CN103965167A - 咪唑羧酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示咪唑羧酸衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中R1、R2、R3、X、L、、如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及咪唑羧酸衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
背景技术
血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是一类重要的抗高血压药物，在众多高血压治疗药物中，已经确立了其作为有效抗高血压药物的地位。ARB类药物具有较好的降压疗效，且安全性好，在降压的同时对II型糖尿病患者及糖尿病肾病患者有较好的器官保护作用，对于有心力衰竭的高血压患者及血压正常的患者长期治疗也可获益，因此，这类药物在国际上得到认可，并广泛应用于临床的高血压治疗及糖尿病肾病的治疗。
ARB能够强有效地收缩血管，增加心肌收缩力，刺激醛固酮和加压素以及促进心脏和血管重构。是对不能耐受ACEI和β受体阻断剂的患者有益的替代药，对高血压伴心肌肥厚、肾功能损害、心力衰竭的患者，用ARB优于ACEI抑制剂，能克服ACEI抑制剂的不良反应如干咳、充血性水肿等。
目前为止，FDA共批准7个血管紧张素受体拮抗剂，第一个上市的是洛沙坦(Cozaar®，Merck)，接下来上市的分别是缬沙坦(Diovan®，Novartis)，依贝沙坦(Avapro®,Bristol-Myers Squibb)，坎地沙坦酯(Atacand®，AstraZeneca)，替米沙坦 (Micardis®，BoehringerIngelheim),依普沙坦(Teveten®，Solvay)，最近上市的是奥美沙坦酯( Olmesartan Medoxomi I )。
奥美沙坦酯于2002年4月在美国上市，随后在德国、英国、爱尔兰、日本上市，研究显示，本品通过选择性作用于血管平滑肌，阻断血管紧张素与血管平滑肌中AT1受体的结合。奥美沙坦酯降低舒张压疗效明显优于其他同类产品洛沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦等。
奥美沙坦
但是，上述药物的选择性、安全性均不能令人满意。为此，寻找选择性更高，安全性更好，不良反应小的药物成为研究的焦点。
发明内容
本发明的目的是提供一种血管紧张素受体拮抗剂。具体地，本发明涉及：
（1）通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
（Ⅰ）
其中,R1为卤素，羟基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基氨基，（C1-6烷基）2氨基，C1-6烷氧基羰基，或未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基，羧基，三氟甲基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基；
R2为羟基，氨基，羧基，三氟甲基，或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基；
R3为未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、三氟甲基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
X为CH或N；
L为键，-CH2-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-NHCO-，-CONH-，-CO-，-O-或-S-；
为未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基取代的3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
为未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基取代的3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基。
（2）上述（1）中通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
其中，R1为C1-4烷基,或C1-4烷基磺酰基；
R2为羧基，或被1-2个羧基取代的C2-4烯基；
R3为未被取代或被1-2个羟基取代的C1-4烷基；
X为CH或N；
L为键，-CH2-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-NHCO-，-CONH-,或-CO-；
为未被取代或被1-2个选自氟、氯、羟基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基取代的苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基；
为未被取代或被1-2个选自氟、氯、羟基、C1-4烷基取代的5-6元杂芳基。
（3）上述（2）中通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
其中，R1为C1-4烷基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的C1-4烷基；
X为CH；
L为键；
为5-6元杂芳基，或9-10元杂芳基；
为5-6元杂芳基。
（4）上述（3）中通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
其中，R1为甲基，乙基，丙基，或异丙基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为CH；
L为键；
为吡啶基，噻吩基，噻唑基，吲哚基，或喹啉基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
（5）上述（2）中通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
其中，R1为C1-4烷基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为N；
L为键；
为苯基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
（6）上述（2）中通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
其中，R1为C1-4烷基磺酰基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为CH；
L为-S(O)2NH-，或-NHS(O)2-；
为苯基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
（7）上述（2）中通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
其中，R1为C1-4烷基；
R2为羧基取代的C2-4烯基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为CH；
L为键；
为苯基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
（8）上述（2）中通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
