PL177799B1 - Podstawione pochodne cykloheksanu oraz środki lecznicze do leczenia cukrzycy - Google Patents

Podstawione pochodne cykloheksanu oraz środki lecznicze do leczenia cukrzycy

Info

Publication number
PL177799B1
PL177799B1 PL93300327A PL30032793A PL177799B1 PL 177799 B1 PL177799 B1 PL 177799B1 PL 93300327 A PL93300327 A PL 93300327A PL 30032793 A PL30032793 A PL 30032793A PL 177799 B1 PL177799 B1 PL 177799B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
formula
alkyl
compound
oxy
Prior art date
Application number
PL93300327A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300327A1 (en
Inventor
Horst Hemmerle
Peter Schindler
Andreas Herling
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL300327A1 publication Critical patent/PL300327A1/xx
Publication of PL177799B1 publication Critical patent/PL177799B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/24—Saturated compounds containing keto groups the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

1. Podstawione pochodne cykloheksanu o wzorze 1 oraz fizjo- logicznie tolerowane sole zwiazków o wzorze 1, w którym podstaw- niki maja nastepujace znaczenia: R 1 oznacza CN, COOH; R2 oznacza C 1 -C1 0 -alkil(R1 1 )n, O-C1 -C1 0 -alkil(R1 1 )n, O-C3-C1 0 -alke- nyl(R1 1 ')n, O-C3-C1 0 -alkinyl(R1 1 )n, przy czym R1 1 ewentualnie kaz- dorazowo jest podstawiony przez R12; R3 oznacza alkil o 1-10 atomach wegla, cykloalkil o 3 -8 atomach wegla w pierscieniu, fe- nyl, naftyl, pirydyl, tienyl, furyl, indolil, imidazolil, chinolil albo ich tieno-, pirydyno- albo benzoskondensowane pochodne, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie pod- stawiony przez Cl, grupe OH, C 1 -C4-alkoksy, C1 -C4 -alkil, fenyl, O-fenyl lub O-benzyl; R1 1 oznacza alkil o 1 -10 atomach wegla, cy- kloalkil o 3 - 8 atomach wegla w pierscieniu, fenyl, naftyl, fenoksyl, tienyl, pirymidyl, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaro- matyczny jest ewentualnie podstawiony .......................................... 3. Srodki lecznicze do leczenia cukrzycy typu 1 1 oraz innych schorzen, które charakteryzuja sie zwiekszonym wydalaniem gliko- zy z watroby albo podwyzszona aktywnoscia ukladu glikozo-6- fosfatazy, znamienne tym, ze zawieraja co najmniej jedna substan- cje czynna o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza CN, COOH; R2 oznacza C1-C1 0 -alkil(R1 1 )n, O-C1 -C1 0 -alkil(R1 1 )n, O-C3-C1 0 -al- kenyl(R1 1 )n, O-C3-C1 0 -alkinyl(R1 1 )n, przy czym R1 1 ewentualnie kazdorazowo jest podstawiony przez R 1 2 ; R3 oznacza alkil o 1-10 atomach wegla, cykloalkil o 3 -8 atomach wegla w pierscieniu, fe- nyl, naftyl, pirydyl, tienyl, furyl, indolil, imidazolil, chinolil albo ich tieno-, pirydyno- albo benzoskondensowane pochodne, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie pod- stawiony przez Cl, grupe OH, C 1 -C4-alkoksy, C 1 -C4 -alkil, fenyl, O-fenyl lub O-benzyl; R1 1 ozn acza................................................... WZÓR 1 PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek Zotyczy poZsI-wionych pochoZnych cykloheksanu, onaz śnoZków luczdiccyce Zo leczenia cuknzycy.
Obrrz kliniczny choroby cuknzycy chrraktenyzuje się poZ^^szonymi wartościami cuknu we knwi. W pkzyp-Zkc cuknzycy z obowiązkiem pobierania insuliny albo typu I βlzyczynąjust obumieranie proZukujących insulinę komónuk β InzusIki. Z tego wzglęZu leczenie następuje pnzez poZ-w-nie insuliny (terapia substytucyjna). Natomiast cuknzyca diezalóżn- oZ insuliny albo typu II ce-l-któkyzuju się zmniejszonym Zzirłaniem insuliny na tkankę mięśniową i tłuszczową (oporność na insulinę) onaz wzmożoną pnoZukcją glikozy w wątrobie. Pnzyczyny tych zabunzeń pnzemi-ny materii są jeszcze w wysokim stopniu niewyjaśnione. Założone leczenie suifodylemeczJnikrmi pnóbuje kompensować oporność na insulinę pnzez zwiększenie wuwdątrc.βeceoZdugo uw-hni-nia insuliny, jeZn-k nie we wszystkich pnzypaZkach pnow-Zzi Zo donm-iizacji poziomu cuknu we knwi i diejusI w stanie z-ń-zym-ć postępu choroby. Wielu chonych na cuknzycę typu II staje się wmszcie pnzez „wyczenβ-die” komónek β uz-ieżdinnymi oZ insuliny i cienpi na późne uszkeZzeni- jak zaćmy, schonzódi- nónók oraz choroby naczyń.
Dlatego pożąZane są nowe z-s-Zy Ien-pii Zla leczenia cuknzycy typu II.
177 799
Stężenie glikozy we krwi na czczo oznaczanejest przez produkcję glikozy w wątrobie. Różne grupy robocze mogły wykazać, że zwiększenie wartości cukru we krwi w przypadku cukrzycy typu II korelują z proporcjonalnie zwiększonym oddawaniem glikozy z wątroby. Glikoza oddawana przez wątrobę do krwi może tworzyć się zarówno przez rozkład glikogenu wątroby (glikogenoliza) jak też przez glikoneogenezę.
Glikozo-6-fosforanjest wspólnym produktem końcowym zarówno glikoneogenezy jak też glikogenolizy. Końcowy etap wątrobowego uwalniania glikozy z glikozo-6-fosforanu jest katalizowany przez glikozo-6-fosfatazę (EC 3.1.3.9). Glikozo-6-fosfataza stanowi występujący w endoplazmatycznej siateczce (ER) kompleks wieloenzymowy. Ten kompleks enzymowy składa się z występującej w membranie ER translokazy glikozo-6-fosforanu, zlokalizowanej po stronie światła endoplazmatycznej siateczki glikozo-6-fosfatazy oraz translokazy fosforanowej [odnośnie przeglądu patrz: Ashmore, J. i Weber G., „The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation od Carbohydrate Metabilism”, w Vitamins and Hormones, tom XVII (Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V., wydawcy), 92-132, (1959); Burchell A., Waddell I.D., „The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system”, Biochim. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990)].
Omawiana obszerna literatura pokazuje, że we wszystkich badanych warunkach, które w doświadczeniach ze zwierzętami prowadzą do podwyższonych wartości glikozy we krwi, np. Streptozotocin, Alloxan, Cortison, hormony Thyroid i głodowanie, podwyższona jest również aktywność tego kompleksu wieloenzymowego. Nadto liczne badania wskazują na to, że obserwowana u chorych na cukrzycę typu II zwiększona produkcja glikozy połączona jest z podwyższoną aktywnością glikozo-6-fosfatazy. Znaczenie układu glikozo-6-fosfatazy dla normalnej homeostazy glikozowej jest dalej podkreślone przez hipoglikemiczne objawy u pacjentów z tezauroząglikogenowątypu I, którym brakuje składnika translokazy układu glikozo-6-fosforanu.
Zmniejszenie aktywności glikozo-6-fosfatazy przez odpowiednie substancje czynne (inhibitory) powinno prowadzić do odpowiednio zmniejszonego wątrobowego uwalniania glikozy. Te substancje czynne powinny być w stanie dopasować produkcję glikozy wątroby do efektywnego zużycia obwodowego. Obniżone przez to na czczo u chorych na cukrzycę typu II wartości glikozy we krwi powinny nadto mieć także zapobiegawcze działanie ze względu na cukrzycowe późne uszkodzenia.
W literaturze opisano szereg niespecyficznych inhibitorów glikozo-6-fosfatazy, jak np. Phlorrhizin [Soodsma, J.F., Legler, B. i Nordlie, R.C., J. Biol. Chem. 242,1955-1960, (1967)], kwas 5,5'-ditio-bis-2-nitrobenzoesowy [Wallin, B.K. i Arion, W.J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699 (1972)], 2,2'-di-izotiocyjaniano-stylben i 2-izotiocyjaniano-2'-acetoksystylben [Zoccoli, M.A. i Karnowski, M.L., J. Biol. Chem, 255,1113-1119, (1980)]. Dotychczas jednak nie występują jeszcze żadne dające się stosować leczniczo inhibitory układu glikozo-6-fosfatazy.
Niżej określone bliżej pochodne cykloheksanu są nowe i stanowią, związki nie opisane dotychczas w literaturze chemicznej i biologicznej.
Obecnie stwierdzono, że określone estry podstawionych kwasów cykloheksanokarboksylowych, jak np. wg przykładu XIV, są inhibitorami układu glikozo-6-fosfatazy.
Wynalazek dotyczy zatem pochodnych cykloheksanu o wzorze 1, w którym rodniki mają następujące znaczenia:
R oznacza CN, COOH;
R2 ozna<^^aC1-C10-alkil(R11)n, O-Cr-CH)-alkiKR11)n, O-C3-C10-alkenyl(R11)„, O-C3-C10-alkinyl(Rn)n, przy czym Rn ewentualnie każdorazowo jest podstawiony przez R1,
R3 oznauza alkil o 1-10 atomach węgla, cykloalkil o 3-8 atomach węgla w pierścieniu , fenyl, naftyl, pirydyl, tienyl, furyl, indolil, imidazolil, chinolil albo ich tieno-, pirydyno- albo benzoskondensowane pochodne, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez Cl, grupę OH, CrC4-alkoksy, CrC4-alkil, fenyl, O-fenyl lub O-benzyl;
177 799
R11 oznacza alkil o 1-10 atomach węgla, cykloalkil o 3 - 8 atomach węgla w pierścieniu, fenyl, naftyl, fenoksyl, tienyl, pirymidyl, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przezF, Cl, grupę OH, CF3, CN, CrC4-alkoksy, C^-alkil, fenyl;
R13 oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pirymidyl, imidazolil, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez Cl lub grupę CrC4-alkoksy;
a R3, R11 i R13 są jednakowe albo różne, n oznacza 0,1 albo 2 R5 oznacza H lub grupę OH R6 oznacza H
R4 oznacza H lub grupę OH lub ma znaczenie podane dla R2 jako grupa OC3-C10-alke nyl(RH), w której
R1* oznacza fenyl podstawiony chlorem a n = 2 lub oznacza grupę O-C1-C10-alkil(R11)n, w której Rn oznacza grupę fenylową a n = 1;
R12 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez Cl;
X oznacza (CH2)m; m oznacza 0,1,2 albo 3;
Y oznacza O
Z oznacza (Cfy)m, S-CrCjo-alkil, O-OpC^-alkil, CH=CH, CH2-CO-, C3-C10-cykloalkilen, C3-C10-cykloalkenylen, C^C, CH=C(RB), lub ugrupowanie -C(O)-Z-R3 razem oznacza resztę proliny lub resztę fenyloalanyloglicyny zabezpieczoną benzyloksykarbonylową grupą zabezpieczającą.
Związki według wynalazku o wzorze 1, o ile zawierajągrupę karboksylową, mogątworzyć sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami. Wynalazek dotyczy zatem także fizjologicznie tolerowanych soli związków o wzorze 1.
Związki według wynalazku o wzorze 1 zawierają szereg stereocentrów. Wynalazek dotyczy wszystkich możliwych enancjomerów i diastereoizomerów. Wszystkie one sąprzedstawione we wzorze 1.
O ile nie podano inaczej, dla powyższych i następujących określeń obowiązują poniższe znaczenia:
Podane jako R3, R11 i Z rodniki alkilowe, alkanoilowe i alkoksylowe sąprostołańcuchowe albo rozgałęzione.
Podane jako R2 i Rn grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe sąprostołańcuchowe, rozgałęzione albo cykliczne, przy czym także tylko część rodnika może tworzyć pierścień,
R11 może być podstawione przez R12, a przy n = 2 obydwa rodniki Rn są jednakowe albo różne.
Nienasycone rodniki sąjedno- albo wielokrotnie nienasycone.
Grupy zabezpieczające grupę OH (alkohol) stanowią podstawione etery jak metoksymetyl, metylotiometyl, tert-butylotiometyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksymetyl, tertbutoksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 1-etoksyetyl, allil, benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-chlorowcobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyjanobenzyl, p-fenylobenzyl, 2- i 4-pikolil.
Grupami zabezpieczającymi dla aminokwasów są:
a) karbaminiany jak metylu i etylu, 9-fluorenylometylu, 9-(2-sulfo)fluorenylometylu, 9-(2,7-dibromo)fluorenylometylu,2,7-di-tert-butylo-[9-( 10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioksantylo)]-metylu, 4-metoksyfenacylu, 2,2,2-trichloroetylu,2-trimetylosililo-etylu, 2-fenyloetylu, 1-(1-adamantylo)-1-metyloetylu, 1,1-dimetylo-2-chlorowcoetylu, 1,1-dimetylo-2,2-dibromoetylu, 1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetylu, 1 -metylo-1 -(4-bifenylilojetylu, 1 (33,5dittert-buyllofenyloXmetyloe1ylo, 2-(:2- i T-pirydylo^tylu, 2-(N,N-dicyklohoksylokarboksyamido)otylu, tert-butylu, I-adamantylu, winylu, allilu, 1-izopropyloallilu, cynamylu, 4-nitrocynamylu, 8-chinolilu, N-hydroksypiperydynylu, alkilotio, benzylu, p-metoksybenzylu, p-nitrobenzylu, p-bromobenzylu, p-chlorobonzylu,
2,4-dichlorobonzylu, 4-metylosulfinylobenzylu, 9-antrylometylu i difonylomotylu, tert-amylu,
177 799
S-benzylo-tiokarbaminian, p-cyjanobenzylu, cyklobutylu, cykloheksylu, cyklopentylu, cyklopropylometylu, p-decyloksybenzylu, diizopropylometylu, 2,2-dimetoksykarbonylowinylu, o-(N,N-dimetylokarboksyamido)benzylu, 1,1 -dimetylo-3-(N,N-dimetylokarboksyamido)piOpylu, 1,1 -dimetylopropynylu, di-(2-pirydylo)metylu, 2-furanylometylu, 2-jodoetylu, izobornylu, izobutylu, izonikotynylu, p-(p'-metoksyfenyloazo)-benzylu, 1-metylocyklobutylu, 1-metylocykloheksylu, 1-metylo-1-cyklopropylometylu, 1-metylo-1-(3,5-dimetoksyfenylo)etylu, 1-metylo-1-(p-fenyloazofenylo)etylu, 1-metylo-1-fenyloetylu, 1-metylo-1-(4-pirydylo)etylu, fenylu, p-(fenyloazo)benzylu, 2,4,6-tri-tert-butylofenylu, 4-(trimetyloamonio)benzylu i 2,4,6-trimetylobenzylu
b) pochodne mocznika jak pochodne fenotiazynylo-(10)-karbonylu, N'-p-toluenosulfonyloaminokarbonyl i N'-fenyloaminotiokarbonyl,
c) amidy jak:
N-formyl, N-acetyl, N-chloroacetyl, N-trichloroacetyl, N-trifluoroacetyl, N-fenyloacetyl, N-3-fenylopropionyl, N-pikolinoil, N-3-pirydylokarboksyamid, pochodne N-benzoilofenyloalanylu, N-benzoil i N-p-fenylobenzoil.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym
R1 oznacza CN, COOH, a pozostałe rodniki mają wyżej podane znaczenia.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym rodniki mają następujące znaczenia;
R1 oznacza CN, COOH;
R2 oznacza C^-C10-alkil(RH)n, O-CrC10-alkil(Ru)n, O-C3-C10-alkenyl(Ru) O^-Cm-alkinyl(R11)n, przy czym R11 ewentualnie każdorazowo jest podstawiony przez R,
R3 oznacza fenyl, naftyl, pirydyl, tienyl, furyl, indolil, imidazolil, chinolil albo ich tienoalbo benzoskondensowane pochodne, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez Cl, grupę OH, C,-C4-alkoksy, Cj-Cą-alkil, fenyl, O-fenyl lub O-benzyl;
R11 oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pirymidyl, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez F, Cl, grupę OH, CF3, CN, CrC4-alkoksy, CrC4-alkil, fenyl;
R13 oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pirymidyl, imidazolil, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez Cl lub grupą CrC4-alkoksy;
a R3, RH i R13 są jednakowe albo różne; n oznacza 0,1 albo 2 R5 oznacza H lub grupę OH R6 oznacza H
R4 oznacza H lub grupę OH lub ma znaczenie podane dla R2 jako grupa OC3-C10-alkenyl(RH)n, w której
RH oznacza fenyl podstawiony chlorem a n = 2 lub oznacza grupę O-C1-C1o-alkil(Rn)n, w której R11 oznacza grupę fenylową a n = 1;
R12 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez Cl
X oznacza (CH2)m; m oznacza 0,1,2 albo 3;
Y oznacza O;
Z oznacza (CH2)m, S-C^C^-alkil, CH=CH, CH2-CO-, C3-C10-cykloalkilen, C3-CK)-cykloalkenylen, C=C, CH=C(RB), lub ugrupowanie -C(O)-Z-R3 razem oznacza resztę proliny lub resztę fenyloalanyloglicyny zabezpieczoną benzyloksykarbonylową grupą zabezpieczającą.
Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1, o ile zawierają grupę karboksylowy tworzą sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami. Korzystne są sole z nieorganicznymi zasadami, szczególnie nie budzące obaw pod względem fizjologicznym sole metali alkalicznych, przede wszystkim sole sodowe i potasowe.
177 799
Związki o wzorze 1 hamują układ glikozo-6-fosfatazy wątroby u ssaków i dlatego nadają się jako środki lecznicze. Wynalazek dotyczy więc również środków leczniczych na bazie związków o wzorze 1, ewentualnie w postaci fizjologicznie tolerowanych soli.
Środek leczniczy według wynalazku zawiera co najmniej jedną substancję czyrnnąo ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej wskazane znaczenia lub fizjologicznie tolerowane sole związków o wzorze 1 w ilości korzystnie 0,1 - 95%, korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi.
Środki lecznicze według wynalazku stosowane są do leczenia chorób związanych z podwyższoną aktywnością układu glikozo-6-fosfatazy, do leczenia chorób związanych ze zwiększoną produkcją glikozy w wątrobie, do leczenia cukrzycy typu II (niezależnej od insuliny albo cukrzycy wieku starczego).
Wynalazek obejmuje poza tym zastosowanie związków o wzorze 1 lub soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia cukrzycy i innych schorzeń, które charakteryzują się zwiększonąprodukcją glikozy w wątrobie albo zwiększoną aktywnościąukładu glikozo-6-fosf'atazy'.
Działanie związków według wynalazku na układ glikozo-6-fosfatazy badano w teście enzymatycznym w mikrozomach wątroby.
W celu spreparowania frakcji mikrozomów zawierającej glikozo-6-fosfatazę zastosowano świeże narządy wątrobowe samców szczurów Wistar i przerobiono w sposób opisany w literaturze [Canfield, W.K. i Arion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1988)]. Tę frakcję mikrozomowąmożna przechowywać w temperaturze -70°C przez co najmniej 2 miesiące bez znaczącej utraty aktywności.
Stwierdzenie aktywności glikozo-6-fosfatazy przeprowadzono, jak podano w literaturze (Arion. W.J. w Metods Enzymol. 174, Academic Press 1989, strona 58-67), przez oznaczenie fosforanu uwolnionego z glikozo-6-fosforanu. 0,1 ml testowego zestawu zawierało glikozo-6-fosforan (1 mmol/1), badaną substancję, 0,1 mg frakcji mikrozomowej i 100 mmoli/1 buforu HEPES [kwas 4-(2-hydroksyetylo)piperazyno-1-etainosulfonowy], pH 7,0. Reakcję zainicjowano przez dodanie enzymu. Po upływie 20 minut w temperaturze pokojowej zatrzymano reakcję przez dodanie 0,2 ml odczynnika fosforanowego. Próbę inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C i następnie zmierzono absorpcję (A) przy 570 nm niebieskiego zabarwienia. Hamująca skuteczność badanej substancji wynikała przez porównanie z reakcją kontrolną, która nie zawierała badanej substancji, według wzoru , . A(kontrola)-A(badana. substancja) procent hamowania = ----:-—-x 100 F A(kontrola)
O ile potrzepne, us^aus» hί-nują-m uz.iałanie badrniej subsjai^cyijano fu akcję zastosowtoiego stężenia badanej subsjabaji, i z tego cbliazanc stężenie dla 50% humowania aktywności enzymu (IC50).
Dla niżej przyjoazobych związków oznaczono wartość IC50:
Przykład I
Kwas [1 S,3R,4R,5S»]-^3^-[(E:)-^2^-<^ł^ł^>^^kiyde^n^j^^o)prc^{)en^ciil]-<^ksy^-415^’dUh)^droksy-1-fenylom^etyl^cksy-cykloheksanokarboksylowy:
IC50= 190 μΜ
Przykład II
Kwas [1S,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-[4-hydroksyfenylo)propenoil]-oksy-4,5-dihydroksy-1-[2-tienylometyl)oksy-cykloheksanokarboksylowy:
IC50 = 110 μΜ
P r z y k ł a d' III
Kwas [1 S,3R,4R,5S]-3[[(E)-3[(4-hydiOksyfenylo)propenoir]-oksy-4,5-dihydroksy-1-(2-propynyl)oksy-cykloheksanokarboksy Iowy:
IC50 = 560 μΜ
177 799
Przykład VIII
Kwas [1S,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hyd^<^]ks;^J:'ei^^lo)j^i^(^]^<^i^i^il]-^(^l^j^-^-^,i^-dił^^(d^(^l^;y-1-propyloksy-cykloheksanokarboksylowy:
IC50 = 230 μΜ Przykład IV
Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(4-chlorofenylopropyl)oksy-4,5-dihydroksy-3-(2-pirydynokarbonyl)oksy-cykloheksanokarboksylowy:
IC50 = 26 μΜ Przykład XLIV
Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(4-chlorofenylopropyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)propoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy:
IC50 = 9,3 μΜ
Wartości IC5o dla dalszych związków przedstawione są w poniższej tabeli.
Tabela
Związek z przykładu ICM(pM)
LXIX 170
CXIII 3,7
CXIV 5,0
CXV 8,9
CXVI 4,5
CXVII 41,0
cxvm 1,3
CXIX 12,0
cxx 0,69
Związki według wynalazku o wzorze 1, w którym rodnik R2 oznacza O-alkil(R11 )n, O-alkenył(RH)n albo O-alkinyl(Rn)n, rodniki R4 i R5 sąjednakowe i oznaczają OH, zaś Y oznacza O, można wytwarzać według sposobu A przedstawionego na schemacie 1, przy czym we wzorach schematu 1 M oznacza metal alkaliczny, Ra oznacza Cl, Br, O-C(O)-O-C.-C4-alkU, imłdazołił, triazolil albo tetrazolil, B oznacza Cl, Br, J, ester kwasu sulfonowego, R2’oznacza alkiKR11)^ alkenyl(Rn)n albo alkinyKR),,.
Związek o wzorze 7 odpowiada związkowi o wzorze 1, w którym R2 oznacza O-C1-C1o-alkil(R11)n, O^-C^-alkenyKR1^ albo O-C3-C10-alki^yl(R11)n, R4 i R5 sąjednakowe i oznaczają OH, R6 oznacza H, Y oznacza O, X oznacza (CH2)m z m = zero, R1 oznacza COOH, zaś Z, R3, R11 oraz n mają znaczenia podane dla wzoru 1.
Sposób A charakteryzuje się tym, że dostępny ze związku o wzorze 36 znany z literatury związek o wzorze 2 poddaje się deprotonowaniu silną zasad ąjak tert-butanolanem potasu, wodorkiem sodu albo wodorkiem potasu i w celu wprowadzenia R2 poddaje się reakcji z odpowiednimi halogenkami, estrami kwasu trifluorosulfonowego, estrami kwasu metylosulfonowego albo estrami kwasu p-toluenosulfonowego, korzystnie w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach jak dimetyloformamidzie, dimetylosulfotlenku albo tetrahydrofuranie, przy czym powstaje związek o wzorze 3. Korzystne jest zastosowanie wodorku sodu jako zasady i dimetyloformamidu jako rozpuszczalnika.
Reakcję związku o wzorze 2 do związku o wzorze 3 przeprowadza się w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Korzystny jest zakres temperatur -10 do 60°C, zwłaszcza 0 do 30°C.
177 799
Korzystna postać wykonania reakcji związku o wzorze 2 do związku o wzorze 3 następuje w dimetyloformamidzie w obecności wodorku sodu albo wodorku potasu w temperaturze 0 do 60°C. Przy tym reakcję przeprowadza się korzystnie z wykluczeniem wilgoci pod gazem ochronnym jak azotem albo argonem.
Potrzebne dla reakcji związku o wzorze 2 do związku o wzorze 3 materiały wyjściowe, które odpowiadają rodnikowi R2, można wytwarzać standardowymi metodami znanymi specjaliście. Przy tym chodzi o struktury typu R2-B z ograniczeniem wymienionym dla sposobu A (oczywiście bez łączącego atomu tlenu). B oznacza np. grupę odszczepialną jak Cl, Br, J albo OSO2R, przy czym R oznacza CH3, fenyl, tolil, CF3.
Zamiast cykloheksylidenowej grupy zabezpieczającej we wzorze 2 lub 3 można stosować również inne grupy zabezpieczające odszczepialne w łagodnych warunkach kwasowych, jak izopropylideno- albo benzylidenoacetale oraz tert-butyl, metoksymetyl, 1-etoksyetyl albo tetrahydropiranyloeter, sililoetery jak trimetylosilil albo tert-butylodimetylosilil, albo karboksylany j ak pochodne benzyloksykarbonylu i tert-butoksykarbonylu, które są dobrze znane z chemii peptydów i steroidów. Wytwarzanie takich zabezpieczonych związków pochodzi również od związku o wzorze 36.
Dalszymi etapami w sposobie A jest hydroliza laktonu o wzorze 3 do soli alkalicznej o wzorze 4 wodorotlenkami metali alkalicznych jak wodorotlenkiem litu, wodorotlenkiem sodu albo wodorotlenkiem potasu. Reakcję prowadzi się korzystnie w protonowych albo aprotonowych rozpuszczalnikach jak niskich alkoholach, tetrahydrofuranie albo dioksanie, korzystnie stosuje się dioksan.
Reakcję związku o wzorze 3 do związku o wzorze 4 przeprowadza się w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Korzystny jest zakres temperatur -10 do 60°C, szczególnie 0 do 30°C.
Dalszym etapem jest reakcja związku o wzorze 4 do związku o wzorze 6, w której do związku o wzorze 4 zostaje przyłączony rodnik R3-Z-C(O)-. W tym celu związek o wzorze 4 poddaje się reakcji w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, jak np. tetrahydrofuranie, dimetyloformamidzie, dichlorometanie, pirydynie albo dimetylosulfotlenku, ze związkiem R3-Z-C(O)-Ra (5), przy czym Ra może oznaczać np. Cl, Br, OC(O)-C1-C4-alkil, imidazolil, triazolil albo tetrazolil, z tym, że szczególnie korzystny jest imidazolil i triazolil. Szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji w dimetyloformamidzie w obecności zasady, jak np. wodorku sodu, wodorku potasu, 4-dialkiloaminopirydyny albo tert-amin, jeszcze w szczególności wodorku sodu. .
Reakcję związku o wzorze 4 do związku o wzorze 6 przeprowadza się w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Korzystny jest zakres temperatur 10 do 60°C, szczególnie 0 do 30°C.
Związki R3-Z-C(O)-Ra (5) można wytwarzać standardowymi sposobami znanymi specjaliście.
Korzystna postać wykonania reakcji związku o wzorze 4 do związku o wzorze 6 polega na reakcji związku o wzorze 4 z wodorkiem sodu w dimetyloformamidzie i następnym dodaniu roztworu związku R3-Z-C(O)-imidazol (5) w dimetyloformamidzie w temperaturze 0 do 20°C, korzystnie z wykluczeniem wilgoci pod gazem ochronnym jak argonem albo azotem.
Odszczepienie grupy zabezpieczającej w reakcji związku o wzorze 6 do związku o wzorze 7 prowadzi się na ogół w znany sposób, np. przez traktowanie rozcieńczonymi kwasami nieorganicznymi, jak np. kwasem solnym, albo mocnymi kwasami organicznymi, jak np. kwasem trifluorooctowym, w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych jak cyklicznych eterach, dowolnie w obecności wody, w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 0 do 30°C.
Otrzymane według wynalazku związki o wzorze 1, o ile zawieraj ą one grupę karboksylową, mogą tworzyć sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami. Korzystne są zatem także takie sole z nieorganicznymi zasadami, szczególnie fizjologicznie nie budzące zastrzeżeń sole z metalami alkalicznymi, przede wszystkim sole sodowe i potasowe.
177 799
Z soli metyli alkalicznych związków o wyercu 1 z grupą karboksylową można wytwarzać estry podrku dla R1 W tym celu związek o wzorze 7 peddyju się rerkcji ze szczegółami wymienionymi dla sposobu A w obojętnym tocpcszczaldikc ergadiccnym jrk tetryhydrofurrme, Zimetylosclfotludku, korzystnie w ZimutylofotmamiZciu, w tumpurrtckzu -10 Zo 60°C z halogenkiem CrC4-alkilu, korzystnie jodkiem CrC4-alkilu, bromkiem benzylu albo C^^C4-alkanoil-O-CH(R7)-Br albo Cl-C4-αlCrkoil-O-CH(R7)-J otrzymując zgodnie z wydαlαyCium związki o wcotzu 1 z grupą ustrowąjrCo R1, r X ezdruzα (Cl^m, zrś m oznacza zero.
Sposób B przeprowadza się według schematu 2, przy czym M, R- i B mają zkaczuniu podrne w sposobie A.
Związek o wzorze 17 i 18 odpowiada związkowi o wzorze 1, w którym R2 nzdauza O-C1-C10-alkil(R11)n, O-C3-Clo-alCukyl(R1l)n albo O-C3-C1o-alCinyl(Rll)n, R4 my znaczenie poZane dla R2, a R5 oznaczy OH lub R4 ezdruca Oh, a R5 ma zkrczudiu podane Zlr R2, R6 ockauzy H, Y oznacza O, X oznaczy (CH2)m z m = zero, R1 μώ-^- COOH, a Z, R3 i Rn oi-z. n mają znrczunia podanu dla wzoru 1.
W celu ymiady rodników R4 i R5 stosuje się sposób B. Przy tym Codieuzde jest odszucepiediu cyklohuksylidenowej grupy zabezpieczającej w związku o wzerce 3 w celu otrzymania związku o wyonze 8. Można to prowadzić sposobem standardowym znanym specjaliście. Przy tym korzystna jest hydrolizy związku o wzorze 3 w obojętnych tezpuscczaldikauh organicznych jak niskich alkoholach w obecności mocnych kwasów otgadiuzdych jrk kwrsów sulfonowych, np. kwasu p-toluudosulfonewego albo kwasu tfifluerooctowego.
Reakcję związku o wzorze 3 do związku o wzorze 8 przeprowadza się np. w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia zastosowanigo rozpuszczalnika. Korzystny just zakres temperatur -10 do +60°C, szczególnie 20 do 50°C. Szczególnie korzystn-jest reakcja związku o wzotye 3 Zo związku o wzorze 8 w izopropy^lu w obecności kwasu p-toluedosulfonowego w temperaturze 40°C.
Chalakterystyczkym etapem sposobu B jest różdicowadie obydwu wolnych grup hydroksylowych we wzotye 8. W tym celu związek o wzorze 8 poddaje się rerkcji ze steryuzme wymagającymi halogenkami trialkilosililu, jrk np. chlorkiem tert-bctyloZimetylosililc, chlorkiem tert-butylodifekylosililu albo chlorkiem triizepropylosililu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza dimetyloformamidzie, w temperatcnze pomiędzy -10 i 40°C w obecności zasady, szczególnie ^ίΖα^Ει, do związków o wyorce 9 i 10, które można rozdzielić chromatografiuckie.
Związki o wzorze 9 i 10 można poZZrć rerkcji adrlogiuckie do reakcji związku o wzorze 2 Zo związku o wzotye 7 ze sposobu A, tak że tym sposobem możliwe sąpodrke dla wzoru 1 zmiany dla rodników R4 i R5.
Sposób C przeprowadza się według schematu 3, przy czym R- mr znaczedie podade w sposobie A, zaś Ar ozdacya aromatyczny rodnik Ru.
Związek o wzorze 7' odpowiada związkowi o wzorze 1, w którym R2 ozkaczy O-C3-alkil(Rn)nzn= 1, aR11 ozkaczy aromatyczny rodnikjrk podrkn dla wzoru I, R4iR5 nydacza-ąOH, R6 oznacza H, Y ozdacza O, X ncnruza (oH^m z m równym zeru, a R1 oznacz- COOH, zaś Z i R3 mają znauzedia podrke dla wzoru 1, przy czym otrzymuje się związki, w których R2 nzkaczy O-C3-alkedyl(R1l)n lub O-C3-rlkmyl(Rł1)n, gdy nie nastąpi ewedtualke następne uwodornienie do związku o wyotye 3 lub o wcerze 3’V
Sposób C stanowi alterd-tywdy sposób do sposobu A dla szeregu zgodnych z wykalrykiem związków o 1. Dla R2 równego O^-alUny^^ może służyć pośredni etap 3', w którym
R2 ^η-Μ- 2-propynylnksy. Przy tym związek o wzetze 3' (R2 = 2-propydyloksy) poddaje się rerkcji w obojętnym rozpuszczalniku orgrdiccnym, jak np. toluenie, bedzedίe albo d-heptanie, przy użyciu jako katalizatora kompleksu pallaZu i hrlegedku miedzi(I), zwłaszczy jodku miedzi(I), z halogenkiem rrylu, szczególnie bromkiem arylu albo jodkiem rrylu, otrzymując związek o wynrze 3, w którym R2 ezdrucα Rll-2-propydyloksy. Do tego musi być doZ-my z-s-da, jrk np. pierwszorzęZowe, drugotyędewe rlbo trzecietcędowe aminy, zwłaszuzy trietyloamina.
177 799
Nie obowiązująco zasada może służyć także jednocześnie jako rozpuszczalnik i można zrezygnować z dodatku dalszego rozpuszczalnika organicznego.
Reakcję związku o wzorze 3' (R? oznacza 2-propynyloksy) do związku o wzorze 3 (R oznacza R11 -2-propynyloksy) przeprowadza się w temperaturze -20° C do eerniperatuiy wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Korzystny jest zakres temperatur 20 do 90°C, szczególnie 60 do 80°C.
Jako kompleks palladu może służyć na przykład dający się wytwarzać in situ z dichlorku palladu i trifenylofosfiny kompleks dichlorek ditrifenylofosfinopalladu albo dostępny w taki sam sposób z octanu palladu(II) kompleks dioctan ditrifenylofosfinopalladu, korzystnie dichlorek ditrifenylofosfinopalladu.
- Ze związku o wzorze 3 (R2 oznacza Rn-2-propynyloksy) można przez katalizatory wodorowania otrzymywać celowo związek o wzorze 3 (R2 oznacza Rn-2-propenyloksy) albo związek o wzorze 31V (R2 oznacza Rn-2-propyloksy). Reakcje przeprowadza się w etanolu albo pirydynie w atmosferze wodoru pod normalnym ciśnieniem.
Reakcję związku o wzorze 3 (R2 oznacza Rn-2-propynyloksy) do związku o wzorze 3' (R2 = Rn -2-propenyloksy) przeprowadza się z katalizatorem! - pallad na siarczanie baru w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się pirydynę oraz zakres temperatur 20 do 50°C, szczególnie 20 do 30°C.
Reakcję związku 3 (R2 oznacza R11-2-propenyloksy) do związku o wzorze 3™ (R2 = Rn-2-propyloksy) przeprowadza się z palladem na węglu jako katalizatorem w etanolu w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Korzystny jest zakres temperatur 20 do 50°C, szczególnie 20 do 30°C.
Dalsze reakcje związków 31i_iv oraz związku o wzorze 4' do związku o wzorze 7, to znaczy do związków o wzorze ogólnym 1, opisane są wyczerpująco w sposobie A.
Sposób D przeprowadza się według schematu 4, przy czym Ra ma znaczenie podane w sposobie A.
Związek o wzorze 24 odpowiada związkowi o wzorze 1, w którym R1 oznacza CN, X oznacza (CH2)m z m równym zeru, R2 oznacza O-C3-C^^-alkil(RH)n z n równym zeru albo 1, R4 i R, oznaczają OH, R6 oznacza H, Y oznacza O, a R3, R11 i Z mają znaczenia podane dla wzoru 1.
Przeprowadzenie sposobu D odpowiednio do etapów (1) do (5) objaśnione jest w przykładzie LXVIII.
Sposób E przeprowadza się według schematu 5, przy czym Ra ma znaczenie podane w sposobie A.
Związek o wzorze 30 odpowiada związkowi o wzorze 1, w którym R2 oznacza C1-C10-alkil(Rn)n, R4, R5 i R6 oznaczaaąH, Y oznacza O, X oznacza ΟΙ),,, z m równym zeru, R1 oznacza COOH, a Z, R3 i Rn oraz n mają znaczenia podane dla wzoru 1.
Sposób E jest odpowiedni dla wytwarzania związku opisanego w przykładzie LXX. Odpowiednie warunki reakcji należy zaczerpnąć z tego przykładu.
Sposób F przeprowadza się według schematu 6, przy czym Ra ma znaczenie podane w sposobie A.
Związek o wzorze 35 odpowiada związkowi o wzorze 1, w którym R1 oznacza COOH, X (CH2)m z m równym 3, R2 oznacza O-CI-CH)-alkil(R11)n, O-C3-C10-alkonyl(Rl1)n albo O-C3-C10-alkinyl(R1)n, R4 i R5 oznaczająOH, R6 oznaczaH, a Z, R3 i R11 oraz n majiąznaczenia podane dla wzoru 1.
Sposób objaśniony jest w przykładzie LXIII.
Związki wyjściowe dla sposobów A do F sąznane lub możnaje wytwarzać analogicznie do metod znanych z literatury albo możnaje otrzymać sposobami opisanymi w zgłoszeniu.
Wytwarzanie związku o wzorze 5 (porównaj sposób), który stosuje się do syntezy związków przykładów LXVIII, LXXVIII, LXXXII, XCVI, XCVII i XCVIII, prowadzi się korzystnie niżej opisanymi sposobami I według schematu 7, II według schematu 8 i III według schematu 9, przy czym alk oznacza C^-alkil, zaś azol ma znaczenia podane dla R13, a mianowicie
177 799 oznacza imidazolil, indolil, piperazynyl, tetrazolil, triazolil albo ich tieno-, pirydyno-, pirymidyno- albo benzoskondensowane pochodne.
Sposób I
Wytwarzanie β-azolopodstawionego estru metylowego kwasu cynamonowego
Mieszaninę złożoną z 50 g estru metylowego kwasu 2,3-dibromo-3-fenylopropanowego, 100 ml trietyloaminy i 500 ml toluenu ogrzewa się przez 1 godzinę do wrzenia, następnie oziębia do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i tak otrzymany kwas α-bromocynamonowy stosuje się dalej bez oczyszczania. Do zawiesiny 4,7 g NaH (80% w oleju mineralnym) w 100 ml bezwodnego dimetyloformamidu wkrapla się podczas mieszania 0,2 mola pochodnej azolu, rozpuszczonej w 150 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Przy tym temperaturę mieszaniny utrzymuje się poniżej 35°C przez chłodzenie lodem. Po zakończonym dodawaniu miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokoj owej. Wytworzony uprzednio kwas α-bromocynamonowy rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego dimetyloformamidu i przy chłodzeniu lodem wkrapla podczas mieszania roztwór soli sodowej azolu. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dodaje się 10,8 ml lodowatego kwasu octowego, mieszaninę domieszkuje się do 1,:51 wody z lodem, ekstrahuje wielokrotnie octanem etylu i fazy organiczne przemywa wodą. Fazy organiczne suszy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza przez chromatografię kolumnowąna żelu krzemionkowym (eluent: n-heptan/octan etylu) albo przez przekrystalizowanie.
Sposób II
Wytwarzanie β-azolo-podstawionego estru etylowego kwasu cynamonowego
Mieszaninę złożonąz 20 g estru etylowego kwasu fenylopropiolowego, 0,11 mola pochodnej azolu i 15 ml bezwodnego dimetyloformamidu miesza się w temperaturze pokojowej podczas wtłaczania argonu. Dodaje się łopatkę NaH (80% w oleju mineralnym). Gdy zakończy się wydzielanie wodoru, ogrzewa się do temperatury 100-150°C (temperatura łaźni) i obserwuje się reakcję za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (eluent: n-heptan/octan etylu). Po zakończeniu reakcji ochładza się do temperatury pokojowej, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowuje z n-heptanu albo rozcieńcza małą ilością układu n-heptan/octan etylu i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: n-heptan/octan etylu).
Sposób III
Wytwarzanie β-azolo-podstawionych kwasów cynamonowych z β-azolo-podstawionych estrów kwasu cynamonowego
W roztworze 0,77 g NaOH w 50 ml wody i 10 ml metanolu zawiesza się 6,4 mmoli β-azolo-podstawionego estru metylowego albo estru etylowego kwasu cynamonowego i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej, aż według chromatografii cienkowarstwowej (eluent: n-heptan/octan etylu) nastąpi całkowite przereagowanie i powstanie klarowny roztwór. Ten zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza przy użyciu około 50 ml wody i podczas chłodzenia lodem nastawia się za pomocąHCl pH na 2 - 3. Jeżeli wytrąci się stała substancja, odsącza się ją pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy również pod zmniejszonym ciśnieniem. W innym przypadku ekstrahuje się wielokrotnie przy użyciu CH2O2, fazy organiczne suszy, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza przez przekrystalizowanie albo drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: n-heptan/octan etylu/lodowaty kwas octowy).
Dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze, które zawierają jeden albo kilka zgodnych z wynalazkiem związków o wzorze 1 i/albo ich farmakologicznie tolerowane sole.
Środki lecznicze wytwarza się w zasadzie znanymi, dla specjalisty łatwymi sposobami. Jako środki lecznicze stosuje się według wynalazku farmakologicznie skuteczne związki (= substancje czynne) albo jako takie, albo korzystnie w kombinacji z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin, granulatów, proszków, roztworów albo preparatów o przedłużonym uwalnianiu (protalierter) substancji czynnej, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi korzystnie 0,1 do 95%.
177 799
Specjalista na podstawie swej wiedzy fachowej łatwo wskaże, które substancje pomocnicze sąodpowiednie dla pożądanego preparatu środka leczniczego. Obok rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podstaw czopków, substancji pomocniczych tabletek i innych nośników substancji czynnej można stosować na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, środki poprawiające smak, środki konserwujące, środki solubilizujące albo barwniki.
Substancje czynne można stosować miejscowo, doustnie, pozajelitowo albo dożylnie, przy czym korzystny sposób stosowania zależy od przeznaczonej do leczenia choroby. Korzystne jest podawanie doustne.
Dla doustnej postaci zastosowania czynne związki miesza się z odpowiednimi do tego substancjami dodatkowymi jak nośnikami, stabilizatorami albo obojętnymi rozcieńczalnikami i zwykłymi metodami przeprowadza w odpowiednie postacie podawania jak tabletki, drażetki, kapsułki złączne, wodne, alkoholowe albo oleiste zawiesiny albo wodne, alkoholowe lub oleiste roztwory. Jako obojętne nośniki można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glikozę albo skrobię, zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Przy tym preparowanie może następować zarówno jako granulat suchy jak też wilgotny. Jako oleiste nośniki albo rozpuszczalniki wchodzą w rachubę roślinne albo zwierzęce oleje jak olej słonecznikowy albo tran z wątroby ryb.
Do stosowania podskórnego albo dożylnego czynne związki albo ich fizjologicznie tolerowane sole, ewentualnie ze stosowanymi do tego substancjami jak środkami solubilizującymi, emulgatorami albo dalszymi substancjami pomocniczymi przeprowadza się w roztwór, zawiesinę albo emulsję. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę np. woda, fizjologiczny roztwór soli kuchennej albo alkohole, np. etanol, propanol, gliceryna, poza tym również roztwory cukru jak roztwory glikozy albo mannitu, albo też mieszanina różnych rozpuszczalników.
Jako farmaceutyczne preparaty dla zastosowania miejscowego nadająsię krople do oczu, które zawierają czynny związek w wodnym albo oleistym roztworze. Dla zastosowania do nosa odpowiednie są aerozole i spra/e, jak również grube pudry, które podawane są przez szybkie wziewanie poprzez nozdrza, a przede wszystkim krople do nosa, które zawierają czynne związki w wodnym albo oleistym roztworze.
Dozowanie przeznaczonej do podawania substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły działania i okresu działania zastosowanego związku według wynalazku. Poza tym zależątakże od rodzaj u i mocy leczonej choroby j ak też od rodzaj u, wieku, ciężaru oraz indywidualnego reagowania leczonego ssaka. Przeciętnie zalecana dawka dzienna związku według wynalazku przy ciężarze ssaka około 75 kg - w pierwszym rzędzie człowieka - leży w zakresie około 10 do 500 mg, korzystnie około 25 do 250 mg, przy czym zależnie od potrzeby podawanie może następować w kilku dawkach dziennie.
Następujące przykłady powinny zilustrować omawiany wynalazek, jednak nie ograniczając jego zakresu, przy czym temperatura pokojowa wynosi około 18 do 25°C.
Przykład I. Wytwarzanie 1,5-laktonu kwasu lL-(l(OH),3,4-O-cykloheksylideno-5-tetrahydroksycykloheksanokarboksylowego o wzorze 2 z kwasu D-chinowego o wzorze 36
163,3 g (0,85 mola) związku o wzorze 36 zawieszono w 186 ml (1,8 moli) cykloheksanonu. Dodano 0,5 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie ogrzewano powoli na łaźni grzejnej o temperaturze 200°C i oddestylowano azeotrop woda/cykloheksanon. Gdy już żaden azeotrop nie przedestylowywał, jasnobrunatny roztwór reakcyjny mieszano przez dalsze 2 godziny przy temperaturze łaźni 200°C. Potem pozostawiono roztwór reakcyjny do ochłodzenia do temperatury 70°C i dodano 10 g wodorowęglanu sodu. Następnie dodano 700 ml octanu etylu, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Potem zatężono fazę organiczną pod zmniejszonym ciśnieniem. Jasnożółtą pozostałość krystalizowano z układu izopropanol/woda 1:1 i otrzymano 142,1 g(75%) laktonu o wzorze 2 w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 140 - 141°C.
177 799
Wytwarzanie [1R,2R,3R,5S-1,2-O-cykloheksylideno-5-fenylometyloksy-3,5-laktonylocykloheksano-1,2-diolu (o wzorze 3, R2 = O-CH2fenyl)
0,81 g (28 mmoli) wodorku sodu (80% w oleju mineralnym) zawieszono pod argonem w 14 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w temperaturze 0°C wkroplono 7,1 g (28 mmoli) alkoholu o wzorze 2 rozpuszczonego w 16 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 25°C i potem dodano znowu w temperaturze 0°C 3,5 ml bromku benzylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i potem w temperaturze 0°C dodano nasycony roztwór chlorku amonu. Ekstrahowano octanem etylu, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem przekrystalizowano pozostałość z układu n-heptan/eter metylowo-tert-butylowy (5:1). Otrzymano 7,18 g (75%) eteru benzylowego o wzorze 3 (R2=O-CH2fenyl) w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 122 - 126°C.
Wytwarzanie soli sodowej kwasu [1S,3R,4R,5S]-3-hydroksy-4,5-O-cykloheksylideno-1-fenylometyloksy-cykloheksanokarboksylowego o wzorze 4 (R2 = O-CH2fenyl) ze związku o wzorze 3 (R2 = O-CH2fenyl)
3,1 g (9 mmoli) laktonu o wzorze 3 (R2 = O-CH2fenyl) rozpuszczono w 20 ml dioksanu i w temperaturze pokojowej dodano 9,5 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu. Emulsję mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i bezbarwną pozostałość suszono przez 24 godziny w temperaturze 60°C w wysokiej próżni nad wodorotlenkiem potasu. Otrzymano 3,32 g (96%) soli sodowej związku o wzorze 4 (R2 = O-CH2fenyl) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 276 - 279°C (rozkład).
Wytwarzanie kwasu [1S,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-trirnetylosililoetoksymetoksyfenylo)propenoil]oksy-4,5-O-cykloheksylideno-1-fenylometyloksy-cykloheksanowego o wzorze 6 (R2 = O-CH2fenyl) ze związku o wzorze 4 (R2 = O-CH2fenyl)
a) Wytwarzanie imidazolidu kwasu (E)-3-(4-tnmetylosililoetoksymetoksyfenylo)-2-propenowego o wzorze 5 (Ra = imidazolil)
a) 1,62 g (5,5 mmoli) kwasu (trimetylosililoetoksymetoksyfenylo)propenowego o wzorze 5 (Ra=OH, Z = CH=CH, R3 (zabezpieczony) = 4-(trimetylosililoetoksymetoksyfenyl)) rozpuszczono w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu. W temperaturze pokojowej wkroplono roztwór 0,92 g (5,5 mmoli) karbonylodiimidazolu rozpuszczonego w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Następnie ogrzewano roztwór ten przez 1 godzinę do temperatury 60 - 70°C, przy czym obserwowano wydzielanie się CO2.
b) 2,1 g (5,5 moli) związku o wzorze 4 (R2 = O-CH2fenyl) rozpuszczono w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Pod argonem w temperaturze 25°C dodano 165 mg (5,5 moli) wodorku sodu (80% w oleju mineralnym). Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 25°C. Następnie wkroplono w temperaturze 0°C wytworzony pod a) roztwór związku o wzorze 5. Po 3 godzinach w temperaturze 0 do 5°C mieszaninę reakcyjną dano na nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono siarczanem magnezu. Pozostałość po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/n-heptan/lodowaty kwas octowy 20:60:1). Otrzymano 2,5 g (71%) estru o wzorze 6 (R2=O-CH2fenyl, Z = CH=CH, R3 (zabezpieczony) = 4-(trimetylosililoetoksymetoksyfenyl)) w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie kwasu [1S,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-1 -fenylometyloksy-cy kloheksanokarboksy lowego o wzorze 7 (R3 = 4-hydroksyfenyl, Z = CH=CH, R2 = fenylometyloksy) ze związku o wzorze 6
2,7 g (7,0 nunoli) związku ą 'wzorze 6 rozpuszczono wl3 0 m1 dioksanu i w uemperaturze pokojowej podczas mieszania dodano 95 ml (0,19 mola) 2 N kwasu solnego. Mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji klarowny roztwór ustawiono 2N ługiem sodowym na pH 3 - 4 i zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem. Staląpozostałość wymieszano podczas ogrzewania z octanem etylu i odsączono nierozpuszczony chlorek sodu. Przesącz
177 799 zatężono ponownie i pozostałość zmieszano z eterem metylowo-tert-butylowym. Pozostałość odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono w wysokiej próżni. Otrzymano 2,0 g (70%) kwasu [1 S^R^R^Sj-SrKEj-S-^-hydroksyfenyloj^-propenoiljoksyAS-dihydroksy-lfenylometyloksy-cykloheksano-karboksylowego o wzorze 7 jako bezbarwną stałą substancję o temperaturze topnienia 209 - 212°C.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
Przykładu. Kwas [1 S,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-1 -(2-tienylometyl)oksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 140°C
Przykład III.Kwas[1 S,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihy droksy-1 -(2-propynyl)oksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 197°C
Przykład IV.Kwas[ 1 S,3R,4R,5S]-1 -(4-chlorofenylopropyl)-oksy-4,5-dihydroksy-3-(2-pirydynokarbonyl)oksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 128 - 130°C
Przykład V. Kwas [lS,3R,4R,5S]-l-(4-chlorofenylopropyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 215 - 219°C
Przykład VI. Kwas [1 S,3R,4R,5S]-l-metoksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 242 - 243°C
Przykład VII.Kwas[ 1 S,3R,4R,5S]-1 -etoksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 227 - 228°C
Przykład VIII. Kwas [lS,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5 - dihy dr oksy -1 -propy loksy-cykloheksanokarboksy Iowy temperatura topnienia: 221°C
Przykład IX.Kwas[lS,3R,4R,5S]-l-(3-fenylopropyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihy droksy-1 -cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 203°C Przykład X. Kwas [lS,3R,4R,5S]-l-(4-chlorofenylometyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 211°C
Przykład XI.Kwas[lS,3R,4R,5S]-l-(4-metylofenylometyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 19 8 °C
Przykład XII.Kwas [1 S,3R,4R,5S]-1 -(4-trifluorometylofenylometyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksyłowy temperatura topnienia: 195 - 200°C
Przykład XIII.Kwas [lS,3R,4R,5S]-l-(4-bifenylometyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 222°C
Przykład XIV.Kwas[lS,3R,4R,5S]-l-(l-naftylometyl)-oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 165 - 170°C
Przykład XV. Kwas [lS,3R,4R,5S]-l-(2-nafitylometyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfe· nylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 198°C
Przykład XVI.Kwas[lS,3R,4R,5S]-l-(3-metoksyfenylometyl)-oksy-3-[(E)-3-(4-hy· droksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 189- 191°C
177 799
Przykład XVII. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(4-fluorofenylometyl)-oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoił]oksy-4,5-dihydroksy-cykłoheksanokarboksyłowy temperatura topnienia: 214°C
Przykład XVIII. Kwas [1S,3R,4R,5S|-1-(4-cyjanofenyłometyl)-oksy-3-[(E)-3-(4··hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksyłowy temperatura topnienia: 238 - 241°C
Przykład XIX. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(3-(3-metoksyfenylo)-propył)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyk))-2-propenoiiloksy-4,5-dihydroksy-cykloheksinnokarboksylowy temperatura topnienia: 208 - 210°C
Przykł ad XX. Kwas [1S,3R,4R,5S]4-((Έ}-3-((4-łJorofenylo)2-proprnnlłoksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoił]oksy-4,5-dłhydroksy-cykłoheksanokarboksyłowy temperatura topnienia: 170- 173°C
Przykład XxI Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-((3-chlorofenylo)propyl)-oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyło)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksyłowy temperatura topnienia: 211°C
Przykład Xxil. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(4-fenyłobutyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 217°C
Przykład XXIII. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(3,3-difenylopropyl)-oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 155 - 160°C
Przykład XXIV. Sól sodowa kwasu [1S,3R,'4R,5S]^1-(3-(4-tert-butylofenylo)metyl)oksy-3-[(Έ)-3-(4-hydroksyfenyło)-2-propenoił]-oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowego temperatura topnienia 80 - 90°C
Przykład XXV Kwas [1S3R,4R,5S]-1(3-(4kMoro2-metoksyfenylo-propyl-oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-proprnoil]-oksy-4,55dihydroksy-cykloheksaa^okarboksyk)wy temperatura topnienia: . 190 - 194°C
Przykład XXVI..’ Kwas [1S3^F,^4^R.5S]-1(:H5-ddcri>--^m(t))lssfί(alylo-rriry^:l)c^ks^y^-^-[E:--^^(4-h^J-droksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksa^okarboksylowy temperatura topnienia: 215 ’- 218°C
Przykład xXvH. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-{3-(4-chIorofenylo)-2-propynyl)oksy-3-[(Έ)-3-(4-hyy droksyfenyło)-2-propenoił] oksy-4,5 -dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 233 - 234°C
Przykład XXVIII. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-[3,3^((4<Chι^^ffιnll^)IPX^ir^l]oiΩζ^-^^-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykłoheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 122 - 126°C
Przykład XXIX Kwas [1S3R,4R,5S]^(-((E)-3-(2-chlon)fenyło>^^-pror^ył)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyło)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykłoheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 192 - 196°C
Przykład XXX. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(4-(fenoksy)butylo)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]-oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 194 - 195°C
Przykład XXXI. Kwas [1 S,3R,4R,5S]-1-(3-(3,4-dchlorofenylo)-propył-oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-prorenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykłoheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 213 - 215°C
Przykład xXxiI. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(4-(4-chlorofenylo)-butyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenylo)-2-rrorenoił]oksy-4.5-dihydroksy-cykIoheksaanokarboksylowy temperatura topnienia: 77 - 82°C
Przykład XXXIII. Kwas [1 S,3R,4R,5S]-1-(3-(4-chlorofenylo)-propyl-oksy-3-[(E)-3-(4-m^ctoksydeIlylo)-2-propenoiiłokssy4,5-dihydioksyyc.ykloheksanokarboksydowy
MS: m/e = 505 (M+H+)
177 799
Przy kład XXXTVKwas [1S,3R,4R,5S]-1-(3-(4-chlorofenylo)-propyl)oksy-3-[(E)-3-(2-metoksyfenylo)-22propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy
MS: m/e = 505 (M+H+)
Przykład XXXVI. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(3-(2-tieoylo)propyl-oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfnoylo--2-propenoil·]oksy-4,5-dihydrkksy-cyklohnksaookarbkksylkwy temperatura topnienia: 211 - 213°C
Przykład XXXVII. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(2-tieoylk)-metyl)oksy-3-[(E--3-(4-hydrkksyfnoylo)-2-propeooil]oksy-4,5-dihydrkksy-cyklkheksankkarbkksylowy temperatura topnienia: 140°C (rozkład)
Przykład XXXVIII. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(2-tienylo)mntyl)oksy-3-[(E)-3-(3-mntoksytinoylk)-2-propnnoil]oksy-4,5-dihydrkksy-cykloheksanokarboksylowy
MS: m/e - 455 (M+H+)
Przykład XXXIX. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(3-(3-tienylk)mntyl)kkyy-3-[(E)-3-(4-hydrkksyfnoylo--2-propenoil]oksy-4,5-dihydrkksy-cykloheksaookarbkksylowy temperatura topnienia: 156 - 160°C
Przykład XL K\w^^ [ 1 S,3R,4R,5S]-1 - [3-(2-(5-chlork>tieoy loUprOpylOoksy^-[(E)-3 _(4-hydroksyfnoylo)-2-prkpenkiΓ]kkyy-4,5-dihydroksy-cyklohekyaokSarbkSyylowy temperatura topnienia: 215 - 218°C
Przykład XLI. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-[4-(3,5-dimetylkditieno(3,2-b:3',2'-e)pirydynylo)butyl)kSsy-3-[(E)-3-(4-hydroksy fenylo)-2-propenoil]-oksy-AS-dihydroksy-cy kioheksanokarboksytowy temperatura topnienia 240 - 244°C
Przykład XlII. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-[(3,5-dimetylkditieoo-(3,2-b:3',2'-e-pirydyoylo)mntyl]oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfnnylo)-2-propnooil]oksy-4,5-dihydroksy-cyklohnksanokarboksylowy temperatura topnienia: 240 - 244°C
Przykład XLIII. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(3-(3-tinnylo)-prkpyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydrkksyfeoylo)-2-propnnoil] oksy-4,5 -dihydroksy-cyklohnksaookarbokyylowy temperatura topnienia: 211 -213°C
Przykład XLIV. Kwas [1S,3R,4R,5SO-1-(4-chlkrΌfnnyloprkpyl)-oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfnoylk)propoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksaookarboksylowy temperatura topnienia: 157 - 159°C
Szereg dalszych związków wytworzono według sposobu C.
1. Alkilowanie
30,0 g (0,118 mola) laktonu o wzorze 2 rozpuszczono w 200 ml bezwodnego dimetyloformamidu. W atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 5,3 g (0,176 mola) wodorku sodu (80% w oleju mineralnym). Po upływie 1,5 godziny oziębiono do temperatury 0-10°C i w ciągu 30 minut wkuplono 20 ml (0,265 mola) bromku propargilu. Roztwór zabarwiał się powoli na ciemno. Po 1 godzinie (kontrola za pomocą chromatografii cienkowarstwowej) zestaw reakcyjny wylano na półnasycony roztwór chlorku amonu. Ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość przesączono przez 1 kg żelu krzemionkowego (eluent: octan etylu/-n-heptan 1:5). Otrzymano 30,0 g (87%) propargiloeteru o wzorze 3' (R2 = propyoylkksy) w postaci ciągliwego oleju.
2. etap: Sprzęganie
24,0 g (0,082 mmola) propargiloeteru w wzorze 3' (R2 = propyoyloksy) rozpuszczono w 150 ml bezwodnego toluenu i 50 ml bezwodnej Metyloaminy. W atmosferze argonu dodano kolejno 0,354 g (0,002 mmola) dichlorku palladu, 1,05 g (0,004 mmola) trifnnylkfosfioy, 19,55 g (0,83 mola) 4-chlkro-jodobernzenui 0,050 g (0,0003 mmola) jodku miedzi(I). Roztwór reakcyjny ogrzewano powoli do temperatury 80°C i zestaw reakcyjny pozostawiono w tej temperaturze przez 4 godziny. Następnie oziębiono do temperatury pokój owej, odsączono powstały bromowodorek trintylkamooiowy i osad przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym
177 799 ciśnieniem i ciągliwą oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię na 1 kg żelu krzemionkowego (eluent: octan etylu/n-heptan 1:5; pozostałość do naniesienia na żel krzemionkowy rozpuścić w małej ilości octanu etylu). Otrzymano 23,0 g (69%) fenylopropynyloeteru o wzorze 3 (R2 = 3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy), który przekrystalizowano z metylocykloheksanu. Temperatura topnienia: 79°C.
Wytwarzanie alkenu o wzorze 3 (R2=3-(4-chlorofenylo)-2-propenyloksy) z alkinu o wzorze 3(R2=3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy)
12,0 g (29,8 mmoli) alkinu o wzorze 3 (R2-3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy) rozpuszczono w 300 ml pirydyny i dodano 3,0 g palladu na siarczanie baru (10% palladu). Zawiesinę wytrząsano przez 4 godziny w temperaturze 25°C w atmosferze wodoru; po zakończeniu przyjmowania wodoru odsączono katalizator i roztwór pirydynowy zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 11,2 g (93%) alkenu o wzorze 3 (R2=3-(4-chlorofenylo)propenyloksy) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 155 - 157°C. Dalsze etapy reakcji przeprowadzono analogicznie do sposobu A (etapy 3 do 7).
Wytwarzanie alkanu o wzorze 3IV (R2=3-(4-chlorofenylo)-propyloksy) z alkinu o wzorze 3 (R2=:3-(4-chlorofenylo)-propynyloksy)
6,0 g (14,9 mmoli) alkinu o wzorze 3 (R2=3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy) rozpuszczono w 50 ml układu etanol/octan etylu (1:4) i dodano 1,0 g rodu na tlenku glinu (5% rodu). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze pokojowej w ciągu około 15 godzin w atmosferze wodoru. Następnie odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,05 g (100%) alkanu o wzorze 31V (R2=3-(4-chlorofenylo)-propyłoksy) w postaci bezbarwnego oleju.
Również tak dostępne alkany 3 poddano reakcji według sposobu A (etapy 3 do 7).
Przykład XLV.Kwas[1 S,3R,4R,5S]-1 -(3-(4-fluorofenylo)-propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 140- 170°C
Przykład XLVI. Kwas [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(4-chlorofenylo)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloksanokarboksylowy temperatura topnienia: 208 - 209°C
Przykład XLVII. Kwas [łS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(5-pirymidylo)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 75 - 78°C
Przykład XLVIII. Kwas [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(5-pirymidylo)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-0-cykloheksylideno-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 165 - 167°C
Przykład XLIX. Kwas [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(2-naftylo)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 146 - 149°C
Przykład L. Kwas [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(3-trifluorometylofenylo)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenylo)-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksyłowy temperatura topnienia: 187 - 190°C
Przykład LI. Ester metylowy kwasu [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-chlorofenylo)propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenylo)-2-propenoil]-oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowego
MS: m/e = 505 (M+H+)
Przykład LII. Kwas [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-chlorofenylo)propyl)oksy-3-[(E)-3-fenylo-2-propenoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy
MS: m/e = 475 (M+H+)
177 799
Przykład LIII. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1 -^^-44--.^h^oro0e]^^k)prΓopl)0kst;--3-(Eί>3H33,4<ϋd^lk> rofonyio)-2-proponoil]oksy-4,5-dihydroksy-cyklooheksαnokarboksylowy
MS: m/e = 543 (M+H+)
Przykład LIV. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(3-(4-chlorofenylo)propyl )-oksy-3-1 -cyklopropylokarbonoil]-oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksmokarboksylowy
MS: m/e = 489 (M+H+)
Przykład LV. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(3-(4-chlorofenylo)propyl)-oksy-3-[3-(4-hydroksyfonyio)propoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykłoheksanokarboksylowy
MS: m/e = 493 (M+H+)
Przykład LVI. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(3-(4-chlorofenylo)propyl)oksy-3-[3-(4-motoksyftnylo)propoil]oksy-4,5-dihydroksy-cykioheksanokrrboksylowy
MS: m/e = 507 (M+H+)
Przykład LVII. Kwas [1S,3R,4R,5S]-1-(2-(4-chlorofenyl^)-1-cyklopropylenomotyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfonylo)-2-proponoil]-oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksanokarboksylowy temperatura topnienia: 195 - 199°C
Przykłady zmiany rodników R4 i R5 według sposobu B
Wytwarzanie laktonodionu o wzorze 8 (R2=-O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) ze związku o wzorze 3 (R2= -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis)
11,0 g (27,7 mmoli) laktonu o wzorze 3 (R2= -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) rozpuszczono w izopropanolu. Dodano 40 ml 2 N kwasu solnego. Odstawiono roztwór reakcyjny na 48 godzin w temperaturze pokojowej i następnie zobojętniono przy użyciu 1 Nługu sodowego, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografowano pozostałość na żelu krzemionkowym. Otrzymano 7,8 g (90%) laktonodiolu o wzorze 8 (R2= -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 117 - 120°C.
Wytwarzanie 5-tort-butylodimotylosililoksy-związku o wzorze 9 (R2 = -O-CH-CH:-^CHl-^(p-Cl-fenyl), cis) z laktonodiolu o wzorze 8 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis)
5,0 g (15,4 mmoli) liOrtonodiolu. o wzorze 8 (R2 = cis) i 4,15 g (61,9 mmoli) imidazolu umieszczono w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu. W temperaturze 0°C dodano 3,9 g (26 mmoli) chlorku tert-butylodimetylosililu. Po 4 godzinach do zestawu reakcyjnego dodano nasycony roztwór chlorku amonu i ekstrahowano eterem metylowo-tert-butylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/n-heptan 1:3). Otrzymano 5,7 g (84%) sililoeteru o wzorze 9 (R2= -O-CH-CH=CH-(p-Cl-ftnyl),cis) jako stałą substancję o temperaturze topnienia 71°C.
Jeżeli reakcję przeprowadza się w temperaturze pokojowej, można w ten sposób wytworzyć również mieszaninę obydwu sililoottrów o wzorze 9 i 10, które można rozdzielić chromatograficznie na żelu krzemionkowym wyżej wymienioną mieszaniną rozpuszczalników.
Wytwarzanie 3,3-di-(4-chlorofonylo)-2(proponyloeteru o wzorze 11 (R2 = -O-CH-CH=CH((p-Ci-fonyl), cis) ze związku o wzorze 9 (R2= -O-CH-C^CH-^-Cl-fenyl), cis)
1,0 g (2,3 mmoli) alkoholu o wzorze 9 (R2= -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) rozpuszczono w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Pod argonem w temperaturze pokojowej wkroplono 150 mg (5 mmoli) wodorku sodu (80% w oleju mineralnym) i mieszano przez 1 godzinę. Następnie oziębiono do temperatury 0°C i dodano 0,85 g (3,2 mmoli) bromku 3,3-di(4-chioroftnylo^-propenylu rozpuszczonego w 5 ml bezwodnego dimetyloformamidu i pozostawiono mieszaninę reakcyjnądo ogrzania do temperatury pokojowej. Po 14 godzinach do zestawu reakcyjnego dodano nasycony roztwór chlorku amonu i ekstrahowano eterem metylowo-tert-butylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/n-heptan (1:3). Otrzymano 0,5 g (84%) eteru o wzorze 11 (R2= -O-CH-Ci^CH^p-Cl-fenyl), cis) w postaci bezbarwnego oleju.
177 799
Związek o wzorze 11 peddrko rerkcji do sposobu A do związku przykładu
LVIII.
Przykład LVIL Kwas [łS,3R,4R,5S]-1-((Z)-3--l4-Udoroefndk)n2-propmyl)elnu-3-[-E)----4-hyZroksyfenyln)propnil]oksy-4-[3;3-Zi(4-uhlorofenylo)-2-propedyl]eksy-5-hyZrnksy-cyklnheksrdnkarboksylowy tempenatckα topnienia: 157 - 161°C
Analogicznie do przykładu LVIII syntetyzowano trkże związek z przykładu LIX.
Przykład LIX. Sól sodowa kwrsu
[1S,3R,4R,5S]-1-((Z)-3-l4-chlorofedylo)-2-prepenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyln)prepoil]oksy-4-fenylometyloksy-5-hydroksy-uykleheksrdokαtbnksylowegn 'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): d = 1,85-2,3 ppm (m, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,05-4,70 (m, 6H), 5,2-5,38 (m, 1H), 5,82-5,93 (m, 1H), 6,3 (d, J=10,0 Hz, 1H), 6,42-6,5 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,2-7,55 (m, 12H), 11 ppm (1H).
W sposób anrlogiccky do npisrkege w przykładzie I wytworzono związki następujących przykładów
Przykład LX. Związek o wzorze 37 temperatura topnienia: 230°C Przykład LXI. Związek o wyerze 38 temper-tma topkiedir: 175 - 179°C Przykład LXII. Związek o wzorze 39 temperatcna topnienia: 211 - 212°C Przykład LXIII
1) Do 30,0 g (73,7 mmoli) związku o wzorze 40A w 250 ml bezwodnego toluenu w atmosferze argonu w temperaturze -50 do -60°C dedrke 68 ml 1,2 M wodorku diizobutyloglidu. Po upływie 1 godziny w temperrtcnze -60°C wkoplono 50 ml mieszαniky metanol/woda (9:1). Mieszadίkę reakcyjną egrzyne do temperαtuty 0°C. Następnie mieszrninę rerUcyjnąprzemesione na 1 N roztwór wodorosiarczanu potasu (pH ~ 4), ekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną wysuszono siαrczadem sodu. Po zatężemu otrzymrke 30,0 g związku o wzorze 40B, który bez oczyszczania dalej poddado rerkcji.
2) 19,8 g (88,1 mmoli) trietylnfnsfedoeutrdu rozpuszczono w 200 ml bezwodnego tetrahydtofuradu. W atmosferze argonu dodade w tempetatcnze 0 do 5°C w sposób pnrujnwrky 2,65 g 80% wodorku sodu. Po 20 minutach otrcymrko klarowny btudαtdawy roztwór, do którego wkropleno w temperαtutye -40 do -50°C 30,0 g (73,4 mmoli) związku o wzorze 40B rozpuszczonego w 100 ml bezwodnego tetnrhydrofUrαnu. Po 4 godzinach w temperatcnye -20 do -30°C mieszaninę reakcyjnąprzedίesindo nr nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahowano nctrkem etylu i połączone fazy organίccke wysuszono sirruzadem sodu i z-tężono pod cmkiejsznkym ciśnieniem. Po chromαtografίczdym oczyszczeniu pozostałości nr żelu krzemionkowym otrzymano
22,3 g cwiąąku o 40C w pootari όεζΟοηϋεΌ deiu.
3) Związek o wzorze 40C w sposób znany specjaliście przeprowαdzonn w związek o wzorze 40D i α^^^οώ' do przykładu I (etap b i związek o wzorze 6 -> związek o wzorze 7) pnddrkn dalej rerkcji do związku o wzorze 40.
m/e = 503 (M+H+)
Akalogίuznie do przykładu I wytworzono związki następujących przykładów
Przykład LXIV. Związek o wzorze 41 temperatcnα topnienia: 205 - 208°C Przykład LXV. Związek o wzorze 42 temperatura topnienia: 194- 195°C Przykład LXVI. Związek o wzorze 43 m/e = 605 (M+H+)
Przyk ład LXVII. Związek o wcorze 44 temperatura topnienia: 158 - ^^C
177 799
Przykład LXVIII
1) . 15 ml 2 M roztworu dietyłocynku w toluenie umieszczono w 150 ml uwodnionego dichlorometanu w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu wkroplono 10,4 g (59,2 mmoli) chlorojodometanu i mieszano przez 30 minut w temperaturze 0 - 5°C. Następnie wkroplono 6,0 g (14,8 mmoli) olefinowego związku o wzorze 45A rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego dichlorometanu. Roztwór reakcyjny pozostawiono na 2 godziny w celu ogrzania do temperatury 25°C i następnie hydrolizowano nasyconym roztworem chlorku amonu, ekstrahowano octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,5 g (91%) cyklopropanopochodnej o wzorach 45B (mieszanina 3:1 obydwu możliwych diastereoizomerów), którą można rozdzielić przez krystalizację z izopropanolu.
2) . 2,0 g (4,8 mmoli) laktonu o wzorze 45B rozpuszczono w 50 ml uwodnionego toluenu w atmosferze argonu i w temperaturze -60°C wkroplono 4,1 ml 1,2 M roztworu wodorku diizobutyloglinu w toluenie. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze -60°C i roztwór reakcyjny hydrolizowano przy użyciu 10 ml wody. Do tej mieszaniny dodano nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahowano octanem etylu, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,0 g (99%) laktolu o wzorze 45C w postaci bezbarwnego oleju.
3) . 2,0 g (4,76 mmoli) związku o wzorze 45C rozpuszczono w 50 ml metanolu. Wkroplono roztwór 5,1 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 5,0 g wodorotlenku potasu w 50 ml metanolu w temperaturze 25°C. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 25°C roztwór reakcyjny przelano na wodę i ekstrahowano eterem metylowo-tert-butylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt o wzorze 45D poddano dalej reakcji bez oczyszczania.
4) . 2,1 g (4,8 mmoli) związku o wzorze 45D umieszczono w 50 ml uwodnionego dichlorometanu i w temperaturze 25°C dodano 4,6 g (12,3 mmoli) karbonylodiimidazolu. Następnie ogrzewano przez 3 godziny do temperatury 40°C i po zakończeniu wydzielania CO2 dodano 100 ml bezwodnego metanolu i ogrzewano ponownie przez 4 godziny do temperatury 40°C. Potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w eterze metylowo-tert-butylowym, przemyto 0,1 N roztworem wodorosiarczanu potasu i fazę organiczną wysuszono siarczanem magnezu. Po zatężeniu fazy organicznej oczyszczono pozostałość drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/n-heptan 1:4) i otrzymano 1,3 g związku o wzorze 45E w postaci bezbarwnego oleju.
5) . Analogicznie do reakcji związku o wzorze 4 do związku o wzorze 6 według przykładul, ze związku o wzorze 45E otrzymano związek o wzorze 45 o temperaturze topnienia 197 - 202°C i m/e = 584 (M+H+).
Przykład LXX
Etap 1: Ester metylowy kwasu l-[4-(4-chlorofenylo)-butylo]-cykloheks-3-enokarboksylowego o wzorze 47B ze związku o wzorze 47A
11,9 ml (85 mmoli) suchej diizopropyloaminy rozpuszczono w 200 ml suchego tetrahydrofuranu i pod gazem ochronnym (azot albo argon) oziębiono w łaźni chłodzącej suchy lód/aceton. Do tego wprowadzono podczas dobrego mieszania 50 ml (80 mmoli) 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszano przez 10 minut i wkroplono potem 10,5 g (75 mmoli) estru metylowego kwasu cykloheks-3-eno-l-karboksylowego o wzorze 47A (dostępny w handlu) w 10 ml tetrahydrofuranu tak, żeby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -65°C. Następnie mieszano przez 30 minut w temperaturze -70 do -80°C i potem wkroplono 21,8 g (74 mmoli) jodku 4-(4-chlorofenylo)-butylu rozpuszczonego w 25 ml tetrahydrofuranu tak, żeby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -65°C. Następnie mieszano przez 3 godziny w temperaturze -70 do -80°C i potem usunięto łaźnię oziębiającą. Gdy temperatura wewnętrzna osiągnęła 10°C, domieszkowano roztwór reakcyjny do 400 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahowano 3 razy eterem MTB, połączone ekstrakty przemyto 3 razy wodąi 2 razy nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię równowagową na żelu
177 799 krzemionkowym (eluent: octan eeylu/n-hruean 1:9 objętość/objętość). Otrzymuje się produkt o wzorze 47B w postaci białego, niskotopniejącego wosku.
Widmo masowe: m/e = 307 (M+H+)
Etap 2: Sól sodowa kwasu 1 -[4-(4-chlorofenylo)-bztyl3]-cykl3hrks-3-eno-1-karb3ksyloweg3 o wzorze 47C ze związku o wzorze 47B
22,7 g estru metylowego weaou 1-l4Z4-c41oroCenyl3fibutylo]-zyklohekSl3ieko-3-ka3boksylowego o wzorze 47B rozpuszczono w 100 ml metanolu + 100 ml dioksanu. Do tego dodano roztwór 8 g wodorotlenku sodu w 50 ml wody i pod gazem ochronnym utrzymywano przez 16 godzin we wrzeniu przy orosieniu. Do oziębionego roztworu reakcyjnego dodano 200 ml wody, 100 ml toluenu i 100 ml n-heptanu, i dobrze wymieszano. Wydzielony produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto małiiilościąwody i układem n-heptu/toluen (1:1 objętość/objętość) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek o wzorze 47C w postaci bezbarwnych, błyszczących łusek, które do temperatury 240°C nie topniały. Otrzymany z soli sodowej o wzorze 47C przez zakwaszenie stężonym kwasem solnym wolny kwas topniał w temperaturze 86 - 87°C.
Etap 3: 1-[4-(4-chlorofengl3)-butglo]-4-rgz3-j3ao-6-oksebicgkl3/3.2.1/oktan-7-3n o wzorze 47D ze związku o wzorze 47C
22,2 g soli sodowej kwasu 1-[4-(4-chl<^^(^3tt^r^^ll3)^l^l^Z^t^l(3]^(^'gl^^l^l^^l^^-^)^^el^<3-1-kerb3ksylowego o wzorze 47C zawieszono w roztworze 22 g wodorowęglanu sodu i 68 g jodku potasu w 350 ml wody. Do tego dodano 175 ml eteru MTB i 20 gjodu, i mieszano przez 16 godzin wtempereezrze pokojowej pod gazem ochronnym , R3)ztwós reakcyjny zadano w ^jDOi^ć^b porcjowany 10% wodnym roztworem wodorosierczgnu sodu, aż zniknęło zabarwienie jodem i ekstrahowano 3 razy octanem etylu. Ekstrakty przemyto 2 razy nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek o wzorze 47D w postaci lekko żółtawej substancji stałej o temperaturze topnienia 84 - 86°C.
Etap 4: l-[4-(4-chlorofenylo)-buΐylo]-6-3ksabirgWl3/3.2.1/-okean-7-on o wzorze 47E ze związku o wzorze 47D g l-[4-a4-chloroCen3rofibytylo-4-gg3o-jogo-6c3a3a6i3kklo/r.2.13ok2^n-3-oeuo wzuow 4oD rozpuszczono w 20 ml suchego eteru MTB. Do tego dodano pod gazem ochronnym około 0,1 ml 1-molowego roztworu trietyloborowodorku (Tri^^h;glb3ran) w tetrahgdrofZrenie i wkroplono potem 1,35 ml wodorku eribzeylocyny. Mieszano dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, następnie dodano roztwór 5 g fluorku potasu w 50 ml wody po czym mieszano energicznie przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przesącz ekstrahowano 3 razy eterem MTB, ekstrakty przemyto po 2 razy wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/n-heptu 1:3 objętość/objętość). Otrzymano związek o wzorze 47E jako bezbarwny olej, który zestalał się nenisWotouniejącg wosk. Widmo masowe: m/e = 293 (M+H+)
Etapy 5 i 6 przeprowadzono analogicznie do przykładu I.
Otrzymano związek o wzorze 47; m/e = 470
Analogicznie do przykładu I wytworzono związki następujących przykładów:
Przykład LXXI. Związek o wzorze 48; m/e = 475 (M+H+)
Przykład LXXII. Związek o wzorze 49; m/e = 543 (M+H+)
Przykład LXXIII. Związek o wzorze 50; m/e = 488 (M+H+)
Przykład LXXIV. Związek o wzorze 51; m/e = 489 (M+H+)
Przykład LXXV. Związek o wzorze 52; m/e = 450 (M+H+)
Przykład LXXVI. Związek o wzorze 53; m/e = 505 (M+H+)
Przykład LXXVII. Związek o wzorze 54; m/e = 507 (M+H+)
Przykład LXXVIII. Związek o wzorze 55; m/e = 541 (M+H+)
Przykład LXXIX. Związek o wzorze 56; m/e = 576 (M+H+)
Przykład LXXX. Związek o wzorze 57; m/e = 502 (M+H+)
177 799
Przykład LXXXI. Związek o wzorze 58; m/e = 601 (M+H+)
Przykład LXXXII. Związek o wzorze 59; m/e = 591 (M+H+)
Przykład LXXXIII. Związek o wzorze 60; m/e - 491 (M+H+)
Przykład LXXXIV. Związek o wzorze 61; m/e = 449 (M+H+)
Przykład LXXXV. Związek o wzorze 62; m/e = 539 (M+H+)
Przykład LXXXVI. Związek o wzorze 63; m/e = 495 (M+H+)
Przykład LXXXVII. Związek o wzorze 64; m/e = 500 (M+H+)
Przykład LXXXVIII. Związek o wzorze 65; m/e = 500 (M+H+)
Przykład LXXXIX. Związek o wzorze 66; m/e = 476 (M+H+)
Przykład XC. Związek o wzorze 67; m/e = 499 (M+H+)
Przykład XCI. Związek o wzorze 68; m/e = 463 (M+H+)
Przykład XCII. Związek o wzorze 69; m/e = 553 (M+H+)
Przykład ΧΟΙΙ. Związek o wzorze 70; m/e = 481 (M+H+)
Przykład XCIV. Związek o wzorze 71; m/e = 473 (M+H+)
Przykład XCV. Związek o wzorze 72; m/e = 603 (M+H+)
Przykład XCVI. Związek o wzorze 73; m/e = 619 (M+H+)
Przykład XCVII. Związek o wzorze 74; m/e = 467 (M+H+)
Przykład XCVIII. Związek o wzorze 75; m/e = 465 (M+H+)
Przykład XCIX. Związek o wzorze 76; m/e = 491 (M+H+)
Przykład C. Związek o wzorze 77; m/e = 489 (M+H+)
Przykład CI. Związek o wzorze 78: m/e = 683 (M+H+)
Przykład CII. Związek o wzorze 79; m/e = 683 (M+H+)
Przykład CIII. Związek o wzorze 80; m/e = 489 (M+H+)
Przykład CIV. Związek o wzorze 81; m/e = 539 (M+H+)
Według sposobu C, analogicznie do opisu przed przykładem XLV wytworzono związki na stępujących przykładów:
Przykład CV. Związek o wzorze 82; m/e = 507 (M+H+)
Przykład CVI. Związek o wzorze 83; m/e = 509 (M+H+)
Przykład CVII. Związek o wzorze 85; m/e = 555 (M+H+)
Przykład CVIII. Związek o wzorze 86; m/e = 588 (M+H+)
Przykład CIX. Związek o wzorze 87; m/e = 515 (M+H+)
Przykład CX. Związek o wzorze 88; temperatura topnienia: 161°C Przykład CXI. Związek o wzorze 89; m/e = 565 (M+H+)
Przykład CXII. Związek o wzorze 90; m/e = 495 (M+H+)
Przykład CXIII. Związek o wzorze 91; m/e = 511 (M+H+)
Przykład CXIV. Związek o wzorze 92; m/e = 455 (M+H+)
Przykład XCV. Związek o wzorze 93; m/e = 533 (M+H+)
Przykład CXVI. Związek o wzorze 94; m/e = 443 (M+H+)
Przykład CXVII. Związek o wzorze 96; m/e = 479 (M+H+)
Przykład CXVIII. Związek o wzorze 97; m/e = 483 (M+H+)

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione pochodne cykloheksanu o wzorze 1 oraz fizjologicznie tolerowane sole związków o wzorze 1, w którym podstawniki mają następujące znaczenia:
    R1 oznacza CN, COOH;
    R2 oznacza CrC10-alkil(Rn)n, O-CrC10-alkil(Rn)n, O-C3-C10-alkenyl(RH)n, O-C3-Cw-alkinylęRn)n, przy czym Rn ewentUalnie każdorazowo jest podstawiony przez R12;
    R3 oznacza alkil o 1-10 atomach węgla, cykloalkil o 3-8 atomach węgla w pierścieniu, eenyl, naftyl, pirydyl, tienyl, fUryl, indolil, imidazolil, chinolil albo ich tieno-, pirydyno- albo benzoskondensowane pochodne, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez Cl, grupę OH, CpC^alkoksy, C^^C4-alkil, fenyl, O-fenyl lub O-benzyl;
    R11 oznacza alkil o 1-10 atomach węgla, cykloalkil o 3 - 8 atomach węgla w pierścieniu, fenyl, naftyl, fenoksyl, tienyl, pirymidyl, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez F, Cl, grupę OH, CF3, CN, Ct-C4-alkoksy, CrC4-alkil, fenyl;
    R13 oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pirymidyl, imidazolil, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez Cl lub grupę C^-alkoksy;
    a R3, R11 i R13 są jednakowe albo różne; n oznacza 0,1 albo 2 R5 oznacza H lub grupę OH R6 oznacza H
    R4 oznacza H lub grupę OH lub ma znaczenie podane dla R2 jako grupa OC3-Cm-alkt^ nyl(R1)n, w której
    Rn oznacza fenyl podstawiony chlorem a n = 2 lub oznacza grupę O-CrC10-alkil(^11)n, w której Rn oznacza grupę fenylową a n = 1;
    R12 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez Cl;
    X oznacza (CH2)m; m oznacza 0,1,2 albo 3;
    Y oznacza O;
    Z oznacza (CH7)m, S-C1-Cw-alkil, O-CpCjo-alkil, CH=CH, CH2-CO-, C3-Cio-cykloalkilen, C3-C!o-cykloalkenylen, C=C, CH=C(Rn), lub ugrupowanie -C(O)-Z-R3 razem oznacza resztę proliny lub resztę fenyloalanyloglicyny zabezpieczoną benzyloksykarbonylową grupą zabezpieczającą.
  2. 2. Podstawione pochodne cykloheksanu o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1
    R1 oznacza CN, COOH;
    R2 oznacza C^^C10-alkil(RH)n, O-CrC1o-alkil(R11)n, O-C3-C1o-alkenyl(R’1)n, O^-C^-alkinyl(Rn)n, przy czym Rn ewentualnie każdorazowo jest podstawiony przez R12;
    R3 oznacza fenyl, naftyl, pirydyl, tienyl, furyl, indolil, imidazolil, chinolil albo ich tienoalbo benzoskondensowane pochodne, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez Cl, grupę OH, CpC4-alkoksy, C^C4-alkil, fenyl, O-fenyl lub O-benzyl;
    R11 oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pirymidyl, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez F, Cl, grupę OH, CF3, CN, CrC4-alkoksy, C-©alkil, fenyl;
    R13 oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pirymidyl, imidazolil, przy czym rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez Cl lub grupą. CrC4-alkoksy;
    177 799 a R3, R11 i R13 są jednakowe albo różne; n oznacza 0,1 albo 2 R5 oznacza H lub grupę OH R6 oznacza H
    R4 oznacza H lub grupę OH lub ma znaczenie podane dla R2 jako grupa OC3-CK)-alkenyl(RH)n, w której
    Ri oznacza fenyl podstawiony chlorem a n = 2 lub oznacza grupę O-CrC10-alkil(R11)n, w której R11 oznacza grupę fenylową a n = 1;
    R*2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez Cl;
    X oznacza (CH2)m; m oznacza 0,1, 2 albo 3;
    Y oznacza O;
    Z oznacza (CH2)m, S-CrC,o-alkil, CH=CH, CH2-CO-, C3-C10-cykloalkilen, C3-C1)-cykloalkenylen, G=C, CH=C(R13), lub ugrupowanie -C(O)-Z-R3 razem oznacza resztę proliny lub resztę fenyloalanyloglicyny zabezpieczoną betnzyloksykarbonylową grupą zabezpieczającą.
    n oznacza 0,1 albo 2;
  3. 3. Środki lecrnicze do leczenia cukraycy tyyu lt oraz innych schorzeh, które charekteryzują się zwiększonym wydalaniem glikozy z wątroby albo podwyższoną aktywnością akłyZa gliCoyo-6-fosfatayy, zkamiunnu tym, że zawierające najmniej jedną substancję cyynnąn ogólnym wzorze 1, w którym
    R1 oydauzy CN, COOH;
    R2 oydaczaCl-Clo-ylCil(R1l)n, O-C1-C10-alkil(Rn)n, O-C3-Cl0-alkunyl(Ru)n, O-C3-C10-alki^yl(Rn)n, przy czym Rn ewedtaaldiu Cażdoryyowo jest podstawiony przez R12;
    R3 oznacza alkil o 1-10 atomach węgla, cyCleylkil o 3 -8 atomach węgla w pierścieniu, fenyl, naftyl, pirydyl, tienyl, furyl, indolil, ^ίΖ^Μ, ctanolU albo ich tiuko-, pirydyno- albo budyoskoddedsowrku pochodne, przy czym reZdiC yromatyczdy lub heturoaromatyczky jest ewentu-lrne podstawiony przez Cl, grupę OH, C^-al^ksy, C1-C4-rlkil, fenyl, O-fenyl lub O-benzyl;
    R11 oznaczy alkil o 1-10 atomach węgla, uykleylCil o 3 - 8 atomach węgla w pierścieniu, fenyl, naftyl, fenoksyl, tienyl, pirymidyl, przy czym rodnik rkomatyuzky lub heturoykomatyuzdy jest ewentualnie poZstawiony przez F, Cl, grupę OH, CF3, CN, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkil, fenyl;
    R13 oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pilymiZyl, ^Ζο^ΠΙ, przy czym rodnik yromatyczky lub huteroaromatyczdy jest ewentayldie podstawiony przez Cl lub grupą Cl-C4-alCoCsy;
    a R3, Rn i R13 są jednakowe albo różne; n oznaczy 0,1 albo 2 R5 oznacza H lub grupę OH R6 oznacza H
    R4 ocdaczy H lub grupę OH lub mr zdaccudiu peZrnu dla R2jrko grupa OC3-Clθ-αlkudyl(R1 w której
    R11 oznacza fenyl poZstawiony chlorem r n = 2 lub oznaczy grupę O-CrC10-alkil(R11)n, w której R11 eznruza grupę fenylową a n = 1;
    R12 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez Cl;
    X oznaczy (CH2)m; m oznaczy 0,1,2 albo 3;
    Y oznacza O
    Z oznacza (CH2m, S-CrC10-alkil, O-CrC10-alkil, CH=CH, CH2-CO-, C3-C10-cykloalkilen, C3-CIo-uykloalCunylun, C^C, CH=C(Rn), lub ugrupowanie -C(O)-Z-R3 rryum oznaccy resztę proliny lub resztę fudyloalrkyloglicyky zabezpieczoną bunyyloksyCarbokylową grupą cαbuzpiuccająuą, lub fizjologicznie tolerowane sole związków o wzorze 1 w ilości korzystnie 0,1 - 95%, korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi.
    177 799
  4. 4. Środki ^/.π^ζε do leczenia cukrzycy typu II oraz innych schorzeń, które charakteryzują się zwiększonym wyZylrdiem glikecy c wąlneby rlbe pnZwyżscndą aktywnością ukłrZu glikecn-6-fnsfyIrcy, weZług zrsInz. 3, zk-miekne tym, że zawierają cn najmniej jeZną substancję czynną e ogólnym wzenze 1, w którym
    Ri oznacza CN, COOH;
    R2 oznacza Ci-C10-aikil(Rii)n, O-CrC10-alkil(Rn)n, O-C3-C1()-alkenyl(R1i)n, O-C3-Ci0-alkinylCR1 i)n, pnzy czym Rn ewóntcyldie każZokazowo jest poZslawiony przez R12;
    R3 oznacza fenyl, naftyl, pinyZyl, tienyl, funyl, inZolil, imiZrzolil, chinoM albo ich Iiudealbo bedzeskndZódsowanó ρecenZdó, pnzy czym noZnik aromatyczny lub eeIeroaromaIyczdy jest ówedIcalnió pnZsIywiody przez Cl, gnupę OH, Ci-C^alkoksy, Cj-C^nlkU, fenyl, O-fenyl lub O-benzyl;
    Ri oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pinymiZyl, pnzy czym noZnik aromatyczny lub hetero-romaIyccdy jest ewentualnie poZstawindy pizóz F, Cl, gnupę OH, CF3, CN, CΓC4-aiknksy, Ci^-alkil, fenyl;
    Ri ozdrcza fenyl, naftyl, tienyl, pinymiZyl, imiZycoiii, pnzy czym noZnik aromatyczny lub eeIóroaromaIyccny jest ówedtcaidie pnZsIawiody pizóz Cl lub grapą Cl-C4-aikoksy;
    a R3, Ri i Ri są jeZnakowu albo nóżne; n oznacza 0,1 albo 2.
    R5 oznacza H lub gnupę OH R6 oznacza H
    R4 nzdaczy H lub gnupę OH lub ma znaczenie poZane Zla R2 jako gnupa OC3-C1o-aikónyl(Rn)n, w któnej
    Ri nznaczy fenyl poZsI-wiony chlonem a n = 2 lub nznrcza gnupę O-C1-Cio-alkil(Rn)n, w któnej R11 oznacza gnupę fenylową a n = 1;
    Ri oznacza fenyl 'ówedtcyidiu poZstrwiony pnzez Cl;
    X oznacza (CH2)m; m oznacza 0, 1, 2 · albo 3;
    Y oznacza O;
    Z oznacza (C^ty, · S-Ci-Cjo-rlkil, CH=CH, CH2-CO-, C3-Clo-cyklealkhled, C3-C,o-cykloaikudylud, C=C, CH=C(RB), lub ugkcpowadie -C(O)-Z-R3 nazem oznacza nesztę proliny lub nesztę fudyloaladyingiicydy zabezpieczonąbenzyioksykrrbnnylową grapą zabezpieczającą, lub fizjniogiczdiu tolerowane sole związków o wznnzó 1 w ilości knnzysInie 0,1 - 95%, konzysIdie w połączeniu z nZpowióZdimi fanmaceuIycznymi substancjami pomocniczymi.
PL93300327A 1992-09-09 1993-09-08 Podstawione pochodne cykloheksanu oraz środki lecznicze do leczenia cukrzycy PL177799B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230067 1992-09-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300327A1 PL300327A1 (en) 1994-03-21
PL177799B1 true PL177799B1 (pl) 2000-01-31

Family

ID=6467543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300327A PL177799B1 (pl) 1992-09-09 1993-09-08 Podstawione pochodne cykloheksanu oraz środki lecznicze do leczenia cukrzycy

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5463062A (pl)
EP (1) EP0587088B1 (pl)
JP (1) JP3684429B2 (pl)
KR (1) KR100275604B1 (pl)
CN (1) CN1042328C (pl)
AT (1) ATE137735T1 (pl)
AU (1) AU662073B2 (pl)
CA (1) CA2105709C (pl)
CZ (1) CZ286825B6 (pl)
DE (1) DE59302501D1 (pl)
DK (1) DK0587088T3 (pl)
ES (1) ES2087625T3 (pl)
FI (1) FI933903A (pl)
GR (1) GR3019957T3 (pl)
HK (1) HK1006708A1 (pl)
HU (1) HUT65693A (pl)
IL (1) IL106936A (pl)
NO (1) NO179834C (pl)
NZ (1) NZ248596A (pl)
PH (1) PH30250A (pl)
PL (1) PL177799B1 (pl)
RU (1) RU2126378C1 (pl)
SG (1) SG44819A1 (pl)
TW (1) TW399041B (pl)
ZA (1) ZA936611B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4404848A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
DE4408082A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE4413402A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-19 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Glucose-6-Phosphatase-Inhibitoren sowie neue Zwischenprodukte
DE4416433A1 (de) * 1994-05-10 1995-11-16 Hoechst Ag Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE19624155A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
AR012449A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso.
DE19740080A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6307090B1 (en) 1999-01-22 2001-10-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity
US7226991B1 (en) * 1999-03-23 2007-06-05 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
CA2855415A1 (en) * 1999-03-23 2000-09-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
JP4358940B2 (ja) * 1999-08-26 2009-11-04 丸善石油化学株式会社 シクロヘキサンラクトン構造を有する重合性化合物及び重合体
ATE362767T1 (de) 1999-10-22 2007-06-15 Us Gov Health & Human Serv Hemmung der zellmotilität und angiogenese mit grb2 sh2-domäne inhibitoren
US7871981B2 (en) * 1999-10-22 2011-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of cell motility, angiogenesis, and metastasis
EE200200216A (et) 1999-10-25 2003-06-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aromaatsed diketoderivaadid, nende valmistamismeetodid ja farmatseutiline kompositsioon
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
EP1383792A2 (en) * 2000-08-22 2004-01-28 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Sh2 domain binding inhibitors
AU2002351731A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
US20040138104A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-15 The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, Peptides
US20050119163A1 (en) 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
ZA200700755B (en) * 2004-07-26 2009-05-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes
FR3050455B1 (fr) * 2016-04-26 2019-06-14 Temisis Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
JP3684429B2 (ja) 2005-08-17
KR100275604B1 (ko) 2000-12-15
CZ286825B6 (en) 2000-07-12
HUT65693A (en) 1994-07-28
IL106936A0 (en) 1993-12-28
SG44819A1 (en) 1997-12-19
DK0587088T3 (da) 1996-09-23
CN1087622A (zh) 1994-06-08
CZ186693A3 (en) 1994-03-16
NZ248596A (en) 1995-12-21
GR3019957T3 (en) 1996-08-31
FI933903A0 (fi) 1993-09-07
TW399041B (en) 2000-07-21
FI933903A (fi) 1994-03-10
AU662073B2 (en) 1995-08-17
PL300327A1 (en) 1994-03-21
NO933200D0 (no) 1993-09-08
ES2087625T3 (es) 1996-07-16
EP0587088B1 (de) 1996-05-08
HU9302528D0 (en) 1993-11-29
CA2105709A1 (en) 1994-03-10
DE59302501D1 (de) 1996-06-13
NO179834B (no) 1996-09-16
CN1042328C (zh) 1999-03-03
NO933200L (no) 1994-03-10
EP0587088A1 (de) 1994-03-16
KR940006985A (ko) 1994-04-26
ATE137735T1 (de) 1996-05-15
JPH06211736A (ja) 1994-08-02
IL106936A (en) 1999-03-12
RU2126378C1 (ru) 1999-02-20
AU4616993A (en) 1994-03-17
ZA936611B (en) 1994-03-29
CA2105709C (en) 2004-09-07
NO179834C (no) 1996-12-27
PH30250A (en) 1997-02-05
US5463062A (en) 1995-10-31
HK1006708A1 (en) 1999-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL177799B1 (pl) Podstawione pochodne cykloheksanu oraz środki lecznicze do leczenia cukrzycy
US5428164A (en) Certain 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
JP4991711B2 (ja) 不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
FI103409B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaist en valmistamiseksi
US6417218B1 (en) Substituted imidazoles, their preparation and use
SG190625A1 (en) Glucokinase activators
WO1996033973A1 (fr) Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine
EP0545912A2 (en) 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
JPH0725739B2 (ja) ベンズイミダゾール類、これら化合物を含有する医薬およびその製法
EP0511477B1 (en) Indole derivatives
JPH06211737A (ja) 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体
BE897828A (nl) Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit.
DE4316117C2 (de) Cycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, therapeutische Mittel
US5767141A (en) Substituted propane derivatives, a process for their preparation and the use of the compounds for treating diseases
JPH11513704A (ja) 酸性ピラゾールの新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途、それらの新規な用途並びにそれらを含有する製薬組成物
EP0433064A1 (en) Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds
US5567725A (en) Substituted cyclohexanol esters, their use for treating diseases, and pharmaceutical preparations
US4748274A (en) 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids
EP0825981A1 (en) Novel heterocyclic compounds
WO2007013421A1 (ja) 新規含窒素ヘテロサイクリック化合物
CZ289244B6 (cs) 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
PL169116B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu