CZ289244B6 - 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

1-Bifenylmethylimidazolov deriv ty obecn ho vzorce I, v n m jednotliv obecn symboly maj specifick² v²znam, jsou l tky, kter je mo no pou t pro l en zv² en ho krevn ho tlaku, srde n ch onemocn n a chorob ob hov ho syst mu. Sou st °e en tvo° tak farmaceutick prost°edky, kter tyto l tky obsahuj . Pops ny jsou rovn zp soby v²roby uveden²ch l tek.\

Description

Vynález se týká nových 1-bifenylmethylimidazolových derivátů, které jsou cennými látkami pro léčbu a profylaxi zvýšeného krevního tlaku, včetně srdečních onemocnění a onemocnění oběhového systému. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostřed10 ků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že systém, zahrnující interakci reninu a angiotensinu je důležitým mechanismem pro udržování normálního krevního tlaku u živočichů. V případě, že se krevní tlak sníží nebo poklesne koncentrace sodíkových iontů v tělesných tekutinách, dojde k aktivaci tohoto systému.

V důsledku toho se aktivuje enzym pro přeměnu reninu a angiotensinu ACE a působí na angiotensinogen, který je nejprve rozložen reninem na angiotensin I, AI. Tento AI je pak převeden působením ACE na angiotensin Π, AII. Vzhledem ktomu, že AII působí silné kontrakce krevních cév a urychluje sekreci aldosteronu, je důsledkem aktivace tohoto systému zvýšení krevního tlaku. Inhibitory nebo supresory interakce mezi reninem a angiotensinem, například inhibitory reninu, inhibitory ACE a látky, antagonizující AD rozšiřují krevní cévy, působí snížení krevního tlaku a zlepšují oběhové funkce. Tyto vlastnosti jsou základem pro použití uvedených 25 látek k léčení srdečních onemocnění.

V současné době jsou klinicky používány pouze inhibitory ACE, přesto že se provádí výzkum inhibitorů reninu a antagonistů AII pro toto použití. Z těchto látek jsou známy některé peptidy typu antagonistů AII, například saralasin, a to celou řadu let, zatímco v poslední době byly objeveny některé látky se stejným účinkem nepeptidového typu a byly popsány například ve zveřejněných evropských patentových přihláškách č. 23 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377, 380 959, 399 372, 399 731 a 400 835 a v japonské zveřejněné patentové přihlášce č. Sho 57-98270. Z těchto publikací představuje nejbližší známý stav techniky evropský patentový spis č. 253 310 a 324 377.

V evropském patentovém spisu č. 253 310 se popisuje řada Ι-fenyl-, 1-fenethyl- nebo 1benzylimidazolových derivátů, přičemž se uvádí jejich schopnost inhibice účinku ΑΠ. Zahrnuta je také celá řada 1-bifenylmethylimidazolových derivátů, které se však liší od sloučenin podle vynálezu povahou substituentu v poloze 4 nebo 5 imidazolového kruhu.

V evropském patentovém spisu č. 324 377 se rovněž popisuje řada příbuzných sloučenin. Účinnost všech těchto známých sloučenin, včetně sloučenin z evropských patentových spisů č. 253 310 a 324 377 však není dostatečná a bylo by zapotřebí nalézt účinnější antagonisty ΑΠ pro lepší klinické výsledky.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že omezenou skupinu derivátů l-bifenylmethylimidazol-5-karboxylové 50 kyseliny s velmi dobrým antagonistickým účinkem proti receptorům ΑΠ je možno využít jako antihypertenzivní látky a k léčbě s profylaxi srdečních onemocnění.

- 1 CZ 289244 B6

Podstatu vynálezu tvoří 1-bifenylmethylimidazolové deriváty obecného vzorce I

:h₂

kde

R¹ znamená alkylový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku, jeden ze symbolů

R² a R³ znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

R⁵ znamená skupinu obecného vzorce -COOR^Sa nebo skupinu obecného vzorce -CONR⁸R⁹, v nichž

R^5a znamená atom vodíku, methyl, ethyl, benzyl, alkanoyloxymethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, 1 -(alkanoyloxy)ethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxymethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, 1(alkoxykarbonyloxy)ethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyl s cykloalkylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, /5-(fenyl- nebo methyl)2-oxo-l ,3-dioxolén-4-yl/methyl nebo ftalidylový zbytek,

R⁸ a R⁹, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl nebo karboxymethyl nebo tvoří tyto symboly společně tetramethylenovou, pentamethylenovou, 1-karboxytetramethylenovou nebo 1-karboxypentamethylenovou skupinu,

R⁶ znamená atom vodíku, nebo methyl, methoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru v poloze 6 benzenového kruhu,

- 2 CZ 289244 B6

R⁷ znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu a benzenový kruh, který nese substituenty R⁶ a R⁷, je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen, jakož i farmaceuticky přijatelná soli a estery těchto látek.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, které jako svou účinnou složku obsahují antihypertenzivní látku obecného vzorce I nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli a estery spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno užít k léčení nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku u savců, například u lidí, postupuje se tak, že se savcům podává účinné množství antihypertenzivní sloučeniny obecného vzorce I nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli nebo esteru spolu s farmaceutickým nosičem.

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby nových derivátů obecného vzorce I a jejich solí a esterů, přijatelných z farmaceutického hlediska, který bude dále podrobněji popsán.

Pokud jde o povahu solí nebo esterů, neexistuje žádné zvláštní omezení až na to, že v případě, že jsou tyto látky určeny pro léčebné použití, musí být přijatelné z farmaceutického hlediska. V případě, že nejsou určeny pro toto použití a jde například o meziprodukty pro výrobu dalších, popřípadě účinnějších sloučenin, neplatí ani toto omezení. Příkladem solí mohou být soli s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné, soli s kovy alkalických zemin, například soli bamaté nebo vápenaté, soli s některými dalšími kovy, například soli hořečnaté a hlinité, soli s organickými bázemi, například s quanidinem, triethylaminem, dicyklohexylaminem a soli s bazickými aminokyselinami, například lysinem nebo argininem. Příklady esterových skupin mohou být tytéž, které byly uvedeny ve významu symbolu R^Sa.

R⁷ znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu. V případě, že R⁷ znamená karboxylovou skupinu, jsou výhodné také soli těchto látek. Symbol R⁷ je s výhodou vázán v poloze 2 fenylové skupiny.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují v imidazolovém kruhu vždy alespoň jeden bazický atom dusíku a mohou tedy tvořit adiční soli s kyselinami. Příkladem adičních solí s kyselinami mohou být soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou a adiční soli s organickými kyselinami, například s kyselinou maleinovou, filmařovou, vinnou nebo citrónovou.

Sloučeniny obecného vzorce I, které tvoří podstatu vynálezu mohou ve své molekule obsahovat jeden nebo větší počet asymetrických uhlíkových atomů a z tohoto důvodu mohou tvořit optické izomery. Přestože všechny tyto teoreticky možné optické izomery jsou představovány jediným molekulovým vzorcem, zahrnuje vynález jak jednotlivé, izolované izomery, tak jejich směsi, a to včetně racemátů. V případě, že se při výrobě sloučenin podle vynálezu užijí stereospecifické postupy při syntéze nebo se užijí jako výchozí látky opticky aktivní sloučeniny, je možno přímo získat jednotlivé izomery. Na druhé straně v případě, že výsledným produktem je směs izomerů, je možno získat z této směsi jednotlivé izomery běžnými postupy, které se obvykle pro dělení směsí na jednotlivé izomery užívají.

Specifické příklady jednotlivých sloučenin podle vynálezu budou dále uvedeny ve formě následujících obecných vzorců I—1,1-2,1-3,1-4,1-5 a 1-6:

- 3 CZ 289244 B6

(1-1) d-4)

- 4 CZ 289244 B6

V následujících tabulkách jsou uvedeny významy jednotlivých symbolů ve výhodných sloučeninách, a to v tabulce 1 pro sloučeniny obecného vzorce I—1, v tabulce 4 pro sloučeniny obecného vzorce 1-4 a v tabulce 5 pro sloučeniny obecného vzorce 1-5.

Pro jednotlivé skupiny jsou v uvedených tabulkách použity následující zkratky:

Ac	acetyl
Boz	benzoyl
Bu	butyl
IBu	isobutyl
tBu	terc.butyl
Buc	butoxykarbonyl
iBuc	isobutoxykarbonyl
Bz	benzyl
Et	ethyl
Etc	ethoxykarbonyl
Fo	formyl
Fu	2-furyl
cHx	cyklohexyl
Im	4-imidazolyl
Me	methyl
Mec	methoxykarbonyl
Mod	(5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina
Ph	fenyl
Phth	ftalidyl
Piv	pivaloyl
Pn	pentyl
cPn	cyklopentyl
iPn	isopentyl
Pr	propyl
iPr	isopropyl
iPrc	isopropoxykarbonyl
Pm	propionyl
Tz	tetrazol-5-yl
Th	2-thienyl

- 5 CZ 289244 B6

Tabulka 1

Slouč.

δ.

7a

1-1	' Pr	H	H	H	H	H	H
1-2	Bu	H	H	H	H	H	H
1-3	-CH=CH-Et	H	H	H	H	H	H
1-4	Pn	H	H	H	H	H	H
1-5	Bu	H	H	H	Me	H	H
1-6	Bu	H	H	H	Et	H	H
1-7	Bu	H	H	H	BU	H	H
1-8	Bu	H	H	H	Bz	H	H
1-9	Bu	H	H	Me	H	H	H
1-10	Bu	H	H	Et	H	H	H
1-11	BU	H	H	Fo	H	H	H
1-12	Bu	H	H	Ac	H	H	H
1-13	Bu	H	H	Boz	H	H	H
1-14	Bu	H	H	Me	Et	H	H
1-15	Bu	H	H	Me	PívOCH2-	H	H
1-16	Bu	H	H	H	H	Cl	H
1-17	Bu	H	H	H	Et	Cl	H
1-18	Bu	H	H	H	H	OMe	H
1-19	Bu	H	H	H	Et	OMe	H
1-20	Bu	H	H	H	H	OEt	H
1-21	Bu	H	H	H	Et	OEt	H
1-22	Bu	H	H	H	Mod	H	H
1-23	Bu	H	H	H	EtcOCHj-	H	H
1-24	Bu	H	H	H	1-(EtcO)Et	H	H
1-25	Bu	Me	H	H	H	H	H
1-26	Bu	Me	H	H	Et	H	H
1-27	Bu	Me	H	H	PÍvOCH2-	H	H

- 6 CZ 289244 B6

Tabulka 1- pokračováni

Slouč. č.	R1	R2	R3	R4	RSa	R6	R7a
1-28	Bu	Me	H	H	Mod	H	H
1-29	BU	Me	H	Ac	H	H	H
1-30	BU	Me	H	Ac	Et	H	H
1-56	Et	Me	H	H	H	H	H
1-57	Et	Me	H	H	Et	H	H
1-58	Et	Me	H	H	PivOCH2-	H	H
1-59	Et	Me	H	H	Mod	H	H
1-60	Et	Me	H	H	EtcOCH2-	H	H
1-61	Et	Me	H	H	1-(EtcO)Et	H	H
1-62	Bu	Et	H	H	H	H	H
1-63	Bu	Et	H	H	Et	H	H
1-64	Bu	Et	H	H	H	Cl	H
1-65	Bu	Et	H	H	Et	Cl	H
1-66	Bu	Et	H	H	H	OMe	H
1-67	Bu	Et	H	H	Et	OMe	H
1-68	Bu	1ΡΓ	H	H	H	H	H
1-69	Bu	IPr	H	H	Et	H	H
1-70	Bu	IPr	H	H	H	Cl	H
1-71	Bu	iPr	H	H	Et	Cl	H
1-72	Bu	iPr	H	H	H	OMe	H
1-73	Bu	iPr	H	H	Et	OMe	H
1-74	Bu	tBu	H	H	H	H	H
1-75	Bu	£.Bu	H	H	Et	H	H
1-76	Bu	£Bu	H	H	H	Cl	H
1-77	Bu	£,Bu	H	H	Et	Cl	H
1-78	Bu	tBu	H	H	H	OMe	H
1-79	Bu	tBu	H	H	Et	OMe	H
1-80	Bu	Ph	H	H	H	H	H
1-81	Bu	Ph	H	H	Et	H	H

- 7 CZ 289244 B6

Tabulka 1- pokračování

Slouč.	R1	R2 R3 R4	R5a	R6	R7a
č.

1*90	Bu	Pr	H	H	H	H	H
1-91	Bu	Pr	H	H	Et	H	H
1-92	Pr	Pr	H	H	H	H	H
1-93	Pr	Pr	H	H	Et	H	H
1-94	Bu	H	H	H	Me	H	£Bu
1-95	Bu	H	H	H	Et	H	£Bu
1-96	Bu	H	H	H	H	H	£Bu
1-97	Bu	H	H	H	PivOCH2-	H	£Bu
1-98	Bu	H	H	H	PivOCH2-	H	H
1-99	Bu	H	H	Me	Me	H	£Bu
1-100	Pr	H	H	H	Et	H	H
1-101	Pr	H	H	H	Bu	H	H
1-102	Pr	H	H	H	PivOCH2-	H	H
1-103	Pr	H	H	H	Mod	H	H
1-104	Pr	H	H	H	H	Cl	H
1-105	Pr	H	H	H	Et	Cl	H
1-106	Pr	H	H	H	H	OMe	H
1-107	Pr	H	H	H	Et	OMe	H
1-121	Bu	H	H	Me	Me	H	H
1-133	Pr	Me	H	H	PivOCH2-	H	H
1-134	Pr	Me	H	H	Mod	H	H
1-135	Pr	Me	H	H	EtcOCH2-	H	H
1-136	Pr	Me	H	H	l-(EtcO)Et	H	H
1-137	Pr	Me	H	H	Phth	H	H
1-138	Bt	H	H	H	H	H	H
1-139	Rt	H	H	H	PivOCH2-	H	H
1-140	Et	H	H	H	Mod	H	H
1-141	Et	H	H	H	BtcOCH2-	H	H
1-142	Et	H	H	H	l-(EtcO)Et	H	H
1-143	Et	H	H	H	Phth	H	H

- 8 CZ 289244 B6

Tabulka 4

Slouč. S.	R1	R2	R4	R5a
4-1	Pr	H	H	H
4-2	Pr	H	H	Me
4-3	Pr	H	H	Et
4-4	Pr	H	H	PivOCHj-
4-5	Pr	H	H	Mod
4-6	Pr	H	H	EtcOCHj-
4-7	Pr	H	H	!PrcOCH2-
4-8	Pr	H	H	1-(EtcO)Et
4-9	Pr	H	H	1-(iPrcO)Et
4-10	Pr	H	H	Phth
4-11	Pr	H	Me	H
4-12	Pr	H	Me	Me
4-13	Pr	H	Me	Et
4-14	Pr	H	Me	PivOCH2-
4-15	Pr	H	Me	Mod
4-16	Pr	H	Me	EtcOCHj-
4-17	Pr	H	Me	ÍPrcOCH2-
4-18	Pr	H	Me	1-(EtcO)Et
4-19	Pr	H	Me	1-(IPrcO)Et
4-20	Pr	H	Me	Phth
4-21	Pr	H	Fo	H
4-22	Pr	H	Fo	PivOCH2-
4-23	Pr	H	Fo	Mod
4-24	Pr	H	Fo	Phth
4-25	Pr	H	Ac	H
4-26	Pr	H	Ac	PivOCH2-
4-27	Pr	H	Ac	Mod
4-28	Pr	H	Ac	Phth

- 9 CZ 289244 B6

Tabulka 4-pokračováni

Slouč. č.	R1	R2	R4	RSa
4*29	Pr	Me	H	H
4-30	Pr	Me	H	Et
4-31	Pr	Me	H	PivOCHj-
4-32	Pr	Me	H	Mod
4-33	Pr	Me	H	EtcOCHj-
4-34	Pr	Me	H	XPrcOCH2-
4-35	Pr	Me	H	Phth
4-36	Pr	Me	Me	H
4-37	Pr	Me	Me	Et
4-38	Pr	Mé	Me	PivOCH2-
4-39	Pr	Me	Me	Mod
4-40	Pr	Me	Me	Phth
4-41	Pr	Et	H	H
4-42	Pr	Et	H	Et
4-43	Pr	Et	H	PivOCH2-
4-44	Pr	Et	H	Mod
4-45	Pr	Et	H	Phth
4-46	Bu	H	H	H
4-47	Bu	H	H	Me
4-48	Bu	H	H	Et
4-49	Bu	H	H	PivOCH2-
4-50	Bu	H	H	Mod
4-51	Bu	H	H	EtcOCHj-
4-52	Bu	H	H	XPrcOCH2-
4-53	Bu	H	H	l-(EtcO)Et
4-54	Bu	H	H	1-(ÍPrcO)Et
4-55	Bu	H	H	Phth
4-56	Bu	H	Me	H

- 10CZ 289244 B6

Tabulka 4-pokračování

Slouč.	R1	R2	R4	R5a
c.

4-57	Bu	H	Me	Me
4-58	Bu	H	Me	Et
4-59	Bu	H	Me	PivOCHj
4-60	Bu	H	Me	Mod
4-61	Bu	H	Me	EtcOCHj-
4-62	Bu	H	Me	iPrcOCHj-
4-63	Bu	H	Me	1-(EtcO)Et
4-64	Bu	H	Me	1-(iPrcO)Et
4-65	Bu	H	Me	Phth
4-66	Bu	H	Fo	H
4-67	Bu	H	Fo	PivOCH2-
4-68	Bu	H	Fo	Mod
4-69	Bu	K	Fo	Phth
4-70	Bu	H	AC	H
4-71	Bu	H	AC	PivOCH2-
4-72	BU	H	AC	Mod
4-73	Bu	H	Ac	Phth
4-74	Bu	Me	H	H
4-75	Bu	Me	H	Et
4-76	BU	Me	H	PivOCH2-
4-77	Bu	Me	H	Mod
4-78	BU	Me	H	EtcOCH2-
4-79	BU	Me	H	ÍPrcOCH2-
4-80	Bu	Me	H	Phth
4-81	Bu	Me	Me	H
4-82	Bu	Me	Me	Me
4-83	Bu	Me	Me	PivOCH2-
4-84	Bu	Me	Me	Mod

- 11 CZ 289244 B6

Tabulka 4-pokraSování

Slouč. 2.	R1	R2	R4	RSa
4-85	Bu	Me	Me	Phth
4-86	Bu	Et	H	H
4-87	BU	Et	H	Me
4-88	Bu	Et	H	PivOCHj-
4-89	Bu	Et	H	Mod
4-90	Bu	Et	H	Phth
4-91	Et	H	H	H
4-92	Et	H	Et	H
4-93	Et	H	Et	PivOCHj-
4-94	Et	H	Et	Mod
4-95	Et	H	Et	Phth
4-96	Pn	H	H	H
4-97	Pn	H	H	Et
4-98	Pn	H	H	PivOCH2-
4-99	Pa	H	H	Mod
4-100	Pn	H	H	Phth
4-101	Pr	iPr	H	H
4-102	Pr	ÍPr	H	PivOCH2-
4-103	Pr	iPr	H	Mod
4-104	Pr	_£Bu	H	H
4-105	Pr	£Bu	H	PivOCH2-
4-106	Pr	£BU	H	Mod
4-107	Et	Me	H	H
4-108	Et	Me	H	Et
4-109	Et	Me	H	PivOCH2-
4-110	Et	Me	H	Mod
4-111	Et	Me	H	Phth

- 12CZ 289244 B6

Tabulka 4-pokračování

Slouc. δ.	R1	R2	R4	RSa
4-112	Et	H	H	PivOCHj-
4-113	Et	H	H	Mod
4-114	Et	Me	H	PivOCH2-
4-115	Et	Me	H	Mod

- 13 CZ 289244 B6

Tabulka 5

Slouč. δ.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5-1	Pr	H	H	H	COOH	H	H
5-2	Pr	Me	H	H	COOH	H	H
5-3	pr	Et	H	H	COOH	H	H
5-4	Pr	Pr	H	H	COOH	H	H
5-5	Pr	iPr	H	H	COOH	H	H
5-6	Pr	£Bu	H	H	COOH	H	H
5-9	Pr	H	H	Me	COOH	H	H
5-10	Pr	H	H	Et	COOH	H	H
5-11	Pr	Me	H	Me	COOH	H	H
5-12	Pr	Et	H	Me	COOH	H	H
5-13	Pr	IPr	H	Me	COOH	H	H
5-14	Pr	£Bu	H	Me	COOH	H	H
5-15	Pr	H	H	Fo	COOH	H	H
5-16	Pr	Me	H	Fo	COOH	H	H
5-17	Pr	Et	H	Fo	COOH	H	H
5-18	Pr	iPr	H	Fo	COOH	H	H
5-19	Pr	£Bu	H	Fo	COOH	H	H
5-20	Pr	H	H	AC	COOH	H	H
5-21	Pr	Me	H	Ac	COOH	H	H
5-22	Pr	Et	H	Ac	COOH	H	H
5-23	Pr	APr	H	Ac	COOH	H	H
5-24	Pr	£Bu	H	Ac	COOH	H	H
5-25	Pr	H	H	H	COOH	H	Me
5-26	Pr	H	H	H	COOH	H	Et
5-27	Pr	H	H	H	COOH	H	Pr
5-28	Pr	H	H	H	COOH	H	iPr

- 14 CZ 289244 B6

Tabulka 5-pokracování

Slouč. č.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5-29	Pr	H	H	H	COOH	H	ÍBu
5-30	Pr	H	H	H	COOH	H	iPn
5-31	Pr	H	H	H	COOH	Me	Me
5-32	Pr	H	H	H	Tz	H	H
5-33	Pr	Me	H	H	Tz	H	H
5-34	Pr	Et	H	H	Tz	H	H
5-35	Pr	Pr	H	H	Tz	H	H
5-36	Pr	iPr	H	H	Tz	H	H
5-37	Pr	tBu	H	H	TZ	H	H
5-40	Pr	H	H	Me	Tz	H	H
5-41	Pr	H	H	Et	Tz	H	H
5-42	Pr	Me	H	Me	Tz	H	H
5-43	Pr	Et	H	Me	Tz	H	H
5-44	Pr	ÁPr	H	Me	Tz	H	H
5-45	Pr	tBu	H	Me	Tz	H	H
5-46	Pr	H	H	Fo	Tz	H	H
5-47	Pr	Me	H	Fo	Tz	H	H
5-48	Pr	Et	H	FO	TZ	H	H
5-49	Pr	iPr	H	FO	TZ	H	H
5-50	Pr	£Bu	H	FO	TZ	H	H
5-51	Pr	H	H	Ac	Tz	H	H
5-52	Pr	Me	H	AC	Tz	H	H
5-53	Pr	Et	H	AC	Tz	H	H
5-54	Pr	IPr	H	AC	TZ	H	H
5-55	Pr	£Bu	H	Ac	Tz	H	H
5-56	Pr	H	H	H	Tz	H	Me

- 15 CZ 289244 B6

Tabulka 5- pokračování

Slouč. δ.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5-57	Pr	H	H	H	Tz	H	Et
5-58	Pr	H	H	H	Tz	H	Pr
5-59	Pr	H	H	H	Tz	H	iPr
5-60	Pr	H	H	H	Tz	H	iBu
5-61	Pr	H	H	H	Tz	H	iPn
5-62	Pr	H	H	H	Tz	Me	Me
5-63	Bu	H	H	H	COOH	H	H
5-64	Bu	Me	H	Jí	COOH	H	H
5-65	Bu	Et	H	H	COOH	H	H
5-66	Bu	Pr	H	H	COOH	H	H
5-67	Bu	XPr	H	H	COOH	H	H
5-68	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	H
5-71	Bu	H	H	Me	COOH	H	H
5-72	Bu	H	H	Et	COOH	H	H
5-73	Bu	Me	H	Me	COOH	H	H
5-74	Bu	Et	H	Me	COOH	H	H
5-75	Bu	ÍPr	H	Me	COOH	H	H
5-76	Bu	£Bu	H	Me	COOH	H	H
5-77	Bu	H	H	Fo	COOH	H	H
5-78	Bu	Me	H	Fo	COOH	H	H
5-79	Bu	Et	H	Fo	COOH	H	H
5-80	Bu	iPr	H	Fo	COOH	H	H
5-81	BU	£Bu	H	Fo	COOH	H	H
5-82	Bu	H	H	Ac	COOH	H	H
5-83	Bu	Me	H	Ac	COOH	H	H
5-84	BU	Et	H	Ac	COOH	H	H

- 16CZ 289244 B6

Tabulka 5-pokračování

Slouč. R¹ R² R³ R⁴ R⁷ R⁸ R⁹ č.

85	Bu	ÍPr	H	Ac	COOH	H	H
86	Bu	£Bu	H	Ac	COOH	H	H
87	BU	H	H	H	COOH	H	Me
88	BU	H	H	H	COOH	H	Et
89	BU	H	H	H	COOH	H	Pr
90	BU	H	H	H	COOH	H	iPr
91	BU	H	H	H	COOH	H	iBu
92	BU	H	H	H	COOH	H	ÍPu
93	Bu	H	H	H	COOH	Me	Me
94	Bu	H	H	H	Tz	H	H
95	Bu	Me	H	H	Tz	H	H
96	BU	Et	H	H	Tz	H	H
97	Bu	Pr	H	H	Tz	H	H
98	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	H
99	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	H
102	Bu	H	H	Me	Tz	H	H
103	Bu	H	H	Et	Tz	H	H
104	BU	Me	H	Me	Tz	H	H
105	Bu	Et	H	Me	Tz	H	H
106	Bu	iPr	H	Me	Tz	H	H
107	BU	£.Bu	H	Me	Tz	H	H
108	BU	H	H	Fo	Tz	H	H
109	Bu	Mé	H	Fo	Tz	H	H
110	Bu	Et	H	FO	TZ	H	H
111	BU	ÍPr	H	Fo	Tz	H	H
112	BU	£Bu	H	Fo	Tz	H	H

- 17CZ 289244 B6

Tabulka 5-pokračování

SlouS.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
	č.
5	113	Bu	H	H	Ac	Tz	H	H
5	114	Bu	Me	H	Ac	Tz	H	H
5	115	Bu	Et	H	Ac	Tz	H	H
5	116	Bu	iPr	H	Ac	Tz	H	H
5	117	Bu	£Bu	H	Ac	Tz	H	H
5	118	Bu	H	H	H	Tz	H	Me
5	119	Bu	H	H	H	Tz	H	Et
5	120	Bu	H	H	H	Tz	H	Pr
5	121	BU	H	H	H	Tz	H	iPr
5	122	Bu	H	H	H	Tz	H	ÍBu
5	123	Bu	H	H	H	Tz	H	IPn
5	124	Bu	H	H	H	Tz	Me	Me
5	125	Bu	H	H	H	COOH	H	CH2COOH
5	126	Bu	H	H	H	COOH	H	CH^COOEt
5	127	Bu	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)Et
5	128	Bu	H	H	H	COOH	H	1- (Etc)Et
5	129	Bu	H	H	H	COOH	H	2-(HOOC)Et
5	130	Bu	H	H	H	COOH	H	2- (Etc)Et
5	131	Bu	H	H	H	COOH	H	«·(HOOC)BZ
5	132	Bu	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5	133	Bu	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5	134	Bu	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5	135	Bu	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Im) Et
5	136	Bu	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5	137	Bu	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5	138	Bu	Me	H	H	COOH	H	ch2cooh
5	139	BU	Me	H	H	COOH	H	CH-jCOOEt
5	-140	Bu	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)Et

- 18CZ 289244 B6

Tabulka 5-pokračování

Slouč. δ.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5	141	Bu	Me	H	H	COOH	H	l-(Etc)Et
5	142	Bu	Me	H	H	COOH	H	2-(HOOC)Et
5	143	BU	Me	H	H	COOH	H	2-(Etc)Et
5	144	BU	Me	H	H	COOH	H	a-(HOOC)-BZ
5	145	BU	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5	146	BU	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5	147	Bu	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5	143	Bu	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Im) Et
5	149	Bu	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5	150	Bu	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5	151	Bu	iPr	H	H	COOH	H	ch2cooh
5	152	Bu	iPr	H	H	COOH	H	CH2COOEt
5	153	BU	iPr	H	H	COOH	H	l-(HOOC)Et
5	154	Bu	IPr	H	H	COOH	H	1-(Etc)Et
5	155	Bu	IPr	H	H	COOH	H	2-(HOOC)Et
5	156	BU	iPr	H	H	COOH	H	2-(Etc)Et
5	157	BU	IPr	H	H	COOH	H	a-(HOOC)-Bz
5	158	Bu	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5	159	Bu	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5	160	Bu	IPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Th)Bt
5	161	Bu	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
5	162	Bu	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(HO) Et
5	163	Bu	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5	164	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	ch2cooh
5	165	BU	£Bu	H	H	COOH	H	CH2C00Et
5	166	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	l-(HOOC)Et
5	167	Bu	£.Bu	H	H	COOH	H	1-(Etc)Et
5	-163	Bu	IBu	H	H	COOH	H	2-(HOOC)Et

- 19CZ 289244 B6

Tabulka 5-pokračování

Slouč. č.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5-169	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	2- (Etc)Et
5-170	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	a-(HOOC)-Bz
5-171	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-172	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-173	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5-174	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Im) Et
5-175	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5-176	Bu	£Bu	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-177	Bu	H	H	H	Tz	H	CHjCOOH
5-178	Bu	H	H	H	Tz	H	CHjCOOEt
5-179	Bu	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)Et
5-180	Bu	H	H	H	Tz	H	1- (EtC)Et
5-181	Bu	H	H	H	Tz	H	2-(HOOC)Et
5-182	Bu	H	H	H	Tz	H	2-(Etc)Et
5-183	Bu	H	H	H	Tz	H	a- (HOOC)-Bz
5-184	Bu	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-185	Bu	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-186	Bu	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5-187	Bu	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
5-188	Bu	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5-189	Bu	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
S-190	Bu	Me	H	H	Tz	H	CHjCOOH
5-191	Bu	Me	H	H	TZ	H	CHjCOOEt
5-192	Bu	Me	H	H	Tz	H	l-(HOOC)Et
5-193	Bu	Me	H	H	Tz	H	l-(Etc)Et
5-194	Bu	Me	H	H	Tz	H	2-(HOOC)Et
5-195	Bu	Me	H	H	Tz	H	2- (Etc)Et
5-196	Bu	Me	H	H	Tz	H	a-(HOOC)-Bz

-20CZ 289244 B6

Tabulka 5-pokračování

Slouč. δ.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5-197	Bu	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-198	Bu	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-199	Bu	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5-200	Bu	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
5-201	Bu	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5-202	Bu	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-203	BU	ÍPr	H	H	Tz	H	CH2C00H
5-204	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	CHjCOOEt
5-205	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)Et
5-206	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	1-(EtC)Et
5-207	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	2-(HOOC)Et
5-208	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	2- (EtC)Et
5-209	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	a-(HOOC)-Bz
5-210	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Ph)EC
5-211	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-212	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5-213	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
5-214	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5-215	Bu	ÍPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-216	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	ch2cooh
5-217	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	CHjCOOEC
5-218	Bu	tBu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)Et
5-219	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	1-(EtC)Et
5-220	Bu	£Bu	H	H	TZ	H	2-(HOOC)Et
5-221	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	2-(Etc)Et
5-222	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	«-(HOOC)-Bz
5-223	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	1- (HOOC) -2- (Ph) Et
5-224	Bu	IBU	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et

-21 GZ 289244 B6

Tabulka 5- pokračování

Slouč. č.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5	225	BU	£Bu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5	226	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
5	227	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5	228	Bu	£Bu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5	229	Pr	H	H	H	COOH	H	CHjCOOH
5	230	Pr	H	H	H	COOH	H	CHjCOOEt
5	231	Pr	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)Et
5	232	Pr	H	H	H	COOH	H	1-(Etc)Et
5	233	Pr	H	H	H	COOH	H	2-(HOOC)Et
5	234	Pr	H	H	H	COOH	H	2- (Etc)Et
5	235	Pr	H	H	H	COOH	H	a-(HOOC)-Bz
5	236	Pr	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
S	237	Pr	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5	238	Pr	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5	239	Pr	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
S	240	Pr	H	H	H	COOH	H	I-(HOOC)-2-(HO)Et
5	241	Pr	H	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5	242	Pr	Me	H	H	COOH	H	ch2cooh
5	243	Pr	Me	H	H	COOH	H	CH2COOEt
5	244	Pr	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)Et
5	245	Pr	Me	H	H	COOH	H	1-(Etc)Et
5	246	Pr	Me	H	H	COOH	H	2-(HOOC)Et
5	247	Pr	Me	H	H	COOH	H	2- (Etc)Et
5	248	Pr	Me	H	H	COOH	H	a-(HOOC)-Bz
5	249	Pr	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5	250	Pr	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5	251	Pr	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5	252	Pr	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et

-22CZ 289244 B6

Tabulka 5-pokračování

Slouč. δ.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5-253	Pr	Me	H	H	COOH	H	1- (HOOC) - 2- (HO) Et
5-254	Pr	Me	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-255	Pr	iPr	H	H	COOH	H	ch2cooh
5-255	Pr	iPr	H	H	COOH	H	CH2C00Et
5-257	Pr	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)Et
5-258	Pr	iPr	H	H	COOH	H	1- (Etc)Et
5-259	Pr	iPr	H	H	COOH	H	2-(HOOC)Et
5-260	Pr	iPr	H	H	COOH	H	2- (EtC)Et
5-261	Pr	iPr	H	H	COOH	H	CH2(Ph)COOH
5-262	Pr	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-263	Pr	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-264	Pr	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5-265	Pr	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
5-266	Pr	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5-267	Pr	iPr	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-268	Pr	£Bu	H	H	COOH	H	ch2cooh
5-269	Pr	£BU	H	H	COOH	H	CHjCOOEt
5*270	Pr	£Bu	H	H	COOH	H	l-(HOOC)Et
5-271	Pr	£Bu	H	H	COOH	H	1-(Etc)Et
5-272	Pr	£Bu	H	H	COOH	H	2-(HOOC)Et
5-273	Pr	£Bu	H	H	COOH	H	2-(EtC)Et
5-274	Pr	£Bu	Η	H	COOH	H	a-(HOOC)-Bz
5-275	Pr	£BU	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-276	Pr	£Bu	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Fu) Et
5-277	Pr	£BU	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5-278	Pr	£Bu	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
5-279	Pr	£BU	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5-280	Pr	£BU	H	H	COOH	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et

-23 CZ 289244 B6

Tabulka 5-pokračování

Slouč. r1 r2 »3 R?	R® R®
δ.

281	Pr	H	H	H	Tz	H	ch2cooh
282	Pr	H	H	H	Tz	H	CH2C00Et
283	Pr	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)Et
284	Pr	H	H	H	Tz	H	1-(Etc)Et
285	Pr	H	H	H	Tz	H	2-(HOOC)Et
286	Pr	H	H	H	Tz	H	2-(Etc)Et
287	Pr	H	H	H	TZ	H	a-(HOOC)-Bz
288	Pr	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
289	Pr	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
290	Pr	H	H	H	Tz	H	1- (HOOC) -2' (Th) Et
291	Pr	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
292	Pr	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
293	Pr	H	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
294	Pr	Me	H	H	Tz	H	ch2cooh
295	Pr	Me	H	H	Tz	H	CH2C00Et
296	Pr	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)Et
297	Pr	Me	H	H	Tz	H	1-(Etc)Et
298	Pr	Me	H	H	Tz	H	2-(HOOC)Et
299	Pr	Me	H	H	Tz	H	2’(Etc)Et
300	Pr	Me	H	H	Tz	H	a-(HOOC)*Bz
301	Pr	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
302	Pr	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
303	Pr	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
304	Pr	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
305	Pr	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
306	Pr	Me	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
307	Pr	lPr	H	H	Tz	H	ch2cooh
308	Pr		H	H	Tz	H	CH2C00Et

-24CZ 289244 B6

Tabulka ř-pokračování

Slouč. č.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5-309	Pr	ÁPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)Et
5-310	Pr	iPr	H	H	Tz	H	1-(Etc)Et
5-311	Pr	iPr	H	H	Tz	H	2- (HOOC^Et
5-312	Pr	ÁPr	H	H	Tz	H	2-(Etc)Et
5-313	Pr	iPr	H	H	Tz	H	a-(HOOC)-Bz
5-314	Pr	ÁPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-315	Pr	iPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-316	Pr	iPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5-317	Pr	ÁPr	H	Ή	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
5-318	Pr	ÁPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5-319	Pr	ÁPr	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-320	Pr	tBu	H	H	Tz	H	ch2cooh
5-321	Pr	tBu	H	H	Tz	H	CH2COOEt
5-322	Pr	£Bu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)Et
5-323	Pr	tBu	H	H	Tz	H	1-(EtC)Et
5-324	Pr	tBu	H	H	Tz	H	2-(HOOC)Et
5-325	Pr	tBu	H	H	Tz	H	2-(Etc)Et
5-326	Pr	£Bu	H	H	Tz	H	«-(HOOC)-Bz
5-327	Pr	tBu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-328	Pr	£BU	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-329	Pr	tBu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Th)Et
5-330	Pr	tBu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(Im)Et
5-331	Pr	tBu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(HO)Et
5-332	Pr	tBu	H	H	Tz	H	1-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-334	Bu	H	H	H	COOH	-	(CH2)3CH(COOH)-
5-335	Bu	H	H	H	COOH	-	(CH2)3CH(COOMe)·
5-336	Pr	H	H	H	-cooch2-OPiv H	H

-25CZ 289244 B6

Tabulka 5-pokračování

Slouč. č.	R1	R2	R3	R4	R7	R8	R9
5-337	Pr	Me	H	H	-C00CH20Piv	H	H
5-339	Pr	H	H	H	-COOMod	H	H
5-340	Pr	Me	H	H	-COOMod	H	H
5-342	Bu	H	H	H	-C00CH20PÍv	H	H
5-343	Bu	Me	H	H	-COOCHjOPiv	H	H
5-345	Bu	H	H	H	-COOMod	H	H
5-346	Bu	Me	H	H	-COOMod	H	H
5-348	Et	iPr	H	H	Tz	H	H
5-349	Et	iPr	H	H	COOH	H	H
5-350	Et	£Bu	H	H	Tz	H	H
5-351	Et	£Bu	H	H	COOH	H	H

Ze sloučenin, které jsou v tabulkách uvedeny, jsou výhodné zejména tyto látky: 1-1,1-2,1-3,19, 1-11, 1-12, 1-15, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-39, 1-41, 1-49, 1-54, 1-56, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-82, 1-84, 1-98, 1-102, 1-103, 1-132, 1-

133.1- 134, 1-138, 1-139,1-140,4-1,4-4, 4-5, 4-6,4-7,4-8,4-9,4-10,4-11,4-14,4-15,416, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21,4-22, 4-23, 4-25, 4-26, 4-27, 4-29, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-38, 4-39, 4-41, 4-43, 4^14, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 456, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63,4-64,4-65, 4-66, 4-67, 4-68, 4-70, 4-71, 4-72, 4-74, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79,4-80, 4-81, 4-83, 4-84, 4-85, 4-91, 4-96, 4-98, 4-99, 4-107, 4-109, 4-110,

4- 112, 4-113, 4-114, 4-115, 5-1, 5-2, 5-3, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5-18, 5-19, 5-23, 5-24, 532, 5-33, 5-34, 5-36, 5-37, 5-44, 5^15, 5—49, 5-50, 5-54, 5-55, 5-63, 5-64, 5-65, 5-67, 5-68,

5- 75, 5-76, 5-80, 5-81, 5-85, 5-86, 5-94, 5-95, 5-96, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-111, 5112, 5-116, 5-117, 5-125, 5-138, 5-151, 5-164, 5-177, 5-190, 5-203, 5-216, 5-229, 5-242, 5255, 5-268, 5-281, 5-294, 5-307, 5-320, 5-348, 5-349, 5-350 a 5-351, z nich jsou sloučeniny č. 1-22, 1-25, 1-27, 1-28, 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-49, 1-54, 1-56, 1-58, 1-59, 1-132, 1-

133.1- 134,4-4,4-5,4-6,4-7,4-11,4-14,4-15,4-16,4-17,4-20,4-29,4-31,4-32,4-33,4-

34.4- 35, 4-36, 4-38, 4-39, 4-41,4-43,4-44, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51,4-52, 4-55, 4-56, 4-59, 4-60, 4-61,4-62,4-65, 4-74, 4-76, 4-77, 4-78,4-79, 4-80, 4-81, 4-83, 4-84,4-91, 4-96, 4-

107.4- 109,4-110,4-114, 4-115, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5-32, 5-36, 5-37, 5^4, 5-45, 5-63, 567, 5-68, 5-75, 5-76, 5-80, 5-81, 5-94, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-348, 5-349, 5-350 a 5351 zvláště výhodné a sloučeniny č. 1-28, 1-31, 1-35,1-36, 1^19, 1-56, 1-58,1-59,1-132,1-

133.1- 134,4-29,4-31,4-32, 5-36 a 5-37 jsou ještě výhodnější. Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky č.:

1-31. Kyselina 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-( 1-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylová,

1-35. Pivaloyloxymethyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)imidazol-5-karboxylát,

-26CZ 289244 B6

1-36. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát,

1-49. Kyselina l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2propylimidazol-5-karboxylová,

1-132. Kyselina l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylová,

4-29. Kyselina 4-( l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová,

4-31. Pivaloyloxymethyl-4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a

4-32. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit řadou různých způsobů, jejichž podstata je známa. Sloučeniny obecného vzorce I je například možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Π

kde

R¹ má význam, uvedený ve vzorci I a

R^d znamená skupinu obecného vzorce

kde R², R³ a R⁴ mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, v níž R^f znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -COR², kde R² má význam, uvedený ve vzorci I nebo znamená R^d kyanoskupinu,

-27CZ 289244 B6

R^e znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, kde

R^f má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ

kde

R⁶ má význam, uvedený ve vzorci I,

R^7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nebo alkylkarbamoylovou skupinu a

X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

(IV)_f

-28 CZ 289244 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, a pak se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina R na skupinu obecného vzorce

R² l ₃

- C QR⁴ I kde R², R³ a R⁴ mají svrchu uvedený význam, a v případě potřeby se převede skupina R^e na skupinu R⁵, skupina R^7a se převede na skupinu R⁷ nebo se alkyluje nebo acyluje hydroxylová skupina ve významu R⁴ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se takto získaný produkt popřípadě převede na sůl nebo se esterifikuje.

R^e s výhodou znamená chráněnou karboxylovou skupinu v případě, že R^7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, chráněnou tetrazolylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu, nebo R^e znamená kyanoskupinu v případě, že R^7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu nebo chráněnou tetrazolylovou skupinu.

Způsob výroby účinných látek podle vynálezu bude dále podrobněji popsán v souvislosti s reakčními schématy A až F.

Reakční schéma A:

Podle tohoto reakčního schématu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce kyselina imidazol-5-karboxylová nebo ester této kyseliny obecného vzorce V s bifenylmethylhalogenidem obecného vzorce III, načež se v případě potřeby odstraní ochranné skupiny, skupina obecného vzorce -COOR^5a se převede na jakoukoliv jinou skupinu, tak jak byla svrchu uvedena ve významu R^J, skupina obecného vzorce R^7a se převede na jakoukoliv jinou skupinu, která byla svrchu uvedena ve významu symbolu R⁷ a/nebo je možno podrobit alkylaci nebo acylaci hydroxylovou skupinu ve významu R⁴, tak jak je v reakčním schématu znázorněno.

-29CZ 289244 B6

Reakční schéma A:

(V)

stupeň A2

(Ia) (I)

Ve svrchu uvedeném reakčním schématu mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R^7a a X svrchu uvedený význam, avšak symbol R^Sa s výhodou znamená skupinu, odlišnou od atomu vodíku.

V případě, že R^7a znamená, chráněnou karboxylovou skupinu, může jako ochrannou skupinu obsahovat jakýkoliv z esterových zbytků, které byly uvedeny svrchu ve významu R^Sa. R^7a může znamenat karbamoylovou skupinu nebo substituovanou karbamoylovou skupinu obecného vzorce -CONHR, v němž R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, například kterýkoliv ze zbytků, které byly uvedeny svrchu ve významu R¹. Příkladem karbamoylových skupin ve významu R^7a mohou být karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, butylkarbamoyl, terc.butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, terc.pentylkarbamoyl a hexylkarbamoyl. Z těchto skupin jsou zvláště výhodně karbamoyl, terc.butylkarbamoyl a terc.pentylkarbamoyl. V případě, že Ř^7a znamená chráněnou tetrazolylovou skupinu, může být použitou ochrannou skupinou jakákoliv z ochranných skupin, která se běžně užívá k ochraně tetrazolylové skupiny v běžných sloučeninách podobného typu. Příkladem vhodných ochranných skupin mohou být aralkylové skupiny, tak jak byly popsány svrchu ve významu symbolu R²,

-30CZ 289244 B6 výhodnými ochrannými skupinami pro toto použití jsou benzyl, difenylmethyl (benzhydryl) nebo trifenylmethyl (trityl), nejvýhodnější ochrannou skupinou je trityl.

X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru, atom chrómu nebo atom jodu.

Ve stupni Al tohoto reakčního schématu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce Ia tak, že se uvede do reakce imidazol-5-karboxylát obecného vzorce V s bifenylmethylovým derivátem obecného vzorce ΙΠ. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v inertním rozpouštědle a s výhodou za přítomnosti báze.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že použité rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na jednotlivé použitá reakční činidla a za předpokladu, že se v něm rozpouštějí alespoň do určité míry jednotlivé reakční složky. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být uhlovodíky, s výhodou je možno použít aromatické uhlovodíky, například benzen nebo toluen, ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, například methanol, ethanol nebo terc.butanol, amidy, například Ν,Ν-dimethylacetamid, N,Ndimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon, dále ketony, například aceton nebo methylethylketon, nitrily, například acetonitril a sulfoxidy, například dimethylsulfoxid. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodnými látkami amidy, ketony, nitrily a sulfoxidy.

Povaha báze, použité v průběhu reakce, rovněž není kritická a při provádění reakce je možno užít jakoukoliv bázi, která je schopna reagovat s kyselinou obecného vzorce H-X. Výhodným příkladem bází, které je možno použít mohou být například uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, dále hydridy alkalických kovů, například hydrid sodíku, hydrid draslíku nebo hydrid lithia, dále alkoxidy alkalických kovů, například methoxid sodíku, ethoxid sodíku, terc.butoxid draslíku nebo methoxid lithia a také hydrogenuhličitany alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný. Z těchto látek jsou výhodné zvláště uhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů nebo alkoxidy alkalických kovů.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná teplota není při provádění postupu kritická. Obecně je možno uvést, že svrchu uvedenou reakci je možno provádět v teplotním rozmezí -10 až 100, s výhodou 0 až 80 °C. Reakční doba se rovněž může měnit v širokém rozmezí, a to v závislosti na celé řadě faktorů, zvláště na reakční teplotě, na povaze jednotlivých reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek tak, jak byly svrchu uvedeny, pohybuje se dostatečná reakční doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin, s výhodou v rozmezí 1 až 16 hodin.

Po ukončení reakce je možno požadovaný výsledný produkt obecného vzorce Ia z reakční směsi izolovat některým zběžných postupů. Jeden zmožných izolačních postupů například spočívá vtom, že se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě a produkt se z roztoku extrahuje pomocí rozpouštědla, nemísitelného s vodou, například ethylacetátu, pak se extrakt vysuší, například bezvodým síranem sodným a produkt se z roztoku získá destilací. Takto získaný výsledný produkt je možno v případě potřeby dále čistit obvyklým způsobem, například překrystalováním, různými chromatografickými postupy, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Stupeň A2 může zahrnovat kteroukoliv nebo v případě potřeby větší počet následujících reakcí:

(i) odstranění ochranných skupin na karboxylové skupině, a to buď selektivně, nebo neselektivně ze skupiny obecného vzorce -COOR^Sa a/nebo ze skupiny R^7a, čímž se tyto skupiny převedou na volné karboxylové skupiny ve významu jednotlivých symbolů R⁵ nebo R⁷,

-31 CZ 289244 B6 (ii) kterákoliv z těchto volných karboxylových skupin se esterifikuje za vzniku esteru této skupiny tak, jak bylo svrchu uvedeno například pro symbol R^J, (iii) volná karboxylová skupina ve významu R⁵ se převede na skupinu obecného vzorce -CONR^SR⁹, (iv) odstraní se ochranná skupina na tetrazolylové skupině, (v) kyanoskupina, uvedená ve významu R^7a se převede na tetrazolylovou skupinu, (vi) monoalkylkarbamoylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu tak, jak byly uvedeny ve významu R^7a je možno převést nejprve na kyanoskupinu a pak dále na tetrazolylovou skupinu, (vii) v případě, že R⁴ znamená trisubstituovanou silylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu, alkoxyalkoxymethylovou skupinu, halogenalkoxymethylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu nebo substituovanou tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu nebo tetrahydrofurylovou skupinu se substituentem ze skupiny atom halogenu nebo alkoxyskupina, (přičemž všechny tyto skupiny je možno považovat za ochrannou skupinu na hydroxylové skupině), odstraní se tato ochranná skupina, čímž se získá sloučenina, v níž R⁴ znamená atom vodíku a (viii) v případě, že R⁴ znamená hydroxylovou skupinu, je tuto skupinu možno alkylovat nebo acylovat.

(i) Odstranění ochranných skupin na karboxylové skupině

Povaha reakce, která bude užita k odstranění ochranné skupiny na karboxylové skupině, bude samozřejmě záviset na povaze ochranné skupiny, která má být odstraněna. Reakční postupy pro toto použití jsou v oboru organické syntézy dobře známy.

Například v případě, že je ochrannou skupinou na karboxylové skupině aralkylová skupina, například benzylová nebo p-nitrobenzylová skupina, je možno ochrannou skupinu odstranit katalytickou redukcí za přítomnosti vodíku, kterou je možno provádět za atmosférického tlaku nebo za zvýšeného tlaku, například až do tlaku 0,5 MPa. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu nebo v karboxylové kyselině, například kyselině octové a za přítomnosti katalyzátoru. Je možno užít jakýkoliv katalyzátor, běžně užívaný k provádění katalytické hydrogenace nebo redukce. Výhodným katalyzátorem pro toto použití je paladium na aktivním uhlí nebo oxid platičitý.

V případě, že ochrannou skupinou na karboxylové skupině je terc.butylová skupina nebo difenylmethylová skupina, je tuto skupinu možno odstranit reakcí chráněné sloučeniny s kyselinou, s výhodou s anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, nebo s organickou kyselinou, například s kyselinou trifluoroctovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou v inertním rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, etheru, například tetrahydrofúranu nebo dioxanu, ve vodě, nebo ve směsi vody a jednoho nebo většího počtu svrchu uvedených organických rozpouštědel.

V případě, že ochrannou skupinou na karboxylové skupině je silylová skupina, může jít o skupinu obecného vzorce -SiR^aR^bR^c, v němž symboly R^a, R^b a R^c mají svrchu uvedený význam.

V tomto případě je možno ochrannou skupinu odstranit reakcí chráněné sloučeniny s kyselinou, s výhodou s anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo s organickou kyselinou, například s kyselinou octovou, trifluoroctovou, methansulfonovou nebo p-toluen

-32CZ 289244 B6 sulfonovou nebo s fluoridem, například s tetrabutylamoniumfluoridem. Reakce obvykle a s výhodou dobře probíhá v inertním rozpouštědle, s výhodou v etheru, například v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, v amidu, například vN,Ndimethylformamidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu, ve vodě nebo ve směsi vody a jednoho nebo většího počtu svrchu uvedených organických rozpouštědel.

V případě, že ochrannou skupinou na karboxylové skupině je zbytek esteru, je tuto ochrannou skupinu možno odstranit hydrolýzou při použití báze, s výhodou se užije hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithia, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, dále je možno užít uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, postup se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, v etheru, například v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, ve vodě nebo ve směsi vody a jednoho nebo většího počtu ze svrchu uvedených organických rozpouštědel. V případě, že R⁴ znamená acylovou skupinu, dochází současně k odstranění této skupiny v průběhu reakce.

Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí, přesná reakční teplota není pro provádění reakce kritická. Bylo zjištěno, že reakci je možno snadno provést při teplotách v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou v rozmezí od teploty místnosti do 60 °C. Reakční doba se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, z nichž je možno uvést zejména reakční teplotu, povahu jednotlivých reakčních složek a použité rozpouštědlo. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek tak, jak byly svrchu uvedeny, stačí obvykle reakční doba 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

Po ukončení reakce je možno požadovaný výsledný produkt z reakční směsi izolovat obvyklými postupy, jejichž povaha bude rovněž záviset na povaze použité reakce. Například v případě, že se odstranění ochranné skupiny provádí katalytickou redukcí, je možno požadovaný produkt izolovat tak, že se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. V případě, že se k odstranění ochranné skupiny použije kyselina, je možno požadovaný výsledný produkt izolovat tak, že se sraženina oddělí filtrací nebo koncentrací reakční směsi. V případě, že se odstranění ochranné skupiny provádí alkalickou hydrolýzou je možno požadovaný produkt izolovat tak, že se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se neutralizuje vodným roztokem kyseliny, načež je možno sraženinu z vodného rozpouštědla oddělit filtrací. Je také možno postupovat tak, že se vodná vrstva, získaná po extrakci reakční směsi organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například ethylacetátem nebo diethyletherem neutralizuje, neutralizovaný roztok se pak znovu extrahuje organickým rozpouštědlem, nemísitelný s vodou, například ethylacetátem a pak se rozpouštědlo oddestiluje. Reakční produkt je popřípadě možno dále čistit obvyklým způsobem, například překiystalováním nebo různými chromatografickými postupy, například preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo také chromatografií na sloupci.

Každou z ochranných skupin ve významu symbolu R^Sa a R^7a je možno selektivně odstranit vhodnou volbou ochranné skupiny a specifickými reakčními podmínkami při odstranění těchto skupin.

(ii) Esterifikace

V případě, že se získá sloučenina, obsahující jednu nebo větší počet volných karboxylových skupin, je možno tuto skupinu nebo tyto skupiny esterifikovat postupy, v organické chemii známými. Je například možno reakci provádět tak, že se odpovídající karboxylová kyselina uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce R^5b-Y v němž R^5b znamená kteroukoliv ze skupin, uvedených svrchu ve významu R^5a s výjimkou atomu vodíku a Y znamená atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu obecného vzorce -OSO₃R^5b, v níž R^5b má svrchu uvedený význam nebo sulfonyloxyskupinu, například methansulfonyloxyskupinu nebo ptoluensulfonyloxyskupinu. Reakce se provádí za přítomnosti báze, například organického aminu jako triethylaminu, pyridinu nebo N-methylmorfolinu, uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako

-33CZ 289244 B6 hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného. Reakce se také obvykle a s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v amidu, například N,N-dimethylformamidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu, v halogenovaném uhlovodíku, s výhodou v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, například v methylenchloridu, dále v ketonu, například acetonu nebo methylethylketonu nebo v etheru, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu. V případě, že požadovanou esterovou skupinou je alkylová skupina, provádí se reakce tak, že se uvede do reakce karboxylová kyselina s odpovídajícím dialkylsulfátem.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná hodnota reakční teploty není pro provádění reakce kritická. Obvykle se reakce snadno provádí při teplotě v rozmezí 0 až 120, zvláště 20 až 80 °C. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může měnit v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a použitého rozpouštědla. Avšak v případě, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, obvykle je k ukončení reakce dostatečná doba 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

V případě, že ochrannou skupinou na karboxylové skupině je alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, je možno uskutečnit esterifikační reakci tak, že se uvede do reakce odpovídající karboxylová kyselina s alkoholem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, například methanolem, ethanolem, propanolem nebo hexanolem za přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, v inertním rozpouštědle, je například možno jako rozpouštědlo užít jeden z alkoholů s obsahem 1 až 6 atomů uhlíku, který je současně možno užít jako jednu z výchozích reakčních složek, dále je jako rozpouštědlo možno užít halogenovaný uhlovodík, například methylenchlorid nebo ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C po dobu 1 až 24 hodin. Esterifikační reakci je možno uskutečnit také tak, že se uvede do reakce odpovídající karboxylová kyselina s halogenačním činidlem, například s chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem v inertním rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako methylenchloridu, v etheru, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v aromatickém uhlovodíku, například benzenu nebo toluenu při teplotě v rozmezí teploty místnosti po dobu 30 minut až 5 hodin za vzniku odpovídajícího acylhalogenidu, který se pak uvádí do reakce s odpovídajícím alkoholem v inertním rozpouštědle, například benzenu nebo methylenchloridu za přítomnosti báze, například triethylaminu, v případě terc.butylesteru je výhodnou bází pro toto použití terc.butoxid draslíku. Reakce se provádí přibližně při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 10 hodin. Požadovanou sloučeninu je pak možno izolovat obvyklými způsoby, například metodami, které byly podrobněji uvedeny ve stupni Al.

(iii) Tvorba karbamoylové skupiny

Přeměnu karboxylové skupiny ve významu R⁵ na skupinu obecného vzorce -CONR⁸R⁹, v němž R⁸ a R⁹ mají svrchu uvedený význam, je možno provést známými postupy, například tak, že se uvede do reakce chráněný derivát karboxylové skupiny, v němž je chráněna skupina ve významu R⁷, se sloučeninou obecného vzorce VI

R⁸R⁹NH (VI), kde R⁸ a R⁹ mají svrchu uvedený význam.

Podstata této reakce spočívá ve tvorbě peptidové vazby, jde o reakci, která je v organické syntetické chemii dobře známa. Je možno ji provádět v inertním rozpouštědle, s výhodou v halogenovaném uhlovodíku, zvláště výhodně v alifatickém halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu nebo chloroformu, dále v esteru, například ethylacetátu, etheru, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo také v amidu, například v Ν,Ν-dimethylacetamidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu za přítomnosti kondenzačního činidla.

-34CZ 289244 B6

Příkladem kondenzačních činidel pro použití při uvedené reakci mohou být karbodiimidy, například Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid, dále fosfoiylové sloučeniny, například difenylfosforylazid nebo diethylfosforylkyanid, dále karbodiimidazol a trifenylfosfmdiethylazodikarboxylát. Z uvedených látek jsou výhodnými sloučeninami karbodiimidy a difenylfosforylazid. V případě, že se užije fosforylový derivát, provádí se reakce s výhodou za přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu nebo N-methylmorfolinu.

Je také možno postupovat tak, že se při reakci v tomto stupni uvádí do reakce karboxylová kyselina s nižším alkylchlormravenčanem, například s ethylchlormravenčanem nebo isobutylchlormravenčanem za přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu nebo N-methylmorfolinu, čímž se získá směsný anhydrid kyseliny, nebo je možno reakci provádět tak, že se karboxylová kyselina uvede do reakce s N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxybenzotriazolem nebo p-nitrofenolem a podobně za přítomnosti karbodiimidu, například N,N-dicyklohexylkarbodiimidu, čímž se získá odpovídající aktivní ester, načež se v následujícím stupni uvede do reakce získaný směsný anhydrid kyseliny nebo aktivní ester s aminovým derivátem obecného vzorce VI.

V dalším možném provedení je možno reakci v tomto stupni provádět tak, že se uvede do reakce karboxylová kyselina s halogenačním činidlem, například s chloridem fosforečným, oxalylchloridem nebo thionylchloridem, reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku jako methylenchloridu, v etheru, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo v aromatickém uhlovodíku, například benzenu nebo toluenu, čímž se získá odpovídající acylhalogenid, načež se tento acylhalogenid uvádí do reakce s aminoderivátem obecného vzorce VI.

Všechny tyto reakce je možno uskutečnit v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro provádění této reakce kritická. Obvykle reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí -20 až 100, zvláště výhodně při teplotě -5 až 50 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, a to zejména na reakční teplotě, na povaze jednotlivých reakčních složek a na povaze použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, je pro ukončení reakce obvykle dostatečná doba 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

Po ukončení reakce je možno výsledný produkt z reakční směsi izolovat obvyklými postupy. Postupuje se například tak, že se nejprve z reakčního systému filtrací odstraní nerozpustné materiály. Pak se k filtrátu přidá s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, například ethylacetát a voda. Vrstva organického rozpouštědla se oddělí a vysuší při použití běžného sušicího prostředku, například bezvodého síranu hořečnatého. Pak se rozpouštědlo oddestiluje, čímž se získá požadovaný výsledný produkt. Tento reakční produkt je v případě potřeby možno dále čistit obvyklými postupy, například překrystalováním nebo různými chromatografickými postupy, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

(iv) Odstranění ochranných skupin na tetrazolylové skupině

Tuto reakci je možno uskutečnit tak, že se chráněný derivát uvede do reakce s kyselinou. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v inertním rozpouštědle.

Jak již bylo uvedeno, je odstranění ochranné skupiny s výhodou prováděno v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že použité rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že se v tomto rozpouštědle reakční složky rozpouštějí alespoň v určitém rozsahu. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být voda, organické kyseliny, například kyselina octová, dále ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, dále alkoholy, například methanol,

-35CZ 289244 B6 ethanol nebo terc.butanol, ketony, například aceton nebo methylethylketon nebo směsi kterýchkoli dvou nebo většího počtu těchto rozpouštědel. Z uvedených rozpouštědel je výhodná voda, organická kyselina, alkohol a také směsi těchto látek.

Pokud jde o povahu kyseliny, která se užívá při provádění reakce, není také možno uvést žádné specifické omezení za předpokladu, že použitá kyselina splní svou funkci Bronstedovy kyseliny. Výhodnými příklady takových kyselin mohou být organické kyseliny například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina trifluoroctová a také anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Z uvedených kyselin jsou výhodné zejména kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro provádění způsobu kritická. Obvykle je možno reakci snadno uskutečnit při teplotě v rozmezí -10 až 120, zvláště výhodně 0 až 100 °C. Reakční doba, při níž je reakce dovršena, se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na povaze rozpouštědla. Avšak v případě, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, obvykle stačí k dovršení reakce reakční doba v rozmezí 0,5 až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

Po dovršení reakce je možno požadovaný reakční produkt z reakční směsi izolovat při použití obvyklých postupů. Postupuje se například tak, že se z reakční směsi oddestiluje rozpouštědlo, vzniklý odparek se rozpustí ve vodě a v rozpouštědle, nemísitelném s vodou. Organická vrstva, která obsahuje požadovaný výsledný produkt se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Tímto způsobem je možno po oddestilování rozpouštědla získat výsledný produkt. Tento reakční produkt je v případě potřeby možno dále čistit běžnými postupy, například překrystalováním nebo různými chromatografickými postupy, jako je preparativní chromatografie na tenké vrstvě nebo chromatografie na sloupci.

(v) Přeměna kyanoskupiny na tetrazolylovou skupinu

V tomto stupni se převádí kyanoskupina na tetrazolylovou skupinu tak, že se kyanoderivát uvede do reakce s azidem alkalického kovu.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Pokud jde o povahu použitého rozpouštědla, neexistuje žádné specifické omezení za předpokladu, že použité rozpouštědlo nemá žádný nežádoucí účinek na průběh reakce nebo na použité reakční složky a za předpokladu, že se v rozpouštědle reakční složky alespoň do určité míry rozpouštějí. Příkladem rozpouštědel, vhodných pro toto použití mohou být například amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid nebo N,Ndimethylacetamid, dále ethery, například dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan a sulfoxidy, například dimethylsulfoxid.

Příkladem vhodných azidů alkalických kovů mohou být azid lithia, azid sodíku a azid draslíku, výhodnou látkou je azid sodíku. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o použité množství azidu alkalického kovu, obvykle se však užívá 1 až 5 ekvivalentů této látky, zvláště výhodné je použití 1 až 3 ekvivalentů azidu alkalického kovu na 1 ekvivalent kyanosloučeniny.

Je také výhodné provádět tuto reakci za přítomnosti halogenidu amonného, například fluoridu amonného, chloridu amonného nebo bromidu amonného, z těchto sloučenin je výhodný zejména chlorid amonný. Množství použitého halogenidu amonného rovněž není nijak zvláště omezeno, obvykle se však s výhodou užije 0,5 až 2 ekvivalenty, zvláště výhodné je použití 1 až 1,2 ekvivalentů halogenidu amonného na 1 ekvivalent kyanoderivátu.

-36CZ 289244 B6

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh reakce kritická. Obvykle reakce snadno probíhá v teplotním rozmezí 70 až 150, zvláště výhodně při teplotě 80 až 120 °C. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí a závisí na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze jednotlivých reakčních složek a na povaze rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly uvedeny svrchu, je pro ukončení reakce obvykle dostatečná doba v rozmezí 10 hodin až 7 dnů, s výhodou 1 až 5 dnů.

Je také možno postupovat tak, že se kyanoskupina převede na tetrazolylovou skupinu reakcí kyanosloučeniny s azidem trialkylcínu nebo s azidem triarylcínu, načež se na výslednou sloučeninu cínu působí kyselinou, zásadou nebo fluoridem alkalického kovu.

Reakce kyanosloučeniny s azidem trialkylcínu nebo s azidem triarylcínu se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Pokud jde o toto rozpouštědlo, neexistuje žádné zvláštní omezení jeho povahy za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a za předpokladu, že je schopno rozpouštět použité reakční složky alespoň do určité míry. Příkladem vhodných rozpouštědel pro toto použití mohou být uhlovodíky, a to alifatické nebo aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xyleny nebo heptan, dále halogenované uhlovodíky, zvláště alifatické halogenované uhlovodíky, například 1,2-dichIorethan nebo chloroform, dále ethery, například dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan, amidy, například Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid a estery, například ethylacetát nebo butylacetát.

Přestože neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu azidu trialkylcínu nebo azidu triarylcínu a je stejně dobře možno použít jakoukoliv z těchto sloučenin, běžně užívaných při reakcích uvedeného typu, obvykle se dává přednost použití azidu trialkylcínu, v němž každá z alkylových skupin, které mohou být stejné nebo různé, avšak s výhodou jsou stejné, obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o azid trimethylcínu, azid triethylcínu nebo azid tributylcínu, v případě azidu triarylcínu mohou být arylové skupiny rovněž stejné nebo různé, s výhodou jsou stejné a je možno je volit z arylových skupin, které byly uvedeny svrchu ve významu R², s výhodou jde o fenylové skupiny, popřípadě substituované, například tedy jde o azid trifenylcínu nebo azid tritolylcínu. Množství azidu trialkylcínu nebo triarylcínu není kritické, s výhodou se užívá jednoho až tří ekvivalentů trialkylcínu nebo triarylcínu ve formě azidu najeden ekvivalent kyanosloučeniny, zvláště výhodné je použití jednoho až dvou ekvivalentů azidu trialkylcínu nebo triarylcínu na ekvivalent kyanosloučeniny.

Reakci kyanosloučeniny s azidem trialkylcínu nebo azidem triarylcínu je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přesná reakční teplota není kritická. Obvykle se reakce provádí při teplotě v rozmezí 60 až 150, s výhodou v rozmezí 80 až 120 °C. Také reakční doba se může pohybovat v širokém rozmezí, dovršení reakce je závislé na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na použitých reakčních složkách a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek tak, jak byly svrchu uvedeny, postačí k ukončení reakce obvykle doba 8 hodin až 7 dnů, s výhodou 1 až 5 dnů.

Sloučenina s obsahem cínu, získaná v průběhu této reakce se pak zpracovává působením kyseliny, báze nebo fluoru alkalického kovu, čímž dochází k jejímu převedení na požadovanou tetrazolylovou sloučeninu. K tomuto účelu je možno použít jakoukoliv kyselinu, zásadu nebo fluorid alkalického kovu tak, jak se běžně používají pro reakci tohoto typu, příkladem vhodných sloučenin mohou být kyseliny, zejména anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, dále báze, zejména anorganické zásady, například uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, dále hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a fluoridy alkalických kovů, například fluorid lithný, fluorid sodný nebo fluorid draselný.

-37CZ 289244 B6

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Pokud jde o toto rozpouštědlo, neexistuje žádné zvláštní omezení jeho povahy za předpokladu, že použité rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na použité reakční složky a je schopné tyto reakční složky alespoň v určitém rozsahu rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být tatáž rozpouštědla, která byla uvedena svrchu pro reakci kyanosloučeniny s azidem trialkylcínu nebo azidem triarylcínu a také další rozpouštědla, například alkoholy, jako methanol nebo ethanol, voda, nebo směsi vody a alkoholu. Reakci je možno provádět v širokém rozmezí teploty, přesná hodnota této teploty není pro provádění reakce kritická. Obvykle probíhá reakce vhodným způsobem při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na povaze použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, je obvykle dostatečná reakční doba 30 minut až 3 dny, s výhodou 1 až 24 hodin.

Dalším možným postupem pro přeměnu kyanoskupiny na tetrazolylovou skupinu je reakce kyanosloučeniny s halogenidem trialkylcínu nebo halogenidem triarylcínu za přítomnosti azidu alkalického kovu s následným zpracováním výsledné sloučeniny cínu působením kyseliny, zásady nebo působením fluoridu alkalického kovu.

Reakce kyanosloučeniny s halogenidem trialkylcínu nebo triarylcínu za přítomnosti azidu alkalického kovu se za obvyklých podmínek a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Pokud jde o toto rozpouštědlo, neexistuje žádné zvláštní omezení jeho povahy za předpokladu, že použité rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a je schopno tyto reakční složky rozpouštět alespoň do určitého rozsahu. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být uhlovodíky, přičemž může jít o alifatické nebo aromatické uhlovodíky, například o benzen, toluen, xyleny, nebo heptan, dále o halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako jsou například 1,2-dichlorethan nebo chloroform, dále je možno použít ethery, například dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan, ketony, například aceton nebo methylethylketon, dále amidy, například Ν,Ν-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid a také estery, například ethylacetát nebo butylacetát.

Přestože neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu halogenidu trialkylcínu nebo halogenidu triarylcínu a je možno užít jakoukoliv ze sloučenin, běžně užívaných pro reakce tohoto typu, obvykle se s výhodou užívá halogenid trialkylcínu, v němž každá z alkylových skupin, které mohou být stejné nebo různé, avšak s výhodou jsou stejné, obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jde například o chlorid trimethylcínu, bromid triethylcínu, chlorid triethylcínu, nebo chlorid tributylcínu, dále jsou výhodné halogenidy triarylcínu, v nichž každá z arylových skupin, které mohou být stejné nebo různé, s výhodou však jsou stejné, se volí ze skupin, které byly svrchu uvedeny ve významu R², s výhodou jde o fenyl nebo substituovaný fenyl, jde tedy například o chlorid trifenylcínu nebo chlorid tritolylcínu. Použité množství halogenidu trialkylcínu nebo halogenidu triarylcínu není kritické, s výhodou se však užívá 1 až 3 ekvivalentů této látky na ekvivalent kyanosloučeniny, s výhodou 1 až 2 ekvivalenty.

Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy azidu alkalického kovu, který je při této reakci rovněž použit. Příkladem těchto látek může být azid lithný, azid sodný a azid draselný, z těchto látek je výhodný azid sodíku. Množství použitého azidu alkalického kovu není kritické, výhodné je použít 1 až 3 ekvivalenty této látky na 1 ekvivalent kyanosloučeniny, s výhodou se zvláště užívá 1 až 2 ekvivalenty azidu na 1 ekvivalent kyanosloučeniny.

Reakci kyanosloučeniny s halogenidem trialkylcínu nebo halogenidem triarylcínu s azidem alkalického kovu je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není kritická. Obvykle je vhodné reakci provádět při teplotě v rozmezí 60 až 150, zvláště při teplotě 80 až 120 °C. Reakční doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze použitých reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce

-38 CZ 289244 B6 provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, je obvykle k dovršení reakce dostatečná doba 8 hodin až 7 dnů, s výhodou 1 až 5 dnů.

Na sloučeninu cínu, získanou při tomto způsobu provedení reakce se pak působí kyselinou, zásadou nebo fluoridem alkalického kovu, čímž dojde k přeměně této látky na požadovanou tetrazolylovou sloučeninu. Jde v podstatě o tutéž reakci, jaká byla popsána pro reakci sloučeniny cínu, získané reakcí kyanosloučeniny s azidem trialkylcínu nebo azidem triarylcínu, a to s kyselinou, zásadou nebo fluoridem alkalického kovu. Reakci je také možno provádět za týchž reakčních podmínek při použití týchž rozpouštědel.

(vi) Přeměna alkylkarbamoylové skupiny nebo karbamoylové skupiny na kyanoskupinu

K převedení alkylkarbamoylové skupiny ná kyanoskupinu se alkylkarbamoylový derivát uvede do reakce se sloučeninou halogenu, schopnou působit jako halogenační činidlo, s výhodou chlorační činidlo, jde tedy například o oxalylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo sulfonylchlorid. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o použité množství halogenové sloučeniny, obvykle se však užívá 1 až 3 ekvivalenty, zvláště 1 až 2 ekvivalenty sloučeniny halogenu na 1 ekvivalent karbamoylové sloučeniny.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopné tyto reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel pro toto použití mohou být uhlovodíky, a to alifatické nebo aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xyleny nebo heptan, dále halogenované uhlovodíky, zejména alifatické halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, dále ethery, například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether a také estery, například ethylacetát nebo butylacetát.

Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle se reakce provádí při teplotě v rozmezí -10 až 100, zvláště při teplotě 0 až 50 °C. Reakční doba se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních činidel a na povaze použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek tak, jak byly svrchu uvedeny, je pro ukončení reakce obvykle dostatečná doba v rozmezí 10 minut až 16 hodin, zvláště 30 minut až 6 hodin.

Aby bylo možno převést karbamoylovou skupinu na kyanoskupinu, je možno postupovat tak, že se karbamoylový derivát uvede do reakce s dehydratačním činidlem, například anhydridem kyseliny octové, anhydridem kyseliny trifluoroctové, anhydridem kyseliny methansulfonové, anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, oxalylchloridem nebo sulfonylchloridem za přítomnosti organického aminu, například triethylaminu, pyridinu nebo N-methylmorfolinu.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno tyto reakční složky alespoň do určité míry rozpustit. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být uhlovodíky, a to alifatické nebo aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xyleny nebo heptan, dále halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, ethery, například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether a estery, například ethylacetát nebo butylacetát.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční doba není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí -10 až 100, s výhodou 0 až 50 °C. Reakční doba se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních

-39CZ 289244 B6 činidel a použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, je pro ukončení reakce obvykle dostatečná doba 10 minut až 16 hodin, s výhodou 30 minut až 6 hodin.

Požadovaný reakční produkt je možno z reakčních směsí po provedení svrchu uvedených postupů izolovat obvyklým způsobem, například tak, že se reakční směs neutralizuje slabou bází, například hydrogenuhličitanem sodným a pak se produkt zpracuje podobným způsobem jako ve stupni Al v reakčním schématu A.

Takto získanou kyanosloučeninu je pak možno převést na odpovídající tetrazolylovou sloučeninu některým ze svrchu uvedených postupů.

(vii) Odstranění ochranných skupin na hydroxyskupině

V případě, že R⁴ znamená trisubstituovanou silylovou skupinu, aralkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu nebo substituovanou tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou, tetrahydrothienylovou nebo tetrahydrofurylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být ochrannými skupinami na hydroxylové skupině, je možno tuto ochrannou skupinu odstranit za vzniku sloučeniny, v níž R⁴ znamená atom vodíku. Povaha reakce, která bude užita k odstranění ochranné skupiny bude vždy záviset na povaze použité ochranné skupiny, jak je v oboru dobře známo, je tedy možno užít některou z řady známých reakcí, obvykle užívaných k odstranění ochranných skupin ze sloučenin tohoto typu.

V případě, že ochrannou skupinou na hydroxylové skupině je silylová skupina, je obvykle možno tuto skupinu odstranit tak, že se na chráněnou sloučeninu působí sloučeninou, schopnou vytvořit anion fluoru, například tetrabutylamoniumfluoridem. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopné tyto reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být například ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle reakce probíhá zcela dobře při teplotě místnosti. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze použitých reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, je obvykle reakční doba 10 až 18 hodin dostatečná k ukončení reakce.

V případě, že ochrannou skupinou na hydroxylové skupině je aralkylová skupina, je možno tuto skupinu obvykle odstranit katalytickou redukcí, která se provádí při teplotním rozmezí 0 až 80 °C, zvláště výhodné je teplotní rozmezí 10 až 60 °C, reakce se provádí v rozpouštědle za přítomnosti vodíku a katalyzátoru.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno alespoň do určité míiy tyto reakční složky rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být alkoholy, například methanol, ethanol nebo isopropanol, dále ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, dále aromatické uhlovodíky, například toluen, benzen nebo xyleny, dále alifatické uhlovodíky, například hexan nebo cyklohexan, estery, například ethylacetát nebo

-40CZ 289244 B6 propylacetát, nasycené alifatické kyseliny, například kyselina octová nebo také směs vody s kterýmkoliv nebo s kterýmikoliv svrchu uvedenými organickými rozpouštědly.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého katalyzátoru a je tedy možno použít jakýkoliv katalyzátor, jehož se obvykle užívá při provádění katalytické redukce. Příklady výhodných katalyzátorů jsou například paladium na aktivním uhlí, Raneyův nikl, oxid platičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu hlinitém, komplex trifenylfosfinu a chloridu rhodia a paladium na síranu bamatém.

Tlak vodíku, použitý k uskutečnění reakce není kritický a může se pohybovat v širokém rozmezí. Obvykle se reakce provádí při tlaku 0,1 až 0,3 MPa.

Reakční teplota se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu rozhodující. Obvykle je možno uvedenou reakci provádět při teplotním rozmezí 0 až 100 a zvláště 10 až 50 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se také může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek, na typu katalyzátoru a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, je k ukončení reakce obvykle dostatečná reakční doba 5 minut až 24 hodin, s výhodou reakční doba v rozmezí 30 minut až 16 hodin.

V případě, že ochrannou skupinou na hydroxylové skupině je alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, je možno tuto skupinu odstranit tak, že se na chráněnou sloučeninu působí zásadou.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použité zásady za předpokladu, že tato zásada neovlivní jiné části molekuly sloučeniny. Výhodnými příklady zásad pro toto použití mohou být například alkoxidy kovů, zejména alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodíku, dále uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, dále je možno použít hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a také amoniak, který je pro použití výhodný zejména ve formě vodného amoniaku nebo také ve formě koncentrovaného roztoku amoniaku v methanolu.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno alespoň do určité míry použité reakční složky rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést vodu, organická rozpouštědla, například alkoholy, jako methanol, ethanol nebo propanol, dále ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan nebo také směsi vody s jedním nebo větším počtem svrchu uvedených organických rozpouštědel.

Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle probíhá reakce zcela uspokojivě v teplotním rozmezí 0 až 150, zvláště 0 až 60 °C. Doba, která je zapotřebí pro dovršení reakce se rovněž může měnit v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, jako jsou zejména reakční teplota, povaha použitých reakčních složek a použité rozpouštědlo. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, měla by být reakční doba, dostatečná k ukončení reakce v rozmezí 1 až 20 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

V případě, že ochrannou skupinou na hydroxylové skupině je alkoxymethylová skupina, alkoxyalkoxymethylová skupina, halogenalkoxymethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrothienylová skupina nebo substituovaná tetrahydropyranylová, tetrahydrothiopyranylová, tetrahydrofuranylová nebo tetrahydrothienylová skupina, v níž alespoň jedním substituentem je atom halogenu nebo alkoxy

-41 CZ 289244 B6 skupina, je takové skupiny možno obvykle odstranit tak, že se na chráněnou sloučeninu působí kyselinou.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použité kyseliny, a k provádění reakce je možno užít jakoukoliv Bronstedovu kyselinu. Výhodnými příklady těchto kyselin mohou být anorganické kyseliny, a to zejména kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, dále organické kyseliny, a to jak karboxylové, tak sulfonové kyseliny, například kyselina octová nebo kyselina p-toluensulfonová. K uvedenému účelu je možno použít i silně kyselé kationtoměničové pryskyřice, například Dowex 50W.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, které by se týkalo povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce ani na použité reakční složky a že je schopno alespoň do určité míry reakční složky rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být alkoholy, například methanol, nebo ethanol, dále ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, organické kyseliny, například kyselina mravenčí nebo kyselina octová a také směsi vody s jedním nebo s větším počtem svrchu uvedených rozpouštědel.

Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno reakci provádět při teplotním rozmezí 0 až 50 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze použitých reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, je pro dovršení reakce obvykle dostatečná doba 10 minut až 18 hodin.

Po ukončení kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno požadovanou sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat některým z obvyklých postupů, volba závisí na povaze reakce a na reakčním prostředí. Příkladem izolačních postupů mohou být: příslušná neutralizace reakční směsi, odstranění jakéhokoliv nerozpustného materiálu, kteiý by se mohl ve směsi nacházet, například filtrací, dále přidání organického rozpouštědla, nemísitelného s vodou, promytí vodou a konečně oddestilování rozpouštědla. Takto získaný výsledný produkt je pak v případě potřeby možno dále čistit obvyklými postupy, například překrystalováním nebo různými chromatografickými technikami, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Za podmínek, použitých k odstranění ochranné skupiny na hydroxylové skupině může v některých případech současně dojít k odstranění ochranné skupiny na karboxylové skupině.

(viii) Alkylace a acylace hydroxylových skupin

Alkylaci hydroxylové skupiny je možno uskutečnit tak, že se hydroxysloučenina uvede do reakce s alkylhalogenidem s alkylovou částí, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou smethyljodidem, ethyljodidem, ethylbromidem, propyljodidem, propylbromidem nebo butyljodidem nebo také s dialkylsulfátem, v němž alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé, s výhodou jsou však stejné a každá z nich obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, užije se tedy například s výhodou dimethylsulfát nebo diethylsulfát.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, které by se týkalo povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na jednotlivé reakční složky a že je schopné tyto reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel pro toto použití mohou být amidy, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidinon, dále ketony, jako aceton nebo methylethylketon nebo sulfoxidy, například dimethylsulfoxid.

-42 CZ 289244 B6

Reakce se provádí za přítomnosti zásady, jejíž povaha není kritická za předpokladu, že tato zásada nepůsobí nepříznivě ani na reakční složky, ani na produkci. Výhodnými příklady zásada, vhodných pro toto použití mohou být hydridy alkalických kovů, například hydrid sodíku, hydrid draslíku nebo hydrid lithia. Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle reakce velmi dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 120, s výhodou 20 až 80 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze jednotlivých reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, ze se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly uvedeny svrchu, bude dostatečná doba k ukončení reakce obvykle 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

Acylaci hydroxylové skupiny je rovněž možno provést známými postupy, běžně užívanými v syntetické organické chemii. Tuto acylaci je například možno provádět tak, že se hydroxysloučenina uvede do reakce s alkanoylhalogenidem, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, například s acetylchloridem, propionylchloridem, butyiylbromidem, valerylchloridem nebo hexanoylchloridem, nebo také s anhydridem karboxylové kyseliny, v němž každý ze zbytků, odvozených od jednotlivých karboxylových kyselin obsahuje 1 až 6, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku, jde například o směsný anhydrid kyseliny mravenčí a kyseliny octové, o anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny valerové nebo anhydrid kyseliny hexankarboxylové, dále je možno použít alkoxykarbonylhalogenid, v němž alkoxylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jde tedy například o methoxykarbonylchlorid, methoxykarbonylbromid, ethoxykarbonylchlorid, propoxykarbonylchlorid, butoxykarbonylchlorid nebo hexyloxykarbonylchlorid, dále je možno použít arylkarbonylhalogenid, například benzoylchlorid, benzoylbromid nebo naftoylchlorid, dále halogenalkanoylhalogenid nebo alkoxyalkanoylhalogenid, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, například chloracetylchlorid, dichloracetylchlorid, trichloracetylchlorid nebo methoxyacetylchlorid nebo také alkenoylchlorid, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například akryloylchlorid, methakryloylchlorid, krotonoylchlorid, 3-methyl-2butenoylchlorid nebo 2-methyl-2-butenoylchlorid.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Pokud jde o toto rozpouštědlo, neexistuje žádné zvláštní omezení za předpokladu, že použité rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce ani na jednotlivé použité reakční složky a že je schopné alespoň do určité míry tyto reakční složky rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel pro toto použití mohou být halogenované uhlovodíky, zvláště alifatické halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, dále estery, například ethylacetát a také ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce se provádí za přítomnosti zásady, s výhodou za přítomnosti organických terciárních aminů, například triethylaminů, pyridinů, diethylisopropylaminů, nebo 4-dimethylaminopyridinu. Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle reakce velmi dobře probíhá v teplotním rozmezí -10 až 120 °C a zvláště v rozmezí 0 až 80 °C. Reakční doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze jednotlivých reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly uvedeny svrchu, je k ukončení reakce obvykle dostačující doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin, zvláště 1 až 16 hodin.

Po ukončení kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno požadovaný produkt z reakční směsi izolovat některým z obvyklých postupů. Je například možno postupovat při izolaci tak, jak již bylo popsáno při izolaci výsledného produktu ze stupně Al.

-43 CZ 289244 B6

Reakční schéma B:

Sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž R⁴ znamená atom vodíku, to znamená sloučeniny, které je možno vyjádřit obecným vzorcem Ib je možno připravit také podle následujícího reakčního schématu B:

Reakční schéma B:

(III)

stupeň,B2

Ve svrchu uvedených vzorcích mají symboly R¹, R², R³, R^5a, R⁶, R^7a a X svrchu uvedený význam, přičemž R^Sa má s výhodou význam, odlišný od atomu vodíku.

Ve stupni Bl se uvede do reakce imidazol-5-karboxylátový derivát obecného vzorce VII s bifenylmethylovým derivátem obecného vzorce ΠΙ za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Reakce probíhá v podstatě týmž způsobem jako reakce ve stupni Al v reakčním schématu A a je možno ji provádět při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek.

Ve stupni B2 se získává sloučenina obecného vzorce Ib reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s redukčním činidlem nebo s Grignardovým činidlem obecného vzorce R^3a-Mg-X, v němž R^3a

-44CZ 289244 B6 znamená kteroukoliv ze skupin, uvedených svrchu ve významu symbolu R³ s výjimkou atomu vodíku a X má svrchu uvedený význam.

Příkladem použitelných redukčních činidel pro reakci ve stupni Bl mohou být alkylaluminiumhydridy, například diisobutylaluminiumhydrid a také hydridy kovů, zejména hydroboráty alkalických kovů, jako hydroborát sodný nebo kyanhydroborát sodný. Z těchto látek jsou výhodnými redukčními činidly pro uvedené použití diisobutylaluminiumhydrid nebo hydroborát sodíku.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII s redukčním činidlem se obvykle a s výhodou provádí v inertním rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno alespoň v určitém rozsahu reakční složky rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, jako toluen nebo hexan, dále ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako methanol nebo ethanol, voda a také směsi vody s jedním nebo větším počtem svrchu uvedených organických rozpouštědel. Výhodnými rozpouštědly jsou látky, které se volí v závislosti na povaze použitého redukčního činidla. Například v případě, že redukčním činidlem je alkylaluminiumhydrid, jsou výhodnými rozpouštědly uhlovodíky nebo ethery. Na druhé straně v případě, že redukčním činidlem je hydroborát alkalického kovu, jsou výhodnými rozpouštědly alkoholy, voda nebo směsi vody a alkoholu.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není při provádění způsobu podle vynálezu rozhodující. Obecně je možno uvést, že reakce probíhá zcela dobře při teplotním rozmezí -30 až 80 a zvláště -20 až 20 °C v případě, že se jako redukční činidlo použije alkylaluminiumhydrid, nebo může probíhat při teplotním rozmezí -30 až 80 a zvláště 0 až 50 °C v případě, že se jako redukční činidlo užije hydroborát alkalického kovu. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, je obvykle dostatečná reakční doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII s Grignardovým činidlem se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno tyto reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, například hexan nebo toluen, dále halogenované uhlovodíky, zejména alifatické halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo 1,2-dichlorethan a také ethery, například tetrahydrofuran nebo diethylether, z uvedených látek jsou výhodnými rozpouštědly ethery a halogenované uhlovodíky.

Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro provádění způsobu podle vynálezu rozhodující. Obecně je možno uvést, že reakce může snadno a uspokojivě probíhat při teplotě v rozmezí -50 až 100 a zvláště v rozmezí -10 až 50 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze použitých reakčních složek a činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, je obvykle pro ukončení reakce dostatečná reakční doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

Po ukončení kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno požadovanou sloučeninu z každé této reakce z reakční směsi izolovat některým z obvyklých postupů. Je například možno postupovat tak, že se reakční směs smísí s vodou nebo s vodným roztokem chloridu amonného a

-45 CZ 289244 B6 pak se míchá při teplotě místnosti, načež je možno reakční směs extrahovat rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například ethylacetátem. Pak se extrakt promyje vodou, načež se suší při použití obvyklých látek, pohlcujících vodu, jako je například bezvodý síran hořečnatý, pak se rozpouštědlo oddestiluje. V případě potřeby je možno takto získaný produkt dále čistit obvyklými 5 postupy, například překrystalováním nebo různými chromatografickými postupy, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Reakční schéma C:

Sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž symboly R², R³ a R⁴ všechny znamenají atomy vodíku, to znamená sloučeniny obecného vzorce Ic a také sloučeniny obecného vzorce Vm, které jsou meziprodukty při provádění reakčního schématu B je možno připravit způsobem, který je podrobně znázorněn v následujícím reakčním schématu C.

-46CZ 289244 B6

Reakční schéma C:

(IX)

(III)

stupeň C2

stupeň C3

stupeň C4

Ve svrchu uvedených obecných vzorcích mají symboly R¹, R², R^Sa, R^{5 6}, R^7a, a X svrchu uvedený význam, přičemž symbol R^5a s výhodou znamená skupinu, odlišnou od atomu vodíku.

-47 CZ 289244 B6

Ve stupni Cl uvedeného reakčního schématu se uvádí do reakce imidazol-5-karboxylátový derivát obecného vzorce IX s bifenylmethylovým derivátem obecného vzorce ΠΙ, čímž se získá sloučenina obecného vzorce X. Tato reakce v podstatě odpovídá reakci, která byla popsána svrchu ve stupni Al reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek.

Ve stupni C2 uvedeného reakčního schématu se uvádí do reakce dikarboxylátová derivát obecného vzorce X, získaný ve stupni Cl této reakce s přibližně jedním ekvivalentem Grignardova reakčního činidla obecného vzorce R^2aMgX, v němž X má svrchu uvedený význam a R^2a znamená kteroukoliv ze skupin, které byly svrchu uvedeny pro symbol R² s výjimkou atomu vodíku a/nebo při použití přibližně 1 ekvivalentu redukčního činidla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIIL Tyto reakce jsou v podstatě totožné s reakcemi, které byly svrchu popsány ve stupni B2 reakčního schématu B a je možno je provádět při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek.

Ve stupni C3 uvedeného reakčního schématu se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce X se dvěma nebo větším počtem molámích ekvivalentů redukčního činidla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lc. Tato reakce je v podstatě totožná s reakcí, popsanou ve stupni B2 reakčního schématu B a je možno ji provádět při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek.

Ve stupni C4 je oxiduje hydroxymethylový derivát obecného vzorce lc k převedení hydroxymethylové skupiny na formylovou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vlila.

Oxidační reakcí je možno provádět tak, že se uvede do reakce hydroxymethylový derivát s oxidačním činidlem, například s oxidem hořečnatým nebo oxidem stříbrným.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky nebo činidla a že je schopno alespoň do určité míry reakční složku rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky, a to alifatické nebo aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xyleny nebo heptan, dále halogenované uhlovodíky, zvláště alifatické halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, dále ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, estery, například ethylacetát nebo butylacetát a ketony, například aceton nebo methylethylketon.

Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí přičemž přesná reakční teplota není při provádění způsobu podle vynálezu rozhodující. Obecně je možno uvést, že reakce snadno a dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 100 a zvláště 10 až 60 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly uvedeny svrchu, je obvykle dostatečná reakční doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin a zvláště 1 až 16 hodin.

Reakci ve stupni C4 je možno provádět také tím způsobem, že se uvede do reakce hydroxymethylový derivát obecného vzorce lc s dimethylsulfoxidem a s dehydratačním činidlem za přítomnosti organického aminu. Vhodnými dehydratačními činidly pro toto použití jsou například komplex oxidu sírového a dioxanu, oxalylchlorid a anhydrid kyseliny trifluoroctové. Vhodnými organickými aminy jsou například triethylamin a pyridin.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá

-48CZ 289244 B6 žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použití reakční složky a že je schopné alespoň do určité míry rozpouštět reakční složky. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být halogenované uhlovodíky, zvláště alifatické halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, dále etheiy, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, estery, například ethylacetát nebo butylacetát a sulfoxidy, například dimethylsulfoxid.

Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není při provádění způsobu podle vynálezu rozhodující. Obecně je možno uvést, že reakce snadno a uspokojivě probíhá při teplotě v rozmezí -60 až 60 a zvláště v rozmezí -50 až 30 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí, v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, je pro ukončení reakce obvykle dostatečná reakční doba 10 minut až 8 hodin, s výhodou 30 minut až 5 hodin.

Po ukončení kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno požadovaný reakční produkt z reakční směsi izolovat obvyklými postupy. Je například možno reakční směs smísit s vodou a s rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například s ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a suší při použití činidla, pohlcujícího vodu, například bezvodého síranu hořečnatého. Pak se rozpouštědlo odstraní destilací, obvykle za sníženého tlaku. V případě potřeby je takto získaný produkt možno dále čistit běžnými postupy, například překrystalováním nebo různými chromatografickými technikami, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Výslednou sloučeninu obecného vzorce VIII je v případě potřeby možno uvést do reakce s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R^3aMgX, v němž R^3a a X mají svrchu uvedený význam, způsobem, který byl popsán svrchu ve stupni B2 reakčního schématu B, čímž se získá odpovídající sloučenina obsahující skupinu -CR²(R^3a)-OH, v níž R² a R^3a mají svrchu uvedený význam, v poloze 4 imidazolylového kruhu, tato skupina není v reakčním schématu znázorněna.

Reakční schéma D:

Podle tohoto reakčního schématu se nejprve připraví kyanosloučenina obecného vzorce ΧΠ a tato látka se pak převádí na sloučeninu obecného vzorce I.

-49CZ 289244 B6

Reakční schéma D:

(XI) xch₂

(lila) stupeň Dl

(I) (XII)

Ve svrchu uvedených obecných vzorcích mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R^s, R⁶ a R⁷ a X svrchu uvedený význam a R^7b znamená chráněnou karboxylovou skupinu nebo chráněnou tetrazolylovou skupinu, přičemž významy těchto skupin jsou totožné s významy, které byly uvedeny svrchu u symbolu R^7a.

Ve stupni Dl tohoto reakčního schématu se uvádí do reakce imidazol-5-karbonitrilový derivát obecného vzorce XI s bifenylmethylovým derivátem obecného vzorce Dia, čímž se získá sloučenina obecného vzorce ΧΠ. Tato reakce je v podstatě totožná s reakcí, která byla popsána svrchu ve stupni Al reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití týchž reakčních složek a reakčních podmínek.

Ve stupni D2 je možno podrobit výslednou sloučeninu obecného vzorce XII v případě potřeby kterékoliv z následujících reakcí nebo většinu počtu těchto reakcí.

-50CZ 289244 B6 (ix) kyanoskupina v poloze 5 imidazolového kruhu se převede na karboxylovou skupinu, (x) kyanoskupina v poloze 5 imidazolového kruhu se převede na karbamoylovou skupinu, (xi) je možno odstranit jakoukoliv ochrannou skupinu na karboxylové skupině, (xii) je možno esterifikovat karboxylovou skupinu v poloze 5 imidazolového kruhu nebo na bifenylové skupině, (xiii) je možno převést karboxylovou skupinu v poloze 5 imidazolového kruhu na skupinu obecného vzorce -CONR*R⁹, kde symboly R⁸ a R⁹ mají svrchu uvedený význam, (xiv) je možno odstranit jakoukoliv ochrannou skupinu na tetrazolylové skupině, (xv) v případě, že symbol R⁴ znamená trisubstituovanou silylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu, alkoxyalkoxymethylovou skupinu, halogenalkoxymethylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu nebo substituovanou tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou, tetrahydrothienylovou nebo tetrahydrofurylovou skupinu, substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo alespoň jednou alkoxyskupinou, přičemž všechny tyto skupiny je možno považovat za ochranné skupiny na hydroxylové skupině, je možno tuto ochrannou skupinu odstranit za vzniku sloučeniny, v níž R⁴ znamená atom vodíku, a (xvi) v případě, že R⁴ znamená hydroxylovou skupinu, je možno tuto skupinu podrobit alkylaci nebo acylaci.

(ix) Přeměna kyanoskupiny na karboxylovou skupinu

Přeměna se provádí hydrolýzou kyanoskupiny ve sloučenině obecného vzorce XII přes karbamoylovou skupinu. Jde o známou reakci, obvykle prováděnou při chemických syntézách a je možno ji uskutečnit při použití jakéhokoliv činidla, běžně užívaného k tomuto účelu. Vhodným činidlem jsou například hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopné tyto reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést vodu, alkoholy, například methanol nebo ethanol, dále ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan nebo také směsi kterýchkoliv dvou nebo většího počtu těchto rozpouštědel, výhodné je použití rozpouštědla na vodné bázi.

Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu rozhodující. Obecně je možno uvést, že reakce probíhá snadno a dobře při teplotě v rozmezí 0 až 120, zvláště v rozmezí 20 až 100 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, je k ukončení reakce obvykle dostatečná reakční doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

- 51 CZ 289244 B6

Po ukončení reakce je možno z výsledné reakční směsi izolovat požadovaný produkt obvyklými postupy. Je například možno při izolaci postupovat tak, že se nejprve reakční směs neutralizuje přidáním anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. V případě, že požadovaný produkt obecného vzorce I vytvoří sraženinu, je možno jej oddělit filtrací. Jinak je možno po neutralizaci reakční směsi z této směsi oddestilovat rozpouštědlo a takto získaný odparek pak dále čistit chromatografií na sloupci, čímž se získá požadovaný výsledný produkt. Je však možno postupovat také tak, že se získaný odparek smísí s vodou a s rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například ethylacetátem a výsledná směs se pak extrahuje organickým rozpouštědlem, získaný extrakt se vysuší při použití činidla, pohlcujícího vodu, například bezvodého síranu hořečnatého a pak se rozpouštědlo odstraní, čímž se získá požadovaný výsledný produkt.

V případě potřeby je možno tento produkt dále čistit některým z běžných postupů, například překrystalováním nebo také různými chromatografickými postupy, například preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Při provádění této reakce v případě, že výchozí látkou je sloučenina, v níž R⁴ znamená acylovou skupinu a/nebo R^7b znamená esterovou skupinu, vzniklou z primárního nebo sekundárního alkoholu, například methanolu, ethanolu, nebo isopropanolu, dochází k současnému odstranění acylové skupiny ve významu R⁴ a esterového zbytku ve významu R^7b.

(x) Přeměna kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu

V průběhu této reakce dochází k přeměně kyanoskupiny ve sloučenině obecného vzorce XII na karbamoylovou skupinu.

Produktem této reakce je meziprodukt, který je rovněž uveden při provádění předchozí reakce (ix). Z tohoto důvodu se tato reakce provádí za mírnějších podmínek než jsou podmínky, které byly užity při předchozí reakci (ix).

Reakce se zásadně provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XII působí zásadou, například hydroxidem alkalického kovu jako jsou hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo také uhličitanem alkalického kovu, například uhličitanem sodným nebo uhličitanem draselným.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu toho rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce ani na použité reakční složky a Že je schopné reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel pro toto použití je možno uvést vodu, směsi vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu nebo také směsi vody s etherem, například s tetrahydrofuranem nebo dioxanem.

Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není při provádění způsobu podle vynálezu rozhodující. Obecně je možno uvést, že reakce probíhá snadno a dobře při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou v rozmezí 10 až 80 °C. Také reakční doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, je pro ukončení reakce obvykle dostatečná reakční doba v rozmezí 0,5 až 24 hodin, s výhodou 1 až 8 hodin. Průběh reakce je ještě možno urychlit tak, že se do reakční směsi přidá katalytické množství peroxidu vodíku.

Po ukončení reakce je možno výsledný reakční produkt z reakční směsi izolovat některým z obvyklých postupů. Je například možno postupovat tak, že se reakční směs nejprve neutralizuje přidáním anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Pak se rozpouštědlo odpaří nebo oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda a směs se extrahuje rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například ethylacetátem. Pak se organický extrakt vysuší při použití

- 52 CZ 289244 B6 činidla, pohlcujícího vodu, například bezvodého síranu hořečnatého, rozpouštědlo se oddestiluje a takto získaný výsledný produkt se popřípadě dále čistí některým z obvyklých postupů, například překrystalováním nebo různými chromatografickými postupy, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

(xi) Odstranění ochranných skupin na karboxylové skupině

Tato reakce je totožná s reakcí, která byla uvedena svrchu ve stupni (i) odstavce A2 reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití týchž reakčních činidel a týchž reakčních podmínek.

(xii) Esterifikace

Jde o tutéž reakci, která byla popsána jako reakce (ii) ve stupni A2 reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek.

(xiii) Přeměna karboxylové skupiny na skupinu obecného vzorce -CONR⁸R⁹

Jde o tutéž reakci, která byla popsána svrchu jako reakce (iii) ve stupni A2 reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití stejných reakčních činidel za týchž reakčních podmínek.

(xiv) Odstranění ochranné skupiny na tetrazolylové skupině

Jde o tutéž reakci, která byla popsána svrchu jako reakce (iv) ve stupni A2 reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití stejných reakčních činidel a za týchž reakčních podmínek.

(xv) Odstranění ochranných skupin na hydroxylové skupině

Jde o tutéž reakci, která byla popsána svrchu jako reakce (vii) ve stupni A2 reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití stejných reakčních činidel a za týchž reakčních podmínek.

(xiv) Alkylace a acylace hydroxylových skupin

Jde o tutéž reakci, která byla uvedena svrchu jako reakce (viii) ve stupni A2 reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití stejných reakčních činidel a za týchž reakčních podmínek.

Reakční schéma E:

V tomto reakčním schématu se připravuje sloučenina obecného vzorce ΧΠ, v němž R⁴ znamená atom vodíku, to znamená sloučenina obecného vzorce XV z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIII, která obsahuje v poloze 4 imidazolového kruhu ketoskupinu -C(O)R².

-53CZ 289244 B6

Reakční schéma E:

stupeň El

(XIV) (XV)

Ve svrchu uvedených obecných vzorcích mají symboly R¹, R², R³, R⁶, R^7b a X svrchu uvedený význam.

Ve stupni El tohoto reakčního schématu se uvádí do reakce imidazol-5-karboxylátový derivát obecného vzorce XIII s bifenylmethylovým derivátem obecného vzorce lila za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV. Jde v podstatě o tutéž reakci, která byla popsána svrchu ve stupni Al reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití týchž reakčních činidel a za stejných reakčních podmínek.

Výsledná sloučenina obecného vzorce XIV se pak ve stupni E2 uvede do reakce s redukčním činidlem nebo s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R^3a-Mg-X, v němž R^3a a X mají svrchu uvedený význam. Jde v podstatě o tutéž reakci, která byla popsána svrchu ve stupni B2 reakčního schématu B a je možno ji provádět při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek. Výsledný produkt je možno izolovat a v případě potřeby dále čistit, jak bylo popsáno ve stupni B2.

Reakční schéma F:

Některé 5-kyanoimidazolové deriváty, které jsou užity jako meziprodukty v předchozích reakčních schématech je možno získat způsobem, popsaným v následujícím reakčním schématu F.

-54CZ 289244 B6

Reakční schéma F:

(lila)

stupen-F2

stupeň F3

stupeň F.4

- 55 CZ 289244 B6

Ve svrchu uvedených obecných vzorcích mají symboly R¹, R², R⁶, R^7b a X svrchu uvedený význam.

Ve stupni F1 tohoto reakčního schématu se uvádí do reakce imidazol-5-karboxylátový derivát obecného vzorce XVI s bifenylmethylovým derivátem obecného vzorce lila, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVII. Tato reakce je v podstatě totožná s reakcí, která byla popsána svrchu ve stupni Al reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.

Stupně F2, F3 a F4 jsou v podstatě totožné se stupni C2, C3 a C4 v reakčním schématu C a je možno je provádět při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek. Výsledný produkt je pak možno izolovat a popřípadě dále čistit tak, jak bylo popsáno v reakčním schématu C.

Příprava různých výchozích látek, které byly použity v předchozích reakčních schématech, je 15 znázorněna v následujících reakčních schématech G a H.

-56CZ 289244 B6

Reakční schéma G:

1 10 RxC(ORxu)3 + (XIX)	h2n nh·, >=/ NC CN (XX)	stupeň G1 —-------►
R1--jf n^cn	stupeň G2 . —►	N .COOH riAI N ^COOH H
H
(XVI)		(XXI)

-57CZ 289244 B6

Reakční schéma H:

stuoeň HI (XVI)

Ηχ

N^^CN _R11^Z (XVIa)

/

Rtl (xilla) stupen H4

(XXII) (Xla) stupeň H5 —- »

-58CZ 289244 B6

Reakční schéma H: (pokrač.)

stupeň H6

-------►

(XlIIa)

(XXIII)

(Vila)

(Va)

Ve svrchu uvedených obecných vzorcích mají jednotlivé symboly R¹, R², R³ a R^5a svrchu uvedený význam. R¹⁰ znamená alkylový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například některý ze zbytků, které byly popsány ve významu symbolu R¹, s výhodou jde o alkylový zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště o methylový nebo ethylový zbytek. R^u znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na imidazolylové skupině, například aralkylovou skupinu, jako io tritylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, nebo také benzylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxymethylovou, ethoxymethylovou, propoxymethylovou nebo butoxymethylovou skupinu, s výhodou jde o tritylovou skupinu, benzylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo ethoxymethylovou skupinu, nej výhodněj ší skupinou je tritylová skupina.

-59CZ 289244 B6

Reakční schéma G:

V reakčním schématu G se připravuje sloučenina obecného vzorce V, v němž R⁴ znamená atom vodíku, to znamená sloučeniny obecných vzorců Va, IX nebo XVI, které jsou výchozími látkami v reakčních schématech A, C nebo F. Pak je možno v případě potřeby zavést do sloučeniny obecného vzorce Va ochrannou skupinu, a to například alkylací, acylací, tvorbou tetrahydropyranyloxyskupiny, tetrahydrothiopyranyloxyskupiny, tetrahydrothienyloxyskupiny nebo tetrahydrofuryloxyskupiny, dále substituované tetrahydropyranyloxyskupiny, tetrahydrothiopyranyloxyskupiny, tetrahydrothienyloxyskupiny nebo tetrahydrofiiryloxyskupiny nebo skupiny obecného vzorce -SiR^aR^bR^e, v níž symboly R^a, R^b a R^c mají svrchu uvedený význam. Tyto reakce, odlišné od tvorby případně substituované tetrahydropyranyloxyskupiny, tetrahydrothiopyranyloxyskupiny, tetrahydrothienyloxyskupiny nebo tetrahydrofuryloxyskupiny je možno provádět způsobem, který byl popsán jako reakce (viii) ve stupni A2 reakčního schématu A, čímž se získá odpovídající sloučenina, v níž R⁴ znamená kteroukoliv ze skupin, které byly pro tento symboly svrchu uvedeny, s výjimkou atomu vodíku.

Tvorba tetrahydropyranyloxyskupiny, tetrahydrothiopyranyloxyskupiny, tetrahydrothienyloxyskupiny nebo tetrahydrofuryloxyskupiny nebo substituované tetrahydropyranyloxyskupiny, tetrahydrothiopyranyloxyskupiny, tetrahydrothienyloxyskupiny nebo tetrahydrofuryloxyskupiny může být uskutečněna tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V, v němž R⁴ znamená atom vodíku, s dihydropyranem, dihydrothiopyranem, dihydrothiofenem nebo dihydrofuranem nebo se substituovaným dihydropyranem, dihydrothiopyranem, dihydrothiofenem nebo dihydrofuranem, obsahující jako substituent alespoň jeden atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, za přítomnosti kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu, přibližně při teplotě místnosti po dobu 1 až 24 hodin.

Ve stupni G1 se připravuje sloučenina obecného vzorce XVI tak, že se uvede do reakce orthoesterový derivát obecného vzorce XIX s diaminomaleonitrilovým derivátem obecného vzorce XX. Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použitá reakční činidla a že je schopno alespoň do určité míry reakční složky rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xyleny, halogenované uhlovodíky, zejména alifatické halogenované uhlovodíky, například 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, dále ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan a také nitrily, například acetonitril.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu rozhodující. Obvykle reakce snadno probíhá při teplotě v rozmezí 50 až 180 a zvláště v rozmezí 80 až 150 °C. Reakční doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, stačí obvykle k ukončení reakce doba 1 až 24 hodin, s výhodou 2 až 10 hodin.

Reakční produkt obecného vzorce XVI je pak možno izolovat tak, že se oddělí kiystalky, které byly vyloučeny v reakčním systému, nebo tak, že se oddestiluje rozpouštědlo. V případě potřeby je možno výsledný produkt dále čistit obvyklým způsobem, například překrystalováním, nebo různými chromatografickými postupy, zvláště preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Stupeň G2 spočívá v přípravě imidazol-4,5-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XXI, při provádění tohoto postupu se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce XVI, připravená ve stupni Gl. Tuto reakci je možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI zahřívá na teplotu

-60CZ 289244 B6 varu pod zpětným chladičem spolu s vodnou anorganickou kyselinou, například s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny dusičné po dobu 1 až 24 hodin, s výhodou 3 až 16 hodin. Výsledný produkt obecného vzorce XXI je pak možno izolovat tak, že se oddělí krystalky, které se v reakční směsi vytvořily v průběhu jejího ochlazování, nebo také 5 filtrací nebo oddestilováním rozpouštědla.

Ve stupni G3, který je případným stupněm, se připravuje diesterový derivát obecného vzorce IX tak, že se zavede ochranná skupina na karboxylovou skupinu imidazol-4,5-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XXI, která byla připravena ve stupni G2. Tuto reakci je možno io provádět tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXI se sloučeninou obecného vzorce R^Sb-Y, v němž R^5b a Y mají svrchu uvedený význam.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá 15 žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno alespoň do určité míry reakční složky rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, například benzen nebo toluen, dále halogenované uhlovodíky, zvláště alifatické halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, dále ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, například methanol, 20 ethanol nebo terc.butanol, amidy, například Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon, dále ketony, například aceton nebo methylethylketon, nitrily, například acetonitril a sulfoxidy, například dimethylsulfoxid. Z těchto rozpouštědel jsou výhodné zejména nitrily, halogenované uhlovodíky a amidy.

Ve výhodném provedení se reakce provádí za přítomnosti báze, povaha této báze není rozhodující za předpokladu, že tato báze neovlivní další části molekuly nebo jiné reakční činidla. Výhodnými příklady bází, které je možno k tomuto účelu použít mohou být organické aminy, například triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není při provádění způsobu podle vynálezu rozhodující, přesto že výhodné teplotní rozmezí se může měnit v závislosti na povaze výchozích látek, na povaze rozpouštědla a na použité zásadě. Obvykle reakce snadno probíhá v teplotním rozmezí -10 až 100 a zvláště v rozmezí 0 až 80 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závis35 losti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, obvykle stačí k ukončení reakce reakční doba v rozmezí 0,5 až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

Po ukončení reakce je možno požadovaný výsledný produkt z reakční směsi oddělit obvyklými postupy. Je například možno rozpouštědlo oddestilovat, získaný zbytek smísit s vodou a vodnou směs extrahovat organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například ethylacetátem. Extrakt se pak vysuší pomocí látky, pohlcující vodu, například bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Takto získaný výsledný produkt je v případě potřeby možno dále 45 čistit některým z obvyklých způsobů, například při krystalování nebo různými chromatografickými postupy, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Je také možno postupovat tak, že se dikarboxylová kyselina obecného vzorce XII esterifikuje, 50 čímž se získá diester obecného vzorce IX. Použitá reakce bude v tomto případě, jak je v oboru dobře známo, záviset na povaze esterového zbytku R^5b.

Například v případě, že skupinou ve významu R^Sb je alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkylová skupina, například benzylová skupina, je možno sloučeninu obecného vzorce IX 55 připravit tak, že se uvede do reakce odpovídající dikarboxylová kyselina s alkoholem o 1 až

-61 CZ 289244 B6 atomech uhlíku, například methanolem, ethanolem, propanolem nebo hexanolem, nebo s aralkylalkoholem, například benzylalkoholem, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chlorovodíku nebo kyseliny sírové v inertním rozpouštědle, kterým může být například některý z alkoholů o 1 až 6 atomech uhlíku, který je použit jako výchozí materiál, jak bylo popsáno svrchu, nebo halogenovaný uhlovodík, například methylenchlorid nebo ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 80 °C po dobu v rozmezí 1 hodina až 3 dny, s výhodou 16 až 24 hodin. Je možno postupovat také tak, že se na odpovídající dikarboxylovou kyselinu působí halogenačním činidlem, například chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem v inertním rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu, v etheru, například v tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo aromatickém uhlovodíku, například benzenu nebo toluenu. Tato reakce se provádí při teplotě místnosti, reakční doba je v rozmezí 30 minut až 5 hodin, s výhodou 1 až 3 hodiny. Tímto způsobem se získá odpovídající acylhalogenid, který se pak uvede do reakce s odpovídajícím alkoholem (v případě, že se připravuje terc.butylester, je výhodné užít místo alkoholu terc.butoxid draslíku), v inertním rozpouštědle, například v benzenu nebo methylenchloridu za přítomnosti báze, například triethylaminu přibližně při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 10 hodin.

Požadovaný výsledný produkt je z reakční směsi možno izolovat obvyklými postupy. Je například možno rozpouštědlo oddestilovat, získaný zbytek se pak rozpustí ve směsi vody a rozpouštědla, nemísitelného s vodou, například ethylacetátu. Výsledný roztok se pak neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Pak se organická vrstva oddělí a vysuší při použití látky, pohlcující vodu, například bezvodého síranu hořečnatého, pak se rozpouštědlo oddestiluje, čímž se získá požadovaný výsledný produkt. Tento produkt je možno v případě potřeby dále čistit některým z obvyklých postupů, například překrystalováním, nebo různými chromatografickými postupy, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Ve stupni G4 se připravuje sloučenina obecného vzorce Va tak, že se uvede do reakce diesterový derivát obecného vzorce IX s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R^2aMgX a/nebo R^3aMgX, v těchto vzorcích mají symboly R^2a, R^3a a X svrchu uvedený význam.

Tato reakce je v podstatě totožná s reakcí, která byla svrchu popsána ve stupni B2 reakčního schématu B a je tedy možno ji provádět při použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.

Reakční schéma H:

Při reakcích, které jsou v tomto schématu uvedeny, je možno připravit sloučeniny obecných vzorců XHIa, Xla a Vila, v nichž každý ze symbolů R¹¹ znamená atom vodíku, to znamená, sloučeniny obecných vzorců XIII, XI a VII a také sloučeninu obecného vzorce Va. Jde o výchozí materiály, které byly použity ve svrchu uvedených reakčních schématech E, D, A a B.

Ve stupni Hl, který je případným stupněm, je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XVIa tak, že se uvede do reakce dinitrilový derivát obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce R^Ua-X, v němž X má svrchu uvedený význam a R^Ila znamená kteroukoliv ze skupin, které byly svrchu uvedeny pro symbol R¹¹, s výjimkou atomu vodíku, reakce se provádí za přítomnosti báze.

Příkladem vhodných bází mohou být hydridy alkalických kovů, například hydrid lithia nebo hydrid sodíku, dále uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný a také alkoxidy alkalických kovů, například methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný.

-62CZ 289244 B6

Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu tohoto rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno alespoň do určité míry reakční složky rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, dále ethery, například tetrahydrofuran nebo chloroform, dále ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, například dimethylformamid nebo dimethylacetamid a ketony, například aceton nebo methylethylketon. Reakci je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu rozhodující. Reakce obvykle snadno a dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 120, zvláště v rozmezí 20 až 80 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí, v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, je pro ukončení reakce obvykle dostatečná reakční doba v rozmezí 1 až 24 hodin, s výhodou 3 až 8 hodin.

Po ukončení reakce je možno požadovaný výsledný produkt z reakční směsi izolovat některým z obvyklých postupů. Je například možno postupovat tak, že se k reakční směsi přidá voda a vzniklá směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například ethylacetátem. Pak se extrakt promyje vodou a vysuší se při použití látky, pohlcující vodu, například bezvodého síranu hořečnatého. Nakonec se rozpouštědlo oddestiluje. Takto získaný produkt je možno v případě potřeby dále čistit některým z běžných postupů, například překrystalováním, nebo různými chromatografickými postupy, například preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Ve stupni H2 je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XlIIa tak, že se uvede do reakce dinitrilový derivát obecného vzorce XVIa s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R^2aMgX, v němž R^2a a X mají svrchu uvedený význam, nebo s redukčním činidlem. Tato reakce je v podstatě totožná s reakcí, která byla popsána svrchu ve stupni B2 reakčního schématu B a je možno ji uskutečnit při použití stejných reakčních činidel a týchž reakčních podmínek.

Ochrannou skupinu na imidazolylové skupině ve sloučenině obecného vzorce XlIIa je popřípadě možno odstranit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XlIIa působí některým z obvyklých způsobů v závislosti na povaze použité ochranné skupiny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIII.

Například v případě, že použitou ochrannou skupinou je tritylová skupina nebo alkoxymethylová skupina, je tuto skupinu možno odstranit tak, že se chráněná sloučenina uvede do reakce s kyselinou.

Příkladem vhodných kyselin pro toto použití mohou být anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, a také organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno alespoň do určité míry reakční složky rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, dále alkoholy, například methanol nebo ethanol, kyseliny, například kyselina octová, dále voda nebo směs jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu rozhodující. Obvykle reakce snadno probíhá při teplotě v rozme

-63 CZ 289244 B6 zí 0 až 120, zvláště v rozmezí 10 až 100 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

Po ukončení reakce je možno požadovaný reakční produkt z reakční směsi izolovat někteiým z obvyklých postupů. Je například možno postupovat tak, že se z reakční směsi odpaří rozpouštědlo a surový produkt se čistí překrystalováním nebo chromatografií. Je také možno reakční směs neutralizovat přidáním slabé báze, například hydrogenuhličitanu sodného, pak směs extrahovat organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například ethylacetátem a rozpouštědlo odpařit. Produkt je pak v případě potřeby možno dále čistit například překrystalováním nebo různými chromatografickými postupy, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

V případě, že ochrannou skupinou na imidazolylové skupině je aralkylová skupina, například benzylová nebo difenylmethylová skupina, je možno tyto skupiny odstranit katalytickou hydrogenací. Jde v podstatě o tutéž reakci, která byla svrchu popsána jako reakce i) ve stupni A2 reakčního schématu A, v němž ochrannou skupinou na karboxylové skupině je aralkylová skupina, reakci je tedy možno provádět při použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.

Ve stupni H3 se uvádí do reakce výsledný karbony lovy derivát obecného vzorce XlIIa s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R^3aMgX, v němž R^3a a X mají svrchu uvedený význam, nebo s redukčním činidlem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Xla. Jde v podstatě o tutéž reakci, která byla svrchu popsána ve stupni B2 reakčního schématu B a je možno ji provádět při použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.

V případě potřeby je možno ochrannou skupinu na imidazolové skupině ve sloučenině obecného vzorce Xla odstranit v podstatě stejnou reakcí jako svrchu uvedenou případnou reakcí, popsanou ve stupni H2 reakčního schématu H, reakci je možno provádět při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek.

Ve stupni H4 je možno připravit karboxylovou kyselinu obecného vzorce XXII tak, že se hydrolyzuje zbývající kyanoskupina v poloze 5 imidazolového kruhu. Tuto reakci je možno uskutečnit při použití hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo hydroxidu lithného, reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou ve vodě, v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, v etheru, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo ve směsi kterýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není při provádění způsobu podle vynálezu rozhodující. Obvykle reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 120, zvláště 20 až 100 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 0,5 až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin.

Po ukončení reakce je možno reakční produkt izolovat z reakční směsi některým z obvyklých postupů. Je například možno postupovat tak, že se reakční směs neutralizuje přidáním anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. V případě, že se výsledná sloučenina obecného vzorce XXII z reakčního prostředí vysráží, je možno ji oddělit filtrací. Jinak je možno produkt izolovat také tak, že se po neutralizaci reakční směsi rozpouštědlo oddestiluje a zbytek po destilaci se podrobí chromatografií na sloupci. Je také možno zbytek smísit s vodou a s organickým rozpouštědlem, nemísitelný s vodou a směs pak extrahovat organickým rozpouštědlem, pak extrakt vysušit při použití látky, pohlcující vodu, například bezvodého síranu hořečnatého a pak

-64CZ 289244 B6 rozpouštědlo oddestilovat, čímž se získá požadovaný výsledný produkt. Tento produkt je pak možno v případě potřeby dále čistit obvyklými postupy, například překrystalováním, nebo také různými chromatografickými postupy, zejména preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na sloupci.

Ve stupni H5, který je případným stupněm, se připravuje sloučenina obecného vzorce Va esterifikací karboxylové kyseliny obecného vzorce ΧΧΠ, případně s následným odstraněním ochranné skupiny na imidazolylové skupině. Tato esterifikační reakce je v podstatě totožná s reakcí, popsanou v odstavci ii) ve stupni A2 reakčního schématu A a případně odstranění ochranné skupiny je v podstatě totožné se stupněm H2 reakčního schématu H, tyto reakce je tedy možno provádět při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek jako svrchu uvedené reakce.

Ve stupni H6 se připravuje sloučenina obecného vzorce XXIII hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XlIIa. Tato reakce je v podstatě totožná s reakcí, která byla popsána svrchu ve stupni H4 reakčního schématu H a je možno ji provádět při použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.

Ve stupni H7 je možno připravit sloučeninu obecného vzorce Vila esterifikací sloučeniny obecného vzorce XXIII. Tato reakce je v podstatě totožná s reakcí, která byla popsána svrchu ve stupni H5 reakčního schématu H a je možno ji provádět při použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.

V případě potřeby je možno odstranit ochrannou skupinu na imidazolylové skupině ve sloučenině obecného vzorce Vila v podstatě stejnou reakcí, jakou je případná reakce, která byla popsána svrchu ve stupni H2 reakčního schématu H a která tedy může být provedena při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek.

Ve stupni H8 je možno připravit sloučeninu obecného vzorce Va tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Vila s Grignardovým činidlem a/nebo s redukčním činidlem, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina na imidazolylové skupině. Jde v podstatě o stejnou reakci, jaká byla popsána svrchu ve stupni B2 reakčního schématu B a odstranění ochranné skupiny je v podstatě stejné jako reakce ze stupně H2 reakčního schématu H, tyto reakce je tedy možno provést při použití týchž reakčních činidel a reakčních podmínek jako uvedené reakce.

Sloučeniny podle vynálezu mohou vytvářet soli. Pokud jde o povahu těchto solí, neexistuje žádné zvláštní omezení až na to, že pokud jsou tyto soli určeny pro léčebné použití, je zapotřebí, aby byly přijatelné z farmaceutického hlediska. Pokud nejsou určeny pro léčebné použití a jsou určeny například jako meziprodukty pro výrobu jiných, například účinnějších sloučenin, neplatí ani toto omezení. Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli se zásadami, příkladem takových solí mohou být soli s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné, soli s kovy alkalických zemin, například soli bamaté nebo vápenaté, soli s jinými kovy, například soli hořečnaté nebo hlinité, soli s organickými bázemi, například soli s dicyklohexylaminem, guanidinem nebo triethylaminem a soli s bazickými aminokyselinami, například soli s lysinem nebo argininem. Sloučeniny podle vynálezu obsahují ve své molekule také bazickou skupinu a mohou tedy tvořit adiční soli s kyselinami. Příkladem takových adičních solí s kyselinami mohou být soli s anorganickými kyselinami, zejména s halogenovodíkovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou nebo fluorovodíkovou, dále soli s kyselinou dusičnou, kyselinou uhličitou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, dále může jít o kyseliny s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, například s kyselinou methansulfonovou, trifluormethansulfonovou nebo ethansulfonovou a také o soli s arylsulfonylovými kyselinami, například s kyselinou benzensulfonovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou. Dále jde o soli s organickými karboxylovými kyselinami, například s kyselinou octovou, kyselinou filmařovou, kyselinou vinnou, kyselinou šťavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jablečnou, kyselinou jantarovou nebo kyselinou citrónovou a také o soli s aminokyselinami, například s kyselinou glutamovou nebo s kyselinou asparagovou. Sloučeniny podle vynálezu je možno převádět na soli,

-65CZ 289244 B6 přijatelné z farmaceutického hlediska tak, že se působí kyselinou nebo zásadou běžným způsobem, v oboru známým.

Sloučeniny podle vynálezu mají velmi dobrý inhibiční účinek v případě zvýšeného krevního tlaku, který byl vyvolán působením angiotensinu Π a je tedy možno je velmi dobře využít pro prevenci i pro léčbu oběhových onemocnění jako látky, snižující zvýšený krevní tlak nebo jako léčiva pro srdeční onemocnění.

Biologická účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena v následujícím pokusu.

Vyhodnocení blokující účinnosti na receptory AII podle inhibice presorické odpovědi na angiotensin Π

Biologická účinnost každé ze sloučenin podle vynálezu byla vyhodnocována tak, že byla stanovena dávka této sloučeniny, jíž je zapotřebí k dosažení inhibice presorické odpovědí na nitrožilní podání angiotensinu II u krys na 50 %, to znamená, že byla stanovena hodnota rD₅₀. Krysí samci kmene Wistar-Imamichi s hmotností 300 až 400 g byli anestetizováni intraperitoneálně podanou injekcí 100 mg/kg thiobutabarbitalu sodného (Inaction, obchodní název) a byly zavedeny dvě kanyly. Jedna z nich do stehenní tepny k měření krevního tlaku a druhá do stehenní žíly pro vstřikování jednotlivých látek. Pak bylo podáno nitrožilně 50 ng/kg angiotensinu Π v intervalech přibližně 10 minut a bylo měřeno zvýšení krevního tlaku, které v tomto případě obvykle činí 50 mm Hg. Po dosažení konstantní presorické odpovědi na angiotensin Π byly podávány nitrožilně jednotlivé zkoumané látky. Po dalších 2 minutách byl znovu vstřiknut angiotensin Π a byly stanoveny inhibiční účinky jednotlivých zkoumaných látek. K vypočítání hodnoty ID50 bylo užito hodnot pro procentuální inhibici presorické odpovědi na angiotensin II při postupném zvyšování dávky zkoumané látky. Angiotensin II byl v tomto pokusu užit v roztoku, byl rozpuštěn v 0,5% sérovém albuminu skotu (BSA), zkoumaná látka byla vždy rozpuštěna ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). V následující tabulce 7 jsou uvedeny hodnoty IĎ50 pro jednotlivé látky, stanovené uvedeným způsobem.

Kromě testů, které byly provedeny při použití sloučenin podle vynálezu, které jsou v tabulce označeny číslem příkladu, v němž je popsán způsob jejich výroby, byly také provedeny tytéž testy při použití známých látek, užívaných k obdobným účelům. V tabulce je jako „sloučenina A“ uvedena kyselina 2-/4-(2-butyl-5-chlor-4-chlormethylimidazol-l-ylmethyl)fenyl/benzoová, jde o sloučeninu, popsanou v příkladu 118 evropského patentového spisu č. 253 310.

-66CZ 289244 B6

Tabulka 7

Sloučenina z příkladu č.	ID50 mg/kg i.v.
5	0,22
10	0,25
13	0,0062
16	0,010
18	0,0063
21	0,0082
22	0,19
23	0,18
25	0,064
30	0,23
34	0,066
35	0,134
37	0,036
38	0,11
39	0,022
A	3,3

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat například perorálně ve formě tablet, kapslí, granulátů, prášků, sirupů a podobně, nebo také parenterálně ve formě injekčních prostředků, ve formě čípků a podobně. Tyto farmaceutické prostředky je možno vyrábět běžným způsobem při použití běžně užívaných pomocných látek, například nosičů, pojiv, desintegračních činidel, kluzných látek, stabilizátorů, látek, upravujících chuť a podobně. Přestože se může velikost dávky měnit v závislosti na příznacích onemocnění a na věku nemocného, na povaze a závažnosti onemocnění nebo poruchy a na cestě a způsobu podání, v případě perorálního podání se u dospělého nemocného obvykle celková denní dávka pohybuje v rozmezí 1 až 1000 mg, s výhodou 5 až 300 mg, a to najednou nebo rozděleně, například dvakrát nebo třikrát denně. V případě nitrožilního podání se může podávat jednou až třikrát denně dávka v rozmezí 0,1 až 100 mg, s výhodou 0,5 až 30 mg.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, ve kterých je popsána příprava různých sloučenin podle vynálezu. V následujících přípravách je pak popsán způsob výroby některých výchozích látek.

Příklad 1

Methyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5karboxylát (sloučenina č. 1 - 94) l(a) Dimethyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butylimidazol-4,5dikarboxylát

Roztok methoxidu sodného připravený z 0,69 g sodíku a 40 ml methanolu se přidá k roztoku 7,2 g dimethyl-2-butylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 4) ve 40 ml methanolu a výsledná směs se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se smísí s benzenem a směs se koncentruje destilací za sníženého tlaku. Tento postup se třikrát opakuje, získaná pevná látka se rozpustí v 72 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. K výslednému roztoku se potom po kapkách přidá roztok 10,41 g terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu ve 100 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti jednu

-67CZ 289244 B6 hodinu a při 50 až 55 °C dvě hodiny. Na konci této doby sé smíchá s ethylacetátem a vodou, a ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým; rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím 1 : 1 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 15,1 g výsledné sloučeniny jako gumy.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,26 (9H, triplet), 1,1-2,0 (4H, multiplet), 2,70 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,81 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 5,47 (2H, singlet), 6,95 - 7,85 (8H, multiplet).

l(b)Methyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylát ml diisobutylaluminiumhydridu (jako 1,5M roztok v toluenu) se po kapkách přidá za teploty mezi -20 °C a -15 °C k roztoku 16,0 g dimethyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butylimidazol-4,5-dikarboxylátu /připraveného jak popsáno ve stupni (a)/ ve 200 ml tetrahydrofuranu, a výsledná směs se nechá 16 hodin stát při 0 až 5 °C. Na konci této doby se reakční směs smísí s vodným roztokem chloridu amonného a ethylacetátem a pak se míchá jednu hodinu. Potom se filtrací odstraní precipitáty. Pak se oddělí ethylacetátová vrstva a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se pak přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 12,0 g výsledné sloučeniny jako krystaly, teploty tání při 99 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,90 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,20 (9H, singlet), 1,1-2,0 (4H, multiplet), 2,69 (2H, triplet, J = 7Hz), 3,55 (1H, široký singlet), 3,78 (3H, singlet), 4,84 (2H, dublet, J = 5Hz), 5,60 (2H, singlet), 6,95 - 7,9 (9H, multiplet).

Příklad 2

Ethyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5karboxylát (sloučenina č. 1 - 95)

2(a) Diethyl-l-/(2'^terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butylimidazol-4,5dikarboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu l(a), ale s užitím 8,0 g diethyl-2butylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 3) a 10,41 g terc.butyl4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu, se získá 15,4 g výsledné sloučeniny jako gumy.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,1 - 2,0 (4H, multiplet), 1,24 (9H, singlet), 1,26 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,39 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,72 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,28 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,40 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,50 (2H, singlet), 7,0 - 7,9 (8H, multiplet).

2(b)Ethyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobného způsobu popsaném v příkladu l(b), ale s užitím 1,50 g diethyl 1-/(2terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butylimidazol-l ,5-dikarboxylátu /připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)/ a 3,9 ml diisobutylaluminiumhydroxidu, jako 1,5M roztoku v toluenu, se získá 1,1 g výsledné sloučeniny jako gumy.

-68CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,24 (9H, singlet), 1,30 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,1 -2,0 (4H, multiplet), 2,68 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,60 (1H, široký singlet), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,84 (2H, singlet), 5,57 (2H, singlet), 6,9 - 7,85 (8H, multiplet).

Příklad 3

Methyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylát (sloučenina č. 1 - 5)

Roztok 0,36 g methyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylát (připraveného jak popsáno v příkladu 1) ve 4 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti. Na konci tohoto období, se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem, čímž vzniknou krystalky, které se shromáždí filtrací, čímž vznikne 0,35 g výsledné sloučeniny jako hydrochlorid, teploty tání 192 až 195 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,81 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,22-1,35 (2H, multiplet), 1,43-1,56 (2H, multiplet), 3,00 (2H, triplet, J = 7Hz), 3,82 (3H, singlet), 4,81 (2H, singlet), 5,77 (2H, singlet), 7,18-7,75 (8H, multiplet).

Příklad 4

Kyselina l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol5-karboxylová (sloučenina č. 1 - 96)

Roztok 2,01 g monohydrátu hydroxidu lithného v 97 ml vody se přidá k roztoku 4,78 g methyll-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 1) ve 48 ml dioxanu a výsledná směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti. Na konci této doby, se reakční směs zbaví dioxanu destilací za sníženého tlaku a k vodnému zbytku se přidá 47,6 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystalky, které precipitují se shromáždí filtrací a pak se promyjí vodou a diethyletherem, v tomto pořadí, čímž vznikne 4,26 g výsledné sloučeniny, teploty tání 187 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,85 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,24 (9H, singlet), 1,1-1,9 (4H, multiplet), 2,80 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,05 (2H, singlet), 5,93 (2H, singlet), 7,0 - 7,85 (8H, multiplet).

Příklad 5

Kyselina 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyl/-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylová (sloučenina č. 1 - 2)

Roztok 0,12 g kyseliny l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylová (připravená jak popsáno v příkladu 4) ve 2 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát 5 hodin při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se trituruje v ethylacetátu, čímž vznikne 0,11 g výsledné sloučeniny jako hydrochlorid, teploty tání 130 až 140 °C (za změkčení).

-69CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,80 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,2-1,33 (2H, multiplet), 1,4- 1,53 (2H, multiplet), 2,98 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,84 (2H, singlet), 5,81 (2H, singlet), 7,17 - 7,74 (8H, multiplet).

Příklad 6

Pivaloyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylát (sloučenina č. 1 - 97)

Přidá se 350 mg uhličitanu draselného k roztoku 5,52 mg kyseliny l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylová (připravená jak popsáno v příkladu 4) a 220 mg pivaloylmethylchloridu v 7 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, a výsledná směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Na konci tohoto období, se reakční směs smísí s ethylacetátem a vodou, a ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 0,62 g výsledné sloučeniny jako sirupu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,91 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,18 (9H, singlet), 1,21 (9H, singlet), 1,1-2,0 (4H, multiplet), 2,72 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,35 (IH, široký), 4,85 (2H, dublet, J = 5 Hz), 5,61 (2H, singlet), 5,90 (2H, singlet), 6,95 - 7,9 (8H, multiplet).

Příklad 7

Pivaloyloxymethyl 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5karboxylát (sloučenina č. 1 - 98)

Roztok 0,62 g pivaloyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 6) v 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Sirupovitý zbytek se rozmíchá v diethyletheru a pak se rozpouštědlo odstraní dekantací a zbytek se suší ve vakuu, čímž vznikne 0,46 g hydrochloridu výsledné sloučenina jako prášek.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,85 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,19 (9H, singlet), 1,25-1,45 (2H, multiplet), 1,65-1,80 (2H, multiplet), 2,99 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,01 (2H, singlet), 5,70 (2H, singlet), 5,89 (2H, singlet), 7,05 - 7,97 (8H, multiplet).

Příklad 8

Methyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(methoxymethyl)imidazol5-karboxylát (sloučenina č. 1 - 99)

Přidá se hydridu sodného (jako 55 % hmotnostních disperze v minerálním oleji) k roztoku 0,478 g methyl l-/(2'-terc.-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethyl

-70CZ 289244 B6 imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 1) v 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se přidá 0,125 ml jodmethanu a reakční směs se 3 hodiny míchá při 50 °C. Reakční směs se pak smísí s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci přes silikagel s použitím 1 : 1 objemové směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako eluentu, čímž vznikne 0,30 g výsledné sloučeniny jako guma.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,24 (9H, singlet), 1,1 -2,0 (4H, multiplet), 2,71 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,46 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 4,68 (2H, singlet), 5,60 (2H, singlet), 6,9 - 7,9 (8H, multiplet).

Příklad 9

Methyl 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(methoxymethyl)imidazol-5-karboxylát (sloučenina č. 1-121)

Roztok 0,30 g methyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(methoxymethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 8) ve 3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát 5 hodin při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Sirupovitý zbytek se trituruje v diethyletheru a shromáždí se filtrací, čímž vznikne 0,26 g výsledné sloučeniny jako hydrochloridu, teploty tání 106 až 110 °C (se změknutím).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,81 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,2-1,35 (2H, multiplet), 1,45-1,6 (2H, multiplet), 2,97 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,39 (3H, singlet), 3,82 (3H, singlet), 4,72 (2H, singlet), 5,75 (2H, singlet), 7,16 - 7,74 (8H, multiplet).

Příklad 10

Kyselina 2-butyl-l-/(2'-karboxyfenyl-4-yl)methylZ-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxylová (sloučenina č. 1 - 25)

10(a) 4-Acetyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4—yl)methyl/-2-butyl-5-kyanoimidazol

K roztoku 1,2 g 4-acetyl-2-butyl-5-kyanoimidazolu (připraveného jak popsáno v přípravě 5) ve 12 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se přidá 0,87 g uhličitanu draselného a 2,4 g terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu, a výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby, se reakční směs zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se ještě jednou extrahuje 50 ml ethylacetátu a smíšené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci přes silikagel, s použitím objemové směsi 3 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentem, čímž vznikne 1,31 g výsledné sloučeniny.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDClj) ppm:

0,93 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,1 -2,1 (4H, multiplet), 1,23 (9H, singlet), 2,58 (3H, singlet), 2,75 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,32 (2H, singlet), 7,0 - 8,0 (8H, multiplet).

-71 CZ 289244 B6

10(b) 4-Acetyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yI)methyl/-5-kyanoimidazol

Roztok 1,3 g 4-acetyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-kyanoimidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni a)) v 30 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát při teplotě místnosti přes noc, a potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s užitím objemové směsi 10:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu, čímž vznikne bezbarvá, amorfní pevná látka. Pevná látka se trituruje v hexanu, shromáždí se filtrací a suší se, čímž vznikne 1,1 g výsledné sloučeniny, teploty tání nad 55 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,84 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,0-2,0 (4H, multiplet), 2,54 (3H, singlet), 2,66 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,17 (2H, singlet), 6,8 - 7,0 (8H, multiplet).

10(c) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-5-kyano-4-( l-hydroxyethyl)imidazol

K roztoku 718 mg 4-acetyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-5-kyanoimidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni b)) ve směsi 20 ml isopropanolu a 10 ml ethanolu se přidá 68 mg borohydridu sodného a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se upraví pH reakční směsi na hodnotu 3, přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové, potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. Výsledný zbytek se smísí s methylenchloridem a vodou a methylenchloridová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se třikrát extrahuje methylenchloridem a smíšené extrakty se suší a koncentrují odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a ponechá se stát při teplotě místnosti. Pevná látka, která se pak usadí, se shromáždí filtrací a suší se, čímž vznikne 398 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty tání 200 - 201 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxidu) ppm: 0,88 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0-2,0 (4H, multiplet), 1,54 (3H, dublet, J = 7Hz), 2,68 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,91 (1H, kvartet, J = 7 Hz), 5,21 (2H, singlet), 7,0 - 8,0 (8H, multiplet).

10(d) Kyselina 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl)-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5karboxylová

Směs 300 mg 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-5-kyano-4-(l-hydroxyethyl)imidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni c)) a 3 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 3 hodiny v olejové lázni udržované na 80 °C. Na konci této doby, se reakční směs chladí a pak se slabě okyselí kyselinou chlorovodíkovou, pak se čtyřikrát extrahuje, pokaždé 30 ml methylenchloridu. Smíšené extrakty se suší a koncentrují se do sucha odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne amorfní pevná látka. Pevná látka se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím objemových směsí methylenchloridu a methanolu v rozsahu od 10 : 1 do 3 : 1 jako eluentu. Pevná látka získaná zeluátu se trituruje v diethyletheru. Výsledný prášek se shromáždí filtrací a suší se, čímž vznikne 72,3 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty tání 168 až 170 °C (se změkčeninou nad 140 °C).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,84 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0 - 2,0 (4H, multiplet), 1,52 (3H, dublet, J = 7 Hz), 2,3 - 2,8 (2H, překryto hrotem dimethylsulfoxidu), 4,93 (1H, kvartet, J = 7Hz), 5,60 (2H, široký singlet), 6,8 - 7,8 (8H, multiplet).

- 72 CZ 289244 B6

Přikladli

Kyselina 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(alfar-hydroxybenzyl)imidazol-5karboxylová (sloučenina č. 1 - 80) ll(a) 4-Benzoyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-5-kyanoimidazol

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 10(a), ale s užitím 1,27 g 4-benzoyl2-butyl-5-kyanoimidazolu (připraveného jak popsáno v přípravě 6), 1,74 g terc.butyl-4'brommethylbifenyl-2-karboxylátu, 0,69 g uhličitanu draselného a 20 ml N,N-dimethylacetamidu a potom přečištěním produktu chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 2 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu se získá 2,1 g výsledné sloučeniny.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,93 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,0-2,1 (4H, multiplet), 1,23 (9H, singlet), 2,79 (triplet, 2H, J = 7 Hz), 5,38 (2H, singlet), 7,1 - 8,0 (11H, multiplet), 8,3 - 8,7 (2H, multiplet).

(b) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-5-kyano-4-(alfa-hydroxybenzyl)imidazol

K roztoku 691 mg 4-benzoyl-l-/(2'-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-5-kyanoimidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 10 ml ethanolu se přidá 50,5 mg borohydridu sodného a výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak neutralizuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou, potom se smísí s ethylacetátem a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím objemové směsi 1 :1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 589 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,89 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,0-2,0 (4H, multiplet), 2,68 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,18 (2H, singlet), 5,89 (1H, singlet), 7,0 - 8,0 (13H, multiplet).

(c) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-5-kyano-4-(alfa-hydroxybenzyl)imidazol

Roztok 589 mg l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-5-kyano-4-(alfahydroxybenzyl)imidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) v 20 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje v hexanu a shromáždí se filtrací, čímž vznikne 493 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek, teploty tání 95 až 97 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,88 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0-2,0 (4H, multiplet), 3,00 (2H, triplet, J = 7Hz), 5,47 (2H, singlet), 6,09 (1H, singlet), 7,0 - 8,0 (13H, multiplet).

(d) Kyselina 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(alfa-hydroxybenzyl)imidazol5-karboxylová

Směs 450 mg hydrochloridu 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-5-kyano-4-(alfahydroxybenzyl)imidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)) se míchá 7 hodin v olejové lázni udržované na 100 °C. Na konci této doby se reakční směs chladí a její pH

-73 CZ 289244 B6 se upraví na hodnotu 3 až 4 přidáním kyseliny chlorovodíkové. Výsledný bezbarvý precipitát se shromáždí filtrací, promyje se vodou a suší se, čímž poskytne 331 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty tání 191 až 194 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid): ppm:

0,80 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,0-2,0 (4H, multiplet), 2,69 (2H, triplet, J= 7 Hz), 5,69 (2H, singlet), 6,32 (1H, singlet), 6,9 - 7,9 (13H, multiplet).

Příklad 12

Ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (sloučenina č. 4 - 3)

12(a) Diethyl 2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-4,5-dikarboxylát

Přidá se 0,441 g terc.butoxidu draselného k roztoku 1,00 g diethyl-2-propylimidazol-4,5dikarboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 9) v 15 ml N,N-dimethylacetamidu, a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se po kapkách přidá k reakční směsi při teplotě místnosti roztok 2,19 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylamidu v 15 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a reakční směs se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny. Na konci této doby se zředí vodou a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a pak se destilací zbaví rozpouštědla. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1: 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 2,24 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,59 (6H, singlet), 1,61-1,72 (2H, multiplet), 2,55 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,20 (2H, kvartet, J = 7,5Hz), 4,39 (2H, kvartet, J = 7,5Hz), 5,30 (2H, singlet), 6,78 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,92 - 7,52 (20H, multiplet), 7,90 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

12(b) Ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-74-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát

Přidá se po kapkách při teplotě -20 °C a pod atmosférou dusíku 10 ml 1,5M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu k roztoku 4,27 g diethyl 2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 50 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se ponechá 16 hodin stát při 0 °C a pak se smísí s ethylacetátem a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, potom se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vzniklý precipitát se odfiltruje, a ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad. bezvodým síranem sodným, potom se destilací za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Krystalický zbytek se promyje diisopropyletherem, čímž vznikne 4,03 g výsledné sloučeniny, teploty tání 135 až 138 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,94 (6H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,67 - 1,77 (2H, multiplet), 2,56 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,43 (1H, široký triplet, J = 4 Hz), 4,25 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,91 (2H, dublet, J = 4 Hz), 5,49 (2H, singlet), 6,82 (2H, dublet, J = 7,5 Hz), 6,98 - 7,57 (20H, multiplet), 7,94 (1H, dublet, J = 7 Hz).

-74CZ 289244 B6

12(c) Ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát

Roztok 0,28 g ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) ve 4 ml 75% (objemově) vodné kyseliny octové se 2 hodiny míchá při 60 °C. Reakční směs se potom koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu. Výsledný roztok se opět koncentruje odpařením za sníženého tlaku, aby se odstranilo co největší možné množství vody a kyseliny octové. Zbytek se pak přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemových směsí 9 : 1 a 4 : 1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu, čímž vznikne 0,20 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,80 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,45 - 1,65 (2H, multiplet), 2,44 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,20 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,58 (2H, singlet), 5,43 (2H, singlet), 6.78 (2H, dublet, J = 7,5 Hz), 5,98 (2H, dublet, J = 7,5 Hz), 7,38 - 7,60 (3H, multiplet), 7,79 (IH, dublet, J = 7,5Hz).

Příklad 13

Kyselina 5-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4—/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazoI-5karboxylová (sloučenina č. 4 - 1)

Směs 0,20 g ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 12 (a)) a 0,10 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 3 ml vody se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny, potom se nechá stát při stejné teplotě 16 hodin. Reakční směs se pak smísí s 2,38 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a výsledný precipitát se odfiltruje, čímž poskytne 150 mg výsledné sloučeniny, teploty tání při 233 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,59 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,64 (2H, singlet), 5,62 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,08 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,39-7,69 (4H, multiplet).

Příklad 14

Pivaloyloxymethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (sloučenina č. 4 - 4)

14(a) Kyselina 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová

Roztok 0,66 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 20 ml vody se přidá k roztoku 1,22 g ethyl 4hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 12 (b) v 5 ml dioxanu, a výsledná směs se při 80 °C míchá 5 hodin. Na konci této doby se reakční směs zbaví dioxanu destilací za sníženého tlaku avodný zbytek se smísí sledem a ethylacetátem, potom se přidá 15,7ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sloučenina precipituje, shromáždí se filtrací a promyje se vodou.

-75 CZ 289244 B6

Ethylacetátová vrstva se pak oddělí od filtrátu a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promyje diethyletherem, čímž poskytne další výslednou sloučeninu jako prášek. Dva podíly výsledné sloučeniny se smísí a společně mají hmotnost 0,98 g a takto se bezprostředně užijí v následující esterifikační reakci bez dalšího čištění a charakterizace.

14(b) Pivaloyloxymethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát

Přidá se 0,30 g uhličitanu draselného a 0,24 g pivaloyloxymethylchloridu k roztoku 0,98 g kyseliny 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol5-karboxylové (připravené jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 10 ml N,N-dimethylacetamidu a výsledný roztok se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs smísí s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s použitím objemové směsi 2: 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 0,91 g výsledné sloučeniny jako guma.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,89 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,18 (9H, singlet), 1,70 (1H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,52 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,35 (1H, široký singlet), 4,83 (2H, singlet), 5,42 (2H, singlet), 5,80 (2H, singlet), 6,76 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,92 - 7,51 (20H, multiplet), 7,90 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

14(c) Pivaloyloxymethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 12 (c), 0,91 g pivaloyloxymethyl 4hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) se detrityluje působením 75% (objemově) vodné kyseliny octové, čímž vznikne 0,42 g výsledné sloučeniny jako prášku, teploty tání nad 60 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,94 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,14 (9H, singlet), 1,72 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,61 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,90 (2H, široký singlet), 4,77 (2H, singlet), 5,49 (2H, singlet), 5,84 (2H, singlet), 6,94 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,15 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,26 - 7,61 (3H, multiplet), 8,07 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

Příklad 15

Methyl 2-butyl-4-hydroxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (sloučenina č. 4 - 47)

15(a) Dimethyl 2-butyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-4,5-dikarboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 12 (a), ale s užitím 0,50 g dimethyl-2butylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 4) a 1,17 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu, se získá 0,51 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.

-76CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,85 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,20 - 1,80 (4H, multiplet), 2,59 (2H, triplet, J = 8,0 Hz), 3,73 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 5,30 (2H, singlet), 6,6-7,6 (22H, multiplet), 7,8-8,0 (1H, multiplet).

15(b) Methyl 2-butyl-4-hydroxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 12(b), 0,51 g dimethyl 2—butyl—l—/4— /2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazoM,5-dikarboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) se redukuje s použitím 0,99 ml 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu, čímž vznikne 0,44 g výsledné sloučeniny jako olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,86 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,23 - 1,36 (2H, multiplet), 1,58 - 1,70 (2H, multiplet), 1,80 - 1,95 (1H, multiplet), 1,58-1,70 (2H, multiplet), 1,80-1,95 (1H, multiplet), 2,54 (2H, triplet, J = 8,0 Hz), 3,72 (3H, singlet), 4,85 (2H, dublet, J = 6,0 Hz), 5,43 (2H, singlet), 6,77 (2H, dublet, J = 8,5Hz), 6,92 -6,95 (4H, multiplet), 7,08 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,22 -7,51 (14H, multiplet), 7,87 - 7,90 (1H, multiplet).

15(c) Methyl 2-butyl-4-hydroxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát

Roztok 0,44 g methyl 2-butyl-4-hydroxymethyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) v 10 ml methanolu a 0,70 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby reakční směs se koncentruje do sucha, destilací za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž vznikne 0,30 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako pevná látka.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,81 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,19-1,32 (2H, multiplet), 1,38-1,51 (2H, multiplet), 2,95 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,80 (2H, singlet), 5,71 (2H, singlet), 7,20 - 7,75 (8H, multiplet).

Příklad 16

Kyselina 2-butyl-4-hydroxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylová (sloučenina č. 4 - 46)

Podle postupu podobného způsobu popsaném v příkladu 13, ale s užitím 0,30 g methyl-2-butyl4-hydroxymethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 15 (c)) a 2,50 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, se získá 85 mg výsledné sloučeniny jako kiystalky, teploty tání 215 až 217 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,82 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,27 (2H, multiplet), 1,52 (2H, multiplet), 2,56 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,60 (2H, singlet), 5,58 (2H, singlet), 6,94 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,50 - 7,70 (4H, multiplet).

-TI CZ 289244 B6

Příklad 17

Ethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát (sloučenina č. 4 - 30)

17(a) Ethyl 4-formyl-l-propyl-l-/4-/2-(trityItetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát

Přidá se 6,0 g aktivovaného oxidu manganičitého k roztoku 2,0 g ethyl-4-hydroxymethyl-2propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 12(b)) ve 40 ml methylenchloridu, výsledná směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby, oxid manganičitý se odfiltruje a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 1,45 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 177 až 179 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,83 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,74 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,29 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,49 (2H, singlet), 6,76 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,92 - 7,88 (20H, multiplet), 7,90 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 10,42 (1H, singlet).

17(b) Ethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-74-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát

Po kapkách se přidají za teploty -10 °C 4,0 ml 1M roztoku methylmagneziumbromidu k roztoku 1,2 g ethyl-4-formyl-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 5 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě mezi -10 °C a 0 °C. Na konci této doby se reakční směs smísí s ethylacetátem a s vodným roztokem chloridu amonného a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Pak se oddělí ethylacetátová vrstva a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím objemových směsí 1 : 4 a 1 : 2 ethylacetátu a methylenchloridu jako eluentu, čímž vznikne 1,23 g výsledné sloučeniny jako viskózního oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,87 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,22 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,54 (3H, dublet, J = 7 Hz), 1,68 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,50 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,82 (1H, dublet, J = 8 Hz), 4,18 (2H, kvartet, J - 7 Hz), 5,23 (1H, kvintet, J = 7 Hz), 5,42 (2H, singlet), 6,76 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,93 - 7,52 (20H, multiplet), 7,88 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

17(c) Ethyl 4-( l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 12(c), na 1,23 g ethyl-4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyI/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) se působí se 75% (objemově) vodnou kyselinou octovou, čímž vznikne 0,82 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,85 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,42 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,59 (2H, sextet, J = 7,5 Hz) 2,50 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,22 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,13 - 5,20 (1H, multiplet), 5,44 (2H, AB-kvartet, Δδ = 0,12 ppm, J = 16,5 Hz), 6,78 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,99 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,38 - 7,59 (3H, multiplet), 7,76 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

-78CZ 289244 B6

Příklad 18

Kyselina 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylová (sloučenina č. 4 - 29)

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 13, 0,82 g ethyl 4-(l-hydroxyethyl)2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (připravený jak popsáno v příkladu 17(c)) se hydrolyzuje s použitím 0,43 g monohydrátu hydroxidu lithného, čímž vznikne 0,50 g výsledné sloučeniny jako prášku, teploty tání 198 až 201 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,86 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,38 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,55 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, triplet, J= 8 Hz), 5,21 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,61 (2H, singlet), 6,95-7,08 (4H, multiplet), 7,51 - 7,70 (4H, multiplet).

Příklad 19

Ethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát (sloučenina č. 4 - 30)

19(a) Ethyl 4-( l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4—/2-(trityltetrazol-5-yl)-fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 12(a), ale s užitím 113 mg ethyl 4-(lhydroxyethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 15(iii)), 280 mg 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/ben2ylbromidu a 60 mg terc.butoxidu draselného se získá 255 mg výsledné sloučeniny jako viskózního oleje. Spektrum nukleární rezonance této sloučeniny je identické se sloučeninou získanou jak popsáno v příkladu 17(b).

19(b) Ethyl 4-( l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 12(c), 255 mg ethyl 4~(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) se detrityluje působením s 75% (objemově) vodnou kyselinou octovou, čímž vznikne 170 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka. Spektrum nukleární magnetické rezonance je identické se sloučeninou získanou jak popsáno v příkladu 17(c).

Příklad 20

Ethyl 2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (sloučenina č. 4 - 75)

20(a) Ethyl 2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 17(a), ale s užitím 400 mg ethyl 2butyl-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 16(iii),

-79CZ 289244 B6

1,00 g 4—/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzyIbromidu a 197 mg terc.butoxidu draselného, se získá 0,94 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,87 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,25 - 1,30 (2H, multiplet), 1,55 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,60- 1,72 (2H, multiplet), 2,54 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,84 (IH, dublet, J = 6,5 Hz), 4,20 (4H, kvartet, J = 7 Hz), 5,25 (IH, kvintet, J = 6,5 Hz), 5,44 (2H, singlet), 6,78 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,94 - 7,54 (20H, multiplet), 7,90 (IH, dublet, J = 7,5 Hz).

20(b) Ethyl 2-butyl-4-( l-hydroxyethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 17(c), na 0,84 g ethyl 2-butyl-4-(lhydroxyethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) se působí se 75% (objemově) vodnou kyselinou octovou, čímž vznikne 0,54 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,78 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,15 - 1,30 (2H, multiplet), 1,19 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,35 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,44 - 1,60 (2H, multiplet), 2,49 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,17 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,09 (IH, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,35 a 5,45 (IH, AB-kvartet, J = 16,5 Hz), 6,89 (2H, dublet, J= 8 Hz), 6,96 (2H, dublet, J= 8 Hz), 7,30- 7,50 (3H, multiplet), 7,65 (IH, dublet, J = 7,5Hz).

Příklad 21

Kyselina 2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylová (sloučenina č. 4 - 74)

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 13, 0,54 g ethyl 2-butyl-4-(lhydroxyethyí)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 20(b)) se hydrolyzuje s použitím 245 mg monohydrátu hydroxidu lithného, čímž vznikne 0,43 g výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání 214 až 217 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,82 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,27 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,50 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,20 (IH, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,61 (2H, singlet), 6,96 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,06 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,50 - 7,66 (4H, multiplet).

Příklad 22

2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 64)

22(a) 4-Acetyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butylimidazol-5-karbonitril

Přidá se 0,192 g hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) k roztoku 0,843 g 4-acetyl-2-butylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno v přípravě 16(i)) v 17 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 1,68 g terc.butyl-4'-(brommethyl)bifenyl-2-karboxylátu a výsledná směs se míchá při 55 °C 2,5 hodiny. Na konci této doby se ke směsi přidá vodný roztok chloridu sodného, která se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečna

-80CZ 289244 B6 tým a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný olejový zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemových směsí 4 :1 a 2 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 1,14 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,93 (3H, triplex J = 7 Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,3 - 2,1 (4H, multiplet), 2,58 (3H, singlet), 2,75 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,32 (2H, singlet), 7,0 - 8,0 (8H, multiplet).

22(b) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4~(l-hydroxyethyl)imidazol5-karbonitril

Přidá se 0,098 g borohydridu sodného k roztoku 1,18 g 4-acetyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) ve 30 ml ethanolu, a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Přebytek borohydridu sodného se rozloží přidáním acetonu a pak se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 3 : 2 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 1,18 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,92 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,3- 1,5 (2H, multiplet), 1,60 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,6- 1,7 (2H, multiplet), 2,6-2,8 (2H, multiplet), 5,00 (1H, kvartet, J= 6,5 Hz), 5,22 (2H, singlet), 7,1 - 7,9 (8H, multiplet).

22(c) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)imidazol5-karboxamid

Přidá se 12 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku 0,52 g l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-buty 1-4-( 1 -hydroxyethyl)imidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) ve 3 ml ethanolu a výsledná směs se 3 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs neutralizuje přidáním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na stupni přes silikagel s použitím objemové směsi 4: 1 ethylacetátu a hexanu, následovaný samotným ethylacetátem, jako eluentem, čímž vznikne 0,14 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,2-1,5 (2H, multiplet), 1,6-1,8 (2H, multiplet), 1,66 (3H, dublet, J = 6,5Hz), 2,63 (2H, triplet, J= 8 Hz), 5,11 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,59 a 5,74 (každý 1H, AB-kvartet, J = 16 Hz), 7,0 - 7,9 (8H, multiplet).

22(d) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxamid

Roztok 0,15 g l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)) rozpuštěný ve 3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se trituruje v hexanu a takto získaný prášek se shromáždí filtrací, čímž vznikne 0,105 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka, teploty tání 212až214°C(za rozkladu).

- 81 CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,94 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,3 - 1,6 (2H, multiplet), 1,59 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,6-2,0 (2H, multiplet), 3,0 - 3,4 (2H, multiplet), 5,16 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,41 a 5,58 (každá 1H, AB-kvartet, J = 15 Hz), 7,1 - 7,9 (8H, multiplet).

Příklad23

2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxypropyl)imidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 65)

23(a) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-propionylimidazol-5-karbonitril

Podle podobného postupu jak je popsán v příkladu 22(a), ale s užitím 0,923 g 2-butyl-4propionylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno v přípravě 17), 1,56 g terc.butyl4'-(brommethyl)bifenyl-2-karboxylátu a 196 mg hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) ve 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, poskytne 1,84 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,91 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0-2,1 (4H, multiplet), 1,25 (9H, singlet), 2,72 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,02 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,30 (2H, singlet), 7,0 - 8,0 (8H, multiplet).

23(b) l-/(2-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxypropyl)imidazol5-karbonitril

Podle podobného postupu jak je popsán v příkladu 22 (b), ale s užitím 451 mg l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-propionylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) a 36 mg borohydridu sodného v 10 ml ethanolu, se získá 369 mg výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,91 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,99 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,0- 2,3 (6H, multiplet), 1,25 (9H, singlet), 2,70 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,16 (1H, dublet, J = 6,5 Hz), 4,74 (1H, kvartet, J = 7 Hz), 5,21 (2H, singlet), 7,0 - 8,0 (8H, multiplet).

23(c) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxypropyl)imidazol5-karboxamid

Přidá se 20 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku 368 mg l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-(l-hydroxypropyl)imidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) rozpuštěného ve 20 ml ethanolu, a výsledná směs se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Na konci této doby, reakční směs se zpracuje podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 22(c), čímž vznikne 316 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,89 (6H, triplet, J= 7 Hz), 1,0-2,3 (6H, multiplet), 1,24 (9H, singlet), 2,61 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,76 (1H, triplet, J = 7 Hz), 5,52 a 5,83 (každý 1H, AB-kvartet, J = 17 Hz), 6,9 - 7,9 (8H, multiplet).

- 82 CZ 289244 B6

23(d) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxypropyl)Ímidazol-5-karboxamid

Podle podobného způsobu jako je popsaný v příkladu 22(d) ale s užitím 316 mg 1-/(2terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxypropyl)imidazol-5-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)) a 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, získá se 146 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, teploty tání nad 120 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,80 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,87 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,1 -2,0 (6H, multiplet), 2,94 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,85 (1H, triplet, J = 7 Hz), 5,68 (2H, singlet), 7,0 - 7,8 (8H, multiplet).

Příklad 24

2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxybutyl)imidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 66)

24(a) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-butyrylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 22(a), ale s užitím 0,877 g 2-butyl-4butyrylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno v přípravě 18), 1,53 g terc.butyl-4(brommethyl)bifenyl-2-karboxylátu a 0,175 g hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) v 18 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, se získá 0,99 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,93 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,01 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,28 (9H, singlet), 1,4-2,1 (6H, multiplet), 2,74 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,00 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,30 (2H, singlet), 7,0 - 8,0 (8H, multiplet).

24(b) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxybutyl)imidazol5-karbonitril

Podle podobného způsobu jako je popsaný v příkladu 22(b), ale s užitím 0,99 g l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-butyrylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) a 0,077 g borohydridu sodného ve 20 ml ethanolu, se získá 0,88 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,7 - 1,2 (6H, multiplet), 1,2 - 2,1 (8H, multiplet), 1,23 (9H, singlet), 2,71 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,28 (1H, dublet, J = 6 Hz), 4,82 (1H, kvartet, J = 6 Hz), 5,28 (2H, singlet), 7,0- 8,0 (8H, multiplet).

24(c) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4—yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxybutyl)imidazol5-karboxamid

Přidá se 14 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku 0,86 g 1-/(2 -terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxybutyl)imidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) ve 14 ml ethanolu a výsledná směs se 10 hodin zahřívá pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs zpracuje podobným

-83CZ 289244 B6 způsobem jako v příkladu 22(c), čímž vznikne 0,58 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,94 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,3 -2,1 (8H, multiplet), 2,63 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,91 (IH, triplet, J = 7 Hz), 5,56 a 5,77 (každý IH, ABkvartet, J = 16 Hz), 7,0 - 7,8 (8H, multiplet).

24(d) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxybutyl)imidazol-5-karbox10 amid

Podle podobného způsobu jako je popsaný v příkladu 22(d), ale s užitím 0,58 g 1-/(2terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxybutyl)imidazol-5-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)) a 13 ml 4N roztoku chlorovodíku 15 v dioxanu, se získá 0,55 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, teploty tání na 110 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,80 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,89 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,1 - 1,9 (8H, multiplet), 2,96 (2H, 20 triplet, J = 7,5 Hz), 4,96 (IH, triplet, J = 7,5 Hz), 5,68 (2H, singlet), 7,2 - 7,8 (8H, multiplet).

Příklad 25

2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-5karboxamid (sloučenina č. 5 - 67)

25(a) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-isobutyrylimidazol-5-karbo30 nitril

Podle postupu podobném způsobu popsanému v příkladu 22(a), ale s užitím 0,85 g 2-butyl-4isobutyrylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno v přípravě 19), 1,34 g terc.butyl4'-(brommethyl)bifenyl-2-karboxylátu a L70mg hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) 35 disperze v minerálním oleji) v 15 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, se získá 1,62 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,93 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0 - 2,1 (4H, multiplet), 1,21 (6H, dublet, J = 7 Hz), 1,22 (9H, 40 singlet), 2,73 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,66 (IH, septet, J = 7 Hz), 5,30 (2H, singlet), 7,0 - 8,0 (8H, multiplet).

25(b) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 22(b), ale s užitím 500 mg 1-/(2terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-isobutyiylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) a 25 mg borohydridu sodného v 10 ml ethanolu, se získá 297 mg výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,7 - 1,2 (9H, multiplet), 1,0-2,5 (5H, multiplet), 1,27 (9H, singlet), 2,70 (2H, dublet, J = 7 Hz), 3,01 (IH, dublet, J = 7 Hz), 4,54 (IH, triplet, J = 7 Hz), 5,23 (2H, singlet), 7,0-8,0 (8H, multiplet).

-84CZ 289244 B6

25(c) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-5-karboxamid

Přidá se 20 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku 297 mg l-/(2'-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) ve 20 ml ethanolu a výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 8 hodin. Na konci této doby se reakční směs zpracuje podobným způsobem jak je popsán v příkladu 22(c), čímž poskytne 151 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,66 (3H, dublet, J = 7 Hz), 0,85 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,01 (3H, dublet, J = 7 Hz), 1,0 - 2,4 (5H, multiplet), 1,22 (9H, singlet), 2,59 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,40 (1H, dublet, J = 7 Hz), 5,53 a 5,83 (každý 1H, AB-kvartet, J = 17 Hz), 6,9 a 7,9 (8H, multiplet).

25(d) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol5-karboxamid

Podle postupu podobného způsobu popsaném v příkladu 22(d), ale s užitím 151 mg 1-/(2terc.butoxykarboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2-methylpropylimidazol-5-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)) a 5 ml 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu, se získá 119 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfního prášku, teploty tání nad 131 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,73 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 0,79 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,98 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,1 1,6 (4H, multiplet), 1,9-2,1 (1H, multiplet), 2,98 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,65 (1H, dublet, J = 8 Hz), 5,69 (2H, singlet), 7,1 - 7,8 (8H, multiplet).

Příklad 26

1- /(2'-Karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxybutyl}-2-propylimidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 4)

26(a) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-butyryl-2-propylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 22(a), ale s užitím 1,026 g 4-butyryl-

2- propylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno v přípravě 20), 1,91 g terc.butyl 4'(brommethyl)bifenyl-2-karboxylátu a 0,209 g hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) ve 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, se získá 1,70 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

1,00 (6H, triplet, J - 7,5 Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,7 - 1,9 (4H, multiplet), 2,70 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,31 (2H, singlet), 7,1 - 7,9 (8H, multiplet).

26(b) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxybutyl)-2-propylimidazol5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 22(b), ale s užitím 1,13 g 1-/(2'terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-butyryl-2-propylimidazol-5-karbonitrilu (připrave- 85 CZ 289244 B6 ného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) a 0,091 g borohydridu sodného ve 23 ml ethanolu, se získá 1,07 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,87 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 0,90 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,17 (9H, singlet), 1,2-1,4 (2H, multiplet), 1,5 - 1,7 (4H, multiplet), 2,67 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,58 (IH, multiplet), 5,34 (2H, singlet), 5,41 (IH, dublet, J = 4,5 Hz), 7,1 -7,7 (8H, multiplet).

26(c) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxybutyl)-2-propylimidazol5-karboxamid

Přidá se 16 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku 1,07 g l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxybutyl}-2-propylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) v 16 ml ethanolu a výsledná směs se zpracuje podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 22(a), čímž vznikne 0,82 g výsledné sloučeniny jako amorfní tuhá látka.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,93 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 0,95 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,2-2,1 (6H, multiplet), 2,60 (2H, triplet, J - 8 Hz), 4,89 (IH, triplet, J = 7,5 Hz), 5,56 a 5,77 (každý IH, ABkvartet, J = 16 Hz), 7,0 - 7,8 (8H, multiplet).

26(d) l-/(2'-Karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxybutyl}-2-propylimidazol-5-karboxamid

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 22(d), ale s užitím roztokem 0,82 g 1/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxybutyl}-2-propylimidazol-5karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)) v 17 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, se získá 0,78 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, teploty tání 118 až 121 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,90 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 0,93 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,1 - 1,5 (2H, multiplet), 1,7-2,1 (4H, multiplet), 2,9-3,1 (2H, multiplet), 5,00 (IH, triplet, J = 7,5 Hz), 5,46 a 5,56 (každý IH, AB-kvartet, J = 15,5 Hz), 7,1 - 7,9 (8H, multiplet).

Příklad 27

2-Butyl-l-7(2'-karboxybifenyl-4-yl)-methyl/—4-hydroxymethylimidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 63)

27(a) Sukcinimido l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylát

Přidá se 206 mg Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu k suspenzi 464 mg kyseliny l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 4) a 140 mg N-hydroxysukcinimidu v 10 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se materiál, který precipitoval, odfiltruje a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 1:15 methanolu a methylenchloridu jako eluentu, čímž vznikne 0,52 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 107 až 109 °C.

-86CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,89 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0 -2,0 (4H, multiplet), 1,23 (9H, singlet), 2,70 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,69 (4H, singlet), 4,10 (1H, široký singlet), 4,96 (2H, singlet), 5,56 (2H, singlet), 7,00 - 7,90 (8H, multiplet).

27(b) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifényl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5karboxamid

Přidá se 0,5 ml koncentrovaného vodného amoniaku k roztoku 0,60 g sukcinimido 1-/(2'terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 6 ml tetrahydrofúranu a ihned se začne oddělovat výsledná sloučenina. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se promyje diethyletherem a vodou, čímž vznikne 0,38 g výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání 222 až 224 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,85 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,19 (9H, singlet), 1,0 -1,9 (4H, multiplet), 2,57 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,52 (2H, dublet, J = 4,5 Hz), 5,63 (2H, singlet), 5,83 (1H, triplet, J = 4,5 Hz), 6,95 - 7,8 (8H, multiplet).

27(c) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxamid

Roztok 0,28 g l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) ve 3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se trituruje se směsí ethylacetátu a diethyletheru a ztuhlý materiál se shromáždí filtrací, čímž vznikne 0,26 g hydrochloridu výsledné sloučeniny, která měkne nad 150 °C a úplně se rozkládá při 235 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,80 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,20- 1,31 (2H, multiplet), 1,43 - 1,54 (2H, multiplet), 2,96 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,68 (2H, singlet), 5,71 (2H, singlet), 7,21 - 7,75 (8H, multiplet).

Příklad 28

N-Methyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5karboxamid (sloučenina č. 5 - 71)

28(a) N-Methyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxamid

Přidá se za teploty místnosti 0,4 ml 40% (objemově) roztoku methylaminu ve vodě k roztoku 0,278 g sukcinimido-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 27(a)) ve směsi 3 ml methylenchloridu a 2 ml methanolu, a výsledná směs se ponechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se roztok koncentruje odpařením za sníženého tlaku, a koncentrát se rozpustí vethylacetátu. Výsledný roztok se promyje svodným roztokem hydrogensíranu draselného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, v tomto pořadí, potom se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 176 mg výsledné sloučeniny jako skloviny.

-87CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,85 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,0- 2,0 (4H, multiplet), 2,54 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,91 (3H, dublet, J = 5 Hz), 4,70 (2H, singlet), 5,62 (2H, singlet), 6,9 - 7,85 (8H, multiplet), 8,38 (1H, kvartet, J = 5 Hz).

28(b) N-Methyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5karboxamid

Roztok N-methyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxamidu (připravený jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) ve 2 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát 16 hodin při teplotě místnosti a pak se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný krystalický zbytek se promyje směsí ethylacetátu a diethyletheru, čímž vznikne 0,15 g hydrochloridu výsledné sloučeniny, teploty tání 205 až 208 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,81 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,25 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,49 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,75 (3H, dublet, J = 4,5Hz), 2,96 (2H, triplet, J= 8 Hz), 5,64 (2H, singlet), 7,21 -7,75 (8H, multiplet), 8,91 (1H, kvartet, J = 4,5 Hz).

Příklad 29

N-Ethoxykarbonylmethyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 126)

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 28, ale s užitím 0,307 g sukcinimidol-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 27(a)), 89 mg hydrochloridu ethylglycinátu a 0,089 ml triethylaminu, se získá 0,202 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, teploty tání nad 80 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,80 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,18 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,20 - 1,33 (2H, multiplet), 1,47 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,05 (2H, dublet, J = 6 Hz), 4,12 (2H, kvartet, J = 7Hz), 4,72 (2H, singlet), 5,63 (2H, singlet), 7,24-7,75 (8H, multiplet), 9,37 (1H, triplet, J = 6 Hz).

Příklad 30

N-Karboxymethyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5karboxamid (sloučenina č. 5 - 125)

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 28, ale s užitím 0,32 g sukcinimido 1/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 27(a)), 0,11 g hydrochloridu terc.butylglycinátu a 80 mg 4-dimethylaminopyridinu, se získá 0,21 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, teplota tání nad 110 °C (se změkčením).

-88CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,81 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,25 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,48 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,95 (2H, triplet, J = 8Hz), 3,98 (2H, dublet, J= 6 Hz), 4,71 (2H, singlet), 5,64 (2H, singlet), 7,26 - 7,75 (8H, multiplet), 9,22 (IH, triplet, J = 6 Hz).

Příklad 31

N-/(S)-l-Ethoxykarbonylethyl/-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 128)

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 28, ale s užitím 0,39 g sukcinimido 1/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 27 (a)), 0,13 g hydrochloridu ethyl(S)-alanátu a 0,21 ml triethylaminu, se získá 0,27 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,82 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,17 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,20 - 1,35 (2H, multiplet), 1,34 (3H, dublet, J = 7 Hz), 1,43-1,58 (2H, multiplet), 2,98 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,10 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,44 (IH, kvintet, J = 7 Hz), 4,70 (2H, singlet), 5,63 (2H, AB-kvartet, Δδ = 0,10 ppm, J = 16 Hz), 7,24 - 7,76 (8H, multiplet), 9,39 (IH, dublet, J = 7,5 Hz).

Příklad 32

N-(2-Ethoxykarbonylethyl}-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 130)

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 28, ale s užitím 305 mg sukcinimido 1/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4—hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 27(a)), 96 mg hydrochloridu ethyl beta-alanátu a 0,088 ml triethylaminu, se získá 0,20 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,82 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,16 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,20 - 1,38 (2H, multiplet), 1,42 - 1,58 (2H, multiplet), 2,97 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,3 - 3,6 (4H, multiplet), 4,04 (2H, kvartet, J = 7Hz), 4,60 (2H, singlet), 5,63 (2H, singlet), 7,21 - 7,76 (8H, multiplet), 9,01 (IH, široký triplet).

Příklad 33

Methyl (S)-N-/2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5karbonyl)prolinát (sloučenina č. 5 - 335)

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 28, ale s užitím 529 mg sukcinimido 1/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 27(a)), 180 mg hydrochloridu methyl-(S)-prolinátu

-89CZ 289244 B6 a 0,2 ml triethylaminu, se získá 0,39 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, teploty tání nad 120 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,34 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,4 - 2,25 (6H, multiplet), 2,9 - 3,7 (2H, multiplet), 3,64 (3H, singlet), 4,34 (IH, triplet, J = 7,5 Hz), 4,55 (2H, singlet), 5,25 a 5,26 (každý IH, AB-kvartet, J = 15,5 Hz), 7,26 - 7,77 (8H, multiplet).

Příklad 34

2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)-methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-5karboxamid (sloučenina č. 5 - 68)

34(a) Metyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-formylimidazol-5karboxylát

5,07 ml triethylaminu a 6,0 g oxidu sírového (anhydridů sírového), pyridinového komplexu se za sebou přidá při teplotě 10 °C až 15 °C k roztoku 3,0 g methyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl4-yl)methyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-4-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu l(b)) v 18 ml dimethylsulfoxidu a výsledná směs se míchá při stejné teplotě 45 minut. Na konci této doby se reakční směs smísí s vodou a extrahuje se s ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného v tomto pořádku, potom se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 2,88 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,1 - 2,1 (4H, multiplet), 2,77 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,91 (3H, singlet), 5,65 (2H, singlet), 6,9 - 7,9 (8H, multiplet), 10,48 (IH, singlet).

34(b) Methyl 1-/(2 -terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-( l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-5-karboxylát

Přidají se za -55 °C a pod atmosférou dusíku 2,77 ml 2M roztoku terc.butylmagneziumbromidu k roztoku 1,32 g, methyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyM-yl)methyl/-2-butyl-4-formylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) ve 26 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se při teplotě -55 °C až -50 °C míchá 30 minut. Na konci této doby se reakční směs zředí 50 ml ethylacetátu a s nasyceným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel spoužitím objemové směsi 2:1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 0,87g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,93 (9H, singlet), 1,0-2,0 (4H, multiplet), 1,19 (9H, singlet), 2,68 (2H, triplet, J = 7,5Hz), 3,41 (IH, dublet, J=10Hz), 3,74 (3H, singlet), 4,92 (IH, dublet, J = 10 Hz), 5,59 (2H, singlet), 6,9 - 7,9 (8H, multiplet).

-90CZ 289244 B6

34(c) Kyselina l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-( l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-5-karboxylová

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 4, 0,87 g methyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) se hydrolyzuje s použitím 342 mg monohydrátu hydroxidu lithného k získání 0,73 g výsledné sloučeniny jako krystalků, teploty tání 199 až 201 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,84 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 0,89 (9H, singlet), 1,16 (9H, singlet), 1,22- 1,4 (2H, multiplet), 1,58 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,78 (1H, singlet), 5,68 (2H, ABkvartet, Δδ = 0,14 ppm, J = 17 Hz), 7,02 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,22 - 7,58 (5H, multiplet), 7,65 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

34(d) Sukcinimido l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-( 1-hydroxy2,2-dimethylpropyl)imidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 27 (a), ale s užitím 600 mg kyseliny 1/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)), 172 mg Nhydroxysukcinimidu a 250 mg Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu, se získá 663 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,92 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,01 (9H, singlet), 1,21 (9H, singlet), 1,38 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,73 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,71 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,84 (4H, singlet), 4,99 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 5,53 (2H, singlet), 7,03 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,26 - 7,50 (5H, multiplet), 7,77 (1H, dublet, J = 8 Hz).

34(e) l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-5-karboxamid

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 27(b), ale s užitím 0,66 g sukcinimido v /(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4—yl)methyl/-2-butyl-4-( 1 -hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveném jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (d)) se získá 0,33 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,89 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,96 (9H, singlet), 1,22 (9H, singlet), 1,34 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,64 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,67 (1H, dublet, J = 5,5 Hz), 5,48 a 5,82 (každý 1H, AB-kvartet, J=16Hz), 7,02 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,23 - 7,50 (5H, multiplet), 7,76 (1H, dublet, J = 6,5 Hz).

34(f) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)-methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-5-karboxamid

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 27(c), ale s užitím 326 mg 1-/(2'— terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol5-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu popsaném stupni (e)), se získá 228 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako práškovaná pevná látka, teploty tání 150 až 154 °C (se změkčením).

-91 CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,80 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,91 (9H, singlet), 1,24 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,45 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,78 (1H, singlet), 5,69 (2H, singlet), 7,21 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,33 - 7,61 (5H, multiplet), 7,75 (1H, dublet, J = 8 Hz).

Příklad 35 l-/(2'-Karboxybifenyl-4-yl)-methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 6)

35(a) Diethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-propylimidazol-4,5-dikarboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu l(a), ale s užitím 9,0 g diethyl 2propylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 12), 12,3 g terc.butyl4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu a 4,1 g terc.-butoxidu draselného jako baze, získá se 16,47 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,95 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,5-2,0 (2H, multiplet), 1,23 (9H, singlet), 1,25 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,37 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,69 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,26 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,38 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,48 (2H, singlet), 7,0 - 7,9 (8H, multiplet).

35(b) Ethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethyl-2-propylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu l(b), 16,47 g diethyl 1-/(2'terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-propylimidazol-4,5-dikarboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) se redukuje s použitím 44,4 ml 1,5M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu k získání 10,83 g výsledné sloučeniny jako krystalků, teploty tání 108 až 110 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,98 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,31 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,79 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,67 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,87 (2H, singlet), 5,59 (2H, singlet), 7,00 (2H, dublet, J = 8,5Hz), 7,24-7,75 (5H, multiplet), 7,78 (1H, dublet, J = 7Hz).

35(c) Ethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-formyl-2-propylimidazol-5karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 34(a), 2,71 g ethyl 1-/(2-terc.butoxykarijonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethyl-l-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) se oxiduje se 4,6 ml triethylaminu a 5,5 g oxidu sírového (anhydridu sírového) pyridinového komplexu v 17 ml dimethylsulfoxidu, čímž vznikne 2,57 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 117 až 119 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,99 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,26 (9H, singlet), 1,38 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,84 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,40 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,67 (2H, singlet), 7,02 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,29-7,54 (5H, multiplet), 7,80 (1H, dublet, J = 8 Hz), 10,48 (1H, singlet).

-92CZ 289244 B6

35(d) Ethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 34(b), 1,4 g ethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-formyl-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)) se uvede do reakce s 2,4 ml 2M roztoku terc.butylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu, čímž vznikne 0,78 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,97 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,00 (9H, singlet), 1,25 (9H, singlet), 1,36 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,77 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,46 (1H, dublet, J = 9 Hz), 4,29 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,99 (1H, dublet, J = 9 Hz), 5,62 (2H, singlet), 7,00 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,29 - 7,54 (5H, multiplet), 7,80 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

35(e) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2propylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 4, 0,78 g ethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (d)) se hydrolyzuje s použitím 209 mg monohydrátu hydroxidu lithného, čímž se získá 0,62 g výsledné sloučeniny jako krystalků, teploty tání 207 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,89 (9H, singlet), 1,15 (9H, singlet), 1,63 (2H, sextet, J = 7,5 Hz),

2.63 (2H, triplet, J = 7,5Hz), 4,79 (1H, singlet), 5,63 a 5,76 (každý 1H, AB-kvartet, J = 18,5 Hz), 7,02 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,22 - 7,67 (6H, multiplet).

35(f) Sukcinimido l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2,2dimethylpropyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 27(a), ale s užitím 300 mg kyseliny 1/(2-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (e)), 110 mg Nhydroxysukcinimidu a 130 mg Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu, se získá 321 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,94 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,98 (9H, singlet), 1,18 (9H, singlet), 1,75 (2H, sextet, J = 7,5 Hz),

2.64 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,12 (1H, dublet, J = 9,5 Hz), 4,98 (1H, dublet, J = 9,5 Hz), 5,52 (2H, singlet), 7,0 - 7,9 (8H, multiplet).

35(g) 1-/(2 '-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2propylimidazol-5-karboxamid

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 27(b), ale s užitím 0,13 g sukcinimido l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (f)), získá se 0,12 g výsledné sloučeniny jako skloviny.

-93 CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,90 (9H, singlet), 1,24 (9H, singlet), 1,60 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,65 (1H, dublet, J = 6 Hz), 5,53 a 5,87 (každý 1H, AB-kvartet, J = 16 Hz), 7,02 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,23 - 7,48 (5H, multiplet), 7,78 (1H, dublet, J = 6,5 Hz).

35(h) l-7(2'-Karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-5-karboxamid

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 27(c), ale s užitím 139 mg 1-/(2'terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/—4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazolkarboxamidu (připraveném jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (g)), se získá 96 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání nad 160 °C (se změkčením).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,82 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,90 (9H, singlet), 1,53 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,97 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,79 (1H, singlet), 5,69 (2H, singlet), 7,19 - 7,75 (8H, multiplet).

Příklad 36

Pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxyethyl}-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (sloučenina č. 4 - 31)

36(a) P i valoy loxymethy 1-4-(1-hy droxyethy l)-2-propy 1-1-/4-/2-( tri tyl tetrazol-5-y l)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát

Roztok 196 mg monohydrátu hydroxidu lithného v 15 ml vody se přidá k roztoku 2,87 g ethyl 4(l-hydroxyethyl}-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak popsáno v příkladu 19(a), v 30 ml dioxanu a výsledná směs se při teplotě místnosti míchá 16 hodin. Na konci této doby, se ke směsi přidají malé kousky suchého ledu, směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a 0,45 g uhličitanu draselného a pak se k roztoku přidá 1,1 ml pivaloyloxymethylchloridu. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 50 °C. Na konci této doby se k reakční směsi přidá voda a ethylacetát a ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 2,41 g výsledné sloučeniny jako amorfního prášku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,17 (9H, singlet), 1,50 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,69 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,62 (1H, dublet, J = 8 Hz), 5,17 - 5,29 (1H, multiplet), 5,37 (1H, dublet, J = 16,5 Hz), 5,46 (1H, dublet, J = 16,5 Hz), 5,77 (1H, dublet, J = 5,5 Hz), 5,82 (1H, dublet, J = 5,5 Hz), 6,75 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,92 - 7,89 (20H, multiplet), 7,90 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

36(b) Pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 12(c), ale s užitím 2,87 g pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a) a 75% (objemově) vodné kyseliny octové, se získá 1,21 g výsledné sloučeniny jako prášek.

-94CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,13 (9H, singlet), 1,43 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,67 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,55 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,16 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,40 (1H, dublet, J = 16,5 Hz), 5,51 (1H, dublet, J = 16,5 Hz), 5,80 (1H, dublet, J = 6 Hz), 5,85 (1H, dublet, J = 6 Hz), 6,86 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,08 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,40 - 7,61 (3H, multiplet), 7,92 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

Příklad 37

4-(l-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 37)

37(a) 2-Propyl-4-pivaloyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Přidá se za chlazení ledem 1,08 g terc.-butoxidu draselného k roztoku 2,00 g 2-propyl-4— pivaloylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 28) ve 20 ml N,Ndimethylacetamidu a výsledná směs se při stejné teplotě míchá 10 minut. Pak se k roztoku přidá 6,10 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu a výsledná směs se při 50 °C míchá 4 hodiny. Na konci této doby se ke směsi přidají ethylacetát a voda a ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Sirupovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemových směsí 1 : 3 a 1 : 2 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 5,44 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 107 až 110 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,92 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,42 (9H, singlet), 1,72 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,50 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,09 (2H, singlet), 6,92 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,13 - 7,53 (20H, multiplet), 7,95 (1H, dublet, J = 7 Hz).

37(b) 4-(l-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Přidá se roztok 108 mg borohydridu sodného ve 20 ml ethanolu k roztoku 2,00 g 2-propyl-4pivaloyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazoI-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), ve 40 ml tetrahydrofuranu a směs se při teplotě místnosti míchá 2,5 hodiny. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Sirupovitý zbytek se krystalizuje v objemové směsi 1: 4 ethylacetátu a hexanu, čímž vznikne 1,93 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 115 až 117 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,87 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,99 (9H, singlet), 1,64 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,49 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,76 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 4,46 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 5,04 (2H, singlet), 6,85 7,53 (22H, multiplet), 7,95 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

37(c) 4-(l-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Suspenze 1,65 g 4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-l-74-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchů uvedeném stupni

-95CZ 289244 B6 (b), ve 24 ml 75% (objemově) vodné kyselině octové se při 60 °C nechá dvě hodiny. Na konci této doby se přidá k reakční směsi 6 ml vody, směs se pak chladí ledem. Tritylalkohol, který precipituje se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 1,07 g výsledné sloučeniny jako sklovina.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,87 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,92 (9H, singlet), 1,63 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,36 (1H, singlet), 5,15 (2H, singlet), 7,00 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,07 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,30 - 7,61 (3H, multiplet), 7,80 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

37(d) 4-(l-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-l-/4-72-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxamid

Směs 0,70 g 4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c) ve 14 ml IN vodného hydroxidu sodného a 7 ml ethanolu se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Na konci této doby ethanol v reakční směsi se odstraní odpařením za sníženého tlaku a ke zbytku se přidají ethylacetát a 14 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 0,45 g výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání 174 až 176 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,83 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,88 (9H, singlet), 1,44 - 1,63 (2H, multiplet), 2,46 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,45 (1H, singlet), 5,39 (1H, dublet, J = 16 Hz), 5,77 (1H, dublet, J = 16 Hz), 6,20 (1H, dublet, J = 4,5 Hz), 6,91 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,04 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,47 - 7,63 (4H, multiplet).

Příklad 38

2-Butyl-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxamid (sloučenina č. 5 - 99)

38(a) 2-Butyl-4-pivaloyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37(a), ale s užitím 2,04 g 2-butyl-4pivaloylimidazol-5-bromnitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 27, 5,6 g 4—/2—(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu a 1,06 g terc.butoxidu draselného, se získá 5,43 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 103 až 105 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,32 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,41 (9H, singlet), 1,66 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,53 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,09 (2H, singlet), 6,91 - 7,50 (22H, multiplet), 7,96 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

38(b) 2-Butyl-4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 37(b), ale s užitím 4,03 g 2-butyl-4pivaloyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a) a 0,22 g borohydridu sodného, se získá 3,79 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 134 až 135 °C.

-96CZ 289244 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,85 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,99 (9H, singlet), 1,27 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,52 - 2,67 (2H, multiplet), 2,51 (2H, triplet, J = 7,5Hz), 2,74 (1H, dublet, J = 7,5Hz), 4,45 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 5,04 (2H, singlet), 6,85 - 7,53 (22H, multiplet), 7,95 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

8(c) 2-Butyl-4-( l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37(c), ale s užitím 1,00 g 2-butyl-4(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karbonitrilu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b), v 75% (objemově) vodné kyselině octové, se získá 0,65 g výsledné sloučeniny jako skloviny.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,91 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 0,96 (9H, singlet), 1,28-1,42 (2H, multiplet), 1,58-1,74 (2H, multiplet), 2,69 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,40 (1H, singlet), 5,21 (2H, singlet), 7,10-7,32 (4H, multiplet), 7,43 - 7,65 (3H, multiplet), 8,06 (1H, dublet, J = 8 Hz).

8(d) 2-Butyl-4-( l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxamid

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37(d), ale s užitím 0,34 g 2-butyl-4(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c), v IN vodném roztoku hydroxidu sodného, se získá 0,30 g výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání 157 až 160 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,79 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 0,88 (9H, singlet), 1,16 - 1,30 (2H, multiplet), 1,39 - 1,54 (2H, multiplet), 2,59 (2H, triplet, J= 7,5 Hz), 4,51 (1H, singlet), 5,46 (1H, dublet, J= 16 Hz), 5,73 (1H, dublet, J = 16 Hz), 6,21 (1H, dublet, J = 4,5 Hz), 6,97 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,51 - 7,70 (4H, multiplet).

Příklad 39

4- (l-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-

5- karboxamid (sloučenina č. 5 - 36)

39(a) 4-Isobutyryl-2-propyl-l-/4—/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37(a), ale s užitím 0,97 g 4-isobutyryl2-propylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 26, 2,90 g 4—/2—{trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu a 0,56 g terc.butoxidu draselného, se získá 1,90 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 133 až 134 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,91 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,22 (6H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,69 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,54 (2H, triplet, J= 7,5 Hz), 3,64 (1H, kvintet, J= 6,5 Hz), 5,12 (2H, singlet), 6,7-8,0 (23H, multiplet).

-97CZ 289244 B6

39(b) 4-(l-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37(b), ale s užitím 1,60 g 4-isobutyryl2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), a 0,13 g borohydridu sodného, se získá 1,50 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 154 až 155 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,87 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,94 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,00 (3H, dublet, J = 6,5 Hz) 1,66 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,12 (1H, sextet, J = 6,5 Hz), 2,50 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,54 (1H, dublet, J = 6Hz), 5,04 (2H, singlet), 6,85 -6,95 (6H, multiplet), 7,14 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,23 - 7,53 (14H, multiplet), 7,94 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

39(c) 4-(l-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37(c), ale s užitím 1,36 g 4-(lhydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b), v 75% (objemově) vodné kyselině octové, se získá 0,87 g výsledné sloučeniny jako sklovina.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,77 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,93 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,54 (2H, sextet, J= 7,5 Hz), 1,92-2,07 (1H, multiplet), 2,55 (2H, triplet, J= 7,5 Hz), 4,33 (1H, dublet, J= 7,5 Hz), 5,12 (2H, singlet), 6,96-6,99 (4H, multiplet), 7,35-7,69 (3H, multiplet), 7,71 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

39(d) 4-(l-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxamid

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37(d), ale s užitím 0,90 g 4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-l-/4-72-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c) v IN vodném roztoku hydroxidu sodného, se získá 0,64 g výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání 153 až 157 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,69 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, triplet, J = 6,5 Hz), 0,99 (3H, triplet, J = 6,5 Hz), 1,49 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,05 (1H, kvintet, J = 6,5 Hz), 2,68 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,45 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 5,55 (1H, dublet, J = 16,5 Hz), 5,70 (1H, dublet, J= 16,5 Hz), 7,02 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,51 - 7,71 (4H, multiplet).

Příklad 40

2-Butyl-4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxamid (sloučenina č. 5 - 98)

40(a) 2-Butyl-4-isobutyryl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37 (a), ale s užitím 1,42 g 2-butyl-4isobutyrylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 19), 4,49 g 4-/2-(trityl-98CZ 289244 B6 tetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu a 0,76 g terc.butoxidu draselného, se získá 3,04 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 115 až 116 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,87 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,22 (6H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,31 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,64 (1H, septet, J = 7,5 Hz), 5,11 (2H, singlet), 6,90 - 7,52 (22H, multiplet), 7,96 (1H, dublet, J = 9 Hz).

40(b) 2-Butyl-4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 37(b), ale s užitím 2,00 g 2-butyl-4isobutyryl-l-/4~/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a) a 0,22 g borohydridu sodného, se získá 1,68 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 127 až 128 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,85 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,93 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,00 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,26 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,59 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,13 (1H, sextet, J = 6,5 Hz), 2,52 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,53 (1H, dublet, J = 6 Hz), 5,04 (2H, singlet), 6,85 - 7,52 (22H, multiplet), 7,95 (1H, dublet, J = 9 Hz).

40(c) 2-Butyl-4~(l-hydroxy-2-methylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37(c), ale s užitím 1,29 g 2-butyl-4(l-hydroxy-2-methylpropyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b), v 75% (objemově) vodné kyselině octové, se získá 0,83 g výsledné sloučeniny jako sklovina.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,81 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 0,83 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,95 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,26 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,54 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,97 - 2,09 (1H, multiplet), 2,59 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,37 (1H, dublet, J = 6,5 Hz), 5,14 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,32 - 7,60 (3H, multiplet), 7,77 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

40(d) 2-Butyl-4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxamid

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 37(d), ale s užitím 0,34 g 2-butyl-4(l-hydroxy-2-methylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c), v IN vodném roztoku hydroxidu sodného, se získá 0,24 g výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání 155 až 157 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:

0,69 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 0,79 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,93 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,22 (2H, sextet, J= 7,5 Hz), 1,45 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,00 -2,12 (1H, multiplet), 2,65 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,41 (1H, dublet, J = 8 Hz), 5,53 (1H, dublet, J = 16 Hz), 5,71 (1H, dublet, J=16Hz), 7,00 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,07 (2H, dublet, J = 8,5Hz), 7,50-7,71 (4H, multiplet).

-99CZ 289244 B6

Příprava 1

2-Butylimidazol-4,5-dikarbonitril

Suspenze 51,4 g diaminomaleonitrilu a 85,6 g trimethylorthovalerátu ve 300 ml acetonitrilu se míchá na olejové lázni udržované na 85 °C 6 hodin. Na konci této doby, reakční směs se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se přečistí chromatografií na krátkém sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1:1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 99 g l-amino-2-N-(l-methoxypentyliden)aminosukcinonitrilu. Celé množství této sloučeniny se rozpustí ve 300 ml xylenu a výsledný roztok se míchá na olejové lázni udržované na 150 °C 8 hodin, potom se reakční směs koncentruje na polovinu svého původního objemu a ponechá se stát při teplotě místnosti. Krystalky, které precipitují se shromáždí filtrací a promyjí se malým množstvím xylenu, čímž vznikne 55,2 g výsledné sloučeniny, teploty tání 109 až 111 °C.

Příprava 2

Kyselina 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylová

Roztok 100 g 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitrilu (připravený jak popsáno v přípravě 1), v 1 litru 6N vodné kyseliny chlorovodíkové se zahřívá pod zpětným chladičem 7 hodin a pak se reakční směs ponechá stát při teplotě místnosti přes noc. Na konci této doby krystalky, které precipitují, se shromáždí filtrací a promyjí se vodou a malým množstvím acetonu, čímž vznikne 84 g výsledné sloučeniny, teploty tání 261 až 263 °C.

Příprava 3

Diethyl2-butylimidazol-4,5-dikarboxylát

Bezvodý chlorovodík se bublá přes suspenzi 40 g kyseliny 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylové, připravené jak popsáno v přípravě 2, v 600 ml ethanolu při teplotě místnosti za dvouhodinového míchání k získání roztoku. Roztok se ponechá stát při teplotě místnosti 18 hodin, potom se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se pak smísí s ethylacetátem a svodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a neutralizuje se přidáním práškového hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se separuje a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný krystalický zbytek se trituruje se směsí diisopropyletheru a hexanu, a shromáždí se filtrací, čímž vznikne 43 g výsledné sloučeniny, teploty tání 82 až 84 °C.

Příprava 4

Dimethyl 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylát

Byl opakován postup podobný způsobu popsaném v přípravě 3, s použitím 40 g kyseliny 2butylimidazol-4,5-dikarboxylové, s výjimkou, že místo ethanolu se užije methanol, a vznikne 41,6 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 88 °C.

-100CZ 289244 B6

Příprava 5

Dimethyl 2-butyIimidazol-4,5-dikarboxylát

5(i)2-Butyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitril

Přidají se za chlazení ledem 1,25 g hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) k roztoku 5 g 2-butylimidazol-~4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 1, v 50 ml Ν,Ν-dimethyIformamidu a výsledná směs se 15 minut míchá. Potom se přidá 10 g tritylchloridu a reakční směs se 6 hodin míchá při 50 °C. Na konci této doby se smísí s ethylacetátem a vodou a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 1 : 5 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 9,83 g výsledné sloučeniny jako sirup, který tuhne, když se ponechá stát. Pevná látka má teplotu tání při 144 až 147 °C (za rozkladu a zbarvení při (96 až 98 °C).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,60 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,5 až 1,4 (4H, multiplet), 2,03 (2H, triplet, J = 7 Hz), 7,0 - 7,6 (15H, multiplet).

5(ii) 4-AcetyI-2-butyl-5-kyano-l-tritylimidazol

11,1 ml 2M roztoku methylmagneziumjodidu v diethyletheru se pomalu po kapkách při pokojové teplotě a v dusíkové atmosféře přidává k roztoku 4,5 g 2-butyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i), v 45 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby, ke směsi se po kapkách za chlazení ledem, přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Tetrahydrofuranová vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku k poskytnutí koncentrátu. Vodná vrstva se ještě jednou extrahuje malým množstvím ethylacetátu. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se a koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný extrakt se smísí se svrchu uvedeným koncentrátem a výsledný surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 3 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, a produkt se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž vznikne 1,46 g výsledné sloučeniny, teploty tání 159 až 160 °C (za rozkladu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,60 (3H, triplet, J =7 Hz), 0,5-1,5 (4H, multiplet), 2,08 (2H, triplet, J = 7 Hz), 2,58 (3H, singlet), 7,1 - 7,6 (15H, multiplet).

5(iii) 4-Acetyl-2-butyl-5-kyanoimidazol

Suspenze 1,78 g 4-acetyl-2-butyl-5-kyano-l-tritylimidazolu, připraveného jako ve svrchu uvedeném stupni (ii) v 80% (objemově) vodné kyseliny octové se míchá 1 hodinu při 60 °C. Takto získaný roztok se koncentruje do sucha odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 3 :1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 0,66 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, teploty tání 77 až 78 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,93 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0-2,1 (4H, multiplet), 2,72 (3H, singlet), 2,89 (2H, triplet, J = 7Hz).

-101/

Příprava 6

4-Benzoyl-2-butyl-5-kyanoimidazol

6(i)4-Benzoyl-2-butyl-5-kyano-l-tritylimidazol

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 5(ii), se získá 10,3 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky uvedením do reakce roztoku 10 g 2-butyl-l-tritylimidazol4,5-dinitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 5(i), ve 100 ml tetrahydrofuranu s 25 ml 2M roztoku fenylmagneziumjodidu v diethyletheru.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,67 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,5 - 1,5 (4H, multiplet), 2,11 (2H, triplet, J = 7 Hz), 7,1 - 8,0 (20H, multiplet).

6(ii)4-Benzoyl-2-butyl-5-kyanoimidazol

Suspenze 10,3 g 4-benzoyl-2-butyl-5-kyano-l-tritylimidazolu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i), v 80% (objemově) vodné kyselině octové se míchá pět hodin při 60 °C. Na konci této doby se takto získaný roztok koncentruje odpařením za sníženého tlaku, a koncentrát se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 2: 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu. Výsledný olejovitý produkt se rozpustí v tetrachlormethanu a roztok se při teplotě místnosti nechá stát, aby vykrystalizovaly krystalky, které se shromáždí filtrací, čímž poskytne 4,36 g výsledné sloučeniny, teploty tání 121 - 122 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0 - 2,3 (4H, multiplet), 2,85 (2H, triplet, J = 7 Hz), 7,2 - 8,0 (5H, multiplet), 11,0 - 12,1 (1H, široký).

Příprava 7

2-Propylimidazol-4,5-dikarbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 1, ale s užitím 16,0 g diaminomaleonitrilu a 24,0 g trimethylorthobutyrátu, se získá 18,7 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 141 až 144 °C.

Příprava 8

Kyselina 2-propylenimidazol-4,5-dikarboxylová

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 2, ale s užitím 18,2 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 7, se získá 9,95 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 261 až 263 °C.

Příprava 9

Diethyl 2-propylimidazol-4,5-dikarboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 3, ale s užitím 10,0 g kyseliny 2propylimidazol-4,5-dikarboxylové, připravené jak popsáno v přípravě 8, se získá 9,55 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 81 - 83 °C.

-102CZ 289244 B6

Příprava 10

2-Propyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 5(i), ale s užitím 7,8 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 7, 2,14 g hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) a 17,1 g tritylchloridu, získá se 14,6 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 107 °C (za rozkladu a se žlutým zabarvením při 102 °C).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,52 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,07 - 1,21 (2H, multiplet), 2,03 (2H, triplet, J = 8 Hz), 7,19 - 7,48 (15H, multiplet).

Příprava 11

2-Butyl-5-kyano-4-propionyl-l-tritylimidazol ml 3M roztoku ethylmagneziumbromidu v diethyletheru se po kapkách přidá při 10 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 0,33 g 2-butyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 5(i) o 83 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se k reakční směsi přidá směs nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a ethylacetátu při chlazení ledem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Takto získaný krystalický produkt se promyje diisopropyletherem, čímž vznikne 4,56 g výsledné sloučeniny, teploty tání 140 až 143 °C (změkčení při 83 °C).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,61 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,83 - 1,14 (4H, multiplet), 1,18 (3H, triplet, J = 8 Hz), 2,08 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,03 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 7,22 - 7,42 (15H, multiplet).

Příprava 12

5-Kyano-4-propionyl-2-propyl-l-tritylimidazol

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 11, ale s užitím 8,05 g 2-propyl-ltritylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 10, a 14 ml 3N roztoku ethylmagnezium bromidu v diethyletheru, získá se 7,03 g výsledné sloučeniny jako kiystalky, teploty tání při 96 °C (změkčení při 87 °C).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,52 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,05-1,3 (2H, multiplet), 1,18 (3H, triplet, J= 7 Hz), 2,05 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,03 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 7,20 - 7,40 (15H, multiplet).

Příprava 13

2-Butyl-5-kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-l-tritylimidazol ml 1M roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při 10 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 2 g 2-butyl-5-kyano-4-propionyl-l-tritylimidazolu, připraveného jak popsáno v přípravě 11, ve 36 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs še míchá 1 hodinu

-103CZ 289244 B6 při 20 °C a potom další 1 hodinu při 30 °C. Na konci této doby se k reakční směsi přidá směs nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a ethylacetátu a potom se dobře promíchá. Ethylacetátová vrstva se oddělí suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění sušicího činidla filtrací, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1: 2 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, získá se 1,29 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 90 až 93 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,60 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,80 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,80 - 1,00 (2H, multiplet), 1,00 - 1,13 (2H, multiplet), 1,58 (3H, singlet), 1,75-2,05 (4H, multiplet), 3,90 (1H, široký singlet), 7,23-7,43 (15H, multiplet).

Příprava 14

5-Kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l-tritylimidazol

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 13, ale s užitím 5,00 g 5-kyano-4propionyl-2-propyl-l-tritylimidazolu, připraveného jak popsáno v přípravě 12, a 12,5 ml 1M roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu, se získá 3,32 g výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, teploty tání nad 120 °C (změkčení při 110 °C).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,50 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,80 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,07 - 1,12 (2H, multiplet), 1,58 (3H, singlet), 1,74 - 2,00 (4H, multiplet), 3,90 (1H, široký singlet), 7,24 - 7,37 (15H, multiplet).

Příprava 15

Ethyl 4-( l-hydroxyethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát

15(i) 4-Acetyl-2-propylimidazol-5-karbonitril

Přidá se po kapkách za teploty 10 °C až 15 °C a pod atmosférou dusíku 194 ml 1M roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu k roztoku 10 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 7, ve 100 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě 10 až 15 °C. Reakční směs se pak chladí a přidá se kní 200 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se pak okyselí přidáním vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Organická vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 9,18 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 93-95 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,99 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,83 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,71 (3H, singlet), 2,82 (2H, triplet, J = 8Hz).

15(ii) Ethyl 4-acetyl-2-propylimidazol-5-karboxylát

Směs 4,0 g 4—acetyl-2-propylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i) a 60 ml vodné kyseliny chlorovodíkové se zahřívá pod zpětným chladičem hodin za míchání. Reakční směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se rozpustí v ethanolu, potom se opět koncentruje stejným způsobem. Zbytek se rozpustí v ethanolu a rozpouštědlo se opět oddestiluje. Potom se tato sekvence rozpouští a koncentrace se

-104CZ 289244 B6 uskuteční pětkrát, zbytek se rozpustí v 60 ml ethanolu. Skrze výsledný roztok se probublává proud chlorovodíku při teplotě místnosti 20 minut a pak se roztok ponechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž se získá 3,07 g výsledné sloučeniny jako klystalky, teploty tání 76 až 78 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,96 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,82 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,75 (3H, singlet), 2,80 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,44 (2H, kvartet, J = 7 Hz).

15(iii) Ethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát

Přidá se 125 mg borohydrátu sodného k roztoku 1,50 g ethyl-4-acetyl-2-propylimidazol-5karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (ii), v 15 ml ethanolu a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Přidají se 2 ml acetonu a směs se dalších 10 minut míchá. Reakční směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se rozpustí v methanolu. Roztok se opět koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemových směsí 1 : 20 a 1 : 10 methylenchloridu a methanolu, jako eluentu, čímž vznikne 1,32 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 151 až 153 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3 + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm: 0,95 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,38 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,48 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,74 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,67 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,34 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,28 (1H, kvartet, J = 6,5Hz).

Příprava 16

Ethyl 2-butyl-4-( l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxylát

16(i) 4-Acetyl-2-butylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 15(i), ale s užitím 10,0 g 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 1, se získá 9,15 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 77 až 78 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,93 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0-2,1 (4H, multiplet), 2,72 (3H, singlet), 2,89 (2H, triplet, J=7Hz).

16(ii) Ethyl 4-acetyl-2-butylimidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 15(ii), ale s užitím 1,00 g 4-acetyl-2butylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i), se získá 0,92 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,88 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,1-2,1 (4H, multiplet), 1,33 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,74 (3H, singlet), 2,82 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,38 (2H, kvartet, J = 7 Hz).

-105CZ 289244 B6

16(iii) Ethyl 2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v přípravě 15(iii), ale s užitím 0,64 g ethyl 4acetyl-2-butylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (ii), se získá 0,55 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 149 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm: 0,91 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,3 - 1,42 (2H, multiplet), 1,50 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,69 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,69 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,34 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,26 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz).

Příprava 17

2-Butyl-4-propionylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 16(i), ale s užitím ethylmagneziumbromidu místo methylmagneziumbromidu, se získá výsledná sloučenina v 51,9% výtěžku, teploty tání 84 až 85 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,95 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0-2,2 (4H, multiplet), 1,28 (3H, triplet, J = 7,0 Hz), 2,88 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,15 (2H, kvartet, J = 7 Hz).

Příprava 18

2-Butyl-4-butyrylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobného způsobu popsaném v přípravě 16 (i), ale s užitím propylmagneziumbromidu místo methylmagneziumbromidu, se získá výsledná sloučenina v 57,2% výtěžku, teploty tání 91 až 92 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl₃) ppm:

1,02 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,11 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,3 - 1,6 (2H, multiplet), 1,7 - 2,0 (4H, multiplet), 2,88 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,13 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).

Příprava 19

2-Butyl-4-isobutyrylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 16(i), ale s užitím isopropylmagneziumbromidu místo methylmagneziumbromidu, se získá výsledná sloučenina ve 36,2% výtěžku, teploty tání 88 až 89 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,94 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0-2,1 (4H, multiplet), 1,30 (6H, dublet, J = 7 Hz), 2,91 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,71 (1H, septet, J = 7 Hz).

-106CZ 289244 B6

Příprava 20

4-Butyiyl-2-propylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobného způsobu popsaném v přípravě 16(i), ale s užitím 2-propylimidazol4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 7, a propylmagneziumbromidu, se získá výsledná sloučenina ve 49,8% výtěžku, teploty tání 94 až 95 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

1,00 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,04 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,7 - 1,9 (4H, multiplet), 2,79 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,06 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).

Příprava 21

2-Butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 15(i), ale s užitím 4-acetyl-2-butylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 16(i), a roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu, se získá výsledná sloučenina v 66,3% výtěžku, teploty tání 171 až 172 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + CD3OD), ppm:

0,91 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,0-2,1 (4H, multiplet), 1,62 (6H, singlet), 2,69 (2H, triplet, J = Ί Hz).

Příprava 22

2-Ethylimidazol-4,5-dikarbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 1, ale s užitím 53,3 g diaminomaleonitrilu a 91,3 g triethylorthopropionátu, se získá 59,5 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 179 až 181 °C.

Příprava 23

Kyselina 2-ethylimidazol-4,5-dikarboxylová

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 2, ale s užitím 45,0 g 2-ethylimidazol4,5-dikarbonitrilu, připravenému jak popsáno v přípravě 22, se získá 31,2 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 265 až 268 °C.

Příprava 24

Diethyl 2-ethylimidazol-4,5-dikarboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 3, ale s užitím 35,0 g kyseliny 2ethylimidazol-4,5-dikarboxylové, připravené jak popsáno v přípravě 23, se získá 38,7 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 83 až 84 °C.

-107CZ 289244 B6

Příprava 25

N-Terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxamid

25(i) N-Terc.butyl-4'-methylbifenyl-2-karboxamid

Po kapkách se přidá za chlazení ledem 5,7 ml oxylylchloridu k roztoku 6,91 g kyseliny 4'methylbifenyl-2-karboxylové v 70 ml methylenchloridu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu. Roztok 7,5 ml terc.butylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při chlazení ledem k roztoku a směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs zředí vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným a pak vodným chloridem sodným, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 7,48 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 105 až 106,5 °C (po rekrystalizaci z ethylacetátu a hexanu).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

1,12 (9H, singlet), 2,41 (3H, singlet), 5,04 (IH, široký singlet), 7,2 -7,5 (7H, multiplet), 7,71 (IH, dublet, J = 8 Hz).

25(ii)N-Terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxamid

4,39 gN-bromsukcinimidu a 50 mg benzoylperoxidu se přidá kroztoku 6,00 gN-terc.butyl-4methylbifenyl-2-karboxyamidu, připraveného jak popsáno v přípravě 25(i), v 90 ml tetrachlormethanu a směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Na konci této doby, reakční směs se chladí na teplotu místnosti, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 4 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 7,04 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 124 až 126 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI₃) ppm:

1,14 (9H, singlet), 4,55 (2H, singlet), 4,99 (IH, široký singlet), 7,30 - 7,72 (8H, multiplet).

Příprava 26

4-Isobutyryl-2-propylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 15(i), ale s užitím 8,24 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 7, a 103 ml 2M roztoku isopropylmagneziumjodidu v diethyletheru, se získá 45,0 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 90,5 až 91 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

1,01 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,29 (6H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,82 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,81 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,66 (IH, septet, J = 6,5 Hz).

Příprava 27

2-Butyl-4-pivaloylimidazol-5-karbonitril

Roztok 10,4 g 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 1, ve 150 ml methylenchloridu se přidá po kapkách v atmosféře dusíku při 10 až 15 °C ke 100 ml 2M

-108CZ 289244 B6 roztoku terc.butylmagneziumchloridu v diethyletheru a směs se 1 hodinu míchá při stejné teplotě. K reakční směsi se po kapkách přidá 200 ml ethylacetátu a 100 ml vodného hydrogensíranu draselného a směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se nerozpustné materiály odstraní filtrací a organická vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1: 3 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 7,95 g výsledné sloučeniny, jako krystalky, teploty tání 135 až 137 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) ppm:

0,95 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,42 (2H, septet, J = 7,5 Hz), 1,46 (9H, singlet), 1,75 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,79 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).

Příprava 28

2-Propyl-4-pivaloylimidazol-5-karbonitril

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v přípravě 27, ale s užitím 3,2 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 7, a 33 ml 2M roztoku terc.butylmagneziumchloridu v diethyletheru, se získá 2,35 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 176 až 178 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:

0,93 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,36 (9H, singlet), 1,75 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).

Antagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu proti AII byla srovnávána s účinností šesti známých látek, které jsou popsány v EP-A-324377, tento spis popisuje strukturně nejbližší látky, které jsou velmi příbuzné sloučeninám podle vynálezu. V následujících tabulkách jsou uvedeny hodnoty ID₅₀ pro tyto látky, ve druhé tabulce jsou pak uvedeny odpovídající hodnoty pro některé ze sloučenin podle vynálezu, které se liší pouze charakteristickým terciárním alkoholem ve významu symbolu R^b.

Z uvedených výsledků je zřejmé, že přítomnost terciární alkoholové skupiny v poloze 4 imidazolového kruhu zřejmě podstatně přispívá k účinnosti sloučenin s obdobnou základní strukturou.

-109CZ 289244 B6

sloučenina z příkladu	Ra	Rb	Rc	ID$o (mg/kg, i.v.)
251A	Pr	Cl	COOH	0,04
252	Bu	Cl	COOH	0,10
265A	Pr	cf3	COOH	0,02
265C	Pr	c2f5	COOH	0,10
329	Pr	COOH	COOH	0,031
335	Pr	COOH	CH2OH	1,7

sloučenina z příkladu	Ra	Rb	ID5o (mg/kg, i.v.)
36	Pr	CH2OH	0,0062
39	Bu	ch2oh	0,010
41	Pr	CH(CH3)OH	0,0063
44	Bu	CH(CH3)OH	0,0082

-110-

Claims (5)

1. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty obecného vzorce I kde

R¹ znamená alkylový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku, jeden ze symbolů

R² a R³ znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

R⁵ znamená skupinu obecného vzorce -COOR^5a nebo skupinu obecného vzorce -CONR⁸R⁹, v nichž

R^5a znamená atom vodíku, methyl, ethyl, benzyl, alkanoyloxymethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxymethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, 1(alkoxykarbonyloxy)ethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyl s cykloalkylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, /5-(fenyl- nebo methyl)2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl nebo ftalidylový zbytek,

R⁸ a R⁹, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl nebo karboxymethyl nebo tvoří tyto symboly společně tetramethylenovou, pentamethylenovou, 1-karboxytetramethylenovou nebo 1-karboxypentamethylenovou skupinu,

-111CZ 289244 B6

R⁶ znamená atom vodíku, nebo methyl, methoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru v poloze 6 benzenového kruhu,

R⁷ znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového 5 kruhu a benzenový kruh, který nese substituenty R⁶ a R⁷ je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek.

2. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž

R¹ znamená ethyl, propyl nebo butyl,

A

R znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,

15 R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,

R⁵ znamená skupinu obecného vzorce -COOR^Sa, v němž R^ía znamená atom vodíku, pivaloyl20 oxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, (5-methyl-2-oxo-l ,

3-dioxolen-4-yl)methyl nebo ftalidyl,

R⁶ znamená atom vodíku,

R⁷ znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu a benzenový kruh, který nese substituenty R⁶ a R⁷ je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je 30 připojen, jako i farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek.

35 3. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž

R¹ znamená ethyl, propyl nebo butyl,

R² znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,

45 R⁵ znamená skupinu obecného vzorce -COOR^5a, v němž R^Sa znamená atom vodíku, pivaloyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl nebo ftalidyl,

50 R⁶ znamená atom vodíku,

R⁷ znamená tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu

-112CZ 289244 B6 a

benzenový kruh, který nese substituenty R⁶ a R⁷ je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen, jako i farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek.

4-(l-hydroxymethyl)-2-butyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová kyselina a její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxymethyl)-2-butyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli přijatelné z farmaceutického hlediska, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl 4-( l-hydroxymethyl)-2-butyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/-methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.

9. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, jeho soli nebo esteiy, přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.

10. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 2, jeho soli nebo estery, přijatelného z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.

11. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, vyznačující se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároků 3 až 5 až 8, jeho soli nebo estery, přijatelného z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.

12. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 4, jeho soli nebo esteiy, přijatelného z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.

13. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčebným účelům.

-114CZ 289244 B6

14. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 2 pro použití k léčebným účelům.

15. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3 a 5 až 8 pro použití k léčebným účelům.

ným účelům.

17. Použití 1-bifenylmethylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení a profylaxi hypertenze.

farmaceuticky přijatelných solí a esterů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení a profylaxi hypertenze.

19. Použití 1-bifenylmethylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 3 a 5 až 8 a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení a profylaxi hypertenze.

20. Použití 1-bifenylmethylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 4 a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení a profylaxi hypertenze.

21. Způsob výroby 1-bifenylmethylimidazolových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

R kde

R¹ má význam uvedený v nároku 1,

R^d znamená skupinu obecného vzorce

C -

-115CZ 289244 B6 kde R², R³, R⁴ mají význam, uvedený v nároku l,nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, v němž R^f znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -COR², v němž R² má svrchu uvedený význam, nebo kyanoskupinu, a

5 R^e znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, v němž R^f má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ (IH)_/ kde

10 R⁶ má svrchu uvedený význam,

R^7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu a

15 X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV)_f

-116CZ 289244 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina obecného vzorce R^d ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce

R² kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby převede skupina R^e na skupinu R⁵, skupina R^7a se převede na skupinu R⁷ nebo se alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R⁴ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů.

22. Způsob výroby 1-bifenylmethylimidazolových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů podle nároku 2, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) kde

R¹ má význam uvedený v nároku 2,

R^d znamená skupinu obecného vzorce

I kde R², R³, R⁴ mají význam, uvedený v nároku 2, nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, v němž R^f znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -COR², v němž R² má svrchu uvedený význam, nebo kyanoskupinu, a

R^e znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, v němž R^ř má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

-117CZ 289244 B6 ι

(III)_f kde

5 R⁶ má svrchu uvedený význam,

R^7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu a ίο X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV)_f kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina obecného vzorce R^d ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce

-118CZ 289244 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby převede skupina R^e na skupinu R⁵, skupina R^7a se převede na skupinu R⁷ nebo se alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R⁴ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů.

23. Způsob výroby 1-bifenylmethylimidazolových derivátů obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí a esterů podle nároků 3a5až8, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

R

H kde

R¹ má význam uvedený v nárocích 3 a 5 až 8,

R^d znamená skupinu obecného vzorce kde R², R³, R⁴ mají význam, uvedený v nárocích 3 a 5 až 8, nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, v němž R^f znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -COR², v němž R² má svrchu uvedený význam, nebo kyanoskupinu, a

R^e znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, v němž R^f má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ

-119CZ 289244 B6 (III), kde

5 R⁶ má svrchu uvedený význam,

R^7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu a ίο X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV)_f kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina obecného vzorce R^d ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce

-120CZ 289244 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby převede skupina R^e na skupinu R⁵, skupina R^7a se převede na skupinu R⁷ nebo se alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R⁴ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů.

24. Způsob výroby 1-bifenylmethylimidazolových derivátů obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí a esterů podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Π

R (II) kde

R¹ má význam uvedený v nároku 4,

R^d znamená skupinu obecného vzorce kde R², R³, R⁴ mají význam, uvedený v nároku 4, nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, v němž R^f znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -COR², v němž R² má svrchu uvedený význam, nebo kyanoskupinu, a

R^e znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COOR^f, v němž R^f má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

-121CZ 289244 B6 (III), kde

4-(l-hydroxymethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová kyselina a její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxymethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli přijatelné z farmaceutického hlediska, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl 4-( l-hydroxymethyl)-2-propyl-l -/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/-methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.

8. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 ze skupiny

4-(l-hydroxyethyl)-2-butyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová kyselina a její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-butyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli přijatelné z farmaceutického hlediska,

-113CZ 289244 B6 (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl 4-( l-hydroxyethyl)-2-butyl-l-/4-/2-(tetrazol5-yl)fenyl/fenyl/-methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.

7. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 ze skupiny

4- (l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylová kyselina a její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli přijatelné z farmaceutického hlediska, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl 4-( l-hydroxyethyl>-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-

5- yl)fenyl/fenyl/-methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.

6. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 ze skupiny

4. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž

R¹ znamená ethyl, propyl nebo butyl,

R² znamená isopropyl nebo terc.butylskupinu,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo methyl,

R⁵ znamená skupinu obecného vzorce -CONR⁸R⁹, v němž R⁸ a R⁹, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl, methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl nebo karboxymethyl,

R⁶ znamená atom vodíku,

R⁷ znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu a benzenový kruh, který nese substituenty R⁶ a R⁷ je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen, jako i farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek.

5. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 ze skupiny

5 R⁶ má svrchu uvedený význam,

R^7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu a ίο X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV)_f kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina obecného vzorce R^d ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce

-122CZ 289244 B6

R²

OR⁴ I kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby převede skupina R^e na skupinu R⁵, skupina R^7a se převede na skupinu R⁷ nebo se alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R⁴ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů.