS 3
392 p−Tol H 4−Me−Pn 2−EtS 3
393 p−Tol H 4−Me−Pn 6−Me 3
394 p−Tol H 4−Me−Pn 6−Et 3
395 p−Tol H 4−Me−Pn 6−MeO 3
396 p−Tol H 4−Me−Pn 6−EtO 3
397 p−Tol H 4−Me−Pn 6−MeS 3
398 p−Tol H 4−Me−Pn 6−EtS 3
399 p−Tol H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
400 p−Tol H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
401 p−Tol H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
402 p−Tol H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
403 MeO H Pn 2−Me 3
404 MeO H Pn 2−Et 3
405 MeO H Pn 2−MeO 3
406 MeO H Pn 2−EtO 3
407 MeO H Pn 2−MeS 3
408 MeO H Pn 2−EtS 3
409 MeO H Pn 2−PhO 3
410 MeO H Pn 6−Me 3
411 MeO H Pn 6−Et 3
412 MeO H Pn 6−MeO 3
413 MeO H Pn 6−EtO 3
414 MeO H Pn 6−MeS 3
415 MeO H Pn 6−EtS 3
416 MeO H Pn 2,6−diMe 3
417 MeO H Pn 2−Me,6−MeO 3
418 MeO H Pn 2−MeO,6−Me 3
419 MeO H Pn 2,6−diMeO 3
420 MeO H Pn H 3
421 MeO H 4−Me−Pn 2−Me 3
422 MeO H 4−Me−Pn 2−Et 3
423 MeO H 4−Me−Pn 2−MeO 3
424 MeO H 4−Me−Pn 2−EtO 3
425 MeO H 4−Me−Pn 2−MeS 3
426 MeO H 4−Me−Pn 2−EtS 3
427 MeO H 4−Me−Pn 6−Me 3
428 MeO H 4−Me−Pn 6−Et 3
429 MeO H 4−Me−Pn 6−MeO 3
430 MeO H 4−Me−Pn 6−EtO 3
431 MeO H 4−Me−Pn 6−MeS 3
432 MeO H 4−Me−Pn 6−EtS 3
433 MeO H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
434 MeO H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
435 MeO H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
436 MeO H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
437 i−Pr H Pn 2−Me 3
438 i−Pr H Pn 2−Et 3
439 i−Pr H Pn 2−MeO 3
440 i−Pr H Pn 2−EtO 3
441 i−Pr H Pn 2−MeS 3
442 i−Pr H Pn 2−EtS 3
443 i−Pr H Pn 6−Me 3
444 i−Pr H Pn 6−Et 3
445 i−Pr H Pn 6−MeO 3
446 i−Pr H Pn 6−EtO 3
447 i−Pr H Pn 6−MeS 3
448 i−Pr H Pn 6−EtS 3
449 i−Pr H Pn 2,6−diMe 3
450 i−Pr H Pn 2−Me,6−MeO 3
451 i−Pr H Pn 2−MeO,6−Me 3
452 i−Pr H Pn 2,6−diMeO 3
453 i−Pr H 4−Me−Pn 2−Me 3
454 i−Pr H 4−Me−Pn 2−Et 3
455 i−Pr H 4−Me−Pn 2−MeO 3
456 i−Pr H 4−Me−Pn 2−EtO 3
457 i−Pr H 4−Me−Pn 2−MeS 3
458 i−Pr H 4−Me−Pn 2−EtS 3
459 i−Pr H 4−Me−Pn 6−Me 3
460 i−Pr H 4−Me−Pn 6−Et 3
461 i−Pr H 4−Me−Pn 6−MeO 3
462 i−Pr H 4−Me−Pn 6−EtO 3
463 i−Pr H 4−Me−Pn 6−MeS 3
464 i−Pr H 4−Me−Pn 6−EtS 3
465 i−Pr H 4−Me−Pn 2,6−diMe 3
466 i−Pr H 4−Me−Pn 2−Me,6−MeO 3
467 i−Pr H 4−Me−Pn 2−MeO,6−Me 3
468 i−Pr H 4−Me−Pn 2,6−diMeO 3
469 F H Pn 2,6−diMe 3
470 F H Pn 2−Me,6−MeO 3
471 F H Pn 2−MeO,6−Me 3
472 F H Pn 2,6−diMeO 3
473 Cl H Pn 2−MeO 3
474 Cl H Pn 2−EtO 3
475 Cl H Pn 2−MeS 3
476 Cl H Pn 2−EtS 3
477 Cl H Pn 6−Me 3
478 Cl H Pn 6−Et 3
479 Cl H Pn 6−MeO 3
480 Cl H Pn 6−EtO 3
481 Cl H Pn 6−MeS 3
482 Cl H Pn 6−EtS 3
483 Cl H Pn 2,6−diOMe 3
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上記表1において、本発明の一般式(I)を有する化合物として、好適には、
例示化合物番号:13、17、18、21、22、29、39、40、46、58、82、86、87、90、91、108、109、114、150、154、155、159、166、176、177、219、223、224、235、245、246、277、289、290、293、305、306、309、321、322、325、337、338、341、342、343、353、354、357、363、369、370、373、374、375、379、385、386、389、390、391、395、401、402、405、407、418、419、423、424、429、434、435、436、439、451、452、455、457、467及び468であり、
更に好適には、
例示化合物番号:13、17、21、22、29、39、40、86、108、109、154、177、223、246、341、354、357、373、389、402、423及び436であり、
特に更に好適には、
例示化合物番号17:4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
例示化合物番号86:4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
例示化合物番号223:2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸及び
例示化合物番号389:2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸
である。
例示化合物番号:13、17、18、21、22、29、39、40、46、58、82、86、87、90、91、108、109、114、150、154、155、159、166、176、177、219、223、224、235、245、246、277、289、290、293、305、306、309、321、322、325、337、338、341、342、343、353、354、357、363、369、370、373、374、375、379、385、386、389、390、391、395、401、402、405、407、418、419、423、424、429、434、435、436、439、451、452、455、457、467及び468であり、
更に好適には、
例示化合物番号:13、17、21、22、29、39、40、86、108、109、154、177、223、246、341、354、357、373、389、402、423及び436であり、
特に更に好適には、
例示化合物番号17:4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
例示化合物番号86:4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
例示化合物番号223:2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸及び
例示化合物番号389:2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸
である。
本発明の一般式(I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
A法は、一般式(I)を有する化合物を製造する方法である。
上記式中、R1、R2、R3、R4及びnは、前記したものと同意義を示し、R5は、カルボキシ基の保護基を示す。
R5の定義における「カルボキシル基の保護基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、C1−C6アルキル基であり、好適には、メチル基又はエチル基である。
第A1工程(縮合反応)
第A1工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造する工程であり、(i)一般式(II)を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物等に変換、活性化の後、一般式(III)を有する化合物と反応させることによって行なう方法、又は、(ii)一般式(II)を有する化合物と一般式(III)を有する化合物とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより行なわれる方法がある。
第A1工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造する工程であり、(i)一般式(II)を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物等に変換、活性化の後、一般式(III)を有する化合物と反応させることによって行なう方法、又は、(ii)一般式(II)を有する化合物と一般式(III)を有する化合物とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより行なわれる方法がある。
(i)一般式(II)を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物等に変換、活性化の後、一般式(III)を有する化合物と反応させることによって行なう方法を以下に記す。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;又はホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、更に好適にはジクロロメタンである。
上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、4−ピロリジノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−7−エン(DBU)のような有機塩基類であり、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンであり、さらに好適にはトリエチルアミン、ピリジンである。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至60℃で行われ、好適には、−20℃乃至30℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至24時間であり、好適には、1乃至12時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液を酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。
得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスLH−20(ファルマシア社製)、アンバーライトXAD−11(ローム・アンド・ハース社製)、ダイヤイオンHP−20(三菱化学社製)のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)である。)によって分離、精製することができる。
(ii)一般式(II)を有する化合物と一般式(III)を有する化合物とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより行なわれる方法を以下に記す。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;又はホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり、好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。
上記反応に使用される縮合剤としては、特に限定はないが、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類;N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)のようなカルボジイミド誘導体;2−クロル−1−メチルピリジニウムヨージドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウムハライド類;ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)のようなジアリールホスホリルアジド類;クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類;ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類;N,N’−カルボジイミダゾール(CDI)のようなイミダゾール誘導体;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)のようなベンゾトリアゾール誘導体であり、好適には、DCC、EDCI、CDI、HATU、PyBOPであり、更に好適にはHATUである。
上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、4−ピロリジノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−7−エン(DBU)のような有機塩基類であり、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンであり、さらに好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
反応温度は、原料化合物、縮合剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃で行われ、好適には、0℃乃至80℃、更に好適には20℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至24時間であり、好適には、1乃至24時間である。
反応終了後、上記(i)と同様の方法で分離、精製することができる。
第A2工程(加水分解)
第A2工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(IV)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;水;又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水;またはこれらの混合溶媒である。
第A2工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(IV)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;水;又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水;またはこれらの混合溶媒である。
上記反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシドのような金属アルコキシド類;又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、更に好適には水酸化ナトリウムである。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃で行われ、好適には、0℃乃至60℃、更に好適には20℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至24時間であり、好適には、1乃至24時間である。
反応終了後、必要ならば目的化合物はA法第A1工程に記した方法と同様の方法で分離、精製することができる。
反応終了後、必要ならば目的化合物はA法第A1工程に記した方法と同様の方法で分離、精製することができる。
B法は、一般式(II)を有する化合物を製造する方法である。
上記式中、R3、R4及びnは、前記したものと同意義を示し、R6及びR7は、C1−C6アルキル基を示し、R8は、カルボキシ基の保護基を示し、R9は、C1−C6アルキル基又はC6−C10アリール基を示し、Metは、アルキル金属又はアルキル土類金属ハライドを示す。
R6、R7及びR9の定義における「C1−C6アルキル基」は、前記「C1−C6アルキル基」の定義と同一であり、好適には、メチル基である。R8の定義における「カルボキシル基の保護基」は、前記「カルボキシル基の保護基」の定義と同一であり、例えば、C1−C6アルキル基であり、好適には、エチル基である。R9の定義における「C6−C10アリール基」は、前記「C6−C10アリール基」の定義と同一であり、例えば、フェニル基である。Metの定義における「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウムであり、好適には、リチウムである。Metの定義における「アルカリ土類金属ハライド」の「アルカリ土類金属」は、通常のアルカリ土類金属であり、例えば、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウムであり、好適には、マグネシウムであり、「ハライド」は、上記「ハロゲン原子」である。
第B1工程(アミド化)
第B1工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(V)を有する化合物とHNR6(OR7)とを反応させることにより行われる。
第B1工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(V)を有する化合物とHNR6(OR7)とを反応させることにより行われる。
上記反応は、第A1工程と同様の方法で行なわれる。
上記反応に使用される縮合剤としては、第A1工程と同様であるが、特に好適にはEDCIである。
上記反応に使用される縮合剤としては、第A1工程と同様であるが、特に好適にはEDCIである。
第B2工程(置換反応)
第B2工程は、一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式(VI)を有する化合物と有機金属試薬(VII)とを反応させることにより行なわれる。
第B2工程は、一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式(VI)を有する化合物と有機金属試薬(VII)とを反応させることにより行なわれる。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類であり、好適には、エーテル類である。最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−78℃乃至50℃で行われ、好適には、−20℃乃至50℃、更に好適には0℃乃至40℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至24時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。
反応終了後、必要ならば目的化合物はA法第A1工程に記した方法と同様の方法で分離、精製することができる。
反応終了後、必要ならば目的化合物はA法第A1工程に記した方法と同様の方法で分離、精製することができる。
第B3工程(ホーナー−エモンズ反応)
第B3工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般式(VIII)を有する化合物と一般式(IX)を有する化合物とを反応させることにより行なわれる。
第B3工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般式(VIII)を有する化合物と一般式(IX)を有する化合物とを反応させることにより行なわれる。
上記反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、エーテル類である。最も好適には、テトラヒドロフランである。
上記反応に使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[4.3.0]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)のような有機アミン類;又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類であり、好適には、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類であり、更に好適には水素化ナトリウム、水素化カリウムである。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃で行われ、好適には、0℃乃至60℃、更に好適には20℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至24時間であり、好適には、1乃至24時間である。
反応終了後、必要ならば目的化合物はA法第A1工程に記した方法と同様の方法で分離、精製することができる。
第B4工程(水素添加)
第B4工程は、一般式(XI)を製造する工程であり、不活性溶剤中、還元剤の存在下、化合物(X)を還元することにより行なわれる。
第B4工程は、一般式(XI)を製造する工程であり、不活性溶剤中、還元剤の存在下、化合物(X)を還元することにより行なわれる。
上記反応に使用される溶媒としては、特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類であり、好適には、アルコール類である。
上記反応に使用される還元剤としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金、白金黒、ロジウム-酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン-塩化ロジウム(ウィルキンソン錯体)、パラジウム-硫酸バリウム、ラネーニッケルであり、好適には、パラジウム炭素である。
圧力は、特に限定はないが、通常1乃至10気圧で行われる。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、0℃乃至50℃で行われ、好適には、0℃乃至30℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至24時間であり、好適には、1乃至12時間である。
反応終了後、必要ならば目的化合物はA法第A1工程に記した方法と同様の方法で分離、精製することができる。
第B5工程(加水分解)
第B5工程は、一般式(II)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XI)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
第B5工程は、一般式(II)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XI)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
この加水分解反応は、A法第A2工程と同様の方法により行なわれる。
C法は、一般式(II)を有する化合物を製造するB法の別法である。
上記式中、R3、R4、R8及びnは、前記したものと同意義を示す。
第C1工程(縮合反応)
第C1工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(V)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基又は酸触媒の存在下、一般式(XII)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
第C1工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(V)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基又は酸触媒の存在下、一般式(XII)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
上記反応に使用される溶媒としては、特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、芳香族炭化水素類である。
上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類;モルホリン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、のような有機塩基類又はリチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類であり、好適には、モルホリン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジンのような2級アミン類であり、更に好適にはピペリジン、ピロリジンである。
上記反応に使用される酸としては、特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸;酢酸、ギ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸;塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸;又は酸性イオン交換樹脂であり、好適には、有機酸であり、更に好適には、酢酸、安息香酸等のカルボン酸である。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、20℃乃至150℃で行われ、好適には、70℃乃至120℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至48時間であり、好適には、2乃至36時間、更に好適には12乃至24時間である。
反応終了後、必要ならば目的化合物はA法第A1工程に記した方法と同様の方法で分離、精製することができる。
第C2工程(付加反応)
第C2工程は、一般式(XIV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式(XIII)を有する化合物と有機金属試薬(VII)とを反応させることにより行なわれる。本反応において、ハロゲン化銅(I)(好適には臭化銅、ヨウ化銅)を添加することにより、収率が向上することがある。
第C2工程は、一般式(XIV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式(XIII)を有する化合物と有機金属試薬(VII)とを反応させることにより行なわれる。本反応において、ハロゲン化銅(I)(好適には臭化銅、ヨウ化銅)を添加することにより、収率が向上することがある。
上記反応に使用される溶媒としては、特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類である。最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至80℃で行われ、好適には、0℃乃至40℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至12時間であり、好適には、10分乃至4時間である。
反応終了後、必要ならば目的化合物はA法第A1工程に記した方法と同様の方法で分離、精製することができる。
第C3工程(加水分解)
第C3工程は、一般式(XV)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XIV)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
第C3工程は、一般式(XV)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XIV)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
この加水分解反応は、A法第A2工程と同様の方法により行なわれる。
第C4工程(脱炭酸)
第C4工程は、一般式(II)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XV)を有する化合物を、不活性溶媒中、加熱することにより行なわれる。
第C4工程は、一般式(II)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XV)を有する化合物を、不活性溶媒中、加熱することにより行なわれる。
使用される溶媒としては、特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、芳香族炭化水素類である。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、20℃乃至150℃で行われ、好適には、70℃乃至140℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至12時間であり、好適には、1乃至6時間である。
反応終了後、必要ならば目的化合物はA法第A1工程に記した方法と同様の方法で分離、精製することができる。
D法は、一般式(XI)を有する化合物から、光学活性な一般式(IIa)及び(IIb)を製造する方法である。
第D1工程(光学分割)
第D1工程は、一般式(XI)を有するラセミ化合物から、通常の光学活性体分離用クロマトグラフィー(光学活性な固層担体を有するカラムを用いた吸着クラマトグラフィー)による分離方法により一般式(XIa)及び(XIb)を有する化合物を得る方法である。
第D2工程(加水分解)
第D2工程は、一般式(IIa)或いは(IIb)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XIa)或いは(XIb)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
第D1工程は、一般式(XI)を有するラセミ化合物から、通常の光学活性体分離用クロマトグラフィー(光学活性な固層担体を有するカラムを用いた吸着クラマトグラフィー)による分離方法により一般式(XIa)及び(XIb)を有する化合物を得る方法である。
第D2工程(加水分解)
第D2工程は、一般式(IIa)或いは(IIb)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XIa)或いは(XIb)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基により加水分解させることにより行われる。
この加水分解反応は、A法第A2工程と同様の方法により行なわれる。
以下に、実施例および試験例を挙げて、本発明について更に具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:17)
(1a)2−(2−メトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル
2−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒド(1.31g、9.6mmol)を、ベンゼン(25mL)に溶解し、そこへマロン酸ジエチル(1.7mL、11.5mmol)、安息香酸(35mg、0.29mmol)及びピペラジン(38μL、0.38mmol)を加え、発生する水を除きながら19時間加熱還流した。溶媒を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、15:1−10:1)を用いて精製し、標記目的化合物(2.36g、収率89%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2986,1725,1628,1588,1468,1408,1257cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.34(3H,t,J=7.3Hz),3.99(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,q,J=7.3Hz),6.87(1H,dd,J=5.1,7.3Hz),7.68(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),8.18(1H,dd,J=2.2,5.1Hz);
MS(EI)m/z:279(M)+。
(1a)2−(2−メトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル
2−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒド(1.31g、9.6mmol)を、ベンゼン(25mL)に溶解し、そこへマロン酸ジエチル(1.7mL、11.5mmol)、安息香酸(35mg、0.29mmol)及びピペラジン(38μL、0.38mmol)を加え、発生する水を除きながら19時間加熱還流した。溶媒を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、15:1−10:1)を用いて精製し、標記目的化合物(2.36g、収率89%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2986,1725,1628,1588,1468,1408,1257cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.34(3H,t,J=7.3Hz),3.99(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,q,J=7.3Hz),6.87(1H,dd,J=5.1,7.3Hz),7.68(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),8.18(1H,dd,J=2.2,5.1Hz);
MS(EI)m/z:279(M)+。
(1b)2−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)ヘキシル]マロン酸ジエチル
実施例1aで製造した2−(2−メトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル(2.32g、8.3mmol)と臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体(86mg、0.42mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下ペンチルマグネシウムブロミド(10mL、10.0mmol、1モルテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。
実施例1aで製造した2−(2−メトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル(2.32g、8.3mmol)と臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体(86mg、0.42mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下ペンチルマグネシウムブロミド(10mL、10.0mmol、1モルテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。
氷冷下反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、20:1−10:1)を用いて精製し、標記目的化合物(2.27g、78%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2956,1735,1585,1465,1415,1302,1241,1177cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.81(3H,t,J=6.8Hz),0.96(3H,t,J=6.8Hz),1.00−1.25(6H,m),1.28(3H,t,J=6.8Hz),1.55−1.62(1H,m),1.78−1.86(1H,m),3.52(1H,dt,J=2.9,10.7Hz),3.90(2H,q,J=6.8Hz),3.95(1H,d,J=2.9Hz),3.96(3H,s),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.81(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.40(1H,d,J=6.8Hz),8.04(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:352(M+H)+。
IR(liquid film)νmax 2956,1735,1585,1465,1415,1302,1241,1177cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.81(3H,t,J=6.8Hz),0.96(3H,t,J=6.8Hz),1.00−1.25(6H,m),1.28(3H,t,J=6.8Hz),1.55−1.62(1H,m),1.78−1.86(1H,m),3.52(1H,dt,J=2.9,10.7Hz),3.90(2H,q,J=6.8Hz),3.95(1H,d,J=2.9Hz),3.96(3H,s),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.81(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.40(1H,d,J=6.8Hz),8.04(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:352(M+H)+。
(1c)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸
実施例1bで製造した2−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)ヘキシル]マロン酸ジエチル(2.24g、6.4mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、50℃で5時間撹拌した。
実施例1bで製造した2−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)ヘキシル]マロン酸ジエチル(2.24g、6.4mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、50℃で5時間撹拌した。
減圧下反応液の溶媒を留去し、反応液が酸性になるまで10%塩酸を加え、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物にキシレン(15mL)を加えて4時間加熱還流した。
得られた粗生成物にキシレン(15mL)を加えて4時間加熱還流した。
減圧下反応溶液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、15:1−1:1)を用いて精製し、標記目的化合物(1.33g、2行程83%)を得た。
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.15−1.31(6H,m),1.60−1.73(2H,m),2.56−2.61(2H,m),3.34−3.40(1H,m),4.85(3H,s),6.89(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:252(M+H)+。
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.15−1.31(6H,m),1.60−1.73(2H,m),2.56−2.61(2H,m),3.34−3.40(1H,m),4.85(3H,s),6.89(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:252(M+H)+。
(1d)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(10.00g,39.8mmol)を窒素雰囲気下、塩化メチレン(150mL)に溶解し、氷冷下シュウ酸クロリド(5.2mL,59.7mmol)を滴下し、0℃で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、酸クロリドの粗生成物を得た。
J.Chem.Soc.1961,611に記載された3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(7.69g,39.8mmol)を窒素雰囲気下、塩化メチレン(150mL)に溶解し、ピリジン(16.1mL,199mmol)を加えた後、上記酸クロリドの塩化メチレン(50mL)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水相を塩化メチレンで抽出し、得られた有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、9:1−3:1)を用いて精製し、標記目的化合物(12.95g、74%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2955,2860,1720,1683,1586,1465,1415,1303,1252cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.86(3H,t,J=6.8Hz),1.14−1.34(6H,m),1.23(9H,s),1.70−1.83(1H,m),2.71−2.76(1H,m),2.81−2.87(1H,m),3.51−3.56(1H,m),3.87(1H,s),3.95(3H,s),6.93(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.47−7.48(1H,m),7.52(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,dd,J=2.0,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+。
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(10.00g,39.8mmol)を窒素雰囲気下、塩化メチレン(150mL)に溶解し、氷冷下シュウ酸クロリド(5.2mL,59.7mmol)を滴下し、0℃で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、酸クロリドの粗生成物を得た。
J.Chem.Soc.1961,611に記載された3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(7.69g,39.8mmol)を窒素雰囲気下、塩化メチレン(150mL)に溶解し、ピリジン(16.1mL,199mmol)を加えた後、上記酸クロリドの塩化メチレン(50mL)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水相を塩化メチレンで抽出し、得られた有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、9:1−3:1)を用いて精製し、標記目的化合物(12.95g、74%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2955,2860,1720,1683,1586,1465,1415,1303,1252cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.86(3H,t,J=6.8Hz),1.14−1.34(6H,m),1.23(9H,s),1.70−1.83(1H,m),2.71−2.76(1H,m),2.81−2.87(1H,m),3.51−3.56(1H,m),3.87(1H,s),3.95(3H,s),6.93(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.47−7.48(1H,m),7.52(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,dd,J=2.0,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+。
(1e)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例1dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(198mg、0.45mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で18時間撹拌した。
実施例1dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(198mg、0.45mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で18時間撹拌した。
減圧下反応溶液の溶媒を留去し、反応液が酸性になるまで希塩酸を加え、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、4:1−2:1)を用いて精製し、標記目的化合物(165mg、86%)を得た。
IR(KBr)νmax 3248,2956,1693,1649,1520,1463,1415,1300,1249,1023cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=5.9Hz),1.15−1.30(6H,m),1.23(9H,s),1.67−1.82(2H,m),2.71−2.75(1H,m),2.8−2.87(1H,m),3.51−3.56(1H,m),3.95(3H,s),6.91(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,s),7.58(1H,d,J=6.8Hz),7.83(1H,d,J=8.3Hz),8.00(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:427(M+H)+;
Anal.calcd for C25H34N2O4.1/10H2O:C,70.10;H,8.05;N,6.54.Found C,69.81;H,7.86;N,6.47。
IR(KBr)νmax 3248,2956,1693,1649,1520,1463,1415,1300,1249,1023cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=5.9Hz),1.15−1.30(6H,m),1.23(9H,s),1.67−1.82(2H,m),2.71−2.75(1H,m),2.8−2.87(1H,m),3.51−3.56(1H,m),3.95(3H,s),6.91(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,s),7.58(1H,d,J=6.8Hz),7.83(1H,d,J=8.3Hz),8.00(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:427(M+H)+;
Anal.calcd for C25H34N2O4.1/10H2O:C,70.10;H,8.05;N,6.54.Found C,69.81;H,7.86;N,6.47。
(実施例2)4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:405)
(2a)4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(180mg,0.72mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(123mg,0.68mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(153mg,52%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 3425,2953,1714,1593,1535,1464,1299,1264,1132cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.83(3H,t,J=5.9Hz),1.17−1.30(6H,m),1.68−1.80(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.8,14.7Hz),2.78(1H,dd,J=7.8,14.7Hz),3.33−3.44(1H,m),3.86(3H,s),3.88(3H,s),3.97(3H,s),6.82−6.86(2H,m),7.44(1H,d,J=6.8Hz),7.61(1H,brs),7.76(1H,J=8.8Hz),8.02(1H,d,J=4.9Hz),8.93(1H,s);
MS(FAB)m/z:415(M+H)+。
(2a)4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(180mg,0.72mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(123mg,0.68mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(153mg,52%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 3425,2953,1714,1593,1535,1464,1299,1264,1132cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.83(3H,t,J=5.9Hz),1.17−1.30(6H,m),1.68−1.80(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.8,14.7Hz),2.78(1H,dd,J=7.8,14.7Hz),3.33−3.44(1H,m),3.86(3H,s),3.88(3H,s),3.97(3H,s),6.82−6.86(2H,m),7.44(1H,d,J=6.8Hz),7.61(1H,brs),7.76(1H,J=8.8Hz),8.02(1H,d,J=4.9Hz),8.93(1H,s);
MS(FAB)m/z:415(M+H)+。
(2b)4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例2aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(130mg,0.31mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(91mg,73%)を得た。
IR(KBr)νmax 3310,2929,1687,1590,1538,1463,1414,1267,1023cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.3Hz),1.13−1.32(6H,m),1.68−1.80(2H,m),2.71−2.75(2H,m),3.44−3.50(1H,m),3.89(3H,s),3.91(3H,s),6.91(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.97(1H,d,J=4.9Hz),8.47(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:401(M+H)+;
Anal.calcd for C22H28N2O5:C,65.98;H,7.05;N,7.00.Found C,65.64;H,6.98;N,7.00。
実施例2aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(130mg,0.31mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(91mg,73%)を得た。
IR(KBr)νmax 3310,2929,1687,1590,1538,1463,1414,1267,1023cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.3Hz),1.13−1.32(6H,m),1.68−1.80(2H,m),2.71−2.75(2H,m),3.44−3.50(1H,m),3.89(3H,s),3.91(3H,s),6.91(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.97(1H,d,J=4.9Hz),8.47(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:401(M+H)+;
Anal.calcd for C22H28N2O5:C,65.98;H,7.05;N,7.00.Found C,65.64;H,6.98;N,7.00。
(実施例3)4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸(例示化合物番号:341)
(3a)5−アミノ−2−ブロモ−4−t−ブチル安息香酸メチル
3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(5.47g、26.4mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、そこへN−ブロモスクシンイミド(4.93g、27.7mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。
(3a)5−アミノ−2−ブロモ−4−t−ブチル安息香酸メチル
3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(5.47g、26.4mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、そこへN−ブロモスクシンイミド(4.93g、27.7mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。
反応液に水(50mL)を加え、さらに酢酸エチル(100mL)を加えてて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
得られた粗製の目的化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1−1:1)を用いて精製し、標記目的化合物(6.0g、収率80%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2971,1728,1620,1488,1436,1385,1288,1255,1133,1105,891cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.41(9H,s),3.90(3H,s),3.91(2H,brs),7.12(1H,s),7.45(1H,s);
MS(EI)m/z:285(M)+。
IR(CHCl3)νmax 2971,1728,1620,1488,1436,1385,1288,1255,1133,1105,891cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.41(9H,s),3.90(3H,s),3.91(2H,brs),7.12(1H,s),7.45(1H,s);
MS(EI)m/z:285(M)+。
(3b)5−アミノ−4−t−ブチル−2−メチル安息香酸メチル
実施例3aで製造した5−アミノ−2−ブロモ−4−t−ブチル安息香酸メチル(4.51g、15.8mmol)を10%含水1,4‐ジオキサン(40mL)に溶解し、トリメチルボロキシン(1.98g、15.8mmol)、パラジウム[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロリド(1.28g、0.16mmol)、炭酸セシウム(15.4g、47.4mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。
実施例3aで製造した5−アミノ−2−ブロモ−4−t−ブチル安息香酸メチル(4.51g、15.8mmol)を10%含水1,4‐ジオキサン(40mL)に溶解し、トリメチルボロキシン(1.98g、15.8mmol)、パラジウム[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロリド(1.28g、0.16mmol)、炭酸セシウム(15.4g、47.4mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。
反応液に水(80mL)を加え、さらに酢酸エチル(100mL)を加えてて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
得られた粗製の目的化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1−2:1)を用いて精製し、標記目的化合物(2.92g、収率84%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2969,1716,1621,1436,1391,1284,1261,1118,1039,892cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.41(9H,s),2.48(3H,s),3.77(2H,brs),3.85(3H,s),7.08(1H,s),7.24(1H,s);
MS(EI)m/z:221(M)+。
IR(CHCl3)νmax 2969,1716,1621,1436,1391,1284,1261,1118,1039,892cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.41(9H,s),2.48(3H,s),3.77(2H,brs),3.85(3H,s),7.08(1H,s),7.24(1H,s);
MS(EI)m/z:221(M)+。
(3c)4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(181mg,0.72mmol)及び実施例3bで製造した5−アミノ−4−t−ブチル−2−メチル安息香酸メチル(152mg,0.69mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(181mg,58%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2955,2860,1719,1682,1587,1465,1303,1255,1115cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.6Hz),1.18−1.32(6H,m),1.26(9H,s),1.70−1.83(2H,m),2.55(3H,s),2.68(1H,dd,J=6.6,14.3Hz),2.81(1H,dd,J=8.8,14.3Hz),3.40−3.47(1H,m),3.83(3H,s),3.96(3H,s),6.85(1H,dd,J=4.8,7.0Hz),6.97(1H,s),7.18(1H,s),7.48(1H,dd,J=1.5,7.0Hz),7.84(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.5,4.8Hz);
MS(FAB)m/z:455(M+H)+;
Anal.calcd for C27H38N2O4:C,71.34;H,8.43;N,6.16.Found C,70.98;H,8.15;N,6.01。
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(181mg,0.72mmol)及び実施例3bで製造した5−アミノ−4−t−ブチル−2−メチル安息香酸メチル(152mg,0.69mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(181mg,58%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2955,2860,1719,1682,1587,1465,1303,1255,1115cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.6Hz),1.18−1.32(6H,m),1.26(9H,s),1.70−1.83(2H,m),2.55(3H,s),2.68(1H,dd,J=6.6,14.3Hz),2.81(1H,dd,J=8.8,14.3Hz),3.40−3.47(1H,m),3.83(3H,s),3.96(3H,s),6.85(1H,dd,J=4.8,7.0Hz),6.97(1H,s),7.18(1H,s),7.48(1H,dd,J=1.5,7.0Hz),7.84(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.5,4.8Hz);
MS(FAB)m/z:455(M+H)+;
Anal.calcd for C27H38N2O4:C,71.34;H,8.43;N,6.16.Found C,70.98;H,8.15;N,6.01。
(3d)4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸
実施例3cで製造した4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル(159mg,0.35mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(120mg,77%)を得た。
IR(KBr)νmax 3249,2956,1690,1651,1519,1463,1414,1302,1250,1116cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.86(3H,t,J=6.8Hz),1.11−1.33(6H,m),1.22(9H,s),1.68−1.82(2H,m),2.54(3H,s),2.72(1H,dd,J=6.8,14.7Hz),2.82(1H,dd,J=8.8,14.7Hz),3.50−3.56(1H,m),3.95(3H,s),6.93(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.28(1H,s),7.42(1H,s),7.60(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.00(1H,dd,J=2.0,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+;
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.58;H,8.39;N,6.45。
実施例3cで製造した4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル(159mg,0.35mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(120mg,77%)を得た。
IR(KBr)νmax 3249,2956,1690,1651,1519,1463,1414,1302,1250,1116cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.86(3H,t,J=6.8Hz),1.11−1.33(6H,m),1.22(9H,s),1.68−1.82(2H,m),2.54(3H,s),2.72(1H,dd,J=6.8,14.7Hz),2.82(1H,dd,J=8.8,14.7Hz),3.50−3.56(1H,m),3.95(3H,s),6.93(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.28(1H,s),7.42(1H,s),7.60(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.00(1H,dd,J=2.0,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+;
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.58;H,8.39;N,6.45。
(実施例4)4−クロロ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:473)
(4a)4−クロロ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(179mg,0.71mmol)及び5−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(126mg,0.68mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(218mg,77%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2955,2859,1722,1585,1464,1416,1295,1255,1109cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.0Hz),1.14−1.30(6H,m),1.70−1.82(2H,m),2.70(1H,dd,J=6.8,14.6Hz),2.83(1H,dd,J=7.8,14.6Hz),3.38−3.44(1H,m),3.90(3H,s),3.98(3H,s),6.84(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=7.8Hz),7.55(1H,brs),7.70(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.03(1H,d,J=4.9Hz),8.92(1H,brs);
MS(FAB)m/z:418(M+H)+。
(4a)4−クロロ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(179mg,0.71mmol)及び5−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(126mg,0.68mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(218mg,77%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2955,2859,1722,1585,1464,1416,1295,1255,1109cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.0Hz),1.14−1.30(6H,m),1.70−1.82(2H,m),2.70(1H,dd,J=6.8,14.6Hz),2.83(1H,dd,J=7.8,14.6Hz),3.38−3.44(1H,m),3.90(3H,s),3.98(3H,s),6.84(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=7.8Hz),7.55(1H,brs),7.70(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.03(1H,d,J=4.9Hz),8.92(1H,brs);
MS(FAB)m/z:418(M+H)+。
(4b)4−クロロ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例4aで製造した4−クロロ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(193mg,0.46mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(97mg,52%)を得た。
IR(KBr)νmax 3266,2928,1700,1664,1582,1529,1463,1414,1302,1250cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.12−1.33(6H,m),1.69−1.82(2H,m),2.78(2H,d,J=7.8Hz),3.48−3.54(1H,m),3.93(3H,s),6.91(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,d,J=6.8Hz),7.78(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,d,J=4.9Hz),8.23(1H,brs);
MS(FAB)m/z:405(M+H)+;
Anal.calcd for C21H25N2O4Cl.1/50H2O:C,62.24;H,6.23;N,6.91;Cl,8.75. Found C,61.89;H,6.14;N,6.78;Cl,8.67。
実施例4aで製造した4−クロロ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(193mg,0.46mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(97mg,52%)を得た。
IR(KBr)νmax 3266,2928,1700,1664,1582,1529,1463,1414,1302,1250cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.12−1.33(6H,m),1.69−1.82(2H,m),2.78(2H,d,J=7.8Hz),3.48−3.54(1H,m),3.93(3H,s),6.91(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,d,J=6.8Hz),7.78(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,d,J=4.9Hz),8.23(1H,brs);
MS(FAB)m/z:405(M+H)+;
Anal.calcd for C21H25N2O4Cl.1/50H2O:C,62.24;H,6.23;N,6.91;Cl,8.75. Found C,61.89;H,6.14;N,6.78;Cl,8.67。
(実施例5)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸(例示化合物番号:154)
(5a)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(202mg,0.80mmol)及びBioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,2065に記載された2−アミノビフェニル−4−カルボン酸メチル(237mg,1.0mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(308mg,83%)を得た。
IR(KBr)νmax 3230,2925,1719,1645,1525,1460,1413,1305,1246,758cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=7.0Hz),1.07−1.29(6H,m),1.60−1.76(2H,m),2.45(1H,dd,J=6.9,14.2Hz),2.55(1H,dd,J=7.4,14.2Hz),3.24−3.32(1H,m),3.80(3H,s),3.91(3H,s),6.78(1H,dd,J=5.1,7.4Hz),7.07(1H,s),7.19−7.26(3H,m),7.34(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),7.40−7.49(3H,m),7.80(1H,dd,J=1.6,7.8Hz),7.99(1H,dd,J=1.8,4.9Hz),8.83(1H,s);
MS(FAB)m/z:461(M+H)+。
(5a)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(202mg,0.80mmol)及びBioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,2065に記載された2−アミノビフェニル−4−カルボン酸メチル(237mg,1.0mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(308mg,83%)を得た。
IR(KBr)νmax 3230,2925,1719,1645,1525,1460,1413,1305,1246,758cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=7.0Hz),1.07−1.29(6H,m),1.60−1.76(2H,m),2.45(1H,dd,J=6.9,14.2Hz),2.55(1H,dd,J=7.4,14.2Hz),3.24−3.32(1H,m),3.80(3H,s),3.91(3H,s),6.78(1H,dd,J=5.1,7.4Hz),7.07(1H,s),7.19−7.26(3H,m),7.34(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),7.40−7.49(3H,m),7.80(1H,dd,J=1.6,7.8Hz),7.99(1H,dd,J=1.8,4.9Hz),8.83(1H,s);
MS(FAB)m/z:461(M+H)+。
(5b)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸
実施例5aで製造した2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸メチル(303mg,0.66mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(268mg,91%)を得た。
IR(KBr)νmax 3236,2928,1691,1527,1463,1414,1301,1249,759cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.7Hz),1.04−1.29(6H,m),1.53−1.74(2H,m),2.56(2H,d,J=7.0Hz),3.34−3.42(1H,m),3.89(3H,s),6.90(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.28−7.32(2H,m),7.36−7.45(4H,m),7.47(1H,dd,J=1.6,7.0Hz),7.91(1H,dd,J=1.8,8.0Hz),7.99(1H,dd,J=1.6,5.1Hz),8.05(1H,s);
MS(FAB)m/z:447(M+H)+。
実施例5aで製造した2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸メチル(303mg,0.66mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(268mg,91%)を得た。
IR(KBr)νmax 3236,2928,1691,1527,1463,1414,1301,1249,759cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.7Hz),1.04−1.29(6H,m),1.53−1.74(2H,m),2.56(2H,d,J=7.0Hz),3.34−3.42(1H,m),3.89(3H,s),6.90(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.28−7.32(2H,m),7.36−7.45(4H,m),7.47(1H,dd,J=1.6,7.0Hz),7.91(1H,dd,J=1.8,8.0Hz),7.99(1H,dd,J=1.6,5.1Hz),8.05(1H,s);
MS(FAB)m/z:447(M+H)+。
(実施例6)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸(例示化合物番号:373)
(6a)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(200mg,0.80mmol)及びBioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,2065に記載された2−アミノ−4’−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(250mg,1.0mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(281mg,75%)を得た。
IR(KBr)νmax 3239,2923,1721,1644,1524,1460,1414,1303,1246,1104,769cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.06−1.29(6H,m),1.61−1.77(2H,m),2.44(3H,s),2.43−2.48(1H,m),2.56(1H,dd,J=7.6,14.3Hz),3.27−3.34(1H,m),3.82(3H,s),3.92(3H,s),6.81(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,d,J=7.8Hz),7.29(2H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,dd,J=1.6,7.0Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.02(1H,dd,J=1.6,5.1Hz),8.86(1H,s);
MS(FAB)m/z:475(M+H)+。
(6a)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(200mg,0.80mmol)及びBioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,2065に記載された2−アミノ−4’−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(250mg,1.0mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(281mg,75%)を得た。
IR(KBr)νmax 3239,2923,1721,1644,1524,1460,1414,1303,1246,1104,769cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.06−1.29(6H,m),1.61−1.77(2H,m),2.44(3H,s),2.43−2.48(1H,m),2.56(1H,dd,J=7.6,14.3Hz),3.27−3.34(1H,m),3.82(3H,s),3.92(3H,s),6.81(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,d,J=7.8Hz),7.29(2H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,dd,J=1.6,7.0Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.02(1H,dd,J=1.6,5.1Hz),8.86(1H,s);
MS(FAB)m/z:475(M+H)+。
(6b)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸
実施例6aで製造した2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸メチル(276mg,0.58mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(241mg,90%)を得た。
IR(KBr)νmax 3234,2926,1690,1643,1525,1461,1414,1302,1248,773cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.6Hz),1.03−1.29(6H,m),1.54−1.73(2H,m),2.39(3H,s),2.57(2H,d,J=7.8Hz),3.34−3.41(1H,m),3.89(3H,s),6.89(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.18(2H,d,J=7.8Hz),7.24(2H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.89(1H,dd,J=1.8,8.3Hz),7.99(1H,dd,J=1.8,4.9Hz),8.06(1H,d,J=1.5Hz);
MS(FAB)m/z:461(M+H)+。
実施例6aで製造した2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸メチル(276mg,0.58mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(241mg,90%)を得た。
IR(KBr)νmax 3234,2926,1690,1643,1525,1461,1414,1302,1248,773cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.6Hz),1.03−1.29(6H,m),1.54−1.73(2H,m),2.39(3H,s),2.57(2H,d,J=7.8Hz),3.34−3.41(1H,m),3.89(3H,s),6.89(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.18(2H,d,J=7.8Hz),7.24(2H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.89(1H,dd,J=1.8,8.3Hz),7.99(1H,dd,J=1.8,4.9Hz),8.06(1H,d,J=1.5Hz);
MS(FAB)m/z:461(M+H)+。
(実施例7)4−t−ブチル−3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:18)
(7a)2−エトキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
2−エトキシニコチン酸(2.00g、11.8mmol)、N、O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.38g、14.2mmol)を窒素雰囲気下メチレンクロリド(25mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.0mL、14.2mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.4g、17.7mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。
(7a)2−エトキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
2−エトキシニコチン酸(2.00g、11.8mmol)、N、O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.38g、14.2mmol)を窒素雰囲気下メチレンクロリド(25mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.0mL、14.2mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.4g、17.7mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1)を用いて精製し、標記目的化合物(2.23g、90%)を得た。
IR(liquid film)νmax 1657,1591,1435,1383,1313,1261,1034cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.38(3H,t,J=7.0Hz),3.32(br,3H,s),3.54(br3H,s),4.43(2H,q,J=7.0Hz),6.91(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.60(1H,d,J=7.0Hz),8.19(1H,d,J=5.1Hz);
MS(EI)m/z:210(M)+。
IR(liquid film)νmax 1657,1591,1435,1383,1313,1261,1034cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.38(3H,t,J=7.0Hz),3.32(br,3H,s),3.54(br3H,s),4.43(2H,q,J=7.0Hz),6.91(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.60(1H,d,J=7.0Hz),8.19(1H,d,J=5.1Hz);
MS(EI)m/z:210(M)+。
(7b)1−(2−エトキシピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン
実施例7aで製造した2−エトキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(1.09g、5.2mmol)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、氷冷下ペンチルマグネシウムブロミド(7.8mL、7.8mmol、1モルテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、室温で20時間撹拌した。
実施例7aで製造した2−エトキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(1.09g、5.2mmol)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、氷冷下ペンチルマグネシウムブロミド(7.8mL、7.8mmol、1モルテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、室温で20時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:0−25:1)を用いて精製し、標記目的化合物(1.01g、88%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2932,2872,1681,1583,1435,1310,1249,1031cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.90(3H,t,J=7.0Hz),1.30−1.38(4H,m),1.45(3H,t,J=7.0Hz),1.63−1.72(2H,m),3.00(t,2H,J=7.4Hz),4.48(2H,q,J=7.0Hz),6.93(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),8.03(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),8.24(1H,dd,J=2.0,4.7Hz);
MS(EI)m/z:221(M)+。
IR(liquid film)νmax 2932,2872,1681,1583,1435,1310,1249,1031cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.90(3H,t,J=7.0Hz),1.30−1.38(4H,m),1.45(3H,t,J=7.0Hz),1.63−1.72(2H,m),3.00(t,2H,J=7.4Hz),4.48(2H,q,J=7.0Hz),6.93(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),8.03(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),8.24(1H,dd,J=2.0,4.7Hz);
MS(EI)m/z:221(M)+。
(7c)3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル
55%水素化ナトリウム(392mg、9.0mmol)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(10mL)に縣濁し、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル(2.0mL、9.9mmol)を滴下し、0℃で30分撹拌した。実施例7bで製造した1−(2−エトキシピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(995mg,4.5mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)を滴下し、室温で18時間撹拌した。
55%水素化ナトリウム(392mg、9.0mmol)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(10mL)に縣濁し、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル(2.0mL、9.9mmol)を滴下し、0℃で30分撹拌した。実施例7bで製造した1−(2−エトキシピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(995mg,4.5mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)を滴下し、室温で18時間撹拌した。
反応液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:0−10:1)を用いて精製し、標記目的化合物(1.30g、99%)をE、Z体の混合物として得た。
MS(EI)m/z:291(M)+。
MS(EI)m/z:291(M)+。
(7d)3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタン酸エチル
実施例7cで合成した3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクテン酸エチル(1.29g、4.4mmol)をメタノール(12mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。10%パラジウム炭素をセライトろ過にて除き、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、30:1−10:1)を用いて精製し、標記目的化合物(1.29g、99%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2931,1737,1590,1436,1309,1250,1159,1037cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.09−1.30(6H,m),1.14(3H,t,J=6.8Hz),1.40(3H,t,J=6.8Hz),1.56−1.65(1H,m),1.67−1.76(1H,m),2.61(1H,dd,J=7.3,15.1Hz),2.68(1H,dd,J=7.8,15.1Hz),3.30−3.37(1H,m),4.02(2H,q,J=6.8Hz),4.37(1H,dd,J=2.9,6.8Hz),4.39(1H,dd,J=2.9,6.8Hz),6.79(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.38(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.00(1H,dd,J=2.0,4.9Hz);
MS(EI)m/z:293(M)+。
実施例7cで合成した3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクテン酸エチル(1.29g、4.4mmol)をメタノール(12mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。10%パラジウム炭素をセライトろ過にて除き、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、30:1−10:1)を用いて精製し、標記目的化合物(1.29g、99%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2931,1737,1590,1436,1309,1250,1159,1037cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.09−1.30(6H,m),1.14(3H,t,J=6.8Hz),1.40(3H,t,J=6.8Hz),1.56−1.65(1H,m),1.67−1.76(1H,m),2.61(1H,dd,J=7.3,15.1Hz),2.68(1H,dd,J=7.8,15.1Hz),3.30−3.37(1H,m),4.02(2H,q,J=6.8Hz),4.37(1H,dd,J=2.9,6.8Hz),4.39(1H,dd,J=2.9,6.8Hz),6.79(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.38(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.00(1H,dd,J=2.0,4.9Hz);
MS(EI)m/z:293(M)+。
(7e)3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタン酸
実施例7dで合成した3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(1.27g、4.3mmol)をエタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(7mL)を加え、室温で5時間撹拌した。
実施例7dで合成した3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(1.27g、4.3mmol)をエタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(7mL)を加え、室温で5時間撹拌した。
減圧下反応液の溶媒を留去し、反応液が酸性になるまで10%塩酸を加え、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(1.15g、quant)を粗生成物として得た。
IR(liquid film)νmax 2930,2860,1710,1587,1438,1311,1249,1037cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=7.0Hz),1.10−1.32(6H,m),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.59−1.77(2H,m),2.59(1H,dd,J=7.0,15.3Hz),2.64(1H,dd,J=7.8,15.3Hz),3.32−3.39(1H,m),4.31(1H,dd,J=2.0,7.0Hz),4.35(1H,dd,J=2.0,7.0Hz),6.85(1H,dd,J=5.1,7.4Hz),7.49(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),7.92(1H,dd,J=2.0,5.1Hz);
MS(EI)m/z:265(M)+。
IR(liquid film)νmax 2930,2860,1710,1587,1438,1311,1249,1037cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=7.0Hz),1.10−1.32(6H,m),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.59−1.77(2H,m),2.59(1H,dd,J=7.0,15.3Hz),2.64(1H,dd,J=7.8,15.3Hz),3.32−3.39(1H,m),4.31(1H,dd,J=2.0,7.0Hz),4.35(1H,dd,J=2.0,7.0Hz),6.85(1H,dd,J=5.1,7.4Hz),7.49(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),7.92(1H,dd,J=2.0,5.1Hz);
MS(EI)m/z:265(M)+。
(7f)4−t−ブチル−3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例7eで製造した3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(200mg,0.75mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(188mg,0.91mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(311mg,91%)を得た。
IR(KBr)νmax 3239,2955,1726,1649,1524,1435,1302,1248cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.3Hz),1.11−1.31(6H,m),1.27(9H,s),1.40(3H,t,J=7.0Hz),1.68−1.88(2H,m),2.70(1H,dd,J=6.3,14.5Hz),2.85(1H,dd,J=8.6,14.5Hz),3.38−3.45(1H,m),3.86(3H,s),4.39(2H,q,J=7.0Hz),6.81(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.04(1H,brs),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.45(1H,d,J=7.0Hz),7.75(1H,d,J=8.2Hz),7.93(1H,s),7.99(1H,d,J=5.1Hz);
MS(FAB)m/z:455(M+H)+。
実施例7eで製造した3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(200mg,0.75mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(188mg,0.91mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(311mg,91%)を得た。
IR(KBr)νmax 3239,2955,1726,1649,1524,1435,1302,1248cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.3Hz),1.11−1.31(6H,m),1.27(9H,s),1.40(3H,t,J=7.0Hz),1.68−1.88(2H,m),2.70(1H,dd,J=6.3,14.5Hz),2.85(1H,dd,J=8.6,14.5Hz),3.38−3.45(1H,m),3.86(3H,s),4.39(2H,q,J=7.0Hz),6.81(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.04(1H,brs),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.45(1H,d,J=7.0Hz),7.75(1H,d,J=8.2Hz),7.93(1H,s),7.99(1H,d,J=5.1Hz);
MS(FAB)m/z:455(M+H)+。
(7g)4−t−ブチル−3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例7fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(298mg,0.66mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(227mg,79%)を得た。
IR(KBr)νmax 3244,2957,1693,1651,1522,1435,1307,1247cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.86(3H,t,J=6.5Hz),1.12−1.33(6H,m),1.24(9H,s),1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.70−1.86(2H,m),2.75(1H,dd,J=6.4,14.7Hz),2.87(1H,dd,J=9.3,14.7Hz),3.52−3.59(1H,m),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.91(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.49−7.55(2H,m),7.60(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.83(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.97(1H,dd,J=2.0,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+;
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.48;H,8.22;N,6.36。
実施例7fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(298mg,0.66mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(227mg,79%)を得た。
IR(KBr)νmax 3244,2957,1693,1651,1522,1435,1307,1247cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.86(3H,t,J=6.5Hz),1.12−1.33(6H,m),1.24(9H,s),1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.70−1.86(2H,m),2.75(1H,dd,J=6.4,14.7Hz),2.87(1H,dd,J=9.3,14.7Hz),3.52−3.59(1H,m),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.91(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.49−7.55(2H,m),7.60(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.83(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.97(1H,dd,J=2.0,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+;
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.48;H,8.22;N,6.36。
(実施例8)3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸(例示化合物番号:406)
(8a)3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸メチル
実施例7eで製造した3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(193mg,0.73mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(158mg,0.87mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(291mg,94%)を得た。
IR(liquid film)νmax 3343,2930,1718,1592,1536,1437,1295 1266cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.5Hz),1.11−1.31(6H,m),1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.66−1.81(2H,m),2.65(1H,dd,J=6.7,14.1Hz),2.82(1H,dd,J=7.8,14.1Hz),3.34−3.43(1H,m),3.85(3H,s),3.86(3H,s),4.37(1H,dd,J=7.0,10.4Hz),4.41(1H,dd,J=7.0,10.4Hz),6.79(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),6.83(1H,dd,J=8.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.0,7.0Hz),7.56(1H,brs),7.74(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.98(1H,dd,J=2.0,5.1Hz),8.90(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:429(M+H)+。
(8a)3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸メチル
実施例7eで製造した3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(193mg,0.73mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(158mg,0.87mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(291mg,94%)を得た。
IR(liquid film)νmax 3343,2930,1718,1592,1536,1437,1295 1266cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.5Hz),1.11−1.31(6H,m),1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.66−1.81(2H,m),2.65(1H,dd,J=6.7,14.1Hz),2.82(1H,dd,J=7.8,14.1Hz),3.34−3.43(1H,m),3.85(3H,s),3.86(3H,s),4.37(1H,dd,J=7.0,10.4Hz),4.41(1H,dd,J=7.0,10.4Hz),6.79(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),6.83(1H,dd,J=8.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.0,7.0Hz),7.56(1H,brs),7.74(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.98(1H,dd,J=2.0,5.1Hz),8.90(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:429(M+H)+。
(8b)3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸
実施例8aで製造した3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸メチル(265mg,0.62mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(221mg,86%)を得た。
IR(KBr)νmax 3313,2929,1688,1606,1589,1539,1434,1268cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.9Hz),1.12−1.32(6H,m),1.37(3H,t,J=7.0Hz),1.66−1.83(2H,m),2.73(1H,d,J=2.0Hz),2.76(1H,d,J=3.1Hz),3.44−3.52(1H,m),3.88(3H,s),4.30(1H,dd,J=7.1,10.6Hz),4.35(1H,dd,J=7.1,10.6Hz),6.38(1H,dd,J=5.1,7.4Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,dd,J=1.8,7.4Hz),7.77(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.93(1H,dd,J=1.8,5.1Hz),8.48(1H,d,J=2.4Hz);
MS(FAB)m/z:415(M+H)+;
Anal.calcd for C23H30N2O5:C,66.65;H,7.30;N,6.76. Found C,66.62;H,7.25;N,6.72。
実施例8aで製造した3−[3−(2−エトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸メチル(265mg,0.62mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(221mg,86%)を得た。
IR(KBr)νmax 3313,2929,1688,1606,1589,1539,1434,1268cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.9Hz),1.12−1.32(6H,m),1.37(3H,t,J=7.0Hz),1.66−1.83(2H,m),2.73(1H,d,J=2.0Hz),2.76(1H,d,J=3.1Hz),3.44−3.52(1H,m),3.88(3H,s),4.30(1H,dd,J=7.1,10.6Hz),4.35(1H,dd,J=7.1,10.6Hz),6.38(1H,dd,J=5.1,7.4Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,dd,J=1.8,7.4Hz),7.77(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.93(1H,dd,J=1.8,5.1Hz),8.48(1H,d,J=2.4Hz);
MS(FAB)m/z:415(M+H)+;
Anal.calcd for C23H30N2O5:C,66.65;H,7.30;N,6.76. Found C,66.62;H,7.25;N,6.72。
(実施例9)4−t−ブチル−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:21)
(9a)N−メトキシ−N−メチル−2−フェノキシニコチンアミド
2−フェノキシニコチン酸(1.60g,7.4mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.61g,84%)を得た。
IR(KBr)νmax 1641,1587,1491,1419,1389,1264,1212,1162cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.38(3H,brs),3.59(3H,brs),7.05(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.21(t,1H,J=7.3Hz),7.38−7.42(2H,m),7.75(1H,brd,J=5.4Hz),8.19(1H,dd,2.0,4.9Hz);
MS(EI)m/z:258(M+H)+;
Anal.calcd for C14H14N2O3:C,65.11;H,5.46;N,10.85. Found C,65.10;H,5.42;N,10.82。
(9a)N−メトキシ−N−メチル−2−フェノキシニコチンアミド
2−フェノキシニコチン酸(1.60g,7.4mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.61g,84%)を得た。
IR(KBr)νmax 1641,1587,1491,1419,1389,1264,1212,1162cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.38(3H,brs),3.59(3H,brs),7.05(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.21(t,1H,J=7.3Hz),7.38−7.42(2H,m),7.75(1H,brd,J=5.4Hz),8.19(1H,dd,2.0,4.9Hz);
MS(EI)m/z:258(M+H)+;
Anal.calcd for C14H14N2O3:C,65.11;H,5.46;N,10.85. Found C,65.10;H,5.42;N,10.82。
(9b)1−(2−フェノキシピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン
実施例9aで製造したN−メトキシ−N−メチル−2−フェノキシニコチンアミド(730mg,2.8mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(414mg,54%)を得た。
IR(KBr)νmax 2957,1676,1579,1491,1426,1426,1240cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.29−1.37(4H,m),1.70−1.77(2H,m),3.12(t,2H,J=7.4Hz),7.07(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.13−7.15(2H,m),7.22−7.25(1H,m),7.42(t,2H,J=8.0Hz),8.15(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),8.23(1H,dd,J=2.0,4.7Hz);
MS(EI)m/z:269(M+H)+。
実施例9aで製造したN−メトキシ−N−メチル−2−フェノキシニコチンアミド(730mg,2.8mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(414mg,54%)を得た。
IR(KBr)νmax 2957,1676,1579,1491,1426,1426,1240cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.29−1.37(4H,m),1.70−1.77(2H,m),3.12(t,2H,J=7.4Hz),7.07(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.13−7.15(2H,m),7.22−7.25(1H,m),7.42(t,2H,J=8.0Hz),8.15(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),8.23(1H,dd,J=2.0,4.7Hz);
MS(EI)m/z:269(M+H)+。
(9c)3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル
実施例9bで製造した1−(2−フェノキシピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(391mg,1.5mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物(491mg,100%)を得た。
MS(FAB)m/z:340(M+H)+。
実施例9bで製造した1−(2−フェノキシピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(391mg,1.5mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物(491mg,100%)を得た。
MS(FAB)m/z:340(M+H)+。
(9d)3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタン酸エチル
実施例9cで製造した3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル(479mg,1.4mmol)を用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(450mg,93%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2930,1735,1580,1492,1428,1243,1208,1161cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=5.9Hz),1.10−1.32(6H,m),1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.65−1.75(1H,m),1.76−1.85(1H,m),2.69(1H,dd,J=7.0,15.3Hz),2.78(1H,dd,J=8.2,15.3Hz),3.44−3.51(1H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz),6.93(1H,dd,J=5.1,7.4Hz),7.08(1H,d,J=7.4Hz),7.14−7.18(1H,m),7.87(1H,dd,J=7.4,8.2Hz),7.52(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),7.99(1H,dd,J=2.0,5.1Hz);
MS(EI)m/z:341(M)+。
実施例9cで製造した3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル(479mg,1.4mmol)を用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(450mg,93%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2930,1735,1580,1492,1428,1243,1208,1161cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=5.9Hz),1.10−1.32(6H,m),1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.65−1.75(1H,m),1.76−1.85(1H,m),2.69(1H,dd,J=7.0,15.3Hz),2.78(1H,dd,J=8.2,15.3Hz),3.44−3.51(1H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz),6.93(1H,dd,J=5.1,7.4Hz),7.08(1H,d,J=7.4Hz),7.14−7.18(1H,m),7.87(1H,dd,J=7.4,8.2Hz),7.52(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),7.99(1H,dd,J=2.0,5.1Hz);
MS(EI)m/z:341(M)+。
(9e)3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタン酸
実施例9dで製造した3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(424mg,1.2mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(391mg,quant)を得た。
IR(liquid film)νmax 2929,2859,1710,1582,1492,1429,1244,1207cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.6Hz),1.15−1.34(6H,m),1.67−1.82(2H,m),2.69(1H,dd,J=7.0,15.3Hz),2.73(1H,dd,J=7.8,15.3Hz),3.48−3.55(1H,m),7.02(2H,d,J=8.2Hz),7.07(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.13−7.17(1H,m),7.36(2H,dd,J=7.4,8.2Hz),7.72(1H,dd,J=1.6,7.4Hz),7.90(1H,dd,J=1.6,4.7Hz);
MS(EI)m/z:313(M)+。
実施例9dで製造した3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(424mg,1.2mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(391mg,quant)を得た。
IR(liquid film)νmax 2929,2859,1710,1582,1492,1429,1244,1207cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.6Hz),1.15−1.34(6H,m),1.67−1.82(2H,m),2.69(1H,dd,J=7.0,15.3Hz),2.73(1H,dd,J=7.8,15.3Hz),3.48−3.55(1H,m),7.02(2H,d,J=8.2Hz),7.07(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.13−7.17(1H,m),7.36(2H,dd,J=7.4,8.2Hz),7.72(1H,dd,J=1.6,7.4Hz),7.90(1H,dd,J=1.6,4.7Hz);
MS(EI)m/z:313(M)+。
(9f)4−t−ブチル−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例9eで製造した3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタン酸(148mg,0.47mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(117mg,0.57mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(218mg,92%)を得た。
IR(KBr)νmax 3244,2955,1724,1650,1492,1427,1301,1245cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.3Hz),1.17−1.37(6H,m),1.28(9H,s),1.78−1.99(2H,m),2.79(1H,dd,J=6.3,14.5Hz),2.93(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),3.53−3.62(1H,m),3.85(3H,s),6.96(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.02−7.11(3H,m),7.13−7.19(1H,m),7.32−7.43(3H,m),7.62(1H,d,J=6.7Hz),7.77(1H,d,J=7.0Hz),7.95(1H,s),8.01(1H,d,J=3.1Hz);
MS(FAB)m/z:503(M+H)+;
Anal.calcd for C31H38N2O4:C,74.07;H,7.62;N,5.57. Found C,73.92;H,7.52;N,5.57。
実施例9eで製造した3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタン酸(148mg,0.47mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(117mg,0.57mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(218mg,92%)を得た。
IR(KBr)νmax 3244,2955,1724,1650,1492,1427,1301,1245cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.3Hz),1.17−1.37(6H,m),1.28(9H,s),1.78−1.99(2H,m),2.79(1H,dd,J=6.3,14.5Hz),2.93(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),3.53−3.62(1H,m),3.85(3H,s),6.96(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.02−7.11(3H,m),7.13−7.19(1H,m),7.32−7.43(3H,m),7.62(1H,d,J=6.7Hz),7.77(1H,d,J=7.0Hz),7.95(1H,s),8.01(1H,d,J=3.1Hz);
MS(FAB)m/z:503(M+H)+;
Anal.calcd for C31H38N2O4:C,74.07;H,7.62;N,5.57. Found C,73.92;H,7.52;N,5.57。
(9g)4−t−ブチル−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例9fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(199mg,0.40mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(157mg,83%)を得た。
IR(KBr)νmax 3253,2957,1693,1655,1492,1427,1243,1206cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.3Hz),1.17−1.35(6H,m),1.29(9H,s),1.77−1.99(2H,m),2.80(1H,dd,J=6.1,14.3Hz),2.94(1H,dd,J=8.4,14.3Hz),3.53−3.61(1H,m),6.96(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.01−7.11(3H,m),7.12−7.18(1H,m),7.30−7.38(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,d,J=7.0Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz),7.97(1H,s),8.02(1H,d,J=4.3Hz);
MS(FAB)m/z:489(M+H)+;
Anal.calcd for C30H36N2O4.1/4H2O:C,73.07;H,7.46;N,5.68. Found C,72.77;H,7.24;N,5.69。
実施例9fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(199mg,0.40mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(157mg,83%)を得た。
IR(KBr)νmax 3253,2957,1693,1655,1492,1427,1243,1206cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.3Hz),1.17−1.35(6H,m),1.29(9H,s),1.77−1.99(2H,m),2.80(1H,dd,J=6.1,14.3Hz),2.94(1H,dd,J=8.4,14.3Hz),3.53−3.61(1H,m),6.96(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.01−7.11(3H,m),7.12−7.18(1H,m),7.30−7.38(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,d,J=7.0Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz),7.97(1H,s),8.02(1H,d,J=4.3Hz);
MS(FAB)m/z:489(M+H)+;
Anal.calcd for C30H36N2O4.1/4H2O:C,73.07;H,7.46;N,5.68. Found C,72.77;H,7.24;N,5.69。
(実施例10)4−メトキシ−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:409)
(10a)4−メトキシ−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例9eで製造した3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタン酸(152mg,0.49mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(106mg,0.58mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(219mg,94%)を得た。
IR(KBr)νmax 3415,2948,2855,1722,1594,1534,1431,1263,1212cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.17−1.34(6H,m),1.74−1.93(2H,m),2.77(1H,dd,J=7.0,14.5Hz),2.90(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),3.60−3.67(1H,m),3.78(3H,s),3.85(3H,s),6.81(1H,d,J=8.6Hz),6.93(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.05(2H,d,J=7.4Hz),7.13−7.18(1H,m),7.31−7.38(2H,m),7.58(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),7.66(1H,brs),7.74(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.99(1H,dd,J=2.0,4.7Hz),8.90(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:477(M+H)+。
(10a)4−メトキシ−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例9eで製造した3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタン酸(152mg,0.49mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(106mg,0.58mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(219mg,94%)を得た。
IR(KBr)νmax 3415,2948,2855,1722,1594,1534,1431,1263,1212cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.17−1.34(6H,m),1.74−1.93(2H,m),2.77(1H,dd,J=7.0,14.5Hz),2.90(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),3.60−3.67(1H,m),3.78(3H,s),3.85(3H,s),6.81(1H,d,J=8.6Hz),6.93(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.05(2H,d,J=7.4Hz),7.13−7.18(1H,m),7.31−7.38(2H,m),7.58(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),7.66(1H,brs),7.74(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.99(1H,dd,J=2.0,4.7Hz),8.90(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:477(M+H)+。
(10b)4−メトキシ−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例10aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(200mg,0.42mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(173mg,89%)を得た。
IR(KBr)νmax 2929,1687,1592,1536,1491,1427,1266,1206cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(3H,t,J=5.9Hz),1.16−1.36(6H,m),1.75−1.95(2H,m),2.79(1H,dd,J=6.7,14.5Hz),2.92(1H,dd,J=8.2,14.5Hz),3.50−3.60(1H,m),3.81(3H,s),6.85(1H,d,J=8.6Hz),6.96(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.09(2H,d,J=8.2Hz),7.16−7.21(1H,m),7.35−7.42(2H,m),7.62(1H,d,J=7.4Hz),7.68(1H,brs),7.81(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.03(1H,d,J=4.7Hz),8.99(1H,d,J=1.6Hz);
MS(FAB)m/z:463(M+H)+;
Anal.calcd for C27H30N2O5:C,70.11;H,6.54;N,6.06. Found C,69.79;H,6.35;N,6.05。
実施例10aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−フェノキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(200mg,0.42mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(173mg,89%)を得た。
IR(KBr)νmax 2929,1687,1592,1536,1491,1427,1266,1206cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(3H,t,J=5.9Hz),1.16−1.36(6H,m),1.75−1.95(2H,m),2.79(1H,dd,J=6.7,14.5Hz),2.92(1H,dd,J=8.2,14.5Hz),3.50−3.60(1H,m),3.81(3H,s),6.85(1H,d,J=8.6Hz),6.96(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.09(2H,d,J=8.2Hz),7.16−7.21(1H,m),7.35−7.42(2H,m),7.62(1H,d,J=7.4Hz),7.68(1H,brs),7.81(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.03(1H,d,J=4.7Hz),8.99(1H,d,J=1.6Hz);
MS(FAB)m/z:463(M+H)+;
Anal.calcd for C27H30N2O5:C,70.11;H,6.54;N,6.06. Found C,69.79;H,6.35;N,6.05。
(実施例11)4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:22)
(11a)2−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル
Synthesis,1980,405に記載された2−メチルスルファニルピリジン−3−カルボアルデヒド(1.81g,11.8mmol)を用いて、実施例1aに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.34(3H,t,J=7.0Hz),2.61(3H,s),4.21(2H,q,J=7.0Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),6.97(1H,dd,J=5.0,7.5Hz),7.54(1H,dd,J=1.4,7.5Hz),7.86(1H,s),8.42(1.4,5.0Hz)。
(11a)2−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル
Synthesis,1980,405に記載された2−メチルスルファニルピリジン−3−カルボアルデヒド(1.81g,11.8mmol)を用いて、実施例1aに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.34(3H,t,J=7.0Hz),2.61(3H,s),4.21(2H,q,J=7.0Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),6.97(1H,dd,J=5.0,7.5Hz),7.54(1H,dd,J=1.4,7.5Hz),7.86(1H,s),8.42(1.4,5.0Hz)。
(11b)2−[1−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)ヘキシル]マロン酸ジエチル
実施例11aで製造した2−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチルを用いて、実施例1bに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.62g,2工程70%)を得た。
IR(KBr)νmax 2930,1734,1578,1411,1232,1177,1037cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.81(3H,t,J=6.7Hz),1.04(3H,t,J=7.1Hz),1.14−1.29(6H,m),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.66−1.78(1H,m),2.56(3H,s),3.72−3.83(1H,m),3.98(2H,q,J=7.1Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),6.95(1H,dd,J=5.1,7.8Hz),7.35(1H,dd,J=1.6,7.8Hz),8.31(1H,dd,J=1.6,5.1Hz);
MS(FAB)m/z:368(M+H)+。
実施例11aで製造した2−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチルを用いて、実施例1bに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.62g,2工程70%)を得た。
IR(KBr)νmax 2930,1734,1578,1411,1232,1177,1037cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.81(3H,t,J=6.7Hz),1.04(3H,t,J=7.1Hz),1.14−1.29(6H,m),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.66−1.78(1H,m),2.56(3H,s),3.72−3.83(1H,m),3.98(2H,q,J=7.1Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),6.95(1H,dd,J=5.1,7.8Hz),7.35(1H,dd,J=1.6,7.8Hz),8.31(1H,dd,J=1.6,5.1Hz);
MS(FAB)m/z:368(M+H)+。
(11c)3−(2−メチルスルファニルピリジンー3−イル)オクタン酸
実施例11bで製造した2−[1−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)ヘキシル]マロン酸ジエチル(1.60g,4.4mmol)を用いて、実施例1cに記載した方法に従い、標記目的化合物(807mg,70%)を得た。
IR(KBr)νmax 2926,2857,1714,1581,1415,1280,1185cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.7Hz),1.13−1.31(6H,m),1.63−1.71(2H,m),2.52(3H,s),2.57(2H,d,J=7.4Hz),3.42−3.49(1H,m),7.04(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.50(1H,dd,J=1.6,7.4Hz),8.26(1H,dd,J=1.6,4.7Hz);
MS(EI)m/z:267(M)+。
実施例11bで製造した2−[1−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)ヘキシル]マロン酸ジエチル(1.60g,4.4mmol)を用いて、実施例1cに記載した方法に従い、標記目的化合物(807mg,70%)を得た。
IR(KBr)νmax 2926,2857,1714,1581,1415,1280,1185cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.7Hz),1.13−1.31(6H,m),1.63−1.71(2H,m),2.52(3H,s),2.57(2H,d,J=7.4Hz),3.42−3.49(1H,m),7.04(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.50(1H,dd,J=1.6,7.4Hz),8.26(1H,dd,J=1.6,4.7Hz);
MS(EI)m/z:267(M)+。
(11d)4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例11cで製造した3−(2−メチルスルファニルピリジンー3−イル)オクタン酸(192mg,0.72mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(178mg,0.86mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(286mg,87%)を得た。
IR(KBr)νmax 3232,2928,1726,1648,1526,1410,1302,1248,1122cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.5Hz),1.17−1.36(6H,m),1.32(9H,s),1.77−1.90(2H,m),2.55(3H,s),2.65(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),2.79(1H,dd,J=6.7,14.5Hz),3.47−3.55(1H,m),3.87(3H,s),7.00(1H,dd,J=4.9,7.4Hz),7.15(1H,brs),7.40(1H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,d,J=7.4Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.97(1H,s),8.33(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:457(M+H)+;
Anal.calcd for C26H36N2O3S:C,68.39;H,7.95;N,6.13;S,7.02. Found C,68.35;H,7.94;N,6.09;S,7.01。
実施例11cで製造した3−(2−メチルスルファニルピリジンー3−イル)オクタン酸(192mg,0.72mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(178mg,0.86mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(286mg,87%)を得た。
IR(KBr)νmax 3232,2928,1726,1648,1526,1410,1302,1248,1122cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.5Hz),1.17−1.36(6H,m),1.32(9H,s),1.77−1.90(2H,m),2.55(3H,s),2.65(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),2.79(1H,dd,J=6.7,14.5Hz),3.47−3.55(1H,m),3.87(3H,s),7.00(1H,dd,J=4.9,7.4Hz),7.15(1H,brs),7.40(1H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,d,J=7.4Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.97(1H,s),8.33(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:457(M+H)+;
Anal.calcd for C26H36N2O3S:C,68.39;H,7.95;N,6.13;S,7.02. Found C,68.35;H,7.94;N,6.09;S,7.01。
(11e)4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例11dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(262mg,0.57mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(179mg,70%)を得た。
IR(KBr)νmax 3253,2928,1693,1652,1520,1412,1298,1244cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.7Hz),1.16−1.36(6H,m),1.27(9H,s),1.70−1.84(2H,m),2.52(3H,s),2.75(2H,d),J=7.4Hz),3.60−3.68(1H,m),7.08(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.55(1H,d,J=2.0Hz),7.61(1H,dd,J=1.6,7.4Hz),7.81(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),8.29(1H,dd,J=1.6,4.7Hz);
MS(FAB)m/z:443(M+H)+;
Anal.calcd for C25H34N2O3S.1/10H2O:C,67.57;H,7.76;N,6.30;S,7.21. Found C,67.24;H,7.71;N,6.36;S,7.21。
実施例11dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(262mg,0.57mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(179mg,70%)を得た。
IR(KBr)νmax 3253,2928,1693,1652,1520,1412,1298,1244cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.7Hz),1.16−1.36(6H,m),1.27(9H,s),1.70−1.84(2H,m),2.52(3H,s),2.75(2H,d),J=7.4Hz),3.60−3.68(1H,m),7.08(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.55(1H,d,J=2.0Hz),7.61(1H,dd,J=1.6,7.4Hz),7.81(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),8.29(1H,dd,J=1.6,4.7Hz);
MS(FAB)m/z:443(M+H)+;
Anal.calcd for C25H34N2O3S.1/10H2O:C,67.57;H,7.76;N,6.30;S,7.21. Found C,67.24;H,7.71;N,6.36;S,7.21。
(実施例12)4−メトキシ−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:407)
(12a)4−メトキシ−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例11cで製造した3−(2−メチルスルファニルピリジンー3−イル)オクタン酸(192mg,0.72mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(156mg,0.86mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(284mg,92%)を得た。
IR(thin film)νmax 2929,1717,1536,1442,1425,1294,1267,1130cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=5.5Hz),1.11−1.34(6H,m),1.70−1.87(2H,m),2.58(3H,s),2.59(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),2.76(1H,dd,J=6.3,14.5Hz),3.46−3.56(1H,m),3.87(3H,s),3.89(3H,s),6.87(1H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,dd,J=4.7,7.6Hz),7.41(1H,d,J=7.6Hz),7.68(1H,brs),7.79(1H,d,J=8.4Hz),8.35(1H,d,J=4.7Hz),8.96(1H,s);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+。
(12a)4−メトキシ−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例11cで製造した3−(2−メチルスルファニルピリジンー3−イル)オクタン酸(192mg,0.72mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(156mg,0.86mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(284mg,92%)を得た。
IR(thin film)νmax 2929,1717,1536,1442,1425,1294,1267,1130cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=5.5Hz),1.11−1.34(6H,m),1.70−1.87(2H,m),2.58(3H,s),2.59(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),2.76(1H,dd,J=6.3,14.5Hz),3.46−3.56(1H,m),3.87(3H,s),3.89(3H,s),6.87(1H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,dd,J=4.7,7.6Hz),7.41(1H,d,J=7.6Hz),7.68(1H,brs),7.79(1H,d,J=8.4Hz),8.35(1H,d,J=4.7Hz),8.96(1H,s);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+。
(12b)4−メトキシ−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例12aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(267mg,0.61mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(179mg,70%)を得た。
IR(KBr)νmax 3310,2927,1686,1606,1537,1411,1266,1136cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.6Hz),1.14−1.32(6H,m),1.71−1.90(2H,m),2.57(3H,s),2.60(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),2.76(1H,dd,J=6.5,14.5Hz),3.46−3.54(1H,m),3.89(3H,s),6.86(1H,d,J=8.6Hz),6.98(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.41(1H,dd,J=1.5,7.4Hz),7.65(1H,s),7.81(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.33(1H,dd,J=1.5,4.7Hz),8.99(1H,d,J=1.6Hz);
MS(FAB)m/z:417(M+H)+;
Anal.calcd for C22H28N2O4S:C,63.44;H,6.78;N,6.73;S,7.70. Found C,63.12;H,6.82;N,6.73;S,7.71。
実施例12aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−メチルスルファニルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(267mg,0.61mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(179mg,70%)を得た。
IR(KBr)νmax 3310,2927,1686,1606,1537,1411,1266,1136cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.6Hz),1.14−1.32(6H,m),1.71−1.90(2H,m),2.57(3H,s),2.60(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),2.76(1H,dd,J=6.5,14.5Hz),3.46−3.54(1H,m),3.89(3H,s),6.86(1H,d,J=8.6Hz),6.98(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.41(1H,dd,J=1.5,7.4Hz),7.65(1H,s),7.81(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.33(1H,dd,J=1.5,4.7Hz),8.99(1H,d,J=1.6Hz);
MS(FAB)m/z:417(M+H)+;
Anal.calcd for C22H28N2O4S:C,63.44;H,6.78;N,6.73;S,7.70. Found C,63.12;H,6.82;N,6.73;S,7.71。
(実施例13)4−t−ブチル−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸(例示化合物番号:41)
(13a)N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
ニコチン酸(1.43g,11.6mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.87g,97%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2938,1645,1590,1415,1383,1223,980,728cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ3.39(3H,s),3.55(3H,s),7.32−7.36(1H,m),8.01(1H,td,J=1.9,8.1Hz),8.67(1H,dd,J=1.9,4.9Hz),8.93(1H,d,J=1.9Hz);
MS(EI)m/z:166(M)+。
(13a)N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
ニコチン酸(1.43g,11.6mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.87g,97%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2938,1645,1590,1415,1383,1223,980,728cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ3.39(3H,s),3.55(3H,s),7.32−7.36(1H,m),8.01(1H,td,J=1.9,8.1Hz),8.67(1H,dd,J=1.9,4.9Hz),8.93(1H,d,J=1.9Hz);
MS(EI)m/z:166(M)+。
(13b)1−ピリジン−3−イルヘキサン−1−オン
実施例13aで製造したN−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(1.86g,11.2mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.78g,90%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2958,2933,1691,1586,1420,1243,705cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.34−1.40(4H,m),1.72−1.79(2H,m),2.97(2H,t,J=7.2Hz),7.38−7.41(1H,m),8.21(1H,td,J=2.0,8.0Hz),8.75(1H,td,J=2.0,4.9Hz),9.14(1H,d,J=2.0Hz);
MS(EI)m/z:177(M)+。
実施例13aで製造したN−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(1.86g,11.2mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.78g,90%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2958,2933,1691,1586,1420,1243,705cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.34−1.40(4H,m),1.72−1.79(2H,m),2.97(2H,t,J=7.2Hz),7.38−7.41(1H,m),8.21(1H,td,J=2.0,8.0Hz),8.75(1H,td,J=2.0,4.9Hz),9.14(1H,d,J=2.0Hz);
MS(EI)m/z:177(M)+。
(13c)3−ピリジン−3−イル−2−オクテン酸エチル
実施例13bで製造した1−ピリジン−3−イルヘキサン−1−オン(1.78g,10.0mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.44g,98%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2932,1717,1628,1281,1235,1166,1042,713cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84−0.88(3H,m),1.08(3/2H,t,J=7.0Hz),1.32(3/2H,t,J=7.0Hz),1.25−1.45(6H,m),2.44(2/2H,td,J=1.5,7.8Hz),3.08(2/2H,t,J=7.8Hz),3.99(2/2H,q,J=7.0Hz),4.23(2/2H,q,J=7.0Hz),5.96(1/2H,t,J=1.5Hz),6.03(1/2H,s),7.27−7.32(1H,m),7.48−7.50(1/2H,m),7.71−7.73(1/2H,m),8.40(1/2H,d,J=2.0Hz),8.55(1/2H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.59(1/2H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.68(1/2H,d,J=2.0Hz);
MS(EI)m/z:247(M)+。
実施例13bで製造した1−ピリジン−3−イルヘキサン−1−オン(1.78g,10.0mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.44g,98%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2932,1717,1628,1281,1235,1166,1042,713cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84−0.88(3H,m),1.08(3/2H,t,J=7.0Hz),1.32(3/2H,t,J=7.0Hz),1.25−1.45(6H,m),2.44(2/2H,td,J=1.5,7.8Hz),3.08(2/2H,t,J=7.8Hz),3.99(2/2H,q,J=7.0Hz),4.23(2/2H,q,J=7.0Hz),5.96(1/2H,t,J=1.5Hz),6.03(1/2H,s),7.27−7.32(1H,m),7.48−7.50(1/2H,m),7.71−7.73(1/2H,m),8.40(1/2H,d,J=2.0Hz),8.55(1/2H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.59(1/2H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.68(1/2H,d,J=2.0Hz);
MS(EI)m/z:247(M)+。
(13d)3−ピリジン−3−イルオクタン酸エチル
実施例13cで製造した3−ピリジン−3−イル−2−オクテン酸エチル(2.43g,9.8mmol)を用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.36g,96%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.13(3H,t,J=7.0Hz),1.16−1.27(6H,m),1.56−1.72(2H,m),2.57(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),2.66(1H,dd,J=6.5,15.1Hz),3.06−3.14(1H,m),4.02(2H,q,J=7.0Hz),7.19−7.22(1H,m),7.48(1H,td,J=2.0,7.8Hz),8.43−8.44(2H,m)。
実施例13cで製造した3−ピリジン−3−イル−2−オクテン酸エチル(2.43g,9.8mmol)を用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.36g,96%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.13(3H,t,J=7.0Hz),1.16−1.27(6H,m),1.56−1.72(2H,m),2.57(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),2.66(1H,dd,J=6.5,15.1Hz),3.06−3.14(1H,m),4.02(2H,q,J=7.0Hz),7.19−7.22(1H,m),7.48(1H,td,J=2.0,7.8Hz),8.43−8.44(2H,m)。
(13e)3−ピリジン−3−イルオクタン酸
実施例13dで製造した3−ピリジン−3−イルオクタン酸エチル(2.35g,9.4mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.97g,94%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.5Hz),1.10−1.27(6H,m),1.61−1.76(2H,m),2.51(1H,dd,J=9.8,15.3Hz),2.75(1H,dd,J=5.1,15.3Hz),3.14−3.22(1H,m),7.34(1H,dd,J=4.8,7.8Hz),7.69(1H,td,J=1.7,7.8Hz),8.40(1H,dd,J=1.7,4.8Hz),8.43(1H,d,J=1.7Hz)。
実施例13dで製造した3−ピリジン−3−イルオクタン酸エチル(2.35g,9.4mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.97g,94%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.5Hz),1.10−1.27(6H,m),1.61−1.76(2H,m),2.51(1H,dd,J=9.8,15.3Hz),2.75(1H,dd,J=5.1,15.3Hz),3.14−3.22(1H,m),7.34(1H,dd,J=4.8,7.8Hz),7.69(1H,td,J=1.7,7.8Hz),8.40(1H,dd,J=1.7,4.8Hz),8.43(1H,d,J=1.7Hz)。
(13f)4−t−ブチル−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸メチル
実施例13eで製造した3−ピリジン−3−イルオクタン酸(203mg,0.92mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(213mg,1.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(166mg,44%)を得た。
IR(KBr)νmax 3220,2955,1726,1648,1528,1435,1302,1249,1121,771,716cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=5.9Hz),1.25(9H,s),1.15−1.35(6H,m),1.66−1.85(2H,m),2.59(1H,dd,J=8.6,14.4Hz),2.79(1H,dd,J=6.1,14.4Hz),3.27−3.35(1H,m),3.87(3H,s),6.96(1H,s),7.20−7.23(1H,m),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,d,J=8.2Hz),7.76(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.96(1H,s),8.45(1H,d,J=4.5Hz),8.52(1H,s);
MS(FAB)m/z:411(M+H)+。
実施例13eで製造した3−ピリジン−3−イルオクタン酸(203mg,0.92mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(213mg,1.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(166mg,44%)を得た。
IR(KBr)νmax 3220,2955,1726,1648,1528,1435,1302,1249,1121,771,716cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=5.9Hz),1.25(9H,s),1.15−1.35(6H,m),1.66−1.85(2H,m),2.59(1H,dd,J=8.6,14.4Hz),2.79(1H,dd,J=6.1,14.4Hz),3.27−3.35(1H,m),3.87(3H,s),6.96(1H,s),7.20−7.23(1H,m),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,d,J=8.2Hz),7.76(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.96(1H,s),8.45(1H,d,J=4.5Hz),8.52(1H,s);
MS(FAB)m/z:411(M+H)+。
(13g)4−t−ブチル−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸
実施例13fで製造した4−t−ブチル−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸メチル(156mg,0.38mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(142mg,94%)を得た。
IR(KBr)νmax 3247,2929,2484,1926,1693,1654,1522,1245,775,714cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.5Hz),1.22(9H,s),1.24−1.33(6H,m),1.67−1.88(2H,m),2.77(1H,dd,J=9.2,14.3Hz),2.83(1H,dd,J=6.1,14.3Hz),3.29−3.33(1H,m),7.38(1H,d,J=1.6Hz),7.43(1H,dd,J=5.1,7.8Hz),7.51(1H,d,J=8.2Hz),7.80−7.84(1H,m),7.90(1H,s),8.42(1H,m),8.48(1H,s);
MS(FAB)m/z:397(M+H)+。
実施例13fで製造した4−t−ブチル−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸メチル(156mg,0.38mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(142mg,94%)を得た。
IR(KBr)νmax 3247,2929,2484,1926,1693,1654,1522,1245,775,714cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.5Hz),1.22(9H,s),1.24−1.33(6H,m),1.67−1.88(2H,m),2.77(1H,dd,J=9.2,14.3Hz),2.83(1H,dd,J=6.1,14.3Hz),3.29−3.33(1H,m),7.38(1H,d,J=1.6Hz),7.43(1H,dd,J=5.1,7.8Hz),7.51(1H,d,J=8.2Hz),7.80−7.84(1H,m),7.90(1H,s),8.42(1H,m),8.48(1H,s);
MS(FAB)m/z:397(M+H)+。
(実施例14)4−メトキシ−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸(例示化合物番号:420)
(14a)4−メトキシ−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸メチル
実施例13eで製造した3−ピリジン−3−イルオクタン酸(152mg,0.69mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(137mg,0.82mmol)を窒素気流下、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL,0.82mmol)を加えた後、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(313mg,0.82mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。
水を加え反応を停止し、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、50:1−25:1)を用いて精製し、標記目的化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.6Hz),1.10−1.31(6H,m),1.63−1.83(2H,m),2.64(1H,dd,J=8.2,14.7Hz),2.76(1H,dd,J=6.7,14.7Hz),3.23−3.30(1H,m),3.87(3H,s),3.88(3H,s),6.86(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),7.52(1H,brs),7.54−7.58(1H,m),7.78(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),8.47(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),8.53(1H,d,J=1.6Hz),8.92(1H,d,J=2.0Hz)。
(14a)4−メトキシ−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸メチル
実施例13eで製造した3−ピリジン−3−イルオクタン酸(152mg,0.69mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(137mg,0.82mmol)を窒素気流下、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL,0.82mmol)を加えた後、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(313mg,0.82mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。
水を加え反応を停止し、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、50:1−25:1)を用いて精製し、標記目的化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.6Hz),1.10−1.31(6H,m),1.63−1.83(2H,m),2.64(1H,dd,J=8.2,14.7Hz),2.76(1H,dd,J=6.7,14.7Hz),3.23−3.30(1H,m),3.87(3H,s),3.88(3H,s),6.86(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),7.52(1H,brs),7.54−7.58(1H,m),7.78(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),8.47(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),8.53(1H,d,J=1.6Hz),8.92(1H,d,J=2.0Hz)。
(14b)4−メトキシ−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸
実施例14aで製造した4−メトキシ−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸メチルを用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(132mg,2工程56%)を得た。
IR(KBr)νmax 2929,2485,1689,1606,1537,1430,1265,1131,1025,772cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.12−1.30(6H,m),1.64−1.85(2H,m),2.64(1H,dd,J=8.6,14.8Hz),2.80(1H,dd,J=6.1,14.8Hz),3.27−3.35(1H,m),3.88(3H,s),6.86(1H,d,J=9.0Hz),7.27(1H,dd,J=4.9,8.2Hz),7.53(1H,s),7.60−7.64(1H,m),7.82(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),8.52(1H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.60(1H,s),8.97(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:371(M+H)+。
実施例14aで製造した4−メトキシ−3−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)安息香酸メチルを用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(132mg,2工程56%)を得た。
IR(KBr)νmax 2929,2485,1689,1606,1537,1430,1265,1131,1025,772cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.12−1.30(6H,m),1.64−1.85(2H,m),2.64(1H,dd,J=8.6,14.8Hz),2.80(1H,dd,J=6.1,14.8Hz),3.27−3.35(1H,m),3.88(3H,s),6.86(1H,d,J=9.0Hz),7.27(1H,dd,J=4.9,8.2Hz),7.53(1H,s),7.60−7.64(1H,m),7.82(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),8.52(1H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.60(1H,s),8.97(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:371(M+H)+。
(実施例15)4’−メチル−2−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)ビフェニル−4−カルボン酸
(15a)4’−メチル−2−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)ビフェニル−4−カルボン酸メチル
実施例13eで製造した3−ピリジン−3−イルオクタン酸(169mg,0.77mmol)及び2−アミノ−4’−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(209mg,0.92mmol)を用いて、実施例14aに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.6Hz),1.08−1.31(6H,m),1.58−1.76(2H,m),2.38(1H,dd,J=8.4,14.7Hz),2.44(3H,s),2.58(1H,dd,J=6.5,14.7Hz),3.15−3.23(1H,m),3.92(3H,s),7.05−7.07(3H,m),7.21(1H,dd,J=4.9,7.6Hz),7.24−7.29(3H,m),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,d,J=1.9Hz),8.47(1H,dd,J=1.9,4.9Hz),8.83(1H,brs)。
(15a)4’−メチル−2−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)ビフェニル−4−カルボン酸メチル
実施例13eで製造した3−ピリジン−3−イルオクタン酸(169mg,0.77mmol)及び2−アミノ−4’−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(209mg,0.92mmol)を用いて、実施例14aに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.6Hz),1.08−1.31(6H,m),1.58−1.76(2H,m),2.38(1H,dd,J=8.4,14.7Hz),2.44(3H,s),2.58(1H,dd,J=6.5,14.7Hz),3.15−3.23(1H,m),3.92(3H,s),7.05−7.07(3H,m),7.21(1H,dd,J=4.9,7.6Hz),7.24−7.29(3H,m),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,d,J=1.9Hz),8.47(1H,dd,J=1.9,4.9Hz),8.83(1H,brs)。
(15b)4’−メチル−2−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)ビフェニル−4−カルボン酸
実施例15aで製造した4’−メチル−2−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)ビフェニル−4−カルボン酸メチルを用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(130mg,2工程40%)を得た。
IR(KBr)νmax 3283,2927,2493,1913,1694,1661,1532,1425,1281,1235,820,772,713cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.05−1.30(6H,m),1.57−1.72(2H,m),2.39(3H,s),2.53(1H,dd,J=8.6,14.5Hz),2.64(1H,dd,J=6.7,14.5Hz),3.11−3.18(1H,m),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),7.38−7.42(1H,m),7.70(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.96(1H,d,J=1.6Hz),8.38(1H,s),8.41(1H,d,J=3.9Hz);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+。
実施例15aで製造した4’−メチル−2−(3−ピリジン−3−イルオクタノイルアミノ)ビフェニル−4−カルボン酸メチルを用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(130mg,2工程40%)を得た。
IR(KBr)νmax 3283,2927,2493,1913,1694,1661,1532,1425,1281,1235,820,772,713cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.05−1.30(6H,m),1.57−1.72(2H,m),2.39(3H,s),2.53(1H,dd,J=8.6,14.5Hz),2.64(1H,dd,J=6.7,14.5Hz),3.11−3.18(1H,m),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),7.38−7.42(1H,m),7.70(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.96(1H,d,J=1.6Hz),8.38(1H,s),8.41(1H,d,J=3.9Hz);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+。
(実施例16)4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:14)
(16a)N−メトキシ−2,N−ジメチルニコチンアミド
2−メチルニコチン酸(2.00g,14.6mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.11g,80%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2937,1651,1572,1440,1384,985,809,746cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.56(3H,s),3.35(3H,brs),3.44(3H,brs),7.14(1H,dd,J=4.9,7.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.8,7.6Hz),8.52(1H,dd,J=1.8,4.9Hz);
MS(EI)m/z:180(M)+。
(16a)N−メトキシ−2,N−ジメチルニコチンアミド
2−メチルニコチン酸(2.00g,14.6mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.11g,80%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2937,1651,1572,1440,1384,985,809,746cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.56(3H,s),3.35(3H,brs),3.44(3H,brs),7.14(1H,dd,J=4.9,7.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.8,7.6Hz),8.52(1H,dd,J=1.8,4.9Hz);
MS(EI)m/z:180(M)+。
(16b)1−(2−メチルピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン
実施例16aで製造したN−メトキシ−2,N−ジメチルニコチンアミド(2.07g,11.5mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.40g,64%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2932,2872,1692,1565,1436,1273,966,802,733cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.31−1.38(4H,m),1.67−1.74(2H,m),2.70(3H,s),2.87(2H,t,J=7.4Hz),7.19(1H,dd,J=4.9,7.7Hz),7.85(1H,dd,J=1.7,7.7Hz),8.55(1H,dd,J=1.7,4.9Hz);
MS(EI)m/z:191(M)+。
実施例16aで製造したN−メトキシ−2,N−ジメチルニコチンアミド(2.07g,11.5mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.40g,64%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2932,2872,1692,1565,1436,1273,966,802,733cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.31−1.38(4H,m),1.67−1.74(2H,m),2.70(3H,s),2.87(2H,t,J=7.4Hz),7.19(1H,dd,J=4.9,7.7Hz),7.85(1H,dd,J=1.7,7.7Hz),8.55(1H,dd,J=1.7,4.9Hz);
MS(EI)m/z:191(M)+。
(16c)3−(2−メチルピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル
実施例16bで製造した1−(2−メチルピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(1.38g,7.2mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3/2H,t,J=6.7Hz),0.88(3/2H,t,J=6.7Hz),1.03(3/2H,t,J=7.2Hz),1.22−1.38(6H,m),1.32(3/2H,t,J=7.1Hz),2.36(2/2H,t,J=8.0Hz),2.43(3/2H,s),2.52(3/2H,s),2.91−2.95(2/2H,m),3.96(2/2H,q,J=7.2Hz),4.22(2/2H,q,J=7.1Hz),5.72(1/2H,s),5.97(1/2H,s),7.09−7.14(1H,m),7.24(1/2H,d,J=8.2Hz),7.35(1/2H,d,J=7.4Hz),8.44−8.48(1H,m)。
実施例16bで製造した1−(2−メチルピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(1.38g,7.2mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3/2H,t,J=6.7Hz),0.88(3/2H,t,J=6.7Hz),1.03(3/2H,t,J=7.2Hz),1.22−1.38(6H,m),1.32(3/2H,t,J=7.1Hz),2.36(2/2H,t,J=8.0Hz),2.43(3/2H,s),2.52(3/2H,s),2.91−2.95(2/2H,m),3.96(2/2H,q,J=7.2Hz),4.22(2/2H,q,J=7.1Hz),5.72(1/2H,s),5.97(1/2H,s),7.09−7.14(1H,m),7.24(1/2H,d,J=8.2Hz),7.35(1/2H,d,J=7.4Hz),8.44−8.48(1H,m)。
(16d)3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸エチル
実施例16cで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチルを用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(898mg,2工程47%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.20−1.26(6H,m),1.55−1.65(2H,m),2.52(1H,dd,J=8.2,15.3Hz),2.61(3H,s),2.62(1H,dd,J=7.1,15.3Hz),3.36−3.43(1H,m),4.01(2H,q,J=7.1Hz),7.08(1H,dd,J=4.8,7.8Hz),7.42(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),8.31(1H,dd,J=1.7,4.8Hz)。
実施例16cで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチルを用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(898mg,2工程47%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.20−1.26(6H,m),1.55−1.65(2H,m),2.52(1H,dd,J=8.2,15.3Hz),2.61(3H,s),2.62(1H,dd,J=7.1,15.3Hz),3.36−3.43(1H,m),4.01(2H,q,J=7.1Hz),7.08(1H,dd,J=4.8,7.8Hz),7.42(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),8.31(1H,dd,J=1.7,4.8Hz)。
(16e)3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸
実施例16dで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(898mg,3.4mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(710mg,89%)を得た。
IR(KBr)νmax 2927,2607,1983,1716,1458,1282,1228,1169,1123,813,739cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.6Hz),1.10−1.31(6H,m),1.59−1.77(2H,m),2.64(1H,dd,J=9.3,16.1Hz),2.69(3H,s),2.75(1H,dd,J=5.9,16.1Hz),3.42−3.48(1H,m),7.49(1H,dd,J=5.1,8.0Hz),8.01(1H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,d,J=5.1Hz);
MS(EI)m/z:235(M)+。
実施例16dで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(898mg,3.4mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(710mg,89%)を得た。
IR(KBr)νmax 2927,2607,1983,1716,1458,1282,1228,1169,1123,813,739cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.6Hz),1.10−1.31(6H,m),1.59−1.77(2H,m),2.64(1H,dd,J=9.3,16.1Hz),2.69(3H,s),2.75(1H,dd,J=5.9,16.1Hz),3.42−3.48(1H,m),7.49(1H,dd,J=5.1,8.0Hz),8.01(1H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,d,J=5.1Hz);
MS(EI)m/z:235(M)+。
(16f)4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例16eで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(195mg,0.83mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(206mg,1.0mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(256mg,73%)を得た。
IR(KBr)νmax 3250,2956,2858,1725,1651,1521,1439,1301,1248,1121,770,740cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.1Hz),1.25(9H,s),1.20−1.32(6H,m),1.60−1.82(2H,m),2.59(1H,dd,J=8.2,14.6Hz),2.65(3H,s),2.74(1H,dd,J=6.1,14.6Hz),3.59−3.66(1H,m),3.88(3H,s),6.93(1H,s),7.14(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.41(1H,d,J=8.2Hz),7.54(1H,d,J=7.3Hz),7.79(1H,d,J=8.2Hz),8.01(1H,s),8.36(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:425(M+H)+。
実施例16eで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(195mg,0.83mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(206mg,1.0mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(256mg,73%)を得た。
IR(KBr)νmax 3250,2956,2858,1725,1651,1521,1439,1301,1248,1121,770,740cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.1Hz),1.25(9H,s),1.20−1.32(6H,m),1.60−1.82(2H,m),2.59(1H,dd,J=8.2,14.6Hz),2.65(3H,s),2.74(1H,dd,J=6.1,14.6Hz),3.59−3.66(1H,m),3.88(3H,s),6.93(1H,s),7.14(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.41(1H,d,J=8.2Hz),7.54(1H,d,J=7.3Hz),7.79(1H,d,J=8.2Hz),8.01(1H,s),8.36(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:425(M+H)+。
(16g)4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例16fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(252mg,0.59mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(129mg,53%)を得た。
IR(KBr)νmax 3273,2957,2927,2478,1925,1676,1514,1245,775,738cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.1Hz),1.19(9H,s),1.12−1.35(6H,m),1.64−1.84(2H,m),2.61(3H,s),2.74−2.84(2H,m),3.55−3.64(1H,m),7.33(1H,dd,J=4.9,8.0Hz),7.42(1H,d,J=1.6Hz),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.80−7.86(2H,m),8.28(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:411(M+H)+。
実施例16fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(252mg,0.59mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(129mg,53%)を得た。
IR(KBr)νmax 3273,2957,2927,2478,1925,1676,1514,1245,775,738cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.1Hz),1.19(9H,s),1.12−1.35(6H,m),1.64−1.84(2H,m),2.61(3H,s),2.74−2.84(2H,m),3.55−3.64(1H,m),7.33(1H,dd,J=4.9,8.0Hz),7.42(1H,d,J=1.6Hz),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.80−7.86(2H,m),8.28(1H,d,J=4.9Hz);
MS(FAB)m/z:411(M+H)+。
(実施例17)4−メトキシ−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:403)
(17a)4−メトキシ−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例16eで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(203mg,0.86mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(187mg,1.0mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(189mg,55%)を得た。
IR(KBr)νmax 3251,2929,2858,1718,1594,1539,1487,1438,1269,1219,1139,1028,768cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.82(3H,t,J=6.7Hz),1.08−1.28(6H,m),1.57−1.89(2H,m),2.61−2.66(5H,m),3.50−3.57(1H,m),3.86(3H,s),6.84(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,dd,J=5.0,7.6Hz),7.46−7.51(2H,m),7.76(1H,dd,J=2.2,8.7Hz),8.34(1H,dd,J=1.6,5.0Hz),8.90(1H,d,J=1.6Hz);
MS(FAB)m/z:399(M+H)+。
(17a)4−メトキシ−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例16eで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(203mg,0.86mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(187mg,1.0mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(189mg,55%)を得た。
IR(KBr)νmax 3251,2929,2858,1718,1594,1539,1487,1438,1269,1219,1139,1028,768cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.82(3H,t,J=6.7Hz),1.08−1.28(6H,m),1.57−1.89(2H,m),2.61−2.66(5H,m),3.50−3.57(1H,m),3.86(3H,s),6.84(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,dd,J=5.0,7.6Hz),7.46−7.51(2H,m),7.76(1H,dd,J=2.2,8.7Hz),8.34(1H,dd,J=1.6,5.0Hz),8.90(1H,d,J=1.6Hz);
MS(FAB)m/z:399(M+H)+。
(17b)4−メトキシ−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例17aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(139mg,0.35mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(100mg,75%)を得た。
IR(KBr)νmax 3420,2928,2857,2485,1934,1696,1606,1536,1442,1264,1023,772cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.6Hz),1.11−1.31(6H,m),1.63−1.81(2H,m),2.59(3H,s),2.71(1H,dd,J=9.0,14.1Hz),2.80(1H,dd,J=6.7,14.1Hz),3.50−3.57(1H,m),3.86(3H,s),7.01(1H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.74−7.78(2H,m),8.21(1H,dd,J=1.9,4.9Hz),8.39(1H,d,J=1.9Hz);
MS(FAB)m/z:385(M+H)+。
実施例17aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(139mg,0.35mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(100mg,75%)を得た。
IR(KBr)νmax 3420,2928,2857,2485,1934,1696,1606,1536,1442,1264,1023,772cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.6Hz),1.11−1.31(6H,m),1.63−1.81(2H,m),2.59(3H,s),2.71(1H,dd,J=9.0,14.1Hz),2.80(1H,dd,J=6.7,14.1Hz),3.50−3.57(1H,m),3.86(3H,s),7.01(1H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.74−7.78(2H,m),8.21(1H,dd,J=1.9,4.9Hz),8.39(1H,d,J=1.9Hz);
MS(FAB)m/z:385(M+H)+。
(実施例18)2−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸(例示化合物番号:151)
(18a)2−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸メチル
実施例16eで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(192mg,0.82mmol)及び2−アミノビフェニル−4−カルボン酸メチル(241mg,1.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(323mg,89%)を得た。
IR(KBr)νmax 3270,2953,2927,1723,1686,1529,1438,1414,1297,1245,1104,757,701cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.82(3H,t,J=6.5Hz),1.03−1.31(6H,m),1.51−1.75(2H,m),2.37(1H,dd,J=7.2,14.9Hz),2.47(1H,dd,J=7.0,14.9Hz),2.57(3H,s),3.41−3.48(1H,m),3.93(3H,s),7.00(1H,brs),7.07(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.20−7.23(2H,m),7.27(1H,d,J=8.2Hz),7.43−7.50(3H,m),7.84(1H,dd,J=1.4,7.8Hz),8.34(1H,dd,J=1.4,4.7Hz),8.86(1H,s);
MS(FAB)m/z:445(M+H)+。
(18a)2−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸メチル
実施例16eで製造した3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(192mg,0.82mmol)及び2−アミノビフェニル−4−カルボン酸メチル(241mg,1.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(323mg,89%)を得た。
IR(KBr)νmax 3270,2953,2927,1723,1686,1529,1438,1414,1297,1245,1104,757,701cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.82(3H,t,J=6.5Hz),1.03−1.31(6H,m),1.51−1.75(2H,m),2.37(1H,dd,J=7.2,14.9Hz),2.47(1H,dd,J=7.0,14.9Hz),2.57(3H,s),3.41−3.48(1H,m),3.93(3H,s),7.00(1H,brs),7.07(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.20−7.23(2H,m),7.27(1H,d,J=8.2Hz),7.43−7.50(3H,m),7.84(1H,dd,J=1.4,7.8Hz),8.34(1H,dd,J=1.4,4.7Hz),8.86(1H,s);
MS(FAB)m/z:445(M+H)+。
(18b)2−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸
実施例18aで製造した2−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸メチル(225mg,0.51mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(198mg,91%)を得た。
IR(KBr)νmax 3273,2927,2857,2475,1912,1676,1527,1444,1281,1232,762,701cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.7Hz),1.04−1.29(6H,m),1.54−1.69(2H,m),2.52(1H,dd,J=8.6,14.9Hz),2.56(3H,s),2.59(1H,dd,J=7.4,14.9Hz),3.39−3.46(1H,m),7.24−7.28(3H,m),7.34−7.40(4H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,8.0Hz),7.89(1H,dd,J=1.8,8.0Hz),7.91(1H,d,J=1.8Hz),8.24(1H,dd,J=1.8,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+。
実施例18aで製造した2−[3−(2−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸メチル(225mg,0.51mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(198mg,91%)を得た。
IR(KBr)νmax 3273,2927,2857,2475,1912,1676,1527,1444,1281,1232,762,701cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.7Hz),1.04−1.29(6H,m),1.54−1.69(2H,m),2.52(1H,dd,J=8.6,14.9Hz),2.56(3H,s),2.59(1H,dd,J=7.4,14.9Hz),3.39−3.46(1H,m),7.24−7.28(3H,m),7.34−7.40(4H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,8.0Hz),7.89(1H,dd,J=1.8,8.0Hz),7.91(1H,d,J=1.8Hz),8.24(1H,dd,J=1.8,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+。
(実施例19)4−t−ブチル−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:29)
(19a)6,N−ジメトキシ−N−メチルニコチンアミド
6−メトキシニコチン酸(1.52g,9.7mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(0.93g,49%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2949,1642,1602,1495,1374,1291,1218,1022cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ3.38(3H,s),3.58(3H,s),3.99(3H,s),6.76(1H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.65(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:196(M)+。
(19a)6,N−ジメトキシ−N−メチルニコチンアミド
6−メトキシニコチン酸(1.52g,9.7mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(0.93g,49%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2949,1642,1602,1495,1374,1291,1218,1022cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ3.38(3H,s),3.58(3H,s),3.99(3H,s),6.76(1H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.65(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:196(M)+。
(19b)1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン
実施例19aで製造した6,N−ジメトキシ−N−メチルニコチンアミド(447mg,2.3mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(442mg,94%)を得た。
IR(KBr)νmax 2937,2863,1672,1594,1497,1293,1255,1209,1017cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.34−1.38(4H,m),1.69−1.77(2H,m),2.89(t,2H,J=7.4Hz),3.99(3H,s),6.77(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,dd,2.4,8.6Hz),8.77(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:207(M)+。
実施例19aで製造した6,N−ジメトキシ−N−メチルニコチンアミド(447mg,2.3mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(442mg,94%)を得た。
IR(KBr)νmax 2937,2863,1672,1594,1497,1293,1255,1209,1017cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.34−1.38(4H,m),1.69−1.77(2H,m),2.89(t,2H,J=7.4Hz),3.99(3H,s),6.77(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,dd,2.4,8.6Hz),8.77(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:207(M)+。
(19c)3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル
実施例19bで製造した1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(430mg,2.1mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物(529mg,92%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84−0.87(3H,m),1.13(t,3/2H,J=7.0Hz),1.24−1.47(6H,m),1.31(t,3/2H,J=7.0Hz),2.39−2.43(1H,m),3.02−3.06(1H,m),3.94(s,3/2H),3.95(s,3/2H),4.02(q,1H,J=7.0Hz),4.20(q,1H,J=7.0Hz),5.89(t,1/2H,J=1.2Hz),5.97(s,1/2H),6.70−6.74(1H,m),7.40(dd,1/2H,J=2.7,8.6Hz),7.63(dd,1/2H,2.7,8.6Hz),7.96(d,1/2H,J=2.7Hz),8.25(d,1/2H,J=2.7Hz);
MS(EI)m/z:277(M)+。
実施例19bで製造した1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(430mg,2.1mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物(529mg,92%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84−0.87(3H,m),1.13(t,3/2H,J=7.0Hz),1.24−1.47(6H,m),1.31(t,3/2H,J=7.0Hz),2.39−2.43(1H,m),3.02−3.06(1H,m),3.94(s,3/2H),3.95(s,3/2H),4.02(q,1H,J=7.0Hz),4.20(q,1H,J=7.0Hz),5.89(t,1/2H,J=1.2Hz),5.97(s,1/2H),6.70−6.74(1H,m),7.40(dd,1/2H,J=2.7,8.6Hz),7.63(dd,1/2H,2.7,8.6Hz),7.96(d,1/2H,J=2.7Hz),8.25(d,1/2H,J=2.7Hz);
MS(EI)m/z:277(M)+。
(19d)3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタン酸エチル
実施例19cで製造した3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル(515mg,1.9mmol)を用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(463mg,89%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2930,2859,1736,1608,1494,1289,1160,1031cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.83(3H,t,J=6.8Hz),1.10−1.27(6H,m),1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.50−1.57(1H,m),1.60−1.67(1H,m),2.49(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),2.61(1H,dd,J=6.4,15.1Hz),3.01−3.07(1H,m),3.92(3H,s),4.04(2H,q,J=7.3Hz),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:279(M)+。
実施例19cで製造した3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル(515mg,1.9mmol)を用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(463mg,89%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2930,2859,1736,1608,1494,1289,1160,1031cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.83(3H,t,J=6.8Hz),1.10−1.27(6H,m),1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.50−1.57(1H,m),1.60−1.67(1H,m),2.49(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),2.61(1H,dd,J=6.4,15.1Hz),3.01−3.07(1H,m),3.92(3H,s),4.04(2H,q,J=7.3Hz),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:279(M)+。
(19e)3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタン酸
実施例19dで製造した3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(447mg,1.6mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(290mg,72%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.6Hz),1.10−1.32(6H,m),1.51−1.59(1H,m),1.61−1.70(1H,m),2.53(1H,dd,J=8.6,15.6Hz),2.67(1H,dd,J=6.6,15.6Hz),2.99−3.08(1H,m),3.93(3H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),7.44(1H,dd,J=2.3,8.2Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz)。
実施例19dで製造した3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(447mg,1.6mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(290mg,72%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.6Hz),1.10−1.32(6H,m),1.51−1.59(1H,m),1.61−1.70(1H,m),2.53(1H,dd,J=8.6,15.6Hz),2.67(1H,dd,J=6.6,15.6Hz),2.99−3.08(1H,m),3.93(3H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),7.44(1H,dd,J=2.3,8.2Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz)。
(19f)4−t−ブチル−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例19eで製造した3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(102mg,0.41mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(101mg,0.49mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(143mg,97%)を得た。
IR(KBr)νmax 3232,2954,1727,1649,1493,1302,1250,1122cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.4Hz),1.15−1.33(6H,m),1.26(9H,s),1.60−1.69(1H,m),1.71−1.80(1H,m),2.53(1H,dd,J=9.0,14.5Hz),2.74(1H,dd,J=5.9,14.5Hz),3.19−3.27(1H,m),3.87(3H,s),3.90(3H,s),6.69(1H,d,J=8.2Hz),6.90(1H,brs),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.76(dd,H,J=1.6,8.6Hz),8.00(1H,brs),8.04(1H,d,J=1.6Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+。
実施例19eで製造した3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(102mg,0.41mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(101mg,0.49mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(143mg,97%)を得た。
IR(KBr)νmax 3232,2954,1727,1649,1493,1302,1250,1122cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.4Hz),1.15−1.33(6H,m),1.26(9H,s),1.60−1.69(1H,m),1.71−1.80(1H,m),2.53(1H,dd,J=9.0,14.5Hz),2.74(1H,dd,J=5.9,14.5Hz),3.19−3.27(1H,m),3.87(3H,s),3.90(3H,s),6.69(1H,d,J=8.2Hz),6.90(1H,brs),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.76(dd,H,J=1.6,8.6Hz),8.00(1H,brs),8.04(1H,d,J=1.6Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+。
(19g)4−t−ブチル−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例19fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(151mg,0.34mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(143mg,97%)を得た。
IR(KBr)νmax 3247,2928,1694,1653,1608,1494,1400,1288,1029cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.87(3H,t,J=6.8Hz),1.16−1.34(6H,m),1.23(9H,s),1.63−1.71(1H,m),1.75−1.81(1H,m),2.70(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.76(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),3.16−3.22(1H,m),3.90(3H,s),6.81(1H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.51(1H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.83(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),8.01(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:427(M+H)+;
Anal.calcd for C25H34N2O4:C,70.39;H,8.03;N,6.57. Found C,70.09;H,8.24;N,6.41。
実施例19fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(151mg,0.34mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(143mg,97%)を得た。
IR(KBr)νmax 3247,2928,1694,1653,1608,1494,1400,1288,1029cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.87(3H,t,J=6.8Hz),1.16−1.34(6H,m),1.23(9H,s),1.63−1.71(1H,m),1.75−1.81(1H,m),2.70(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.76(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),3.16−3.22(1H,m),3.90(3H,s),6.81(1H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.51(1H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.83(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),8.01(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:427(M+H)+;
Anal.calcd for C25H34N2O4:C,70.39;H,8.03;N,6.57. Found C,70.09;H,8.24;N,6.41。
(実施例20)4−メトキシ−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:412)
(20a)4−メトキシ−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例19eで製造した3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(179mg,0.71mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(154mg,0.85mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(201mg,68%)を得た。
IR(KBr)νmax 3328,2929,1715,1607,1357,1493,1291,1267,1025cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.82(3H,t,J=6.7Hz),1.11−1.28(6H,m),1.55−1.64(1H,m),1.68−1.77(1H,m),2.57(1H,dd,J=8.2,14.5Hz),2.69(1H,dd,J=6.3,14.5Hz),3.12−3.20(1H,m),3.85(s,6H),3.89(3H,s),6.68(1H,d,J=8.6Hz),6.83(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.46(1H,brs),7.75(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),8.00(1H,dd,J=2.0Hz),8.90(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:415(M+H)+。
(20a)4−メトキシ−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例19eで製造した3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(179mg,0.71mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(154mg,0.85mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(201mg,68%)を得た。
IR(KBr)νmax 3328,2929,1715,1607,1357,1493,1291,1267,1025cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.82(3H,t,J=6.7Hz),1.11−1.28(6H,m),1.55−1.64(1H,m),1.68−1.77(1H,m),2.57(1H,dd,J=8.2,14.5Hz),2.69(1H,dd,J=6.3,14.5Hz),3.12−3.20(1H,m),3.85(s,6H),3.89(3H,s),6.68(1H,d,J=8.6Hz),6.83(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.46(1H,brs),7.75(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),8.00(1H,dd,J=2.0Hz),8.90(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:415(M+H)+。
(20b)4−メトキシ−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例20aで製造した4−メトキシ−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(190mg,0.46mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg,82%)を得た。
IR(KBr)νmax 2929,1687,1607,1537,1493,1444,1266,1133,1026cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.7Hz),1.13−1.31(6H,m),1.61−1.78(2H,m),2.65(1H,dd,J=9.0,14.1Hz),2.75(1H,dd,J=6.3,14.1Hz),3.09−3.16(1H,m),3.85(3H,s),3.87(3H,s),6.76(1H,d,J=8.6Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.77(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.95(1H,d,J=2.4Hz),8.40(1H,d,J=2.4Hz);
MS(FAB)m/z:401(M+H)+;
Anal.calcd for C22H28N2O5:C,65.98;H,7.05;N,7.00. Found C,65.89;H,7.01;N,7.01。
実施例20aで製造した4−メトキシ−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(190mg,0.46mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg,82%)を得た。
IR(KBr)νmax 2929,1687,1607,1537,1493,1444,1266,1133,1026cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.7Hz),1.13−1.31(6H,m),1.61−1.78(2H,m),2.65(1H,dd,J=9.0,14.1Hz),2.75(1H,dd,J=6.3,14.1Hz),3.09−3.16(1H,m),3.85(3H,s),3.87(3H,s),6.76(1H,d,J=8.6Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.77(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.95(1H,d,J=2.4Hz),8.40(1H,d,J=2.4Hz);
MS(FAB)m/z:401(M+H)+;
Anal.calcd for C22H28N2O5:C,65.98;H,7.05;N,7.00. Found C,65.89;H,7.01;N,7.01。
(実施例21)4−t−ブチル−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:26)
(21a)N−メトキシ−6,N−ジメチルニコチンアミド
6−メチルニコチン酸(2.00g,14.6mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.43g,92%)を得た。
IR(thin film)νmax 2938,1644,1598,1421,1385,1216,977,746cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.61(3H,s),3.38(3H,s),3.56(3H,s),7.21(1H,d,J=8.2Hz),7.94(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),8.87(1H,d,J=2.1Hz);
MS(EI)m/z:180(M)+。
(21a)N−メトキシ−6,N−ジメチルニコチンアミド
6−メチルニコチン酸(2.00g,14.6mmol)を用いて、実施例7aに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.43g,92%)を得た。
IR(thin film)νmax 2938,1644,1598,1421,1385,1216,977,746cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.61(3H,s),3.38(3H,s),3.56(3H,s),7.21(1H,d,J=8.2Hz),7.94(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),8.87(1H,d,J=2.1Hz);
MS(EI)m/z:180(M)+。
(21b)1−(6−メチルピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン
実施例21aで製造したN−メトキシ−6,N−ジメチルニコチンアミド(2.40g,13.3mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.65g,65%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2931,2872,1687,1593,1379,1303,1206,825,730cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.91(3H,t,J=7.1Hz),1.33−1.40(4H,m),1.72−1.78(2H,m),2.63(3H,s),2.95(2H,t,J=7.6Hz),7.26(1H,d,J=8.0Hz),8.12(1H,dd,J=2.1,8.0Hz),9.05(1H,d,J=2.1Hz);
MS(EI)m/z:191(M)+。
実施例21aで製造したN−メトキシ−6,N−ジメチルニコチンアミド(2.40g,13.3mmol)を用いて、実施例7bに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.65g,65%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2931,2872,1687,1593,1379,1303,1206,825,730cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.91(3H,t,J=7.1Hz),1.33−1.40(4H,m),1.72−1.78(2H,m),2.63(3H,s),2.95(2H,t,J=7.6Hz),7.26(1H,d,J=8.0Hz),8.12(1H,dd,J=2.1,8.0Hz),9.05(1H,d,J=2.1Hz);
MS(EI)m/z:191(M)+。
(21c)3−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル
実施例21bで製造した1−(6−メチルピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(1.64g,8.6mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.11g,94%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2931,2861,1717,1627,1595,1167,1035,834cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(3/2H,t,J=7.0Hz),0.86(3/2H,t,J=7.0Hz),1.11(3/2H,t,J=7.2Hz),1.25−1.43(6H,m),1.31(3/2H,t,J=7.0Hz),2.42(2/2H,dt,J=1.3,7.5Hz),2.56(3/2H,s),2.57(3/2H,s),3.06(2/2H,t,J=7.6Hz),4.00(2/2H,q,J=7.0Hz),4.20(2/2H,q,J=7.0Hz),5.92(1/2H,t,J=1.3Hz),5.99(1/2H,s),7.13(1H,t,J=8.0Hz),7.37(1/2H,dd,J=2.4,8.0Hz),7.60(1/2H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.26(1/2H,d,J=2.4Hz),8.54(1/2H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:261(M)+。
実施例21bで製造した1−(6−メチルピリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン(1.64g,8.6mmol)を用いて、実施例7cに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.11g,94%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2931,2861,1717,1627,1595,1167,1035,834cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(3/2H,t,J=7.0Hz),0.86(3/2H,t,J=7.0Hz),1.11(3/2H,t,J=7.2Hz),1.25−1.43(6H,m),1.31(3/2H,t,J=7.0Hz),2.42(2/2H,dt,J=1.3,7.5Hz),2.56(3/2H,s),2.57(3/2H,s),3.06(2/2H,t,J=7.6Hz),4.00(2/2H,q,J=7.0Hz),4.20(2/2H,q,J=7.0Hz),5.92(1/2H,t,J=1.3Hz),5.99(1/2H,s),7.13(1H,t,J=8.0Hz),7.37(1/2H,dd,J=2.4,8.0Hz),7.60(1/2H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.26(1/2H,d,J=2.4Hz),8.54(1/2H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:261(M)+。
(21d)3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸エチル
実施例21cで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル(2.10g,8.0mmol)を用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.99g,94%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2929,1736,1601,1490,1372,1161,1032,737cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.5Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.11−1.28(6H,m),1.52−1.70(2H,m),2.49−2.55(1H,m),2.52(3H,s),2.64(1H,dd,J=6.6,15.3Hz),3.03−3.11(1H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz),7.09(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,dd,J=2.4,7.8Hz),8.32(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:263(M)+。
実施例21cで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−オクテン酸エチル(2.10g,8.0mmol)を用いて、実施例7dに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.99g,94%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2929,1736,1601,1490,1372,1161,1032,737cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(3H,t,J=6.5Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.11−1.28(6H,m),1.52−1.70(2H,m),2.49−2.55(1H,m),2.52(3H,s),2.64(1H,dd,J=6.6,15.3Hz),3.03−3.11(1H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz),7.09(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,dd,J=2.4,7.8Hz),8.32(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:263(M)+。
(21e)3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸
実施例21dで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(1.90g,7.2mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.67g,98%)を得た。
IR(KBr)νmax 2926,2856,2487,1953,1711,1611,1498,1280,1236,1221,1173,829,661cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.05−1.30(6H,m),1.55−1.76(2H,m),2.49(3H,s),2.53(1H,dd,J=9.0,15.4Hz),2.67(1H,dd,J=6.1,15.4Hz),3.03−3.10(1H,m),7.24(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:235(M)+。
実施例21dで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸エチル(1.90g,7.2mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.67g,98%)を得た。
IR(KBr)νmax 2926,2856,2487,1953,1711,1611,1498,1280,1236,1221,1173,829,661cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.05−1.30(6H,m),1.55−1.76(2H,m),2.49(3H,s),2.53(1H,dd,J=9.0,15.4Hz),2.67(1H,dd,J=6.1,15.4Hz),3.03−3.10(1H,m),7.24(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz);
MS(EI)m/z:235(M)+。
(21f)4−t−ブチル−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例21eで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(169mg,0.72mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(194mg,0.93mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(252mg,83%)を得た。
IR(KBr)νmax 3244,2955,2927,1725,1651,1524,1436,1301,1247,1121,770cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.4Hz),1.26(9H,s),1.13−1.30(6H,m),1.64−1.82(2H,m),2.52(3H,s),2.57(1H,dd,J=8.6,14.5Hz),2.77(1H,dd,J=5.9,14.5Hz),3.24−3.30(1H,m),3.88(3H,s),6.97(1H,s),7.10(1H,d,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,d,J=7.0Hz),7.78(1H,d,J=7.0Hz),8.01(1H,s),8.41(1H,s);
MS(FAB)m/z:425(M+H)+。
実施例21eで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(169mg,0.72mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(194mg,0.93mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(252mg,83%)を得た。
IR(KBr)νmax 3244,2955,2927,1725,1651,1524,1436,1301,1247,1121,770cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.4Hz),1.26(9H,s),1.13−1.30(6H,m),1.64−1.82(2H,m),2.52(3H,s),2.57(1H,dd,J=8.6,14.5Hz),2.77(1H,dd,J=5.9,14.5Hz),3.24−3.30(1H,m),3.88(3H,s),6.97(1H,s),7.10(1H,d,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,d,J=7.0Hz),7.78(1H,d,J=7.0Hz),8.01(1H,s),8.41(1H,s);
MS(FAB)m/z:425(M+H)+。
(21g)4−t−ブチル−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例21fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(246mg,0.58mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(191mg,80%)を得た。
IR(KBr)νmax 3248,2956,2927,2488,1920,1682,1657,1523,1405,1295,1245,1072,776cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.9Hz),1.22(9H,s),1.12−1.33(6H,m),1.66−1.84(2H,m),2.52(3H,s),2.72(1H,dd,J=9.6,14.4Hz),2.79(1H,dd,J=6.3,14.4Hz),3.18−3.26(1H,m),7.28(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,d,J=2.0Hz),7.48(1H,d,J=8.2Hz),7.67(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),7.80(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),8.30(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:411(M+H)+。
実施例21fで製造した4−t−ブチル−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(246mg,0.58mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(191mg,80%)を得た。
IR(KBr)νmax 3248,2956,2927,2488,1920,1682,1657,1523,1405,1295,1245,1072,776cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.9Hz),1.22(9H,s),1.12−1.33(6H,m),1.66−1.84(2H,m),2.52(3H,s),2.72(1H,dd,J=9.6,14.4Hz),2.79(1H,dd,J=6.3,14.4Hz),3.18−3.26(1H,m),7.28(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,d,J=2.0Hz),7.48(1H,d,J=8.2Hz),7.67(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),7.80(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),8.30(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:411(M+H)+。
(実施例22)4−メトキシ−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:410)
(22a)4−メトキシ−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例21eで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(200mg,0.85mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(200mg,1.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(293mg,87%)を得た。
IR(KBr)νmax 2950,1717,1680,1607,1541,1497,1442,1425,1293,1248,1144,1025,765cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.82(3H,t,J=6.3Hz),1.10−1.27(6H,m),1.55−1.78(2H,m),2.51(3H,s),2.62(1H,dd,J=8.0,14.7Hz),2.72(1H,dd,J=6.5,14.7Hz),3.16−3.25(1H,m),3.86(3H,s),3.87(3H,s),6.84(1H,d,J=8.6Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz),7.43(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),7.51(1H,brs),7.75(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),8.37(1H,d,J=2.4Hz),8.90(1H,d,J=2.4Hz);
MS(FAB)m/z:399(M+H)+。
(22a)4−メトキシ−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例21eで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(200mg,0.85mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(200mg,1.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(293mg,87%)を得た。
IR(KBr)νmax 2950,1717,1680,1607,1541,1497,1442,1425,1293,1248,1144,1025,765cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.82(3H,t,J=6.3Hz),1.10−1.27(6H,m),1.55−1.78(2H,m),2.51(3H,s),2.62(1H,dd,J=8.0,14.7Hz),2.72(1H,dd,J=6.5,14.7Hz),3.16−3.25(1H,m),3.86(3H,s),3.87(3H,s),6.84(1H,d,J=8.6Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz),7.43(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),7.51(1H,brs),7.75(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),8.37(1H,d,J=2.4Hz),8.90(1H,d,J=2.4Hz);
MS(FAB)m/z:399(M+H)+。
(22b)4−メトキシ−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例22aで製造した4−メトキシ−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(288mg,0.72mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(250mg,90%)を得た。
IR(KBr)νmax 2928,2857,2599,1933,1689,1607,1537,1487,1443,1265,1133,1025,772cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.12−1.33(6H,m),1.65−1.83(2H,m),2.53(3H,s),2.73(1H,dd,J=9.0,14.4Hz),2.83(1H,dd,J=6.1,14.4Hz),3.20−3.27(1H,m),3.89(3H,s),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.78−7.82(2H,m),8.34(1H,s),8.42(1H,s);
MS(FAB)m/z:385(M+H)+。
実施例22aで製造した4−メトキシ−3−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(288mg,0.72mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(250mg,90%)を得た。
IR(KBr)νmax 2928,2857,2599,1933,1689,1607,1537,1487,1443,1265,1133,1025,772cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.12−1.33(6H,m),1.65−1.83(2H,m),2.53(3H,s),2.73(1H,dd,J=9.0,14.4Hz),2.83(1H,dd,J=6.1,14.4Hz),3.20−3.27(1H,m),3.89(3H,s),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.78−7.82(2H,m),8.34(1H,s),8.42(1H,s);
MS(FAB)m/z:385(M+H)+。
(実施例23)2−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸(例示化合物番号:163)
(23a)2−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸メチル
実施例21eで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(200mg,0.85mmol)及び2−アミノビフェニル−4−カルボン酸メチル(251mg,1.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(311mg,82%)を得た。
IR(KBr)νmax 2933,1721,1682,1536,1437,1415,1293,1241,756cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.83(3H,t,J=7.1Hz),1.07−1.27(6H,m),1.53−1.73(2H,m),2.35(1H,dd,J=8.3,14.7Hz),2.52(3H,s),2.56(1H,dd,J=6.4,14.7Hz),3.09−3.15(1H,m),3.93(3H,s),7.00(1H,brs),7.06(1H,d,J=7.8Hz),7.14−7.17(2H,m),7.26−7.28(1H,m),7.35(1H,dd,J=2.3,8.1Hz),7.43−7.50(3H,m),7.84(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz),8.84(1H,s);
MS(FAB)m/z:445(M+H)+。
(23a)2−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸メチル
実施例21eで製造した3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタン酸(200mg,0.85mmol)及び2−アミノビフェニル−4−カルボン酸メチル(251mg,1.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(311mg,82%)を得た。
IR(KBr)νmax 2933,1721,1682,1536,1437,1415,1293,1241,756cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.83(3H,t,J=7.1Hz),1.07−1.27(6H,m),1.53−1.73(2H,m),2.35(1H,dd,J=8.3,14.7Hz),2.52(3H,s),2.56(1H,dd,J=6.4,14.7Hz),3.09−3.15(1H,m),3.93(3H,s),7.00(1H,brs),7.06(1H,d,J=7.8Hz),7.14−7.17(2H,m),7.26−7.28(1H,m),7.35(1H,dd,J=2.3,8.1Hz),7.43−7.50(3H,m),7.84(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz),8.84(1H,s);
MS(FAB)m/z:445(M+H)+。
(23b)2−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸
実施例23aで製造した2−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸メチル(305mg,0.69mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg,51%)を得た。
IR(KBr)νmax 3415,2926,2859,2495,1906,1703,1655,1568,1539,1414,1279,1230,760,703cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.3Hz),1.05−1.31(6H,m),1.55−1.70(2H,m),2.49(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.53(3H,s),2.61(1H,dd,J=6.8,14.2Hz),3.07−3.13(1H,m),7.23−7.30(3H,m),7.35−7.44(4H,m),7.58(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),7.88−7.94(2H,m),8.22(1H,s);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+。
実施例23aで製造した2−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]ビフェニル−4−カルボン酸メチル(305mg,0.69mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg,51%)を得た。
IR(KBr)νmax 3415,2926,2859,2495,1906,1703,1655,1568,1539,1414,1279,1230,760,703cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.3Hz),1.05−1.31(6H,m),1.55−1.70(2H,m),2.49(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.53(3H,s),2.61(1H,dd,J=6.8,14.2Hz),3.07−3.13(1H,m),7.23−7.30(3H,m),7.35−7.44(4H,m),7.58(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),7.88−7.94(2H,m),8.22(1H,s);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+。
(実施例24)4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:40)
(24a)2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル
J.Chem.Soc.Parkin Trans.1,1989,283に記載された2,6−ジメトキシピリジン−3−カルボアルデヒド(3.21g,19.2mmol)を用いて、実施例1aに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
Mp67−68℃;
IR(CHCl3)νmax 1722,1597,1485,1388,1327,1272,1107,1018cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.95(3H,s),3.99(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,d,J=7.3Hz),6.29(1H,d,J=8.4Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,s);
MS(EI)m/z:309(M)+;
Anal.calcd for C15H19NO6.1/10H2O:C,57.91;H,6.22;N,4.50. Found C,57.67;H,6.13;N,4.44。
(24a)2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル
J.Chem.Soc.Parkin Trans.1,1989,283に記載された2,6−ジメトキシピリジン−3−カルボアルデヒド(3.21g,19.2mmol)を用いて、実施例1aに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
Mp67−68℃;
IR(CHCl3)νmax 1722,1597,1485,1388,1327,1272,1107,1018cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.95(3H,s),3.99(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,d,J=7.3Hz),6.29(1H,d,J=8.4Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,s);
MS(EI)m/z:309(M)+;
Anal.calcd for C15H19NO6.1/10H2O:C,57.91;H,6.22;N,4.50. Found C,57.67;H,6.13;N,4.44。
(24b)2−[1−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)ヘキシル)マロン酸ジエチル
実施例24aで製造した2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチルを用いて、実施例1bに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.68g,2工程37%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2934,1727,1603,1481,1457,1398,1317,1021cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.81(3H,t,J=6.7Hz),0.99(3H,t,J=7.0Hz),1.03−1.30(6H,m),1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.50−1.57(1H,m),1.72−1.81(1H,m),3.45(1H,dt,J=3.4,10.9Hz),3.89(3H,s),3.89−3.94(3H,m),3.94(3H,s),4.21(1,2H,J=7.0Hz),6.22(1H,d,J=8.0Hz),7.32(1H,d,J=8.0Hz);
MS(EI)m/z:381(M)+。
実施例24aで製造した2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチルを用いて、実施例1bに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.68g,2工程37%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2934,1727,1603,1481,1457,1398,1317,1021cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.81(3H,t,J=6.7Hz),0.99(3H,t,J=7.0Hz),1.03−1.30(6H,m),1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.50−1.57(1H,m),1.72−1.81(1H,m),3.45(1H,dt,J=3.4,10.9Hz),3.89(3H,s),3.89−3.94(3H,m),3.94(3H,s),4.21(1,2H,J=7.0Hz),6.22(1H,d,J=8.0Hz),7.32(1H,d,J=8.0Hz);
MS(EI)m/z:381(M)+。
(24c)3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸
実施例24bで製造した2−[1−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)ヘキシル]マロン酸ジエチル(2.67g,7.0mmol)を用いて、実施例1cに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.59g,81%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2931,1708,1602,1589,1481,1457,1315,1021cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=7.0Hz),1.11−1.32(6H,m),1.55−1.70(2H,m),2.54(2H,d,J=7.3Hz),3.27(q,1H,J=7.3Hz),3.88(3H,s),3.92(3H,s),6.26(1H,d,J=7.7Hz),7.39(1H,d,J=7.7Hz);
MS(EI)m/z:281(M)+。
実施例24bで製造した2−[1−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)ヘキシル]マロン酸ジエチル(2.67g,7.0mmol)を用いて、実施例1cに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.59g,81%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2931,1708,1602,1589,1481,1457,1315,1021cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=7.0Hz),1.11−1.32(6H,m),1.55−1.70(2H,m),2.54(2H,d,J=7.3Hz),3.27(q,1H,J=7.3Hz),3.88(3H,s),3.92(3H,s),6.26(1H,d,J=7.7Hz),7.39(1H,d,J=7.7Hz);
MS(EI)m/z:281(M)+。
(24d)4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(5.00g,17.8mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(5.48g,23.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(6.65g,80%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2956,1721,1682,1602,1481,1313,1269,1125cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.0Hz),1.10−1.33(6H,m),1.29(9H,s),1.63−1.74(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.2,14.3Hz),2.77(1H,dd,J=8.8,14.3Hz),3.34−3.41(1H,m),3.87(3H,s),3.88(3H,s),3.93(3H,s),6.28(1H,d,J=8.0Hz),7.07(1H,brs),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s);
MS(EI)m/z:470(M)+。
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(5.00g,17.8mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(5.48g,23.1mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(6.65g,80%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2956,1721,1682,1602,1481,1313,1269,1125cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.0Hz),1.10−1.33(6H,m),1.29(9H,s),1.63−1.74(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.2,14.3Hz),2.77(1H,dd,J=8.8,14.3Hz),3.34−3.41(1H,m),3.87(3H,s),3.88(3H,s),3.93(3H,s),6.28(1H,d,J=8.0Hz),7.07(1H,brs),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s);
MS(EI)m/z:470(M)+。
(24e)4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例24dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(6.65g,14.1mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(6.05mg,91%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 3271,2959,1694,1602,1456,1422,1315,1021cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.8Hz),1.14−1.37(6H,m),1.21(9H,s),1.65−1.76(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.5,14.2Hz),2.79(1H,dd,J=8.8,14.2Hz),3.40−3.47(1H,m),3.90(3H,s),3.94(3H,s),6.28(1H,d,J=8.2Hz),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.46(1H,d,J=8.1Hz),7.59(1H,d,J=1.7Hz),7.81(1H,dd,J=1.7,8.2Hz);
MS(FAB)m/z:457(M+H)+。
実施例24dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(6.65g,14.1mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(6.05mg,91%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 3271,2959,1694,1602,1456,1422,1315,1021cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.8Hz),1.14−1.37(6H,m),1.21(9H,s),1.65−1.76(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.5,14.2Hz),2.79(1H,dd,J=8.8,14.2Hz),3.40−3.47(1H,m),3.90(3H,s),3.94(3H,s),6.28(1H,d,J=8.2Hz),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.46(1H,d,J=8.1Hz),7.59(1H,d,J=1.7Hz),7.81(1H,dd,J=1.7,8.2Hz);
MS(FAB)m/z:457(M+H)+。
(実施例25)3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸(例示化合物番号:419)
(25a)3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸メチル
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(187mg,0.66mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(115mg,0.63mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(122mg,43%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2953,1713,1601,1534,1480,1314,1264,1132cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.83(3H,t,J=5.9Hz),1.12−1.31(6H,m),1.65−1.72(2H,m),2.63(1H,dd,J=6.3,14.6Hz),2.73(1H,dd,J=7.8,14.6Hz),3.31−3.37(1H,m),3.86(3H,s),3.87(3H,s),3.88(3H,s),3.93(3H,s),6.25(1H,d,J=7.8Hz),6.85(1H,d,J=8.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,brs),7.76(1H,d,J=8.8Hz),8.94(1H,s);
MS(FAB)m/z:445(M+H)+。
(25a)3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸メチル
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(187mg,0.66mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(115mg,0.63mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(122mg,43%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2953,1713,1601,1534,1480,1314,1264,1132cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.83(3H,t,J=5.9Hz),1.12−1.31(6H,m),1.65−1.72(2H,m),2.63(1H,dd,J=6.3,14.6Hz),2.73(1H,dd,J=7.8,14.6Hz),3.31−3.37(1H,m),3.86(3H,s),3.87(3H,s),3.88(3H,s),3.93(3H,s),6.25(1H,d,J=7.8Hz),6.85(1H,d,J=8.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,brs),7.76(1H,d,J=8.8Hz),8.94(1H,s);
MS(FAB)m/z:445(M+H)+。
(25b)3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸
実施例25aで製造した3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸メチル(100mg,0.22mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(79mg,82%)を得た。
IR(KBr)νmax 2930,1687,1604,1481,1451,1313,1266,1022cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.14−1.32(6H,m),1.64−1.75(2H,m),2.68(2H,d,J=7.8Hz),3.86−3.42(1H,m),3.87(3H,s),3.88(3H,s),3.89(3H,s),6.29(1H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+;
Anal.calcd for C23H30N2O6:C,64.17;H,7.02;N,6.51. Found C,63.84;H,6.76;N,6.44。
実施例25aで製造した3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−メトキシ安息香酸メチル(100mg,0.22mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(79mg,82%)を得た。
IR(KBr)νmax 2930,1687,1604,1481,1451,1313,1266,1022cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.14−1.32(6H,m),1.64−1.75(2H,m),2.68(2H,d,J=7.8Hz),3.86−3.42(1H,m),3.87(3H,s),3.88(3H,s),3.89(3H,s),6.29(1H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:431(M+H)+;
Anal.calcd for C23H30N2O6:C,64.17;H,7.02;N,6.51. Found C,63.84;H,6.76;N,6.44。
(実施例26)4−t−ブチル−5−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸(例示化合物番号:354)
(26a)4−t−ブチル−5−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(173mg,0.61mmol)及び実施例3bで製造した5−アミノ−4−t−ブチル−2−メチル安息香酸メチル(129mg,0.58mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(184mg,65%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2955,2872,1719,1602,1479,1313,1255,1115cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.61(3H,t,J=6.6Hz),1.20−1.34(6H,m),1.27(9H,s),1.66−1.77(2H,m),2.55(3H,s),2.66(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),2.75(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),3.34−3.40(1H,m),3.84(3H,s),3.89(3H,s),3.94(3H,s),6.28(1H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,brs),7.19(1H,s),7.41(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,s);
MS(FAB)m/z:485(M+H)+;
Anal.calcd for C28H40N2O5:C,69.39;H,8.32;N,5.78. Found C,69.01;H,8.03;N,5.93。
(26a)4−t−ブチル−5−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(173mg,0.61mmol)及び実施例3bで製造した5−アミノ−4−t−ブチル−2−メチル安息香酸メチル(129mg,0.58mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(184mg,65%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 2955,2872,1719,1602,1479,1313,1255,1115cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.61(3H,t,J=6.6Hz),1.20−1.34(6H,m),1.27(9H,s),1.66−1.77(2H,m),2.55(3H,s),2.66(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),2.75(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),3.34−3.40(1H,m),3.84(3H,s),3.89(3H,s),3.94(3H,s),6.28(1H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,brs),7.19(1H,s),7.41(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,s);
MS(FAB)m/z:485(M+H)+;
Anal.calcd for C28H40N2O5:C,69.39;H,8.32;N,5.78. Found C,69.01;H,8.03;N,5.93。
(26b)4−t−ブチル−5−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸
実施例26aで製造した4−t−ブチル−5−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル(158mg,0.33mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(127mg,83%)を得た。
IR(KBr)νmax 3250,2956,2861,1690,1603,1480,1313,1253cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.6Hz),1.12−1.36(6H,m),1.21(9H,s),1.64−1.78(2H,m),2.54(3H,s),2.66(1H,dd,J=6.6,13.9Hz),2.77(1H,dd,J=9.5,13.9Hz),3.41−3.48(1H,m),3.89(3H,s),3.94(3H,s),6.29(1H,d,J=8.1Hz),7.28(1H,s),7.44(1H,s),7.46(1H,d,J=8.1Hz);
MS(FAB)m/z:471(M+H)+;
Anal.calcd for C27H38N2O5:C,68.91;H8.14;N,5.95. Found C,68.69;H,8.05;N,5.98。
実施例26aで製造した4−t−ブチル−5−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル(158mg,0.33mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(127mg,83%)を得た。
IR(KBr)νmax 3250,2956,2861,1690,1603,1480,1313,1253cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.86(3H,t,J=6.6Hz),1.12−1.36(6H,m),1.21(9H,s),1.64−1.78(2H,m),2.54(3H,s),2.66(1H,dd,J=6.6,13.9Hz),2.77(1H,dd,J=9.5,13.9Hz),3.41−3.48(1H,m),3.89(3H,s),3.94(3H,s),6.29(1H,d,J=8.1Hz),7.28(1H,s),7.44(1H,s),7.46(1H,d,J=8.1Hz);
MS(FAB)m/z:471(M+H)+;
Anal.calcd for C27H38N2O5:C,68.91;H8.14;N,5.95. Found C,68.69;H,8.05;N,5.98。
(実施例27)4−クロロ−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:483)
(27a)4−クロロー3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(236mg,0.84mmol)及び5−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(148mg,0.80mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(312mg,87%)を得た。
IR(KBr)νmax 2951,1727,1658,1584,1480,1419,1312,1109cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.12−1.31(6H,m),1.65−1.76(2H,m),2.67(1H,dd,J=6.3,14.7Hz),2.78(1H,dd,J=8.8,14.7Hz),3.31−3.37(1H,m),3.89(3H,s),3.90(3H,s),3.94(3H,s),6.26(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.54(1H,brs),7.70(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.92(1H,brs);
MS(FAB)m/z:449(M+H)+;
Anal.calcd for C23H29ClN2O5:C,61.53;H,6.51;N,6.24;Cl,7.90. Found C,61.34;H,6.28;N,6.15;Cl,8.04。
(27a)4−クロロー3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(236mg,0.84mmol)及び5−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(148mg,0.80mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(312mg,87%)を得た。
IR(KBr)νmax 2951,1727,1658,1584,1480,1419,1312,1109cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.12−1.31(6H,m),1.65−1.76(2H,m),2.67(1H,dd,J=6.3,14.7Hz),2.78(1H,dd,J=8.8,14.7Hz),3.31−3.37(1H,m),3.89(3H,s),3.90(3H,s),3.94(3H,s),6.26(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.54(1H,brs),7.70(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.92(1H,brs);
MS(FAB)m/z:449(M+H)+;
Anal.calcd for C23H29ClN2O5:C,61.53;H,6.51;N,6.24;Cl,7.90. Found C,61.34;H,6.28;N,6.15;Cl,8.04。
(27b)4−クロロ−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例27aで製造した4−クロロー3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(284mg,0.63mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(142mg,52%)を得た。
IR(KBr)νmax 3265,2929,1702,1663,1583,1480,1314,1254cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8),1.13−1.33(6H,m),1.66−1.78(2H,m),2.72(2H,d,J=7.8Hz),3.39−3.45(1H,m),3.88(3H,s),3.92(3H,s),6.28(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.22(1H,brs);
MS(FAB)m/z:435(M+H)+;
Anal.calcd for C22H27ClN2O5.1/10H2O:C,60.51;H,6.28;N,6.41;Cl,8.12. Found C,60.24;H,6.17;N,6.51;Cl,8.05。
実施例27aで製造した4−クロロー3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(284mg,0.63mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(142mg,52%)を得た。
IR(KBr)νmax 3265,2929,1702,1663,1583,1480,1314,1254cm−1;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.85(3H,t,J=6.8),1.13−1.33(6H,m),1.66−1.78(2H,m),2.72(2H,d,J=7.8Hz),3.39−3.45(1H,m),3.88(3H,s),3.92(3H,s),6.28(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.22(1H,brs);
MS(FAB)m/z:435(M+H)+;
Anal.calcd for C22H27ClN2O5.1/10H2O:C,60.51;H,6.28;N,6.41;Cl,8.12. Found C,60.24;H,6.17;N,6.51;Cl,8.05。
(実施例28)3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−フルオロ安息香酸(例示化合物番号:469)
(28a)3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−フルオロ安息香酸メチル
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(203mg,0.72mmol)及び5−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(116mg,0.69mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(198mg,67%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 3436,2954,2860,1720,1603,1534,1479,1315,1254cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.3Hz),1.13−1.30(6H,m),1.65−1.74(2H,m),2.67(1H,dd,J=6.8,14.6Hz),2.75(1H,dd,J=8.3,14.6Hz),3.30−3.36(1H,m),3.88(3H,s),3.89(3H,s),3.95(3H,s),6.27(1H,d,J=7.8Hz),7.08−7.11(1H,m),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,s),7.74−7.77(1H,m),8.90(1H,brd,J=6.8Hz);
MS(FAB)m/z:433(M+H)+。
(28a)3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−フルオロ安息香酸メチル
実施例24cで製造した3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタン酸(203mg,0.72mmol)及び5−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(116mg,0.69mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(198mg,67%)を得た。
IR(CHCl3)νmax 3436,2954,2860,1720,1603,1534,1479,1315,1254cm−1;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.84(3H,t,J=6.3Hz),1.13−1.30(6H,m),1.65−1.74(2H,m),2.67(1H,dd,J=6.8,14.6Hz),2.75(1H,dd,J=8.3,14.6Hz),3.30−3.36(1H,m),3.88(3H,s),3.89(3H,s),3.95(3H,s),6.27(1H,d,J=7.8Hz),7.08−7.11(1H,m),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,s),7.74−7.77(1H,m),8.90(1H,brd,J=6.8Hz);
MS(FAB)m/z:433(M+H)+。
(28b)3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−フルオロ安息香酸
実施例28aで製造した3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−フルオロ安息香酸メチル(176mg,0.41mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(92mg,54%)を得た。
IR(KBr)νmax 3267,2930,2859,1699,1604,1481,1314,1204,1021cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.6Hz),1.12−1.34(6H,m),1.63−1.78(2H,m),2.67(1H,dd,J=8.1,13.9Hz),2.72(1H,dd,J=7.3,13.9Hz),3.39−3.47(1H,m),3.87(3H,s),3.91(3H,s),6.28(1H,d,J=8.1Hz),7.21(1H,dd,J=8.8,10.3Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.80−7.84(1H,m),8.40(1H,dd,J=2.2,8.8Hz);
MS(FAB)m/z:419(M+H)+;
Anal.calcd for C22H27FN2O5:C,63.15;H,6.50;N,6.69;F,4.54. Found C,63.15;H,6.41;N,6.77;F,4.58。
実施例28aで製造した3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−フルオロ安息香酸メチル(176mg,0.41mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(92mg,54%)を得た。
IR(KBr)νmax 3267,2930,2859,1699,1604,1481,1314,1204,1021cm−1;
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.85(3H,t,J=6.6Hz),1.12−1.34(6H,m),1.63−1.78(2H,m),2.67(1H,dd,J=8.1,13.9Hz),2.72(1H,dd,J=7.3,13.9Hz),3.39−3.47(1H,m),3.87(3H,s),3.91(3H,s),6.28(1H,d,J=8.1Hz),7.21(1H,dd,J=8.8,10.3Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.80−7.84(1H,m),8.40(1H,dd,J=2.2,8.8Hz);
MS(FAB)m/z:419(M+H)+;
Anal.calcd for C22H27FN2O5:C,63.15;H,6.50;N,6.69;F,4.54. Found C,63.15;H,6.41;N,6.77;F,4.58。
(実施例29)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:86)
(29a)2−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルヘキシル]マロン酸ジエチル
実施例1aで製造した2−(2−メトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル(2.05g,7.3mmol)及び4−メチル−1−ペンチルマグネシウムブロミド(14.6mmol)を用いて、実施例1bに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.39g,89%)を得た。
IR スペクトル(CDCl3)cm−1:2983,2955,2937,2870,1748,1728,1586,1467,1416,1304;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.76(3H,d,J=6.7Hz),0.78(3H,d,J=6.7Hz),0.96(3H,t,J=7.0Hz),0.99−1.17(4H,m),1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.37−1.45(1H,m),1.51−1.59(1H,m),1.76−1.86(1H,m),3.51(1H,dt,J=3.5,10.6Hz),3.89(2H,dq,J=1.6,7.0Hz),3.95(3H,s),4.21(2H,q,J=7.0Hz),6.78(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.38(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),8.02(1H,dd,J=2.0,4.7Hz);
MS(FAB)m/z:366(M+H)+。
(29a)2−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルヘキシル]マロン酸ジエチル
実施例1aで製造した2−(2−メトキシピリジン−3−イルメチレン)マロン酸ジエチル(2.05g,7.3mmol)及び4−メチル−1−ペンチルマグネシウムブロミド(14.6mmol)を用いて、実施例1bに記載した方法に従い、標記目的化合物(2.39g,89%)を得た。
IR スペクトル(CDCl3)cm−1:2983,2955,2937,2870,1748,1728,1586,1467,1416,1304;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.76(3H,d,J=6.7Hz),0.78(3H,d,J=6.7Hz),0.96(3H,t,J=7.0Hz),0.99−1.17(4H,m),1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.37−1.45(1H,m),1.51−1.59(1H,m),1.76−1.86(1H,m),3.51(1H,dt,J=3.5,10.6Hz),3.89(2H,dq,J=1.6,7.0Hz),3.95(3H,s),4.21(2H,q,J=7.0Hz),6.78(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.38(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),8.02(1H,dd,J=2.0,4.7Hz);
MS(FAB)m/z:366(M+H)+。
(29b)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸
実施例29aで製造した2−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルヘキシル]マロン酸ジエチル(2.39g,6.5mmol)を用いて、実施例1cに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.56g,90%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.79(3H,t,J=6.3Hz),0.81(3H,t,J=6.3Hz),1.07−1.21(4H,m),1.40−1.50(1H,m),1.56−1.74(2H,m),2.63(1H,dd,J=7.2,15.7Hz),2.70(1H,dd,J=7.4,15.7Hz),3.29−3.36(1H,m),3.93(3H,s),6.81(1H,dd,J=5.0,7.1Hz),7.37(1H,dd,J=1.8,7.1Hz),8.01(1H,dd,J=1.8,5.0Hz)。
実施例29aで製造した2−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルヘキシル]マロン酸ジエチル(2.39g,6.5mmol)を用いて、実施例1cに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.56g,90%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.79(3H,t,J=6.3Hz),0.81(3H,t,J=6.3Hz),1.07−1.21(4H,m),1.40−1.50(1H,m),1.56−1.74(2H,m),2.63(1H,dd,J=7.2,15.7Hz),2.70(1H,dd,J=7.4,15.7Hz),3.29−3.36(1H,m),3.93(3H,s),6.81(1H,dd,J=5.0,7.1Hz),7.37(1H,dd,J=1.8,7.1Hz),8.01(1H,dd,J=1.8,5.0Hz)。
(29c)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(255mg,0.96mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(186mg,0.90mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(250mg,57%)を得た。
IR スペクトル(thin film)cm−1:3246,2954,2869,1725,1651,1586,1521,1302,1250,1123;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.80(3H,t,J=6.8Hz),0.82(3H,t,J=6.8Hz),1.15−1.22(4H,m),1.29(9H,s),1.43−1.51(1H,m),1.68−1.83(2H,m),2.69(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),2.82(1H,dd,J=8.8,14.2Hz),3.42−3.48(1H,m),3.87(3H,s),3.97(3H,s),6.86(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.06(1H,s),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,d,J=6.8Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.0,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:455(M+H)+。
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(255mg,0.96mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(186mg,0.90mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(250mg,57%)を得た。
IR スペクトル(thin film)cm−1:3246,2954,2869,1725,1651,1586,1521,1302,1250,1123;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.80(3H,t,J=6.8Hz),0.82(3H,t,J=6.8Hz),1.15−1.22(4H,m),1.29(9H,s),1.43−1.51(1H,m),1.68−1.83(2H,m),2.69(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),2.82(1H,dd,J=8.8,14.2Hz),3.42−3.48(1H,m),3.87(3H,s),3.97(3H,s),6.86(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.06(1H,s),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,d,J=6.8Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.0,4.9Hz);
MS(FAB)m/z:455(M+H)+。
(29d)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸
実施例29cで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル(235mg,0.52mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(216mg,95%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:3258,2954,2869,1695,1651,1519,1463,1415,1302,1249;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.12−1.25(4H,m),1.29(9H,s),1.45−1.50(1H,m),1.69−1.85(2H,m),2.71(1H,dd,J=6.1,14.4Hz),2.79(1H,dd,J=8.3,14.4Hz),3.43−3.49(1H,m),3.98(3H,s),6.87(1H,dd,J=5.4,6.8Hz),7.07(1H,s),7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.50(1H,d,J=6.8Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,s),8.05(1H,d,J=5.4Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+;
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.59;H,7.91;N,6.34。
実施例29cで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル(235mg,0.52mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(216mg,95%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:3258,2954,2869,1695,1651,1519,1463,1415,1302,1249;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.12−1.25(4H,m),1.29(9H,s),1.45−1.50(1H,m),1.69−1.85(2H,m),2.71(1H,dd,J=6.1,14.4Hz),2.79(1H,dd,J=8.3,14.4Hz),3.43−3.49(1H,m),3.98(3H,s),6.87(1H,dd,J=5.4,6.8Hz),7.07(1H,s),7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.50(1H,d,J=6.8Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,s),8.05(1H,d,J=5.4Hz);
MS(FAB)m/z:441(M+H)+;
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.59;H,7.91;N,6.34。
(実施例30)4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:423)
(30a)4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(258mg,0.97mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(161mg,0.89mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(274mg,66%)を得た。
IR スペクトル(Liquid film)cm−1:2951,2867,1717,1690,1607,1592,1536,1295,1130,1023;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.80(3H,d,J=6.4Hz),0.81(3H,d,J=6.4Hz),1.10−1.31(4H,m),1.42−1.50(1H,m),1.66−1.79(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.8,14.2Hz),2.79(1H,dd,J=7.3,14.2Hz),3.38−3.44(1H,m),3.87(3H,s),3.89(3H,s),3.97(3H,s),6.83(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),6.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.60(1H,s),7.77(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.03(1H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.93(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:429(M+H)+。
(30a)4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(258mg,0.97mmol)及び3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(161mg,0.89mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(274mg,66%)を得た。
IR スペクトル(Liquid film)cm−1:2951,2867,1717,1690,1607,1592,1536,1295,1130,1023;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.80(3H,d,J=6.4Hz),0.81(3H,d,J=6.4Hz),1.10−1.31(4H,m),1.42−1.50(1H,m),1.66−1.79(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.8,14.2Hz),2.79(1H,dd,J=7.3,14.2Hz),3.38−3.44(1H,m),3.87(3H,s),3.89(3H,s),3.97(3H,s),6.83(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),6.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.60(1H,s),7.77(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.03(1H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.93(1H,d,J=2.0Hz);
MS(FAB)m/z:429(M+H)+。
(30b)4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸
実施例30aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル(262mg,0.61mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(250mg,99%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:2952,2930,2867,1686,1607,1590,1541,1489,1301,1268;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.79(3H,t,J=6.5Hz),0.81(3H,t,J=6.5Hz),1.10−1.25(4H,m),1.41−1.51(1H,m),1.67−1.80(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.7,14.5Hz),2.79(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),3.37−3.34(1H,m),3.89(3H,s),3.97(3H,s),6.82(1H,dd,J=4.7,7.0Hz),6.85(1H,d,J=8.6Hz),7.44(1H,dd,J=1.8,7.0Hz),7.57(1H,s),7.79(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),8.02(1H,dd,J=1.8,4.7Hz),8.95(1H,d,J=1.8Hz);
MS(FAB)m/z:415(M+H)+;
Anal.calcd for C23H30N2O5:C,66.65;H,7.30;N,6.76. Found C,66.47;H,7.05;N,6.71。
実施例30aで製造した4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル(262mg,0.61mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(250mg,99%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:2952,2930,2867,1686,1607,1590,1541,1489,1301,1268;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.79(3H,t,J=6.5Hz),0.81(3H,t,J=6.5Hz),1.10−1.25(4H,m),1.41−1.51(1H,m),1.67−1.80(2H,m),2.66(1H,dd,J=6.7,14.5Hz),2.79(1H,dd,J=7.8,14.5Hz),3.37−3.34(1H,m),3.89(3H,s),3.97(3H,s),6.82(1H,dd,J=4.7,7.0Hz),6.85(1H,d,J=8.6Hz),7.44(1H,dd,J=1.8,7.0Hz),7.57(1H,s),7.79(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),8.02(1H,dd,J=1.8,4.7Hz),8.95(1H,d,J=1.8Hz);
MS(FAB)m/z:415(M+H)+;
Anal.calcd for C23H30N2O5:C,66.65;H,7.30;N,6.76. Found C,66.47;H,7.05;N,6.71。
(実施例31)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸(例示化合物番号:223)
(31a)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(147mg,0.55mmol)及び2−アミノビフェニル−4−カルボン酸メチル(138mg,0.61mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(173mg,66%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:3240,2951,1720,1645,1582,1523,1461,1414,1304,1247;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.79(3H,d,J=6.7Hz),0.80(3H,d,J=6.7Hz),1.06−1.20(4H,m),1.39−1.50(1H,m),1.60−1.76(2H,m),2.45(1H,dd,J=6.9,14.3Hz),2.55(1H,dd,J=7.5,14.3Hz),3.25−3.32(1H,m),3.80(3H,s),3.91(3H,s),6.78(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.06(1H,brs),7.20(2H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.25(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,dd,J=1.9,7.2Hz),7.40−7.50(3H,m),7.81(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.00(1H,dd,J=1.9,5.1Hz),8.83(1H,s);
MS(FAB)m/z:475(M+H)+;
Anal.calcd for C29H34N2O4:C,73.39;H,7.22;N,5.90. Found C,73.46;H,7.27;N,5.86。
(31a)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(147mg,0.55mmol)及び2−アミノビフェニル−4−カルボン酸メチル(138mg,0.61mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(173mg,66%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:3240,2951,1720,1645,1582,1523,1461,1414,1304,1247;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.79(3H,d,J=6.7Hz),0.80(3H,d,J=6.7Hz),1.06−1.20(4H,m),1.39−1.50(1H,m),1.60−1.76(2H,m),2.45(1H,dd,J=6.9,14.3Hz),2.55(1H,dd,J=7.5,14.3Hz),3.25−3.32(1H,m),3.80(3H,s),3.91(3H,s),6.78(1H,dd,J=5.1,7.0Hz),7.06(1H,brs),7.20(2H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.25(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,dd,J=1.9,7.2Hz),7.40−7.50(3H,m),7.81(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.00(1H,dd,J=1.9,5.1Hz),8.83(1H,s);
MS(FAB)m/z:475(M+H)+;
Anal.calcd for C29H34N2O4:C,73.39;H,7.22;N,5.90. Found C,73.46;H,7.27;N,5.86。
(31b)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸
実施例33aで製造した2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸メチル(161mg,0.34mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(145mg,93%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:3254,2953,2867,1694,1663,1529,1464,1415,1301,1250;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.80(3H,d,J=6.4Hz),0.82(3H,d,J=6.8Hz),1.06−1.18(4H,m),1.40−1.49(1H,m),1.52−1.59(1H,m),1.63−1.72(1H,m),2.55(1H,dd,J=7.8,14.7Hz),2.58(1H,dd,J=7.8,14.7Hz),3.36−3.42(1H,m),3.90(3H,s),6.90(1H,dd,J=5.4,7.3Hz),7.30(2H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.37−7.44(4H,m),7.48(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.91(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),7.99(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),8.05(1H,s);
MS(FAB)m/z:461(M+H)+;
Anal.calcd for C28H32N2O4:C,73.02;H,7.00;N,6.08. Found C,72.76;H,7.20;N,5.93。
実施例33aで製造した2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸メチル(161mg,0.34mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(145mg,93%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:3254,2953,2867,1694,1663,1529,1464,1415,1301,1250;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.80(3H,d,J=6.4Hz),0.82(3H,d,J=6.8Hz),1.06−1.18(4H,m),1.40−1.49(1H,m),1.52−1.59(1H,m),1.63−1.72(1H,m),2.55(1H,dd,J=7.8,14.7Hz),2.58(1H,dd,J=7.8,14.7Hz),3.36−3.42(1H,m),3.90(3H,s),6.90(1H,dd,J=5.4,7.3Hz),7.30(2H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.37−7.44(4H,m),7.48(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.91(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),7.99(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),8.05(1H,s);
MS(FAB)m/z:461(M+H)+;
Anal.calcd for C28H32N2O4:C,73.02;H,7.00;N,6.08. Found C,72.76;H,7.20;N,5.93。
(実施例32)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸(例示化合物番号:389)
(32a)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(130mg,0.49mmol)及び2−アミノ−4’−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(130mg,0.54mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg,62%)を得た。
(32a)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(130mg,0.49mmol)及び2−アミノ−4’−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(130mg,0.54mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg,62%)を得た。
(32b)2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸
実施例32aで製造した2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸メチル(140mg,0.29mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(115mg,85%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:2953,2928,2867,1691,1528,1462,1414,1301,1249,775;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.80(3H,d,J=6.8Hz),0.82(3H,d,J=6.8Hz),1.06−1.18(4H,m),1.41−1.49(1H,m),1.52−1.59(1H,m),1.64−1.72(1H,m),2.39(3H,s),2.55(1H,dd,J=7.8,14.9Hz),2.58(1H,dd,J=7.8,14.9Hz),3.36−3.42(1H,m),3.90(3H,s),6.90(1H,dd,J=5.1,7.1Hz),7.18(2H,d,J=7.8Hz),7.24(2H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.89(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),8.00(1H,dd,J=1.7,5.1Hz),8.06(1H,d,J=1.5Hz);
MS(EI)m/z:474(M+);
Anal.calcd for C29H34N2O41/5H2O:C,72.84;H,7.25;N,5.86. Found C,72.90;H,7.26;N,5.75。
実施例32aで製造した2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸メチル(140mg,0.29mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(115mg,85%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:2953,2928,2867,1691,1528,1462,1414,1301,1249,775;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.80(3H,d,J=6.8Hz),0.82(3H,d,J=6.8Hz),1.06−1.18(4H,m),1.41−1.49(1H,m),1.52−1.59(1H,m),1.64−1.72(1H,m),2.39(3H,s),2.55(1H,dd,J=7.8,14.9Hz),2.58(1H,dd,J=7.8,14.9Hz),3.36−3.42(1H,m),3.90(3H,s),6.90(1H,dd,J=5.1,7.1Hz),7.18(2H,d,J=7.8Hz),7.24(2H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.89(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),8.00(1H,dd,J=1.7,5.1Hz),8.06(1H,d,J=1.5Hz);
MS(EI)m/z:474(M+);
Anal.calcd for C29H34N2O41/5H2O:C,72.84;H,7.25;N,5.86. Found C,72.90;H,7.26;N,5.75。
(実施例33)4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸(例示化合物番号:357)
(33a)4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(139mg,0.53mmol)及び5−アミノ−4−t−ブチル−2−メチル安息香酸メチル(133mg,0.60mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(175mg,71%)を得た。
IRスペクトル(KBr)cm−1:3240,2953,2930,1725,1648,1524,1462,1250,1112,780;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.80(3H,d,J=7.3Hz),0.82(3H,d,J=7.3Hz),1.12−1.32(4H,m),1.26(9H,s),1.43−1.50(1H,m),1.68−1.82(2H,m),2.54(3H,s),2.68(1H,dd,J=6.4,14.5Hz),2.80(1H,dd,J=8.6,14.5Hz),3.41−3.47(1H,m),3.84(3H,s),3.96(3H,s),6.85(1H,dd,J=4.8,7.0Hz),6.97(1H,s),7.18(1H,s),7.48(1H,d,J=7.0Hz),7.84(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.0,4.8Hz);
MS(EI)m/z:468(M+)。
(33a)4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(139mg,0.53mmol)及び5−アミノ−4−t−ブチル−2−メチル安息香酸メチル(133mg,0.60mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(175mg,71%)を得た。
IRスペクトル(KBr)cm−1:3240,2953,2930,1725,1648,1524,1462,1250,1112,780;
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.80(3H,d,J=7.3Hz),0.82(3H,d,J=7.3Hz),1.12−1.32(4H,m),1.26(9H,s),1.43−1.50(1H,m),1.68−1.82(2H,m),2.54(3H,s),2.68(1H,dd,J=6.4,14.5Hz),2.80(1H,dd,J=8.6,14.5Hz),3.41−3.47(1H,m),3.84(3H,s),3.96(3H,s),6.85(1H,dd,J=4.8,7.0Hz),6.97(1H,s),7.18(1H,s),7.48(1H,d,J=7.0Hz),7.84(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.0,4.8Hz);
MS(EI)m/z:468(M+)。
(33b)4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸
実施例33aで製造した4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル(165mg,0.35mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(124mg,77%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:3250,2954,2930,2869,1690,1652,1519,1463,1414,1250;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.83(3H,d,J=6.8Hz),0.81(3H,d,J=6.8Hz),1.12−1.26(4H,m),1.22(9H,s),1.44−1.52(1H,m),1.67−1.82(2H,m),2.54(3H,s),2.72(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),2.83(1H,dd,J=8.8,14.2Hz),3.50−3.56(1H,m),3.95(3H,s),6.92(1H,d,J=5.2,7.3Hz),7.28(1H,s),7.43(1H,s),7.59(1H,dd,J=1.9,7.3Hz),8.00(1H,dd,J=1.9,5.2Hz);
MS(EI)m/z:454(M+);
Anal.calcd for C27H38N2O4:C,71.33;H,8.43;N,6.16. Found C,71.12;H,8.44;N,6.12。
実施例33aで製造した4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸メチル(165mg,0.35mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(124mg,77%)を得た。
IR スペクトル(KBr)cm−1:3250,2954,2930,2869,1690,1652,1519,1463,1414,1250;
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ0.83(3H,d,J=6.8Hz),0.81(3H,d,J=6.8Hz),1.12−1.26(4H,m),1.22(9H,s),1.44−1.52(1H,m),1.67−1.82(2H,m),2.54(3H,s),2.72(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),2.83(1H,dd,J=8.8,14.2Hz),3.50−3.56(1H,m),3.95(3H,s),6.92(1H,d,J=5.2,7.3Hz),7.28(1H,s),7.43(1H,s),7.59(1H,dd,J=1.9,7.3Hz),8.00(1H,dd,J=1.9,5.2Hz);
MS(EI)m/z:454(M+);
Anal.calcd for C27H38N2O4:C,71.33;H,8.43;N,6.16. Found C,71.12;H,8.44;N,6.12。
(実施例34)(−)−4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:17、(−)−光学異性体)
(34a)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(502mg,2.0mmol)を窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(359mg,2.6mmol)を加え、さらにヨウ化メチル(0.16mL,2.6mmol)を滴下し、室温で5時間撹拌した。
水を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1−5:1)を用いて精製し、標記目的化合物(514mg、97%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2953,2929,1741,1586,1464,1415,1253,1160,1021,780cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.7Hz),1.11−1.28(6H,m),1.52−1.72(2H,m),2.61(1H,dd,J=7.0,15.3Hz),2.67(1H,dd,J=7.4,15.3Hz),3.31−3.38(1H,m),3.59(3H,s),3.95(3H,s),6.83(1H,dd,J=5.0,7.3Hz),7.39(1H,dd,J=1.8,7.3Hz),8.03(1H,dd,J=1.8,5.0Hz);
MS(EI)m/z:265(M)+。
(34a)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル
実施例1cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(502mg,2.0mmol)を窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(359mg,2.6mmol)を加え、さらにヨウ化メチル(0.16mL,2.6mmol)を滴下し、室温で5時間撹拌した。
水を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1−5:1)を用いて精製し、標記目的化合物(514mg、97%)を得た。
IR(liquid film)νmax 2953,2929,1741,1586,1464,1415,1253,1160,1021,780cm−1;
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(3H,t,J=6.7Hz),1.11−1.28(6H,m),1.52−1.72(2H,m),2.61(1H,dd,J=7.0,15.3Hz),2.67(1H,dd,J=7.4,15.3Hz),3.31−3.38(1H,m),3.59(3H,s),3.95(3H,s),6.83(1H,dd,J=5.0,7.3Hz),7.39(1H,dd,J=1.8,7.3Hz),8.03(1H,dd,J=1.8,5.0Hz);
MS(EI)m/z:265(M)+。
(34b)(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル及び(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル
実施例34aで得られた3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(510mg,2.0mmol)をCHIRALCEL OD−H(ヘキサン:イソプロパノール、49:1)を用いて光学分割し、(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(227mg,45%)及び(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(229mg,45%)を得た。
(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル
[α]D 22 +0.19(c 1.36,CHCl3);
(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル
[α]D 22 −0.28(c 1.42,CHCl3)。
実施例34aで得られた3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(510mg,2.0mmol)をCHIRALCEL OD−H(ヘキサン:イソプロパノール、49:1)を用いて光学分割し、(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(227mg,45%)及び(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(229mg,45%)を得た。
(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル
[α]D 22 +0.19(c 1.36,CHCl3);
(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル
[α]D 22 −0.28(c 1.42,CHCl3)。
(34c)3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタン酸
実施例34bで製造した(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(227mg,0.86mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(212mg,98%)を得た。
実施例34bで製造した(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(227mg,0.86mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(212mg,98%)を得た。
(34d)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例34cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(102mg,0.41mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(94mg,0.49mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
[α]D 22 −40.2(c 1.06,CHCl3);
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.83;H,8.45;N,6.37。
実施例34cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(102mg,0.41mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(94mg,0.49mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
[α]D 22 −40.2(c 1.06,CHCl3);
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.83;H,8.45;N,6.37。
(34e)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例34dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチルを用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(100mg,2工程58%)を得た。
Mp178−179℃;
[α]D 22 −42.3(c 1.11,CHCl3);
Anal.calcd for C25H34N2O4:C,70.39;H,8.03;N,6.57. Found C,70.29;H,8.21;N,6.58。
実施例34dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチルを用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(100mg,2工程58%)を得た。
Mp178−179℃;
[α]D 22 −42.3(c 1.11,CHCl3);
Anal.calcd for C25H34N2O4:C,70.39;H,8.03;N,6.57. Found C,70.29;H,8.21;N,6.58。
(実施例35)(+)−4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:17、(+)−光学異性体)
(35a)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸
実施例34bで製造した(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(228mg,0.86mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(220mg,quant)を得た。
(35a)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸
実施例34bで製造した(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸メチル(228mg,0.86mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(220mg,quant)を得た。
(35b)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例35aで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(102mg,0.41mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(83mg,0.40mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(140mg,78%)を得た。
実施例35aで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)オクタン酸(102mg,0.41mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(83mg,0.40mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(140mg,78%)を得た。
(35c)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸
実施例35bで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(123mg,0.28mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(114mg,96%)を得た。
Mp178−179℃;
[α]D 25 +43.7(c 1.14,CHCl3)。
実施例35bで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸メチル(123mg,0.28mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(114mg,96%)を得た。
Mp178−179℃;
[α]D 25 +43.7(c 1.14,CHCl3)。
(実施例36)(−)−4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:86、(−)−光学異性体)
(36a)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(325mg,1.2mmol)を用いて、実施例34aに記載した方法に従い、標記目的化合物(342mg,74%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.80(3H,t,J=6.4Hz),0.81(3H,t,J=6.4Hz),1.08−1.20(4H,m),1.42−1.48(1H,m),1.54−1.62(1H,m),1.65−1.72(1H,m),2.61(1H,dd,J=7.1,15.4Hz),2.66(1H,dd,J=7.6,15.4Hz),3.32−3.38(1H,m),3.59(3H,s),3.95(3H,s),6.83(1H,dd,J=5.0,7.2Hz),7.39(1H,dd,J=2.0,7.2Hz),8.03(1H,dd,J=2.0,5.0Hz)。
(36a)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル
実施例29bで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(325mg,1.2mmol)を用いて、実施例34aに記載した方法に従い、標記目的化合物(342mg,74%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.80(3H,t,J=6.4Hz),0.81(3H,t,J=6.4Hz),1.08−1.20(4H,m),1.42−1.48(1H,m),1.54−1.62(1H,m),1.65−1.72(1H,m),2.61(1H,dd,J=7.1,15.4Hz),2.66(1H,dd,J=7.6,15.4Hz),3.32−3.38(1H,m),3.59(3H,s),3.95(3H,s),6.83(1H,dd,J=5.0,7.2Hz),7.39(1H,dd,J=2.0,7.2Hz),8.03(1H,dd,J=2.0,5.0Hz)。
(36b)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル
実施例36aで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(247mg,0.88mmol)を用いて、実施例34bに記載した方法に従い光学活性体の分離を行い、(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(112mg,45%)、(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(108mg,44%)を得た。
(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル
[α]D 22 +3.0(c 0.84,CHCl3);
(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル
[α]D 22 −2.3(c 0.81,CHCl3)。
実施例36aで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(247mg,0.88mmol)を用いて、実施例34bに記載した方法に従い光学活性体の分離を行い、(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(112mg,45%)、(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(108mg,44%)を得た。
(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル
[α]D 22 +3.0(c 0.84,CHCl3);
(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル
[α]D 22 −2.3(c 0.81,CHCl3)。
(36c)3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸
実施例36bで製造した(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(112mg,0.40mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(101mg,95%)を得た。
実施例36bで製造した(+)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(112mg,0.40mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(101mg,95%)を得た。
(36d)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例36cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(96mg,0.36mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(98mg,0.47mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(133mg,81%)を得た。
Mp109−110℃;
[α]D 22 −38.3(c 1.34,CHCl3);
Anal.calcd for C27H38N2O4:C,71.33;H,8.43;N,6.16. Found C,71.26;H,8.47;N,6.19。
実施例36cで製造した3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸(96mg,0.36mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(98mg,0.47mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物(133mg,81%)を得た。
Mp109−110℃;
[α]D 22 −38.3(c 1.34,CHCl3);
Anal.calcd for C27H38N2O4:C,71.33;H,8.43;N,6.16. Found C,71.26;H,8.47;N,6.19。
(36e)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸
実施例36dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル(129mg,0.28mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(125mg,100%)を得た。
Mp160−161℃;
[α]D 22 −39.2(c 1.33,CHCl3);
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.86;H,8.37;N,6.34。
実施例36dで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル(129mg,0.28mmol)を用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(125mg,100%)を得た。
Mp160−161℃;
[α]D 22 −39.2(c 1.33,CHCl3);
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.86;H,8.37;N,6.34。
(実施例37)(+)−4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸(例示化合物番号:86、(+)−光学異性体)
(37a)3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタン酸
実施例36bで製造した(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(681mg,2.4mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(648mg,100%)を得た。
(37a)3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタン酸
実施例36bで製造した(−)−3−(2−メトキシピリジンー3−イル)−7−メチルオクタン酸メチル(681mg,2.4mmol)を用いて、実施例7eに記載した方法に従い、標記目的化合物(648mg,100%)を得た。
(37b)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチル
実施例37aで製造した3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタン酸(97mg,0.37mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(71mg,0.34mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
[α]D 24 +38.0(c 1.04,CHCl3);
Anal.calcd for C27H38N2O4:C,71.33;H,8.43;N,6.16. Found C,71.19;H,8.42;N,6.21。
実施例37aで製造した3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタン酸(97mg,0.37mmol)及び3−アミノ−4−t−ブチル安息香酸メチル(71mg,0.34mmol)を用いて、実施例1dに記載した方法に従い、標記目的化合物を得た。
[α]D 24 +38.0(c 1.04,CHCl3);
Anal.calcd for C27H38N2O4:C,71.33;H,8.43;N,6.16. Found C,71.19;H,8.42;N,6.21。
(37c)4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸
実施例37bで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチルを用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(90mg,2工程56%)を得た。
[α]D 24 +38.9(c 1.10,CHCl3);
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.93;H,8.36;N,6.37。
実施例37bで製造した4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸メチルを用いて、実施例1eに記載した方法に従い、標記目的化合物(90mg,2工程56%)を得た。
[α]D 24 +38.9(c 1.10,CHCl3);
Anal.calcd for C26H36N2O4:C,70.88;H,8.24;N,6.36. Found C,70.93;H,8.36;N,6.37。
(試験例)ヒト骨髄単球性白血病細胞株(THP−1細胞)におけるACAT阻害活性の測定
試験方法
1)β−超低比重リポ蛋白(β−VLDL)の調製:
1%コレステロール食を2週間負荷した日本白色種ウサギを1晩絶食し、最終濃度5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を抗凝固剤として用いて採血を行い,常法に従い血漿を得た。得られた血漿をハッチとリースの方法(Hatch,F.T.,Lees,R.S.,Adv.Lipid Res.,6,2,63(1968))に従いβ−VLDL(比重d<1.006)を調製し、4℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)で透析して実験に使用した。
試験方法
1)β−超低比重リポ蛋白(β−VLDL)の調製:
1%コレステロール食を2週間負荷した日本白色種ウサギを1晩絶食し、最終濃度5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を抗凝固剤として用いて採血を行い,常法に従い血漿を得た。得られた血漿をハッチとリースの方法(Hatch,F.T.,Lees,R.S.,Adv.Lipid Res.,6,2,63(1968))に従いβ−VLDL(比重d<1.006)を調製し、4℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)で透析して実験に使用した。
2)THP−1細胞の培養:
終濃度200nMのホルボール 12−ミリスチン酸エステル 13−酢酸エステル(Phorbol 12−myristate 13−acetate、PMA)を添加した10%(v/v)非働化ウシ胎児血清(heat−inactivated FBS)、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシン含有RPMI1640培地(浮遊性および単層のヒト白血病細胞の増殖用に開発された培地)で、1穴あたり1×106細胞となるように懸濁したTHP−1細胞を24穴プレートに播種し、炭酸ガスインキュベータ内で3日間培養して、マクロファージ様細胞へと分化させた。37℃に加温したPBSで2回洗浄した後、ACAT阻害活性の測定に使用した。
終濃度200nMのホルボール 12−ミリスチン酸エステル 13−酢酸エステル(Phorbol 12−myristate 13−acetate、PMA)を添加した10%(v/v)非働化ウシ胎児血清(heat−inactivated FBS)、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシン含有RPMI1640培地(浮遊性および単層のヒト白血病細胞の増殖用に開発された培地)で、1穴あたり1×106細胞となるように懸濁したTHP−1細胞を24穴プレートに播種し、炭酸ガスインキュベータ内で3日間培養して、マクロファージ様細胞へと分化させた。37℃に加温したPBSで2回洗浄した後、ACAT阻害活性の測定に使用した。
3)ACAT阻害活性の測定:
得られたマクロファージ様細胞を10%(v/v)リポ蛋白を除いた血清(lipoprotein deficient serum)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、50μgコレステロール/mLβ−VLDL及び0.2μCi/mL[1−14C]コレステロール含有RPMI1640培地に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被験物質(最終濃度3μM)を加え、炭酸ガスインキュベータ内で24時間培養した。細胞を37℃に加温したPBSで2回洗浄した後,各穴に脂質抽出溶媒(ヘキサン/イソプロパノール(3/2,v/v))を1mLずつ加え、プレートを4℃にて17時間以上静置し、細胞から脂質を抽出した。得られた脂質抽出液を窒素気流下において溶媒を除去した。脂質抽出物をクロロホルム50μLに溶解し、薄層クロマトグラフィープレート(TLC,Whatman,LK6DF,20×20cm)にスポットした。同じ操作を計2回行った。TLC分離溶媒ヘキサン/ジエチルエーテル/酢酸(85/15/1,v/v/v)を用い[1−14C]オレイン酸コレステリルを分画し、バイオイメージアナライザーBAS2500(富士フィルム株式会社)を用いて放射活性を定量した。脂質抽出後の細胞残渣に0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を各ウェルに250μL注ぎ、室温で1時間以上静置することにより、細胞蛋白質を溶解した。DC Protein Assay(Bio−Rad Laboratories社製)を用いて蛋白質濃度を測定した。定量した[1−14C]オレイン酸コレステリル放射活性をタンパク量で補正した値を細胞のACAT活性とし、DMSOのみの値と被験物質を加えた値とを比較し阻害率を算出した。
得られたマクロファージ様細胞を10%(v/v)リポ蛋白を除いた血清(lipoprotein deficient serum)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、50μgコレステロール/mLβ−VLDL及び0.2μCi/mL[1−14C]コレステロール含有RPMI1640培地に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被験物質(最終濃度3μM)を加え、炭酸ガスインキュベータ内で24時間培養した。細胞を37℃に加温したPBSで2回洗浄した後,各穴に脂質抽出溶媒(ヘキサン/イソプロパノール(3/2,v/v))を1mLずつ加え、プレートを4℃にて17時間以上静置し、細胞から脂質を抽出した。得られた脂質抽出液を窒素気流下において溶媒を除去した。脂質抽出物をクロロホルム50μLに溶解し、薄層クロマトグラフィープレート(TLC,Whatman,LK6DF,20×20cm)にスポットした。同じ操作を計2回行った。TLC分離溶媒ヘキサン/ジエチルエーテル/酢酸(85/15/1,v/v/v)を用い[1−14C]オレイン酸コレステリルを分画し、バイオイメージアナライザーBAS2500(富士フィルム株式会社)を用いて放射活性を定量した。脂質抽出後の細胞残渣に0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を各ウェルに250μL注ぎ、室温で1時間以上静置することにより、細胞蛋白質を溶解した。DC Protein Assay(Bio−Rad Laboratories社製)を用いて蛋白質濃度を測定した。定量した[1−14C]オレイン酸コレステリル放射活性をタンパク量で補正した値を細胞のACAT活性とし、DMSOのみの値と被験物質を加えた値とを比較し阻害率を算出した。
(表2)THP−1細胞におけるACAT阻害活性(3μMにおける%阻害)
実施例番号 阻害率(%)
(例示化合物番号)
――――――――――――――――――――
1 66
(17)
5 82
(154)
6 91
(373)
9 51
(21)
11 66
(22)
19 70
(29)
29 88
(86)
30 75
(423)
31 60
(223)
32 90
(389)
33 80
(357)
34 85
(17、(−)−異性体)
36 92
(86、(−)−異性体)
――――――――――――――――――――。
実施例番号 阻害率(%)
(例示化合物番号)
――――――――――――――――――――
1 66
(17)
5 82
(154)
6 91
(373)
9 51
(21)
11 66
(22)
19 70
(29)
29 88
(86)
30 75
(423)
31 60
(223)
32 90
(389)
33 80
(357)
34 85
(17、(−)−異性体)
36 92
(86、(−)−異性体)
――――――――――――――――――――。
本発明の一般式(I)及び(Ia)を有するピリジン誘導体及びその薬理上許容される塩は、毒性が低く優れたACAT阻害活性を有し、本発明の一般式(I)及び/又は(Ia)を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物は、動脈硬化性疾患に対する予防剤若しくは治療剤(好適には、治療薬)として有用である。
Claims (18)
- 一般式(I)
[式中、
R1は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルコキシ基、C6−C10アリ−ル基又はC1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ル基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又は置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルコキシ基を示し、
R3は、C1−C8アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基で置換されたC1−C6アルキル基、フェニル基で置換されたC1−C6アルキル基、硫黄原子、酸素原子及び/若しくは窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環基で置換されたC1−C6アルキル基又は置換基群bから任意に選択される基で置換されたC1−C6アルキル基を示し、
R4は、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルコキシ基、C6−C10アリ−ル基、C1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ル基、C6−C10アリ−ルオキシ基、C1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC1−C6アルキルチオ基、C6−C10アリ−ルチオ基又はC1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたC6−C10アリ−ルチオ基を示し、
nは、0乃至2の整数を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基からなる群を示し、
置換基群bは、C1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基又はC1−C6アルキル基若しくは置換基群aから任意に選択される基で1乃至3個置換された硫黄原子、酸素原子及び/若しくは窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環基からなる群を示す。]
を有するピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1において、
R1が、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、フェニル基又はC1−C3アルキル基で1乃至3個置換されたフェニル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1乃至請求項2から選択されるいずれか1項において、
R3が、C1−C8アルキル基、C3−C6シクロアルキル基で置換されたC1−C6アルキル基又はフェニル基で置換されたC1−C6アルキル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項において、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又はC1−C6アルキルチオ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1乃至請求項5において、
R2が、水素原子又はメチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1乃至請求項6から選択されるいずれか1項において、
R3が、C4−C8アルキル基又はベンジル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1乃至請求項7から選択されるいずれか1項において、
R3が、4−メチルペンチル基又はペンチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項において、
R4が、同一又は異なって、ハロゲン原子、メチルチオ基又はメトキシ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1乃至請求項9から選択されるいずれか1項において、
R4が、メトキシ基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1乃至請求項10から選択されるいずれか1項において、
R1が、t−ブチル基、メトキシ基、フェニル基又は4−メチルフェニル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1乃至請求項11から選択されるいずれか1項において、
R1が、t−ブチル基であるピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体。 - 請求項1において、下記より選択されるいずれか1つのピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体:
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−5−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸、
4−t−ブチル−5−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−2−メチル安息香酸、
4−メトキシ−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
4−メトキシ−3−[3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸及び
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸。 - 請求項1において、下記より選択されるいずれか1つのピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体:
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)オクタノイルアミノ]安息香酸、
4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]安息香酸、
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4−ビフェニルカルボン酸及び
2−[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチルオクタノイルアミノ]−4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸。 - 請求項1乃至14より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とするアシルコエンザイム・コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤。
- 請求項1乃至14より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項1乃至14より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とする動脈硬化性疾患治療薬又は予防薬。
- 請求項1乃至14より選択されるいずれか1項に記載のピリジン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分とする医薬組成物を投与することによる動脈硬化性疾患治療方法又は予防方法。
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