KR0128289B1 - 1-비페닐메틸이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도 - Google Patents

1-비페닐메틸이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도

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Abstract

하기 식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르는 혈압저하활성을 가지므로 고혈압의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다. 이 화합물은 특히 비페닐메틸 화합물을 이미다졸 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다:
[상기 식에서, R1은 알킬 또는 알케닐이고; R2및 R3은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴 또는 시클로알킬에 융합된 아릴이고; R4은 수소, 알킬, 알카노일, 알케노일, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸릴, 식 -SiRaR bRc(식중,Ra,Rb및 Rc은 알킬 또는 아릴기임), 알콕시메틸, (알콕시알콕시)메틸, 할로알콕시메틸, 아랄킬, 아릴 또는 알카노일옥시메톡시카르보닐이고; R5은 카르복시 또는 식 -CONR8R9의 식(식중, R8및 R9는 수소원자 또는 알킬이거나 또는 R8및 R9는 함께 알킬렌을 형성함)이고; R6은 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로겐이고, R7은 카르복시 또는 테트라졸 -5-일이다.]

Description

1-비페닐메틸이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도
본 발명은 매우 높은 혈압 저하 활성을 가지므로 심장 및 순환계 질환을 포함함 고혈압증의 치료 및 예방에서 사용될 수도 있는 신규의 1-(비페닐메틸)이미다졸 유도체계를 제공하다.
본 발명은 또한 이 화합물들을 이용한 방법 및 조성물 뿐만 아니라 그의 제조 방법을 제공한다.
레닌-안기오텐신 체계가 생체내에서 혈압의 향상성을 유지시키기 위해 중요한 메카니즘중의 하나를 제공함이 공지되어 있다.
혈압이 저하되거나 체액중의 나트륨 이온 농도가 감소될때, 이체계는 활성화된다
그 결과, 효소 레닌 및 안기오텐신 전환 효소(이하에서는 편리하게 ACE로 약기함)가 활성화되어 안기오텐시노겐에 착용하고, 이는 먼저 레닌에 의해 분해되어 안기오텐신 Ⅰ(이하 ACE로 약기)을 생성한다.
이어서, 이 AⅠ는 ACE에 의해 안기오텐신 Ⅱ(이하 AⅡ로 약기)로 전환된다.
AⅡ은 혈관의 강력한 수축을 유도하고 알도스테론의 분비를 촉진하기 때문에, 이 체계가 활성화되면 혈압이 상승된다.
레닌 억제제,ACE 억제제 및 AⅡ 길항질과 같은 레닌-안기오 텐신 체계의 억제제 또는 제지제는 혈관을 확대시키고 혈압을 저하시키며 순환 작용을 향상시키므로, 이를 근거로 하여 심장 질환의 치료에서 이들 약제를 사용하게 된다.)
현재에는, 단지 ACE 억제제만이 임상적으로 사용되고 있지만, 레닌 억제제 및 AⅡ 길항질은 사용을 위해 연구중에 있다.
이 중에서, 사랄라신과 같은 일부 펩티드형 AⅡ 길항질은 오래전부터 공지되어 있던 반면, 특정 비-펩티드형 길항질은 최근에 이르러 밝혀졌다(예를 들어, 유럽 특허 공고 제28 833, 28 834, 245 637,253 310, 323 377, 380 959, 399 732, 399 731 및 400 835호 및 일본국 특허 출원 공개 제 소화 57-98270호, 이중에서, 가장 밀접한 선행 기술은 유럽 특허 공고 제253 310 및 324 377호인 것으로 생각된다.
유럽 특허 공고 제253 310호에는 1-페닐, 1-펜에틸 또는 1-벤질 이미다졸 유도체 계가 AⅡ의 활성억제 능력을 가지고 있음이 개시되어 있다.
선행 기술 화합물의 범위내에는 다수의 1-비페닐-메틸 이미다졸 유도체가 포함되지만, 이는 이미다졸 4- 또는 5-위치의 치환체 특성의 면에서 본 발명의 화합물과 상이하다.
유럽 특허 공고 제324 377호에도 또한 이러한 화합물계가 개시되어 있다.
그러나. 유럽 특허 공고 제253 310 및 324 377호를 포함한 모든 선행 기술의 화합물들의 활성물들의 활성은 불충분하므로, 양호한 임상 결과를 위해 서는 더욱 강력한 AⅡ 길항질이 요구된다.
본 발명자들은, 한정된 1-(비페닐메틸) 이미다졸-5-카르복실산 유도체계가 우수한 AⅡ 수용체 길항질 활성을 가지므로, 따라서 심장 질환의 치료 및 예방을 위한 고혈압 방지제로서 유용함을 알아내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규의 1-(비페닐메틸) 이미다졸-5-카르복실산 유도체 계를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 AⅡ억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기 상세한 설명에서 명백해질 것이다.
즉, 본 발명은 하기 식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르를 제공한다;
[상기 식에서 : R1은 탄소수 1~6의 알킬기 또는 탄소수 3~6의 알케닐기를 나타내고; R2및 R3은 독립적으로 수소원자; 탄소수 1~6의 알킬기; 알킬부위는 탄소수 1~6이고 아릴부위는 하기 정의와 같은 아랄킬기; 하기 정의와 같은 아릴기; 및 하기 정의와 같은 아릴기가 탄소수 3~10의 시클로 알킬기에 융합되어 있는 융합고리계로 구성된 군에서 선택되고; R4은 수소 원자; 탄소수 1~6의 알킬기; 탄소수 1~6의 알카노일기; 할로겐 원자 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 탄소수 2~6의 치환 알카노일기; 탄소수 3~6의 알케노일기; 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로푸릴기; 할로겐 원자 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 치환된 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로푸릴기; 식 -SiRaRbRc의 기[식중, Ra, Rb및 Rc로 표시되는 기의 1,2 또는 3은 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기로 구성된 군에서 선택되고, Ra, Rb및 Rc로 표시되는 기의 2,1 또는 0은 독립적으로 하기 정의된 아릴기로 구성된 군에서 선택됨]; 알콕시 부위가 탄소수 1~6의 알콕시메틸기; 각각의 알콕시 부위가 탄소수 1~6인 (알콕시알콕시) 메틸기; 알콕시 부위가 탄소수1~6인 할로알콕시메틸기;탄소수 1~6의 알킬기가 하기 정의된 적어도 하나의 아릴기로 치환되어 있는 아랄킬기; 또는 알카노일 부위가 탄소수 1~6인 알카노일옥시메톡시카르보닐기를 나타내고; R5은 카르복시기 또는 식 -CONR8R9의 기[식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자, 탄소수 1~6의 비치환된 알킬기 및 하기 정의된 체환체(a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 탄소수 1~6의 치환된 알킬기로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R8및 R9은 함께 탄소수 2~6의 비치환된 알킬렌기, 또는 카르복시기 및 알킬부위가 탄소수 1~6인 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 탄소수 2~6의 치환된 알킬렌기를 나타냄]를 나타내고; R6은 수소원자, 탄소수 1~6의 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내며; R7은 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내고; 상기 치환체(a)는 하기 정의된 아릴기; 고리 원자중으 1~4개가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택되는 체테로 원자인 5 또는 6고리 원자를 갖는 헤네로시클릭기; 할로겐 원자; 히드록시기; 탄소수 1~6의 알콕시기; 카르복시기; 알킬부위가 하기 정의와 같은 아릴 카르보닐기인 아실 아미노기로 구성된 군에서 선택되고; 상기 아릴기는 비치환되거나 하기 정의된 치환체(b)의 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되고6~14개의 고리원자를 갖는 방향족 카르보시클릭 아릴기, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 카르복시기, 알콕시 부위가 탄소수 1~6인 알콕시카르보닐기, 및 탄소수 1~3의 알킬렌디옥시 및 알킬리덴 디옥시기로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, 식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 고혈압 방지제의 유효량과 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 고혈압 방지제의 유효량을 포유동물, 예를 들어 인간에 투여함을 특징으로 하는, 상기 동물에서의 고혈압의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르의 제조방법을 제공하며, 이들은 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
본 발명은 또한 식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르의 제조방법을 제공하며, 이들은 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9또는 치환체(b)가 알킬기인 경우, 이것은 탄소수 1~6의 알킬기이며, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec 부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸 부틸, 1-에틸프로필, 4-메틸 펜틸, 3-메틸 펜틸, 2-메틸 펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기일 수도 있다.
R1은 바람직하게는 탄소수 2~5의 직쇄 또는 측쇄알킬기, 더욱 바람직하게는 직쇄기, 가장 바람직하게는 에틸, 프로필 또는 부틸기를 나타낸다.
동일하거나 상이할 수도 있는 R2및 R3의 각각은 바람직하게는 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸기, 가장 바람직하게는 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸기, 가장 바람직하게는 R5가 카르복시기일때 메틸 또는 에틸기이고, R5가 식 -CONR8R9의 기일때 이소프로필 또는 t-부틸기를 나타낸다.
R4또는 R6은 바람직하게는 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
R8및 R9가 알킬기인 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수도 있고, 각각은 바람직하게는 탄소수 1~4의 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
치환체(b)의 경우, 이것이 알킬기를 나타낼 때에 바람직하게는 치환체(b)는 1~4개의 탄소원자를 갖고, 메틸 및 에틸기가 더욱 바람직하다.
R1, R2및 R3가 알케닐기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 3~6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기 일 수도 있다.
이러한 기의 예로는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐기가 있다.
R1은 바람직하게는 탄소수 탄소수 3 또는 4의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, 더욱 바람직하게는 1-프로페닐 또는 1-부테닐기를 나타낸다.
R2및 R3의 각각은 동일하거나 상이할 수도 있고, 바람직하게는 탄소수 3 또는 4의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, 더욱 바람직하게는 2-프로페닐 또는 2-부테닐기를 나타낸다.
R2또는 R3가 시클로알킬기를 나타내는 경우, 이것은 하나 이상의 포화 카르보시클릭 고리에 총 3~10개의 탄소 원자를 가지며, 각각의 고리는 바람직하게는 3~6개의 탄소 원자를 갖는다.
기가 다수 고리계인 경우, 이것은 다리 걸친 고리계 또는 융합 고리계 일 수도 있다.
이러한 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보닐 및 아다만틸 기가 있다.
이 중에서, 단일 고리가 3~6개의 탄소원자를 갖는 기가 바람직하고 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 가장 바람직하다.
대안적으로, R2또는 R3은, 알킬 부위가 1~6개(더욱 바람직하게는 1~4, 더욱더 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1)의 탄소 원자를 갖고, 아릴 부위가 6~14개(바람직하게는 6~10, 더욱 바람직하게는 6또는 10)의 고리 원자를 갖는 방향족 카르보시클릭 기이며,비 치환되거나 상기 정의되고 하기 예시된 치환체(b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되어 있는 아랄킬 기를 나타낼 수도 있다.
알킬 부위를 형성할 수도 있는 알킬기의 특정예는 R2로 표시될 수도 있는 아릴기의 특정예는 R2로 표시될 수도 있는 아릴기와 관련하여 하기 주어지는 바와 같다.
이러한 아랄킬기의 예로는 벤질, 1-및-2-나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-페닐에틸, 펜에틸, 1-나프틸에틴, 2-나프틸에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸 프로필, 2-나프틸프로필, 3-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-나프틸부틸, 2-나프틸프로필, 3-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-나프틸부틸, 2-나프틸부틸, 3-나프틸부틸, 4-나프틸부틸, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸펜틸, 2-나프틸페ㄴ틸, 3-나프틸펜틸, 4-나프틸펜틸, 5-나프틸펜틸, 1-페닐헥실, 2-헤닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-나프틸헥실, 2-나프틸헥실, 3-나프틸헥실, 4-나프틸헥실, 5-나프틸헥실 및 6-나프틸헥실기가 있다.
아랄킬기가 나프틸기를 함유하는 경우에, 이것은 1-또는 2-나프틸기일 수도 있다.
이러한 아랄킬기 중에서, 알킬 부위가 탄소수 1~4인 기가 바람직하며, 벤질기가 가장 바람직 하다.
이러한 기들은 비치환될 수도 있거나, 상기 정의되고 하기 예시된 치환체(b)의 하나 이상으로 치환될 수도 있다.
치환된 기의 예로는 상기 예시된 비치환된 기가 포함되지만, 여기에서 아릴부위는 하기 주어진 치환된 아릴기중의 하나로 대체된다.
그러나, 비치환된 기가 바람직하다.
R2또는 R3가 아릴기를 나타내는 경우, 이것은 6~14개(바람직하게는 6~10, 더욱 바람직하게는 6 또는 10)의 고리 원자를 갖고 비치환되거나 상의 정의되고 하기 예시된 치환체(b)의 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 방향족 카르보시클릭 기이다.
이러한 기는 비치환될 수도 있거나, 예를 들어 하기 치환체(b)중의 적어도 하나, 바람직하게는 1~3개로 치환될 수도 있다.
니트로기; 시아노기; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐원자, 이중에서 불소, 염소 및 브롬원자가 바람직함; 예를 들어 R2및 R3와 관련하여 하기 예시된 비치환된 카르보시클릭 아릴기; 상기 예시된 바와같은 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기; 탄소수 1~6, 바람직하게는 1~4의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2,3-디메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기, 가장 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기; 알콕시부위가 1~6, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐, 이중에서 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기가 가장 바람직함.
카르복시기; 탄소수 1~3의 알킬렌디옥시 및 알킬리덴 디옥시기, 예를 들어 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시기, 이중에서 메틸렌디옥시가 가장 바람직함.
이들중에서, R2또는 R3가 치환된 아릴기를 나타내는 경우, 알킬 및 알콕시 치환체가 바람직하다.
기가 치환되는 경우, 치환체의 수는 중요하지 않으며 단지 치환가능한 위치의 수, 가능하다면 입체 장해에 의해서만 제한된다.
그러나. 실제적으로는 통상 1,2 또는 3개의 치환체가 바람직하다.
치환 및 비치환된 아릴기의 예로는, 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-프로필페닐, 4-에틸페닐, 2-부틸페닐, 3-펜틸페닐, 4-펜틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2.5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,5-디부틸페닐, 2,5디펜틸페닐, 2,6-디프로필-4-메틸페닐, 2-메톡싶닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 4-에톡시페닐, 2-부톡시페닐, 3-펜틱옥시페닐 및 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 4-에톡싶닐, 2-부톡시페닐, 3-펜틸옥시페닐 및 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 4-에톡시페닐, 2-부톡시페닐, 3-펜틸옥시페닐, 3-메톡시페닐 및 4-메톡시페닐기가 가장 바람직하다.
R2또는 R3가 아릴기가 탄소수 3~10의 시클로알킬기로 융합되어 있는 융합고리계를 나타내는 경우, 아릴 및 시클로알킬부위는 상기 예시된 것일 수도 있고, 바람직하게는 아릴 부위는 페닐 또는 나프틸기이고, 시클로알킬부위는 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는다.
이런한 융합 고리계의 예로는 인다닐, 테트라히드로나프틸 및 테트라히드로안트릴기가 있으며, 이중에서 인다닐 및 테트라히드로나프틸기가 바람직하다.
R4는 알카노일기를 나타낼 수 있고; 이러한 기는 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있으며 1~6개의 탄소원자를 갖는다.
이러한 기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴 및 이소발레릴기가 있으며, 이중에서 포르밀 및 아세틱기가 바람직하다.
대안적으로, A4는 치환체 또는 치환체들이 할로겐원자 및 알콕시기로 구성된 군에서 선택되는 치환된 알카노일기 일 수도 있다.
이러한 치환된 알카노일 기의 예로는 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 및 메톡시아세틸기가 있으며, 이중에서 클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸기가 바람직하다.
R4가 알케노일기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 3~6, 바람직하게는 3~5일 수도 있고, 그의 예로는 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 3-메틸-2부테노일 및 2-메틸-2부테노일, 특히 (E)-2-메틸-2-1부테노일기가 있다.
R4가 아릴카르보닐기를 나타내는 경우, 아릴부위는 R2와 관련하여 상기 예시된 아릴기중의 임의의 것일수도 있다.
그러나, 이 경우에, 기가 치환된다면, 치환체는 바람직하게는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기, 알콕시카르보닐기 및 비치환된 아릴기, 더욱 바람직하게는 메틸, 메톡시, 플루오포 및 클로로 치환체로 구성된 군에서 선택된다.
아릴카르보닐기의 예로는 벤조일, _-나프토일,_-나프토일, 3-플루오로벤조일, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨로오닐, 4-아니조일, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일, 2-(메톡시카르보닐)벤조일 및 4-페닐벤조일기가 있으며, 이중에서 벤조일, 4-톨루오일 및 4-아니조일기가 바람직하다.
R4가 알콕시카르보닐기인 경우, 알콕시 부위는 1~6개의 탄소원자를 갖고, 다시 말해서 기는 총 2~7개의 탄소원자를 가지며, 이러한 기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기가 있으며, 이중에서 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기가 바람직하다.
R4가 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로푸릴기인 경우, 이것은 치환되거나 비치환될 수도 있다.
치환된다면, 치환체는 할로겐원자 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택되며, 이것은 R4와 관련하여 상기에서 예시된 기 및 원자, 바람직하게는 클로로,브로모 및 메톡시 치환체중의 어느 하나 일 수도 있다.
이들 치환 및 비치환된 기의 예로는 테트라히드로피란-2-일, 3-클로로테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-2-일기가 바람직하다.
R4가 식 -SiRaRbRc의 실릴기를 나타내는 경우, 시중에서 Ra, Rb및 Rc로표시되는 기의 1,2 또는 3은 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기로 구성된 군에서 선택되고 Ra, Rb및 Rc로 효시되는 기의 2,1 또는 0은 독립적으로 상기 정의된 아릴기로 구성된 군에서 선택되며, 알킬 및 아릴 부위는 R1및 R2와 관련하여 상기 예시된 기중의 어느 하나, 바람직하게는 메틸, 에틸, t-부틸 및 네닐기일 수도 있다.
이러한 실릴기의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴,트리이소프로필실릴, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴 및 디페닐메틸실릴기가 바람직하다.
R4가 알콕시 부위의 탄소수가 1~6인 알콕시메틸기를 나타내는 경우, 알콕시 부위는 치환체(b)와 관련하여 상기 예시된 알콕시 기중으 어느 하나일 수도 있다.
이러한 알콕시메틸기의 예로는 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시메틸기가 있으며, 이중에서 메톡시메틸 및 에톡시메틸기가 바람직하다.
R4가(알콕시알콕시) 메틸기를 나타내는 경우, 각각의 알콕시 부위는 탄소수 1~6이며, 치환체(b)와 관련하여 상기 예시된 알콕시 기중의 어느 하나일 수도 있다.
이러한(알콕시 알콕시)메틸기의 예로는 메톡시메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-메톡시프로폭시메틸 및 2-메톡시부톡시메틸기가 있으며, 이중에서 2-메톡시에톡시메틸기가 바람직하다.
R4가 할로알콕시메틸기를 나타내는 경우, 알콕시 부위는 탄소수 1~6이며, 할로겐원자 및 알콕시기는 치환체(b)와 관련하여 상기 예시된 원자 및 기중으 어느 하나일 수도 있다.
이러한 할로알콕시메틸기의 예로는 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2,2,2- 트리브로모에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시) 메틸, 및 비스(2-브로모에톡시)메틸, 및 비스(2-브로모에톡시)메틸기가 있으며, 이중에서 2,2,2-트리클로로 에톡시메틸 및 비스(2-크로로에톡시)메틸기가 바람직하다.
R4가 아랄킬기를 나타내는 경우, 여기에서 탄소수 1~6, 바람직하게는 1~4의 알킬기는 적어도 하나의 아릴기로 치환되며, 알킬 및 아릴부위는 R1및 R2와 관련하여 상기 예시된 알킬 및 아릴기중 어느 하나일수도 있다.
이러한 아랄킬기의 예로는 벤질, _-나프틸메틸,_-나프틸메틸, 디페닐메틸(벤즈히드릴), 트리틸, _-나프틸디펜ㄹ메틸, 9-안트릴메틸, 4-메틸벤질, 6-페닐헥실, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 및 4-시아노벤질기가 있으며, 이중에서, 벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질 및 4-브로모벤질기가 바람직하다.
R4가 알카노일옥시메톡시카르보닐기를 나타내는 경우, 알카노일 부위는 탄소수 1~6이며, R4와 관련하여 상기 예시된 알카노일 기중으 어느 하나일 수도 있다.
이러한 알타노일옥시메톡시카르보닐기의 예로는 포르밀옥시메톡시카르보닐, 아세톡시메톡시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시 카르보닐, 부티릴옥시메톡시카르보닐 및 피발로일옥시메톡시카르보닐기가 있으며, 이중에서 피발로일옥시메톡시카르보닐기가 바람직하다.
R5는 카르보닐시기 또는 식 -CONR8R9기를 나타낸다.
R5가 식 -CONR8R9의 기를 나타내고 R8또는 R9가 알킬기를 나타내는 경우, 이것은 상기 예시된 기와 같은 탄소수 1~6의 비치환된 알킬기, 상기 정의되고 하기 예시되는 치환체(a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 치환된 알킬기일 수도 있다.
R8및 R9가 함께 알킬렌기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 2~6이며 치환 또는 비치환될 수도 있고; 또한 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있다.
비치환된 기의 예로는 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 에틸에틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌기가 있으며, 이중에서 탄소수 4 또는 5의 기가 바람직하다.
이러한 경우, 식 -NR8R9의 기는 3~7개의 고리원자를 갖는 질소-함유 헤테로시클릭기(하나는 질소 원자임)이며, 예를 들어 알킬렌기가 4 또는 5개의 탄소원자를 함유할때 이것은 각각 1-피롤리디닐 또는 피페리디노기이다.
기가 치환된 경우에는, 카르복시기 및 알콕시 부위가 탄소수 1~6인 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체가 존재할 수도 있다.
치환체의 예로는 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기가 있으며, 이중에서 카르복시, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기가 바람직하다.
R5카르복시기를 나타내는 경우, 화합물은 카르복실산이므로, 따라서 R5표시되는 카르복시기가 식-COOR5a[식중, R5a는 에스테르 잔기를 나타냄.(카르복실산의 경우,R5a는 수소원자를 나타냄)]의 기로 대체된 에스테르를 형성할 수 있다.
또한 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 그의 예는 R7과 관련하여 하기 예시된 바와 같다.
이렇게 형성된 에스테르의 특성은 본 발명에 중요하지 않지만, 단 에스테르가 약제학적 용도로 사용되는 경우는 예외이며, 이 경우에 에스테르는 약제학적으로 허용가능해야 하고, 다시 말해서 어미산에 비해 독성을 증가시키지 않거나 허용불가능하게 증가시키지 않아야 하며, 활성을 감소시키지 않거나 허용불가능하게 감소시키지 않아야 한다.
그러나, 에스테르를 기타 목적, 예를 들어 다른 화합물 아마도 더욱 활성이 큰 화합물이 제조를 위한 중간물질로서 사용하는 경우에는, 이러한 제한조차도 주어지지 않으며, 당기술에서 통상적인 임의의 에스테르잔기를 사용할 수도 있고, 그의 작용성 및 영리적 이익을 기초로 하여 선택할 수도 있다.
그러나, 특정한 에스테르 잔기가 혼합된 화합물은 장점, 예를 들어 생체내에서 용이하거나 양호하게 흡수될 수 있음이 당 분야에 공지되어 있으므로, 원한다면 이러한 에스테르 잔기를 본 발명에서 사용할 수도 있다.
이러한 에스테르 잔기의 예는 다음과 같다 : R1과 관련하여 상기 예시된 것과 같은 탄소수 1~6의 알킬기: 알킬부위가 R1과 관련하여 상기 예시된 것과 동일할 수도 있는 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 할로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸, 2,2,-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오도에틸, 4-플루오로부틸, 3-클로로프로필 및 2-요오도헥실기, 이중에서 2,2,2-트리크로로에틸 및 2-크로로에틸기가 바람직하다; 알킬부위가 R1과 관련하여 상기 예시된 것과 동일할 수 있는 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 히드록시알킬기, 예를 들어 2-히드록시에틸,2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸 및 4-히드록시부틸기, 이중에서 2-히드록시 에틸기가 바람직하다; 알콕시 및 알킬 부위가 각각 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4이며 각각 치환체(b)및 R1과 관련하여 상기 예시된 것과 동일할 수도 있는 알콕시알킬 및 알콕시알콕시알킬기, 예를 들면 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-애톡시에틸 및 2-메톡시에톡시메틸기, 이중에서 메톡시메틸기가 바람직하다; 펜아실기 및 하나 이상의 치환체(b)로 치환된 펜아실기, 이중에서 비치환된 펜아실기가 바람직하다; 메톡시카르보닐메톡기와 같은 알콕시카르보닐알킬기; 알킬 부위가 R1과 관련하여 상기 예시된 것과 동일할 수도 있는 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 시아노알킬기, 예를 들면 2-시아노 에틸 및 시아노메틸기; 각각의 알킬부위가 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4이고, R1과 관련하여 상기 예시된 것과 동일할 수도 있는 알킬티오알킬기, 예를 들어 메틸티오메틸 및 에틸티오메틸기; 각각의 알킬 부위는 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4이고 R1과 관련하여 상기 예시된 것과 동일할 수도 있으며 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 알킬술포닐알킬기, 예를 들면 2-(메탄술포닐)에틸 또는 2-(트리플루오로메탄술포닐)에틸기; 알킬부위가 탄소수 1~6, 바람직하게는 1~4이고 R1과 관련하여 상기 예시된 것과 동일할 수도 있으며, 아릴 부위는 R2와 관련하여 상기 정의되고 예시된 것과 동일할수도 있는 아릴술포닐알킬기, 예를 들면 2-(벤젠술포닐)에틸 및 2-(p-톨류엔술포닐) 에틸기; R2와 관련하여 상기 예시된 것과 같은 아릴기; R2와 관련하여 상기 예시된 것과 같은 아랄킬기, 특히 벤질 p-메톡시벤질, p-니트로벤질 및 4-아세톡시-3-메톡시벤질기, 이중에서 벤질기가 바람직하다; R4와 관련하여 상기 예시된 것과 같은 식 -SiRdReRf의 기(식중, Rd, RE및 RF는 Ra, Rb및 Rc와 관련하여 상기 정의된 바와 같다); 알카노일 및 알킬부위가 각각 탄소수 1~6이고 각각 R1및 R4와 관련하여 상기 예시된 것과 동일할 수도 있으며, 바람직하게는 알카노일 부위는 탄소수 1~5, 알킬부위는 탄소수 1~4이고, 더욱 바람직하게는 알카노일 부위는 탄소수 2~5, 알킬부위는 탄소수 1~2인 알카노일옥시알킬기; 이러한 알카노일 옥시알킬기의 예로는 포르밀옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-(포르밀옥시) 에틸, 1-(아세톡시)에틸, 1-(프로피오닐옥시)에틸, 1-(부티릴옥시)에틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 1-(발레릴옥시)에틸, 1-(이소발레릴 옥시) 에틸, 1-(헥사노일옥시)에틸, 2-(포르밀옥시)에틸, 2-(아세톡시)에틸, 2-(프로피오닐 옥시)에틸, 2-(부티릴옥시)에틸, 2-(피발로일옥시)에틸, 2-(발레릴옥시)에틸, 2-(이소발레릴옥시)에틸,2-(헥사노일옥시)에틸, 1-(포르밀옥시)프로필, 1-(아세톡시)프로필, 1-(프로피오닐옥시)프로필, 1-(부티릴옥시)프로필, 1-(피발로일옥시)프로필, 1-(발레릴옥시)프로필, 1-(이소발레릴옥시)프로필, 1-(헥사노일옥시)프로필, 1-(아세톡시)부틸, 1-(프로피오닐옥시)부틸, 1-(부티릴옥시)부틸,1-(피발로일옥시)부틸, 1-(아세톡시)펜틸, 1-(프로피오닐옥시)펜틸, 1-(부티릴옥시)펜틸, 1-(피발로일옥시)펜틸 및 1-(피발로일옥시)헥실기, 바람직하게는 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸,피발로일옥시메틸, 1-(포르밀옥시)에틸, 1-(아세톡시)에틸, 1-(프로피오닐옥시)에틸, 1-(부티릴옥시)에틸 및1-(피발로일옥시)에틸기, 더욱바람직하게는 아세톡시메틸, 프로ㅍ오닐메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(아세톡시)에틸, 1-(프로피오닐옥시)에틸, 1-(부티릴옥시)에틸 및 1-(피발로일옥시)에틸기, 가장 바람직하게는 피발로일옥시메틸 및 1-(피발로일옥시) 에틸기가 있다; 시클로알킬부위는 탄소수 5 또는 6이고 알킬부위는 탄소수 1~6이며, 각각 R2와 관련하여 상기 예시된 것과 같고; 이러한 시클로알카노일옥시알킬기의 예로는 시클로텐타노일옥시메틸, 시클로헥사노일옥시메틸, 1-(시틀로펜타노일옥시)에틸,1-(시틀로헥사노일옥시)에틸, 1-(시틀로펜타노일옥시)프로필, 1-(시크로헥사노일옥시)프로필, 1-(시클로펜타노일옥시)부틸 및 1-(시클로헥사노일옥시)부틸기, 바람직하게는 시클로펜타노일옥시메틸, 시클로헥사노일옥시메틸, 1-(시클로펜타노일옥시)에틸 및 1-(시클로헥사노일옥시)에틸기가 있다;
알콕시 및 알킬부위가 각각 탄소수 1~6이고 각각 치환체(b)및 R1과 관련하여 상기 예시된 바와 같으며, 바람직하게는 알콕시 및 알킬부위가 각각 탄소수1~4이고, 더욱바람직하게는 알콕시부위가 탄소수 1~4, 알킬부위가 탄소수 1~2인 알콕시카르보닐옥시알킬기;이러한 알콕시카르보닐옥시알킬기의 예로는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 2-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 2-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 2-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸,1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필,1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필,1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸,1-(부톡시 카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시) 헥실 및 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실기, 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸,1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸,1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로필폭시카르보닐옥시)프로필,1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필,1-(이소프로필폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸,1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 더욱 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥세메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시) 에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 및 1-(부톡시카르보닐옥시), 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸기; 시클로알킬 부위가 탄소수 5 또는 6, 알킬부위가 탄소수 1~6이며, 각각은 R2와 관련하여 상기 예시된 바와 같고, 바람직하게는 알킬부위가 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2인 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기; 이러한 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기의 예로는 시클로페ㅌ톡시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시 카르보닐옥시)부틸 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸기, 바람직하게는 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기가 있다; 알킬부위가 탄소수 1~6이고 R1및 R2와 관련하여 상기 예시된 바와 같을 수도 있으며, 아릴 부위는 R2와 관련하여 상기 정의되고 예시된 바와 같고(바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐기임), 바람직하게는 알킬부위가 탄소수 1~4,더욱 바람직하게는 탄소수 1 또는 2인[5-(아릴- 또는 알킬-)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기; 이러한[5-9아릴- 또는 알킬-)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기의 예로는 [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸,(5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸,(5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸,(5-에틸-2-옥소1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸,(5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸,(5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, 및(5-부틸-2-옥소 1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, 바람직하게는(5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, 더욱 바람직하게는(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일 메틸기; 및 프탈리딜기, 바람직하게는 에스테르잔기의 예는 다음과 같다: C1~C2 알킬기; 페닐, 나프틸, 및 하나 이상, 바람직하게는 1~3개의 메틸,에틸,메톡시,에톡시, 플루오로 및 클로로 치환체를 갖는 치환된 페닐기, 2 또는 3개의 치환체의 경우에 이들은 동일하거나 상이할 수도 있다; 벤질, 디페닐메틸,_-및_-나프틸메틸, 및 하나이상, 바람직하게는 1~3개의 메틸, 에틸, 메톡시.에톡시, 플루오로 및 클로로 치환체를 갖는 치환된 벤질기, 2 또는 3개의 치환체의 경우에, 이들은 동일하거나 상이할 수도 있다; 식 SiRdReRf의 기[식, Rd, Re및 Rf로 표시되는 기의 1,2 또는 3은 독립적으로 탄소수 1~4의 알킬기의 군에서 선택되고, 2,1 또는 0은 페닐기이다]; 알카노일기는 탄소수1~5이고 알킬기는 탄소수 1~4인 알카노일옥시알킬기; 시클로알킬 부위는 탄소수 5 또는 6이고 알킬부위는 탄소수 1~4인 시클로알카노일옥시알킬기; 알콕시 부위 및 알킬부위가 각각 탄소수 1~4인 알콕시카르보닐옥시알킬기; 시클로알킬 부위는 탄소수 5 또는 6, 알킬 부위는 탄소수 1~4인 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기; 알킬부위가 탄소수 1~4인 [5-(페닐또는 알킬-)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기; 및 프탈리딜 기.
더욱바람직한 에스테르 잔기의 예는 다음과 같다 : C1~C4 알킬기; 벤질기; 알카노일 부위가 탄소수 1~5이고 알킬 부위가 탄소수 1또는2인 알카노일옥시 알킬기; 시클로알킬 부위가 탄소수 5~6이고, 알킬부위가 탄소수 1 또는 2인 시클로알카노일옥시알킬기; 알콕시 부위가 탄소수 1~4이고 알킬 부위가 탄소수 1또는 2인 알콕시카르보닐옥시 알킬기; 시클로알킬 부위가 탄소수 5 또는 6이고, 알킬부위가 탄소수 1 또는 2인 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기; 알킬 부위가 탄소수 1 또는 2인 [5-(페닐 또는 알킬-)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기; 및 프탈리딜 기.
가장 바람직한 에스테르 잔기의 예로는 피발로일옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸,1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, (1-이소프로폭시카르보닐옥시)에틸,(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 프탈리딜 기가 있다.
치환체(a)를 형성할 수도 있는 기 및 원자의 예는 다음과 같다: R2와 관련하여 상기 예시된 것과 같은 아릴기; 고리원자중 1~4개가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자이고, 하기 예시된 바와같은 5 또는 6개 고리원자를 갖는 헤테로 시클릭 기; 치환체(b)와 관련하여 예시된 바와같은 할로겐원자, 알콕시기 및 알콕시카르보닐기; 히드록시기, 카르복시기 및 아미노기; 및 아실부위는 탄소수 1~6의 알카노일기 또는 아릴부위가 상기 정의한 바와같은 아릴 카르보닐기이고, 아실부위가 R4와 관련하여 상기 예시된 바와같은 아실아미노기, 예를 들어 벤즈아미도기, 바람직하게는 탄소수 1~4의 알카노일아미노기, 더욱 바람직하게는 아세트아미도 또는 포름아미도기.
치환체(a)가 헤테로시클릭기인 경우, 이것은 5 또는 6고리 원자를 갖고, 이중 1~4개는 질소, 산소 및 황헤테로- 원자로부터 선택된 헤테로원자이다.
4개의 헤테로 원자가 존재하는 경우, 4개 모두가 질소원자이어야 함이 바람직하다.
3개의 헤테로 원자가 존재하는 경우, 적어도 하나(더욱 바람직하게는 2)가 질소 원자이고 한개 또는 두개는 질소, 산소 또는 황원자이어야 함이 바람직하다(2개의 헤테로원자가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수도 있다). 2개의 헤테로원자가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수도있고, 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된다; 그러나, 더욱 바람직하게는 하나는 질소원자 또는 산소원자이고 다른 하나는 질소, 산소 또는 황원자이다.
이러한 헤테로시클릭기의 예로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜기(바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴기), 바람직하게는 푸릴 또는 티에닐기가 있다.
바람직하게는,R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠 고리는 이것이 연결된 벤질기의 3- 또는 4- 위치, 더욱 바람직하게는 4-위치에 존재하며, 다시말해서 바람직한 화합물은 하기 식(Ⅰa)를 갖는다 :
R6은 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기(상기 예시된 것과 같음) 또는 탄소수 1~6의 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타낼 수도 있으며, 이것은 치환체(b)로 표시될 수도 있는 동일한 기 또는 원자와 관련하여 상기 예시된 바와 같다.
R6은 바람직하게는 벤조고리의 6-위치에 존재한다.
R7은 카르복시기 또는 테트라졸-5-일기를 나타낼 수도 있다.
이것은 카르복시기를 나타낼때, 또는 치환체(a)가 카르복시기일때, 얻어진 화합물은 염 또는 에스테르를 형성할 수도 있다. 염 또는 에스테르의 특성에는 특별한 제한이 주어지지 않지만, 단 이들을 치료적 용도로 사용하고자 할 때에는 약제학적으로 허용가능한 것이어야 한다.
이들을 비치료적 용도, 예를 들어 기타의 가능한 한 활성이 더욱 높은 화합물의 제조에 있어서 중간물질로 사용하고자 할 때에는, 이러한 제한조차도 주어지지 않는다.
이러한 염의 예로는,알칼리금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬과의 염; 알칼리토금속, 예커대 바륨 또는 칼슘과의 염; 기타 금속, 예컨대 마그네슘 및 알루미늄과의 열; 유기 염기 염, 예컨대 구아니딘, 트리에틸아민, 디시클로헥실 아민과의 염; 및 염기성 아미노산, 예컨대 리신 또는 아르기닌과의 염이 있다.
에스테르 기의 예는 R5a와 관련하여 상기 예시된 바와 동일할 수도 있다.
바람직하게는 R7은 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내고, R7이 카르복시기를 나타내는 경우 이들 화합물의 염도 또한 바람직하다. R7은 바람직하게는 페닐기의 2- 또는 3-위치, 더욱 바람직하게는 2- 위치에 존재한다.
본 발명의 화합물은 반드시 이미다졸 고리에 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 함유하며, 따라서 산부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산 또는 이산과의 부가염; 및 유기산, 예컨대 말레산, 푸마르산, 타르타르산 또는 시트르산과의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 하기 치환체 정의를 갖는 식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염 및 에스테르이다; R1은 탄소수 2∼5의 알킬기 또는 탄소수 3∼5의 알케닐기를 나타내고; R2및 R3은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 3∼5의 알케닐기, 탄소수 5 또는 6의 시클로알킬기, 벤질, 나프틸 및 페닐기, 및 하기 정의된 치환체(b')로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 치환된 벤질 및 페닐기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 치환체(b')는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기, 및 불소 및 염소 원자로 구성된 군에서 선택되고; R4은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알카노일기, 불소 및 염ㅅ원자 및, 메톡시 및 에톡시 원자로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 벤조일기, 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로푸릴기, 염소 및 브롬원자 및 메톡시기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 치환된 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로푸릴기, 식 -SiRaRbRc의 기[식중에서 Ra, Rb및 Rc로 표시되는 기의 1,2 또는 3의 독립적으로 탄소수 1∼4의 알킬기로 구성된 군에서 선택되고 Ra, Rb및 Rc로 표시되는 기의 2,1 또는 0은 페닐기이다], 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시) 메틸, 벤질, 디페닐메틸 또는 나프틸메틸기, 또는 하기 정의된 치환체(b') 또는 피발로일옥시메톡시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 벤질기를 나타내고; R5은 식 -COOR5a의 기 또는 식 -CONR8R9의 기[식중, R5a는 수소원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알킬기, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸 또는 나프틸메틸기, 하기 정의된 치환체(b')로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 치환된 페닐 또는 벤질기, 식 SiRaRbRc의 기(식중, Ra, Rb및 Rc은 상기 정의한 바와 같다), 알카노일 부위가 탄소수 탄소수 1∼5, 알킬부위가 탄소수 1∼4인 알카노일옥시알킬기, 시클로알카노일 부위가 탄소수 6 또는 7이고 알킬부위가 탄소수 1∼4인 시클로알카노일옥시알킬기, 알콕시부위가 탄소수 1∼7이고 알킬부위가 탄소수 1∼4인 알콕시카르보닐옥시알킬기, 시클로알콕시부위가 탄소수 5 또는 6이고 알킬부위가 탄소수 1∼4인 알콕시카르보닐옥시알킬기, 알킬부위가 탄소수 1∼4인 [5-(페닐- 또는 알킬-)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기, 또는 프탈리딜 기를 나타니며; R8및 R9은 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 및 하기 정의된 치환체(a')로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 탄소수 1∼4의 치환된 알킬기로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R8R9는 함께 탄소수 4 또는 5의 비치환된 알킬렌기, 또는 카르복시기, 메톡시카르보닐기 및 에톡시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 탄소수 4 또는 5의 치환된 알킬렌기를 나타냄]를 나타내며; 치환체(a')는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복시기 및 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되고; R6은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자를 나타내며; R7은 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내고; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠고리는 이것이 연결된 벤질기의 3- 또는 4- 위치에 존재한다.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 부류는 하기 치환체 정의를 갖는 식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염 및 에스테르이다: R1은 탄소수 2∼5의 알킬기 또는 탄소수 3∼5의 알케닐기를 나타내고; R2및 R3은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 3∼5의 알케닐기, 탄소수 5 도는 6의 시클로알킬기, 및 벤질 및 페닐기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R4은 수소원자, 메틸 또는 에틸기, 탄소수 1∼5의 알카노일기, 탄소수 3∼5의 알케노일기, 벤조일기 또는 탄소수 2∼5의 알콜기사클보닐기를 나타내고; R5은 식 -COOR5a의 기 또는 식 -CONR8R9의 기[식중, R5a는 수소원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 벤질기, 알카노일 부위가 탄소수 1∼5이고 알킬부위가 메틸 또는 에틸기인 알카노일옥시알킬기, 시클로알카노일 부위가 탄소수 6 또는 7이고 알킬부위가 메틸 또는 에틸기인 시클로알카노일옥시알킬기, 알콕시 부위가 탄소수 1∼4이고 알킬부위가 메틸 또는 에틸기인 알콕시카르보닐옥시알킬기. 시클로알콕시 부위가 탄소수 5 또는 6이고 알킬부위가 메틸 또는 에틸기인 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기. [5-(페닐-, 메틸- 또는 에틸-)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일] 메틸기. 또는 프탈리딜 기를 나타내고, R8및 R9은 독립적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기, 및 카르복시기, 메톡시카르보닐기 및 에톡시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 메틸 및 에틸기로 구성된 군에서 선택되거나, R8및 R9은 함께 탄소수 4 또는 5의 비치환 알켈렌기. 또는 카르복시기, 메톡시카르보닐기 및 에톡시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 탄소수 4 또는 5의 치환된 알킬렌기를 나타낸다]를 나타내고; R6은 수소원자를 나타내거나, 벤젠고리의 6-위치산의 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 또는 염소원자를 나타내고; R7은 벤젠고리의 2- 또는 3- 위치에 있는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내며; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠 고리는 이것이 연결된 벤질기의 4-위치에 존재한다.
본 발명의 화합물의 더욱더 바람직한 부류는 하기 치환체 정의를 갖는 식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염 및 에스테르이다: R1은 탄소수 2∼5의 알킬기를 나타내고; R2및 R3은 독립적으로 수소원자 및 탄소수 1∼4의 알킬기로 구성된 군에서 선택되고; R4은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 탄소수 1∼5의 알카노일기를 나타내고: R5은 식 -COOR5a의 기 또는 식 -CONR8R9의 기[식, R5a는 수소원자, 메틸, 에틸 또는 벤질기, 알카노일 부위가 탄소수 1∼5 알카노일옥시알킬기, 알카노일 부위가 탄소수 1∼5인 1-(알카노일옥시) 에틸기, 알콕시 부위가 탄소수 1∼4인 알콕시카르보닐옥시메틸기, 알콕시 부위가 탄소수 1∼4인 1-(알콕시카르보닐옥시) 에틸기, [5-(페닐- 또는 메틸-)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일] 메틸기, 또는 프탈리딜기를 나타내고; R8및 R9은 독립적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 및 카르복시메틸기로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R8및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 1-카르복시테트라메틸렌 또는 1-카르복시펜타메틸렌기를 나타낸다]를 나타내며; R6은 수소원자를 나타내거나, 벤젠 고리의 6-위치에 있는 메틸기, 메톡시기, 불소원자 또는 염소원자를 나타내고; R7은 벤젠고리의 2-위치에 있는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일기를 나타내며; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠 고리는 이것이 연결된 벤질기의 4-위치에 존재한다.
본 발명의 화합물의 더욱더 바람직한 부류는 하기 치환체 정의(1) 및 (2)중 어느 하나를 갖는 식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염 및 에스테르이다:
(1)
R1은 에틸, 프로필 또는 부틸기를 나타내고; R2및 R3은 독립적으로 수소원자 및 메틸기로 구성된 군에서 선택되고; R4은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; R5은 식 -COOR5a의 기(식중, R5a는 수소원자, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시) 에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸기, 또는 프탈리딜기를 나타냄)를 나타내고; R6은 수소원자를 나타내고; R7은 벤젠고리의 2-위치에 있는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타니며; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠고리는 이것이 연결된 벤질기의 4- 위치에 존재한다.
또는 (2)
R1은 에틸, 프로필 또는 부틸기를 나타내고; R2은 이소프로필기 또는 t-부틸기를 나타내고; R3은 수소원자를 나타내고; R4은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; R5은 식 -CONR8R9의 기(식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자, 메틸기, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸기 및 카르복시메틸기로 구성된 군에서 선택됨)을 나타내고; R6은 수소원자를 나타내고; R7은 벤젠고리의 2-위치에 있는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타니며; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠고리는 이것이 연결된 벤질기의 4- 위치에 존재한다.
본 발명의 화합물의 가장 바람직한 부류는 하기 치환체 정의를 갖는 식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염 및 에스테르이다:R1은 에틸, 프로필 또는 부틸기를 나타내고; R2및 R3은 둘다 메틸기를 나타내고; R4은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; R5은 식 -COOR5a의 기(식중, R5a는 수소원자, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시) 에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸기, 또는 프탈리딜기를 나타냄)를 나타내고; R6은 수소원자를 나타내고; R7은 벤젠고리의 2-위치에 있는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내며; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠고리는 이것이 연결된 벤질기의 4- 위치에 존재한다.
본 발명의 화합물은 그 분자내에 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수도 있으며, 따라서 광학 이 성질체를 형성할 수 있다. 본 명세서에서는 이들을 모두 하나의 분자식으로 표시하고 있지만, 본 발명은 개개의 단리된 이성질체 및 그의 라세및를 포함한 혼합물을 포함한다. 입체특이적 합성 기술을 사용하거나 출발물질로서 광학 활성 화합물을 사용하는 경우, 개개의 이성질체는 직접적으로 제조될 수도 있다.; 한편, 만일 이성질체의 혼합물이 제조된다면, 개개의 이성질체는 통상의 분할 기술에 의해 수득될 수도 있다.
본 발명의 개개의 화합물의 특성예는 하기 식(Ⅰ-1),(Ⅰ-2),(Ⅰ-3),(Ⅰ-4),(Ⅰ-5),(Ⅰ-6)으로 표시된다:
상기 식에서, 각종 치환체기의 의미는 하기 표 1∼6에 주어진 바와 같으며, 표 1은 식(Ⅰ-1), 표 2은 식(Ⅰ-2), 표 3은 식(Ⅰ-3)등등에 관련된다. 표에서, 하기 약어가 사용된다:
Ac아세틸
Boz벤조일
Bu부틸
iBu이소부틸
tBut-부틸
Buc부톡시카르보닐
iBuc이소부톡시카르보닐
Bz벤질
Et에틸
Etc에톡시카르보닐
Fo포르밀
Fu2-푸릴
cHx시크로헥실
Im4-이미다졸릴
Me메틸
Mec메톡시카르보닐
Mod(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸
Ph페닐
Phth프탈리딜
Piv피발로일
Pn펜틸
cPn시클로펜틸
iPn이소펜틸
P프로필
iPr이소프로필
iPrc이소프로폭시카르보닐
Prn프로피오닐
Tz테트라졸-5-일
Th2-티에닐
[표 6]
상기 기재된 화합물중에서 하기 화합물들이 바람직하며, 즉 화합물 번호 1-1, 1-2, 1-3, 1-9, 1-11, 1-12, 1-15, 1-22, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-39, 1-41, 1-49, 1-54, 1-56, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-82, 1-84, 1-98, 1-102, 1-103, 1-132, 1-133, 1-134, 1-138, 1-139, 1-140, 2-1, 2-2, 2-3. 2-4, 2-5, 2-6, 2-14, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-30, 2-31, 2-32, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-49, 2-50, 2-64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-27, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-52, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105, 3-107, 3-109, 3-111, 3-112, 3-121, 3-127, 3-128, 3-129, 3-135, 3-136, 4-1, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-25, 4-26, 4-27, 4-29, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-38, 4-39, 4-41, 4-43, 4-44, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 4-56, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63, 4-64, 4-65, 4-66, 4-67, 4-68, 4-70, 4-71, 4-72, 4-74, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-83, 4-84, 4-85, 4-91, 4-96, 4-98, 4-99, 4-107, 4-109, 4-110, 4-112, 4-113, 4-114, 4-115, 5-1, 5-2, 5-3, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5-18, 5-19, 5-23, 5-24, 5-32, 5-33, 5-34, 5-36, 5-37, 5-44, 5-45, 5-49, 5-50, 5-54, 5-55, 5-63, 5-64, 5-65, 5-67, 5-68, 5-75, 5-76, 5-80, 5-81, 5-85, 5-86, 5-94, 5-95, 5-96, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-111, 5-112, 5-116, 5-117, 5-125, 5-138, 5-151, 5-164, 5-177, 5-190, 5-203, 5-216, 5-229, 5-242, 5-255, 5-268, 5-281, 5-294, 5-307, 5-320, 5-348, 5-350 및 5-351, 이중에서, 화합물번호 No. 1-22, 1-25, 1-27, 1-28, 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-49, 1-54, 1-56, 1-58, 1-59, 1-132, 1-133, 1-134, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-15, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-15, 3-25, 3-26, 3-35, 3-39, 3-40, 3-52, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105, 3-107, 3-109, 3-111, 3-112, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-11, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-20, 4-29, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-38, 4-39, 4-41, 4-43, 4-44, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-55, 4-56, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-65, 4-74, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-83, 4-84, 4-91, 4-96, 4-107, 4-109, 4-110, 4-114, 4-115, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5-32, 5-36, 5-37, 5-44, 5-45, 5-63, 5-67, 5-68, 5-75, 5-76, 5-80, 5-81, 5-94, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-348, 5-349, 5-350 및 5-351가 더욱 바람직하고, 화합물번호 1-28, 1-13, 1-35, 1-36, 1-49, 1-56, 1-58, 1-59, 1-132, 1-133, 1-134, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 4-29, 4-31, 4-32, 5-36 및 5-37가 더욱 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은 다음의 화합물 번호이다.
1-31. 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실산;
1-35 피발로일옥시메틸 2-1부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트;
1-36. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트;
1-49. 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산;
1-132. 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸]-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산;
2-1. 4-(히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산;
2-2. 2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산;
2-15. 피발로일옥시메틸-4-(히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
2-16. 피발로일옥시메틸-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
2-17. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
2-18. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
2-19. 에톡시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
2-21. 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
2-23. 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
2-25. 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
2-69. 피발로일옥시메틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
2-73. (5-메틸-2-옥시-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트;
3-1. 피발로일옥시메틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필 이미다졸-5-카르복실레이트;
3-25. (5-메틸-2-옥시-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필 이미다졸-5-카르복실레이트;
3-26. 프탈리딜 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필 이미다졸-5-카르복실레이트;
4-29. 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산;
4-31. 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산; 및
4-32. (5-메틸-2-옥시-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산; 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
본 발명의 화합물은 이러한 유형의 화합물의 제조를 위해 당 기술분야에 공지된 각종 방법에 의해서 제조될 수 있다.
예를들면, 상기 화합물은 일반적으로 하기 식(Ⅱ)의 화합물을 하기 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 임의 순서로 보호기를 제거하고, 필요에 따라 기 Rd를(식중, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 동일하다)의 기로 전환시키고, 필요에 따라 기 Re를 기 R5로 전환시키고 기 R7a를 기 R7로 전환시키거나 R4의 히드록시기를 알킬화 또는 아실화하여 식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 임의로 생성물을 염화 또는 에스테르화함으로써 제조될 수 있다.
[상기 식중, R1및 R6은 상기 정의한 바와 동일하고; Rd은 식(식중, R2, R3및 R2, R4, 은 상기 정의한 바와 동일하다)의 기, 또는 식 -COORf(식중, Rf은 카르복시-보호기이다)의 기 또는 식 -COR2(식중 R2은 상기 정의한 바와 동일하다)의 기 또는 시아노기이며;
Re은 시아노기, 카르복시기 또는 식 -COORf(식중, Rf은 카르복시-보호기이다)의 기이고;
R7a은 보호된 카르복시기, 시아노기, 보호된 테트라졸-5-일기, 카르바모일기 또는 알킬카르바모일기이며;
X는 할로겐 원자이다]
바람직한 것은 R7a가 보호된 카르복시기, 시아노기, 보호된 테트라졸릴기, 카르바모일기 또는 알킬카르바 모일기일 경우 Re가 보호된 카르복시기이고, R7a가 보호된 카르복시기 또는 보호된 테트라졸릴기일 경우 Re가 시아노기인 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기 반응도식 A~F과 같이 제조될 수 있다.
반응도식 A
이 반응도식에서, 식(Ⅰ)의 화합물은 이하에 나타낸 바와 같이 식(Ⅴ)의 이미다졸-5-카르복실산 또는 그 에스테르를 식(Ⅲ)의 비페닐메틸할라이드와 반응시킨 후, 필요에 따라 보호기를 제거하고 식 -COOR5a의 기를 R5로 표시되는 다른 기로 전환시키고, R7a로 표시되는 기를 R7로 표시되는 다른 기로 전환시키고/전환시키거나 R4의 히드록시기를 알킬화 또는 아실화함으로써 제조된다.
반응도식 A
상기 반응도식에서 R1, R2, R3, R4, R5a, R6, R7, R7, 및 X는 상기 정의한 바와 동일하고, R5a, 는 수소원자 이외의 기를 나타내는 것이 바람직하다.
R7a가 보호된 카르복시기일 경우, 보호기는 R5a에 대하여 상기 설명한 에스테르 잔기의 어느 것일 수 있다. 또는 R7a는 카르바모일기 또는 식 -CONHR (식중, R은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기이다)의 치환카르바모일기, 예컨대 R1에 대하여 상기 명시한 것의 어느 것일 수 있다. R7a로 표시될 수 있는 이러한 카르바모일기의 예로는 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, t-부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, t-펜탈카르바모일 및 헥실 카르바모일기가 포함되며, 이들 중에서 바람직한 것은 카르바모일, t-부틸카르바모일, t-펜틸카르바모일기이다. R7a가 보호된 테트라졸릴기일 경우, 보호기는 이런 유형의 통상의 화합물에서 테트라졸릴기를 보호하는데 상용되는 임의의 보호기일 수 있다. 적당한 보호기의 예로는 R2에 대하여 상기 정의 예시된 아랄킬기가 포함되며, 바람직한 것은 벤질, 디페닐메틸(벤즈히드릴) 또는 트리페닐메틸(트리릴)기이고, 가장 바람직한 것은 트리틸기이다.
X은 할로겐원자, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
반응도식 A의 단계 A1에서, 식(1a)의 화합물은 식(Ⅴ)의 이미다졸-5-카르복실레이트 화합물을 식(Ⅲ)의 비페닐메틸 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 통상 비활성 용매 중에서 염기 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
즉, 이 반응은 통상 용매 중에서 실시되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 및 반응시약에 부작용을 주지 않으며 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 탄화수소류, 바람직하게는 방향족 탄화수소류(예. 벤젠 또는 톨루엔); 에테르류(예. 테트라히드로푸란 또는 디옥산); 알코올류(예. 메탄올, 에탄올 또는 t-부탄올); 아미드류(예. N,N--디메탈아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈); 케톤류; 케톤류(예. 아세톤 또는 메틸 에틸케톤); 니트릴류(예. 아세토니트릴); 및 술폭시드류(예. 디메틸 술폭시드)가 포함된다. 이들 중에서 바람직한 것은 아미드류, 케톤류, 니트릴류 및 술폭시드류이다.
이 반응에 사용되는 염기의 종류도 유사하게 특별히 제한되지 않으며, 산 H-X와 반응할 수 있는 염기는 모두 사용가능하다. 사용가능한 염기의 예로 바람직한 것은 아랄리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 또는 수소화 리튬; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드 또는 리튬 메톡시드; 및 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨이다. 이들 중에서 더욱 바람직한 것은 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 알콕시드이다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에 있어서 정확한 반응은 온도가 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 -10~100℃, 보다 바람직하게는 0~80℃에서 반응을 수행하는 것이 간편하다. 또한, 반응에 소요되는 시간은 다수의 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응이 실시될 경우에는 30분~24시간, 보다 바람직하게는 1~16시간이면 충분하다.
반응 종료후 식(Ⅰa)의 목적 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물에서 회수될 수 있다. 예를들면, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 잔류물을 에틸 아세테이트등의 수-불혼화성 용매로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨 등으로 건조시키고, 생성물을 용매에서 증류하여 유리시키는 것이다. 생성되는 필요에 따라 통상의 방법, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 정제 박층 크로마토그래피 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 잇다.
단계 A2은 하기 반응의 하나 또는 필요에 따라 그 이상을 함유한다:
(i) 식-COOR5a의 기 및/또는 기 R7a에서 선택적으로 또는 비선택적으로 카르복시-보호기를 제거하여 R5또는 R7로 표시되는 유리 카르복시기로 전환시킨다.
(ii) 상기 유리 카르복시기를 에스테르화하여 R5에 대하여 상기 명시한 바와 같은 기의 에스테를 제공한다.
(iii) R5로 표시되는 상기 유리 카르복시기를 식 -CONR8R9의 기로 전환시킨다.
(iv) 테트라졸릴-보호기를 제거한다.
(v) R7a로 표시되는 시아노기를 테트라졸릴기로 전환시킨다.
(vi) R7a로 표시되는 카르바모일기 또는 모노알킬카르바모일기를 먼저 시아노기로 전환시킨 후 테트라졸릴기로 전환시킨다.
(vii) R4가 3치환 실릴기, 아릴킬기, 지방족 아실기, 알콕시메틸기, 알콕시알콕시메틸기, 할로알콕시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 트트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로푸릴기, 또는 할로겐 또는 알콕시치환기를 갖는 치환 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로푸릴기 (이들은 모두 히드록시-보호기로 생각될수 있다)일 경우에는 보호기를 제거하여 R4가 할로겐원자인 화합물을 생성한다.
(viii) R4가 히드록시기일 경우에는 이 기를 알킬화 또는 아실화한다.
(i) 카르복시-보호기의 제거
카르복시-보호기를 제거하는데 사용되는 반응의 성질은 물론 제거할 기의 성질에 좌우되고 유기 합성분야에 공지이다.
예를들면, 카르복시-보호기가 아랄킬기, 예컨대 벤질 또는 p-니트로벤질기일 경우, 보호기는 수소존재하에 대기압 또는 초대기압(예. 5기압 이하)하에 촉매 환원반응으로 제거할 수 있다. 이 반응은 통산 비활성 용매(바람직하게는 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 카르복실산, 예컨대 아세트산) 중에서 촉매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 촉매 수소화 또는 환원 반응에 상용되는 촉매를 여기에서도 사용할 수 있으며, 바람직한 것은 팔라듐/목탄 또는 산화백금이다.
카르복시-보호기가 t-부틸 또는 디페닐메틸기일 경우에는 보호된 화합물을 비활성 용매(바람직하게는 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예. 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 물 또는 물과 상기 유기용매의 하나 이상과의 혼합물) 중에서 산(바람직하게는 무기산(예. 염화수소 또는 황산) 또는 유기산(예. 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)과 반응시킴으로써 제거할 수 있다.
카르복시-보호기가 실릴기일 경우에는 식 -SiRaRbRc(식중, Ra, Rb및 Rc는 상기 정의한 바와 동일하다)의 기일 수 있다. 이 경우에는, 보호된 화합물은 산(바람직하게는 무기산(예, 염화수소) 또는 유기산(예. 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산) 또는 불소염(예. 테트라부틸암모늄 플루오라이드)과 반응시킴으로써 보호기를 제거할 수 있다. 이 반은 통상 비활성 용매(바람직하게는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드; 물; 또는 물과 상기 유기용매의 1종 이상과의 혼합물) 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
카르복시-보호기가 에스테르 잔기일 경우에는, 비활서 용매(바람직하게는 알코올, 예컨대 또는 에탄올; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 물; 또는 물과 상기 유기용매의 1종의 이상과의 혼합물) 중에서 염기(바람직하게는 알칼리 금속 수산화뮬, 예턴대 수산화리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨; 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 가수분해함으로써 보호기를 제거할 수 있다. R4가 아실기인 경우에는 이 반응과정중 동시에 제거된다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 본 발명에 있어서는 정확한 반응온도가 중요하지 않다. 일반적으로는 0~100℃. 보다 바람직하게는 약 실온~60℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에 실시될 경우에는 통상 30분~24시간, 보다 바람직하게는 1~16시간이면 충분하다.
반응 종료후, 목적 화합물은 반응 성질에 따라 다른 통상의 방법을 사용하여 회수할 수 있다. 예를 들면, 촉매 환원에 의해 탈보호를 수행한 경우에는 촉매를 여거하고 용매를 유거하여 목적 화합물을 회수할 수 있다.
산을 사용하여 탈보호한 경우에는 반응계의 침전물을 여과하거나 반응 혼합물을 농축하여 수거함으로써 목적 생성물을 회수할 수 있다. 알칼리 가수분해로 탈보호한 경우에는 용매를 유거한 후 잔류물을 수성 산으로 중화시키고, 수성 용매중의 침전물은 여과로 수거하거나; 또는 반응 혼합물을 수-불혼화성 유기용매(예. 에틸 아세테이트 또는 디에틸 에테르)로 추출하여 수득한 수성층을 중화시키고, 중화 용액을 수-불혼화성 유기용매(예. 에틸 아세테이트)로 추출한 후 용매를 유거함으로써 목적 생성물을 회수할 수 있다.
반응 생성물은 필요에 따라 통상에 방법, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 정제 박충크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
R5a및 R7a로 표시되는 각 보호기는 보호기 및 보호기 제거에 사용되는 특수 반응 조건을 적절히 선택함으로써 선택적으로 제거될 수 있다.
(ii) 에스테르화
1개 이상의 유기카르복시기를 함유하는 화합물이 생성되는 경우에는 유기화학에 공지된 방법으로 이들기를 에스테르화 할 수 있다. 예를들면, 이 반응은 상응하는 카르복실산을 식 R5a-Y [식중, R5b는 수소원자를 제외하고 R5a에 대해 상기 정의한 기의 어느 하나일 수 있고; Y는 염소, 브롬 또는 요오드같은 할로겐원자, 식 -OSO3R5a(식중, R5b는 상기 정의한 바와 동일하다)의 기 또는 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이다]의 기와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 염기, 예를들면 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸모르폴린; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨; 또는 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄소수소 나트륨 또는 탄산수소 칼륨의 존재하에 수행된다. 또한, 비활성 용매(바람직하게는 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드; 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌; 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸케톤; 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 중에서 수행되는 것이 통상 바람직하다. 목적 에스테르기가 알킬기일 경우, 이 반응은 카르복실산을 상응하는 디알킬 술페이트와 반응시킴으로써 수행된다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로 0~120℃, 보다 바람직하게는 20~80℃에서 수행되는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간은 역시 다수의 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기 바람직한 조건하에 반응이 실시될 경우에는 통상 30분~24시간, 보다 바람직하게는 1~16시간이면 충분하다.
카르복시-보호기가 C1-C6알킬기일 경우, 에스테르화 반응은 산 촉매, 예컨대 염화수소 또는 황산 존재하에, 비활성 용매(예컨대 하기 출발물질로 사용가능한 C1~C6알코올류의 어느 1종, 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소, 또는 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르) 중에서, 0~100℃에서 1~24시간 동안 상응하는 카르복실산을 C1~C6알코올(예. 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 헥산올)과 반응시키거나, 또는 비활성 용매(예컨대 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르 또는 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소0 중에서 약 실온에서 30분~5시간 동안 상응하는 카르복실산을 할로겐화제(예. 오염화인, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)와 반응시켜 상응하는 아실 할라이드를 수득한 후 비활성용매(예. 벤젠 또는 염화 메틸렌) 중에서 염기(예컨대 트리에틸아민; t-부틸 에스테르의 경우에는 포타슘 t-부톡시드가 바람직한 염기로 사용된다) 존재하에 약 실온에서 30분~10시간 동안 상응하는 알코올과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 목적 화합물은 통상의 방법, 예컨대 단계 A1에 기재된 것과 유사한 방법으로 회수할 수 있다.
(iii) 카르바모일기의 형성
R5로 표시되는 카르복시기의 식 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 상기 정의한 바와 동일하다)의 기로의 전환은 공지 방법에 의해 예컨대 기 R7이 보호딘 카르복실산 화합물을 식 R8R9NH(Ⅵ)(식중, R8및 R9는 상기 정의한 바와 동일하다)의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이 반응은 펩티드 결합의 형성으로 이루어지며 유기 합성 화학에 일반적으로 공지되어 있다. 이 반응은 비활성 용매(바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 보다 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 또는 아미드, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 축합제 존재하에 수행될 수 있다.
이 반응에 사용가능한 축합제의 예로는 카르보디이미드류, 예컨대 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드; 포스포릴 화합물, 예ㅋㄴ대 디페닐포스포릴 아지드 또는 디에틸포스포릴 시아나이드; 카르닐디이미다졸; 및 트리페닐포스핀-디에틸 아조디카르복실레이트가 포함된다. 이들 중에서 발마직한 것은 카르보디이미드류 및 디페닐 포스포릴 아지드이다. 포스포릴 화합물을 사용할 경우에는 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-메틸모르톨린 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
또는, 이 단계의 반응은 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에 카르복실산을 저급 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 혼합 산 무수물을 생성하거나, 카르보디이미드, 예컨대 N,N-디시클로헥실 카르보디이미드의 존재하에 카르복실산을 N-히드록시 숙신아미드, N-히드록시 숙신아미드, N-히드록시벤조트리아졸 또는 P-니트로페닐 등과 반응시켜 상응하는 활성 에스테르를 생성하고, 이어서 혼합 산 무수물 또는 활성 에스테르를 식(Ⅵ)의 아민 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
또는, 이 단계의 반응은 비활성 용매(예컨대 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소) 중에서 카르복실산을 할로겐화제, 예컨대 오염화인, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 아실 할라이드를 수득하고, 이어서 아실 할라이드를 식(Ⅵ)의 아민 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이들 반응은 모두 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도가 본 발명에 있어 중요한 것은 아니다. 일반적으로 -20~100℃, 보다 바람직하게는 -5~50℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간은 역시 다수의 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 수행된다면 통상 30분~24시간, 보다 바람직하게는 1~16시간이면 충분하ㄷ.
반응 종료후, 반응 생성물은 통상의 방버에 의해 반응 혼합물에서 회수될 수 있다. 예를들면, 반응계에서 불용물을 여거하고, 에틸 아세테이트 등의 수-불혼화성 유기용매 및 물을 여액에 가하고, 유기용매층을 분리하여 무수 황산 마스네슘 등의 건조제로 건조시키고, 용매를 유거하여 목적 생성물을 남기는 것이다. 반응 생성물은 필요에 따라서는 통상의 방법, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 정제 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
(iv) 테트라졸릴-보호기의 제거
이 반응은 보호된 화합물을 산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 통상 비활성 용매 중에서 실시되는 것이 바람직하다.
즉, 이 반응은 통상 용매 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다.
적당한 용매의 예로는 물, 유기산(예. 아세트산). 에테르(테트라히드로푸란 또는 디옥산), 알코올(예. 메탄올, 에탄올 또는 t-부탄올), 케톤(예. 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤), 또는 이들 용매의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 이들 중에서 바람직한 것은 물, 유기산, 알코올 또는 그 혼합물이다.
반응에 사용되는 산의 종류는 브륀스테드 산으로 기능할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이런 산으로 밞직한 예로는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술포산, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산 같은 유기산; 및 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산같은 무기산이 포함된다.
이들 중에서 바람직한 것은 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 또는 염산이다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 통상 -10~120℃, 보다 바람직하게는 0~100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간은 역시 다수의 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시될 경우에는 통상 0.5~24시간, 보다 바람직하게는 1~16시간이면 충분하다.
반은 종료후, 이 반응의 목적 생성물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물에서 회수될 수 있다. 예를들면, 용매 유거후 잔류물을 물 및 수-불혼화성 유기용매에 용해시킨다. 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거한 후 목적 생성물을 수득할 수 있다. 이 반응 생성물은 필요에 따라 통상의 방법, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 정제 박충 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
(v) 시아노기의 테트라졸릴기로의 전환
이 단계에서는, 시아노 화합물을 알칼리 금속 아지드와 반응시켜 시아노기를 테트라졸릴기로 전환시킨다.
이 반응은 통상 용매 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해 시킬 수 있으면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 같은 아미드류, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 같은 에테르류, 및 디메틸 술폭시드 같은 술폭시드류가 포함된다.
적당한 알칼리 금속 아지드류의 예로는 리튬 아지드, 소듐 아지드 및 포타슘 아지드가 포함되며, 이들 중에서 바람직한 것은 소듐 아지드이다. 알칼리 금속 아지드의 사용량은 특별히 제한되지 않으나, 시아노 화합물 1당량당 알칼리 금속 아지드가 통상 1~5당량, 보다 바람직하게는 1~3당량인 것이 바람직하다.
또한, 이 반응은 암모늄 할라이드, 예컨대 암모늄 플루오라이드, 암모늄 클로라이드 또는 암모늄 브로마이드의 존재하에 수행되는 것이 바람직하며, 이들 중에서 암모늄 클로라이드가 바람직하다. 암모늄 할라이드의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 시아노 화합물 1당량당 통상 0.5~2당량, 보다 바람직하게는 1~1.2당량의 암모늄 할라이드가 사용되는 것이 바람직하다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 통상 70~150℃, 보다 바람직하게는 80~120℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간은 역시 다수의 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에 수행될 경우에는 통상 10시간~7일, 보다 바람직하게는, 1~5일이면 충분하다.
또는 시아노 화합물을 트리알킬 주석 아지드 또는 트리아릴 주석 아지드와 반응시킨 후 생성 주석 화합물을 산, 염기 또는 알칼리 금속 플루오라이드로 처리함으로써 시아노기를 테트라졸릴기로 전환시킬 수 있다.
시아노 화합물과 트리알킬 주석 아지드 또는 트리아릴주석 아지드와의 반응은 통상 용매 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 지방족 또는 방항족 탄화수소(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 헵탄) 같은 탄화수소류; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소(예, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름); 에테르류(예, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄); 아미드류(예, N,N-디메탈포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드); 및 에스테르류(예. 에틸아세테이트 또는 부틸 아세테이트)가 포함된다.
트리알킬주석 또는 트리아릴주석 아지드의 종류는 특별히 제한되지 않고 이런 유형의 잔응에 상용되는 화합물을 여기서도 사용할 수 있지만, 통상 각 알킬기(이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직한 것은 이들이 서로 동일한 것이다0가 1~4개 탄소원자를 갖는 트리알킬 주석 아지드, 예컨대 트리메틸 주석 아지드, 트리에틸 주석 아지드 또는 트리부틸 주석 아지드; 또는 각 아릴기 (이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직한 것은 이들은 서로 동일한 것이다)가 R2표시될 수 있는 아릴기에 대해 상기 명시한 것, 바람직하게는 페닐 또는 치환 페닐기인 트리아릴 주석 아지드, 예컨대 트리페닐 주석 아지드 또는 트리톨릴 주석 아지드를 사용하는 것이 바람직하다.
트리알킬 주석 아지드 또는 트리아릴 주석 아지드의 사용량은 특별히 제한되지 않으나, 시아노 화합물1달양당 1~3당량인 것이 바람직하고 1~2당량인 것이 보다 바람직하다.
시아노 화합물과 아지화트리알킬 주석 또는 아지화트리아릴 주석과의 반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있고, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 일반적으로 60~150℃, 더 바람직하게는 80~120℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다는 것을 알아냈다. 반응 소요시간은 많은 요소에 의존하며, 특히 반응 온도 및 사용한 용매와 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 바람직한 조건하에서 수행된다면, 8시간~7일, 더 바람직하게는 1~5일의 기간이면 보통 충분하다.
본 반응으로 제조되는 주석 함유 화합물을 그후 산, 염기 또는 알칼리 금속 불소화물로 처리하여 목적 화합물인 테트라졸일 화합물로 전환시킨다. 상기 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 산, 염기, 알칼리금속 불소화물을 사용할 수 있고, 적당한 화합물은; 산, 구체적으로 염산 또는 황산 등의 광물산; 염기류, 특히 알칼리 금속 탄산염 및 탄산 수소염(예를들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨) 또는 알칼리 금속 수산화물(예를들면 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨) 등이 무기염기; 불수화리튬, 불소화나트륨 또는 불소화 칼륨 등과 같은 알칼리금속 불소화물을 들 수 있다. 반응은 통상적으로 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다. 반응 또는 관련 시약에 역효과가 없고, 어느정도 이상 시약을 용해할 수 있다면 사용할 용매의 성질은 특별한 제한을 받지 않는다. 적당한 용매의 예는 시아노 화합물과 아지화 트리알킬 주석 또는 아지화 트리아릴 주석과의 반응을 위해 상술한 용매 및 알콜류(예를들어 메탄올 또는 에탄올), 물 또는 알콜 수용액 등의 다른 용매를 들 수 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 0~100℃, 바람직하게는 실혼 정도의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응소요시간도 또한 많은 요소에 따라, 특히 반응 온도와 사용한 용매 및 시약의 성질에 따라 광번위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 조건하에서 수행된다면 30분~3일, 더 바람직하게는 1시간~24시간의 기간이면 보통 충분하다.
또한, 시아노기를 테트라졸릴기로 전환하는 다른 방법은 아지화 알칼리 금속의 존재하에서 시아노 화합물과 트리알킬 주석 할로겐화물 또는 트리아릴 주석 할로겐화물을 반응시키고, 그후 생성된 주석 화합물을 산, 염기, 또는 알칼리 급속 불소화물과 처리하는 것이다.
아지화 알칼리 금속의 존재하에서 시아노 화합물과 트리알킬 주석 할로겐화물 또는 트리아릴 주석 할로겐화물과의 반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 역효과가 없고, 어느정도 이상의 시약을 용해한다면, 용매의 성질은 구체적으로 제한을 받지 않는다.
적당한 용매의 예로는; 벤젠, 툴루엔, 크실렌 또는 헵탄 등의 지방족 또는 방향족 탄화수소인 탄화수소류; 할로겐화 탄화수소, 특히 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소; 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 등의 케톤류; N, N-디메틸포름아미드 또는 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트 등의 에스테르류 등을 들 수 있다. 트리알킬 주석 또는 트리아릴 주석 할로겐화물을 성질에는 특별한 제한이 없고, 상기 유형의 반응에서 통상적으로 사용되는 화합물이라면 본 발명에서도 사용할 수 있지만, 일반적으로 바람직하게는; 각각의 알킬기가(동일하거나 다를 수 있지만, 동일한 것이 바람직하다) 1~4개의 탄소원자를 갖는 트리알킬주석 할로겐화물 예를들어 염화트리메틸 주석, 브롬화 트리메틸 주석, 염화 트리에틸 주석 또는 염화 트리부틸 주석; 각각의 아릴기(동일하거나 다를 수 있으나, 동일한 것이 바람직하다)가 R2로 표시될 수도 있는 아릴기와 관련하여 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐기인 트리아릴 주석 할로겐화물, 예를들어 트리페닐 주석 클로라리드 또는 트리톨릴주석 클로라이드를 사용할 수 있다. 사용한 트리알킬 주석 할로겐화물 또는 트리아릴 주식 할로겐화물의 양은 중요하지 않지만, 시아노 화합물 1당량당 1~3당량 및 더 바람직하게는 1~2당량의 양을 사용하는 것이 바람직하다.
본 반응에서 또한 사용된 아지화알칼리 금속에 대하여는 특별한 제한이 주어지지 않는다. 예를들면 아지화 리튬, 아지화 나트륨 및 아지화 칼륨을 들 수 있고, 이중에서 아지화 나트륨이 바람직하다. 사용한 아지화 알칼리 금속의 양은 중요하지 않지만, 시아노 화합물 1당량당 1~3당량 양을 사용하는 것이 바람직하며,더 바람직하게는 1~2다량이다. 아지화 알칼리 금속의 존재하에 시아노 화합물과 트리알킬 주석 할로겐화물 또는 트리일칼 주석 할로겐화물과의 반응 넓은 범위의 온도에서 수핼될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 60∼150℃, 더 바람직하게는 80∼120℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알았다.
반응 소요시간은 많은 요소에 의존되면, 특히 반응온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 또한 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 조건하에 수행된다면, 8시간∼7일, 더 바람직하게는 1∼5일의 기간이 보통 충분하다.
상기 반응에서 제조되는 주석-함유 화합물을 산, 염기 또는 불소화 알칼리 금속으로 처리하여 목적 화합물인 테트라졸일 화합물로 전환시킨다. 반응은 주석 함유 화합물(시아노 화합물을 아지화 트리알킬 주석 또는 아지화 트리아릴 주석과 반응시켜 제조)과 산, 염기 또는 알칼리 금속 불소화물과의 반응과 필수적으로 동일하고, 동일한 용매 및 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
(ⅵ) 알킬카르바모일기 또는 카르바모일기의 시아노기로의 전환
알킬카르바모일기를 시아노기로 전환하기 위해서, 알킬가르바모일 화합물을 할로겐화제, 바람직하게는 염소화제로서 작용할 수 있는 할로겐 화합물, 예를들어 염화 옥살릴, 옥시염화인 또는 염화술포닐과 반응시킨다. 사용한 할로겐 화합물의 양은 구체적으로 제한되는 것은 아니지만, 카르바모일 화합물 1당량당 1∼3당량, 더 바람직하게는 1∼2당량 사용하는 것이 편리하나는 것을 알아냈다.
반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 사용한 시약 또는 반응상에 역효과가 없고 시약을 어느 정도 이상 용해할 수 있다면 사용할 용매의 성질에 관해서는 특별한 제한이 없다. 적당한 용매의 예로는; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 헵탄 등의 지방족 방향족 탄화수소 일 수 있는 탄화수소류; 할로겐화 탄화수소류, 특히 염화메틸렌, 또는 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등의 에테르류; 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트 등의 에스테르류 등을 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 일반적으로, -10∼100℃, 더 바람직하게는 0∼50℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응 소요시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 사용한 시약 및 용매의 성질에 따라 년할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분∼16시간, 더 바람직하게는 30분∼6시간의 기간이면 보통 충분하다.
카르바모일기를 시아노기로 전환시키기 위해서, 카르바모일 화합물을 예를들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기아민의 존나아가하에서 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄 술폰산 무수물, 염화 옥살릴 또는 염화 술포닐 등의 탈수제와 반응 시킨다.
반응은 통상적으로 용매의 존재 중에 방향하게 수행된다. 반응앗 또는 함유하는 시약에 역효과가 없고, 시약을 어느 정도 이상 용해할 수 있다면, 사용할 용매의 성질능 특별히 제한을 받지 않는다. 적당한 용매의 예로는; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 헵탄 등의 지방족 또는 방향족 탄화수소인 탄화수소류; 할로겐화 탄화수소류 특히 염화 메틸렌 또는 를로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등의 에테르류; 및 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트 등의 에스테르류를 들수 있다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 일반적으로, -10∼100℃의 온도, 더 바람직하게는 0∼50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알았다.
그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에서 수행한다면, 10분∼16시간, 더 바람직하게는 30분∼6시간의 기간이면 보통 충분하다.
상기 반응의 목적 생성물은 혼합물을 예를들어 탄산수소나트륨 등의 약 염기로 중화하고 그후 반응 도식 A의 단계 A1에서 기재한 것과 유사한 방법으로 생성물을 처리함으로써 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다.
이와 같이 수득한 시아노 화합물은 상술한 반응중의나를 사용하여 대응하는 테트라졸일 화합물로 전될 수도 있다.
(ⅶ) 히드록시-보호기의 제거
R4가 삼치한된 실릴기, 아르알킬기, 아실기, 알콕시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로푸릴기 또는 치된 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로푸릴기를 나타내는 경우, 이들은 모두 히느록시 보호기로 볼 수 있으며, 보호기르 제거하여 R4가 수소원자인 화합물을 제주할 수 있다. 보호기를 제거하는데 사용하는 반응의 성질은, 물론, 공지된 반응을 본 발명에서도 동일하게 사용할 수 있다.
히드록시-보호기가 실릴기인 경우, 이석은 통상 보호 화합물을 테트라부틸암묘늄 불소화물 등의 불소 음이온을 형성할 수 있는 화합물과 반응시켜서 제거할 수 있다. 반응은 통상적으로 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 반응 또는 관련 시약에 역효과가 없고 시약을 어느 정도 이상 용해할 수 있다면, 사용되는 용매의 성질은 특별한 제한을 받지 않는다. 적당한 용매로는 테트라히드로푸란 또는 디옥산등의 에테르류를 들 수 있다.
반응은 광범위한 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 실온 정도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응 소요시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도와 사용되는 용매 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다.
그러나, 상기 바람직한 조건하에서 실시된다면, 10∼첫시간의 기간이면 보통충분하다.
히드록시-보호기가 아르알킬기일때, 탈보호는 통상 수소 및 촉매의 존재하에 용매 중에서 0∼80℃, 더 바람직하게는 10∼60℃의 온도에서 촉매 환원 반응에 의해 성취된다.
반응은 통상 용매의 존재하에서 실시되는 것이 바람직하다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 역효과가 없고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있으면 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는; 메탈올, 에탄올 또는 이소프로판폴 등의 알콜류; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 헥산 또는 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트 등의 에스테르류; 아세트산 등이 지방산류; 또는 물 및 상기 유기 용매중의 하나 이상과의 혼합물을 들 수 있다.
상용되는 촉매의 성질은 특별히 제한되지 않으며, 보통 촉매 환원 반응에서 사용되는 촉매를 사욘할 수 있다. 상기 촉매의 바람직한 예로는 목탄상 팔라듐, 라리리텔, 산화 백금, 백금 블랙, 산화 알루미늄상 로듐, 트리페닐포스핀과 염화로듐의 착물 및 황산 바륨산 팔라듐을 들 수 있다.
사용되는 수소압력은 밥응에 중요한 것은 아니며 광범위하게 변할 수 있지만, 반응은 보통 대기압의 1∼3배의 압력에서 수행된다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 0∼100℃, 더 바람직하게는 10∼50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응소요시간은 많은 요소에 따라, 특히 반응 온도 및 사용한 시약, 촉매 및 용매에 따라 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기의 바람직한 조건하에서 수행된다면 5분∼24시간, 더 바람직하게는 30분∼16시간의 기간이 보통 충분하다.
히드록서-보호기가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 알콕시카르보닐기이면, 보호 화합물을 염기로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
화합물의 다른 부분에 영향을 끼치지 않는다면 사용되는 염기의 성질은 특별어떤 제한을 받지 않는다. 상기 염기의 바람직한 예로는; 금속 알콕시화물, 특히 메곡시화나트륨 등의 알칼리 금속 알콕시화물; 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염류; 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물류; 및 암모니아(바람직하게는 암모니아 수용액 또는 메탄올 중의 진한 암모니아 용액형태)를 들 수 있다.
반응은 통상적으로 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다. 용매는 반응 또는 관련 시약에 역효과가 없고 시약을 어느 정도 이상 용해할 수 있으면 사용되는 용매의 성질은 특히 제한을 받지 않는다. 적당한 용매로는; 물; 알콜류(예, 메탈올, 에탄올 또는 프로판올)또는 에테르류(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)등의 유기용매류; 또는 물과 상기 하나이상의 유기 용매와의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 반응에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 일반적으로, 0∼150℃, 더 바람직하게는 0∼60℃의 온도에서 반응을 수앵하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건에 따라 수행된다면, 1∼20시간, 더 바람직하게는 1∼16시간의 기간이면 보통 충분하다.
히드록시-보호기가 알콕시메틸기, 알콕시알콕시메틸, 할로알콕시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티에닐기 또는, 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시치환체를 갖는 치환된 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티에닐기인 경우, 보호기는 보호 화합물을 산으로 처리함으로써 보통 제거된다.
사용되는 산의 성질에 대한 특별한 제한은 없으며, 본 반응에서는 어떠한 브륀스테드산이라도 사용할 수 있다. 상기 산의 바람직한 예는; 무기산, 특히 염산 또는 황산 등의 광물산; 아세트산 또는 p-톨루엔 술폰산 등의 카르복실산 및 술폰산을 모두 함유하는 유기산을 들 수 있다. 도웩스 50W(등록 상표)와 같은 강한 산성 양이온 교환 수지를 또한 사용할 수도 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 역효과를 미치지 않은 한 그리고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적절한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 포름산 또는 아세트산과 같은 유기산; 및 물과 상기 용매의 하나 이상의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 0∼50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알 수 있다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에 수행하는 한, 10분∼18시간의 기간이면 통상 충분하다.
상기 반응을 완결한 후, 반응 및 반응 매질의 특성에 따라 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 본 발명의 목적 화합물을 회수할 수 있다. 이러한 기술의 한가지 예는 반응 혼합물을 적절히 중화시키고; 혼합물에 존재할 수도 있는 불용성 물질을 예를들어 여과에 의해 제거하고; 수-불혼화성 유기 용매를 첨가하고; 물로 세척하고; 마지막으로 용매를 증류제거하는 것으로 구성된다. 필요한 경우, 얻어진 생성물을 통상의 수단, 예를들어 재결정화 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 정제 박막 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킬 수 있다.
히드록시-보호기의 제거를 위해 사용되는 조건하에서 때로는 보호된 카르복시기의 자발적 탈 보호가 일어날 수도 있다.
(ⅷ) 히드록시기의 알킬화 및 아실화
알릴기가 탄소수 1∼6인 알킬 할로겐화물, 바람직하게는 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 피로필 요오다이드, 프로필 브로마이드 또는 부틸 요오다이드, 또는 디알킬 설페이트(각각의 알킬기는 탄소수 1∼6이며 동일하거나 상이할 수도 있지만 동일한 것이 바람직함), 예컨대 디메틸설페이트 또는 디에틸 설페이트와 함께 히드록시 화합물을 반응시킴으로써 히드록시기의 알킬화를 수행할 수도 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 역효과를 미치지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적절한 용매의 예로는 N,N-디메틸포름 아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리디논과 같은 아미드; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 또는 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드를 들 수 있다.
반응은 염기의 존재하에 수행되며, 염기가 시약 또는 생성물에 손상을 주지 않는 한 그의 특성은 중요하지 않다. 사용될 수 있는 염기의 바람직한 예로는 수소화나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화 리튬과 같은 알칼리 금속 수소화물을 들 수 있다. 반응은 은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 , 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 0∼120℃, 더욱 바람직하게는 20∼80℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알 수 있다.
반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에서 수행하는 한 30분∼24시간, 더욱 바람직하게는 1∼16시간의 기간이면 통상 충분하다.
히드록시 기의 아실화는 유기 합성 화학에서 통상 사용되는 공지된 방법에 의해 수행될 수도 있다. 예를들어, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 발레릴 클로라이드 또는 헥사노일 클로라이드와 같은 탄소수 2∼6의 알카노일 할라이드; 각각의 카르복실 산에서 유도된 기가 탄소수 1∼6, 바람직하게는 2∼6인 카르복실산 무수물, 예컨대 포름산 및 아세트산의 혼합 무수물, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 발레르산 무수물, 또는 헥사논산 무수물; 알콕시기가 탄소수 1∼6인 알콕시 카르보닐 할라이드, 예컨대 메톡시카르보닐 클로라이드, 메톡시카르보닐 브로마이드, 에톡시카르보닐 클로라이드, 포르폭시카르보닐 클로라이드, 부톡시카르보닐 클로라이드 또는 헥실옥시카르보닐 클로라이드; 아릴카르보닐 할라이드, 예컨대 벤조일클로라이드, 벤조일 브로마이드 또는 나프토일 클로라이드; 탄소수 2∼6의 할로-또는 알콕시-알카노일 할라이드, 예컨대 클로로아세틸 클로라이드, 디클로로아세틸 클로라이드, 트리클로로아세틸 클로라이드 또는 메톡시아세틸 클로라이드; 또는 탄소수 3∼6의 알케노일 클로라이드, 예컨대 아크릴로일 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드, 클로토노일클로라이드, 3-메틸-2-부테노일 클로라이드 또는 2-메틸-2-부테린 클로라이드와 히드록시 화합물을 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
반응은 통상적으로 및 바람직하게는 용매 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 그것이 반응 또는 사용셋는 반응물에 역효과를 주지 않고 반응물을 어느 정도까지 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로서는 메틸렌 클로라이드나 클로로포름 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소; 에틸 아세테이트 같은 에스테르 및 테트라히드로푸란이나 디옥산 같은 에테르를 들 수 있다. 반응은 염기, 바람직하게는 트리에틸아민과 피리딘, 디에틸이소프로필아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 3차 아민의 존재하에 수행된다. 반응을 -10∼120℃, 더욱 바람직하게는 0∼80℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응온도, 및 사용되는 반응물과 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나 상기 개요된 바람직한 조건 하에 반응을 수행할 경우, 반응 시간은 통상 30분∼24시간, 더욱 바람직하게는 1∼16시간이면 충분할 것이다.
상기 반응의 어느 하나가 완결된 후, 목적 생성물을 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들면, 회수 방법은 단계 A1의 생성물 회수에서 이미 기재된 바와 같다.
[반응도식 B]
R4가 수소원자를 나타내는 식(Ia)의 화합물, 즉 식(Ib)의 화합물 하기 반응 도식 B에 나타낸 바와 같이 제조될 수도 있다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5a, R6, R7a및 X는 상기 정의된 바와 같고, R5a는 수소원자 이외의 기인 것이 바람직하다.
단계 B1에서는 식(Ⅶ)의 이미다졸-5-카르복실레이트 화합물을 식(Ⅲ)의 비페닐메틸 화합물과 반응시켜 식(Ⅷ)의 화합을 수득한다. 이 반응은 반응 도식 A의 단계 A1의 난응과 실질적으로 동일하며, 같은 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
단계 B2에서는, 식(Ⅷ)의 화합물을 혼원제 또는 식 R3a-Mg-X (식중, R3a는 상기 R3로 정위된 기 중 수소를 제외한 어느 하나를 나타내고, X는 상기 정의된 바와 같다)의 그리냐르 시약과 반응시켜 식(Ib)의 화합물을 제조한다.
사용 가능한 환원제의 예로서는 디이소부틸아루미늄 히드라이드와 같은 알킬알루미늄 히드라이드; 및 소듐 보로히드라이드 또는 시아노 보로히드라이드와 같은 금속, 특히 알칼리 금속 보로히드로라이드를 들 수 있다. 그중에서 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 및 소듐 보로히드라이드가 바람직한다.
식(Ⅷ)의 화합물과 환원제의 반응은 통상적으로 및 바람직하게는 비활성 용매 중에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 그것이 반응 또는 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고 반응물을 어느 정도까지 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 톨루엔 또는 헥산과 같은 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 메탄올이나 에탄올 같은 알코올; 물; 및 물과 하나 이상의 상기 유기 용매와의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 용매로는 사용되는 환원제의 종류에 따라 변한다. 환원제가 알킬알루미늄 히드라이드인 경우에는 탄화수소나 에테르가 바람직한 한편, 환원제가 알칼리 금속 보로히드라이드인 경우에는 물 또는 물과 알코올의 혼합물이 바람직하다.
반응은 넓은 온도범위에서 진행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 환원제가 알킬알루미늄 히드라이드인 경우에는 -30∼80℃, 더욱 바람직하게는 -20∼20℃의 온도에서, 환원제가 알킬리 금속 보로히드라이드인 경우에는 -30∼80℃, 더욱 바람직하게는 0∼50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 반응물과 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 상기 개요된 바람직한 조건하에 반응을 수행할 경우, 반응시간은 통상 30분∼24시간, 더욱 바람직하게는 1∼16시간이면 충분할 것이다.
식(Ⅷ)의 화합물과 그리냐르 시약의 반응은 통상적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 그것이 반응 또는 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고 반응물을 어느 정도까지 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산 또는 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소; 및 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르를 들 수 있으며, 그중에서 에테르와 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, -50∼100℃, 더욱 바람직하게는 -10∼50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알 수 있다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시걍 및 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에서 수행하는 한, 30분∼24시간, 더욱 바람직하게는 1∼16시간의 기간이면 통상 충분하다.
상기 반응의 완결 후에 각 반응의 목적 화합물은 통상의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를들어 반응 혼합물을 물 또는 염화 암묘늄 수용액과 혼합하고 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 용매로 추출한다. 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘과 같은 건조제로 건조시킨 다음 용매를 증류 제거한다; 필요한 경우, 생성물을 통상의 수단, 예를들어 재결정 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 정제 박막 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
[반응 도식 C]
R2, R3및 R4가 모두 수소원자를 나타내는 식(Ia)의 화합물, 즉 식(Ic)의 화합물, 및 반응 도식 B에서의 중간 물질인 식(Ⅷ)의 화합물은 반응 도식 C에 나타낸 것과 같이 제조될 수 있다 :
[상기 식에서, R1, R2, R5a, R6, R7a및 X는 상기 정의한 바와 같고, R5a는 바람직하게는 수소원자 이외의 기를 나타낸다.]
이 반응 도식의 단계 C1에서, 식(Ⅸ)의 이미다졸-5-카르복실레이트 화합물을 식(Ⅲ)의 비페린메틸 화합물과 반응시켜 식(Ⅹ)의 화합물을 수득한다. 반응은 반응 도식 A의 단계 A1에서 상기 기술된 것과 필수적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수도 있다.
이 반응도식의 단계 C2에서, 단계 C1에 나타낸 바와 같이 수득되는 식(Ⅹ)의 디카르복실레이트 화합물을 식 R2aMgX(식중, X는 상기 정의된 바와 같고, R2a는 수소원자 이외에 R2에 대해 상기 정의한 기중 어느 하나를 나타냄)의 그리냐르 시약의 약 1당량 및/또는 환원제 약 1당량과 반응시켜 식(XIII)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 반응 도식 B의 단계 B2에서 상기 기술된 것과 필수적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수도 있다.
이 반응 도식의 단계 C3에서, 식(Ⅹ)의 화합물을 2 또는 그 이상의 몰 다량의 환원제와 반응시켜 식(Ic)의 화합물을 수득한다. 반응은 반응 도식 B의 단계 B2에서 상기 기술된 것과 필수적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수도 있다.
단계 C4에서, 식(Ic)에서 히드록시메틸 화합물을 산화시켜 히드록시메틸기를 포르밀기로 전환하여 식(Ⅷa)의 화합물을 제조한다.
산화 반응은 히드록시메틸 화합물을 산화제, 예컨대 산화 마그네슘 및 산화 은과 반응시킴으로써 수행될 수도 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매 존재하에 수행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 역효과를 미치지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적절한 용매의 예로는 지방족 또는 방향족 탄화수소 일 수도 있는 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 헵탄; 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸말 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 및 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 에스테르가 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 0∼100℃, 더욱 바람직하게는 10∼60℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알 수 있다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에서 수행하는 한, 30분∼24시간, 더욱 바람직하게는 1∼16시간의 기간이면 통상 충분하다.
대안적으로, 단계 C4의 반응은 유기아민의 존재하에 식(Ic)의 히드록시메틸 화합을 디메틸 술폭시드 및 탈수제와 반응시킴으로써 수행될 수도 있다.
적절한 탈수제로는 예를들어 삼환화황-디옥산 착물, 옥살릴 클로라이드 및 트리플루오로아세트 무수물을 들 수 있다. 적합한 유기 아민류의 예로는 트리에틸아민과 피리딘이다.
반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 반응에 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않으면서 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킬 수만 있다면, 사용되는 용매의 성질을 특정하게 한정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐과 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디메틸 슬폭사이드와 같은 술폭사이드가 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로 반응을 -60 내지 60℃, 바람직하게는 -50∼30℃에서 수행하는 것이 편리하다. 그러나, 반응을 상술하는 바람직한 조건하에 수행한다면, 10분∼8시간, 바람직하게는 30분∼5시간이면 보통 충분하다.
특정한 상기 반응의 종결후에, 반응의 원하는 생성물은 통상적인 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를들면, 반응혼합물은 물과, 에틸 아세테이트와 같은 물-불혼화성 용매와 혼합되어 진다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 무수 황산마그네슘과 같은 건조제상에서 건조시킨다; 이어서 용매를 통상은 감압하에 증류에 의하여 제거한다. 필요시에, 생성물은 통상적인 수단에 의하여, 예를들면 재결정화에 의거하거나 다양한 크로마토그라피 기술, 특히 바람직하게는 박충 크로마토그라피 또는 컬럼 크로마토그라피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
그런 다음, 필요에 따라, 얻어진 일반식(Ⅷ)의 화합물을 반응도식 B의 단계 B2에서 상술한 방법에 따라 일반식 R3aMgX (여기서, R3a및 X는 상기한 +바와 같다)의 그리냐르 시약과 반응시켜, 반응도식에 나타나 있지 않지만 이미다졸일 고리의 4-위치에 일반식 -CR2(R3a)-OH (여기서, R2및 R3a는 상기한 바와 같다)의 기를 갖는 상응하는 화합물을 얻는다.
[반응도식 D]
이 반응도식에서는, 일반식(XII)의 시아노 화합물을 우선 제조한 다음 이것을 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 X는 상기한 바와 같으며, R7b는 보호 카르복시기 또는 보호 테트라졸일기를 나타내며, 이들의 예는 R7a와 관련하여 이미 예시된 것일 수 있다.
이 반응도식의 단계 D1에서, 일반식(XI)의 이미다졸-5-카르보니트릴 화합물을 일반식(Ⅲa)의 비페닐메틸 화합물과 반응시켜, 일반식(XⅡ)의 화합물을 얻는다. 이 반응은 반응도식 A의 단계 A1에서 상술한 바와 거의 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건들을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 D2에서, 일반식(XⅡ)의 얻어진 화합물은 다음 반응중의 어느 하나 또는 (필요한 경우에) 그 이상을 행할 수 있다 :
(ⅸ) 이미다졸 고리의 5-위치에 시아노기를 카르복시기로 전환시키고;
(ⅹ) 이미다졸 고리의 5-위치에 시아노기를 카르바모일기로 전환시키고;
(xi) 특정의 카르복시 -보호기를 제거하며;
(xⅱ) 이미다졸 고리의 5-위치에 있거나 비페닐기상애 있는 카르복시기를 에스테르화 하고;
(xⅲ) 이미다졸 고리의 5-위치에 있는 카르복시기를 일반식 -CONH8R9의 기로 전환시키며;
(xⅳ) 테트라졸일 -보호기를 제거하고;
(xv) R4가 트리-치환 실릴기, 아르알킬기, 아르알킬옥시카르보닐기, 지방족 아실기, 알콕시메틸기, 알콕시알콕시메틸기, 할로알콕시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로푸릴기 또는 치환 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피오피라닐, 테트라히드로티에닐 또는 적어도 하나의 할로겐 또는 알콕시 치환기를 갖는 테트라히드로푸릴(이들 모두는 히드록시-보호기로 간주될 수 있다)일 경우, 보호기를 제거하여 R4가 수소원자인 화합물을 제조하며;
(xiv) R4가 히드록시기이면, 이러한 기를 알킬화하거나 아실화 한다.
(ⅸ) 시아노기를 카르복시기로의 전환
전환은 카르바모일기를 경우하여 일반식(XⅡ)의 화합물중의 시아노기의 가수분해에 의하여 행하여진다. 이러한 반응은 화학합성에서 일반적으로 잘 알려져 있으며, 이러한 목적을 위하여 알려진 특정의 시약을 사용하여 행하여 질 수 있다. 예를들며, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 있다.
반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 용매는 반응이나 사용되는 시약에 역효과를 주지 않고, 최소한 어느 정도 시약들을 용해시킬 수만 있다며, 사용되는 용매를 한정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 물; 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜류; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 이들 용매중의 2 이상의 혼합물이 있으며, 수성용매가 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 0 내지 120℃, 바람직하게는 20∼100℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 인자, 특히 반응온도 및 시약과 사용된 용매의 성질에 따라 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에 수행한다며, 30분∼24시가, 바람직하게는 1∼16시간이면 보통 충분하다.
특정한 상기 반응의 종결후에, 반응의 원하는 생성물은 통상적인 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를들면, 적당한 회수절차는 염산과 같은 무기산을 첨가하여 반응 혼합물을 첨가하고; 원하는 일반식(Ⅰ)의 생성물이 침전할 경우에는, 여과에 의하여 회수할 수도 있으며; 다른 방법으로는, 반응 혼합물을 중화한 후, 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 원하는 생성물을 얻으며; 다른 방법으로는, 잔사를 물과, 에틸 아세테이트와 같은 물-불혼화성 용매와 혼합되어지고, 얻어진 혼합물을 유기용매로 추출하여, 추출물을 무수 황산마그네슘과 같은 건조제상에서 건조시켜 용매를 제거한 후 원하는 생성물을 얻는다. 필요시에, 생성물은 통상적인 수단에 의하여, 예를들면 재결정화에 의하거나 다양한 크로마토그라피 기술, 특히 바람직하게는 박충 크로마토그라피 또는 컬럼 크로마토그라피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
이 반응에서, 출발물질이 R4가 아실기이거나/이며 R7b가 1차 또는 2차 알콜(메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)의 에스테르기인 화합물인 경우에는, R4의 아실기와 R7b의 에스테르 잔기가 동시에 제거된다.
(ⅹ) 시아노기를 카르바모일기로의 전환
이 반응에서, 일반식(XⅡ)의 화합물중의 시아노기를 카르바모일기로 전환된다.
이 반응에서 생성물은 이전 반응(ⅸ)의 중간체이다. 따라서, 반응은 반응(ⅸ)에서 사용된 조건보다 더 온화한 조건하에서 수행된다.
반응은 일반식(XⅡ)의 화합물을 알칼리, 예를들면 수산화리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염으로 처리하여 행해진다. 반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 반응에 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않으면서 적어도 어느 정도 반응물을 용시킬 수만 있다면, 사용되는 용매의 성질을 특정하게 한정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 물; 물과 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜의 혼합물; 또는 물과 테트라히드로푸란이나 디옥산과 같은 에테르와의 혼합물이 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 0∼100℃, 바람직하게는 10∼80℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은인자, 특히 반응 온도 및 시약과 사용된 용매의 성질에 따라 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에 수행한다면, 0.5∼24시간, 바람직하게는 1∼8시간이면 보통 충분하다.
특정한 상기 반응의 종결후에, 반응의 원하는 생성물은 통상적인 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를들면, 적당한 회수 절차는 염산과 같은 무기산으로 반응 혼합물을 중화시키고; 용매를 감압하에 증류 제거하며; 물을 잔사에 가하고; 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 물-불혼화성 용매로 추출하며; 유기 추출용액을 무수 황산마그네슘과 같은 건조제상에서 건조시킨 다음; 용매를 제거하는 것이다. 필요시에, 생성물은 통상적인 수단에 의하여, 예를들면 재결정화에 의하거나 다양한 크로마토그라피 기술, 특히 바람직하게는 박충 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그라피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
(xⅰ) 카르복시-보호기의 제거
이 과정은 반응도식 A의 단계 A2의 반응(ⅰ)에 포함되어 있는 반응과 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건들을 사용하여 수행될 수 있다.
(xⅱ ) 에스테르화
이 과정은 단계 A2의 반응(ⅱ)에 포함되어 있는 반응과 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건들을 사용하여 수행될 수 있다.
(xⅲ)카르복시기를 일반식 -CONR8R9의 기로의 전환
이 과정은 단계 A2의 반응(ⅲ)에 포함된 반응과 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
(xⅳ) 테트라졸일-보호기의 제거
이 과정은 단계 A2의 반응(ⅳ)에 포함된 반응과 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.
(xv) 히드록시-보호기의 제거
이 과정은 단계 A2의 반응(ⅶ)에 포함된 반응과 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
(xⅵ ) 히드록시기의 알킬화 및 아실화
이 과정은 단계 A2의 반응(ⅷ)에 포함된 반응과 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
반응도식 E :
이 반응 도식에서, R4가 수소인 일반식(XⅡ )의 화합물, 즉 일반식(XV)의 화합물을 이미다졸 고리의 4-위치에 케톤[-C(O)R2]기를 갖는 일반식(XⅢ )의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
반응도식 F :
상기식들에서, R1,R2,R6,R7b및 X는 상기한 바와 같다.
이러한 반응도식의 단계 F1에서, 일반식(XVⅠ)의 이미다졸-5카르복실레이트 화합물을 일반식(Ⅲa)의 비페닐메틸 화합물과 반응시겨, 일반식(XVⅡ)의 화합물을 얻는다. 이러한 반응은 반응도식 A의 단계 A1에 상술한 바와 본질적으로 동일하며, 동일한 시역 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 F2, F3 및 F4는 반응도식 C의 단계 C2, C3, 및 C4와 각각 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다. 이어서, 얻어진 생성물을 회수하고, 필요에 따라, 반응도식 C에 기술된 바와 같이 추가로 정제할 수 있다.
상기 반응도식들에서 사용된 특정의 출발물질의 제조는 다음 반응도식 G 및 H에 나타내었다.
반응도식 G :
반응도식 H :
반응도식 H(계속)
상기식에서, R1, R2, R3및 R5a는 상기한 바와 같다. R10은 R1과 관련하여 예시한 바와 같이, 탄소수 1∼16의 알킬기를 나타낸다. 바람직한 것은 탄소수 1∼4의 알킬기, 더욱 바람직한 것은 메틸 도는 에틸이다. R11은 수소원자 또는 이미다졸일-보호기, 예를들면 트리틸기, 디페닐메틸기 또는 벤질기와 같은 아르알킬기, 또는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸 또는 부톡시메틸기와 같은 C1∼C4알콕시메틸기이며, 바람직하게는 트리틸기, 벤질기, 메톡시메틸기 또는 에톡시메틸기이고, 더욱 바람직하게는 트리틸기이다.
반응도식 G :
이 반응도식 G에서, R4가 수소원자인 일반식(V)의 화합물, 즉 일반식(Va),(IX) 또는 (XⅥ)의 화합물(이들은 반응도식 A, C 또는 F 각각에서 출발물질이다)을 제조한다. 그런 다음, 일반식(Va)의 화합물을 필요에 따라, 예를들면 알킬화, 아실화에 이어서, 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 테트라히드로티에닐옥시, 또는 테트라히드로푸릴옥시기이거나, 치환된 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 테트라히드로티에닐옥시 또는 테트라히드로푸릴옥시기 또는 일반식 -SiRaRbRc(여기서, Ra, Rb및 Rc는 상기한 바와 같다)의 기의 형성에 의하여 보호할 수 있다. 임의로 치환된 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 테트라히드로티에닐옥시 또는 테트라히드로푸릴옥시 기의 형성반응 이외의 이들 반응은 반응도식 A의 단계 A2의 반응 (ⅷ)에 기술된 바와 동일하게 수행되어, R4가 수소원자 이외의 다른 R4의 특정기를 의미하는 상응하는 화합물을 얻는다.
테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 테트라히드로티에닐옥시, 또는 테트라히드로푸릴옥시기이거나, 치환된 이들 기의 형성반응은 R4가 수소원자인 일반식(V)의 화합물을, 대략 실온에서 1∼24시간 동안, 불활성 용매(예를들며, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수조) 중의 산(예로서, p-톨루예술폰산)의 존재하에, 디히드로푸란, 디히드로티오피란, 디히드로티오펜 또는 디히드로푸란이거나 적어도 하나의 할로겐원자 또는 C1∼C6알콕시 치환기를 갖는 치환도니 디히드로피란, 디히드로티오피란, 디히드로티오펜 또는 디히드로푸란과의 반응에 의하여 수행될 수 있다.
단계 G1에서, 일반식(XVI)의 화합물은 일반식(XIX)의 오르토 에스테르화합물과 일반식(XX)의 디아미노말레오니트릴을 반응시켜 제조된다. 반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 반응에 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않으면서 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킬 수만 있다면, 사용되는 용매의 성질을 특정하게 한정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류가 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 50∼180℃, 바람직하게는 80∼150℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은인자, 특히 반응온도 및 시약과 사용도니 용매의 성질에 따라 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에 수행한다면, 1∼24시간, 바람직하게는 2∼10시간이면 보통 충분하다.
일반식(XVI)의 반응생성물은 반응계에 침전된 결정체를 수거하거나 용매를 증류제거하여 회수될 수 있다. 생성물은, 필요에 따라 통상적인 수단에 의하여, 예를들면 재결정화에 의하거나 다양한 크로마토그라피기술, 특히 바람직하게는 박층 크로마토그라피 또는 컬럼 크로마토그라피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
단계 G2는 단계 G1에서 제조된 일반식(XVI)의 화합물을 가수분해하여 일반식(XXI)의 이미다졸-4,5-디카르복실산 화합물을 제조하는 것으로 구성된다. 이러한 반응은 일반식(XVI)의 화합물을 환류하에 수성 염산, 황산 또는 질산과 같은 수성 무기산과 함께, 1∼24시간(바람직하게는 3∼16시간) 동안 가열하여 수행될 수 있다. 일반식(XXI)의 생성물은 반응 혼합물에 침전된 결정체를 냉각하여 수거하고, 여과하거나 용매를 증류제거하여 회수될 수 있다.
단계 G3은 임의적 단계로서, 단계 G2에서 제조된 일반식(XXI)의 이미다졸-4,5-디카르복실산 화합물의 카르복시기를 보호하여 일반식(IX)의 디에스테르 화합물을 제조하는 것으로 구성된다. 이러한 반응은 화합물(XXI)을 R5b및 Y가 상기한 바와 같은 일반식 R5b-Y의 화합물과 반응하여 수행될 수 있다.
반응은 통상적으로 용매의 존재하에서, 행하는 것이 바람직하다. 반응에 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않으면서 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킬 수만 있다면, 사용되는 용매의 성질을 특정하게 한정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 또는 t-부탄올과 같은 알콜; N, N-디메틸아세트아미드, N N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리논과 같은 아미드; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드가 있다. 이들 중에서, 니트릴, 할로겐화 탄화수소 또는 아미드가 바람직하다.
또한, 염기의 성질은 중요하지 않고, 다만 시약의 다른 부분에 영향을 주지 않으면, 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것도 바람직하다. 사용될 수 있는 이러한 염기의 바람직한 예로는 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 아민이 있다.
바람직한 온도는 출발물질, 용매 및 염기의 성질에 좌우되어 변할 수 있지만, 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 -10 내지 100℃, 바람직하게는 0∼80℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 인자, 특히 반응온도 및 시약과 사용된 용매의 성질에 따라 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에 수행한다면, 0.5∼24시가, 바람직하게는 1∼16시간이면 보통 충분하다.
상기 반응의 종결후에, 반응의 원하는 생성물은 통상적인 방법에 의하여 반응 혼합물부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 용매를 증류제거한 후에, 잔사를 물과 혼합하고; 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 용매로 추출하며; 추출물을 무수 황산마그네슘과 같은 건조제상에서 건조시킨다; 이어서 용매를 증류에 의하여 제거한다. 필요시에, 생성물은 통상적인 수단에 의하여, 예를 들면 재결정화에 의하거나 다양한 크로마토그라피 기술, 특히 바람직하게는 박층 크로마트그라피 또는 컬럼 크로마토그라피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
다른 방범으로는, 일반식(XXI)의 디카르복실산 화합물을 에스테르화 하여 일반식(IX)의 디에스테르를 얻을 수 있다. 당해 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이, 이러한 목적을 위하여 사용된 반응은 에스테르 잔기R5b의 성질에 좌우된다.
예를 들면, R5b의 기가, C1∼C6알킬기 또는 아르알킬기, 예로서 벤질기일 경우에, 일반식(IX)의 화합물은 상응하는 디카르복실산을, 불활성 용매(예로서, 상술한 출발 물질로서 사용될 수 있는 C1∼C6알콜중의 하나; 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란 도는 디옥산과 같은 에테르) 중의 염산 또는 황산과 같은 산촉매의 존재하에 0∼100℃, 바람직하게는 20∼80℃의 온도에서 1시간∼3일동안, 바람직하게는 16∼24시간 동안에 메탄올, 에탄올, 프로판을 또는 헥사놀과 같은 C1∼C6알콜 또는 벤질알콜과 같은 아르알킬 알콜과 반응시키거나; 상응하는 디카르복실산을, 불활성 용매(예로서, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소) 중의 하로겐화제(예로서, 포스포러스 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)로서, 대략 실온에서 30분∼5시간, 바람직하게는 1∼10시간동안 처리하여, 상응하는 아실할로겐화물을 얻은 다음 아실 할로겐화물을, 염기(예로서, 트리에틸아민)의 존재하에 대략 실온에서 30분∼10시간 동안 불활성 용매(예로서, 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드) 중의 상응하는 알콜(t-부틸 에스테를 제조할 경우에는, 알콜 대신에 포타슘 t-부톡사이드를 사용하는 것이 바람직하다)과 반응시키므로써 제조될 수 있다.
반응의 원하는 생성물은 통상적인 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 용매를 제거한 후, 잔사를 물과 에틸 아세테이트와 같은 물-불혼화성 용매에 용해시키고, 얻어진 용액을 할로겐화 탄산나트륨으로 중화시키고; 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 무수 황산마그네슘과 같은 건조제상에서 건조시킨다; 이어서 용매를 증류에 의하여 제거하여 원하는 생성물을 얻는다. 필요시에, 생성물은 통상적인 수단에 의하여, 예를 들면 재결정화에 의하거나 다양한 크로마토그라피 기술, 특히 바람직하게는 박층 크로마토그라피 또는 컬럼 크로마토그라피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
단계 G4에서, 일반식 (Va)의 화합물은 일반식(IX)의 디에스테르 화합물을 일반식 R2aMgX 및/또는 R3aMgX(여기서, R2a, R3a및 X는 상기한 바와 같다)의 그리냐르 시약과 반응시켜 제조된다.
이러한 반응은 반응도식 B의 단계 B2에서 상술한 것과 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
반응도식 H :
이러한 반응들은 R11이 각각 수소원자인 일반식(XⅢa), (XI) 및 (VⅡa)의 화합물들, 즉 일반식(XⅢ), (XI) 및 (VⅢ)의 화합물들, 및 일반식(Va)의 화합물을 제조하기 위한 것이며, 이들은 반응도식 E, D, A 및 B에서 사용된 출발 물질들이다.
적합한 염기의 예로는 수소화리튬이나 수소화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산나트륨이나 탄산칼륨과 같은 금속 탄산엽; 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 포타슘 t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드가 있다.
반응은 통상적으로 용매으 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 반응에 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않으면서 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킬 수만 있다면, 사용되는 용매의 성질을 특정하게 한전하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 메틸렌 클로랑이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 및 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤이 있다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로 반응을 0∼120℃, 바람직하게는 20∼80℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 인자, 특히 반응온도 및 시약과 사용된 용매의 성질에 따라 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에서 수행한다면, 1∼24시간, 바람직하게는 3∼8시간이면 충분하다.
반응의 종결후, 반응의 원하는 생성물은 통상적인 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 적합한 회수절차는 반응 혼합물에 물을 가하고; 에틸 아세테이트와 같은 물-불혼화성 유기 용매로 혼합물을 추출하며; 추출물은 물로 세척하고 무수 황산마그네슘과 같은 건조제상에서 건주시킨 다음; 최종적으로 용매를 증류에 의하여 제거한다. 필요시에, 생성물은 통상적인 수단에 의하여, 예를 들면 재결정화에 의하거나 다양한 크로마토그라피 기술, 특히 바람직하게는 박층 크로마토그라피 또는 컬럼 크로마토그라피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
단계 H2에서, 일반식(XⅢa)의 화합물이 일반식 (XⅥa)의 디니트릴 화합물을 일반식 R2aMgX(여기서, R2a및 X는 상기한 바와 같다)의 그리냐드 시약이나 환원제와 반응시켜 제조된다. 이러한 반응은 도식 B의 단계 B2에서 상술한 것과 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
일반식 (XⅢa)의 화합물이 이미다졸일-보호기는 통상적인 방법에 따라 일반식(XⅢa)의 화합물을 처리하여 제거될 수도 있으며, 이들은 보호기의 성질에 좌우될 것이며, 이로써 일반식(XⅢ)의 화합물이 얻어진다.
예로서, 보호기가 트리틸기 또는 알콕시메틸기인 경우, 이들은 보호된 화합물을 산과 반응시켜 제거될 수 있다.
적합한 산의 예로는 염산 또는 황산과 같은 무기산, 및 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 도는 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기산이 있다.
반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 반응액 또는 사용되는 시약에 역효과를 주지 않으면서 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킬 수만 있다면, 사용되는 용매의 성질을 특정하게 한정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 테트라히드로푸란이나 디옥산과 같은 에테르; 메탄올 도는 에탄올과 같은 알콜; 아세트산과 같은 산; 또는 상기 용매들 중의 2가지 이상의 혼합물이다.
반응는 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 0∼120℃, 바람직하게는 10∼100℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은인자, 특히 반응온도 및 시약과 사용된 용매의 성질에 따라 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에 수행한다면, 30분∼24시간, 바람직하게는 1∼16시간이면 충분하다.
반응의 총결후에, 반응의 원하는 생성물은 통상적인 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 적합한 회수절차는 용매를 증발시키고 재결정이나 크로마토그라피로 생성물을 정제하거나; 반응 혼합물을 약산(예로서, 탄산수소나트륨)으로 중화시키고; 에틸 아세테이트와 같은 물- 불혼화성 유기 용매로 추출시키고 용매를 증발제거하는 방법이다. 생성물은 필요시에 통상적인 수단에 의하여, 예를 들면 재결정화에 의하거나 다양한 크로마토그라피 기술, 특히 바람직하게는 박층 크로마토그라피 또는 컬럼 크로마토그라피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
이미다졸-보호기가 벤질 또는 디페닐메틸기와 같은 아르알킬기일 경우, 이들은 촉매 수소화에 의하여 제거될 수 있다. 반응은 반응도식 A의 단계 A2의 반응(i)에서 (여기서, 카르복시 보호기는 아르알킬기이다) 상술한 바와 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 H3에서, 일반식 (XⅢa)으 카르보닐 화합물은 일반긱 R3aMgX(여기서, R3a및 X는 상기한 바와 같다)의 그리냐드 시약이나 환원제와 반응시켜 일반식 (XIa)의 화합물이 얻어진다. 이러한 반응은 반응도식B의 단계 B2에서 상기한 것과 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다. 필요시에, 일반식 (XIa)의 화합물의 이미다졸일-보호기는 반응도식 H의 단계 H2에 상기한 임의적 반응과 본질적으로 동일한 반응에 의하여 제거될 수 있으며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 H3에서, 일반식 (XXⅡ)의 카르복실산 화합물이 이미다졸 고리의 5-위치에 남아 있는 시아노기를 가수분해하여 제조된다. 이러한 반응은 불활성 용매(바람직하게는 물; 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜; 테트라히드로푸란이나 디옥산과 같은 에테르; 또는 이들 용매의 2 이상으 혼합물)중의 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 수행될 수ㅜ 있다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 잇으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 0∼120℃, 바람직하게는 20∼100℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 인자, 특히 반응온도 및 시약과 사용된 용매의 성질에 따라 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반을 상술한 바람직한 조건하에 수행한다면, 0.5∼24시간, 바람직하게는 1∼16시간이면 충분할 것이다.
반응 종결후에, 반응 생성물은 통상적인 수단으로 회수될 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 염산과 같은 무기산을 첨가허여 증화시키고; 원하는 일반식(XXII)의 화합물이 반응 매질중에 침전물로서 나타날 경우, 여과에 의하여 이것을 수거할 수 있다. 다른 방법으로는, 원하는 화합물을 다음과 같이 회수시킬 수 있다 : 반응 혼합물을 중화시킨 후에, 용매를 증류제거하고 잔사에 컬럼 크로마토그라피를 행한다; 또다른 방법으로는 잔사를 물과 물-불혼화성 유기 용매와 혼합시키고 유기용매로 추출시킨 후에, 추출물을 무수 황산마크네슘과 같은 건조상에서 건조시켜, 용매를 증류 제거하여 원하는 생성물을 얻는다. 필요시에, 생성물은 통상적인 수단에 의하여, 예를 들면 재결정화에 의하거나 다양한 크로마토그라피 기술, 특히 바람직하게는 박층 크로마토그라피 또는 컬럼크로마트그라피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
단계 H5는 임의적 단계로서, 일반식 (Va)의 화합물이 일반식 (XXII)으 카르복실산 화합물의 에스테르화에 잇어서, 임의적으로 이미다졸일기의 탈보호화에 의하여 제조된다. 이러한 에스테르화 반응은 반응도식 A의 단계 A2의 반응(ii)에서 기술한 것과 본질적으로 동일하며, 임의적 탈보호화는 반응도식 H의 단계 H2와 본질적으로 동일하고, 이들 각각은 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 H6에서, 일반식 (XXIII)의 화합물이 일반식 (XⅢa)의 화합물을 가수분해하여 제조된다. 이러한 반응은 반응도식 H의 단계 H4에서 기술된 바와 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 후행될 수 있다.
단계 H7에서, 일반식 (VⅡa)의 화합물이 일반식(XXⅢ)의 화합물을 에스테르화하여 제조된다. 이러한 반응은 반응도식 H의 단계 H5에 기술된 바와 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.
필요시에, 일반식 (VⅢa)의 화합물의 이미다졸-보호기는 반응도식 H의 단계 H2에 기술된 임의적 반응과 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 H8에서, 일반식 (Va)의 화합물은 일반식 (VIIa)의 화합물을 그리냐드 시약 및/또는 환원제와 반응시킨 다음, 임의로 이미다졸일기를 탈보호화하여 제조된다. 이러한 반응은 반응도식 B의 단계 B2에 기술된 바와 본질적으로 동일하고, 임의적 탈보호화는 반응도식 H의 단계 H2와 본질적으로 동일하며, 이들 각각은 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 치료용으로 사용할 경우에 약제학적으로 허용가능하기만 하며, 이들 염의 성질에 관하여 한정하지 않는다. 이들이 비치료용, 예를 들면, 가능하다면 더욱 활성인 다른 화합물의 제조시에 중간체로서 사용되는 경우에는, 이러한 한정은 적용되지 않는다. 본 발명의 화합물은 염기와 함게 염을 형성한다. 이러한 임의 예로는 알칼리 금속, 예로서 나트륨, 칼륨 또는 리튬과의 염; 알칼리 토금속, 예로서 바륨 또는 칼슘과의 염; 다른 금속, 예로서 마그네슘 또는 알루미늄과의 염; 디시클로헥실아민, 구아니딘 또는 트리에틸아민과의 염과 같은 유기 염기성 염; 및 염기성 아미노산, 예로서 리신 또는 아르기닌과의 염이 잇다. 또한 본 발명의 화합물은 이의 분자내의 염기성기를 함유하므로 산부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산부가염의 예로는 무기산, 특히 할로겐화수소산(예로서, 플루오로화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염화수소산)과의 염, 또는 니트르산, 카본산, 황산 또는 인산과의염; 저급 알킬술폰산, 예로서 메탄술폰산, 트리플루오로 메탄 술폰산 또는 에탄술폰산과의 염; 아릴술폰산, 예로서 벤젤술폰산 또는 p-톨루엔 술폰산과의 염; 우기 카르복실산, 예로서 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산 또는 시트르산과의 염; 및 아미노산, 예로서 글루탐산 또는 아스파르트산과의 염이 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에 잘 알려진 통상적인 수단에 의하여 산이나 염기로 처리하여 약제학적 허요염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 안지오텐신(angiotensin) Ⅱ에 의하여 유발되는 혈압 상승에 대한 우수한 억제효과를 보여주며, 따라서 심장병을 위한 저혈압제 또는 치료제로서 순환제 질병의 예방 또는 치료용으로 매우 유용하다.
이러한 생리학적 활성은 다음 실험으로 결정된다.
안지오텐신 Ⅱ에 따른 혈압 층진 응답의 억제에 의한 AⅡ 수용체 차단 활성의 평가
이러한 화합물의 생리학적 활성은 쥐에서 정맥내 안지오텐신 Ⅱ에 따른 혈압 증진 응답을 50%(ID50)까지 억제하는데 필요한 투여량을 결정하므로써 평가된다. 각각 체중이 300∼400g인 위스터-이마미찌(Wister-Imamichi) 수컷쥐를 100㎎/㎏의 쇼듐 티오부타바르비탈 [상표명 Inactin]의 복막내주사로 마취시키고 2개의 캐뉼러를 삽입한다 : 하나는 혈압을 측정하기 위하여 넓적다리 동맥으로 다른 하나는 주사약을 위하여 넓적다리 정맥내로 삽입한다. 안지오텐션(angiotension)Ⅱ15㎎/㎏를 약 10분 간격으로 정맥내 투여를 하여, 혈압 상승(통상적으로 약 50mmHg)을 관찰한다. 안지오텐신 Ⅱ에 따른 혈압증진 응답이 일정한 후에, 시험 화합물을 정맥내 투여를 행한다. 2분 후에, 안지오텐션 Ⅱ를 다시 주입하고, 시험 화합물의 억제효과를 평가한다. 시험 화합물의 점진적 증가에 의하여 안지오텐션 Ⅱ에 따른 혈압 증진 응답의 억제률을 사용하여 ID50의 갑승 계산한다. 이 시험에서 사용된 안지오텐션 Ⅱ는 0.5% 소 혈정 알부민(BSA)에 용해되고 시험화합물은 100% 디메틸 술폭사이드(DMSO)에 용해된다. 표 7은 이렇게 하여 결정된 ID50값을 보여준다.
본 발명의 화합물 (이후에는 이들 제제예를 예시하는 하기 실시예의 번호에 의하여 구별된다)외에, 본 발명자들은 유럽 특허 공보 제253310호의 실시예 118에 기술된 2-{4-[2-부틸-5-클로로-4-클로메틸이미다졸-1-일메틸]테닐} 벤조산인 선행 화합물(표에서 화합물A로 구별하였다)을 사용하여 동일한 시험을 행하였다.
[표 7]
본 발명의 화합물은 예를 들면 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽 등의 형태로서 경구적으로 투여될 수 있거나, 주사, 좌약 등의 형태로서 비경구적으로 투여될 수 있다.
[실시예 1]
메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물번호 1-94)
1(a) 디메틸 10[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트
나트륨 069g 및 메탄올 40ml에서 제조한 메톡시화나트륨을 메탄올 40ml 중의 7.2g의 디메틸 2-부틸아미다졸-4,5-디카르복실레이트 용액(제조예 4에 기재된 바와 같이 제조한다)에 첨가하고 그 생성 혼합물을 감압하에서 증발시켜 농축한다. 그 잔류물을 벤젠과 혼합하고, 혼합물을 감압,증류하여 농축한다. 상기한 조작을 3회 반복한 다음, 수득한 고체를 72ml의 N',N'-디메틸아세트아미드에 용해시킨다. 이어서, 100ml의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 10.41g의 t-부틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복실레이트 용액을 생성된 용액에 적가한다. 다음, 반응 혼합물을 실온으로 1시간 교반하고 50∼55℃로 2시간 교반한다. 상기 시간의 마지막에는 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하고 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고; 감압,증류하여 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 1 용적 혼합물을 용리제로 사용하여, 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피를 하여 그 잔류물을 정제하여 고무질의 표제 화합물을 15.1g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.90(3H,t,J=7Hz), 1.26(9H,t), 1.1∼2.0(4H,m), 2.70(2H,t,J=7Hz), 3.81(3H,s), 3.90(3H,s), 5,47(2H,s), 6.95∼7.85(8H,m).
1(b) 메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트
42ml의 수소화 디이소부틸알루미늄 42ml(톨루엔 중의 1.5M 용액)을 -20℃∼-15℃의 온도로 테트라히드로푸란 200ml중의 디메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸이미다졸 -4,5-디카르복실레이트 16.0g 용액[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조]에 적가하고 생성된 혼합물을 0∼5℃로 16시간 동안 정치한다. 상기 시간이 끝난 후에 반응 혼합물을 염화 암모늄 및 에틸 아세테이트의 수용액과 혼합한 다음, 1시간 동안 교반한다. 그 다음 침전물을 여과하여 제거한다. 이어서, 에틸 아세테이트층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압,증류하여 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카 겔을 통해 컬럼 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여 융점이 99℃인 결정의 표제 화합물 12.0g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 0.90(3H,t,J=7Hz), 1.20(9H,s), 1.1∼2.0(4H,m), 2.69(2H,tJ=7Hz), 3.55(1H,br,s), 3.78(3H,s), 4.84(2H,d,J=5Hz), 5.60(2H,s), 6.95∼7.9(8H,m).
[실시예 2]
에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 1-95)
2(a) 디에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트
8.0g의 디에틸 2-부틸 이미다졸-4,5-디카르복실레이트 [제조예 3에 기재된 바와 같이 제조] 및 10.41g의 t-부틸-4'-브로모메틸비페닐-2-카르복실레이트를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1(a)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 고무질의 표제 화합물 15.4g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.90(3H,t,J=7Hz), 1.1∼2.0(4H,m), 1.24(9H,s), 1.26(3H,t,J=7Hz), 1.39(3H,t,J=7Hz), 2.72(2H,t,J=7Hz), 4.28(2H,q,J=7Hz), 4.40(2H,1,J=7Hz), 5.50(2H,s), 7.0∼7.9(8H,m).
2(b) 에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트
1.50g의 디에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조] 및 3.9ml의 수소화 디이소부틸 알루미늄(톨루엔중의 1,5M 용액)를 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 고무질의 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.90(3H,tJ=7Hz), 1.24(9H,s), 1.30(3H,t,J=7Hz), 1.1∼2.0(4H,m), 2.68(2H,t,J=7Hz), 3.60(1H,br,s), 4.24(2H,1,J=7Hz), 4.84(2H,s), 5.57(2H,s), 6.9∼7.85(8H,m).
[실시예 3]
메틸 2-부틸-1-[(2'-카를복시비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 1-5)
디옥산에 용해된 염화수소 4N 용액 4ml 중의 메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실싱예 1에 기재된 바와 같이 제조] 0.36g의 용액을 실온에서 4시간 정치한다. 상기 시간이 끝나면, 감압하에서 증발사켜 반응 혼합물을 농축하고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 걸정을 수득하고 여과하여 결정을 수득하고 여과하여 수집해서, 융점이 192~195℃(분해)인 염산염의 형태의 표제 화합물 0.35g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δ PPM : 0.81(3H,t,J=7Hz), 1.22~1.35(2H,m), 1.43~1.56(2H,m), 3.00(2H,t,J=7Hz), 3.82(3H,s), 4.81(2H,s), 5.77(2H,s), 7.18~7.75(8H,m).
[실시예 4]
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다볼-5-카르복실산(화합물 번호 1-96)
물 97ml중의 메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 1에 기재된 바와 같이 제조] 4.78g의 용액에 첨가하고, 그 생성 혼합물을 실온에서 18시간 교반한다. 상기 시간이 끝나면, 감압증류하여 반응 혼합물에서 디옥산을 제거하고, 그 수성 잔류물에 1N 염산수용액 47.6ml을 첨가한다. 침전된 걸정을 여과하여 수집하고, 이어서 물 및 디에틸 에테르순으로 세척하여 융점이 187℃(분해)인 표제 화합물 4.26g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δPPM : 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.24(9H,s), 1.1~1.9(4H,m), 2.80(2H,t,J=7Hz), 5.05(2H,s), 5.93(2H,s), 7.0~7.85(8H,m).
[실시예 5]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실산 (화합물 번호 1-2)
디옥산에 용해된 엽화수소 4N 용액 2ml중의 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실산(실시예 4에 기재된 바롸 같이 제조] 0.12g의 용액을 실온에서 5시간 정치하고, 이어서, 감압 증류하여 용매를 제거한다. 그 생성 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 융점이 130~140℃(연화)인 염산염의 형태의 표제 화합물 0.11g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δPPM : 0.80(3H,t,J=7Hz), 1.2~1.33(2H,m), 1.4~1.53(2H,m), 1.4~1.53(2H,m), 2.98(2H,tJ=7Hz)4.84(2H,s), 7.71~7.74(8H,m).
[실시예 6]
피발로일옥시메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호 1-97)
탄산 칼륨 350mg을 N,N-디메틸아세트아미드 7mg중의 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실산(실시예 4에 기재된 바와 같이 제조] 552mg 및 피발로일옥시메틸 클로라이드 220mg의 용액에 첨가하고, 그 생성 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 상기 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하고 에칠 아세테이트 층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고; 이어서 감압증류하여 용해를 제거한다. 용리제로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔을 통해 컬럼 크로마토그래피하여 생성 잔류물을 정제하여 시럽상의 표제 화합물을 0.62g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δPPM : 0.91(3H,t,J=7Hz), 1.18(9H,s), 1.21(9H,s), 1.1~2.0(4H,m), 2.72(2H,t,J=7Hz), 3.35(1H,br.), 4.85(2H,d,J=5Hz),5.61(2H,s),5.90(2H,s), 6.95~7.9(8H,m).
[실시예 7]
피발로일옥시메틸 2-부틸-1-[(2'-카르보시비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호 1-98).
디옥산에 용해된 염화 수소 4N 용액 10ml 중의 피발로일옥시메틸 1-[(2'-t부톡시카르보닐비페닐-4-일)]메틸]-2-부틸-4-히드록시틸 이미다졸-5-카르복실레ㅣ트(실시예 6에 기재한 바와 같이 제조] 0.62g용액을 실온에서 4시간 정치한 다음, 감압하에서 증발시켜 농축한다. 시럽상의 잔류물은 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 이어서 용매를 데칸트법으로 제거하고, 그 잔류물을 진공 건조하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.46g을 분말로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δPPM : 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.91(9H,s), 1.25~1.45(2H,m), 1.65~1.80(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz), 5.70(2H,s),5.89(2H,s), 7.05~7.97(8H,m).
[실시예 8]
메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(메톡시메틸)이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호 1-99)
수소화 나트륨(광물유중의 55%w/W 분산액으로) 0.057g을 N,N-디메틸아세트아미드 5mg중의 메틸 1-[(2'-부톡시카르보닐비페닐-4- 일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예]에 기재한 바와 같이 제조] 0.478g 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 3시간 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음; 감압증류하여 용매를 제거한다. 용리제로 에틸 아세테이트 및 염화 메틸련의 1 : 1 용적 혼합물응ㄹ 사용하여 실리카 겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 생성 잔류물을 정제하여 고무질의 표제 화합물을 0.30g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δPPM : 0.90(3H,t,J=7Hz), 1.24(9H,s), 1.1~2.0(4H,m), 2.71(2H,t,J=7Hz), 3.46(3H,s),3.80(3H,s), 4.68(2H,s), 5.60(2H,s), 6.9~7.9(8H,m).
[실시예 9]
메틸-2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(메톡시메틸)이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 1-121)
디옥산에 용해된 염화수소 4N 용액 3mg중의 메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(메톡시메틸)이미다졸-5-카르복실레이트(실시예 8에 기재한 바와 같이 제조] 0.30g 용액을 실온에서 5시간 정치시킨 다음, 감압 증류하여 용매를 제거한다 시럽상 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과로 수집하여 융점이 106~110℃(연화)인 표제 화합물 0.26g을 그의 히드로클로라이드 형태로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δPPM : 0.81(3H,t,J=7Hz), 1.2~1.35(2H,m), 1.45~1.6(2H,m), 2.97(2H,t,J=7Hz), 3.39(3H,s), 4.72(2H,s) 5.75(2H,s), 7.16~7.4(8H,m).
[실시예 10]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-[(1-히드록시-1-메틸)에틸]이미다졸-5-카르복산 (화합물 번호 1-31)
10(a) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-시아노-4-[(1-히드록시-1-메틸)에틸]-이미다졸
실온 및 질소 대기하에서 교반하면서 수소화 나트륨(광물유중의 55%w/w 분산액으로) 48mg을 N,N-디메틸아세트아미드 10ml중의 2-부틸-5-시아노-4-[(1-히드록시-1-메틸)에틸]이미다졸(제조예 7에 기재한 바와 같이 제조] 207mg 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 30분간 교반하며; 상기 시간이 끝나면, t-부틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복실레이트 347mg을 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 얼음 및 염화나트륨의 혼합물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 증발 농축하여 유상의 조생성물을 수득한다. 용리제로 헥산 및 에틸 아세태이트의 1: 1 용적 혼합물을 사용하여 실리카 겔을 통해 컬럼 크로마토그래피를 하여 조 생성물을 정제 하여 표제 화합물 462mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δPPM : 0.90(3H,t,J=7Hz), 1.1~2.1(4H,m), 1.21(9H,s), 1.61(6H,s), 2.70(2H,t,J=7Hz), 3.40(1H,s), 5.22(2H,s), 7.0~78.0(8H,m).
10(b) 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-5-시아노-4-[(1-히드록시-1-메틸)에틸]-이미다졸
디옥산에 용해된 염화 수소 4N 용액 10mg 중의 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-시아노-4-[(1-히드록시-1-메틸)에틸]이미다졸[상기 단계(a)에 기재한 바와같이 제조(462mg의 용액을 실온에서 하룻밤 정치시킨다. 상기 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 감압 증발시켜 농축하고, 그 농축물을 염화 메틸련에 용해시킨다. 침전물을 여과하여 수집하고 건조하여 융점이 209~210℃인 표제 화합물이 히드로클로라이드 457mg을 무색의 분말로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δPPM : 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.0~1.8(4H,m), 1.58(6H,s), 3.30(3H,t,J=7Hz), 5.51(2H,s), 7.1~8.0(8H,m).
10(c) 2-부틸-1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-[(1-히드록시-1-메틸)에틸]-이미다졸-5-카르복실산
물 5ml에 용해된 수산화 나트륨 460mg 수용액중의 2-부틸-1-[2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-5-시아노-4-[(1-히드록시-1-메틸)에틸]이미다졸 히드로클로라이드[상기 단계(b)에 기재한 바와 같이 제조] 314mg 용액을 오일욕에서 100℃을 유지하며 5시간 동안 교반한다. 상기 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 냉각하고, 1N 염산 수용액을 첨가하여 pH 값을 3.4로 조절한다. 침전된 무색 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 융점이 139~141℃인 표제 화합물 244mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δPPM : 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.0~1.9(4H,m), 1.60(6H,s), 2.66(2H,t,J=7Hz), 5.70(2H,s), 6.9~7.9(8H,m).
[실시예 11]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-[(1-히드록시에틸]이미다졸-5-카르복실산 (화합물 번호 1-25)
11(a) 4-아세틸-1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-시아노이미다졸
탄산 칼륨 0.87g 및 t-부틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복ㄱ실레이트 2.4g을 N,N-디메틸아세트아미드 12ml중의 아세틸-2-부틸-5-시아노이미다졸(제조예 5에 게재한 바화 같이 제조] 1.2g 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 상기 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, 용리제로 헥산 및 에틸 아세테이트의 3 : 1 용적 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 생성 잔류물을 정제하여 표제화합물 1.31g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.93(3H,t,J=7Hz), 1.1~2.1(4H,m), 1.23(9H,s), 2.58(3H,s),2.75(2H,t,J=7Hz), 5.32(2H,s), 7.0~8.0(8(H,m).
11(b)4-아세틸-2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-5-시아노이미다졸
디옥산에 용해된 염화 수소 4N 용액 3ml중의 4-아세틸-1-[(2'-t-부록시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-시아노 이미다졸[상기 단계 (a)에 기재한 바와 같이 제조] 1.3
g 용액을 실온에서 하룻밤 정치시킨 다음, 감압 증발시켜 농축한다. 용리제로 염화 메틸렌 메탄올의 10 : 1 용적 혼합물을 사용하여 실리카 켈을 통해 컬럼 크로마토그래피로 농축물을 정제하여 무색의 무정형 고체를 수득한다. 이 고체를 헥산으로 분쇄하고 여과하여 수집하고 건조하여 융점이 약 55℃(연화)인 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.84(3H,t,J=7Hz), 1.0-2.0(4H,m), 2.54(3H,s), 2.66(2H,t,J=7Hz), 5.17(2H,s), 6.8-7.0(8H,m)
11(c) 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-5-시아노-4-(1-히드록시에틸)-이미다졸 봉수소화 나트륨 68mg을 이소프로판올 20ml 및 에탄올 10ml 혼합물 중의 4-아세틸-2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-5-시아노이미다졸[상기 단계(b)에 기재한 바와 같이 제조] 718mg 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 상기 시간이 끝나면, 1N 염산을 첨가하여 반응 혼합물의 pH값을 3으로 조절한 다음, 감압하에서 용매를 증류제거한다. 생성 잔류물을 염화 메틸렌 및 물과 혼합하고 염화 메틸렌 층을 분리한다. 수성 층을 염화 메틸렌으로 3회 추출하고, 혼합된 추출물을 건조시키고 감압 증발시켜 농축한다. 그 생성물 잔류물을 에틸 아세테이트 10ml에 용해시키고 실온에서 정치시킨다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 건조하여, 융점이 200-210℃인 표제 화합물 398mg을 무색 분말로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.88(3H,t,J=7Hz), 1.0-2.0(4H,m), 1.54(3H,d,J =7Hz), 2.68(2H,t,J=7Hz), 4.91(1H,q,J=7Hz), 5.21(2H,s), 7.0-8.0(8H,m)
11(d) 2-부틸-1-[(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-5-시아노-4-(1-히드록시에틸)이미다졸[상기 단계(c)에 기재한 바와 같이 제조] 300mg 및 수산화 나트륨이 1N 수용액 3ml의 혼합물을 80℃로 유지되는 오일욕에서 3시간 교반한다. 상기 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 냉각시키고 이어서, 염산으로 약하게 산성화시키고; 매번 30ml의 염화메틸렌으로 4회 추출한다. 혼합된 추출물을 건조하고 감압 증발시켜 농축건조시켜 무정형 고체를 수득한다. 용리제로 10 : 1 - 3 : 1의 용적 범위인 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 상기 고체를 정제한다. 용출액에서 수득한 고체를 디에틸에테르로 분쇄한다.
생성 분말을 여과하고 수집하여 건조시켜 융점이 168-170℃(연화)인 표제 화합물 72.3mg을 무색 분말로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.84(3H,t,J=7Hz), 1.0-2.0(4H,m), 1.52(3H,d,J=7Hz), 2.3-2.8(2H, 디메틸술폭시드의 피크와 겹침), 4.93(1H,q,J=7Hz), 5.60(2H,br,s), 6.8-7.8(8H,m)
실시예 12
2-부틸-1-(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(α-히드록시벤질)이미다졸-5-카르복실산 (화합물 번호. 1-80)
12(a) 4-벤조일-1-[(2'-t-브톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-시아노이미다졸
4-벤조일-2-부틸-5-시아노이미다졸(제조예 6에 기재한 바와 같이 제조]1.27g, t-부틸-4'-브로모메틸비페닐-2-카르복실레이트 1.74g, 탄산 칼륨 0.69g 및 N,N-디메틸아세트아미드 20ml을 사용하고, 다음 용리제로 헥산 및 에틸 아세테이트의 2 : 1 용적 혼합물을 사용하여 실리카 켈을 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제한다는 점을 제외하고 실시예 11(a)에 기재와 유사한 절차에 따라 표제 화합물 2.1g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.93(3H,t,J=7Hz),1.0-2.1 (4H,m), 1.23(9H,s), 2.79(2H,t,J=7Hz), 5.38(2H,s), 7.1-8.0 (11H,m), 8.3-8.7(2H,m)
12(b) 1-[(2'-t-브톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-시아노-4-(α-히드록시벤질)이미다졸
봉수소화 나트륨 50.5mg을 에탄올 10ml중의 4-벤조일-1-[(2'-t-브톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-시아노이미다졸 [상기 단계(a)에 기재한 바와 같이 제조] 691mg 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 염산 수로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염화 나트륨 포화 수용액과 혼합한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하며, 감압,증발시켜 농축한다. 용리제로 헥산 및 에틸 아세테이트 1 : 1 용적 혼합물을 사용하여 실리카 겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 무색의 무정형 고체로 표제 화합물 589mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.89(3H,t,J=7Hz),1.0-2.0 (4H,m), 2.68(2H,t,J=7Hz), 5.18(2H,s), 5.89(1H,s), 7.0-8.0 (13H,m)
12(c) 2-부틸 -1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-5-시아노-4-(α-히드록시벤질)이미다졸 염화수소 4N 용액에 20ml 중의 1-[(2'-t-브톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-시아노-4-(α-히드록시벤질)이미다졸[상기 단계(b)에 기재한 바와 같이 제조] 589mg 용액을 실온에서 하룻밤 정치시킨다음 감압,증발시켜 농축한다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 여과로 수집하여 융점이 95-97℃(연화)인 표제 화합물의 히드로클로라이드 493mg을 무색 분말로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.88(3H,t,J=7Hz),1.0-2.0 (4H,m), 3.00(2H,t,J=7Hz), 5.47(2H,s), 6.09(1H,s), 7.0-8.0 (13H,m)
12(d) 2-부틸 -1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(α-히드록시벤질)이미다졸-5- 카르복실산2-부틸-1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-5-시아노-4-(α-히드로시벤질)-이미다졸히드로클로라이드[상기 단계(c)에 기재한 바와 같이 제조] 450mg 및 수산화나트륨 1N 수용액 20ml의 혼합물을 100℃로 유지되는 오일욕에서 7시간 교반한다. 상기 시간이 끝나면, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염산을 첨가하여 pH 값을 3-4로 조절한다. 생성된 무색 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척한 다음 건조하여, 융점이 192-194℃인 표제 화합물 331mg을 무색 분말로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.80(3H,t,J=7Hz),1.0-2.0 (4H,m), 2.69(2H,t,J=7Hz), 5.69(2H,s), 6.32(1H,s), 6.9-7.9 (13H,m)
[실시예 13]
에틸 1-[(2'-t-브톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 1-118)
에틸 2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 8에 기재한 바와 같이 제조] 0.92g 및 t-부틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복실레이트 1.28g을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(a)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 융점이 92-93℃인 결정으로 표제 화합물 1.23g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.90(3H,t,J=7Hz),1.23(3H,t,J=7Hz), 1.26(9H,s), 1.2-2.05 (4H,m), 1.65(6H,s), 2.69(2H,t,J=7Hz), 4.24(2H,q,J=7Hz), 5.52(2H,s) 5.73(1H,s), 6.88-7.9(8H,m)
[실시예 14]
에틸 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 1-32)
에틸 1-[(2'-t-브톡시-1-카르복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 13에 기재한 바와 같이 제조] 0.50g 및 디옥산중의 염화수소 4N 용액을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 7에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 융점이 80℃ 이상(연화)인 무정형 분말로 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.45g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼((DMSO-d6))δppm : 0.82(3H,t,J=7Hz),1.24(3H,t,J=7Hz), 1.2-1.35(2H,m), 1.41-1.55(2H,m), 1.60(6H,s), 3.00(2H,t,J=7Hz), 4.21(2H,q,J=7Hz), 5.63(2H,s), 7.14-7.75(8H,m)
[실시예 15]
에틸 1-[(2'-t-브톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 1-119)
에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필 아미다졸-5-카르복실레이트 (제조예 9에 기재한 바와 같이 제조] 0.845g 및 t-부틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카르보닐비페닐 1.22g을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(a)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 고무질의 표제 화합물 1.31g을 수득한다. 상기 화합물을 실온에서 정치시켜 결정화시킨다. 다음, 디이소프로필 에테프 및 헥산의 혼합물로 재결정하여, 융점이 90-91℃인 순수한 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.97(3H,t,J=7Hz),1.23(3H,t,J=7Hz), 1.25(9H,s), 1.60(6H,s), 1.82(2H,sextet,J=7Hz), 2.67(2H,t,J=7Hz), 4.24(2H,q,J=7Hz), 5.51(2H,s), 6.86-7.85(8H,m)
[실시예 16]
에틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸) 2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 1-50)
에틸 1-[(2'-t-브톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 [실시예 15에 기재한 바와 같이 제조] 0.80g 및 디옥산 중의 염화 수소 4N 용액을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 7에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 무정형 분말로 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.67g을 수득한다.
NMR 스펙트럼((DMSO-d6))δppm : 0.88(3H,t,J=7Hz),1.14(3H,t,J=7Hz), 1.50-1.65(2H,m), 1.60(6H,s), 3.00(2H,t,J=7Hz), 4.20(2H,q,J=7Hz), 5.63(2H,s), 7.13-7.75(8H,m)
[실시예 17]
에틸 1-(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸) 2-프로필이미다졸-5-카르복실산 (화합물 번호. 1-49)
물 5ml에 용해된 수산화 리튬 일수화물 84mg의 수용액 중의 에틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 히드로클로라이드 [실시예 16에 기재한 바와 같이 제조] 0.20g 용액을 실온에서 6시간 정치시킨다. 상기 시간이 끝나면, 상기 반응 혼합물에 1N 염산수 2ml를 적가하고, 생성 침전물을 여과로 수집하여, 융점이 176-189℃(분해)인 표제화합물 0.17g을 수득한다.
NMR 스펙트럼((DMSO-d6))δppm : 0.88(3H,t,J=7Hz),1.5-1.65(2H,m), 1.56(6H,s), 2.66,(2H,t,J=7Hz), 5.69(2H,s), 7.03-7.72 (8H,m)
[실시예 18]
에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보닐비페닐 (화합물 번호. 2-7)
18(a) 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐)페닐)케틸이미다졸-5-카르복실레이트
수산화 나트륨 48mg(광물유 중의 55% w/w 분산액으로)올 N,N-디메틸포름아미드 5ml 중의 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 [제조예 9에 기재한 바와 같이 제조] 0.26g 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 5ml 중의 에틸 4-(1-(트리틸테트라졸-5-일)페닐)벤질 브로마이드 0.72g 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 다음, 60℃에서 4시간 교반한다. 상기 시간이 끝나면, 에틸 아세테이트에 용해시키고 그 용액을 물로 3회 세척한다. 이어서, 상기 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 증류하여 용매를 제거한다. 용리제로 헥산 및 에틸 아세테이트 1 : 1 용적 혼합물을 사용하여 실리카 겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 무정형 고체로 표제 화합물을 0.62g을 수득한다. 상기 화합물을 디이소프로필 에테르로 재결정하여 융점이 167-168℃(분해)인 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.88(3H,t,J=7Hz),1.08(3H,t,J=7Hz), 1.5-1.8(2H,m), 1.64(6H,s), 2.52(2H,t,J=8Hz), 2.67(2H,t,J=7Hz), 4.24(2H,q,J=7Hz), 5.51(2H,s), 6.86-7.85(8H,m)
18(b) 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
디옥산 중의 염화수소 4N 용액 5ml에 용해된 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페틸)페닐)메틸이미다졸-5-카르복실레이트 [실시예 18(a)에 기재한 바와 같이 제조] 0.50g 용액을 실온에서 하룻밤 정치시킨 다음, 감압 증발로 반응 혼합물을 농축한다. 생성 잔류물을 다이소프로필 에테르로 분쇄한 다음, 디이소프로필 에테르로 세척하여 융점이 100-130℃인 표제 화합물의 히드로크로라이드 0.34g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0-97(3H,t,J=7Hz), 1.24(3H,t,J=7Hz), 1.50-1.65(2H,m), 1.70(6H,s), 3.00(2H,t,J=8Hz), 4.30(2H,q,J=7Hz), 5.70(2H,s), 6.9-7.8(8H,m)
[실시예 19]
3.65ml의 1N 수산화 나트륨 수용액을 6ml의 메탄올 중의 0.31g의 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐)메틸이미다졸-5-카르복실레이트 히드로클로라이드 [실시예 18(b)에 기재된 바와 같이 제조된다]의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 정치시킨다. 이 시간 마지막에, 반응 혼합물을 감압증발에 의해 농축하여 메탄올을 제거한다. 농축물을 물로 희석하고 그의 pH를 묽은 염산을 첨가하여 3으로 조정한 후에 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 증발에 의해 농축시킨다. 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 융점이 166-169℃인 0.15g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.54(6H,s), 1.4-1.6(2H,m), 2.58(2H,t,J=8Hz), 5.64(2H,s), 6.92(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(2H,d,J=8.5Hz), 7.5-7.7(4H,m)
[실시예 20]
피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸-이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 2-15)
20(a) 피발로옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸-이미다졸-5-카르복실레이트
30ml 메탄올 중의 0.76g의 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸-이미다졸-5-카르복실레이트 [실시예 18(a)에 기재된 바와 같이 제조된다)의 용액에, 5.30ml의 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 후에, 5ml의 테트라히드로푸란을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 증발에 의해 농축시켜서 메탄올 및 테트라히드로푸란을 제거한다. 물을 농축물에 첨가하고 혼합물의 pH를 빙냉하에 묽은 염산을 첨가하여 4로 저정한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 10ml의 디메틸아세트아미드에 용해시키고 0.23g의 탄산칼륨 및 0.13ml의 피발로일옥시메틸 클로라이드를 생성 용액에 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 006ml의 피발로일옥시메틸 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고,물로 3회 세척한다. 유기층을 분리하고 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 증발에 의해 농축시킨다. 농축물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 용적 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 무정형 고체 형태의 0.23g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.12(9H,s), 1.62(6H,s), 1.4-1.9(2H,m), 2.51(2H,t,J=7Hz), 5.37(1H,br,s), 5.40(2H,s), 5.72(2H,s), 6.6-8.1(23H,m)
20(b) 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}-메틸이미다졸-5-카르복실레이트
디옥산 중의 4N 염화수소용액 5ml를 0.20g의 피 발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 [실시예 20(a)에 기재된 바와 같이 제조된다]에 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 하룻밤동안 정치시킨다. 이 시간의 마지막에 반응 혼합물을 감압 증발에 의해 건조상태까지 농축시킨다. 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 결정화를 유도하여, 융점이 104-107℃인 결정형태의 0.13g의 표제 화합물의 염산염을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.84(3H,t,J=7Hz), 1.09(9H,s), 1.35-1.50(2H,m), 1.56(6H,s), 2.88(2H,t,J=8Hz), 5.58(2H,s), 5.85(2H,s), 7.05(2H,d,J=8.5Hz), 7.10(2H,d,J=8.2Hz), 7.5-7.7(4H,m)
[실시예 21]
2-부틸-4-(에틸-1-히드록시프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 (화합물 번호. 2-40)
21(a) 에틸 2-부틸-4-(1-에틸-1-히드로시프로필)-1-{4-[2-트리틸테트라졸)-5-일)페닐]페닐}-메틸이미다졸-5-카르복실레이트
0.75g의 에틸 2-부틸-4-(1-에틸-1-히드로시프로필)이미다졸-5-카르복실레이트 (제조예 13에 기재된 바와 같이 제조된다). 0.12g의 수소화 나트륨(광유 중의 55%w/w 분산액) 및 1.51g의 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐] 벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18(a)에 기재된 바와 같이 유사한 방법에 따라서, 무정형 고체 형태의 1.05g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.83(6H,t,J=7.5Hz), 0.85(3H,t,J=6Hz), 1.11(3H,t,J=7Hz), 1.23-1.32(2H,m), 1.56-1.65(2H,m), 1.80-1.89(2H,m), 2.03-2.14(2H,m), 2.55(2H,t,J=8Hz), 4.12(2H,q,J=7.5Hz), 5.37(2H,s), 5.64(1H,br,s), 6.70(2H,d,J=8.5Hz), 6.9-7.0(6H,m), 7.10(2H,d,J=8.5Hz), 7.2-7.4(10H,m), 7.4-7.5(2H,m), 7.85-7.90(1H,m)
21(b) 2-부틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산
1.71ml의 수성 염산을 10ml의 메탄올 중의 0.65g의 에틸 2-부틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조된다]의 용액에 첨가하고 생성용액을 실온에서 하룻밤 동안 정치시킨다. 이 시간의 마지막에 용매를 감압증류에 의해 제거하고 농축물을 다시 10ml의 메탄올에 용해시킨다. 생성 용액을 4.28ml의 1N 수산화 나트륨 수용액과 혼합시킨 다음 실온에서 하룻밤 동안 정치시킨다. 반응 혼합물을 감압증류에 의해 농축시켜서 메탄올을 제거한다. 농축물의 pH를 묽은 염산 수용액을 첨가하여 3으로 조정하고 침전된 결정을 여과시켜 정제한다. 수득된 결정을 디이소프로필 에테르로 현탁시킨 다음 여과에 의해 수집하고 건조시켜서 융점이 181-183℃인 0.35g의 표제 화합물로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.74(6H,t,J=7.5Hz), 0.79 (3H,t,J=7.5Hz), 1.1-1.3(2H,m), 1.40-1.55(2H,m), 1.67-1.80(2H,m), 1.90-2.05(2H,m), 2.59(2H,t,J=7.5Hz), 5.67(2H,s), 6.88(2H,d,J=8.5Hz), 7.05(2H,d,J=8.5Hz), 7.5-7.7(4H,m)
[실시예 22]
2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 (화합물 번호. 2-2)
22(a) 에틸 2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸-이미다졸-5-카르복실레이트
0.26g의 에틸 2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 8에 기재된 바와 같이 제조된다). 45.5mg의 수소화 나트륨(광유 중의 55%w/w 분산액) 및 0.63g의 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18(a)에 기재된 바와 같이 유사한 방법에 따라서, 유질의 0.28g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.09(3H,t,J=7Hz), 1.64(6H,s), 1.3-1.8(4H,m), 2.56(2H,t,J=8Hz), 4.14(2H,q,J=7Hz), 5.38(2H,s), 5.78(1H,s), 6.6-7.6(22H,m), 7.7-8.1(1H,m)
22(b) 2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산
실시예 21(b)에 기재된 바와 유산한 방법에 따라서 0.28g의 에틸 2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-트리틸-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조된다]를 0.42ml의 1N 수성 염산으로 처리한 다음 생성물을 1.70ml의 1N 수산화 나트륨 수용액으로 처리하여 융점이 138-141℃인 78ml의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.81(3H,t,J=7.5Hz), 1.5-1.35(2H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.53(6H,s), 2.58(2H,t,J=8.5Hz), 5.64(2H,s), 6.94(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(2H,d,J=8.5Hz), 7.15-7.70(4H,m)
[실시예 23]
2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 (화합물 번호. 2-38)
23(a) 2-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸
465mg의 2-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)이미다졸(제조예 19에 기재된 바와 같이 제조된다). 92mg의 수소화 나트륨(광유중의 55%w/w 분산액) 및 1.11g의 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 18(a)에 기재된 바와 같이 유사한 방법에 따라서, 고무질의 1.00g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.86(3H,t,J=7.5Hz), 0.87(3H,t,J=7Hz), 1.21-1.34(2H,m), 1.54-1.66(2H,m), 1.60(3H,s), 1.82-1.97(2H,m), 2.51(2H,t,J=7.5Hz), 3.22(1H,s), 5.04(2H,s), 6.87-7.52(22H,m), 7.93-7.96(1H,m)
23(b) 2-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸
NMR 스펙트럼(CLCl3)δppm : 0.83(3H,t,J=7Hz), 0.88(3H,t,J=7Hz), 1.23-1.37(2H,m), 1.57(3H,s), 1.55-1.70(2H,m), 1.82-1.89(2H,m), 2.64(2H,t,J=7Hz), 5.12(2H,s), 6.9-7.1(4H,m), 7.29-7.60(3H,m), 7.87(1H,d,J=7.5Hz)
23(c) 2-부틸-4-(1-히드록시-1-페틸프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산
360mg의 20-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸 이미다졸 [상기 단계(b)에 기재된 바와 같이 제조된다] 및 266mg 수산화리튬 일수화물 및 3.6ml의 물의 혼합물을 115℃로 유지되는 오일 욕내에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 시간의 마지막에 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉하에 6.4ml의 1N 수성 염산을 첨가한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 융점이 152-154℃인 302mg의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.79(3H,t,J=7Hz), 0.82(3H,t,J=7Hz),
1.20-1.34(2H,m), 1.44-1.55(2H,m), 1.55(3H,s), 1.71-1.95(2H,m), 2.62(2H,t,J=7.5Hz), 5.68(2H,AB-q,△δ=0.10ppm,J=17Hz), 6.86-7.10(4H,m), 7.53-7.72(4H,m)
[실시예 24]
4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 (화합물 번호. 2-37)
24(a) 5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(트리테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸
380mg의 5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필 이미다졸(제조예 20에 기재된 바와 같이 제조된다). 88mg의 수소화 나트륨(광유중의 55%w/w 분산액) 및 1.07g의 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤젠 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 18(a)에 기재된 바와 같이 유사한 방법에 따라서, 무정형고체 형태의 0.97g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl63)δppm : 0.86(3H,t,J=8Hz), 0.87(3H,t,J=7.5Hz), 1.60(3H,s), 1.60-1.75(2H,m), 1.80-2.00(2H,m), 2.48(2H,t,J=8Hz), 5.04(2H,s), 6.88(2H,d,J=8.5Hz), 6.9-7.0(4H,m), 7.14(2H,d,J=8.5Hz), 7.2-7.4(14H,m), 7.45-7.55(1H,m)
24(b) 5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸
실시예 23(b)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 0.51g의 5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(트리테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조된다]을 75% v/v 수성 아세트산으로 처리하여 융점이 141-145℃인 결정형태의 0.32g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.84(3H,t,J=8Hz), 0.90(3H,t,J=8.5Hz), 1.52(3H,s), 1.5-1.7(2H,m), 1.75-1.90(2H,m), 2.65(2H,t,J=8Hz), 5.27(2H,s), 7.03(2H,d,J=8.5Hz), 7.14(2H,d,J=8.5Hz), 7.45-7.63(4H,m)
24(c) 4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸 이미다졸 -5-카르복실산
실시예 23(c)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 0.19g의 5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸 [상기 단계(b)에 기재된 바와 같이 제조된다]을 0.15g의 수산화리튬 일수화물로 처리하여 융점이 174-177℃인 분말 형태의 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.88(3H,t,J=7.5z), 0.94(3H,t,J=7.5Hz), 1.50-1.65(2H,m), 1.63(3H,s), 1.85-2.05(2H,m), 2.76(2H,t,J=7.5Hz), 5.80 (2H,AB-q,△δ=0.14,J=16.5Hz), 7.01(2H,d,J=8.5Hz), 7.11(2H,d,J=8.5Hz), 7.48-7.75(4H,m)
[실시예 25]
피발로일옥시메틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 3-1)
25(a) 에틸 1-[(2'-부톡시카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
빙냉하에 3.00g의 칼륨 t-부톡사이를 40ml의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 6g의 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 (제조예 9에 기재된 바와 같이 제조된다). 의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 10분간 교반시킨 후에, 40ml의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 9.00g의 t-부틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복실레이트의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에 50℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이것을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압증류에 의해 제거한 후에, 헥산 및 에틸 아세테이트 1 : 1 용적 혼합물을 용리제로서 사용하여 잔류물을 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여, 연화점이 85℃ 이상인 고체 형태이 11.6g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.97(3H,t,J=7Hz), 1.23(3H,t,J=7Hz), 1.25(9H,s), 1.60(6H,s), 1.82(2H, sextet,J=7Hz), 2.67(2H,t,J=7Hz), 4.24(2H,q,J=7Hz), 5.51(2H,s), 5.72(1H,s), 6.87-7.85(8H,m)
25(b) 1-[(2'-부톡시카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필아미다졸-5-카르복실산
100ml의 물중의 4.8g의 수산화리튬 일수화물의 용액을 60ml의 디옥산중의 11.6g의 에틸 1-[(2'-t-부톡시카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트의 용액에 첨가하고,생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 디옥산을 감압 증류에 의해 제거한 다음 농축물을 빙수 및 에틸아세테이트와 혼합한 후에, 114ml이 1N 수성 염산을 첨가한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압 증류에 의해 용매로부터 유리시킨다. 결정질 잔류물을 디이소프로필 에테르내에서 분쇄하고 여과에 의해 수집하여 융점이 155-157℃인 9.09g의 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.85(3H,t,J=7.5Hz), 1.23 (9H,s), 1.53-1.65 (1H,m), 2.91(3H,t,J=7.5Hz), 5.90 (2H,s), 7.09(2H,d,J=8Hz), 7.21-7.48(5H,m), 7.75(1H,d,J=9Hz)
25(c) 피발로일옥시메틸 1-[(2'-부톡시카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필아미다졸-5-카르복실레이트
2.13ml의 클로로메틸 피발레이트 및 3.99g의 탄산 칼륨을 70ml의 N,N-디메틸아세트아미드중의 6g 의 1-[(2'-t-부톡시카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산 [상기 단계(b)에 기재된 바와 같이 제조된다]의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다음 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 시간이 마지막에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 무수 황상 마그네슘 상에서 건조시킨 후에 용매를 감압 증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 1 : 1 용적 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점이 106-107℃인 결정형태의 6.80g의 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.07(3H,t,J=7Hz), 1.25(9H,s), 1.32 (9H,s), 1.71(6H,s), 1.79-1.90(2H,m), 2.75(2H,t,J=8Hz), 5.50(1H,s), 5.59(2H,s), 5.92(2H,s), 7.05(2H,d,J=8Hz), 7.34-7.56(5H,m), 7.85(1H,d,J=7Hz).
25(d) 피발로일옥시메틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 6.6g의 피발로옥시메틸 1-[(2'-t-부톡시카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 [상기 단계(c)에 기재된 바와 같이 제조된다] 및 57ml의 디옥산 중의 4N 염화수소 용액이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이 시간의 마지막에, 반응 혼합물을 감압 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 결정화시켜서 융점이 170-173℃인 염산염 형태의 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.87(3H,t,J=7Hz), 1.10(9H,s), 1.45-1.60(3H,m), 1.58(6H,s), 2.96(2H,t,J=7.5Hz), 5.65(2H,s), 5.87 (2H,s), 7.17(2H,d,J=8Hz), 7.33(2H,d,J=8Hz), 7.43-7.60(3H,m), 7.74(1H,d,J=8Hz).
[실시예 26]
이소프로폭시카르보닐옥시메틸 1-[(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 3-13)
26(a) 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 1-[(2'-t-브톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(a)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 0.50g의 1-[(2'-t-브톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-트로필이미다졸-5-카르복실산 [실시예 25(b)에 기재된 바와 같이 제조된다]. 0.19g의 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 클로라이드 및 6ml의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 0.33g이 탄산 칼륨으로 구성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킴으로써, 융점이 85-87℃인 결정 형태의 0.58g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.99(3H,t,J=7Hz), 1.23(9H,s), 1.29(6H,d,J=6Hz), 1.63(6H,s), 1.70-1.85(2H,m), 2.68(2H,t,J=8Hz), 4.89(1H,quintet,J=6Hz), 5.38(1H,s), 5.51(2H,s), 5.58(2H,s), 6.97(2H,d,J=8JHz), 7.26-7.48(5H,m), 7.77(1H,d,J=8Hz)
26(b) 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 1-[(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(b)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 0.46g의 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조된다].를 디옥산 중의 4N 염화 수소 용액으로 처리하여, 융점이 153-155℃인 무정형 분말 형태의 0.36g의 표제 화합물의 염산염을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.98(3H,t,J=7Hz), 1.29(6H,d,J=6Hz), 1.50-1.65(2H,m), 1.76(6H,s), 3.13(2H,t,J=7Hz), 4.90(1H,quintet,J=6Hz), 5.55P(2H,s), 7.02(2H,d,J=6.5Hz), 7.21-7.57(5H,m), 7.96(1H,d,J=8Hz)
[실시예 27]
에톡시카르보닐옥시메틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 3-9)
27(a) 에톡시카르보닐옥시메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(c)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 0.55g의 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산 [실시예 25(b)에 기재된 바와 같이 제조된다] 0.30g의 에톡시카르보닐옥시메틸 크롤라이드 및 0.50g의 탄산칼륨으로 부터 유질의 0.69g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.99(3H,t,J=7Hz), 1.23(9H,s), 1.29(3H,t,J=7Hz), 1.64(6H,s), 1.74-1.85(2H,m), 2.69(2H,t,J=7.5Hz), 4.21(2H,q,J=7Hz), 5.39(1H,s), 5.52(2H,s), 5.83(2H,s), 6.97(2H,d,J=8Hz), 7.26-7.51(5H,m), 7.77(1H,d,J=6.5Hz)
27(b) 에톡시카르보닐옥시메틸 1-[(2'-카르보닐비페닐-40일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(d)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 0.69g의 에톡시카르보닐옥시메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이 [상기 단계 (a)에 기재된 바와 같이 제조된다] 를 디옥산 중의 4N의 염화수소 용액으로 처리하여 연화점인 70℃이상인 무정형 형태의 표제 화합물의 염산염 0.48g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.88(3H,t,J=7Hz), 1.19(3H,t,J=7Hz), 1.5-1.65(2H,m), 1.59(6H,s), 2.96(2H,t,J=7.5Hz), 4.15(2H,q,J=7Hz), 5.64(2H,s), 5.84(2H,s), 7.18(2H,d,J=8Hz), 7.32-7.61(5H,m), 7.74(1H,d,J=7Hz)
[실시예 28]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 3-14)
28(a) 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이드
실시예 25(c)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 0.50g의 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-킬복실산 [실시예 25(b)에 기재된 바와 같이 제조된다] 및 0.21g의 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 클로라이드를 6ml의 N,N-디메틸아세테이트중의 0.40g의 탄산칼륨의 용액과 60℃에서 16시간 동안 교반시킴으로써, 고무질의 0.60g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.97(H,t,J=7.5Hz), 1.27(6H,dd,J=4.5 6Hz), 1.42(3H,d,J=5.5Hz), 1.64(6H,d,J=3Hz), 1.75~1.80(2H,m), 2.65(2H,d,J=7.5Hz), 4.86(1H,quintet,J=6Hz), 5.50(2H,s), 6.90(1H, q,J=5.5Hz), 6.97(2H,d,J=8.5Hz), 7.26~7.50(5H,m), 7.78(1H,d,J=8Hz).
28(b) 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 1-(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트.
실시예 25(d)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 0.60g의 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조된다]를 디옥산중의 4N 염화 수소 용액으로 처리하여, 융점이 94~6℃인 0.41g의 표제 화합물의 염산염을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.94(3H,t,J=7Hz), 1.27(6H,dd,J=6.5 1Hz), 1.47(3H,d,J=5.5Hz), 1.50~1.65(2H,m), 1.76(6H,d,J=8.5Hz), 3.08(2H,br,t,J=8Hz), 4.86(1H,septet,J=6Hz), 5.56(2H,s), 6.87(1H, q,J=5.5Hz), 7.04(2H,d,J=7.5Hz), 7.27~7.65(5H,m), 7.97(1H,d,J=8Hz).
[실시예29]
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 1-(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 3-25)
29(a) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(c)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 0.50g의 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산 [실시예 25b)에 기재된 바와 같이 제조된다] 0.27g의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 1-(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(d)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 0.65g의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조된다]를 디옥산 중의 4N 염화 수소용액으로 처리함으로써, 융점이 90~93℃인 무정형 분말 형태의 0.54g의 표제 화합물의 염산염을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.5~1.7(2H,m), 1.59(6H,s), 3.00(2H,t,J=7.5Hz), 5.13(2H,s), 7.13(2H,d,J=8Hz), 7.26~7.75(6H,m).
[실시예30]
피발로일옥시메틸 1-(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 3-1)
30(a)피발로옥시메틸 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(a)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 500mg의 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산 [제조예 22(ii)에 기재된 바와 같이 제조된다] 및 560mg의 t-부틸로부터 0.81의 표제 화합물을 수득하며, 생성물의 NMR 스펙트럼은 실시예 25c0에 기재된 바와 같이 수득한 화합물의 NMR 스펙트럼과 동일하다.
30(b) 피발로일옥시메틸 1-(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(d)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 0.5g의 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조된다]로부터 결정형태의 0.45g의 표제 화합물의 염산염을 수득한다. 생성물의 융점 및 NMR 스펙트럼은 실시예 25(d)에 기재된 바와 같이 제조된 화합물의 것과 동일하다.
[실시예31]
피발로일옥시메틸 2-부틸-1-(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 3-27)
31(a) 메틸 1-(2'-카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(a)에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 2.00g의 메틸-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트 (제조예 21에 기재된 바와 같이 제조된다) 및 3.03g의 t-부틸-4'-브로모메틸 비페닐-2-카르복실레이트로 부터 시럽형태의 3,54g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.92(3H,t,J=7.5Hz), 1.25(9H,s), 1.33~1.46(6H,s) 1.68~1.78(2H,m), 2.70(2H,t,J=8Hz), 3.78(3H,s), 5.50(1H,s), 5.70(1H,s), 6.96(2H,d,J=8.5Hz), 7.26~7.33(3H,m), 7.37~7.54(2H,m), 7.76~7.81(1H,m).
31(b)1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조된다]를 1.37g의 수산화리튬 일수화물로 가수분해시켜서 융점이 158~159℃인 결정형태의 2.46g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.84(3H,t,J=7.5Hz), 1.23(9H,s), 1.25~1.38(2H,m) 1.68~1.78(2H,m), 2.70(2H,t,J=8Hz), 3.78(3H,s), 5.50(1H,s), 5.70(1H,s), 6.96(2H,d,J=8.5Hz), 7.26~7.33(3H,m), 7.37~7.54(2H,m), 7.76~7.81(1H,m).
31(c)피발로옥시메틸 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(c)에 기재된 유사한 방법에 따라서, 0.40g의 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다졸-5-카르복실산 [상기 단계9b)에 기재된 바와 같이 제조된다]을 클로로메틸피발레이트 및 탄산 칼륨으로 에스테르화시켜서 시럽형태의 0.48g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.84(3H,t,J=7.5Hz), 1.23(9H,s), 1.25~1.38(2H,m) 1.68~1.78(2H,m), 2.70(2H,t,J=8Hz), 3.78(3H,s), 5.50(1H,s), 5.70(1H,s), 6.96(2H,d,J=8.5Hz), 7.26~7.33(3H,m), 7.37~7.54(2H,m), 7.76~7.81(1H,m).
31(d) 파발로일옥시메틸 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(d)와 유사한 방법에 따라, 0.48g의 1-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다졸-5-카르복실레이트 (상기의 단계(c)에서 기술된 바와 같이 제조됨)를 디옥산중의 4N 염화 수소 용액으로 처리하여, 융점이 139~144℃(127℃에서 연화)인 무정형 고체로서 표제 화합물의 염산염 0.45g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δppm : 0.80(3H,t,J=7.5Hz), 1.10(9H,s), 1.21~1.35(2H,m), 1.39~1.50(2H,m), 1.58(6H,s), 2.96(2H,t,J=7.5Hz), 5.88(2H,s), 7.17(2H,d,J=8.Hz), 7.32~7.34(3H,m), 7.43~7.49(1H,m), 7.55~7.61(1H,m).
[실시예32]
이소프로폭시카르보닐옥시메틸 2-부틸-1 [(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호 3-39)
32(a) 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 2-부틸-1 [(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(c)에 기술된 방법과 유사하게 행하여, 0.40g의 1 [(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실산 [실시예 31(b)에서 제조됨], 0.15g의 이소프로폭시카르보닐옥시메틸클로라이드 및 0.31g의 탄산 칼륨으로 부터 융점이 91~93℃인 결정체로서 표제 화합물 0.46g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.92(3H,t,J=7.5Hz), 1.23(9H,s), 1.29(6H,d,J=6Hz), 1.35~1.45(2H,m), 1.63(6H,s), 1.65~1.80(2H,m), 2.71(2H,t,J=7.5Hz), 4.90(1H,septet,J=6Hz), 5.39(1H,s), 5.51(2H,s), 5.82(2H,s), 6.98(2H,t,J=8Hz), 7.35~7.52(2H,m), 7.75~7.80(1H,m).
32(b) 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 2-부틸-1 [(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(d)와 유사한 방법에 따라, 0.40g의 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 2-부틸-1 [(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트(상기의 단계(a)에서 기술된 바와 같이 제조됨)를 디옥산중의 4an 염화 수소 용액으로 처리하여, 융점이 154~156℃인 결정체로서 표제 화합물의 염산염 0.39g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δppm : 0.81(3H,t,J=7.5Hz), 1.21(6H,d,J=6.5Hz), 1.23~1.36(2H,m), 1.38~1.52(2H,m), 1.59(6H,s), 2.98(2H,t,J=6.5Hz), 4.79(1H,swptet,J=6.5Hz), 5.65(2H,s) 7.18(2H,d,J=8.Hz), 7.30~7.38(3H,m), 7.42~7.62(2H,m), 7.74(1H,d,J=7.5Hz).
[실시예33]
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 3-51)
33(a) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 2-부틸-1-[(2'-t-부톡시카르복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실산 [실시예 31(b)에서 제조됨], 0.22g의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸브로마이드 및 5ml의 N,N-디메틸아세트아미드중의 탄산 칼륨 0.26g으로 부터 융점이 156~157℃인 결정체로서 표제 화합물 0.43g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.92(3H,t,J=7.5Hz), 1.27(9H,s), 1.30~1.45(6H,s), 1.62(6H,s), 1.65~1.80(2H,m), 2.70(3H,s), 2.70(2H,t,J=7.5Hz), 3.4.89(2H,s), 5.46(2H,s), 5.55(1H,s), 6.91(2H,d,J=8.5Hz), 7.26~7.50(5H,m), 7.76(1H,d,J=6.5Hz).
33(b) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(d)와 유사한 방법에 따라, 0.32g의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트 (상기의 단계(a)에서 기술된 바와 같이 제조됨)를 디옥산중의 4N 염화 수소 용액으로 처리하여, 융점이 70℃(연화됨)인 분말로서 표제 화합물의 염산염 0.26g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δppm : 0.82(3H,t,J=7.5Hz), 1.20~1.40(2H,m), 1.40~1.60(2H,m), 1.59(6H,s), 2.12(3H,s), 2.98(2H,t,J=7.5Hz), 5.14(2H,s), 5.63(2H,s), 7.13(2H,d,J=7.5Hz), 7.30~7.60(5H,m), 7.74(1H,d,J=7.5Hz).
[실시예34]
프탈리딜 1-(2'-카르복시페닐-4-일)-메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필아미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호 3-26)
34(a) 프탈리딜 1-(2'-t-부톡시카르복시페닐-4-일)-메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필아미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(c)에 기술된 방법과 유사하게 행하여, 0.50g의 1-(2'-t-부톡시카르복시페닐)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필아미다졸-5-카르복실산 [실시예 25(b)에서 제조됨], 0.25g의 3-브로모프탈리드 및 6ml-N,N-디메틸아세트아미드중의 탄산 칼륨 0.3g으로 부터 융점이 144℃인 결정체로서 표제 화합물 0.62g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.973(3H,t,,j=7.5Hz), 1.25(9H,s), 1.62(6H,s), 1.75(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.66(2H,t,J=6.5Hz), 5.38(2H,,AB-q,
δ=0.10ppm,J=17Hz), 5.42(1H,s), 6.69(2H,d,J=7.5Hz), 7.15Hz), 7.28~7.89(9H,m).
34(b) 프탈리딜 1-(2'-t-부톡시카르복시페닐-4-일)-메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필아미다졸-5-카르복실레이트
실시예 25(b)와 유사한 방법에 따라, 0.45g의 프탈리딜 1-(2'-t-부톡시카르복시페닐-4-일)-메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필아미다졸-5-카르복실레이트 [상기의 단계(a)에서 기술된 바와 같이 제조됨]를 디옥산중의 4N 염화수소 용액으로 처리하여, 융점이 142~144℃일 결정체로서 표제 화합물 0.62g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.92(3H,t,J=7.5Hz), 1.50~1.70(2H,m), 1.59(6H,s), 3.00(2H,t,J=7.5Hz), 5.65(2H,s), 7.01(2H,d,J=8Hz), 7.36~7.98(9H,m).
[실시예35]
에틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 4-3_
35(a)디에틸-2-프로필-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-4,5-디카르볼실레이트
0.441g의 포타슘 t-부톡사이드를 15ml의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 디에틸 2-프로필아미다졸-4,5-디카르복실레이트 (제조예 12에서 제조됨) 1.00g의 용액에 가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 이어서, N,N-디메틸아세트아미드 15ml 중의 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질브로마이드 2.19g의 용액을 실온에서 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 교반 종결시에, 이것을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 증류에 의하여 용매를 제거한다. 잔류물을, 용리제로서 1 : 1 부피의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무정형 고체로서 표제 화합물을 2.24g을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.20(3H,t,J=7.5Hz), 1.39(3H,t,J=7.5Hz), 1.59(6H,s), 1.61~1.72(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.5Hz), 4.20(2H,q,J=7.5Hz), 4.39(2H,q,J=7.5Hz), 5.30(2H,s), 6.78(2H,d,J=8Hz), 6.92~7.52(20H,m), 7.90(1H,d,J=7.5Hz).
35(b) 에틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
톨루엔중의 1.5M 용액의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 10ml를 50ml의 테트라히드로푸란 중의 디에틸2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (상기 단계(a)에서 제조됨)4.27g의 용액에 질소 대기하에 -20℃에서 적가한다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 방치한 다음 에틸 아세테이트에 이어서 염화 암모늄의포화 수용액과 혼합한다. 그런후, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 얻어진 침전물을 여과분리하고, 에틸 아세테이트층을 분리하며 무수 황상 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류에 의하여 제거한다. 결정형 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 융점이 135~138℃인 표제 화합물 4.03g을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.94(6H,t,J=7.5Hz), 1.29(3H,t,J=7Hz), 1.67~1.77(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 3.43(1H,br,J=4Hz), 4.25(2H,q,J=7Hz), 4.91(2H,d,J=4Hz), 5.49(2H,s), 6.82(2H,d,J=7.5Hz), 6.98~7.57(20H,m), 7.94(1H,d,J=7Hz).
35(c) 에틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
75부피%의 수성 아세트산 4ml 중의 에틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 (상기 단계(b)에서 제조됨) 0.28g의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 증발에 의하여 농축한 다음, 잔류물을 톨루엔에 용해시킨다. 얻어진 용액을 다시 감압하에 증발에 의하여 농축하여 가능한 한 많은 양의 물과 아세트산을 제거한다. 이어서 잔류물을, 용리제로서 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 9 : 1 및 4 :1 용적 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무정형 고체로서 표제 화합물 0.20g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3) δppm : 0.80(6H,t,J=7.5Hz), 1.20(3H,t,J=7Hz), 1.45~1.65(2H,m), 2.44(2H,t,J=7.5Hz), 4.20(2H,q,J=7.5Hz), 4.58(2H,s), 5.43(2H,s), 6.78(2H,d,J=7.5Hz), 6.98(2H,d,J=7.5Hz), 7.38~7.60(3H,m), 7.79(1H,d,J=7Hz).
[실시예36]
4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 (화합물 번호. 4-1)
물 3ml중의 수산화 리튬 일수화물 0.10g 및 에틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 (실시예 35(c)에서 제조됨)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 동일 온도에서 16시간 동안 방치한다. 얻어진 반응 혼합물은 2.38ml의 1N 수성 염산과 혼합시켜 얻어진 침전물을 여과에 의하여 수거하며, 융점이 233℃(분해됨) 표제 화합물 150mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.59(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.58(2H,t,J=7.5Hz), 4.64(2H,s), 5.62(2H,s), 6.98(2H,d,J=8Hz), 7.08(2H,d,J=8Hz), 7.93~7.69(4H,m).
[실시예37]
피발로일옥시메틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 (화합물 번호. 4-4)
37(a) 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-4,5-디카르복실산
20ml의 물 중의 0.66g 수산화리튬 일수화물의 용액을 5ml의 디옥산 중의 에틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 1.22g (실시예 35(b)에서 제조됨)의 용액에 가한 다음, 얻어진 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반ㅎ나다. 교반 종결시에 반응 혼합물을 감압하에 증류에 의하여 디옥산으로 부터 분리하고, 수성 잔류물을 얼음과 에틸 아세테이트로 혼합한 다음으로, 15.7ml의 1N 수성 염산을 가한다. 표제 화합물이 침전되면, 여과에 의하여 수거하고 물로 세척한다. 이어서 에틸 아세테이트층을 여액으로부터 분리하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류에 의하여 제거한다. 얻어진 잔류물ㅇ르 디에틸에테르로 세척하여, 분말로서 추가적인 표제 화합물을 얻는다. 표제 화합물의 2가지 부분이 결합하여 총량이 0.98g이 되며, 이것은 추가적인 정제나 특성 결정과정 없이 차후의 에스테르화 반응에 즉각적으로 사용되어진다.
37(b) 피발로일옥시메틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 [상기 단계(a)에서 제조됨] 0.98g의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 교반 종결시에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 혼합시킨다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류에 의하여 제거한다. 얻어진 잔류물을, 용리제로서 에틸아세테이트와 헥산의 2 : 1 부피 혼합물을 사용하여, 실라카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 고무질로서 표제 화합물 0.91g을 얻었다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.89(3H,t,J=7.5Hz), 1.18(9H,s), 1.70(1H,sextet,J=7.5Hz), 2.52(2H,t,J=8Hz), 3.35(1H,,br, s), 4.83(2H,s), 5.42(2H,s), 5.80(2H,s), 6.76(2H,d,J=8Hz), 6.92~7.51(20H,m), 7.90(1H,d,J=7Hz).
37(c) 피발로일옥시메틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 35(c)에 기술된 방법과 유사하게, 0.91g의 피발로일옥시메틸 4-히프록시메틸-2-프로필-1-{4-2{2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸 [상기 단계(b)에서 제조됨]을 75부피%의 수성 아세트산으로 처리하여 탈트리틸화하여, 융점 약 60℃(연화됨)인 분말로서 표제 화합물 0.42g을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI₃)δppm : 0.94(3H,tJ=7.5Hz), 1.14(9H,s), 1.72(2H,sextet,J=7.5Hz(2H,sextet,J=7.5Hz),2.61(2H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,br,s), 4.77(2H,s), 5.49(2H,s), 5.84(2H,s), 6.94(2H,d,J=8Hz), 7.15(2H,d,J=8Hz), 7.26~7.61(3H,m),8.07(1H,dJ=7.5Hz).
[실시예 38]
메틸 2-부틸-4-히드록시메틸-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 4-47)
38(a)디메틸 2-부틸-1-{4-{2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트
실시예 35(a)에 기술된 방법과 유사하게 행하지만, 다만 0.50g의 디메틸 2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트(제조예 4에서 제조됨) 및 1.17g의 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질브로마이드를 사용하여, 무정형 고체로서 0.51g의 표제
화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI₃)δppm : 0.85(3H,t,J=7.5Hz), 1.20~1.80(4H,m), 2.59(2H, t, J=8.0Hz), 3.73(3H,s,), 3.92(3H,s), 5.30(2H,s), 6.6~7.6(22H,m), 7.8~8.0(1H,m).
38(b) 메틸 2-부틸-4-히드록시메틸 -1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 35(b)에 기술된 방법과 유사하게, 톨루엔중의 1.5M용액의 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 0.99ml를 사용하여 0.51g의 디메틸 2-부틸-1{4-{2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트(상기 단계(a)에서 제조됨)를 환원하여, 오일로서 표제 화합물 0.44g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI₃)δ ppm : 0.86(3H,t,J=7.5Hz), 1.23~1.36(2H,m), 1.58~1.70(2H,m), 1.58~1.70(2H,m), 1.80~1.95(1H,m), 2.54(2H,t,J=8.0Hz), 3.72(3H,s),4.85(2Hd,J=6.0Hz),5.43(2H,s),6.77(2H,d,J=8.5Hz),6.92~6.95(4H,m), 7.08(2Hd,J=8.5Hz), 7.22~7.51(14H,m), 7.87~7.90(1H,m).
38(c) 메틸 2-부틸-4-히드록시메틸-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
10ml의 메탄올과 0.70ml의 1N수성 염산중의 0.44g의 메틸 2-부틸-4-히드록시메틸-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(상기 단게(b)에서 제조됨)의 용액을 실온에서 밤새 동안 방치한다.
종결후, 반응 혼합물을 감압하에서 증류시켜 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸테르로 분쇄하여 고체로서 표제 화합물의 염산염 0.30g을 얻는다.
NMR 스펙트럼(DMSO-D6)δppm : 0.81(3H,t,J=), 1.19~1.32(2H,m), 1.38~1.51(2Hm),2.95(2H,t,J=7.5Hz),4.80(2H,s),5.71(2H,s),7.20~7.75(8H,m).
[실시예]
2-부틸-4-히드록시메틸-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산(화합물번호 4-46)
실시예 36에 기술된 방법과 유사하게 행하지만, 다만 0.30g의 메틸 20부틸-4-히드록시메틸-1-{4-[2[(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(실시예 38(c)에서 제조됨) 및 2.50ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여, 융점이 215~217℃인 결정체로서 표제 화합물 95mg을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ ppm : 0.82(3H,t,J=7.5Hz), 1.27(2H,m), 1,52(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 4.60(2H,s,), 5.58(2H,s), 6.94(2H,d,J=8.5), 7.06(2H,d,J=8.5Hz), 7.50~7.70(4H,m).
[실시예 40]
에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 4-30)
40(a) 에틸 4-포르밀-1-프로필-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이디다졸-5-카르복실레이트
6g의 활성화된 이산화망간을 40ml의 메틸렌 클로라이드 중의 에틸 4-히드록시메틸-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 35(b)에서 제조됨) 2g용액에 가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 교반 종결시에, 이산화망간을 여과제거하고 여액을 감압하 증발에 의하여 농축한다.
얻어진 잔류물을 용리제로서 1 : 1 부피의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 177~179℃(분해됨)인 결정체로서 표제 화합물 1.45g 을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ ppm : 0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.29(3H,t,J=7Hz), 1,74(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.57(2H,t,J=7.5Hz), 4.29(2H,q,J=7Hz), 5.49(2H,s), 6.76(2H,d,J=8.5Hz),6.92~7.88(20H,m),7.90(1Hd,J=7.5Hz), 10.42(1H,s).
40(b) 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트로틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
테트라히드로푸란중의 1M용액의 메틸마그네슘 브로마이드 4.0ml를 5ml의 테트라히드로푸란중의 에틸4-포르밀-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-디카르복실레이트(상기 단계(a)에서 제조됨) 12g의 용액에 -10℃에서 적가한다. 얻어진 혼합물을 -10℃~0℃에서 3시간 동안 교반한다. 교반 종결시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 이어서 염화 암모늄의 수용액과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다.
이어서 , 에틸 아세테이트층을 분리하며 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류에 의하여 제거한다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라드이 1 : 4 내지 1 : 2 부피 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일로서 표제 화합물 1.23g을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ ppm : 0.87(3H,t,J=7.5Hz), 1.22(3H,t,J=7Hz), 1.54(3H,d,J=7Hz),1,68(2H,sextet,J=7.5Hz),2.50(2H,t,J=7.5Hz),3.82(1H,d,J=8Hz),4.18(2H,q,J=7Hz),5.23(1H,quintet,J=7Hz),5.42(2H,s),6.76(2H,d,J=8Hz),6.93~7.52(20H,m),7.88(1Hd,J=7.5Hz)
40(c) 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 35(c)에 기술된 방법과 유사하게, 1.23g의 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이디다졸-5-카르복실레이트(상기 단계(b)에서 제조됨)를 75부피%의 수성 아세트산으로 처리하여, 무정형 고체로서 표제 화합물 0.82g이 얻어진다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.85(3H,t,J=7.5Hz), 1.24(3H,t,J=7Hz), 1.42(3H,d,J=6Hz), 1.59(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.50(2H,t,J)=7Hz, 4.22(2H,q,J=7Hz), 5.13~5.20(1H,m), 5.44(2H,AB-quartet, △δ=0.12ppm, J=16.5Hz), 6.78(2H,d,J=8Hz), 6.99(2H,d,J=8Hz), 7.38~7.59(3H,m), 7.76(1H,d,J=7.5Hz).
[실시예 41]
4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산(화합물 번호 4-29)
실시예 36에 기술된 방법과 유사하게, 0.43g의 수산화리튬 일수화물을 사용하여, 0.82g의 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(실시예 40(c)에서 제조됨)를 가수분해하여, 융점이 198~201℃인 분말로서 표제 화합물 0.50g을 얻는다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.86(3H,t,J=7.5Hz), 1.38(3H,d,J=6.5Hz), 1.55(2H, sextet,J=7.5Hz), 2.58(2H,t,J=8Hz), 5.21(1H,q,J=8Hz), 5.21(1H,q,J=6.5Hz), 5.61(2H,s), 6.95~7.08(4H,m), 7.51~7.70(4H,m).
[실시예 42]
에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산(화합물 번호 4-30)
42(a) 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 35(a)에 기술된 방법과 유사하게 행하지만, 다만 113mg의 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 23(iii)에서 제조됨). 280mg의 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 및 60mg의 포타슘 t-부톡사이드를 사용하여, 점성 오일로서 255mg의 표제 화합물을 얻는다. 이러한 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 40(b)에서 얻어진 화합물의 것과 동일하다.
42(b) 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 35(c)에 길술된 방법과 유사하게, 255mg의 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(상기 단계(a)에서 제조됨)를 75부피%의 수성 아세트산으로 처리하여 탈트리틸화하여, 무정형 고체로서 170mg의 표제 화합물을 얻는다. 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 40(c)에서 얻어진 화합물의 것과 동일하였다.
[실시예 43]
에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산(화합물 번호 4-75)
43(a) 에틸 2-부틸-4-(1-히드록시에틸)-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 35(a)에 기술된 방법과 유사하게 행하지만, 다만 400mg의 에틸 2-부틸-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 24(iii)에서 제조됨), 1.00g의 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질브로마이드 및 197mg의 포타슘 t-부톡사이드를 사용하여, 점성 오일로서 0.94mg의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.87(3H,t,J=7.5Hz), 1.24(3H,t,J=7Hz), 1.25~1.38(2H,m), 1.55(3H,d,J=6.5Hz), 1.60~1.72(1H,m), 2.54(2H,t,J=8Hz), 3.84(1H,d,J=6.5Hz), 4.20(4H,q,J=7Hz), 5.25(1H,q,J=6.5Hz), 5.44(2H,s), 6.78(2H,d,J=8Hz), 6.94~7.54(20H,m), 7.90(1H,d,J=7.5Hz)
43(b) 에틸 2-부틸-4-(1-히드록시에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 40(c)에 기술된 방법과 유사하게, 0.84g의 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(상기 단계(a)에서 제조됨)를 75부피%의 수성 아세트산으로 처리하여 무정형 고체로서 0.54g의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.78(3H,t,J=7.5Hz), 1.15~1.30(2H,m), 1.19(3H,t,J=7Hz), 1.35(3H,d,J=6.5Hz), 1.44~1.60(2H,m), 2.49(2H,t,J=8Hz), 4.17(2H,q,J=7Hz), 5.09(1H,q,J=6.5Hz), 5.35 5.45(각각 1H, AB-quart, J=16.5Hz), 6.89(2H,d,J=8Hz), 6.96(2H,d,J=8Hz), 7.30~7.50(3H,m), 7.65(1H,d,J=7.5Hz)
[실시예 44]
2-부틸-4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산(화합물 번호 4-74)
실시예 36에 기술된 방법과 유사하게, 0.54g의 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(실시예 43(b)에서 제조됨)를 245mg의 수산화 리튬일수화물로 가수분해하여, 융점이 214~217℃ 인 표제 화합물 0.43g을 얻는다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.82(3H,t,J=7.5Hz), 1.27(2H, sextet,J=7.5Hz), 1.37(3H,d,J=6.5Hz), 1.50(2H,q,J=7.5Hz), 2.58(2H,t,J=8Hz), 5.20(1H,q,J=6.5Hz), 5.61(2H,s), 6.96(2H,d,J=8Hz), 7.06(2H,d,J=8Hz), 7.50~7.66(4H,m).
[실시예 45]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5.64)
45(a)4-아세틸-1-[(2'-t-부톡시카르보닐페닐-4-일)메틸]-2-부틸이미다졸-5-카르보니트릴
0.192g의 수소화나트륨(광유중의 55중량% 분산액으로서)을 17ml의 N,N-디메티아세트아미드중의 4-아세틸-2-부틸이미다졸-5-카르보니트릴(제조예 24(i)에서 제조됨) 0.843g의 용액에 가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 1.65g의 t-부틸 4'-(브로모메틸) 비페닐-2-카르복실레이트를 반응 혼합물에 적가하고, 얻어진 혼합물을 55℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 교반 종결시에, 염화 나트륨 수용액을 혼합물에 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 희석하고, 무수 황상 마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증류에 의하여 용매를 제거한다. 얻어진 오일상 잔류물을, 용리제로서 4 : 1 및 2 : 1 부피의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 점성 오일로서 표제 화합물 1.14g을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.93(3H,t,J=7Hz), 1.23(9H,s), 1.3~2.1(4H,m), 2.58(3H,s), 2.75(2H,t,J=7Hz), 5.32(2H,s), 7.0~8.0(3H,m).
45(b) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르보니트릴
0.098g의 붕수소화 나트륨을 30ml의 에탄올중의 4-아세틸-1-[6'-t-부톡시카르보닐페닐-4-일)메틸]-2-부틸이미다졸-5-카르보니트릴(상기 단계(a)에서 제조됨) 1.18g의 용액에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 과량의 붕수소화 나트륨을 아세톤을 가하여 분해시킨 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증발에 의하여 농축시킨다. 잔류물을 염화 나트륨의 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 감압하에 증발에 의하여 농축시킨다. 오일성 잔류물을, 용리제로서 3 : 2 부피의 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 점성 오일로서 1.18g의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.92(3H,t,J=7.5Hz), 1.25(9H,s), 1.3~1.5(2H,m), 1.60(3H,d,J=6.5Hz), 1.6~1.8(2H,m), 2.6~2.8(2H,m), 5.00(1H,q,J=6.5Hz), 5.22(2H,s), 7.1~7.9(8H,m).
45(c) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르복사미드
12ml의 1N수산화 나트륨 수용액을 3ml의 에탄올중의 1-[(2'-t-부톡시카르보니비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르보니트릴(상기 단계(b)에서 제조됨) 0.52g의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 종결시에, 반응 혼합물을 묽은 수성 염산을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황상 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류에 의하여 제거한다. 얻어진 잔류물을, 용리제로서 4 : 1 부피의 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물에 이어서, 에틸 아세테이트 단독을 사용하여 실리카겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무정형 고체로서 0.14g의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.90(3H,t,J=7.5Hz), 1.23(9H,s), 1.2~1.5(2H,m), 1.6~1.8(2H,m), 1.66(3H,d,J=6.5Hz), 2.63(2H,t,J=8Hz), 5.11(1H,q,J=6.5Hz), 5.59 5.74(각각 1H, AB-q, J=16Hz), 7.0~7.9(8H,m).
45(d) 2-부틸-1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르복사미드
디옥산중의 4N 염화수소 용액 3ml에 용해되어 있는 0.15g의 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르복사미드(상기 단계(c)에서 제조됨)의 용액을 실온에서 밤새동안 방치한다. 이어서, 용액을 감압하에 증발에 의하여 농축한다. 얻어진 잔류물을 헥산으로 트리틸화하여 얻어진 분말을 여과에 의하여 수거한 다음, 융점이 212~214℃(분해됨)인 무정형 고체로서 표제화합물의 염산염 0.105g을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.94(3H,t,J=7.5Hz), 1.3~1.6(2H,m), 1.59(3H,d,J=6.5Hz), 1.6~2.0(2H,m), 3.0~3.4(2H,m), 5.16(1H,q,J=6.5Hz), 5.41(각각 1H,AB-q,J=15Hz), 7.1~7.9(8H,m).
[실시예 46]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5.65)
46(a) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-프로피오닐이미다졸-5-카르보니트릴
실시예 45(b)에 기술된 방법과 유사하게 행하지만, 다만 20ml의 N,N-디메틸아세테이트아미드중의 0.923g의 2-부틸-4-프로피오닐이미다졸-5-카르보니트릴(제조예 25에서 제조됨), 1.56g의 t-부틸 4'-(브로모메틸)-비페닐-2-카르복실레이트 및 196mg의 수소화나트륨(광유중의 55중량% 분산액으로서)을 사용하여, 점성오일로서 표제 화합물 1.84g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.91(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.1(4H,m), 1.25(9H,s), 2.72(2H,t,J=7Hz), 3.02(2H,q,J=7Hz) 5.30(2H,s), 7.0~8.0(3H,m).
46(b) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시프로필)이미다졸-5-카르보니트릴
실시예 45(b)에 기술된 방법과 유사하게 행하지만, 다만 10ml의 에탄올중의 451mg의 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-프로피오닐이미다졸-5-카르보니트릴(상기 단계(a)에서 제조됨) 및 36mg의 붕수소화 나트륨을 사용하여, 점성 오일로서 표제 화합물 369mg을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.91(3H,t,J=7Hz), 0.99(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.3(6H,m), 1.25(9H,s), 2.70(2H,t,J=7Hz), 3.16(1H,q,J=6.5Hz), 4.74(1H,q,J=7Hz), 7.0~8.0(8H,m).
46(c) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시프로필)이미다졸-5-카르복사미드
20ml의 1N수산화 나트륨 수용액을 20ml의 에탄올에 용해된 368mg의 1-[(2'-t-부톡시카르보니비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르보니트릴(상기 단계(b)에서 제조됨)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 종결시에, 반응 혼합물을 실시예 45(c)에 기술된 방법과 유사하게 행하여 무정형 고체로서 표제 화합물 316mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.89(6H,t,J=7Hz), 1.0~2.3(6H,m), 1.24(9H,s), 2.61(2H,t,J=7Hz), 4.76(1H,t,J=7Hz), 5,52 5.83(각각 1H, AB-q, J=17Hz), 6.9~7.9(8H,m).
46(d) 2-부틸-1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시프로필)이미다졸-5-카르복사미드
실시예 45(d)에 기술된 방법과 유사하게 행하지만, 다만 316mg의 1-[(2'-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시프로필)이미다졸-5-카르복사미드(상기 단계(c)에서 제조됨) 및 디옥산 중의 4N 염화 수소 용액 10ml를 사용하여 융점이 120℃(연화됨) 이상인 무정형 분말로서 표제 화합물의 염산염 148mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm; 0.80(3H,t,J=7.5Hz), 0.87(3H,t,J=7.5Hz), 1.1~2.0(6H,m), 2.94(2H,t,J=7.5Hz), 4.85(1H,t,J=7Hz) 5,68(2H,s), 7.0~7.8(8H,m)
[실시예 47]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시부틸)이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5.66)
47(a)-1-[(2'-t-부톡시카르보닐페닐-4-일)메틸]-2-부티릴이미다졸-5-카르보니트릴
실시예 45(b)에 기술된 방법과 유사하게 행하지만, 다만 20ml의 에탄올중의 0.99g의 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-부티릴이미다졸-5-카르보니트릴(상기 단계(a)에서 제조됨) 및 0.077g의 붕수소화 나트륨을 사용하여, 점성오일로서 표제 화합물 0.88g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.93(3H,t,J=7Hz), 1.01(3H,t,J=7Hz), 1.28(9H,s), 1.4~2.1(6H,m), 2.74(2H,t,J=7Hz), 3.00(2H,t,J=7Hz), 5.30(2H,s), 7.0~8.0(3H,m).
47(b) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시부틸)이미다졸-5-카르복사미드
14ml의 1N수산화 나트륨 수용액을 14mg의 에탄올에 용해된 0.86g의 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시부틸)이미다졸-5-카르보니트릴(상기 단계(b)에서 제조됨)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열시킨다. 종결시에, 반응 혼합물을 실시예 45(c)에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하여, 151mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.66(6H,d,J=7Hz), 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.01(3H,d,J=7Hz), 1.0~2.4(5H,m), 1.22(9H.s), 2.59(2H,t,J=7Hz), 4.40(1H,d,J=7Hz), 5.53 5.83(각 1H, AB-q,J=17Hz), 6.9~7.9(8H,m)
48(d) 2-부틸-1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2-메틸프로필)이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-5-카르복사미드[상기 단계(c)에서 기재된 바와 같이 제조] 151mg 및 4N 염화수소 디옥산 중의 용액 5ml를 사용하는 것 외에는 실시예 45(d)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 119mg을 융점이 131℃이상(연화됨)인 무정형 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm; 0.73(3H,d,J=6.5Hz), 0.79(3H,t,J=7.5Hz), 0.98(3H,d,J=6.5), 1.1~1.6(4H,m), 1.9~2.1(1H,m), 2.98(2H,t,J=7.5Hz) 4.65(1H,d,J=8Hz), 5.69(2H,s), 7.1~7.8(8H,m)
[실시예 49]
1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시부틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-4)
49(a) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐페닐-4-일)메틸]-4-부티릴-2-프로필이미다졸-5-카르보니트릴
4-부티릴-2-프로피이미다졸-5-카르보니트릴(제조예 28에서 기재된 바와 같이 제조), 1.026g의 t-부틸 4'-(브로모메틸)-비페닐-2-카르복실레이트 1.91g 및 수소화나트륨(무기오일중 55% w/w 분산액) 0.209g의 N,N-디메틸아세트아미드 20ml중 용액을 사용하는 것 외에는 실시예 45(a)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 1.70g의 표제 화합물을 점성의 오일로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 1.00(63H,t,J=7.5Hz), 1.25(9H,s), 1.7~1.9(4H,m), 2.70(2H,t,J=7.5Hz), 2.99(2H,t,J=7.5Hz), 5.31(2H,s), 7.1~7.9(8H,m).
46(b) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시부틸)-2-프로필이미다졸-5-카르보니트릴
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-프로필이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조] 1.13g 및 수소화 붕소 나트륨 0.091g의 에탄올 23ml중 용액을 사용하는 것 외에는 실시예 45(b)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 1.07g의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm; 0.87(3H,t,J=7.5Hz), 0.90(3H,t,J=7.5Hz), 1.7(9H.s), 1.2~1.4(2H,m), 1.5~1.7(4H,m), 2.67(2H,t,J=7.5Hz), 4.58(1H,m), 5.34(2H,s), 5.41(1H,d,J=4.5Hz), 7.1~7.7(8H,m).
49(c) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시부틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-t-부톡시카르보니비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시부틸)-2-프로필이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(b)에 기재된 바와 같이 제조] 1.07g의 에탄올 16ml중 수산화나트륨 1N 수용액 16ml를 가하고, 수득된 혼합물을 실시예 45(c)에 기술된 것과 유사한 방법으로 처리하여 0.82g의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.93(3H,t,J=7.5Hz), 0.95(3H,t,J=7.5Hz), 1.23(9H,s), 1.2~2.1(6H,m), 2.60(2H,t,J=8Hz), 4.89(1H,t,J=7.5Hz), 5.56 5.77(각 1H, AB-q, J=16Hz), 7.0~7.8(8H,m).
49(d) 1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시부틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시부틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복사미드[상기 단계(c)에 기재된 바와 같이 제조] 0.82g의 염화수소 4N 디옥산 용액 17ml중 용액을 사용하는 것외에는 실시예 45(d)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물 히드로클로라이드 0.78g을 융점이 118~121℃(연화됨) 인 무정형 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.90(3H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.1~1.5(2H,m), 1.7~2.1(4H,m), 2.9~3.1(2H,m), 5.00(1H,t,J=7.5Hz), 5.46 5.56(각 1H, AB-q,J=15.5Hz), 7.1~7.9(8H,m)
[실시예 50]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-69)
50(a) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 10(a)에 기재된 바와 같이 제조) 230mg의 에탄올 10mg중 용액에 수산화나트륨 1N수용액 10ml를 가하고, 수득된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 다음 반응 혼합물을 실시예 45(c)에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하여, 185mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.89(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.0(4H,m), 1.23(9H,s), 1.68(6H,s), 2.62(2H,t,J=7Hz), 5.63(2H,s), 6.9~7.9(8H,m).
50(b) 2-부틸-1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조] 185mg 및 염화수소의 4N 디옥산 용액 10ml를 사용하는 것 외에는 실시예 45(d)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 88mg을 융점이 130~138℃(연화됨) 이상인 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm; 0.78(3H,t,J=7Hz), 1.17~1.30(2H,m), 1.30~1.42(2H,m), 1.61(6H,s), 2.96(2H,t,J=7.5Hz), 5.55(2H,s), 7.20~7.75(8H,m).
[실시예 51]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로필]이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-333)
51(a) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로필]이미다졸-5-카르보니트릴
2-부틸-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로필]이미다졸-5-카르보니트릴(제조예 30에 기재된 바와 같이 제조) 282mg, t-부틸 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르복실레이트 409mg 및 수소화나트륨(무기 오일 중 55% w/w 분산액) 47mg의 N,N-디메틸아세트아미드 5ml중 용액을 사용하는 것외에는 실시예 45(c)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 513mg의 표제 화합물을 점성오일로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.7~1.1(15H,m), 1.0~2.0(4H,m), 1.21(9H,s), 2.15~2.60(2H,m), 2.68(2H,t,J=7Hz), 3.20(1H,s), 5.26(2H,s), 6.9~8.0(8H,m).
51(b) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로필]이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4[1-히드록시-2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로필]이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조] 500mg의 에탄올 10ml중 용액에 수산화나트륨 1N 수용액 10ml를 가하고, 수득된 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 그후, 반응은 혼합물을 실시예 45(c)에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하여, 220mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스텍트럼(CDCI3)δppm : 0.7~1.1(15H,m), 1.0~2.1(4H,m), 1.20(9H,s), 2.2~2.9(4H,m), 5.59(H,s), 6.8~7.9(8H,m).
51(c) 2-부틸-1-[(2'-t-카르복시페닐-4-일)메틸]-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로필]이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로필]이미다졸-5-카르복사미드(상기 단계(b)에 기재된 바와 같이 제조] 220mg 및 염화수소의 4N 디옥산 용액 4.5ml를 사용하는 것외에는 실시예 45(d)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 201mg을 융점이 178~181℃인 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm; 0.76(3H,t,J=7.5Hz), 0.8~0.9(12H,m), 1.1~1.4(4H,m), 2.2~2.4(2H,m), 2.8~3.1(2H,m), 5.51(2H,s), 7.2~7.8(8H,m)
[실시예 52]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시이미다졸-5-5-카르복사미드(화합물 번호 5-63)
52(a) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실산(실시예 4에 기재된 바와 같이 제조) 464mg 및 N-히드록시숙신이미드 140mg의 테트라히드로푸란 10ml중 현탁액에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 206mg을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이후, 침전된 물질을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 증발종축시킨다.
농축물을 메탄올과 메틸렌 클로라이드의 1:15 부피 혼합액을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 107~109℃ 표제 화합물 0.52g을 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.89(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.0(4H,m), 1.23(9H,s), 2.70(2H,t,J=7.5Hz), 2.69(4H,s), 4.10(1H,br,s), 4.96(2H,s), 5.56(2H,s), 7.00~7.90(8H,m).
52(b) 1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드
숙신이미드 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조] 0.60g의 테트라히드로푸란 6ml중 용액에 진한 암모니아수 0.5ml를 가하면, 표제 화합물이 즉시 분리되기 시작한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 세척하면, 표제 화합물 0.38g이 융점 222~224℃의 분말로서 수득된다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm; 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.19(9H,s), 1.0~1.9(4H,m), 2.57(2H,t,J=7.5Hz), 4.52(2H,d,J=4.5Hz), 5.63(2H,s), 5.83(1H,t,J=4.5Hz), 6.95~7.80(8H,m).
52(c) 2-부틸-1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드[상기 단계(b)에 기재된 바와 같이 제조] 0.28g의 4N 염화수소 디옥산 용액 3ml중 용액을 실온에서 5시간동안 교반한 다음, 감압하에 증발 농축시킨다. 그 농축물을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합액과 함께 분쇄하고, 고체화된 물질을 여과에 의해 수거하면, 150℃이상에서 연화되고 235℃에서 완전히 분해되는 표제 화합물인 히드로클로라이드 0.26g 이 수득된다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.80(3H,t,J=7.5Hz), 1.20~1.31(2H,m), 1.43~1.54(2H,m), 2.96(3H,t,J=7.5Hz), 4.68(2H,s), 5.71(2H,s), 7.21~7.75(8H,m).
[실시예 53]
N-메틸-2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-71)
53(a) N-메틸-1-[(2'-t-부톡시카르보닐페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드
숙신이미도 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 52(a)에 기재된 바와 같이 제조) 0.278g의 메틸렌 클로라이드 3ml와 메탄올 2ml 혼합액 중 용액에 메틸아민의 40부피% 수용액 0.4ml를 실온에서 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 방치해 둔다. 그후, 용액을 감압하에 증발 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 수득된 용액을 중황산 칼륨 수용액 및 탄산수소 나트륨 수용액의 순서로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 176mg의 표제 화합물을 유리상 물질로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm; 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.23(9H,s), 1.0~2.0(4H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 2.91(3H,d,J=5Hz), 4.70(2H,s), 5.62(2H,s), 6.9~7.85(8H,m), 8.38(1H,q,J=5Hz).
53(b) N-메틸-2-부틸-1-[(2'-t-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드
N-메틸-1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조]의 4N 염화수소 디옥산 용액 2ml중 용액을 실온에서 16시간 동안 방치해 둔 다음, 감압하에 증발 농축시킨다. 수득되는 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트와 디에틸에테르의 혼합액으로 세척하여, 융점이 205~208℃(분해)인 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.15g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm; 0.81(3H,t,J=7.5Hz), 1.25(2H,sext,J=7.5Hz), 1.49(2H,quint, J=7.5Hz), 2.75(3H,d,J=4.5Hz), 2.96(2H,t,J=8Hz), 5.64(2H,s), 7.21~7.75(8H,m), 8.91(1H,q,J=4.5Hz).
[실시예 54]
N-에톡시카르보닐메틸-2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-126)
숙신이미드 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 52(a)에 기재된 바와 같이 제조] 0.307g, 에틸 글리시네이트 히드로클로라이드 89mg 및 트리에틸아민 0.089ml를 사용하는 것 외에는 실시예 53에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.202g을 융점이 80℃이상(연화됨)인 무정형 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm; 0.80(3H,t,J=7.5Hz), 1.18(3H,t,J=7Hz), 1.2~1.33(2H,m), 1.47(2Hquint,J=7.5Hz), 2.94(2H,t,J=8Hz), 4.05(2H,d,J=6Hz), 4.12(2H,q,J=7Hz), 4.72(2H,s), 5.63(2H,s), 7.24~7.75(8H,m), 9.37(1H,t,J=6Hz).
[실시예 55]
N-카르복시메틸-2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-125)
숙신이미도 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 52(a)에 기재된 바와 려는 제조] 0.32g, t-부틸 글리시네이트 히드로크로라이드 0.11g 및 4-디메틸아미노피리딘 80mg을 사용하는 것이외에는 실시예 53에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.21g을 융점이 110℃이상인 (연화됨) 무정형 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.81(3H,t,J=7.5Hz), 1.25(2H, sext,J=7.5Hz), 1.48(2H, quint, J=7.5Hz), 2.95(2H,t,J=8Hz), 3.98(2H,d,J=6Hz), 4.71(2H,s), 5.64(2H,s), 7.26∼7.75(8H,m), 9.22(1H,t,J=6Hz).
[실시예 56]
N-[(S)-1-에톡시카르보닐에틸]-2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-128)
숙신이미도 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 52(a)에 기재된 바와 려는 제조] 0.39g, 에틸(S)-알라네이트 히드로클로라이드 0.13g 및 트리에틸아민 0.21ml를 사용하는 것 외에는 실시예 53에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.27g을 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.82(3H,t,J=7.5Hz), 1.17(3H,t,J=7Hz), 1.20∼1.35(2H,m), 1.34(3H,d,J=7Hz), 1.43∼1.58(2H,m), 2.98(2H,t,J=7.5Hz), 4.10(2H,q,J=7Hz), 4.44(1H,quint,J=7Hz), 4.70(2H,s), 5.63(2H,AB-q,△δ=0.10ppm. J=16Hz), 7.24∼7.76(8H,m), 9.39(1H,d,J=7.5Hz).
[실시예 57]
N-(2-에톡시카르보닐에틸]-2-부틸-2-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-130)
숙신이미도 1-[(2'-t-부곡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 52(a)에 기재된 바와 같이 제조]305mg, 에틸 β-알라네이트 히드로클로라이드 95mg 및 트리에틸아민 0.088ml를 사용하는 것 외에는 실시예 53에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.20g을 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.82(3H,t,J=7.5Hz), 1.16(3H,t,J=7Hz), 1.20∼1.38(2H,m),1.42~1.58(2Hm),2,97,tJ=7Hz),3.3 ~3.6(4H.m)m4.04(2H,qJ=7Hz), 4.60(2H,s), 5.63(2H,s), 7.21∼7.76(8H,m), 9.01(1H,br,t).
[실시예 58]
메틸(S)-N-{2-부틸-1-[(2'-카르복시페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르보닐)프톨리네이트(화합물 번호5-335)
숙신이미도 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 52(a)에 기재된 바와 같이 제조] 529mg, 메틸(S)-프롤리네이트 히드로클로라이드 180mg 및 트리에틸아민 0.2ml를 사용하는 것 외에는 실시예 53에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.39g을 융점이 120℃ 이상(연화됨)인 무정형 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.34(2H,sext,J=7.5Hz), 1.4∼2.24(6H,m), 2.9∼3.7(2H,m), 3.64(3H,s), 4.34(1H,s), 4.34(1H,t,J=7.5Hz), 4.55(2H,s), 5.25 5.56(rkr 1H, AB-q, J=15.5Hz), 7.26∼7.77(8H,m).
[실시예 59]
2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-(히드록시-2,2-디메틸프로필)이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-68)
59(a) 메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-포르밀이미다졸-5-카르복실레이트
메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-히드록시메틸이미다졸-4-카르복실레이트[실시예 1(b)에 기재된 바와 같이 제조]3.0g의 디메틸술폭시드 18ml중 용액에 5.07ml의 트리에틸아민과 6.0g의 삼산화황/피리딘 착물 6.0g을 10℃∼15℃의 온도에서 순서대로 가하고, 수득된 혼합물을 같은 온도에서 45분 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물과 탄산수소 나트륨 수용액으로 차례대로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합액을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.88g을 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3)δppm : 0.90(3H,t,J=7Hz), 1.25(9H,s), 1.1∼2.1(4H,m), 2.77(2H,t,J=8Hz), 3.91(3H,s), 5.65(2H,s), 6.9∼7.9(8H,m), 10.48(1H,s).
59(b) 메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-포르밀이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조] 1.32g의 테트라히드로푸란 26ml중 용액에 t-부틸마그네슘의 2M테트라히드로푸란 용액 2.77ml를 -55℃에서 질소 대기하에 가하고, 수득된 혼합물을 -55℃∼-50℃의 온도에서 30분간 교반한다.
그후, 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트와 염화 암묘늄 포화 수용액으로 희시킨다. 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트의 2 : 1 부피 혼합액을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 전제하여 0,87g의 표제 화합물을 무정형 고체로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.90(3H,t,J=7.5Hz), 1.0∼2.0(4H,m), 1.19(9H,m), 2.68(2H,t,J=7.5Hz), 3.41(1H,d,J=10Hz), 3.74(3H,s), 4.92(1H,d,F=10Hz), 5.59(2H,s), 6.9∼7.9(8H,m).
59(c) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)이미다졸-5-카르복실산
실시예 4에 기재된 것과 유사한 과정에 따랗 0.87g의 메틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(b)에 기재된 바와 같이 제조]를 수한화 리튬 일수화물 342mg을 사용하여 가수분해함으로써, 표제 화합물 0.73g을 융점이 199∼201℃(분해)인 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.84(3H,t,J=7.5Hz), 1.16(9H,s), 1.22∼1.4(2H,m), 1.58(2H,quiint, J=7.5Hz), 2.64(2H,t,J=7.5Hz), 4.78(1H,s), 5.68(2H,AB-q,△δ=0.14ppm, J=17Hz), 7.02(2H,d,J=8Hz), 7.22∼7.58(5H,d,J=7.5Hz).
59(d) 숙신이미도 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)이미다졸-5-카르복실레이트
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)이미다졸-5-카르복실산[상기 단계(c)에 기재된 바와 같이 제조] 600mg, N-히드록시숙신이미드 172mg 및 N,N-디시클로헥실 카르보디이미드 250mg을 사용하는 것 외에는 실시예 52(a)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 663mg의 표제 화합물을 무정형의 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.92(3H,t,J=7.5Hz), 1.01(9H,s), 1.21(9H,s), 1.38(2H,sext,J=7.5Hz), 1.73(2H,quint,J=7.5Hz), 2.71(2H,t,J=7.5Hz), 2.84(4H,s), 4.99(1H,d,J=7.5Hz), 5.53(2H,s), 7.03(2H,d,J=8.5Hz), 7.26~7.50(5H,m), 7.77(1H,d,J=8Hz).
59(e) 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)이미다졸-5-카르복사미드
숙신이미도 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(d)에 기재된 바와 같이 제조]를 사용하는 것 외에는 실시예 52(b)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 0.33g의 표제 화합물의 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.89(3H,t,J=7.5Hz), 0.96(9H,s), 1.22(9H,s), 1.34(2H,sext,J=7.5Hz), 1.64(2H,quint,J=7.5Hz), 2.62(2H,t,J=7.5Hz), 4.62(1H,d,J=5.5Hz), 5.48 5.82(각 1H, AB-qJ=16Hz), 7.02(2H,d,J=8.5Hz), 7.23~7.50(5H,m), 7.76(1H,d,J=6.5Hz).
59(e) 2-부틸-1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)이미다졸-5-카르복사미드[상기 단계(e)에 기재된 바와 같이 제조] 326mg을 사용하는 것 외에는 실시예 52(c)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 228mg을 융점이 150~154℃(연화됨)인 분말상 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.80(3H,t,J=7.5Hz), 0.91(9H,s), 1.24(2H,sext,J=7.5Hz), 1.45(2H,quint,J=7.5Hz), 2.99(2H,t,J=7.5Hz), 4.78(1H,s), 5.69(2H,s), 7.21(2H,d,J=8Hz), 7.33~7.61(5Hz), 7.75(1H,d,J=8Hz).
[실시예 60]
1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-6)
60(a) 디에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-프로필이미다졸-4,5-디카르복실레이트
디에틸 2-프로필이미다졸-4,5-디카르복실레이트(제조예 12에 기재된 바와 같이 제조) 9.0g, t-부틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복실레이트 12.3g 및 염기로서 t-부톡시화 칼륨 4.1g을 사용하는 것 외에는 실시예 1(a)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 16.47g의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.95(3H,t,J=7.5Hz), 1.5~2.0(2H,m), 1.23(9H,s), 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.37(3H,t,J=7Hz), 2.69(2H,t,J=7Hz), 4.26(2H,q,J=7Hz), 4.38(2H,q,J=7Hz), 5.48(2H,s), 7.0~7.9(8H,m).
60(b) 에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 디에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-프로필이미다졸-4,5-디카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조] 16.47g을 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5M 테트라히드로푸란 용액 44.4ml를 사용하여 환원시킴으로써, 표제 화합물 10.83g을 융점이 108~110。C인 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.98(3H,t,J=7.5Hz), 1.23(9H,s), 1.31(3H,t,J=7Hz), 1.79(2H,sext,J=7.5Hz), 2.67(2H,t,J=7.5Hz), 4.27(2H,q,J=7Hz), 4.87(2H,s), 5.59(2H,s), 7.00(2H,d,J=8.5Hz), 7.24~7.75(5H,m), 7.78(H,d,J=7Hz).
60(c)에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-포르밀-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 59(a)에 기재된 것와 유사한 과정에 따라, 에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-히드록시메틸-1-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(b)에 기재된 바와 같이 제조]2.71g을 트리에틸아민 4.6ml와 삼산화 황/피리딘 착물 5.5g의 디메틸 술폭시드 17ml 용액으로 산화하여, 표제 화하불 2.57g을 융점이 117~119℃인 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.99(3H,t,J=7.5Hz), 1.26(9H,s), 1.38(3H,t,J=7Hz), 1.84(2H,sext,J=7.5Hz), 2.73(2H,t,J=7.5Hz), 4.40(2H,q,J=7Hz), 5.67(2H,s), 7.02(2H,d,J=8.5Hz), 7.29~7.54(5H,m), 7.80(H,d,J=7Hz), 10.48(1H,s).
60(d)에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 59(b)에 기재된 것와 유사한 과정에 따라, 에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-포르밀-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(c)에 기재된 바와 같이 제조]1.14g을 t-부틸마그네슘 브로마이드의 2M 테트라히드로푸란 용액 2.4ml와 반응시켜, 표제 화합물 0.78g을 점성의 오일로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.97(3H,t,J=7.5Hz), 1.00(9H,s), 1.25(9H,s) 1.35(3H,t,J=7Hz), 1.77(2H,sext,J=7.5Hz), 2.68(2H,t,J=7.5Hz), 3.46(1H,q,J=9Hz), 4.29(2H,q,J=7Hz),4.99(1H,d,J=9Hz),5.62(2H,s), 7.00(2H,d,J=8Hz) 7.29~7.54(5H,m), 7.80(1H,d,J=7Hz).
60(e)에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산
실시예 4에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(d)에 기재된 바와 같이 제조] 0.78g을 수산화 리튬 일수화물 209mg을 사용하여 가수분해함으로써, 표제 화합물 0.62g을 융점이 207℃인 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.89(9H,s), 1.15(9H,s), 1.63(2H,sext,J=7.5Hz), 2.63(2H,t,J=7.5Hz), 4.79(1H,s), 5.63 _ 5.76(각 1H, AB-q,J=18.5Hz), 7.02(2H,d,J=8Hz), 7.22~7.67(6H,m).
60(f)에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산[상기 단계(e)에 기재된 바와 같이 제조] 300mg, N-히드록시숙신이미드 110mg 및 N,N-디시클로헥실카르보디임드 130mg을 사용하는 것 외에는 실시예 52(a)에 기재된 것와 유산한 과정에 따라, 321mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.94(3H,t,J=7.5Hz), 0.98(9H,s), 1.18(9H,s) 1.75(2H,sext,J=7.5Hz),2.64(2H,t,J=7.5Hz),3.12(1H,q,J=9.5Hz),4.98(1H,d,J=9.5Hz), 5.52(2H,s), 7.0~7.9(8H,m).
60(g)1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복사미드
숙신이미도 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(f)에 기재된 바와 같이 제조]0.13g을 사용하는 것 외에는 실시예 52(b)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 0.12g의 표제 화합물을 유리상 물질로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.88(3H,t,J=7.5Hz), 0.90(9H,s), 1.24(9H,s) 1.60(2H,sext,J=7.5Hz),2.58(2H,t,J=7.5Hz),4.65(1H,d,J=6Hz),5.53_5.87(각 1H, AB-q,J=16Hz), 7.02(2H,d,J=8Hz), 7.23~7.48(5H,m), 7.78(1H,d,J=6.5Hz)
60(h)1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복사미드
1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(g)에 기재된 바와 같이 제조]139mg을 사용하는 것 외에는 실시예 52(c)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 96mg을 융점이 160℃이상(연화됨)인 분말로서 수득한다.
NMR스펙트럼(DMSO-d6)δppm:0.82(3H,t,J=7.5Hz),0.90(9H,s)1.53(2H,sext,J=7.5Hz), 2.97(2H,t,J=7.5Hz), 4.79(1H,s), 5.69(2H,s), 7.19~7.75(8H,m).
[실시예61]
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
탄산칼륨 0.97g의 N,N-디메틸아세트아미드 100ml중현탁액을 60℃로 가온한 다음, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 31에 기재된 바와 같이 제조) 1.14g과 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 2.35g의 N,N-디메틸아세트아미드 50ml중 용액을 그 더운 현탁액에 교반하면서 적가한다.
반응 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석한다.
에틸아세테이트 층을 분리하고 물로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다.
수득된 잔류물을 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 부피 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.4g의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다.
상기 생성물을 디이소프로필 에테르로 재결정하여, 융점이 98~99℃(분해)인 순수한 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.89(3H,t,J=7.5Hz),1.62(6H,s),1.6~1.75(2H,m),1.97(3H,s)2.54(2H,t,J=8Hz),4.70(2H,s),5.30(2H,s),5.61(1H,s),6.68(2H,d,J=7.5Hz),6.90~7.52(20H,m),7.87(1H,d,J=7.5Hz).
61(b) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필-1{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조]1.4g과 75% v/v 아세트산 수용액 48ml의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 감압하에 증발 농축시킨다.
잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 수득된 용액을 감압하에 증류 농축시킨다; 이 과정을 잔류하는 물과 아세트산이 없어질때까지 수회 반복한다.
이렇게 하여 수득된 잔류물을 용리액으로 메탄올과 메틸렌 클로라이드의 1 : 9 및 1.4 부피 혼합액을 사용하는 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 170~172℃인 표제 화합물 0.73g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.63(6H,s) 1.6~1.82(2H,m), 2.19(3H,s), 2.70(2H,t,J=7.5Hz), 5.00(2H,s), 5.45(2H,s), 6.83(2H,d,J=8Hz), 7.42~7.63(3H,m), 7.83(1H,dd,J=1 _ 7.5Hz).
[실시예62]
피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 2-15)
62(a) 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[제조예 22(ii)에 기재된 바와 같이 제조] 0.85g, 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 1.52g 및 탄산 칼륨 0.72g을 사용하는 것 외에는 실시예 61(a)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물1.02g을 무정형 고체로서 수득한다.
상기 화합물의 NMR스펙트럼은 실시예 20(a)에 기재된 바와 같이 수득된 화합물의 것과 동일하다.
62(b) 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조한 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트를 실시예 20(b)에 기재된것과 유사한 과정에 따라 탈트리틸화하여 표제 화합물의 히드로클로라이드를 80%수율로 수득한다.
상기 화합물의 융점과 NMR스펙트럼은 실시예 20(b)에 기재된 바와 같이 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예63]
프탈리딜 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 2-65)
63(a)프탈리딜 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2(트리테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
프탈리딜 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 32에 기재된바와 같이 제조)0.456g, 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 0.736g 및 탄산 칼륨 0.366g을 사용하는 것 외에는 실시예 61(a)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 융점이 118~120℃인 표제 화합물0.196g을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.66(6H,s),1.65~1.80(2H,m),2.60(3H,t,J=7.5Hz) 5.09(2H,s), 6.92~7.56(3H,m), 7.93(1H,dd,J=1 _
8Hz).
63(b) 프탈리딜-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 61(b)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 프탈리딜 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-(4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐)메틸이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재된 와 같이 제조]0.196g을 75% v/v아세트산 수용액과 함께 가열함으로써 탈트리틸화하여, 융점이 168~170℃인 표제 화합물 0.110g을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.57(6H,s),1.60~1.77(2H,m),2.65(2H,t,J=7.5Hz) 5.23(2H,s), 6.91~7.57(12H,m), 7.80(1H,d,J=7.5Hz)
[실시예64]
이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 2-21)
64(a) 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 33에 기재된 바와 같이 제조)656mg, 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 1.20g및 탄산 칼륨 0.51g을 사용하는 것 외에는 실시예61(a)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 0.78dml 표제화합물을 점성의 액체로서 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.87(3H,t,J=7.5Hz),1.24(6H,d,J=6Hz),1.63(6H,s),1.65~1. 80(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),4.87(1H,quint,J=6Hz),5.35(2H,s),5.42(1H,s),5.66(2H,s)6.74~7.87(22H,m), 7.87~7.96(1H,m)
64(b) 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1{4-[2(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 61(b)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조]0.7g을 75%v/v아세트산 수용액과 함께 가열함으로써 탈트리틸화하여, 0.48g의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.96(3H,t,J=7.5Hz),1.21(6H,d,J=6Hz),1.63(6H,s),1.72(2H,sext,J=7.5Hz),2.60(2H,t,J=7.5Hz),4.72(1H,quint,J=6Hz),5.33(2H,s),5.76(2H,s),6.77(2H,d,J=7.5Hz), 6.92(2H,d,J=7.5Hz), 7.37~7.60(3H,m), 7.87(1H,d,J=7.5Hz).
[실시예65]
에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 1-130)
에틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 37에 기재된 바와 같이 제조)0.68g의 N,N-디메틸아세트아미드 7ml중 용액에 0.337g의 t-부톡시화 칼륨을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다.
다음 1.04g의 t-부틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복실레이트를 상기용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다.
그후, 이를 에틸 아세테이트 및 물과 혼합한다.
에틸아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발 농축시킨다.
잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 부피 혼합액을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여, 1.32g의 표제 화합물을 고무상 물질로서 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:1.23(9H,s),1.23(3H,t,J=7.5Hz),1.29(3H,t,J=7.5Hz),1.63(6H,s), 2.73(2H,q,J=7.5Hz), 4.26(2H,q,J=7.5Hz), 5.54(2H,s),5.73(1H,s), 6.98(2H,d,J=8.5Hz), 7.5~7.9(6H,m).
[실시예66]
에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 1-131)
에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트(실시예 65에 기재된 바와 같이 제조)0.32g및 염화수소의 4N 디옥산 용액을 사용하는 것 외에는 실시예 7에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.94g을 무정형 분말로서 수득한다.
NMR스펙트럼(DMSO-d6)δppm:1.09(3H,t,J=7.5Hz),1.15(3H,t,J=7.5Hz),1.61(6H,s), 3.03(2H,q,J=7.5Hz),5.64(2H,s), 7.16(2H,d,J=8.5Hz): 7.32~7.75(6H,m).
[실시예67]
에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 1-132)
에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트의 히드로클로라이드(실시예 66에 기재된 바와 같이 제조)0.40g 및 수산화 리튬 일수화물 0.18g을 사용하는 것외에는 실시예 17에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물 0.25g을 무정형 분말로서 수득한다.
NMR스펙트럼(DMSO-d6)δppm:1.09(3H,t,J=7.5Hz),1.64(6H,s),2.85(2H,q,J=7.5Hz), 5.74(2H,s), 7.10(2H,d,J=8Hz), 7.30~7.76(6H,m).
[실시예68]
에틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 2-72)
68(a)에틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 7에 기재된 바와 같이 제조) 1.00g의 N,N-디메틸아세트아미드 26ml중 용액에 0.52g의 포타슘 t-부톡시드를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다.
다음, 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 2.71g의 N,N-디메틸아세트아미드 35ml중 용액을 상기 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한다.
그후, 반응 혼합물을 실시예 18(a)에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하여, 2.01g의 표제 화합물을 융점이 150~152인 결정으로서 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:1.10(3H,t,J=7.5Hz),1.18(3H,t,J=7.5Hz), 1.65(6H,s), 2.52(2H,q,J=7.5Hz),4.14(2H,q,J=7.5Hz),5.35(2H,s),5.80(1H,s),6.73(2H,d,J=8.5Hz) 6.93~7.52(20H,m), 7.87(1H,d,J=7.5Hz).
68(b)에틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조] 1.9g의 75% v/v 아세트산 수용액 28ml중 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한다.
그후, 반응 혼합물을 7ml의 물로 희석하고 실온까지 식힌다.
침전된트리틸 알코올을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 증발 농축시킨다.
시럽상의 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 결정화하여, 융점이 166~167℃인 표제 화합물을 1.21g을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.20(3H,t,J=7.5Hz), 1.48(6H,s), 4.19(2H,q,J=7.5Hz),5.41(2H,s),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.41~7.62(3H,m), 7.85(1H,d,J=7.5Hz).
[실시예69]
2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산(화합물 번호 2-68)
에틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 68(b)에 기재된 바와 같이 제조]의 디옥산 10ml중 용액에 수산화 리튬 일수화물0.54g의 물 10ml중 용액을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다.
그후, 디옥산을 감압하에 증발 제거하고, 1N 염산 수용액 12.6ml를 상기 수득된 수성 잔류물에 가한다.
침전된 결정을 여과 수집하여, 융점이 179~181℃인 표제 화합물 0.93g을 수득한다.
NMR스펙트럼(DMSO-d6)δppm:1.09(3H,t,J=7.5Hz),1.55(6H,s),2.63(2H,q,J=7.5Hz), 5.65(2H,s), 6.96(2H,d,J=8Hz), 7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.08~7.64(4H,m).
[실시예70]
에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 2-7)
70(a)에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[제조예 9에 기재된 바와 같이 제조] 4.01g, 4'-브로모메틸비페닐-2-카르보니트릴 5.0g 및 t-부톡시화칼륨 1.97g을 사용하는 것 외에는 실시예68(a)에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물 6.86g을 융점이 92~93℃인 결정으로서 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J=7.5Hz),1.16(3H,t,J=7.5Hz), 1.65(6H,s), 1.74(2H,sext,J=7.5Hz),2.67(2H,t,J=7.5Hz),4.24(2H,q,J=7Hz),5.77(1H,s),7.05(2H,d,J=8.5Hz), 7.42~7.67(5H,m), 7.76(1H,d,J=8Hz).
70(b) 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
톨루엔 15ml중의 에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 2.00g 및 트리부틸주석아지드 2.00g의 용액을 100℃에서 5일동안 교반한다.
5일후, 반응 혼합물은 감압증발하여 농축시키고, 잔류물은 디옥산 중의 4N 염화수소용액 30ml에 용해한다.
상기 용액을 실온에서 16시간 동안 방치한 후 감압증발하여 농축한다.
잔류물은 디이소프로필에케르중에서 분쇄하여 표제 화합물의 염산염 2.00g을 수득한다.
상기 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 18(b)에 기재한 것과 같이 수득되는 화합물의 NMR과 동일하다.
[실시예71]
에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 2-7)
71(a)에틸 1-{4-[2-(t-부틸아미노카르보닐)페닐]페닐}메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
4.16g의 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 9에 기재한 바와 같이 제조), 6.00g의 N-t-부틸-4'브로모메틸비페닐-2-카르복사미드(제조예 38에서 기재한 바와 같이 제조)및 2.14g의 t-부톡시화 칼륨을 사용한 것만 제외하고 실시예 68(a)에서 기재한 것과 유사한 방법으로 실시하여 융점이 145~146℃인 표제 화합물 5.87g을 결정으로서 수득하였다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J=7.5Hz),1.12(9H,s),1.24(3H,t,J=7Hz),1.64(6H,s),1.75(2H,sext,J=7.5Hz),2.26(2H,t,J=7.5Hz),4.25(2H,q,J=7Hz),5.03(1H,s),5.52(2H,s),5.69(1H,s),6.98(2H,d,J=8.5Hz), 7.28~7.47(5H,m), 7.65(1H,d,J=7Hz).
71(b)에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
염화메틸렌 10ml중에 1.00g의 에틸 1-{4-[2-(t-부틸아미노카르보닐)페닐]페닐}메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재한 바와 같이 제조]가 용해된용액에, 빙냉하에서 0.345ml의 염화옥살릴을 적가하고 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다.
2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트층을 분리한후, 무수황산마그네슘상에서 건조하고 감압증발시켜 농축한다.
잔류물은 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헥산의 1:1 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정으로서 표제 화합물 0.69g을 수득한다.
상기 화합물의 융점 및 NMR스펙트럼은 실시예 70(a)에 기재한 것과 같이 수득되는 화합물과 동일하다.
71(c)에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(b)에 기재한 것과 같이 제조]를 사용했다는 것만 제외하고 실시예70(b)에 기재한것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 91% 수율로 수득한다.
상기 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 18(b)에 기재한 것과 같이 수득되는 화합물과 동일하다.
[실시예72]
에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 2-7)
72(a) 에틸 1-(2'-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
4.80g의 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 9에 기재한것과 같이 제조), 6.94g의 t-부틸 4'-부로모메틸비페닐-2-카르복실레이트 및2.28g의 t-부톡시화 카륨을 사용했다는 것만 제외하고, 실시예 68(a)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라 융점이 90~91℃인 표제 화합물 7.50g을 결정으로서 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J=7.Hz),1.23(3H,t,J=7.Hz),1.25(9H,s),1.60(6H,s),1.82(2H,sext,J=7.7Hz),2.67(2H,t,J=7Hz),4.24(2H,q,J=7Hz),5.51(2H,s),5.72(1H,s), 6.87~7.85(8H,m).
72(b) 에틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
0.80g의 에틸 1-[(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에서 기재한 것과 같이 제조] 및 디옥산 중의 4N 염화수소 dyd액을 사용한 것만 제외하고 실시예 18(b)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 무정형 고체로서 표제 화합물의 염산염 0.67g을 수득한다.
NMR스펙트럼(DMSO-d6)δppm:0.88(3H,t,J=7Hz),1.14(3H,t,J=7Hz),1.50~1.65(2H,m), 3.00(2H,t,J=7Hz), 4.00(2H,q,J=7Hz), 5.63(2H,s), 7.13~7.75(8H,m).
72(c) 에틸 1-[(2'-카르바모일비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
염화메틸렌 40ml중에 4.00g의 에틸1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트의 히드로클로라이드[상기 단계(b)에 기재한 것과 같이 제조]가용해된 용액에3ml의 염화 옥살릴을 빙냉하에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다.
그 다음, 반응 혼합물을 감압증발하여 농축한다.
그후 잔류물에 벤젠을 가하고, 혼합물을 다시 감압증발로 농축하여 남아있는 염화옥살릴을 제거한다.
결정성 잔류물을 에틸아세테이트 100ml중에 현탁시키고 빙냉하에서 15ml의 진한 암모니아수와 혼합한후, 혼합물은 실온에서 10분동안 교반한다.
에틸아세테이트 층을 분리하고, 물로 세척한후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압증발하여 농축한다.
결정성 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척하여, 융점이 148~151℃인 표제 화합물 2.97g을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.96(3H,t,J=7.5Hz),1.19(3H,t,J=7.Hz),1.64(6H,s),1.73(2H,sext,J=7.5Hz),2.65(2H,t,J=7.5Hz),4.24(2H,q,J=7Hz),536(1H,br,s),5.76(1H,s),6.99(2H,d,J=8Hz), 7.32~7.53(5H,m), 7.71(1H,d,J=6Hz).
72(d) 에틸 1-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
7ml의 염화메틸렌 중에 0.70g의 에틸 1-[(2'-카르바모일비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(c)에서 기재한 것과 같이 제조] 및 0.43ml의 트리에틸아민이 용해된 용액에, 얼음 및 염화 나트륨을 함유하는 배쓰에서 냉각하면서, 트리플루오로아세트산무수물 2.64μl를 가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한다.
그후에, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 및 에틸아세테이트의 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트 층을 분리한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압증발하여 농축한다.
잔류물은 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헥산의 1 : 1부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 결정으로서 표제 화합물 0.60g을 수득한다.
상기 화합물의 융점 및 NMR 스펙트럼은 실시예 70(a)에 기재한 것과 같이 수득되는 화합물과 동일하다.
72(e) 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-2(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(d)에서 기재한 것과 같이 제조]를 사용했다는 것만 제외하고, 실시예 70(b)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라,90% 수율로 표제 화합물을 수득한다.
본 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 18(b)에 기재한 것과 같이 수득되는 화합물과 동일하다.
[실시예73]
피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 4-31)
73(a) 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시에틸)-4-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐)메틸이미다졸-5-카르복실레이트
디옥산 30ml 중에 2.87g의 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}네틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 42(a)에 기재한 것과 같이 제조]가 용해된 용액에 물15ml중의 수산화리튬 일수화물 196mg의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다.
그후, 혼합물에 작은 조각이 드라이아이스를 가한후, 감압증발하여 건조상태로 농축시킨다.
잔류물을 40ml의 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 용해시키고, 용액ㅇ 0.45g의 탄산칼륨을 가하고 그후 염화피발로일옥시메틸 1.1ml를 가한다.
생성 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다.
3시간 후 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 에틸아세테이트 층을 분리한후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압증발하여 농축한다.
잔류물은 용리액으로 에틸아세테이트 및 헥산의 1:1부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무정형 분말로써 표제 화합물 2.41g을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.17(9H,s),1.50(3H,d,J=6Hz),1.69(2H,sext,J=7.5Hz),2.51(2H,t,J=7.5Hz),3.62(1H,d,J=8Hz),5.17~5.29(1H,m),5.37(1H,d,J=16.5Hz),5.46(1H,d,J=16.5Hz),5.77(1H,d,J=5.5Hz),5.82(1H,d,J=5.5Hz),6.75(1H,d,J=8.5Hz), 6.92~7.89(20H,m), 7.90(1H,d,J=7.5Hz).
73(b) 피발로일옥시메틸-4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
2.87g의 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에서 기재한 것과 같이 제조]및 75% v/v 아세트산 수용액을 사용했다는 것만 제외하고, 실시예 35(c)에 기재한 것과 유사한 방법으로 제조하여 분말로서 표제화합물 1.21g을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.90(3H,t,J=7.5Hz),1.13(9H,s),1.43(3H,d,J=6.5Hz),1.67(2H,sext,J=7.5Hz),2.55(3H,t,J=7.5Hz),5.16(1H,q,J=6.5Hz),5.40(1H,d,J=16.5Hz),5.51(1H,d,J=16.5Hz),5.80(1H,d,J=6Hz),5.85(1H,d,J=6Hz),6.86(2H,d,J=8Hz),7.08(2H,d,J=8Hz), 7.40~7.61(3H,m), 7.92(1H,d,J=7.5Hz).
[실시예74]
4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호5-37)
74(a) 2-프로필-4-피발로일-1-{4-[2(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
N,N-디메틸아세트아미드 20ml 중에 2-프로필-4-피발로일이미다졸-5-카르보니트릴(제조예 41에 기재한 것과 같이 제조)2.00g이 용해된 용액에, 빙냉하면서 t-부톡시화 칼륨 1.08g을 가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 10분동안 교반한다.
그후 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 6.10g을 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한다.
그후, 혼합물에 에틸아세테이트 및 물을 가하고, 에틸아세테이트 층을 분리한후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압증발하여 농축한다.
시럽상 잔류물은 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헥산의 1:3 및 1:2 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 결정으로서 융점 107~110℃인 표제 화합물 5.44g을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.42(9H,s),1.72(2H,sext,J=7.5Hz),2.50(2H,t,J=7.5Hz),5.09(2H,s),6.92(2H,d,J=8Hz),7.13~7.53(20H,m),7.95(1H,d,J=7Hz).
74(b) 4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}
테트라히드로푸란 40ml 중에 2-프로필-4-피발로일-1-{4-[2-(트리릴테트라-5-일)페린]페린}메틸이미다-5-카르보니트릴[아기 단계(a)에서 기재한 것과 같이 제조] 2.00g이 용해된 용액에 에탄올 20ml중의 수소화 붕소 나트륨 108mg의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 2.5시간후에 반응 혼합물을 감압증발하여 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에서 용해시킨다. 에틸아세테이트 층을 분리, 물로 세척한후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압증발하여 농축한다. 시럽상 잔류물을 에틸아세테이트 및 핵산의 1 : 4 부피 혼합물로 결정화하여, 결정으로서 융점 115∼117℃인 표제 화합물 1.93g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.87(3H,t,j=7.5Hz), 0.99(9H,s), 1.64(2H,sext,J=7.5Hz), 2.49(2H,t,J=7.5Hz), 2.76(1H,d,J=7.5Hz), 4.46(1H,d,J=7.5Hz), 6.85∼7.53(22H,m), 7.95(1H,d,J=7.5Hz).
74(c) 4-(1-히드록시02,2-디메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2[(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
75% v/v 아세트산 수용액 24ml 중에 4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(b)에서 기재한 것적 같이 제조]1.65g의 용해된 현탄액을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 그 후에 물 6ml를 반응 혼합물에 가하고, 그후 빙냉시킨다. 석출된 트리틸 알을 여과하여 제거하고, 여액을 감압증발로 농축시켜, 유리상으로서 표제 화합물 1.07g을 수득한다.
NMR 스첵트럼(CDCl3)δ ppm : 0.87(3H,t,J=7.5Hz), 0.92(9H,s), 1.63(2H,sext,J=7.5Hz), 2.58(2H,t,J=7.5Hz), 4.36(1H,s), 7.00(2H,d,J=8Hz), 7.07(2H,d,J=8Hz), 7.30∼7.61(3H,m),7.80(1H,d,J=7.5Hz).
74(d) 4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복사미드
1N의 수산화 나트륨 수용액 14ml 중의 4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴(상기 단계(c)에서 기재한 것과 같이 제조]0.70g 및 에탄올 7ml의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한다. 2시간후에, 반응 혼합물중 에탄올을 감압증발하여 제거하고, 1N의 염산 수용액 14ml 및 에틸아세테이트를 잔류물에 가한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨후, 감압증발로 농축시켜, 분말로서 융점이 174∼176℃인 표제 화합물 0.45g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.83(3H,t,J=7.5Hz), 0.88(9H,s), 1.44∼1.63(2H,m), 2.46(2H,t,J=7.5Hz), 4.45(1H,s), 5.39(1H,d,J=16Hz), 5.77(1H,d,J=16Hz), 6.20(1H,d,J=4.5Hz), 6.91(2H,d,J=8.5Hz), 7.04(2H,d,J=8.5Hz), 7.47∼7.63(4H,m).
[실시예 75]
2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-99)
75(a) 2-부틸-4-피발로일-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
2-부틸-4-피발로일이미다졸-5-카르보니트릴(제조예 40에 기재한 것과 같이 제조) 2.04g, 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질브로마이드 5.6g 및 t-부톡시화 칼륨 1.06g을 사용했다는 것만 제외하고 실시예 74(a)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 결정으로서 융점이 103∼105℃인 표제 화합물 5.43g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.32(2H,sext,J=7.5Hz), 1.41(9H,s), 1.66(2H,q,J=7.5Hz), 2.53(2H,t,J=7.5Hz), 5.09(2H,s), 6.91∼7.50(22H,m), 7.96(1H,d,J=7.5Hz).
75(b) 2-부틸-4-(1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴[상기 실시예(a)에 기재한 것과 같이 제조] 4.03g 및 수소화 붕소나트륨 0.22g을 사용한 것만 제외하고 실시예 74(b)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 결정으로서 융점이 134∼135℃인 표제 화합물 3.79g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.85(3H,t,J=7.5Hz), 1.27(2H,sext,J=7.5Hz), 2.52∼2.67(2H,m), 2.51(2H,t,J=7.5Hz), 2.74(1H,d,J=7.5Hz), 5.04(2H,s), 6.85∼7.53(22H,m), 7,95(1H,d,J=7.5Hz).
75(c) 2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
75% v/v 아세트산 수용액 중의 2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(b)에 기재한 것과 같이 제조] 1.00g을 사용한 것만 제외하고, 실시예 74(c)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라 유리상으로서 표제 화합물 0.65g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.91(3H,t,J=7.5Hz), 0.96(9H,s), 1.28∼1.42(2H,m), 1.58∼1.74(2H,m), 2.69(2H,t,J=7.5Hz), 4.40(1H,s), 5.21(2H,s), 7.10∼7.32(4H,m), 7.10∼7.32(4H,m), 7.43∼7.65(3H,m), 8.06(1H,d,J=8Hz).
75(d) 2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복사미드
1N의 수산화 나트륨 수용액 중의 2-부틸-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴(상기 단계(c)에서 기재한 것과 같이 제조) 0.34g을 사용한 것만 제외하고 실시예 74(d)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 분말로서 융점이 157∼160℃인 표제 화합물 0.30g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.79(3H,t,J=7.5Hz), 0.88(9H,s), 1.16∼1.30(2H,m), 1.39∼1.54(2H,m), 2,59(2H,t,J=7.5Hz), 4.51(1H,d,J=7.5Hz), 4.51(1H,s), 5.46(1H,d,J=16Hz), 5.73(1H,d,J=16Hz), 6.21(1H,d,J=4.5Hz), 6.97(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(2H,d,J=8.5Hz), 7.51∼7.70(4H,m).
[실시예 75]
4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-36)
76(a) 4-이소부티릴-2-프로필-1-{4-[2-(트리릴테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
4-이소부티릴-2-프로필이미다졸-5-카르보니트릴(제조예 39에 기재한 것과 같이 제조)0.97g, 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 2.90g 및 t-부록시화 칼륨 0.56g을 사용한 것만 제외하고 실시예 74(a)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 결정으로서 융점이 133∼134℃인 표제 화합물 1.90g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.91(3H,t,J=7.5Hz), 1.22(6H,d,J=6.5Hz), 1.69(2H,sext,J=7.5Hz), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 3.64(1H,q,J=6.5Hz), 5,12(2H,s), 6.7~8.0(23H,m).
76(b) 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
4-이소부티릴-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(a)에서 기재한 것과 같이 제조] 1.60g 및 수소화 붕소 나트륨 0.13g을 사용한 것만 제외하고 실시예 74(b)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 결정으로서 융점이 154~155℃인 표제 화합물 1.50g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.87(3H,t,J=7.5Hz), 0.94(3H,d,J=6.5Hz), 1.00(3H,d,J=6.5Hz), 1.66(2H,sext,J=7.5Hz), 2.12(1H,sext,J=6.5Hz), 2.50(2H,t,J=7.5Hz), 4.54(1H,d,J=6Hz), 5.04(2H,s), 6.85~6.95(6H,m), 7.14(2H,d,J=8.5Hz), 7.23~7.53(14H,,m), 7.94(1H,d,J=7.5Hz).
76(c) 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
75% v/v 아세트산 수용액 중의 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴(상기 실시예(b)에 기재한 것과 같이 제조) 1.36g을 사용한 것만 제외하고 실시예 74(c)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 유리상으로서 표제 화합물 0.87g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.77(3H,d,J=6.5Hz), 0.81(3H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,d,J=6.5Hz), 1.54(2H,sext,J=7.5Hz), 1.92~2.07(1H,m), 2.55(2H,t,J=7.5Hz), 4.33(1H,d,J=7.5Hz), 5.12(2H,s), 6.96~6.99(4H,m), 7.35~7.69(3H,m), 7.71(1H,d,J=7.5Hz).
76(d) 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복사미드
1N 수산화 나트륨 수용액 중에 있는 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-2-프로필-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(c)에 기재한 것과 같이 제조] 0.90g을 사용한 것만 제외하고 실시예 74(d)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 분말로서 융점이 153~157℃인 표제 화합물 0.64g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.69(3H,d,J=6.5Hz), 0.81(3H,t,J=6.5Hz), 0.99(3H,t,J=6.5Hz), 1.49(2H,sext,J=7.5Hz), 2.05(1H,quint,J=6.5Hz), 2.68(2H,t,J=7.5Hz), 4.45(1H,d,J=7.5Hz), 5.55(1H,d,J=16.5Hz), 5.70(1H,d,J=16.5Hz), 7.02(2H,d,J=8.5Hz), 7.08(2H,d,J=8.5Hz), 7.51~7.71(4H,m).
[ 실시예 77]
2-부틸- 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복사미드(화합물 번호 5-98)
77(a) 2-부틸- 4-이소부티릴-1-{4-[2-(트리테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
2-부틸-4-이소부티릴이미다졸-5-카르보니트릴(제조예 27에 기재한 것과 같이) 1.42g, 4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 4.49g 및 t-부톡시화 칼륨 0.76g을 사용했다는 것만 제외하고 실시예 74(a)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 결정으로서 융점이 115~116℃인 표제 화합물 3.04g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.87(3H,t,J=7.5Hz), 1.22(6H,d,J=6.5Hz), 1.31(2H,sext,J=7.5Hz), 1.63(2H,quint,J=7.5Hz), 2.57(2H,t,J=7.5Hz), 3.64(1H,sext,J=7.5Hz), 5.11(2H,s), 6.90~7.52(22H,m), 7.96(1H,d,J=9Hz).
77(b) 2-부틸- 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
2-부틸-4-이소부티릴-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(a)에 기재한 것과 같이 제조] 2.00g 및 수소화 붕소 나트륨 0.22g을 사용했다는 것만 제외하고 실시예 74(b)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 결정으로서 융점이 127~128℃인 표제 화합물 1.68g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.85(3H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,d,J=6.5Hz), 1.00(3H,d,J=6.5Hz), 1.26(2H,sext,J=7.5Hz), 1.59(2H,quint,J=7.5Hz), 2.13(1H,sext,J=6.5Hz), 2.52(2H,t,J=7.5Hz), 4.53(1H,d,J=6Hz), 5.04(2H,s), 6.85~7.52(22H,m), 795(1H,d,J=9Hz).
77(c) 2-부틸- 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴
75% v/v 아세트산 수용액 중의 2-부틸- 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1-{4-[2-트리테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(b)에 기재한 것과 같이 제조] 1.29g을 사용 했다는 것만 제외하고 실시예 74(c)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 유리상으로서 표제 화합물 0.83g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.81(3H,d,J=6.5Hz), 0.83(3H,t,J=7.5Hz), 0.95(3H,d,J=6.5Hz), 1.26(2H,sext,J=7.5Hz), 1.54(2H,quint,J=7.5Hz), 1.97~2.09(1H,m), 2.59(2H,t,J=7.5Hz), 4.37(1H,d,J=6.5Hz), 5.14(2H,s), 6.98(2H,d,J=8.5Hz), 7.05(2H,d,J=8.5Hz), 7.32~7.60(3H,m), 7.77(1H,d,J=7.5Hz).
77(d) 2-부틸- 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복사미드
1N의 수산화 나트륨 수용액 중의 2-부틸- 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1-{4-[2-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(c)에 기재한 것으로서 제조] 0.34g을 사용했다는 것만 제외하고 실시예 74(d)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 분말로서 융점이 155~157℃인 표제 화합물 0.24g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.69(3H,d,J=6.5Hz), 0.79(3H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,d,J=6.5Hz), 1.22(2H,sext,J=7.5Hz), 1.45(2H,quint,J=7.5Hz), 2.00~2.12(1H,m), 2.65(2H,t,J=7.5Hz), 4.41(1H,d,J=8Hz), 5.53(1H,d,J=16Hz), 5.71(1H,d,J=16Hz), 7.00(2H,d,J=8.5Hz), 7.07(2H,d,J=8.5Hz), 7.50~7.71(4H,m).
[ 실시예 78 ]
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 2-17)
78(a) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
디옥산 344ml 중에 에틸 4-(1-히드록시-2-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-트리테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트[실시예 18(a)에 기재한 것과 같이 제조] 30g이 용해된 용액에, 빙냉하면서, 물 158ml중의 수산화 리튬 일수화물 2.65g의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 5~10℃에서 20시간 동안 교반한다. 20시간후, 작은 조각의 드라이아이스를 혼합물에 가하고, 감압증발로 농축시켜 약 100ml의 부피가 되게 한다. 에틸아세테이트 및 염화 나트륨을 농축물에 가하고, 혼합물을 교반한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨후 감압증발로 농축하여, 유리상으로서 리튬 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-트리틸테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트를 수득한다. N,N-디메틸아세트아미드 160ml중의 상기 리튬 카르복실레이트 용액 전체에 탄산칼륨 6.08g을 빙냉하에 가하고, 그후 N,N-디메틸아세트아미드 26ml 중의 4-클로로메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌(순도 74%) 11.2g의 용액을 빙냉하에서 반응 혼합물에 적가한다. 생성 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 그 후에, 반응 혼합물에 물 및 에틸아세테이트를 가하고, 에틸아세테이트 층을 분리한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압증발하여 농축한다. 잔소프로필에테르 중에서 결정화하여 결정으로서, 융점이 98~100℃(분해)인 표제 화합물 29.3g을 수득한다.
상기 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 61(a)에 기재한 것과 같이 수득되는 화합물과 동일하다.
78(b) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
225ml의 아세트산 중의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재한 것과 같이 제조] 29.3g의 현탁액에 물 75ml를 가하고, 생성 혼합물을 60℃에서 1.5시간동안 교반 한다. 그 후에 반응 혼합물에 물 75ml를 가하고, 그 후 냉각한다. 석출된 트리틸 알콜을 여과하여 제거하고, 여액은 감압증발하여 농축시킨다. 잔류물에 톨루엔을 가하고, 혼합물을 다시 감압증발로 농축시켜서, 남아있는 물 및 아세트산을 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에서 결정화하여 결정으로서, 융점이 177~180℃(분해)인 표제 화합물 16.6g을 수득한다.
상기 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 61(b)에 기재한 것과 같이 수득되는 화합물과 동일하다.
[ 실시예 79]
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(화합물 번호 2-17)
79(a) 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
톨루엔 7.5ml 중에 에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[실시예71(b)에 기재한 것과 같이 제조] 1.00g 및 트리부틸 주석 아지드 1.00g이 용해된 용액을 100℃에서 5일 동안 교반하다. 그후 탄산수소나트륨 2.5g 및 물 20ml를 혼합물에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하다. 그후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 3N 염산 수용액으로 pH 값이 3이 되도록 산성화한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후 감압증발하여 농축시켜서, 시럽으로서 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트를 수득한다. 피리딘 15ml 중의 상기 시럽 전체 용액에 염화 트리틸 0.80g을 가하고, 혼합물을 60℃에서 4신간 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물은 감압증발하여 농축시키고 잔류물은 용리액으로서 아세트산 에틸 및 헥산의 1:1 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다; 그 다음, 디이소프로필에테르 중에서 결정화하여 결정으로서 표제 화합물 1.15g을 수득한다.
상기 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 18(a)에 기재한 것과 같이 수득되는 화합물과 동일하다.
79(b) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(트리틸테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(a)에 기재한 것과 같이 제조]를 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 78(a) 및 78(b)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 71% 수율로 수득한다.
상기 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 61(b)에서 기재한 것과 같이 수득되는 화합물과 동일하다.
[ 제조예 1 ]
2-부틸이미다돌-4,5-디카르보니트릴
아세토니트릴 300ml 중의 디아미노말레오니트릴 51.4g 및 오르토발레르산트리메틸 85.6g의 현탁액을 85℃로 유지되는 오일욕에서 6시간 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 감압증발하여 농축시키고, 농축물을 용리액으로서 아세트산 에틸 및 헥산의 1:1 부피 혼합물을 사용한 짧은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-아미노-2-N-(1-메톡시펜틸리덴)아미노숙시노니트릴 99g을 수득한다. 상기 화합물 전체를 크실렌 300ml 중에 용해시키고, 생성된 용액을 150℃로 유지되는 오일욕에서 8시간동안 교반한후 반응 혼합물을 원래 부피의 반이 될때까지 농축하고 실온에서 방치한다. 석출된 결정을 여과하여 수거하고 소량의 크실렌으로 세척하여 융점이 109~111℃인 표제 화합물 55.2g을 수득한다.
[ 제조예 2]
2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실산
6N 염산 수용액 1ℓ 중의 2-부틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 1에서 기재한 것과 같이 제조)100g의 용액을 환류하에 7시간동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온에서 하루밤 방치한다. 그후, 석출된 결정을 여과하여 수집하고 물 및 소량의 아세톤으로 세척하여, 융점이 261~263℃인 표제 화합물 84g을 수득한다.
[ 제조예 3]
디에틸 2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트
600ml의 에탄올 중의 2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실산(제조예 2에 기재한 것과 같이 제조) 40g의 현탁액을 통해 무수 염화 수소를 실온에서 2시간동안 교반하면서 발포하여 용액을 수득한다. 상기 용액을 실온에서 18시간 방치한 후, 반응 혼합물을 감압증발하여 농축한다. 농축물을 에틸아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨후, 감압증류하여 용매를 제거한다. 생성된 결정성 잔류물을 디이소프로필에테르 및 헥산의 혼합물로 분쇄하고 여과로 수집하여, 융점이 82~84℃인 표제 화합물 43g을 수득한다.
[ 제조예 4]
디메틸 2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트
에탄올 대신에 메탄올을 사용했다는 것만 제외하고 2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실산 40g을 사용하여 제조예 3에 기재한 것과 유사한 방법을 반복하여, 결정으로서 융점이 88℃인 표제 화합물 41.6을 수득한다.
[ 제조예 5]
4- 아세틸-2-부틸-5-시아노이미다졸
5(i) 2-부틸-1-트리틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 50ml 중에 2- 부틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 1에 기재한 것과 같이 제조) 5g이 용해된 용액에, 수소화 나트륨(광유중의 55% w/w 분산액으로) 1.25g을 빙냉하면서 가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한다. 그후 염화 트리틸 10g을 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 6시간동안 교반한다. 그후, 에틸아세테이트 및 물과 혼합하고 생성물은 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압증류하여 용매를 제거한다. 생성 혼합물은 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헥산의 1:5 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시럽으로서 표제 화합물 9.83g을 수득한후 방치하여 고체화한다. 이 고체는 144~147℃에서 용융한다(94~98℃에서 분해 및 착색).
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.60(3H,t,J=7Hz), 0.5~1.4(4H,m), 2.03(2H,t,J=7Hz), 7.0~7.6(15H,m).
5(ii) 4-아세틸-2-부틸-5-시아노-1-트리틸이미다졸
테트라히드로푸란 45ml 중의 2-부틸-1-트리틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴[상기 단계(i)에 기재한 것과 같이 제조] 4.5g의 용액에, 디에틸에테르 중의 메틸마그네슘 요오드화물 2M 용액 11.1ml를 질소대기 하에 실온에서 천천히 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하다. 그후, 포화 염화 암모늄수용액을 혼합물에 빙냉하면서 적가한다. 테트라히드로푸란 층을 분리하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한후 감압증발로 농축시켜 농축물을 수득한다. 수성층을 다시 소량 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 감압증발하여 농축 및 건조한다. 생성된 추출물을 상기 농축물과 합하고, 생성된 조 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 3:1 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 ℃정제한다. 생성물을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 융점이 159~160℃(분해)인 표제 화합물 1.46g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.60(3H,t,J=7Hz), 0.5~1.5(4H,m), 2.08(2H,t,J=7Hz), 2.58(3H,s), 7.1~7.6(15H,m).
5(iii) 4-아세틸-2-부틸-5-시아노이미다졸
80% v/v 아세트산 수용액 중의 4-아세틸-2-부틸-시아노-1-트리틸이미다졸[상기 단계(ii)에 기재한 것과 같이 제조] 1.78g의 현탁액을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 이와 같이 수득한 용액을 감압증발로 농축하여 건조시킨다. 생성 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 3:1 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 융점이 77~78℃인 표제 화합물 0.66g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.97(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.1(4H,m), 2.72(3H,s), 2.89(2H,t,J=7Hz).
[ 제조예 6 ]
4-벤조일-2-부틸-5-시아노이미다졸
6(i) 4-벤종일-2-부틸-시아노-1-트리틸이미다졸
제조예 5(ii)에서 기재한 것과 유사한 방법에 따라 테트라히드로푸란 100ml 중에 2-부틸-1-트리틸이미다졸-4,5-디니트릴[제조예 5(i)에 기재한 것과 같이 제조] 10g이 용해된 용액을 디에틸에테르 중으 페닐 마그네슘 요오드화물 2M 용액 25ml와 반응시켜 무정형 고체로서 표제 화합물 10.3g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.67(3H,t,J=7Hz), 0.5~1.5(4H,m), 2.11(2H,t,J=7Hz), 7.1~8.0(20H,m).
6(ii) 4-벤조일-2-부틸-5-시아노이미다졸
80% v/v 아세트산 수용액 중의 4-벤조일-2-부틸-5-시아노-1-트리틸이미다졸[상기 단계(i)에 기재한 것과 같이 제고] 10.3g의 현탁액을 60℃에서 5시간동안 교반한다. 그 후에, 이와 같이 수득한 용액을 감압증발하여 농축시키고, 농축물은 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 2:1 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성된 오일상 생성물을 사염화 탄소 중에 용해시키고 용액을 실온에서 방치하여 결정을 석출시킨후, 여과로 수집하여 융점이 121~122℃인 표제 화합물 4.46g을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.90(3H,t,J=7Hz),1.0~2.3(4H,m),2.85(2H,t,J=7Hz),7.2~8.0(5H,m), 11.0~12.1(5H,b).
[제조예7]
2-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸 7(i)2-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-트리틸이미다졸 테트라히드로푸란 15ml 중의 4-아세틸-2-부틸-5-시아노-1-트리틸이미다졸[제조예 5(ii)에 기재한것과 같이 제조] 840mg 용액에, 테트라히드로푸란 중의 메틸마그네슘 요오드화물 2M용액 1ml을 실온에서 교반하면서 가하고, 생성 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반한다.
혼합물을 냉각시킨후 염화 암모늄 포화 수용액을 적가한다.
테트라히드로푸란 층을 분리하고 감압증발하여 농축한다.
농축물은 용리액으로서 헥산 및 체티아세테이트의 2:1 부피 혼합물을 사용한 실카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 융점이 151~152℃인 표제 화합물 539mg을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.60(3H,t,J=7Hz),0.6~1.5(4H,m),1.59(6H,s),2.01(2H,t,J=7Hz),3.78(1H,s),7.0~7.6(15H,m).
7(ii)2-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸 2-부틸-5-시아노-4-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-트리틸이미다졸[상기 단계(i)에서와 같이 제조됨] 1.3g과 75% v/v 수성 아세트산26ml의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증류제거한다.
얻어진 잔류물을 사염화 탄소로 세척하고, 용리액으로서 10:1 부피비의 염화 메틸렌 및 메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피에 의해 정제한 다음, 생성물을 사염화 탄소에서 결정화시켜,융점 171~172℃의 표제 화합물 0.6g을 무색 결정으로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.90(3H,t,J=7Hz),1.0~2.0(4H,m),1.62(6H,s),2.68(2H,t,J=7Hz).
[제조예8]
에틸2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트 테트라히드로푸란 100ml 중의 디에틸 2-부틸 이미다졸-4,5-디카르복실레이트(제조예 3에서와 같이 제조됨) 5.36g의 용액을 질소 대기하에 -30℃로 냉각시키고, 냉각된 용액에 메틸마그네슘 브롬화물 용액(테트라히드로푸란중으 2.5M)32ml을 -30~-20℃에서 적가한다.
반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 연속적으로 에틸아세테이트 및 염화 암모늄 수용액과 혼합한다.
용리액으로서 1: 20 부피비의 메탄올 및 염화 메틸렌의 혼합물을 사용하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5.01g을 오일로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm:0.90(3H,t,J=7Hz),1.32(3H,t,J=7Hz),1.2~2.0(4H,m),1.64(6H,s),2.70(2H,t,J=7Hz), 4.33(2H,q,J=7Hz),5.97(1H,br,s),10.2(1H,br,s).
[제조예9]
에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
제조예 8에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 디에틸 2-프로필이미다졸-4,5-디카르복실레이트(제조예 12에서와 같이 제조됨) 3.01g과 테트라히드로푸란중의 메틸마그네슘 브롬화물 2.5M 용액16ml를 반응시킴으로써 표제 화합물 2.34g을 오일로 수득한다.
화합물을 실온에서 방치시킴으로써 결정화시켜, 융점이69~71℃인 생성물을 수득한 다음, 이를 디이소프로필 에테르로 부터 재결정하여 융점이 101~102℃인 생성물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.96(3H,t,J=7Hz), 1.64(6H,s), 1.81(2H,sextet,J=7Hz), 2.68(2H,t,J=7Hz), 5.81(1H,s), 9.9(1H,br.s).
[제조예 10]
2-프로필이미다졸-4,5-디카르보니트릴
디이미노말레오니트릴 16.0g 및 트리메틸오르토부티레이트 24g을 사용하는 것 이외에는 제조예 1에서와 유사한 절차에 따라서 융점 141~144℃의 표제 화합물 18.7g을 결정으로 수득한다.
[제조예 11]
2-프로필이미다졸-4,5-디카르복실산
2-프로필이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 10에서와 같이 제조됨) 18.2g을 사용하는 것 이외에는 제조예 2에서와 유사한 절차에 따라서, 융점이 261~263℃인 표제 화합물 9.95g을 결정으로 수득한다.
[제조예 12]
디에틸 2-프로필이미다졸-4,5-디카르복실레이트
2-프로필이미다졸-4,5-디카르복실산(제조예 11에서와 같이 제조됨) 10.0g을 사용하는 것 이외에는 제조예 3에서와 유사한 절차에 따라서, 융점이 81~83℃인 표제 화합물 9.55g을 결정으로 수득한다.
[제조예 13]
에틸 2-부틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)이미다졸-5-카르복실레이트
제조예 8에서와 유사한 절차에 따라서, 디에틸 2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트(제조예 3에서와 같이 제조됨) 2.68g을 디에틸 에테르중의 에틸마그네슘 브롬화물 3.0M 용액과 반응시킴으로써, 융점이 63~64℃인 표제 화합물 2.68g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3δppm : 0.82(6H.t.J-7Hz). 0.93(3H,t,J=7Hz), 1.38(3H,t,J=7Hz), 1.31~1.45(2H.m). 1.65~1.76(2H,m), 1.97~2.11(2H,m), 2.76(2H,t,J=7.5Hz), 4.36(2H,q,J=7Hz), 5.70(1H,br.s).
[제조예 14]
2-프로필-1-트리틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴
2-프로필이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 10에서와 같이 제조됨) 7.8g, 수소화 나트륨(광유중의 55% w/w 분산액으로서) 2.14g 및 트리틸 클로라이드 17.1g을 사용하는 것 이외에는 제조예 5(i)에서와 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 14.6g을 결정으로 수득한다. 융점 107℃(분해, 102℃에서 황색화).
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.52(3H,t,J=7Hz), 1.07~1.21(2H,m), 2.03(2H,t,J=8Hz), 7.19~7.48(15H,m).
[제조예 15]
2-부틸-5-시아노-4-프로피오닐-1-트리틸이미다졸
디에틸 에테르중의 에틸 마그네슘 브롬화물 3M 용액 14ml을, 질소 대기하에 10℃에서 테트라히드로푸란 83ml 중의 2-부틸-1-트리틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴[제조예 5(i)에서와 같이 제조됨] 8.33g의 용액에 적갛고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 염화 암모늄과 에틸아세테이트의 포화 수용액의 혼함불을 빙냉하에서 반응 혼합물에 첨가한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증류제거한다. 이렇게 수득된 결정성 생성물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 4.56g을 수득한다. 융점 140~143℃(183℃에서 연화).
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.61(3H,t,J=7Hz), 0.84~1.14(4H,m), 1.18(3H,t,J=8Hz), 2.08(2H,t,J=7Hz), 3.30(2H,q,J=7Hz), 7.22~7.42(15H,m).
[제조예 16]
5-시아노-4-프로피오닐-2-프로필-1-트리틸이미다졸
2-프로필-1-트리틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 14에서와 같이 제조됨) 8.05g 및 디에틸에테르중의 에틸 마그네슘 브롬화물 3M 용액 14ml을 사용하는 것 이외에는 제조예 15에서와 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 7.03g을 결정으로 수득한다. 융점 96℃(87℃에서 연화).
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.52(3H,t,J=7Hz), 1.05~1.3(2H,m), 1.18(3H,t,J=7Hz), 2.05(2H,t,J=7Hz), 3.03(2H,q,J=7Hz), 7.20~7.40(15H,m).
[제조예 17]
2-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-1-트리틸이미다졸
질소 대기하에 10℃에서, 테트라히드로푸란중의 메틸마그네슘 브롬화물 1M 용액 5ml을 테트라히드로푸란 36ml 중의 2-부틸-5-시아노-4-프로피오닐-1-트리틸이미다졸(제조예 15에서와 같이 제조됨) 2g의 용액에 적가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 연속적으로 30℃에서 1시간 동안 더욱 교반한다. 이어서, 염화 암모늄 및 에틸아세테이트의 포화 수용액의 혼합물을 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 잘 흔든다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘을로 건조시킨다. 건조데를 여과제거한 후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헥산의 1 : 2 부피비 혼합물을 사용하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 융점이 90~93℃인 표제 화합물 1.29g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.60(3H,t,J=7Hz), 0.80(3H,t,J=7Hz), 0.80~1.00(2H,m), 1.00~1.13(2H,m), 1.58(3H,s), 1.75~2.05(4H,m), 3.90(1H,br,s), 7.23~7.43(15H,m).
[제조예 18]
5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필-1-트리틸이미다졸
5-시아노-4-프로피오닐-2-프로필-1-트리틸이미다졸(제조예 16에서와 같이 제조됨) 5.00g과 테트라히드로푸란 중의 메틸마그네슘 브롬화물 1M 용액 1.25ml를 사용하는 것 이외에는 제조예 17에서와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 3.32g을 결정성 분말로 수득한다. 융점 120℃ 이상(110℃에서 연화).
NMR 스펙트럼CDCl3)δppm : 0.50(3H,t,J=7Hz), 0.80(3H,t,J=7Hz), 1.07~1.12(2H,m), 1.58(3H,s), 1.74~2.00(4H,m), 3.90(1H,br,s), 7.24~7.37(15H,m).
[제조예 19]
2-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)이미다졸
2-부틸-5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-1-트리틸이미다졸(제조예 17에서와 같이 제조됨) 1.21g 및 75% v/v 수성 아세트산 20ml의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각하고 트리틸 알코올의 침착 결정을 여과제거한다. 여액을 감압하에 증발 농축시키고, 남아 있는 물과 아세트산을 감압하에 톨루엔 공비 혼합물롤 증류 제거한다. 용리액으로서의 염화 메틸렌 및 메탄올의 9 : 1 부피비 혼합물을 사용하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 융점이 139~142℃인 표제 화합물 0.47g을 결정성 분말로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 0.74(3H,t,J=7Hz), 0.87(3H,t,J=7Hz), 1.21~1.34(2H,m), 1.49(3H,s), 1.53~1.64(2H,m), 1.72(2H,q,J=7.5Hz), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 5.45(1H,s).
[제조예 20]
5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필이미다졸
5-시아노-4-(1-히드록시-1-메틸프로필)-2-프로필-1-트리틸이미다졸(제조예 18에서와 같이 제조됨) 1.20g을 사용하는 것 이외에는 제조예 19에서와 유사한 절차에 따라서, 융점이 157~159℃인 표제 화합물 0.48g을 결정성 분말로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.89(3H,t,J=7.5Hz), 0.98(3H,t,J=7.5Hz), 1.57(3H,s), 1.76(2H,q,J=7.5Hz), 1.83~2.08(2H,m), 2.00(1H,s), 2.67(2H,t,J=7.5Hz).
[제조예 21]
메틸 2- 부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트
테트라히드로푸란 100ml중의 디메틸 2-부틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트(제조예 4에서와 같이 제조됨) 9.73g의 용액을 질소 대기하에 -30℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 메틸마그네슘 브롬화물 1M 용액 162ml를 -30℃~-20℃의 온도에서 이 용액에 적가한다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트 및 염화 암모늄 수용액을 여기에 첨가한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거한다. 용리액으로서 메탄올 및 염화 메틸렌의 1 : 20 부피비 혼합물을 사용하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 7.15g을 오일로 수득한다. 화합물을 실온에서 방치함으로써 결정화시켜 융점이 60~65℃인 생성물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.88(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.0(4H,m), 1.64(6H,s), 2.69(2H,t,J=7.5Hz), 3.84(3H,s), 7.35(2H,br,s).
[제조예 22]
피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
22(i) 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산
물 5ml 중의 수산화 리튬 일수화물 0.28g의 용액을 메탄올 5ml 중의 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트(제조예 9에서와 같이 제조됨) 0.48g의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이어서, 1N 염산 수용액 6.67ml를 첨가함으로써 반응 혼합물의 pH 2.3의 값으로 조정하고, 혼합물을 감압해 증발에 의해 약 2ml의 부피로 농축시킨다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물 0.20g을 수득한다. 융점 232℃(분해).
NMR 스펙트럼(DMSO-d6δppm : 0.87(3H,t,J=7.5Hz), 1.48(6H,s), 1.65(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.62(2H,t,J=7.5Hz).
22(ii) 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
N,N -디메틸아세트아미드 12ml 중의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산[상기 단계(i)에서와 같이 제조됨] 1.14g의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.76ml을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음 피발로일옥시메틸 클로라이드 1.36ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸아세테이트 및 물과 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 감압 증발에 의해 농축시킨다. 침전된 결정을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과 수집하여 융점이 177℃인 표제 화합물 1.53g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.99(3H,t,J=7.5Hz), 1.22(9H,s), 1.62(6H,s), 1.76(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.70(2H,t,J=7.5Hz), 5.15(1H,br,s), 5.95(2H,s).
[제조예 23]
에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
23(i) 4-아세틸-2-프로필이미다졸-5-카르보니트릴
10℃~15℃의 온도에서 질소 대기하에 ㅋ테트라히드로푸란중의 메틸 마그네슘 브롬화물 1M 용액 194ml를 테트라히드로푸란 100ml 중의 2-프로필이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 10에서와 같이 제조됨) 10g의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10℃~15℃의 온도에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸아세테이트 200ml 및 염화 암모늄 포화 수용액 100ml를 여기에 첨가한다. 황산 수소 칼륨 수용액을 첨가함으로써 혼합물을 산성화시킨다. 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헥산의 1 : 1 부피비 혼합물을 사용하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜, 융점이 93~95℃인 표제 화합물 9.18g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.99(3H,t,J=7.5Hz), 1.83(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.71(3H,s), 2.82(2H,t,J=8Hz).
23(ii) 에틸 4-아세틸-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
4-아세틸-2-프로필이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(i)에서와 같이 제조됨] 4.0g 및 6N 염산 수용액 60ml의 혼합물을 환류해 교반하면서 8시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 감압해 증발에 의해 농축시키고, 농축액을 에탄올에 용해시킨 후, 다시 동일한 방법으로 농축시킨다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고 용매를 다시 증류제거한다. 용해와 농축의 연속 순서를 총 5회 수행한 후, 잔류물을 에탄올 60ml에 용해시킨다. 실온에서 20분 동안 염화 수소 기류를 얻어진 용액을 통해 발포시킨 다음, 용액을 실온에서 16시간 동안 방치한다. 이어서, 이것을 감압하에 증발 농축시킨다. 농축물을 에틸아세테이트 및 탄산 수소 나트륨 수용액의 혼합물에 용해시키고, 탄산 수소 나트륨의 첨가에 의해 용액을 중화시킨다. 에틸아세테이트층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헥산의 1 : 1 부피비 혼합물을 사용하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 융점이 76~78℃인 표제 화합물 3.07g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.96(3H,t,J=7.5Hz), 1.39(3H,t,J=7Hz), 1.82(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.75(3H,s), 2.80(2H,t,J=7.5Hz), 4.44(2H,q,J=7Hz).
23(iii) 에틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
에탄올 15ml의 중의 에틸 4-아세틸-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(i)에서와 같이 제조됨] 1.50g의 용액에 붕수소화 나트륨 125mg을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 아세톤 2ml를 첨가하고, 혼합물을 10분간 더욱 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축시키고 농축물을 메탄올에 용해시킨다. 용액을 다시 감압하에 증발 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 염화 메틸렌 및 메탄올의 1 : 20 및 1 : 10 부피비 혼합물들을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 융점이 151~153℃인 표제 화합물 1.32g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3+SMSO-d6)δppm : 0.95(3H,t,J=7.5Hz), 1.38(3H,t,J=7Hz); 1.48(3H,d,J=6.5Hz), 1.74(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.67(2H,t,J=8Hz), 4.34(2H,q,J=7Hz), 5.28(1H,q,J=6.5Hz).
[제조예 24]
에틸 2-부틸-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르복실레이트
24(i) 4-아세틸-2-부틸이미다졸-5-카르보니트릴
2-부틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 1에서와 같이 제조됨)10g을 사용하는 것 이외에는 제조예 23(i)에서와 유사한 절차에 따라서, 융점이 77~78℃인 표제 화합물 9.15g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.93(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.1(4H,m), 2.72(3H,s), 2.89(2H,t,J=7Hz).
24(ii) 에틸 4-아세틸-2-부틸이미다졸-5-카르복실레이트
4-아세틸-2-부틸이미다졸-5-카르보니트릴[상기 단계(i)에서와 같이 제조도미] 1.00g을 사용하는 것이외에는 제조예 23(ii)에서와 유사한 절차에 따라서 표제 화합물 0.92g을 점성 오일로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.88(3H,t,J=7Hz), 1.1~2.1(4H,m), 1.33(3H,t,J=7Hz), 2.74(3H,s), 2.82(2H,t,J=7.5Hz), 4.38(2H,q,J=7Hz)
24(iii) 에틸 2-부틸-4-(1-히드록시에틸)이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 4-아세틸 2-부틸이미다졸-5-카르복실레이트[상기 단계(ii)에서와 같이 제조도미] 0.64g을 사용하는 것 이외에는 제조예 23(iii)에서와 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 0.55g을 결정으로 수득한다. 융점 149℃.
NMR 스펙트럼(CDCl3+DMSO-d6)δppm : 0.91(3H,t,J=7.5Hz), 1.37(3H,t,J=7Hz), 1.3~1.42(2H,m), 1.50(3H,d,J=6.5Hz), 1.69(2H,q,J=7.5Hz), 2.69(2H,t,J=8Hz), 4.34(2H,q,J=7Hz), 5.26(1H,q,J=6.5Hz).
[제조예 25]
2-부틸-4-프로피오닐이미다졸-5-카르보니트릴
메틸 마그네슘 브롬화물 대신에 에틸 마그네슘 브롬화물을 사용하는 것 이외에는 제조예 24(i)에서와 유사한 절차에 따라, 융점이 84~85℃인 표제 화합물을 51.9% 수율로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm :0.95(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.2(4H,m), 1.28(3H,t,J=7.0Hz), 2.88(2H,t,J=7Hz), 3.15(2H,q,J=7Hz).
[제조예 26]
2-부틸-4-부티릴이미다졸-5-카르보니트릴
메틸 마그네슘 브롬화물 대신에 프로필 마그네슘 브롬화물을 사용하는 것 이외에는 제조예 24(i)에서와 유사한 절차에 따라서, 융점이 91~92℃인 표제 화합물을 57.2% 수율로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.02(3H,t,J=7.5Hz), 1.11(3H,t,J=7.5Hz), 1.3~1.6(2H,m), 1.7~2.0(4H,m). 2.88(2H,t,J=8Hz), 3.13(2H,t,J=7.5Hz).
[제조예 27]
2-부틸-4-이소부티릴이미다졸-5-카르보니트릴
메틸 마그네슘 브롬화물 대신에 이소프로필 마그네슘 브롬화물을 사용하는 것 이외에는 제조예 24(i)에서와 유사한 절차에 따라, 융점이 88~89℃인 표제 화합물을 36.2% 수율로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.94(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.1(4H,m), 1.30(6H,d,J=7Hz), 2.91(2H,t,J=7Hz), 3.71(1H,septet,J=7Hz).
[제조예 28]
4-부티릴-2-프로필이미다졸-5-카르보니트릴
2-프로필이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 10에서와 같이 제조됨) 및 프로필 마그네슘 브롬화물을 사용하는 것 이외에는 제조예 24(i)에서와 유사한 절차에 따라서, 융점이 94~95℃인 표제 화합물을 49.8% 수율로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.00(3H,t,J=7.5Hz), 1.04(3H,t,J=7.5Hz), 1.7~1.9(4H,m), 2.79(2H,t,J=7.5Hz), 3.06(2H,t,J=7.5Hz).
[제조예 29]
2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르보니트릴
4-아세틸-2-부탈이미다졸-5-카르보니트릴[제조예 23(i)에서와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 메틸 마그네슘 브롬화물 용액을 사용하는 것 이외에는 제조예 24(i)에서와 유사한 절차에 따라서, 융점이 171~172℃인 표제 화합물을 66.3%수율로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3+CD3OD)δppm : 0.91(3H,t,J=7Hz), 1.0~2.1(4H,m), 1.62(6H,s), 2.69(2H,t,J=7Hz).
[제조예 30]
2-부틸-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로필]이미다졸-5-카르보니트릴
2-부틸-4-이소부티릴이미다졸-5-카르보니트릴(제조예 29에서와 같이 제조됨) 및 테트라히드로푸란중의 이소프로필 마그네슘 브롬화물의 용액을 사용하는 것 이외에는 제조예 23(i)에서와 유사한 절차에 따라서, 융점이 63~65℃인 표제 화합물을 87%수율로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.7~1.0(3H,m), 0.87(6H,d,J=7Hz), 0.91(6H,d,J=7Hz), 1.0~2.1(4H,m), 2.0~2.9(2H,m), 2.71(2H,t,J=7Hz).
[제조예 31]
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 10ml 중의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산[제조예 22(i)에서와 같이 제조] 1.06g의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.76ml을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸클로라이드 1.12g을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 ㅁ루과 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 감압하여 증발시켜 농축하고, 용리액으로서 메탄올 및 메틸렌 클로라이드 1 : 15 부피비 혼합물을 사용하여 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.14g을 점성 오일로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.94(3H,t,J=7.5Hz), 1.62(6h,s), 1.6~1.8(2H,m), 2.19(3H,s), 2.67(2H,t,J=8Hz), 5.30(2H,s).
[제조예 32]
프탈리딜 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
1.06g의 4-(1-히드록시-1-메킬에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산[제조예 22(i)에서와 같이 제조됨] 및 1.15g의 3-브로모프탈리드를 사용하는 것 이외에는 제조예 31에서와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 163g을 무정형 고체로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.92(3H,t,J=7.5Hz), 1.64(6H,s), 1.6~1.75(2H,m), 2.63(2H,t,J=7.5Hz), 7.63~7.79(4H,m), 7.91(1H,d,J=8.5Hz).
[제조예 33]
이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트
1.06g의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산[제조예 22(i)에서와 같이 제조됨] 및 0.83g의 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 클로라이드를 사용하는 것 이외에는 제조예 22(ii)에서와 유사한 절차에 따라서, 융점이 144~146℃인 표제 화합물 1.22g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.98(3H,t,J=7.5Hz), 1.32(6H,d,J=6.5Hz), 1.62(6H,s), 1.76(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.69(2H,t,J=7.5Hz), 4.93(1H,q,J=6.5Hz), 5.95(2H,s).
[제조예 34]
2-에틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴
53.3g의 디아미노말레오니트릴 및 91.3g의 트리에틸오르토프로피오네이트를 사요하는 것 이외에는 제조예 1에서와 유사한 절차에 따라, 융점이 179~181℃인 결정으로서 표제 화합물 59.5g을 수득한다.
[제조예 35]
2-에틸이미다졸-4,5-디카르복실산
45.0g의 2-에틸이미다졸-4,5,-디카르보니트릴(제조예 34에서와 같이 제조됨)을 사용하는 것 이외에는 제조예 2에서와 유사한 절차에 따라 융점 262~268℃의 표제 화합물 31.2g을 결정으로 수득한다.
[제조예 36]
디에틸 2-에틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트
35.0g의 2-에틸이미다졸-4,5-디카르복실산(제조예 35에서와 같이 제조됨)을 사용하는 것 이외에는 제조예 3에서와 유사한 절차에 따라서 융점이 83~84℃인 표제 화합물 38.6g을 결정으로 수득한다.
[제조예 37]
에틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트
3.60g의 디에틸 2-에틸이미다졸-4,5-디카르복실레이트(제조예 36에서와 같이 제조)및 테트라히드로푸란중의 메틸마그네슘 브로마이드 1M 용액 60ml을 사용하는 것 이외에는 제조예 8에서와 유사한 절차에 따라, 융점이 181~184℃인 표제 화합물을 2.05g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)δppm : 1.22(3H,t,J=7Hz), 1.33(3H,t,J=7.5Hz), 330(1H,br,s), 4.31(2H,q,J=7.5Hz).
[제조예 38]
N-t-부틸-4'-브로모메틸비페닐-2-카르복사미드
38(i) N-t-부틸-4'-메틸비페닐-2-카르복사미드
메틸렌 클로라이드 70ml 중의 4'-메틸비페닐-2-카르복실산 6.91g의 용액에 옥살릴 클로라이드 5.7ml을 빙냉하에 적각하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 감압 증발에 의해 농축시키고 잔류물을 테트라히드로푸란 70ml에 용해시킨다. 테트라히드로푸란 50ml 중의 t-부틸아민 7.5ml의 용액을 빙냉하에 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 그후에, 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트로 희석한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세척한 다음 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 증발에 의해 농축시켜 융점이 105~106.5℃인 표제 화합물 7.48g을 결정으로 수득한다(에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정후).
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.12(9H,s), 2.41(3H,s), 5.04(1H,br,s), 7.2~7.5(7H,m), 7.71(1H,d,J=8Hz).
38(ii) N-t-부틸-4'-브로모에틸페닐-2-카르복사미드
사염화 탄소 90ml 중의 N-t-부틸-4'-메틸비페닐-2-카르복사미드[제조예 38(i)에서와 같이 제조됨]6.00g의 용액에 N-브로모숙신이미드 4.39g 및 벤조일 퍼옥시드 50mg을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 세척하고 무수 호아산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증발로 농축한다. 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헥산의 1 : 4 부피비 혼합물을 사용하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 융점이 124~126℃인 표제 화합물 7.04g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.14(9H,s), 4.55(2H,s), 4.99(1H,br,s), 7.30~7.72(8H,m).
[제조예 39]
4-이소부티릴-2-프로필이미다졸-5-카르보니트릴
8.24g의 2-프로필이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 10에서와 같이 제조됨) 및 디에틸에테르중의 이소프로필마그네슘 요오드화물 2M 용액 103ml을 사용하는 것 이외에는 제조예 23(i)에서와 유사한 절차에 따라, 융점이 90.5~91℃인 표제 화합물 45.0g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.01(3H,t,J=7.5Hz), 1.29(6H,d,J=6.5Hz), 1.82(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.81(2H,t,J=7.5Hz), 3.66(1H,septet,J=6.5Hz).
[제조예 40]
2-부틸-4-피발로일이미다졸-5-카르보니트릴
메틸렌 클로라이드 150ml 중의 2-부틸이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 1에서와 같이 제조됨) 10.4g의 용액을 디에틸에테르중의 t-부틸마그네슘 클로라이드 2M 용액 100ml에 질소 대기하 10~15℃에서 적가한 다음, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트 200ml 및 황산 수소 칼륨 수용액 100ml를 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 그후, 불용성 물질을 여과제거하고 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘을로 건조한 다음 감압 증발에 의해 농축시킨다. 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헥산의 1 : 3 부피비 혼합물을 사용하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 융점이 135~137℃인 표제 화합물 7.95g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.95(3H,t,J=7.5Hz), 1.42(2H,septet,J=7.5Hz), 1.46(9H,s). 1.75(2H,q,J=7.5Hz), 2.79(2H,t,J=7.5Hz).
[제조예 41]
2-프로필-4-피발로일이미다졸-5-카르보니트릴
3.2g의 2-프로필이미다졸-4,5-디카르보니트릴(제조예 10에서와 같이 제조) 및 디에틸에테르 중의 t-부틸 마그네슘 클로라이드 2M 용액 33ml을 사용하는 것 이외에는 제조예 40에서와 유사한 절차에 따라, 융점이 176~178℃인 표제 화합물 2.35g을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.36(9H,s), 1.75(2H,sextet,J=7.5Hz), 2.68(2H,t,J=7.5Hz).

Claims (37)

  1. 하기 식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에서테르 :
    [상기 식에서 : R1은 탄소수 1~6의 알킬기 도는 탄소수 3~6의 알케닐기를 나타내고; R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자; 탄소수 1~6의 알킬기; 탄소수 3~6의 알케닐기; 하나 이상의 포화 카르보시클릭 고리에 총 3~10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기; 탄소수 1~6이고 아릴 부위는 하기 정의와 같은 아랄킬기; 하기 정의와 같은 아릴기; 및 하기 정의와 같은 아릴기가 탄소수 3~10의 시클로 알킬기에 융합되어 있는 융합고리계를 나타내고; R4은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고; R5은 식 -COOR5a의 기 또는 식 -CONR8R9의 기[식중, R5a는 수소 원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 알카노일 및 알킬 부위가 각각 탄소수 1~6인 알카노일옥시알킬기, 알콕시 및 알킬 부위가 각각 탄소수 1~6인 알콕시카르보닐옥시알킬기, 알킬부위가 탄소수 1~6인 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기 또는 프탈리딜기를 나타내고;R8은 수소 원자를 나타내고, R9은 수소원자, 또는 카르복시기 및 알킬 부위가 탄소수 1~6인 알콕시카르보닐중에서 선택되는 하나 이사의 치환기로 치환된 탄소수 1~6의 치환된 알키리기를 나타내거나, 또는 R8및 R9은 함께 알킬부위가 탄소수 1~6의 치환된 탄소수 2~6의 치환된 알킬렌기를 나타낸다]를 나타내고; R6은 수소원자를 나타내며;R7은 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내고; 상기 아릴기는 비치환되거나 하기 정의된치환체(b) 중의 적어도 하나로 치환되고 6~1 4개의 고리원자를 갖는 방향족 카르보시클릭기이며; 상기 치환체(b)는 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, 6~10개으 고리원자를 갖는 비치환된 카르보시클릭 알릴기, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의알콕시기, 카르복시기, 알콕시부위가 탄소수 1~6인 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~3의 알킬렌디옥시 및 알킬리덴디옥시기로 구성된 군에서 선낵된다.]
  2. 제 1 항에 있어서, R5a가 하기를 나타내는 화합물 : C1~C4알킬기; 알카노일기는 탄소수 1~5이고 알킬기는 탄소수 1~4인 알카노일옥시알킬기; 알콕시 부위 및 알킬부위가 각각 탄소수 1~4인 알콕시카르보닐옥시알킬기; 알킬부위가 탄소수 1~4인 [5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기; 꼬는 프탈리딜기.
  3. 제 1 항에 있어서, R5a가 하기 기를 나타내는 화합물 : C1~C4알킬기; 알카노일 부위가 탄소수 1~5이고 알킬 부위가 탄소수 1 또는 2인 알카노일옥시알킬기; 알콕시 부위가 탄소수 1~4, 알킬 부위가 탄소수 1 또는 2인 알콕시카르보닐옥시 알킬기; 알킬 부위가 탄소수 1 또는 2인 [5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기; 또는 프탈리딜기.
  4. 제 1 항에 있어서 R5a가 피발로일옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, (1-이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, (5-메틸-2-오소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 또는 프탈리딜기를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1은 탄소수 2~5의 알킬기 또는 탄소수 3~5의 알케닐기를 나타내고; R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자; 탄소수 1~4의 알킬기; 탄소수 3~5의 알케닐기; 탄소수 5 또는 6의 시클로 알킬기; 벤질, 나프틸 및 페닐기 또는 하기 정의된 치환체(b') 중의 적어도 하나로 치환되는 치환된 벤질 및 페닐기를 나타내고; 치환체(b')는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기 및 불소 및 염소 원자로 부터 선택되고; R4은 수소언자 또는 탄소수 1~4으 알킬기를 나타내고; R5은 식-COOR5a의 기 또는 식 -CONR8R9의 기[식중, R5a는 수소원자, 탄소수 1~4의 알킬기, 알카노일 부위가 탄소수 1~5, 알킬부위가 탄소수 1~4인 알카노일옥시알킬기, 알콕시부위가 탄소수 1~4이고 알킬부위가 탄소수 1~4인 알콕시카르보닐옥시알킬기, 알킬부위가 탄소수 1~4인 [5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기, 프탈리딜기를 나타내며; R8은 수소 원자를 나타내고, R9은 수소원자 도는 카르복시 및 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 탄소수 1~4의 치환된 알킬기를 나타내거나; 또는 R8및 R9는 함께 카르복시기, 메톡시카르보닐기 및 에톡시카르보닐기로 부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 탄소수 4 또는 5의 치환된 알킬렌기를 나타냄]를 나타내며; R6은 수소원자를 나타내며;R7은 카르복시기 또는테트라졸-5-일 기를 나타내고; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤제고리는 이것이 연결된 벤질기의 3-또는 4-위ㅊ에 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1은 탄소수 2~5의 알킬기 또는 탄소수 3~5의 알케닐기를 나타내고; R2및 R3은 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 탄소수 1~4으 알킬기, 탄소수 3~5의 알케닐기, 탄소수 5 또는 6의 시클로알킬기, 또는 벤질 및 페닐기를 나타내며; R4은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기를 나타내고; R5은 식 -COOR5a의 기 또는 식 -CONR8R9의 기[식중에서, R5a은 수소원자, 탄소수 1~4의 알킬기, 알카노일이고 알킬 부위가 메틸 또는 에틸기인 알콕시카르보닐옥시알킬기, [5-(메틸-또는 에틸-)-2-옥소-1,3-이옥솔렌-4-일]메틸기, 또는 프탈리달기를 나타내고; R8은 수소원자를 나타내고, R9은 수소원자, 또는 카르복시기, 메톡시카르보닐기 및 에톡시카르보닐기로 부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 치환된 메틸 및 에틸기를 나타내거나; R8및 R9은 함께 카르복시가, 메톡시카르보닐기 및 에톡시 카르보닐기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 탄소수 4 또는 5의 치환된 알킬렌기를 나타낸다]를 나타내고; R6은 수소원자를 나타내고; R7은 벤젠고리의 2-또는 3-위치에 있는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내며, R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠고리를 이것이 연결된 벤질기으 4-위치에 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1은 탄소수 2~5의 알킬기를 나타내고; R2및 R3은 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 및 탄소수 1~4의 알킬기를 나타내고; R4은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고; R5은 식 -COOR5a의 기 또는 식 -CONR8R9의 기[식중 R5a는 수소원자, 메틸 또는 에틸기, 알카노일 부위가 탄소수 1~5인 알카노일옥시메틸기, 알카노일 부위가 탄소수 1~5인 1-(알카노일옥시)에틸기, 알콕시 부위가 탄소수 1~4인 알콕시카르보닐옥시메틸기, 알콕시 부위가 탄소수 1~4인 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기, [5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기, 또는 프탈리딜기를 나타내고; R8은 수소원자를 나타내고, R9은 수소원자, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기 및 카르복시메틸기를 나타내거나; 또는 R8및 R9는 함께 1-카르복시테트라메틸렌 쪼는 1-카르복시켄타메틸렌지를 나타낸다]를 나타내며; R6은 수소원자를 나타내고, R7은 벤젠고리의 2-위치에 잇는 카르복시기 또는테트라졸-5-일 기를 나타내며; R6은 수소원자를 나타내고, R7은 벤젠고리으 2- 위치에 있는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내며; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠 고리는 이것이 연결된 벤질기의 4-위치에 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1은 에틸, 프로필 도는 부틸기를 나타내고; R2및 R3은 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 및 메틸기를 나타내고; R4은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; R5은 식 -COOR5a으 기(식중, R5a는 수소원자, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메티리기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, 또는 프탈리딜기를 나타냄)를 나타내고; R6은 수소원자를 나타내고; R7은 벤젠고리의 2-위치에 잇는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내며; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠 고리는 이것이 연결된 벤질기의 4-위치에 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R1은 에틸, 프로필 또는 부틸기를 나타내고; R2은 이소프로필기 또는 t-부틸기를 나타내고; R3은 수소원자를 나타내고; R4은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; R5은 식-CONR8R9의 기(식중, R8및 R9은 동일하거나 상이하며 각각은 수소원자, 메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기 도는 카르복시메틸기를 나타냄)을 나타내고; R6은 수소원자를 나타내고; R7은 벤젠고리의 2-위치에 잇는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내며; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠고리으 2-위치에 잇는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일 기를 나타내며; R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠 고리는 이것이 연결된 벤질기의 4-위치에 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R1은 에틸, 프로필 또는 부틸기를 나타내고; R2및 R3은 둘다 메틸기를 나타내고; R4은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; R5은 식 -COOR5의 기(식중, R5a는 수소원자, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-(에톡시 카르보닐옥시)에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸기,(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기 또는 프탈리딜기를 나타냄)을 나타내고; R6은 수소원자를 나타내고; R7은 벤젠고리의 2-위치에 있는 카르복시기 또는 테트라졸-5-일기를 나타내며, R6및 R7로 표시되는 치환체를 갖는 벤젠고리는 이것이 연결된 벤질기의 4- 위치에 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  11. 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-칼복실산 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  12. 피발로일옥시메틸 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복시레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  13. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 2-부틸-1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  14. 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  15. 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실산 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  16. 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  17. 2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  18. 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  19. 피발로일옥시메틸 2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  20. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  21. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 2-부틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  22. 에톡시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  23. 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  24. 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  25. 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  26. 피발로일옥시메틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  27. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허영 가능한 그의 염.
  28. 피발로일옥시메틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸]4-(1-히드록시--메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  29. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  30. 프탈리딜 1-[(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  31. 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  32. 피발로일옥시메틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)-페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  33. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  34. 제 1 항에 기재된 식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르에서 선택된 고혈압 방지제의 유효량과 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제가 혼합되어 이루어진 고혈압의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  35. 하기식(Ⅱ)의 화합물을 하기 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 임의의 순서로 보호기를 제거하고, 기 Rd를하기 식(Ⅴ)의 기로 전시킬 수 있고, 기 Re를 기 R5로 전환시키거나 기 R7a를 기 R7로 전환시키거나, R4의 히드록시기를 알킬화 또는 아실화 하기도 하여 식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 생성물을 염화 또는 에스테르화 할 수 있음을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법:
    [상기 식에서, R1은 제1항에 정의된 바와 같고, Rd는 식
    (식중, R2, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같다)의 기를 나타내거나, Rd는 식-COORf(식중, Rf는 카르복시-보호기를 나타냄)을 나타내고 Rd는 식-COR2(식중, R2는 상기 정의된 바와 같다)의 기를 나타내거나, Rd는 시아노기를 나타내고; Re는 시아노기, 카르복시기 또는 식-COORf(식중, Rf는 상기 정의된 바와 같다)의 기를 나타내고; R6은 상기 정의된 바와 같고; R7a은 보호셋은 카르복시기, 시아노기, 보호된 테트라졸-5-일기, 카르바모일기 또는 알킬카르바모일기를 나타내며; X는 할로겐 원자를 나타낸다]
  36. 제1항에 있어서, R2및 R3이 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, R2및 R3이 동일하고 메틸기를 나타내는 화합물.
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