其中，R1为C1-4烷基磺酰基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为CH；
L为键；
为苯基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
本发明所述的“C1-8烷基”可以为直链或支链状，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C2-8烯基”可以为直链或支链或环状，包括例如“C2-6烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述的“C2-8炔基” 可以为直链或支链状，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-庚炔基、5-甲基-2-庚炔基、2-辛炔基、3-辛炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基胺基”、“(C1-6烷基)2胺基”、“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”是指以C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-SO2-方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述的“C3-8环烷基”包括例如“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C4-6环烷基”、“C5-6环烷基”等；具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明所述的“6-14元芳基”，是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元芳基、6-10元芳基、8-14元芳基。6-8元芳基包括苯基、环辛四烯基等。8-14元芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的含有8-14个碳原子的稠环芳香基团，包括萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并C3-8元环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，进一步优选苯、苯并C3-8环烷基。
本发明所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元杂芳基和8-14元杂芳基。
5-8元杂芳基，包括5-6元杂芳基，包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁三唑基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、异噁嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等。
8-14元杂芳基，包括9-10元杂芳基，包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
本发明所述的“3-14元杂环基”，是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。包括3-8元杂环基和6-14元杂环基。
3-8元杂环基，包括5-6元杂环基，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-14元杂环基，包括6-10元杂环基，如苯并3-8元杂环基形成的结构，3-8元杂环基并3-8元杂环基形成的结构。具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、1,2,3,4-四氢喹啉基、吲哚啉基等。
本发明的部分化合物：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于下列方法：
反应方程式：
（1）TM1的制备
将SM1，SM2，弱碱（例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠）溶液，溶于有机溶剂（例如DMF、DMA，DMF，甲苯），加入适量水，搅拌反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，硅胶柱层析得化合物TM1。
（2）TM2的制备
将TM1和SM3，弱碱（例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠）溶液，以及钯类催化剂（例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯），加入到有机溶剂（例如DMF、DMA、DMF、甲苯）中，氮气保护下，50-120℃反应过夜，浓缩，硅胶柱层析得到式（I）化合物。
上反应方程式中的R1、R2、R3、X、L、
、
如前文所定义，且原料2中的Br可以被F、Cl、Br、OH等替换。反应过程中，当式（I）化合物含有-OH，-NH2或-COOH时，可用常用的保护基保护，反应完毕后脱去保护基。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“立体异构体”，当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生対映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺/反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些异构体及混合物都本发明的范畴。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘（符号为D）部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。
本发明式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明进一步要求保护式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。所述的心血管疾病包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心脏血管纤维化、压力感受器官能障碍、过多的体液和心律不齐、原发/继发性醛甾酮增多症、阿狄森氏病、库兴氏综合症和巴特式综合症等。
与现有技术相比，本发明化合物具有以下优点：
（1）具有较好的降血压作用并且副作用小；
（2）显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
（3）制备工艺简单，产物纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
实验例1 本发明化合物的AT1/AT2结合试验
对照药：奥美沙坦
试剂和仪器：
AT1的试验缓冲溶液：50 mM Tris-HCl pH7.4，5 mM MgCl2，4°C保存；
AT2的试验缓冲溶液：25 mM Hepes pH7.4，10 mM MgCl2，1 mM CaCl2，0.5% BSA，4 °C保存；
洗液：50 mM Tris-HCl pH 7.4；
AT1血管紧张素细胞膜（人源），400units/管，2管，PerkinElmer，-80 °C保存；
AT2血管紧张素细胞膜（人源），400units/管，2管，PerkinElmer，-80 °C保存；
[Sar1，Ile8]标记的血管紧张素Ⅱ，25 mg，Bachem，用2.582 mL50 mM Tris pH7.4 (10 mM) 溶解，分装10 μl/管，-20°C保存；
放射性配体：血管紧张素Ⅱ，[125I]-Sar1，Ile8-，50 µCi，PerkinElmer，用2.5 mL 50 mM Tris pH7.4 (9.091 nM) 溶解，-80 °C保存；
30%多乙烯多胺溶液（PEI），室温保存，Wako；
MicroScint-20，PerkinElmer；
试验多孔板/稀释化合物多孔板，Agilent（安捷伦）；
白色96孔浅孔过滤板，GF/B滤膜，GF/C滤膜，PerkinElmer；
微孔板封口膜，PerkinElmer；
黏附性底部密封膜，白色，PerkinElmer；
微孔板振荡器，Thermo；
电热鼓风干燥箱，上海博讯，GZX-9030 MBE；
FilterMate Harvester，PerkinElmer；
黏附性底部密封膜，白色；
计数仪，PerkinElmer；
黏附性底部密封膜，白色；
实验方法
(1)对照药
A．对照药稀释：AT1和AT2分别为2 μl加198 μl Assay Buffer,然后取20 μl稀释液加230 μl Assay Buffer (最后试验体系中的起始浓度为100 nM),5倍梯度稀释，相对应的孔中分别加入25μl稀释好的对照药。
B.细胞膜稀释（400 units, 1 unit/μl）:13 μl 细胞膜母液加 1937 μl Assay Buffer，每孔中加入150μl细胞膜稀释液（1 unit/孔）。
C.放射性配体配制：AT1, 14.5 μl加535.5 μl Assay Buffer;AT2, 48.4 μl加501.6 μl Assay Buffer;每孔中加入25 μl稀释好的放射性配体溶液溶液。
（2）本发明化合物
A.化合物稀释：取20μl 10mM的化合物溶液加到板子上，然后5倍梯度稀释（最终起始浓度为100μM）；取2μl稀释好的化合物溶液加入到相对应的孔中，再加23μl Assay Buffer。
B.细胞膜稀释(400 units,1 unit/μl):100 μl细胞膜母液加14900 μl Assay Buffer,每孔中加入150μl细胞膜稀释液（1 unit/孔）。
C.放射性配体配制：AT1，66 μl加2434 μl Assay Buffer；AT2, 220 μl加2280 μl Assay Buffer；最后浓度为0.03 nM;每孔中加入25 μl 稀释好的放射性配体溶液。
(3)用Topseal-S从上面密封板子，微孔板振荡器上250rpm室温振荡60min。
(4)对AT2试验在FilterMate Harvester设备上用提前浸泡在0.3%PEI中GF/B膜过。
(5)滤板过滤（AT1试验用GF/C膜的过滤板），然后用冰浴中的洗液450μl洗9次。
(6)电热鼓风干燥箱50℃烘干。
(7)底部密封板子，每孔加入50μl MicroScint-20，用Topseal-S顶部封闭板子。
(8)读板，数据分析。
实验结果
表1 本发明化合物的AT1/AT2结合试验
实验结论
由表1结果可知，本发明化合物与奥美沙坦相比，对AT1的IC50基本一致,对AT2的IC50值在2倍范围内，说明本发明化合物对AT1和AT2具有良好的结合性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：1-((2-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)喹啉-6-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备（化合物1）
1）2-溴-6-溴甲基喹啉的制备
将2-溴-6-甲基喹啉(0.13g，0.585mmol)、过氧苯甲酸(0.114g，0.643mmol)和N-溴丁二酰亚胺(0.2g，1.12mmol)溶解于50mL 四氯化碳中，加热至70℃搅拌5小时，冷却，减压蒸馏所得混合物直接用于下步反应。
2）1-((2-溴喹啉-6-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.287g，1.2mmol)和0.165g碳酸钾溶于20mL DMF中，边搅拌边加入上步所得2-溴-6-溴甲基喹啉混合物，于冰水浴下搅拌1.5小时，完毕后将其倾入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2:3)，分离得1-((2-溴喹啉-6-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯 0.42g。
3）1-((2-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)喹啉-6-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将1-((2-溴喹啉-6-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（0.12g，0.26mmol）、2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸（0.17g，0.39mmol）、四(三苯基膦)钯（0.03g，0.03mmol）和碳酸钠（0.04g，0.39mmol）溶于10mL甲苯和2mL水的混合溶液中，氮气氛下，80℃搅拌13小时。冷却，浓缩，然后将残余物溶于5mL丙酮中，加入硫酸水溶液(3mL，3N)室温下搅拌3小时，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=100:1)，得1-((2-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)喹啉-6-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯0.12g。
4）1-((2-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)喹啉-6-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备
将1-((2-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)喹啉-6-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.9g，1.7mmol)和氢氧化锂(0.09g，3.8mmol)溶于30mL甲醇溶液(甲醇:水=3:1)中，搅拌2小时，浓缩，再用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得1-((2-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)喹啉-6-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸0.4g，收率46%。
1H NMR (MeOD-d4) δ: 8.24 (m, 1H), 7.89 (d, J =7.2, 1H), 7.66 ~ 7.80 (m, 3H), 6.01(s, 1H), 2.88(t,J = 8, 2H), 1.55 (m, 2), 0.89(t, J = 7.6, 3H)
实施例2：1-((5-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备（化合物2）
1) 1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(4g，16.7mmol)、2-溴甲基-5-溴吡啶 (4.48g，18mmol)和碳酸钾(9，49mmol)溶解于25mL DMA中，室温搅拌18小时，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱氯化钠溶液洗，硅胶柱(石油醚/乙酸=乙酯 4:1)，得1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯4.2g。
2) 1-((5-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（2.0g，4.9mmol）、2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸(2.4g，5.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0.03g，0.03mmol)和碳酸钠(0.04g，0.39mmol)溶于30mL甲苯和2mL水的混合溶液中，氮气氛下，80℃搅拌10小时。冷却，浓缩，然后将残余物溶于5mL丙酮中，加入硫酸水溶液(3mL，3N)室温下搅拌3小时，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=100:1)，得1-((5-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯1.8g。
3) 1-((5-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备
将1-((5-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1g，2.1mmol)和氢氧化锂(0.14g，6mmol)溶于30mL甲醇溶液(甲醇:水=3:1)中，搅拌2小时，浓缩，再用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得1-((5-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸0.6g。
1H NMR (MeOD-d4) δ: 8.25 (d, J = 2, 1H), 7.44(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.60(d, J = 8, 1H), 5.89(s,2H), 3.06(t, J = 8, 2H), 1.71(s, 6H), 1.66(m, 2H),0.99(t, J = 7.6, 3H).
实施例3：1-((1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备（化合物3）
1）2-(4-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲氰的制备
2-碘苯甲腈(5g，4.4mmol)，4-羟甲基吲哚(0.6g，4mmol)、碘化亚铜(76mg，0.4mmol)和碳酸钾(0.83g)分别置于20mL DMSO中，加热至90°C，保持12小时，完毕后冷却，倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)，分离得2-(4-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲氰0.78g。
2）2-(4-(溴甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲氰的制备
将2-(4-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲氰(1g，4mmol)溶于10mL 二氯甲烷，冰水浴冷却，滴加二溴亚砜(1.2g，6mmol)，完毕后继续搅拌30分钟，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相干燥，短硅胶柱吸附，得2-(4-(溴甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲氰0.94g。
3）1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-羟丙基-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.48g，2mmol)、2-(4-(溴甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲氰(0.5g，1.6mmol)和碳酸钾(1.4g，10mmol)溶于5mL DMF中，室温搅拌12小时，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)得1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-羟丙基-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯0.72g。
4）1-((1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-羟基甲基-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-羟丙基-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.6g，1.27mmol)、叠氮化钠(0.42g，6.4mmol)、氯化铵(0.37g，53mmol)置于5mL DMF中，加热至90°C，保持48小时，冷却，反应液倾入水中，分液，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经干燥，浓缩，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=3:1)分离得1-((1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-羟基甲基-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯0.32g。
5）1-((1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-羟基甲基-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备
将1-((1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-羟基甲基-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.4g，0.78 mmol)和氢氧化锂(0.072g，3mmol)溶于3mL甲醇溶液（甲醇:水= 3:1）中，搅拌2小时，旋蒸除去甲醇，乙酸乙酯重结晶得 1-((1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-羟基甲基-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸0.21g。
1H NMR (MeOD-d4) δ: 7.91 (m, 1H), 7.81 (m, 1H),7.71(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.29(s, 1H), 6.97(m, 1H),6.91(m, 1H), 6.72(m, 1H), 6.19(s, 2H), 2.74(m, 2H),1.68(s, 6H), 1.30(m, 2H), 0.79(m, 3H).
实施例4： 1-((5-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备（化合物4）
1）5-溴噻吩-2-基甲醇的制备
将2-醛基-5-溴噻吩(10g，52.4mmol)溶于100mL 乙醇中，冰水浴冷却，加入硼氢化钠(4g，0.105mmol)，然后室温搅拌2小时，所得产物倾入稀氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中，搅拌，分液，有机相经干燥硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)得5-溴噻吩-2-基甲醇5.5g。
2）1-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将5-溴噻吩-2-基甲醇(5.5g，28.5mmol)溶于二氯甲烷中，冰水浴冷却，加入二氯亚砜(5g，42mmol)，室温搅拌1小时，浓缩，所得剩余物溶于50mL DMF中，加4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(5g，23.6mmol)、碳酸钾(6.5g，47.1mmol)和碘化钾(5g，30.1mmol)于室温下搅拌过夜，然后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20:1 至 1:1)得1-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯3g。
3）4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((5-(2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将1-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1g, 2.4mmol)，2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸(1.5g，3.47mmol)，2.5mL2M的碳酸钠水溶液，四(三苯基膦)钯(0.1g)置于30mL 甲苯和5mL乙醇的混合物溶液中，氮气保护，加热至100°C过夜，冷却，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20:1 至 1:1)得4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((5-(2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯0.5g。
4）4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((5-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸的制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((5-(2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.5g，0.69mmol)溶于10mL 丙酮，加入硫酸(1mL，25%)，室温下搅拌3小时，完毕后，用碳酸氢钠水溶液调pH至3，然后加水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物0.5g。
将所得油状物溶于10mL二氧六环中，加入氢氧化锂水溶液(1mL，2M)，室温搅拌过夜，乙酸乙酯洗3次，用2M盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经干燥浓缩，乙酸乙酯重结晶得4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((5-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸0.25g。
1H NMR (400MHz，MeOD-d4) δ: 7.63 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 6.96(m, 1H), 6.59(m, 1H), 5.96(s, 2H), 2.89(m, 2H), 1.59-1.65(m, 8H), 0.99(t, J = 7.6, 3H).
实施例5： 1-((2-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-甲酸的制备（化合物5）
1）2-溴噻唑-5-甲酸乙酯的制备
将2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(10g，58.1mmol)溶于乙腈(100mL)，冰水浴冷却，加入硝酸异戊酯(7g，59.8mmol)，10分钟后，加入溴化铜(20g，89.7mmol)和50mL乙腈，然后在氮气保护下，搅拌1小时，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水、饱和氯化钠洗，干燥，浓缩得2-溴噻唑-5-甲酸乙酯粗品10g。
2）2-溴噻吩-5-甲醇的制备
将上步所得2-溴噻唑-5-甲酸乙酯粗品10g溶于乙醇中，冰水浴冷却，加入硼氢化钠(3.2g，84.2mmol)，然后室温搅拌2小时，将反应液倾入氢氧化钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经干燥，浓缩得2-溴噻吩-5-甲醇油状物粗品7g。
3）1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将上步所得2-溴噻吩-5-甲醇油状物粗品7g溶于70mL 二氯甲烷中，加入二氯亚砜(4.5g，37.8mmol)，室温搅拌1小时，旋蒸除去挥发性物质得油状残余物。所得残余物6g，和碳酸钾(6g, 43.5mmol)，碘化钾(4.8g，28.9mmol)置于DMF中，加入4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(5g，23.6mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20:1 至 1:1)得1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯4g。
4）4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((2-(2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.6g，1.44mmol)，碳酸钠水溶液，四(三苯基膦)钯(0.1g) 置于DME(30mL)中，氮气保护，于90°C反应过夜，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20:1 至 1:1)得4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((2-(2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯0.5g。
5）4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((2-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸的制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((2-(2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.5g，0.69mmol)溶于丙酮中，加入硫酸水溶液，室温搅拌3小时，碳酸氢钠水溶液调pH至3，乙酸乙酯萃取，浓缩的油状物。
将上步所得油状物溶于二氧六环中，加氢氧化锂(1mL，2M)中，室温搅拌过夜，加水10mL，乙酸乙酯洗3次，盐酸(2M)调pH至3，乙酸乙酯萃取，浓缩，乙酸乙酯重结晶得4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-((2-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸0.12g。
1H NMR (400MHz，MeOD-d4) δ: 7.87-7.89 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 5.88(s, 2H), 2.71(t, J = 8 2H), 1.63(m, 2H), 1.53(s, 6H), 0.99(t, J = 7.2, 3H).
实施例6：1-(4-(3-(1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-基)苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备（化合物6）
1) 1-(4-溴苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(5g，20.83mmol)、4-溴溴苄 (5.72g，22.92mmol)和碳酸钾(9.17，66.45mmol)溶解于25mL DMA中，室温搅拌18小时，加入200mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱氯化钠溶液洗，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=3:1)，得1-(4-溴苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯6g。
2) 4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-(4-(3-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将1-(4-溴苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.6g，1.44mmol)，3-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-硼酸(0.65g，1.5mmol)，碳酸钠水溶液，四(三苯基膦)钯(0.1g) 置于DME(30mL)中，氮气保护，于90°C反应过夜，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20:1 至 1:1)得4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-(4-(3-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯0.8g。
3）1-(4-(3-(1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-基)苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-(4-(3-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.5g，0.7mmol)溶于丙酮中，加入硫酸水溶液，室温搅拌3小时，碳酸氢钠水溶液调pH至4，乙酸乙酯萃取，浓缩的油状物。
将上步所得油状物溶于二氧六环中，加氢氧化锂(1mL，2M)中，室温搅拌过夜，加水10mL，乙酸乙酯洗3次，盐酸(2M)调pH至4，乙酸乙酯萃取，浓缩，乙酸乙酯重结晶得1-(4-(3-(1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-基)苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸0.11g。
1H NMR (400MHz，MeOD-d4) δ: 8.89 (m, 1H), 8.38(m,1H), 7.79(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.21(m, 2H), 5.84(s,2H), 3.02(t, J = 8, 2H), 1.74(s, 6H), 1.57(m, 2H),0.97(t, J = 7.6, 3H).
实施例7：1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸的制备（化合物7）
1) 1-(4-溴苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(5g，20.83mmol)、4-溴溴苄 (5.72g，22.92mmol)和碳酸钾(9.17，66.45mmol)溶解于25mL DMA中，室温搅拌18小时，加入200mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱氯化钠溶液洗，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=3:1)，得1-(4-溴苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯6g。
2) 4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将1-(4-溴苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1g，2.45mmol)，双联频哪醇硼酸酯(1.7g，6.86mmol)，乙酸钾(0.58g，7.44mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.21g，0.287mmol)混合，氮气氛下搅拌18小时。将反应物倾入水中，然后乙酸乙酯萃取，合并的有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，硅胶柱层析（PE:EA=4:1）得4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯0.5g。
3) 2-溴-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺的制备
4,5-二甲基异噁唑-3-胺(0.088g，0.787mmol)和2-溴苯磺酰氯(0.2g，0.787mmol)溶于10mL吡啶中，搅拌反应3小时，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经2N的HCl洗涤，旋蒸除去溶剂得2-溴-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺0.4 g粗品。
4）1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.456g，0.9mmol)、2-溴-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺(0.3g，0.9mmol)、碳酸钾（0.15g，1.09mmol）和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（0.1g，0.137mmol）溶于甲苯中，氮气保护下回流12小时，完毕后旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10:1-2:1）得1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙-1H-咪唑-5-甲酸乙酯到0.5g。
5）1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙-1H-咪唑-5-甲酸的制备
将1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.9g，1.54mmol)和氢氧化锂(0.078g，3.08mmol)溶于30mL甲醇溶液（甲醇:水=3:1）中，搅拌2小时，旋蒸除去甲醇，加水稀释，然后乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩得到1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙-1H-咪唑-5-甲酸粗品，乙酸乙酯重结晶得化合物0.5g。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.04 (d, J = 7.6, 1H), 7.62(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.00(m, 2H), 5.71(s, 2H), 3.28(m, 1H), 2.61(t, J = 7.6 2H), 2.19(s, 3H), 1.70(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.55(s, 6H), 0.89(t, J = 7.2, 3H).
实施例8：(E)-3-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-丙烯酸的制备（化合物8）
1）2-丙基-4-(2-羟基丙-2基)咪唑-5-甲醛的制备
将2-丙基-4-(2-羟基丙-2基)咪唑-5-甲酸乙酯(10g，42mmol)溶于150mL 干燥的四氢呋喃中，干冰丙酮浴冷却至-78°C，氮气保护下，滴加DiBAL-H(120mL，1M)，滴加过程保证温度不高于-75°C，完毕后继续搅拌20分钟，将反应液瞬间倾入水饱和酒石酸钠钾，搅拌2小时，抽滤，所得滤液旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10:1-2:1）得2-丙基-4-(2-羟基丙-2基)咪唑-5-甲醛5.4g。
2）2-丙基-4-(2-羟基丙-2基)咪唑-5-丙烯酸乙酯的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(6.7g，30mmol)溶于100mL干燥四氢呋喃中，加入氢化钠(2.4g, 60%)，室温搅拌2小时，后将2-丙基-4-(2-羟基丙-2基)咪唑-5-甲醛(5.4g，27.5mmol)的四氢呋喃溶液加入，室温搅拌2天，然后将反应液倾入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10:1-2:1）得2-丙基-4-(2-羟基丙-2基)咪唑-5-丙烯酸乙酯5.5g。
3）(E)-3-(1-(4-溴苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯的制备
将4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-丙烯酸乙酯(4.4g，16.7mmol)、4-溴溴苄 (4.48g，18mmol)和碳酸钾(9，49mmol)溶解于25mLDMA中，室温搅拌18小时，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱氯化钠溶液洗，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=4:1)，得(E)-3-(1-(4-溴苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯4g。
4）(E)-3-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-丙烯酸乙酯的制备
将(E)-3-(1-(4-溴苄基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（2.0g，4.5mmol）、2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸(2.4g，5.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0.03g，0.03mmol)和碳酸钠(0.04g，0.39mmol)溶于30mL甲苯和2mL水的混合溶液中，氮气氛下，80℃搅拌10小时。冷却，浓缩，然后将残余物溶于5mL丙酮中，加入硫酸水溶液(3mL，3N)室温下搅拌3小时，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=100:1)，得(E)-3-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-丙烯酸乙酯2g。
5）(E)-3-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-丙烯酸的制备
将(E)-3-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-丙烯酸乙酯(1g，2mmol)和氢氧化锂（0.14g，6mmol）溶于30mL甲醇溶液(甲醇:水=3:1)中，搅拌2小时，浓缩，再用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得(E)-3-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-丙烯酸0.5g。
1H NMR (MeOD-d4) δ: 8.06 (d, J = 16, 1H), 7.65(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.06(d, J = 16.8, 1H), 5.40(s, 1H), 2.74(t, J = 7.6,2H), 1.62(s, 6H), 1.58(m, 2H), 0.94(t, J = 7.6, 3H).
实施例9：1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2-乙磺酰基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸的制备（化合物9）
1）2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制备
将29g钠洗净，切片置于700mL绝对醚中，加入58g重蒸过的绝对乙醇，缓慢加入草酸二乙酯(182g，1.25mmol)，保证反应放热不至过于剧烈，再加入N-甲酰基氨基乙酸乙酯(131g，1mmol)，搅拌过夜，然后加入水1L，分液，弃去有机相，水相加入硫氰酸钾(170g，1.75mmol)和浓盐酸240mL，加热至60°C，搅拌6小时，冷却，抽滤得2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯，浓缩滤液又得部分产品，合并洗涤，干燥得87g。
2）2-乙硫基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制备
将上步所得2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(25g，102mmol)置于DMF中，冰水浴下加入氢化钠(5g)，室温搅拌30分钟，缓慢滴加碘乙烷(16g，105mmol)，搅拌过夜，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水洗，干燥，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯20:1 至 1:1)得2-乙硫基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯10g。
3）2-乙硫基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将2-乙硫基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(10g，35mmol)溶于100mL 无水四氢呋喃中，冰水浴下滴加甲基格式试剂(50mL，1.5M)，室温搅拌24小时，并加热回流2小时，冷却，将反应液倾入氯化铵水溶液中，旋蒸除去四氢呋喃，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 20:1 至 1:1)得2-乙硫基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯6.7g。
4）2-乙磺酰基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将2-乙硫基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(6g，23.2mmol)溶于30mL 二氯甲烷中，加入m-CPBA(12g，70%)，室温搅拌过夜，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 20:1 至 1:1)得2-乙磺酰基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯6.1g。
5）1-((2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2-乙磺酰基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备
将2-乙磺酰基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.5g，1.72mmol)，5-(4'-(溴甲基)-[1,1’-联苯基]-2-基)-1-三苯甲基-1H-四氮唑(1.1g，2mmol)和碳酸钾 (0.36g，2mmol) 置于DMF (20mL)中，搅拌过夜，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 20:1 至 1:1)，得1-((5-(2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙磺酰基-4-(2-羟基丙-2-基)-2-乙磺酰基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯0.6g。
6) 1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2-乙磺酰基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸的制备
将1-((2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2-乙磺酰基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.5g，0.65mmol)溶于丙酮中，加入硫酸水溶液，室温搅拌3小时，碳酸氢钠水溶液调pH至4，乙酸乙酯萃取，浓缩的油状物。
将上步所得油状物溶于二氧六环中，加氢氧化锂(1mL，2M)中，室温搅拌过夜，加水10mL，乙酸乙酯洗3次，盐酸(2M)调pH至4，乙酸乙酯萃取，浓缩，乙酸乙酯重结晶得1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2-乙磺酰基-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸0.18g。
1H NMR (400MHz，MeOD-d4) δ: 7.69 (m, 2H), 7.56(m,2H), 7.10(m, 4H), 6.14(s, 2H), 3.27(q, J = 7.2 2H),5.84(s, 2H), 1.6(s, 6H), 1.28(t, J = 7.2, 3H).
Claims (11)
1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
（Ⅰ）
其中，R1为卤素，羟基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基氨基，（C1-6烷基）2氨基，C1-6烷氧基羰基，或未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基，羧基，三氟甲基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基；
R2为羟基，氨基，羧基，三氟甲基，或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基；
R3为未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、三氟甲基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
X为CH或N；
L为键，-CH2-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-NHCO-，-CONH-，-CO-，-O-或-S-；
为未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基取代的3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
为未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基、C1-6烷 氧基、C2-8烯基、C2-8炔基取代的3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中，R1为C1-4烷基，或C1-4烷基磺酰基；
R2为羧基，或被1-2个羧基取代的C2-4烯基；
R3为未被取代或被1-2个羟基取代的C1-4烷基；
X为CH或N；
L为键，-CH2-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-NHCO-，-CONH-，或-CO-；
为未被取代或被1-2个选自氟、氯、羟基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基取代的苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基；
为未被取代或被1-2个选自氟、氯、羟基、C1-4烷基取代的5-6元杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中，R1为C1-4烷基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的C1-4烷基；
X为CH；
L为键；
为5-6元杂芳基，或9-10元杂芳基；
为5-6元杂芳基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中，R1为甲基，乙基，丙基，或异丙基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为CH；
L为键；
为吡啶基，噻吩基，噻唑基，吲哚基，或喹啉基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
5.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中，R1为C1-4烷基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为N；
L为键；
为苯基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
6.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中，R1为C1-4烷基磺酰基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为CH；
L为-S(O)2NH-，或-NHS(O)2-；
为苯基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
7.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中，R1为C1-4烷基；
R2为羧基取代的C2-4烯基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为CH；
L为键；
为苯基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
8.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中，R1为C1-4烷基磺酰基；
R2为羧基；
R3为羟基取代的异丙基；
X为CH；
L为键；
为苯基；
为4,5-二甲基异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，或四氮唑基。
9.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
10.包括权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物与一种或多种药用载体的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。
11.如权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |