JPH06211736A - 置換シクロヘキサン誘導体、それらの製造方法および疾患治療のための化合物の使用 - Google Patents

置換シクロヘキサン誘導体、それらの製造方法および疾患治療のための化合物の使用

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JPH06211736A JP5246122A JP24612293A JPH06211736A JP H06211736 A JPH06211736 A JP H06211736A JP 5246122 A JP5246122 A JP 5246122A JP 24612293 A JP24612293 A JP 24612293A JP H06211736 A JPH06211736 A JP H06211736A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 （式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6並びにＸは
明細書に記載の通りである）で表されるシクロヘキサン
誘導体および該化合物の生理学的に許容しうる塩。 【効果】 本化合物は糖尿病治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】糖尿病症候群は高められた血中グルコース
レベルを有することを特徴とする。インシュリン依存性
すなわち型Ｉ糖尿病においてその原因は膵臓のインシュ
リン産生性β細胞の死であり、従って治療はインシュリ
ンの投与による（置換治療）。他方、非インシュリン依
存性すなわちII型糖尿病は筋肉および脂肪組織における
インシュリンの作用減少（インシュリン抵抗性）および
肝臓におけるグルコース産生の増加を特徴とする。これ
ら代謝障害の原因はまだ実質的には知られていない。ス
ルホニル尿素による確立された治療法が、内因性インシ
ュリン放出を増加させることによってインシュリン耐性
を補うことを試みているが、しかし全ての場合において
血中グルコースレベルを正常化するには到っておらず、
病気の進行を妨ぐことはできない。多くのII型糖尿病患
者は終には、β細胞の“消耗”のためにインシュリン依
存性になり、例えば白内障、腎障害および脈管障害のよ
うな末期症状を病む。
【０００２】従って、II型糖尿病治療用の新しい治療原
理が所望されている。絶食状態でのグルコース血中濃度
を、肝臓中におけるグルコース産生によって測定する。
種々の研究グループによって、II型糖尿病における血中
グルコースレベルの上昇が肝臓により放出されるグルコ
ースの比例的増加に相関するということが証明され得
た。肝臓により血中に放出されるグルコースは、肝グリ
コーゲンの破壊（グリコーゲン分解）およびグルコース
新生の双方によって生成されうる。
【０００３】グルコース−６−ホスフェートは、グルコ
ース新生およびグリコーゲン分解の双方における共通の
最終生成物である。グルコース−６−ホスフェートから
のグルコースの肝遊離における最終段階はグルコース−
６−ホスファターゼ（ＥＣ３.１.３.９）によって触媒
される。グルコース−６−ホスファターゼは小胞体（Ｅ
Ｒ）中に生ずる多酵素複合体である。この酵素複合体は
ＥＲ膜に存在するグルコース−６−ホスフェートトラン
スロカーゼ、小胞体の管腔側に局在化されているグルコ
ース−６−ホスファターゼおよびホスフェートトランス
ロカーゼからなる〔論文：Ashmore, J. and Weber G.,
“The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the
Regulation of Carbohydrate Metabolism", in Vitami
ns andHormones, Vol. XVII（Harris R.S., Marrian G.
F., Thimann K.V., Eds）, 92-132(1959)；Burchell
A., Waddell I.D., “The molecular basis of the hep
atic microsomal glucose-6-phosphatase system", Bio
chim. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990）参照〕。
入手しうる広範囲の文献には例えばストレプトゾトシ
ン、アロキサン、コルチソン、甲状腺ホルモンおよび飢
餓を用いての動物実験で高められた血中グルコースレベ
ルを生起させた全ての調査状況下において、該多酵素複
合体の活性が同様に増加するということが明らかにされ
ている。さらに、多くの調査は、II型糖尿病患者に観察
される増加したグルコース産生は増加されたグルコース
−６−ホスファターゼ活性に関係しているということを
指摘している。正常なグルコースホメオスタシスにおけ
るグルコース−６−ホスファターゼ系の重要性は、グル
コース−６−ホスファターゼ系のトランスロカーゼ成分
を欠くＩｂ型グリコーゲン貯蔵症患者の低血糖症状によ
ってさらに強調される。
【０００４】適当な活性物質（阻害剤）によるグルコー
ス−６−ホスファターゼ活性の減少は、グルコースの肝
遊離の対応する減少をもたらすはずである。これらの活
性物質は肝グルコース産生を末梢での有効な消耗に適合
させうるはずである。II型糖尿病患者の絶食状態での血
中グルコースレベルにおいて得られた減少は、さらに糖
尿病の末期作用症状の点で予防的効果を有するはずであ
る。多数の、グルコース−６−ホスファターゼの非特異
的阻害剤が文献に記載されている。例えばフロリジン
〔Soodsma, J.F., Legler, B. and Nordlie, R.C., J.
Biol. Chem. 242,1955-1960,(1967)〕、５,５′−ジチ
オビス−２−ニトロ安息香酸〔Wallin, B.K. and Ariso
n, W.J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-69
9, (1972)〕、２,２′−ジイソチオシアナート−スチル
ベンおよび２−イソチオシアナート−２′−アセトキシ
スチルベン〔Zoccoli, M.A. and Kornowski, M.L., J.
Biol. Chem. 255, 1113-1119, (1980)〕。しかし今日で
はグルコース−６−ホスファターゼ系の治療上利用しう
る阻害剤はまだ入手されていない。
【０００５】以下に特性を詳細に述べるシクロヘキサン
誘導体は新規化合物であって、今までに化学文献および
生物文献に記載されていない。本発明により例えば実施
例１４に記載のような置換シクロヘキサンカルボン酸の
ある種のエステルが、グルコース−６−ホスファターゼ
系の阻害剤であるということが見出された。
【０００６】すなわち本発明は式Ｉ
【化３】 のシクロヘキサン誘導体に関する。
【０００７】上記式中、各基は下記の意味を有する。
【０００８】Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護
されたＣＯＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＰＯ
(ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＰＯ
(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり；Ｒ2はＣ1〜Ｃ10−
アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、
Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アル
ケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−
Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アル
キル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ
−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−
アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)
nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここで
Ｒ11はそれぞれＲ12によって場合により置換されてい
る）であり；
【０００９】Ｒ3、Ｒ11およびＲ13は同一であるかまた
は相異なっていて、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−
シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェナンスリ
ル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インド
リル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キ
ノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、
オキサゾリルまたはそれらのチエノ−、ピリジノ−、ピ
リミジノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳
香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｈ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チ
エニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニ
ルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換基によ
って１回以上置換されることが可能であり；Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は同一であるかまたは相異なっていて、Ｈ、Ｏ
Ｈ、慣用のアルコール保護基によって保護されているＯ
Ｈ基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ2について前述した意味
であり；
【００１０】Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり；Ｒ8およびＲ9は同一または相異なっ
ていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノ
イル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＮＯ2またはＣＮによって
置換されているフェニルであるか、またはＲ8とＲ9は窒
素原子と一緒になって、ＣＨ2基が場合によりＯ、Ｓま
たはＮＲ10で置換されうる４−〜１０−員の飽和複素環
式環を形成し；Ｒ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニ
ルまたはベンジルであり；Ｒ12はフェニル、ナフチル、
フェナンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミ
ジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタル
イミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、ト
リアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−また
はベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族またはヘテ
ロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベン
ジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ
−フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置
換基によって１回以上置換されることが可能であり；
【００１１】Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−また
は−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ8)−ＣＨ2−であり；Ｙは(ＣＨ2)m、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり；Ｚは(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1
〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝
ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ
2−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−Ｃ
ＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレ
ン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（ここで１〜３個
の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子によって置換
されることができる)、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ
(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(Ｎ
Ｒ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル)、ＣＨ＝
Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8でありそしてＹが酸素である場合には
−ＯＣ−Ｚ−Ｒ3は一緒になってＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓ
ｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉ
ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基によっ
て保護されたそれらの誘導体からなる群より選択される
アミノ酸残基であり；ｎは０、１または２であり、ｍは
０、１、２、３または４である。
【００１２】本発明による式Ｉの化合物は、カルボキシ
ル基を含有する場合には無機または有機塩基と塩を形成
する。従って、本発明はまた式Ｉの化合物の生理学的に
許容しうる塩に関する。
【００１３】本発明による式Ｉの化合物は多数の立体中
心を有する。本発明は全ての可能なエナンチオマーおよ
びジアステレオマーに関する。それらは全て式Ｉによっ
て表される。特記しない限り、前述および後述において
下記の定義が適用される。
【００１４】Ｒ1、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、
Ｒ13およびＺについて定義されたアルキル、アルカノイ
ルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖状である。Ｒ
2およびＲ12について定義されたアルキル、アルケニル
およびアルキニル基は直鎖状、分枝鎖状または環状であ
り、さらにまた該基の一部分のみが環を形成することも
可能である。
【００１５】ＣＨ2基の一つはＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＲ
8により置換されることができる。Ｒ11はＲ12によって
置換されることができ、そしてｎ＝２の場合２つのＲ11
基は同一であるかまたは相異なる。不飽和基は１回以上
不飽和されている。
【００１６】保護基によって保護されているＣＯＯＨ基
はＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝状または分枝
状または環状）、ＣＯＯ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−
アルカノイル（非分枝状または分枝状）、ＣＯＯ−ベン
ジル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｃ1〜
Ｃ10−アルキル（非分枝状および分枝状）、−ＣＯＮＲ
8Ｒ9（ここでＲ7、Ｒ8およびＲ9は前述の意味を有す
る）を意味する。
【００１７】アルコール保護基は下記のとおりである。
置換エーテル例えばメトキシメチル、メチルチオメチ
ル、ｔ−ブチル、チオメチル、ベンジルオキシメチル、
ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチ
ル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１
−エトキシエチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６
−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニ
ルベンジル、２−および４−ピコリル。
【００１８】アミノ酸用の保護基は下記のとおりであ
る。 ａ） カルバメート類例えばメチルおよびエチル、９−
フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニル
メチル、９−（２,７−ジブロモ）−フルオレニルメチ
ル、２,７−ジ−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオ
キソ−１０,１０,１０,１０−テトラヒドロチオキサン
チル）〕メチル、４−メトキシフェナシル、２,２,２−
トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−
フェニルエチル、１−(１−アダマンチル)−１−メチル
エチル、１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジ
メチル−２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−
２,２,２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−
ビフェニリル）エチル、１−(３,５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニル)−１−メチルエチル、２−（２′−および４′
−ピリジル)エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカ
ルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチ
ル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナ
ミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒド
ロキシピペリジニル、アルキルチオ、ベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベン
ジル、ｐ−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジ
ル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリル
メチルおよびジフェニルメチル、
【００１９】ｔ−アミル、Ｓ−ベンジル−チオカルバメ
ート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキ
シル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デ
シルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２,２−
ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルボキサミド）ベンジル、１,１−ジメチル−３−
（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１,１−
ジメチルプロピニル、ジ−（２−ピリジル）メチル、２
−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、
イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ′−メトキシフ
ェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−
メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピ
ルメチル、１−メチル−１−（３,５−ジメトキシフェ
ニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフ
ェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１
−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ
−（フェニルアゾ）ベンジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブ
チルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジ
ルおよび２,４,６−トリメチルベンジル。
【００２０】ｂ） 尿素誘導体例えば１０−フェノチア
ジニルカルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニ
ルアミノカルボニルおよびＮ′−フェニルアミノチオカ
ルボニル。
【００２１】ｃ） アミド類例えばＮ−ホルミル、Ｎ−
アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチ
ル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチ
ル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイ
ル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイル
フェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイルおよびＮ−ｐ
−フェニルベンゾイル。
【００２２】式Ｉの好ましい化合物は、式中Ｒ1がＣ
Ｎ、ＣＯＯＨ、保護基によって保護されているＣＯＯＨ
基またはＣ1〜Ｃ4−アルカノイルでありそしてその他の
基が前述の意味を有する化合物である。特に好ましい式
Ｉの化合物は式中、各基が下記の意味を有する。
【００２３】Ｒ1がＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基で保護され
たＣＯＯＨ基、またはＣ1〜Ｃ4−アルカノイルであり、
Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、
２）（ここでアルキル部分は非分枝もしくは分枝または
環状であって、ＣＨ2基の１つはＯにより置換されるこ
とができ、Ｒ11はＲ12によって置換されることができそ
してｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一または相異な
る）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、
１、２)(ここでアルケニル部分は非分枝もしくは分枝ま
たは環状であって、ＣＨ2基の１つはＯ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ
Ｏ2またはＮＲ8により置換されることができ、該部分は
１回以上不飽和であり、Ｒ11はＲ12によって置換される
ことができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一また
は相異なる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ｎ
＝０、１、２)(ここでアルキニル部分は非分枝、分枝ま
たは環状であって、かつ１回以上不飽和であり、ＣＨ2
基の１つはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ8により置換
されることができ、Ｒ11はＲ12によって置換されること
ができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一または相
異なる）であり、
【００２４】Ｒ3〜Ｒ13が前述の意味を有し、Ｘが(ＣＨ
2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡
Ｃ、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2であり、Ｙが(ＣＨ2)m
（ｍ＝０、１、２、３、４）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり、
Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、Ｓ、Ｏ、Ｓ
−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝または分枝状）、ＣＨ
＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、Ｃ
Ｈ2−Ｃ(Ｏ）、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ
2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアル
キレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン、ＣＯＯＲ7、
Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)（非分枝または
分枝状）、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8で
ある。
【００２５】本発明による式Ｉの化合物は、カルボキシ
ル基を含有する場合には無機または有機塩基との塩を形
成することができる。好ましい塩は無機塩基との塩、特
に生理学的に許容しうるアルカリ金属塩特にナトリウム
塩およびカリウム塩である。
【００２６】式Ｉの化合物は哺乳動物の肝臓のグルコー
ス−６−ホスファターゼ系を阻害する。従って、該化合
物は医薬として適当である。すなわち、本発明はまた、
適切な場合には生理学的に許容しうる塩形態で、該式の
化合物をベースとする医薬にも関する。
【００２７】本発明はさらにグルコース−６−ホスファ
ターゼ系の増加された活性に関与する疾患を治療するた
めの式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。本発明
はまた増加された肝グルコース産生に関与する疾患を治
療するための式Ｉの化合物またはその塩の使用に関す
る。本発明はさらにII型糖尿病（非インシュリン依存性
または成人発症性の糖尿病）を治療するための式Ｉの化
合物またはその塩の使用に関する。
【００２８】本発明はさらに、糖尿病および肝臓からの
グルコースの増加された放出またはグルコース−６−ホ
スファターゼ系の増加された活性を特徴とするその他の
疾患を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物
またはその塩の使用からなる。グルコース−６−ホスフ
ァターゼ系における本発明化合物の作用は肝ミクロソー
ムの酵素検定で調べた。
【００２９】グルコース−６−ホスファターゼを含有す
るミクロソームフラクションを調製するには、Wistarの
雄性ラットからの新しい肝器官を用い、文献〔Canfiel
d, W.K. and Arion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458-
7460, (1988）参照〕に記載のようにして処理する。こ
のミクロソームフラクションは少なくとも２月の間活性
を有意に損なわずに−７０℃で保存されうる。
【００３０】グルコース−６−ホスファターゼ活性は文
献（Arion, W.J. in Methods Enzymol. 174, Academic
Press 1989, pages 58-67）に示されているようにし
て、グルコース−６−ホスフェートから遊離されるホス
フェートを測定することによって検出した。アッセイ用
混合物０.１mlはグルコース−６−ホスフェート（１mmo
l／リットル）、供試物質、ミクロソームフラクション
０.１mgおよびＨＥＰＥＳバッファー（４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、
pH７.０、１００mmol／リットルを含有した。反応は酵
素の添加により開始された。室温で２０分経過後に、ホ
スフェート試薬０.２mlを加えることによって反応を停
止した。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、引
続き青色の吸収(Ａ)を５７０nmで測定した。供試物質の
阻害活性は下記式
【数１】 を用いて、供試物質を全く含有しない対照反応との比較
によって検出された。
【００３１】必要により、供試物質の阻害効果は、供試
物質の用いられた濃度の関数として測定し、これより酵
素活性の５０％阻害の濃度（ＩＣ50）を計算した。
【００３２】ＩＣ50は以下に記載の化合物について測定
された。 実施例１ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロペノイル〕オキシ−４,５−ジ
ヒドロキシ−１−フェニルメチルオキシ−シクロヘキサ
ンカルボン酸： ＩＣ50＝１９０μＭ 実施例２ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロペノイル〕オキシ−４,５−ジ
ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）オキシ−シク
ロヘキサンカルボン酸： ＩＣ50＝１１０μＭ
【００３３】実施例３ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロペノイル〕オキシ−４,５−ジ
ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）オキシ−シクロヘ
キサンカルボン酸： ＩＣ50＝５６０μＭ 実施例８ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロペノイル〕オキシ−４,５−ジ
ヒドロキシ−１−プロピルオキシ−シクロヘキサンカル
ボン酸： ＩＣ50＝２３０μＭ
【００３４】実施例４ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニル
プロピル）オキシ−４,５−ジヒドロキシ−３−（２−
ピリジンカルボニル）オキシ−シクロヘキサンカルボン
酸： ＩＣ50＝２６μＭ 実施例４４ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニル
プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロピル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−
シクロヘキサンカルボン酸： ＩＣ50＝９.３μＭ
【００３５】
【００３６】〔本発明化合物の製造方法〕Ｒ2＝Ｏ−ア
ルキル(Ｒ11)n、Ｏ−アルケニル(Ｒ11)nまたはＯ−アル
キニル(Ｒ11)n、Ｒ4＝Ｒ5＝ＯＨおよびＹ＝Ｏである式
Ｉの本発明化合物は下記図式に示された経路Ａによって
製造されうる。
【００３７】方法Ａ
【化４】
【００３８】Ｍ：アルカリ金属、 Ｒa：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル、 Ｂ：塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル、 Ｒ2′：アルキル(Ｒ11)n、アルケニル(Ｒ11)nまたはア
ルキニル(Ｒ11)n、 （７＝式Ｉ、Ｒ2＝Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、
Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ
10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｒ4＝Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ、Ｙ
＝Ｏ、Ｘ＝(ＣＨ2)m（ｍ＝０）、Ｒ1＝ＣＯＯＨ、Ｚ、
Ｒ3、Ｒ11およびｎは式Ｉで前述したとおりである）。
【００３９】方法Ａは文献で知られており、化合物１か
ら得られる化合物２を強塩基例えばカリウムtert−ブチ
レート、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムで脱プ
ロトン化しそしてＲ2を導入するために有利には極性非
プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはテトラヒドロフラン中で適当なハラ
イド、トリフルオロスルホン酸エステル、メチルスルホ
ン酸エステルまたはｐ−トルエンスルホン酸エステルと
反応させて化合物３を得ることからなる。塩基としては
水素化ナトリウムおよび溶媒としてはジメチルホルムア
ミドを用いるのが好ましい。
【００４０】２から３を得る反応は−２０℃から使用溶
媒の沸点までの温度で実施される。−１０〜６０℃特に
０〜３０℃の温度範囲が好ましい。
【００４１】２から３を得る反応の好ましい態様はジメ
チルホルムアミド中で水素化ナトリウムまたは水素化カ
リウムの存在下において０〜６０℃で遂行される。この
反応は保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で水分を除
去しつつ行うのがさらに有利である。
【００４２】２の３への変換に必要とされかつ基Ｒ2に
対応する出発物質は当業者に知られている標準的方法に
よって製造されうる。これらは方法Ａで述べた制限を有
する型Ｒ2−Ｂの構造形態をとる（結合する酸素原子は
存在しない）。Ｂは例えば離脱基例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ
またはＯＳＯ2Ｒ（Ｒ＝ＣＨ3、Ｐｈ、トリル、ＣＦ3）
である。
【００４３】２または３におけるシクロヘキシリデン保
護基の代わりにまた、穏和な酸性条件下で除去されうる
その他の保護基例えばイソプロピリデンアセタール類ま
たはベンジリデンアセタール類並びにtert−ブチル、メ
トキシメチル、１−エトキシエチルもしくはテトラヒド
ロピラニルエーテル類、シリルエーテル類例えばトリメ
チルシリルもしくはtert−ブチルジメチルシリルまたは
カルボネート類例えばベンジルオキシカルボニルおよび
tert−ブトキシカルボニル誘導体を使用することもで
き、これらはペプチドおよびステロイド化学でよく知ら
れている。同様に化合物１はこのような保護された化合
物を製造するための出発物質でもある。
【００４４】方法Ａでのさらに次の工程はラクトン３を
加水分解して、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムでアルカ
リ金属塩４にすることからなる。該反応はプロトン性ま
たは非プロトン性溶媒例えば低級アルコール、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサン中で遂行するのが有利であ
る。ジオキサンの使用がより好ましい。
【００４５】３から４を得る反応は−２０℃から使用溶
媒の沸点までの温度で遂行される。−１０〜６０℃特に
０〜３０℃が好ましい。
【００４６】次の工程は４から６を得る反応であり、そ
こでは基Ｒ3−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−が４に結合する。これを行
うには、４を非プロトン性有機溶媒例えばテトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリ
ジンまたはジメチルスルホキシド中において化合物Ｒ3
−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−Ｒa（５）（ここでＲaは例えばＣｌ、Ｂ
ｒ、ＯＣ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イミダゾリル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルであり、イミダゾリルお
よびトリアゾリルが特に好ましい）と反応させる。この
反応はジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、４−ジ−アルキルアミノ
ピリジン、またはtert−アミン、特に水素化ナトリウム
の存在下で行うのが特に好ましい。
【００４７】４から６を得るための方法は−２０℃から
使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。−１０〜６０
℃特に０〜３０℃が好ましい。化合物Ｒ3−Ｚ−Ｃ(Ｏ)
−Ｒa（５）は当業者に知られている標準的手法によっ
て製造されうる。４から６を得る反応の好ましい態様は
４をジメチルホルムアミド中において水素化ナトリウム
と反応させ、引続き有利には保護ガス（アルゴンまたは
窒素）下で水分を除去しながら、ジメチルホルムアミド
中に溶解されたＲ3−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−イミダゾール（５）
の溶液を０〜２０℃で加えることからなる。
【００４８】６から７を得るための反応における保護基
の除去は一般に知られている手法で、例えば不活性有機
溶媒例えば環状エーテル中で場合により水の存在下にお
いて−２０℃から溶媒の沸点までの温度好ましくは０〜
３０℃で希無機酸例えば塩酸または強有機酸例えばトリ
フルオロ酢酸を用いた処理によって遂行される。
【００４９】得られた本発明の式Ｉの化合物は、カルボ
キシル基を含有する場合には無機または有機塩基で塩を
形成することができる。従って、無機塩基との塩、特に
生理学的に許容しうるアルカリ金属塩、特にナトリウム
塩およびカリウム塩も好ましい。
【００５０】Ｒ1に定義されたエステルは、カルボキシ
ル基を有する式Ｉの化合物のアルカリ金属塩から製造さ
れうる。このためには化合物７を不活性有機溶媒例えば
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、好ましく
はジメチルホルムアミド中で−１０〜６０℃において例
えばＣ1〜Ｃ4−アルキルハライド好ましくはＣ1〜Ｃ4−
アルキルヨージド、ベンジルブロミドまたはＣ1〜Ｃ4−
アルカノイル−Ｏ−ＣＨ(Ｒ7)−ＢｒまたはＣ1〜Ｃ4−
アルカノイル−Ｏ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｉと反応させて、前記
の方法Ａで詳記されたＲ1としてのエステル基およびＸ
＝(ＣＨ2)m（ｍ＝０）を有する本発明の式Ｉの化合物を
得ることによって製造されうる。
【００５１】方法Ｂ（Ｍ、ＲaおよびＢの定義について
は方法Ａ参照）
【化５】
【００５２】
【化６】
【００５３】（１７および１８＝式Ｉ但しＲ2＝Ｏ−Ｃ1
〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル
(Ｒ11)nまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n；Ｒ4
がＲ2に定義の意味を有しそしてＲ5＝ＯＨであるかまた
はＲ4＝ＯＨそしてＲ5がＲ2に定義の意味を有し；Ｒ6＝
Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝(ＣＨ2)m（ｍ＝０）、Ｒ1＝ＣＯＯ
Ｈ、Ｚ、Ｒ3およびＲ11およびｎは式Ｉに定義したとお
りである）。
【００５４】方法Ｂを使用して基Ｒ4およびＲ5が変えら
れる。この場合には、化合物８を得るのに３におけるシ
クロヘキシリデン保護基を除去することが必要である。
これは当業者に知られている標準的手法によって遂行さ
れうる。この場合には不活性有機溶媒例えば低級アルコ
ール中における強有機酸例えばスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸の存在下での３の
加水分解が好ましい。
【００５５】３から８を得る反応は例えば−２０℃から
使用溶媒の沸点までの温度で実施される。−１０〜＋６
０℃特に２０〜５０℃の温度が好ましい。３の８への変
換はイソプロパノール中でｐ−トルエンスルホン酸の存
在下において、４０℃で遂行するのが特に好ましい。
【００５６】方法Ｂの工程の特性は８における２つの遊
離ヒドロキシル基の区別にある。これを遂行するには、
化合物８を不活性有機溶媒特にジメチルホルムアミド中
で塩基特にイミダゾールの存在下において、−１０〜４
０℃で立体的に必要とするトリアルキルシリルハライド
例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド、tert−ブ
チルジフェニルシリルクロリドまたはトリイソプロピル
シリルクロリドと反応させて化合物９および１０を得、
次いでそれらはクロマトグラフィーによって分離されう
る。
【００５７】化合物９および１０を、方法Ａにおける２
の７への変換と類似の方法で反応させると式Ｉで定義さ
れた基Ｒ4およびＲ5の変更が該方法によって可能であ
る。
【００５８】方法Ｃ（Ｒaの定義については方法Ａ参
照）
【化７】
【００５９】
【化８】
【００６０】〔７′＝式Ｉ但しＲ2＝Ｏ−Ｃ3−アルキル
(Ｒ11)n（ここでｎ＝１そしてＲ11は式Ｉで定義した芳
香族基である）；Ｒ4、Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、
Ｘ＝(ＣＨ2)m（ここでｍ＝０）；Ｒ1＝ＣＯＯＨ；Ｚお
よびＲ3は式Ｉで定義したとおりである。Ｒ2＝Ｏ−Ｃ3
−アルケニル(Ｒ11)nまたはＯ−Ｃ3−アルキニル(Ｒ11)
nである化合物は、３′′′または３IVへの所望による
ハロゲン化が省略される場合に得られる〕。
【００６１】多くの本発明の式Ｉの化合物に関する方法
Ａの別法が方法Ｃである。Ｒ2＝２−プロピニルオキシ
である中間体３′はＲ2＝Ｏ−Ｃ3−アルキニル(Ｒ11)に
ついて使用されうる。この場合、３′(Ｒ2＝２−プロピ
ニルオキシ）を不活性有機溶媒例えばトルエン、ベンゼ
ンまたはｎ−ヘプタン中においてパラジウム錯体および
ハロゲン化銅(Ｉ)特にヨウ化銅(Ｉ)による触媒作用を用
いて、アリールハライド特にアリールブロミドまたはア
リールヨージドと反応させると３″(Ｒ2＝Ｒ11−２−プ
ロピニルオキシ）が得られる。これを行うには、塩基例
えば第１、第２または第３アミン特にトリエチルアミン
を加えることが必要である。また場合により、該塩基が
同時に溶媒として作用しそして別の有機溶媒の添加が不
必要となることも可能である。
【００６２】３′(Ｒ2＝２−プロピニルオキシ）から
３″(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロピニルオキシ）を得るための
反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行さ
れる。２０〜９０℃特に６０〜８０℃が好ましい。使用
できるパラジウム錯体は例えば、反応系中においてパラ
ジウムジクロリドおよびトリフェニルホスフィンから製
造されうるジトリフェニルホスフィンパラジウムジクロ
リド錯体であるか、または同様の方法で酢酸パラジウム
(II)から得ることができるジトリフェニルホスフィンパ
ラジウムジアセテート錯体であるが、ジトリフェニルホ
スフィンパラジウムジクロリドの方が好ましい。
３′′′(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロペニルオキシ）または３
IV（Ｒ2＝Ｒ11−２−プロピルオキシ）は水素化触媒を
用いて３″(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロピニルオキシ）から製
造されうる。これらの反応はエタノールまたはピリジン
中で水素雰囲気下、大気圧において遂行される。
【００６３】３″(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロピニルオキシ）
から３′′′(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロペニルオキシ）を得
る反応は、硫酸バリウム上パラジウムの触媒を用いて０
℃から使用溶媒の沸点までの温度において遂行される。
ピリジンは２０〜５０℃特に２０〜３０℃で用いられる
溶媒として好ましい。３′′′(Ｒ2＝(Ｒ11)−２−プロ
ピニルオキシ）から３IV(Ｒ2＝（Ｒ11）プロピルオキ
シ）を得るための反応は、エタノール中で−２０℃から
使用溶媒の沸点までの温度において触媒としての木炭上
パラジウムを用いて遂行される。２０〜５０℃特に２０
〜３０℃の温度範囲が好ましい。３II-IVからおよび
４′から７′すなわち式Ｉの化合物を得るためのそれ以
上の各反応は、方法Ａに詳記されている。
【００６４】方法Ｄ（Ｒaの定義については方法Ａ参
照）
【化９】
【００６５】〔２４＝式Ｉ但しＲ1＝ＣＮ、Ｘ＝(ＣＨ2)
m（ｍ＝０）、Ｒ2＝Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキル−(Ｒ11)n
（ｎ＝０または１）、Ｒ4、Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ、Ｙ＝
ＯそしてＲ3、Ｒ11およびＺは式Ｉで定義したとおりで
ある〕。製造工程(１)〜(５)に相当する方法Ｄの手法は
実施例６８に説明されている。
【００６６】方法Ｅ（Ｒaの定義については方法Ａ参
照）
【化１０】
【００６７】〔３０＝式Ｉ但しＲ2＝Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
ル−(Ｒ11)n、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝(Ｃ
Ｈ2)m（ｍ＝０）、Ｒ1＝ＣＯＯＨ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ11およ
びｎは式で定義したとおりである〕。方法Ｅは実施例７
０に記載の化合物を製造するのに適している。適当な反
応条件は該実施例より明らかである。
【００６８】方法Ｆ（Ｒaの定義については方法Ａ参
照）
【化１１】
【００６９】〔３５＝式Ｉ但しＲ1＝ＣＯＯＨ、Ｘ＝(Ｃ
Ｈ2)m（ｍ＝３)、Ｒ2＝Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)
n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたはＯ−Ｃ3〜
Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｒ4、Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝Ｈそ
してＺ、Ｒ3、Ｒ11およびｎは式Ｉで定義したとおりで
ある〕。該方法は実施例６３に説明されている。方法Ａ
〜Ｆにおける出発化合物は知られているか、または文献
で知られたのと類似の方法で製造されうるか、または本
出願に記載の各方法によって得られる。
【００７０】例えば実施例６８、７８、８２、９６、９
７および９８の化合物を合成するのに用いられる化合物
５（方法Ａ対照）は下記の方法Ｉ、II、IIIによって、
好都合に製造される。
【００７１】方法Ｉ
【化１２】
【００７２】方法II
【化１３】
【００７３】方法III
【化１４】 ＡｌｋはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。ＡｚｏｌはＲ13で
あって、イミダゾリル、インドリル、ピペラジニル、テ
トラゾリル、トリアゾリルまたはそれらのチエノ−、ピ
リジノ−、ピリミジノ−またはベンゾ−縮合誘導体を意
味する。
【００７４】方法Ｉ β−アゾール−置換メチルシンナメート類の製造 メチル２,３−ジブロモ−３−フェニルプロパノエート
５０ｇ、トリエチルアミン１００mlおよびトルエン５０
０mlの混合物を１時間加熱沸騰させ次いで室温に冷却
し、濾過する。濾液を真空中で蒸発させ、得られたα−
ブロモケイ皮酸は精製せずにさらに使用する。無水ＤＭ
Ｆ １５０ml中に溶解したアゾール（Ａｚｏｌ）誘導体
０.２モルを、無水ＤＭＦ １００ml中におけるＮａＨ
（鉱油中８０％）４.７ｇの撹拌懸濁液に滴加する。こ
の間氷中での冷却によって混合物の温度を３５℃以下に
維持する。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌す
る。前に製造したα−ブロモケイ皮酸を無水ＤＭＦ ２
００ml中に溶解し、氷中で冷却しながらアゾールナトリ
ウム塩の溶液を撹拌下で滴加する。室温で２時間撹拌後
に氷酢酸１０.８mlを加え、混合物を氷−水１.５リット
ル中に撹拌し次いで酢酸エチルで数回抽出し、有機相を
水洗する。有機相を乾燥し、真空中で蒸発させそして残
留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動
相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）または再結晶により精
製する。
【００７５】方法II β−アゾール置換エチルシンナメート類の製造 エチルフェニルプロピオレート２０ｇ、アゾール誘導体
０.１１molおよび無水ＤＭＦ １５mlの混合物をアルゴ
ン中に通過させつつ室温で撹拌する。スパチュラのＮａ
Ｈ（鉱油中８０％）を加える。水素の発生が止んだら混
合物を１００〜１５０℃（浴温）に加熱し、反応をＴＬ
Ｃ（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により追跡す
る。反応完了後、混合物を室温に冷却し次いで真空中で
濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンから再結晶するかまたは
少量のｎ−ヘプタン／酢酸エチルで希釈し次いでシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘプ
タン／酢酸エチル）により精製する。
【００７６】方法III β−アゾール置換ケイ皮酸エステルからのβ−アゾール
置換ケイ皮酸の製造 β−アゾール置換メチルまたはエチルシンナメート６.
４mmolを、水５０mlおよびメタノール１０ml中に溶解し
たＮａＯＨ ０.７７ｇの溶液中に懸濁し、次にＴＬＣ
（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）が完全な変換を
示すまで混合物を室温で撹拌して清澄な溶液を得た。そ
れを真空中で濃縮し、水約５０mlで希釈しそして氷中で
冷却しながら２Ｎ ＨＣｌでpH２〜３に調整する。固形
物が沈殿する場合にはそれを吸引濾去し次いで真空乾燥
する。あるいはまた、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出
し、有機相を乾燥し、真空中で蒸発させ、次いで残留物
を再結晶またはシリカゲルでのクロマトグラフィー（移
動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル／氷酢酸）により精製
する。
【００７７】〔製剤の調製〕本発明はさらに１種以上の
本発明の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬理学的
に許容しうる塩を含有する医薬に関する。製剤はそれ自
体知られておりかつ当業者に周知の手法によって調製さ
れる。製剤として、本発明による薬理学的に活性な化合
物（＝活性物質）はそのまま、または好ましくは適当な
製薬補助剤との組合せのいずれか一方で錠剤、コーティ
ング錠剤、カプセル剤、坐剤、乳液、懸濁液、顆粒、粉
剤、溶液または活性物質の放出を長びかせる製剤の形態
として用いられ、その際活性物質の含量は０.１〜９５
％であるのが有利である。
【００７８】当業者は自身の専門的知識に基づいて、所
望製剤に適当である補助剤を熟知している。溶剤、ゲル
形成剤、坐剤用基剤、錠剤補助剤およびその他の活性物
質賦形剤の外に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発
泡抑制剤、フレーバリング剤、保存剤、溶解剤または着
色料を使用することが可能である。活性物質は局所、経
口、非経口または静脈内投与されうるが、好ましい投与
法は治療すべき疾患による。経口投与がより好ましい。
【００７９】経口用の形態としては、活性化合物をそれ
に適した添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈
剤と混合し次に慣用法によって適当な投与形態例えば錠
剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、水
性、アルコール性もしくは油性の懸濁液または水性、ア
ルコール性もしくは油性の溶液に変換する。使用できる
不活性賦形剤の例としてはアラビアゴム、マグネシア、
炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グル
コースまたはデンプン特にコーンスターチがある。この
調製は乾燥または湿潤性のいずれかの顆粒として遂行さ
れうる。適当な油性賦形剤または溶剤は植物性油または
動物性油例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００８０】皮下または静脈内投与用としては、活性化
合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を、必要に
よりこの目的に合う慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤ま
たはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液に
変換する。適当な溶剤の例としては水、生理食塩水また
はアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセ
ロール並びに糖溶液例えばグルコースもしくはマンニト
ール溶液またはさらに種々の溶剤の混合物を挙げること
ができる。
【００８１】局所用に適した製剤は、水性または油性溶
液の状態で活性化合物を含有する点眼剤である。鼻内用
に適当なのはエーロゾルまたはスプレー並びに鼻孔を介
しての迅速吸入によって投与される粗粉末剤であり、特
に好ましいのは水性または油性溶液の状態で活性化合物
を含有する点鼻剤である。
【００８２】投与すべき式Ｉの活性物質の投与量および
投与頻度は、使用する本発明化合物の作用の効力および
持続期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並び
に治療すべき哺乳動物の性、年令、重量および個々の応
答によって左右される。平均的には、約７５kgの哺乳動
物、主としてヒトの場合における本発明化合物の推奨す
べき１日当たりの投与量は約１０〜５００mg、好ましく
は約２５〜２５０mgの範囲であり、必要に応じて１日に
数回の投与量に分けて投与することが可能である。
【００８３】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらは本発明の範囲を限定するものではない。しかしan
hは無水を意味する。室温は約１８〜２５℃である。 実施例１ Ｄ−キニン酸、１からの１Ｌ−（１(ＯＨ)、３,４−Ｏ
−シクロヘキシリデン−５−テトラヒドロキシシクロヘ
キサンカルボン酸１,５−ラクトン，２の製造 １６３.３ｇ（０.８５mol）の１をシクロヘキサノン１
８６ml（１.８mol）中に懸濁した。濃硫酸０.５mlを加
えた。次に混合物を徐々に加熱して２００℃の加熱浴温
度にし、水／シクロヘキサノンの共沸混合物を留去し
た。もはや共沸混合物が蒸留されなくなった時点で、淡
茶色の反応溶液を２００℃の浴温でさらに２時間撹拌し
た。次いで反応溶液をそのままで７０℃に冷却し、炭酸
水素ナトリウム１０ｇを加えた。引続き酢酸エチル７０
０mlを加え、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。次に有機相を真空中で濃縮した。淡茶色残
留物をイソプロパノール／水 １：１から結晶化して１
４２.１ｇ（７５％）のラクトン，２を無色結晶として
得た。m.p.：１４０〜１４１℃。
【００８４】〔１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ〕−１,２−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−５−フェニルメトキシ−３,５−ラ
クトニルシクロヘキサン−１,２−ジオール（３，Ｒ2＝
Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）の製造 アルゴン下、水素化ナトリウム（鉱油中８０％）０.８
１ｇ（２８mmol)をanh.ジメチルホルムアミド１４ml中
に懸濁し、anh.ジメチルホルムアミド１６ml中に溶解し
た７.１ｇ（２８mmol）のアルコール，２を０℃で滴加
した。次いで混合物を２５℃で１時間撹拌し、引続き再
び０℃においてベンジルブロミド３.５mlを加えた。反
応混合物を室温で４時間撹拌して、次に０℃において飽
和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチル
で抽出し、合一した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮
後残留物をｎ−ヘプタン／メチル−tert−ブチルエーテ
ル（５：１）から再結晶した。７.１８ｇ（７５％）の
ベンジルエーテル，３（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）が無色結
晶として得られた。m.p.：１２２〜１２６℃。
【００８５】３（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）からのナトリウ
ム〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−ヒドロキシ−４,５−
Ｏ−シクロヘキシリデン−１−フェニルメチルオキシシ
クロヘキサンカルボキシレート，４（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐ
ｈ）の製造 ３.１ｇ（９mmol）のラクトン，３(Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐ
ｈ）をジオキサン２０ml中に溶解し、次いで室温におい
て１Ｎ水酸化ナトリウム溶液９.５mlを加えた。乳液を
そのままで室温において４時間撹拌し、引続き真空中で
濃縮しそして無色残留物を高真空下６０℃で２４時間水
酸化カリウムで乾燥した。３.３２ｇ（９６％）のナト
リウム塩，４（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）が無色固形物とし
て得られた。m.p.：２７６〜２７９℃（分解）。
【００８６】４（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）からの〔１Ｓ,
３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−（トリメチ
ルシリルエトキシメトキシフェニル）プロペノイル〕オ
キシ−４,５−Ｏ−シクロヘキシリデン−１−フェニル
メチルオキシシクロヘキサンカルボン酸，６（Ｒ2＝Ｏ
−ＣＨ2Ｐｈ）の製造 ａ） (Ｅ)−３−（４−トリメチルシリルエトキシメト
キシフェニル）−２−プロペン酸イミダゾリド，５（Ｒ
a＝イミダゾリル）の製造 ａ） １.６２ｇ（５.５mmol）の（トリメチルシリルエ
トキシメトキシフェニル）プロペン酸，５（Ｒa＝Ｏ
Ｈ、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ、Ｒ3（保護された＝４−（トリメ
チルシリルエトキシメトキシフェニル))をanh.ジメチル
ホルムアミド１０ml中に溶解した。室温において、anh.
ジメチルホルムアミド１０ml中に溶解したカルボニルジ
イミダゾール０.９２ｇ（５.５mmol）の溶液を滴加し
た。次いでこの溶液を６０〜７０℃で１時間加熱し、そ
の間にＣＯ2の発生が観察された。
【００８７】ｂ） ２.１ｇ（５.５mmol）の４（Ｒ2＝
Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）をanh.ジメチルホルムアミド２０ml中
に溶解した。アルゴン下２５℃において、水素化ナトリ
ウム（鉱油中８０％）１６５mg（５.５mmol）を加え
た。混合物を２５℃で１時間撹拌した。引続き０℃にお
いて、前記ａ）で製造した５の溶液を滴加した。０〜５
℃で３時間経過後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム
溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次いで硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。真空中での濃縮後に得られた残留物をシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理した（移動相：酢酸
エチル／ｎ−ヘプタン／氷酢酸 ２０：６０：１）。２.
５ｇ（７１％）のエステル，６（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐ
ｈ）、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ、Ｒ3（保護された）＝４−（ト
リメチルシリルエトキシメトキシフェニル))が無色油状
物として得られた。
【００８８】６からの〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−
〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペ
ノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−フェニル
メチルオキシシクロヘキサンカルボン酸，７（Ｒ3＝４
−ヒドロキシフェニル、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ、Ｒ2＝フェニ
ルメチルオキシ）の製造 ２.７ｇ（７.０mmol）の６をジオキサン１３０ml中に溶
解し、室温で撹拌しながら２Ｎ塩酸９５ml（０.１９mo
l）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応
の終了後に、澄んだ溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
pH３〜４に調整し次いで真空中で濃縮した。固形残留物
を酢酸エチル中で加熱しながら撹拌し、不溶性の塩化ナ
トリウムを濾去した。濾液を再び濃縮し、残留物をメチ
ルtert−ブチルエーテルとともに撹拌した。残留物を吸
引濾去し、高真空下で乾燥した。２.０ｇ（７０％）の
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,
５−ジヒドロキシ−１−フェニルメチルオキシシクロヘ
キサンカルボン酸，７が無色固形物として得られた。m.
p.：２０９〜２１２℃。
【００８９】類似の手法で下記化合物が製造された。 実施例２ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,
５−ジヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）オキシ
シクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１４０℃ 実施例３ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,
５−ジヒドロキシ−１−（２−プロピニル）オキシシク
ロヘキサンカルボン酸： m.p.：１９７℃ 実施例４ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニル
プロピル）オキシ−４,５−ジヒドロキシ−３−（２−
ピリジンカルボニル）オキシシクロヘキサンカルボン
酸： m.p.：１２８〜１３０℃ 実施例５ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニル
プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２１５〜２１９℃
【００９０】実施例６ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−メトキシ−３−〔(Ｅ)
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイ
ル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸： m.p.：２４２〜２４３℃ 実施例７ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−エトキシ−３−〔(Ｅ)
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイ
ル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸： m.p.：２２７〜２２８℃ 実施例８ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,
５−ジヒドロキシ−１−プロピルオキシシクロヘキサン
カルボン酸： m.p.：２２１℃ 実施例９ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−フェニルプロピ
ル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２０３℃
【００９１】実施例１０ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニル
メチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２１１℃ 実施例１１ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−メチルフェニル
メチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１９８℃ 実施例１２ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−トリフルオロメ
チルフェニルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−
４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１９５〜２００℃ 実施例１３ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−ビフェニルメチ
ル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２２２℃ 実施例１４ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（１−ナフチルメチ
ル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１６５〜１７０℃
【００９２】実施例１５ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（２−ナフチルメチ
ル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１９８℃ 実施例１６ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−メトキシフェニ
ルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１８９〜１９１℃ 実施例１７ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−フルオロフェニ
ルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２１４℃ 実施例１８ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−シアノフェニル
メチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２３８〜２４１℃ 実施例１９ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（３−メトキシ
フェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−
４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２０８〜２１０℃
【００９３】実施例２０ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（（Ｅ)−３−（４−ク
ロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイ
ル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸： m.p.：１７０〜１７３℃ 実施例２１ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（（３−クロロフェニ
ル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−
ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２１１℃ 実施例２２ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−フェニルブチ
ル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２１７℃ 実施例２３ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３,３−ジフェニルプ
ロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１５５〜１６０℃ 実施例２４ ナトリウム〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４
−tert−ブチルフェニル）メチル）オキシ−３−〔(Ｅ)
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイ
ル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカル
ボキシレート： m.p.：８０〜９０℃
【００９４】実施例２５ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロ−
２−メトキシフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイ
ル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸： m.p.：１９０〜１９４℃ 実施例２６ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイ
ル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸： m.p.：２１５〜２１８℃ 実施例２７ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフ
ェニル）−２−プロピニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキ
シ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２３３〜２３４℃ 実施例２８ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−〔３,３−ジ（４−クロ
ロフェニル）プロピル〕オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−
４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１２２〜１２６℃ 実施例２９ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（（Ｅ)−３−（２−ク
ロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイ
ル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸： m.p.：１９２〜１９６℃
【００９５】実施例３０ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−フェノキシブチ
ル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１９４〜１９５℃ 実施例３１ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（３,４−ジクロ
ロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−
４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２１３〜２１５℃ 実施例３２ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−（４−クロロフ
ェニル）ブチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−メト
キシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−
ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：７７〜８２℃ 実施例３３ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフ
ェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−メ
トキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５
−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ+） 実施例３４ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフ
ェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（２−メ
トキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５
−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ+）
【００９６】実施例３５ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−（３−（２−エ
トキシカルボニルチエニル）オキシ)−ブチル)オキシ−
３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プ
ロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸： m.p.：１４４〜１４７℃ 実施例３６ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（２−チエニ
ル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−
ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２１１〜２１３℃ 実施例３７ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（２−チエニル）メチ
ルオキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１４０℃（分解） 実施例３８ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（２−チエニル）メチ
ルオキシ−３−〔(Ｅ)−３−（３−メトキシチエニル）
−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシ
クロヘキサンカルボン酸： ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋Ｈ+） 実施例３９ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（３−チエニ
ル）メチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジ
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１５６〜１６０℃
【００９７】実施例４０ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−〔３−（２−（５−ク
ロロチエニル））プロピル〕オキシ−３−〔(Ｅ)−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキ
シ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２１５〜２１８℃ 実施例４１ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−〔４−（３,５−ジメチ
ルジチエノ（３,２−ｂ：３′,２′−ｅ）ピリジニル）
ブチルオキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロ
キシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２４０〜２４４℃ 実施例４２ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−〔（３,５−ジメチルジ
チエノ(３,２−ｂ：３′,２′−ｅ）ピリジニル）メチ
ル〕オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２４０〜２４４℃ 実施例４３ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（３−チエニ
ル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−
ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：２１１〜２１３℃ 実施例４４ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニル
プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロピル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシ
クロヘキサンカルボン酸： m.p.：１５７〜１５９℃。
【００９８】多くのその他の化合物が方法Ｃによって製
造された。 第１工程：アルキル化 ３０.０ｇ（０.１１８mol）のラクトン，２をanh.ジメ
チルホルムアミド２００ml中に溶解した。アルゴン雰囲
気下、室温において水素化ナトリウム（鉱油中８０％）
５.３ｇ（０.１７６mol）を加えた。１.５時間後に混合
物を０〜１０℃に冷却し、プロパルギルブロミド２０ml
（０.２６５mol）を３０分かけて滴加した。溶液は色が
徐々に黒ずんできた。１時間後（ＴＬＣチェック）、反
応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注いだ。混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。真
空中で濃縮後の残留物をシリカゲル（移動相：酢酸エチ
ル／ｎ−ヘプタン １：５）１kgを介して濾過した。３
０.０ｇ（８７％）のプロパルギルエーテル，３′(Ｒ2
＝プロピニルオキシ）が粘稠性油状物として得られた。
【００９９】第２工程：カップリング ２４.０ｇ（０.０８２mmol）のプロパルギルエーテル，
３′(Ｒ2＝プロピニルオキシ）を無水トルエン１５０ml
および無水トリエチルアミン５０ml中に溶解した。アル
ゴン雰囲気下でパラジウムジクロリド０.３５４ｇ（０.
００２mmol）、トリフェニルホスフィン１.０５ｇ（０.
００４mmol）、４−クロロヨードベンゼン１９.５５ｇ
（０.０８２mol）およびヨウ化銅（Ｉ）０.０５０ｇ
（０.０００３mmol）を逐次加えた。反応溶液を徐々に
８０℃に加熱し、反応混合物をこの温度で４時間放置し
た。引続き、それを室温に冷却し、得られたトリエチル
アンモニウム臭化水素酸塩を濾去し、沈殿を酢酸エチル
で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粘稠性の油状残留
物をシリカゲル１kgでのクロマトグラフィーにより精製
した（移動相：ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：５；残留物を
少量の酢酸エチル中に溶解して、シリカゲル上に詰め込
んだ）。メチルシクロヘキサンから再結晶することがで
きた２３.０ｇ(６９％)のフェニルプロピニルエーテ
ル，３″(Ｒ2＝３−(４−クロロフェニル)−２−プロピ
ニルオキシ）が得られた。m.p.：７９℃。
【０１００】アルキン，３″(Ｒ2＝３−(４−クロロフ
ェニル)−２−プロピニルオキシ）からのアルケン，
３′′′(Ｒ2＝３−(４−クロロフェニル)−２−プロペ
ニルオキシ）の製造 １２.０ｇ（２９.８mmol）のアルキン，３″(Ｒ2＝３−
(４−クロロフェニル)−２−プロピニルオキシ）をピリ
ジン３００ml中に溶解し、硫酸バリウム上パラジウム
（１０％パラジウム）３.０ｇを加えた。懸濁液を水素
雰囲気下で２５℃において４時間振とうした。水素吸収
の停止後に触媒を濾去し、ピリジン溶液を真空中で濃縮
した。１１.２ｇ（９３％）のアルケン，３′′′(Ｒ2
＝３−(４−クロロフェニル)プロペニルオキシ）が無色
固形物として得られた。m.p.：１５５〜１５７℃。
【０１０１】その他の反応工程は、方法Ａ（３〜７の工
程）と類似の手法で遂行された。 アルキン，３′′′(Ｒ2＝３−（４−クロロフェニル）
プロピニルオキシからのアルカン，３IV（Ｒ2＝３−
（４−クロロフェニル）プロピルオキシ）の製造 ６.０ｇ（１４.９mmol）のアルキン，３（Ｒ2＝３−
（４−クロロフェニル）−２−プロピニルオキシ）をエ
タノール／酢酸エチル（１：４）５０ml中に溶解し、酸
化アルミニウム上ロジウム（５％ロジウム）１.０ｇを
加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温において約１
５時間振とうした。次に触媒を濾去し、濾液を真空中で
濃縮した。６.０５ｇ（１００％）のアルカン，３
IV（Ｒ2＝３−（４−クロロフェニル）プロピルオキ
シ）が無色油状物として得られた。このようにして得る
ことができたアルカン，３はまた、さらに方法Ａ（３〜
７からの工程）のように反応させた。
【０１０２】実施例４５ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−フルオロ
フェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−
４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１４０〜１７０℃ 実施例４６ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（４−ク
ロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイ
ル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸： m.p.：２０８〜２０９℃ 実施例４７ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（５−ピ
リミジル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３
−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキ
シ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：７５〜７８℃
【０１０３】実施例４８ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（５−ピ
リミジル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３
−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキ
シ−４,５−Ｏ−シクロヘキシリデンシクロヘキサンカ
ルボン酸： m.p.：１６５〜１６７℃ 実施例４９ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（２−ナ
フチル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−
（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ
−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： m.p.：１４６〜１４９℃ 実施例５０ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−２−プロペニル）オキシ
−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシル）−２−プロペ
ノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサン
カルボン酸： m.p.：１８７〜１９０℃
【０１０４】実施例５１ メチル〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−ク
ロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−
（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ
−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレー
ト： ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ+） 実施例５２ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフ
ェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−フェニル
−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシ
クロヘキサンカルボン酸： ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋Ｈ+） 実施例５３ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフ
ェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（３,４
−ジクロロフェニル−２−プロペノイル〕オキシ−４,
５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０５】実施例５４ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフ
ェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−２−フェニル
−１−シクロプロピルカルボニル〕オキシ−４,５−ジ
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸： ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋Ｈ+） 実施例５５ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフ
ェニル）プロピル）オキシ−３−〔３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ
シクロヘキサンカルボン酸： ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋Ｈ+） 実施例５６ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフ
ェニル）プロピル）オキシ−３−〔３−（４−メトキシ
フェニル）プロピル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシ
クロヘキサンカルボン酸： ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋Ｈ+） 実施例５７ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（２−（４−クロロフ
ェニル）−１−シクロプロピレンメチル）オキシ−３−
〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペ
ノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサン
カルボン酸： m.p.：１９５〜１９９℃
【０１０６】方法Ｂによる基Ｒ4およびＲ5の変更につい
ての実施例 ３（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェ
ニル），シス）からのラクトンジオール，８（Ｒ2＝−
Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シ
ス）の製造 １１.０ｇ（２７.７mmol）のラクトン，３（Ｒ2＝−Ｏ
−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−(ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）
をイソプロパノール中に溶解した。２Ｎ塩酸４０mlを加
えた。反応溶液を室温で４８時間放置し、引続き１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液で中和し次いで真空中で濃縮し、残
留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。７.
８ｇ（９０％）のラクトンジオール，８（Ｒ2＝−Ｏ−
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）が
無色固形物として得られた。m.p.：１１７〜１２０℃。
【０１０７】ラクトンジオール，８（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）からの
５−tert−ブチルジメチルシリルオキシ化合物，９（Ｒ
2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニ
ル），シス）の製造 ５.０ｇ（１５.４mmol）のラクトンジオール，８（Ｒ2
＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−(ｐ−Ｃｌ−フェニル），
シス）およびイミダゾール４.１５ｇ（６１.９mmol）を
anh.ジメチルホルムアミド５０ml中に溶解した。０℃に
おいて、tert−ブチルジメチルシリルクロリド３.９ｇ
（２６mmol）を加えた。４時間後に飽和塩化アンモニウ
ム溶液を反応混合物に加え、それをメチルtert−ブチル
エーテルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル
（移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：３）で精製
した。５.７ｇ（８４％）のシリルエーテル，９（Ｒ2＝
−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シ
ス）が無色固形物として得られた。m.p.：７１℃。
【０１０８】また、上記方法により反応を室温で実施す
ることによって２種のシリルエーテル，９および１０の
混合物を製造し、それらを前記溶媒混合物を用いるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーによって分離することも
できる。 ９（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェ
ニル），シス）からの３,３−ジ（４−クロロフェニ
ル）−２−プロペニルエーテル，１１（Ｒ2＝−Ｏ−Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）の製
造 １.０ｇ（２.３mmol）のアルコール，９（Ｒ2＝−Ｏ−
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）を
無水ジメチルホルムアミド２０ml中に溶解した。アルゴ
ン下、室温において水素化ナトリウム（鉱油中８０％）
１５０mg（５mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。
次いでそれを０℃に冷却し、無水ジメチルホルムアミド
５ml中に溶解した３,３−ジ（４−クロロフェニル）−
２−プロペニルブロミド０.８５ｇ（３.２mmol）を加
え、反応混合物をそのままで室温に加温させた。１４時
間後に、飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加
え、それをメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合
一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃
縮した。残留物をシリカゲル（移動相：酢酸エチル／ｎ
−ヘプタン １：３）で精製した。０.５ｇ（８４％）の
エーテル，１１（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ
−Ｃｌ−フェニル），シス）が無色油状物として得られ
た。
【０１０９】１１を方法Ａと類似の手法で反応させて実
施例５８の化合物を得た。 実施例５８ 〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（４−ク
ロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)
−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕オキシ−
４−〔３,３−ジ（４−クロロフェニル−２−プロペニ
ル〕オキシ−５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン
酸： m.p.：１５７〜１６１℃ 実施例５９もまた実施例５８と類似の手法で合成され
た。 実施例５９ ナトリウム〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３
−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−
３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
ル〕オキシ−４−フェニルメチルオキシ−５−ジヒドロ
キシシクロヘキサンカルボキシレート1 H-NMR（270MHz, d6-DMSO）：d=1.85-2.3ppm(m,3H), 3.
3-3.5(m,2H), 4.05-4.70(m,6H), 5.2-5.38(m,1H), 5.82
-5.93(m,1H), 6.3(d, J=10.0Hz,1H), 6.42-6.5(m,1H),
6.75-6.85(m,2H), 7.2-7.55(m,12H), 11ppm(1H)。
【０１１０】実施例１に記載のと類似の手法で下記実施
例の化合物が製造された。 実施例６０
【化１５】
【０１１１】実施例６１
【化１６】
【０１１２】実施例６２
【化１７】
【０１１３】実施例６３ １） アルゴン雰囲気下、anh.トルエン２５０ml中に入
れた３０.０ｇ（７３.７mmol）の６３Ａ
【化１８】 に１.２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム６８mlを−
５０〜−６０℃で加えた。１時間後に−６０℃において
メタノール／水 混合物（９：１）５０mlを滴加した。
反応混合物を０℃に加温した。引続き反応混合物を１Ｎ
硫酸水素カリウム溶液（pH約４）中に注ぎ、ＥＡで抽出
し次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後に
３０.０ｇの６３Ｂ
【０１１４】
【化１９】 が得られ、それは精製しないでさらに反応させた。
【０１１５】２） トルエチルホスホノアセテート１
９.８ｇ（８８.１mmol）をanh.テトラヒドロフラン２０
０ml中に溶解した。アルゴン雰囲気下０〜５℃におい
て、８０％水素化ナトリウム２.６５ｇを少しずつ加え
た。２０分後に澄んだ茶色がかった溶液が得られ、それ
に−４０〜−５０℃において、anh.テトラヒドロフラン
１００ml中に溶解した３０.０ｇ（７３.４mmol）の６３
Ｂを滴加した。４時間後−２０〜−３０℃において、反
応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し次いで合一した有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製して２２.３ｇの６３Ｃ
【０１１６】
【化２０】 を無色油状物として得た。
【０１１７】３） ６３Ｃを当業者に知られた手法で６
３Ｄ
【化２１】 に変換し次いでさらに実施例１（工程ｂおよび６→７）
と類似の手法で反応させて下記式の６３を得た。
【０１１８】
【化２２】 下記実施例の化合物が実施例１と類似の手法で製造され
た。
【０１１９】
【化２３】
【０１２０】実施例６５
【化２４】
【０１２１】実施例６６
【化２５】
【０１２２】実施例６７
【化２６】
【０１２３】実施例６８ １） トルエンに溶解した２Ｍジエチル亜鉛溶液１５ml
を無水ジクロロメタン１５０ml中に０℃で導入し次いで
アルゴン雰囲気下でクロロヨードメタン１０.４ｇ（５
９.２mmol）を滴加し、混合物を０〜５℃で３０分間撹
拌した。引続き無水ジクロロメタン５０ml中に溶解した
６.０ｇ（オレフィン１４.８mmol）の６８Ａ
【０１２４】
【化２７】 を滴加した。反応溶液をそのままで２時間かけて２５℃
に加温させ、引続き飽和塩化アンモニウム溶液で加水分
解し次にＥＡで抽出し、真空中で濃縮した。式
【０１２５】
【化２８】 で表されるシクロプロパン誘導体６８Ｂ（２種の可能な
ジアステレオマーの３：１混合物）５.５ｇ（９１％）
が得られ、それらはｉ−プロパノールからの結晶化によ
って分離が可能であった。
【０１２６】２） アルゴン雰囲気下、２.０ｇ（４.８
mmol）のラクトン６８Ｂを無水トルエン５０ml中に溶解
し、−６０℃においてトルエン中の１.２Ｍ水素化ジイ
ソブチルアルミニウム溶液４.１mlを滴加した。反応溶
液を−６０℃で２時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ １０mlで加
水分解した。飽和塩化アンモニウム溶液をこの混合物に
加え、次いで酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で濃縮した。式
【０１２７】
【化２９】 を有する２.０ｇ（９９％）のラクトール６８Ｃが無色
油状物として得られた。
【０１２８】３） ２.０ｇ（４.７６mmol）の６８Ｃを
ＭｅＯＨ ５０ml中に溶解した。ＭｅＯＨ ５０ml中に溶
解したヒドロキシルアミン塩酸塩５.１ｇおよび水素化
カリウム５.０ｇの溶液を２５℃で滴加した。２５℃で
２時間撹拌した後に、反応溶液を水中に注ぎ次にメチル
tert−ブチルエーテルで抽出した。合一した有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。式
【０１２９】
【化３０】 の粗生成物６８Ｄは精製せずにさらに反応させた。
【０１３０】４） ２.１ｇ（４.８mmol）の６８Ｄを無
水ジクロロメタン５０ml中に導入し、２５℃においてカ
ルボニルジイミダゾール４.６ｇ（１２.３mmol）を加え
た。混合物を引続いて４０℃で３時間加温しそしてＣＯ
2発生が止んだ後にanh.メタノール１００mlを加え、混
合物を再び４０℃で４時間加熱した。次にそれを真空中
で濃縮し、残留物をメチルtert−ブチルエーテル中に取
り入れ、有機相を０.１Ｎ硫酸水素カリウム溶液で洗浄
し次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相の濃縮後
に得られた残留物を、シリカゲル（移動相：酢酸エチル
／ｎ−ヘプタン１：４）でのクロマトグラフィーにより
精製して式
【０１３１】
【化３１】 で表される１.３ｇの６８Ｅを無色油状物として得た。
【０１３２】５） 実施例１による変換４→６と類似の
手法で６８Ｅから式
【化３２】 の化合物６８が得られた。 実施例６９ 実施例１と類似の手法で化合物６９が製造された。
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】実施例７０ 工程１：７０Ａからのメチル１−〔４−（４−クロロフ
ェニル）ブチル〕シクロヘックス−３−エンカルボキシ
レート、７０Ｂ 乾燥ジイソプロピルアミン８５mmol（１１.９ml）を乾
燥ＴＨＦ２００ml中に溶解し、保護ガス（窒素またはア
ルゴン）下でドライアイス／アセトン冷却浴中において
冷却した。これに、ヘキサン中に溶解したｎ−ブチルリ
チウムの１.６モル溶液８０mmol（５０ml）を激しい撹
拌の下で流し入れた。混合物を１０分間撹拌し、次にＴ
ＨＦ１０ml中に溶解したメチルシクロヘックス−３−エ
ン−１−カルボキシレート、７０Ａ
【０１３５】
【化３４】 （商業的に得ることができる）７５mmol（１０.５ｇ）
を内部温度が−６５℃を越えないようにして滴加した。
引続き、混合物を−７０〜−８０℃で３０分間撹拌し、
次にＴＨＦ２５ml中に溶解した４−（４−クロロフェニ
ル）ブチルヨージド７４mmol（２１.８ｇ）を、内部温
度が−６５℃を越えないように滴加した。引続き混合物
を−７０〜−８０℃で３時間撹拌し次いで冷却浴を除去
した。内部温度が１０℃に達した後に反応溶液を飽和塩
化アンモニウム溶液４００ml中に入れて撹拌し、ＭＴＢ
エーテルで３回抽出し、合一した抽出物を水で３回およ
び飽和ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
次いで溶媒を真空中で除去した。粗生成物はシリカゲル
（移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １／９ 容量／容
量）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。下記式
【０１３６】
【化３５】 の生成物７０Ｂが白色の低融解ワックスとして得られ
た。 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３７】工程２：７０Ｂからのナトリウム１−〔４
−（４−クロロフェニル）ブチル〕シクロヘックス−３
−エン−１−カルボキシレート、７０Ｃ ２２.７ｇのメチル１−〔４−（４−クロロフェニル）
ブチル〕シクロヘックス−３−エン−１−カルボキシレ
ート、７０Ｂをメタノール１００ml＋ジオキサン１００
ml中に溶解した。これに、水５０ml中に溶解した水酸化
ナトリウム８ｇの溶液を加え次いで混合物を保護ガスの
下で１６時間還流した。反応溶液を冷却し、水２００m
l、トルエン１００mlおよびｎ−ヘプタン１００mlを加
え、混合物を完全に撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾
去し、少量の冷水およびｎ−ヘプタン／トルエン（１：
１ 容量／容量）で洗浄し次いで真空乾燥した。下記式
【０１３８】
【化３６】 の７０Ｃが無色の輝くフレークとして得られ、それは２
４０℃まで融解しなかった。ナトリウム塩７０Ｃから濃
塩酸での酸性化により得られた遊離酸は８６〜８７℃で
融解した。
【０１３９】工程３：７０Ｃからの１−〔４−（４−ク
ロロフェニル）ブチル〕−４−エキソ−ヨード−６−オ
キサビシクロ〔３.２.１〕オクタン−７−オン、７０Ｄ ２２.２ｇのナトリウム１−〔４−（４−クロロフェニ
ル）ブチル〕シクロヘックス−３−エン−１−カルボキ
シレート、７０Ｃを、水３５０ml中に溶解した炭酸水素
ナトリウム２２ｇおよびヨウ化カリウム６８ｇの溶液中
に懸濁した。これに、ＭＴＢエーテル１７５mlおよびヨ
ウ素２０ｇを加え次いで混合物を保護ガス下で室温にお
いて１６時間撹拌した。１０％亜硫酸水素ナトリウム水
溶液を反応溶液中に、ヨウ素の色が消えるまで少しずつ
加えそして溶液を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を
飽和ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次
いで真空中で蒸発させた。下記式
【０１４０】
【化３７】 を有する７０Ｄが融点８４〜８６℃の淡黄色がかった固
形物として得られた。
【０１４１】工程４：７０Ｄからの１−〔４−（４−ク
ロロフェニル）ブチル〕−６−オキサビシクロ〔３.２.
１〕オクタン−７−オン、７０Ｅ ２ｇの１−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕−４
−エキソ−ヨード−６−オキサビシクロ〔３.２.１〕オ
クタン−７−オン、７０Ｄを乾燥ＭＴＢエーテル２０ml
中に溶解した。保護ガスの下でこれに、ＴＨＦ中のトリ
エチルボランの１モル溶液０.１ml次いで水素化トリブ
チルスズ１.３５mlを滴加した。混合物を室温で２時間
撹拌し、次いで水５０ml中に溶解したフッ化カリウム５
ｇの溶液を加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。完
全に分離した沈殿を吸引濾去し、濾液をＭＴＢエーテル
で３回抽出し、抽出物を水および飽和ブラインでそれぞ
れ２回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶媒
を真空中で留去した。粗生成物をシリカゲル（移動相：
酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １／３ 容量／容量）でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。下記式
【０１４２】
【化３８】 を有する７０Ｅが無色油状物として得られ、それは低融
解ワックスに固化された。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２
９３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４３】工程の５および６は、実施例１と類似の手
法で実施された。下記式
【化３９】 を有する化合物、７０が得られた。実施例１と類似の手
法で下記実施例の化合物が製造された。
【０１４４】
【表１】
【０１４５】
【表２】
【０１４６】
【表３】
【０１４７】
【表４】
【０１４８】
【表５】
【０１４９】
【表６】
【０１５０】
【表７】
【０１５１】
【表８】
【０１５２】
【表９】
【０１５３】
【表１０】 以下の実施例の化合物は、前の実施例４５に記載したの
と類似の手法で方法Ｃによって製造された。
【０１５４】
【表１１】
【０１５５】
【表１２】
【０１５６】
【表１３】
【０１５７】
【表１４】
【０１５８】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） 式Ｉ
【化４０】
【０１５９】〔式中、Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基に
より保護されたＣＯＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、
ＳＯ3−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ
8Ｒ9、ＰＯ(ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル)、ＰＯ(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり；Ｒ2はＣ1
〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル
(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ
10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)
n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10
−アルキル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)
n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ
10−アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル
(Ｒ11)nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)
n（ここでＲ11はそれぞれＲ12によって場合により置換
されている）であり；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13は同一であ
るかまたは相異なっていて、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ3
〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェナ
ンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、
インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニ
ル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾ
リル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−、ピリジノ
−、ピリミジノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、そ
の際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジ
ル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−
フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換
基によって１回以上置換することができ；
【０１６０】Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一であるかまたは
相異なっていて、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基に
よって保護されているＯＨ基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ
2について前述した意味であり；Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ8およびＲ9は同
一または相異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4−アルカノイル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＮＯ2ま
たはＣＮによって置換されているフェニルであるか、ま
たはＲ8とＲ9は窒素原子と一緒になって、ＣＨ2基が場
合によりＯ、ＳまたはＮＲ10で置換されうる４−〜１０
−員の飽和複素環式環を形成し；Ｒ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ12はフェ
ニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリジル、チエニ
ル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、
クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニ
ル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたは
それらのチエノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、そ
の際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ＮＲ
8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルの
同一または相異なる置換基によって１回以上置換するこ
とができ；
【０１６１】Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−また
は−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ8)−ＣＨ2−であり；Ｙは(ＣＨ2)m、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり；Ｚは(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1
〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝
ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ
2−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−Ｃ
ＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレ
ン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（ここで１〜３個
の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子によって置換
されることができる)、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ
(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(Ｎ
Ｒ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル)、ＣＨ＝
Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8でありそしてＹが酸素である場合には
−ＯＣ−Ｚ−Ｒ3は一緒になってＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓ
ｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉ
ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基によっ
て保護されたそれらの誘導体からなる群より選択される
アミノ酸残基であり；ｎは０、１または２であり、ｍは
０、１、２、３または４である〕で表されるシクロヘキ
サン誘導体および式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる
塩。
【０１６２】２） 式Ｉ
【化４１】
【０１６３】〔式中、Ｒ1がＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基に
より保護されたＣＯＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、
ＳＯ3−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ
8Ｒ9、ＰＯ(ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル)、ＰＯ(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり；Ｒ2がＣ1
〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル
(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ
10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)
n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10
−アルキル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)
n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ
10−アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル
(Ｒ11)nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)
n（ここでＲ11はそれぞれＲ12によって場合により置換
されている）であり；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13が同一であ
るかまたは相異なっていて、フェニル、ナフチル、フェ
ナンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジ
ル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイ
ミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリ
アゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−または
ベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族またはヘテロ
芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−
ベンジルの同一または相異なる置換基によって１回以上
置換することができ；
【０１６４】Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同一であるかまたは
相異なっていて、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基に
よって保護されているＯＨ基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ
2について前述した意味であり；Ｒ7がＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ8およびＲ9が同
一または相異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4−アルカノイル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＮＯ2ま
たはＣＮによって置換されているフェニルであるか、ま
たはＲ8とＲ9は窒素原子と一緒になって、ＣＨ2基が場
合によりＯ、ＳまたはＮＲ10で置換されうる４−〜１０
−員の飽和複素環式環を形成し；Ｒ10がＨ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ12がフェ
ニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリジル、チエニ
ル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、
クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニ
ル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたは
それらのチエノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、そ
の際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジ
ル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−
フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換
基によって１回以上置換することができ；
【０１６５】Ｘが(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−また
は−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ8)−ＣＨ2−であり；Ｙが(ＣＨ2)m、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり；Ｚが(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1
〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝Ｃ
Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、Ｃ
Ｈ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3
〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケ
ニレン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(ＮＲ8Ｒ9)、ＣＨ＝
Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル)、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8
でありそしてＹが酸素である場合には−ＯＣ−Ｚ−Ｒ3
は一緒になってＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙ
ｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅ
ｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒ
ｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基によって保護されたそれ
らの誘導体からなる群より選択されるアミノ酸残基であ
り；ｎが０、１または２であり、ｍが０、１、２、３ま
たは４である〕で表されるシクロヘキサン誘導体および
式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩。
【０１６６】３） 式ＩにおいてＲ1がＣＮ、ＣＯＯ
Ｈ、保護基により保護されたＣＯＯＨ基、またはＣ1〜
Ｃ4−アルカノイルでありそしてその他の基が前項１に
記載の意味を有する前項２記載の化合物。
【０１６７】４） 式Ｉにおいて、Ｒ1がＣＮ、ＣＯＯ
Ｈ、保護基により保護されたＣＯＯＨ基、またはＣ1〜
Ｃ4−アルカノイルであり、Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アル
キル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、２)(ここでアルキル部分は
非分枝もしくは分枝または環状であって、ＣＨ2基の１
つはＯにより置換されることができ、Ｒ11はＲ12によっ
て置換されることができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11
基は同一または相異なる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニ
ル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、２)(ここでアルキル部分は非
分枝もしくは分枝または環状であって、ＣＨ2基の１つ
はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ8により置換すること
ができ、該部分は１回以上不飽和であり、Ｒ11はＲ12に
よって置換することができそしてｎ＝２の場合２つのＲ
11基は同一または相異なる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキ
ニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、２)(ここでアルキル部分は
非分枝もしくは分枝または環状であって、かつ１回以上
不飽和であり、ＣＨ2基の１つはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2ま
たはＮＲ8により置換することができ、Ｒ11はＲ12によ
って置換することができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11
基は同一または相異なる）であり、
【０１６８】Ｒ3〜Ｒ12およびＲ13が前項２に記載の意
味を有し、Ｘが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、
ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2であ
り、Ｙが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、Ｏ、
Ｓ、ＮＲ8であり、Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、
３、４）、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝
または分枝状）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣ
ｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2−ＣＨＦ、Ｃ
Ｈ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3
〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケ
ニレン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル)(非分枝または分枝状）、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝
Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8である、前項２記載の化合物。
【０１６９】５） グルコース−６−ホスファターゼ系
の活性の増加に関与する疾患を治療するための前項１記
載化合物の使用。 ６） 肝グルコース産生の増加に関与する疾患を治療す
るための前項１記載の化合物の使用。 ７） II型糖尿病（非インシュリン依存性または成人発
症性の糖尿病）を治療するための前項１記載化合物の使
用。 ８） II型糖尿病および肝臓からのグルコースの産生の
増加またはグルコース−６−ホスファターゼ系の活性増
加を特徴とするその他の疾患を治療するための医薬の製
造における前項１記載化合物の使用。 ９） 前項１記載化合物を含有する医薬。 １０） 前項２記載化合物を含有する医薬。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 7431−4Ｃ 31/40 7431−4Ｃ 31/41 7431−4Ｃ 31/415 7431−4Ｃ 31/435 7431−4Ｃ 31/44 7431−4Ｃ 31/47 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 59/80 8930−4Ｈ 69/65 9279−4Ｈ 69/708 Ｚ 9279−4Ｈ 69/732 Ｚ 9279−4Ｈ 69/734 Ｂ 9279−4Ｈ 69/738 Ｚ 9279−4Ｈ 69/74 Ｚ 9279−4Ｈ 69/75 Ｄ 9279−4Ｈ 69/753 Ｚ 9279−4Ｈ 69/76 Ｚ 9279−4Ｈ Ａ 9279−4Ｈ 235/40 7106−4Ｈ 235/54 7106−4Ｈ 255/31 9357−4Ｈ 309/02 7419−4Ｈ 309/64 7419−4Ｈ 311/02 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/16 8217−4Ｃ 209/18 9284−4Ｃ 213/55 213/79 215/48 215/54 233/54 235/08 239/34 8615−4Ｃ 257/04 7433−4Ｃ 285/06 311/06 9360−4Ｃ 333/16 493/04 １０１ Ａ 9165−4Ｃ 495/04 １０５ Ａ 9165−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 317/72 (72)発明者 アンドレーアス・ヘルリング ドイツ連邦共和国デー−65520バートカム ベルク．アム・ヴアルバーシユテユク５

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護され
    たＣＯＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−Ｃ1〜
    Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＰＯ(Ｏ
    Ｈ)2、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＰＯ(Ｏ
    −Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり；Ｒ2はＣ1〜Ｃ10−アル
    キル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜
    Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル
    (Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ
    10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ
    11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜
    Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル
    (Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたは
    ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここでＲ11はそ
    れぞれＲ12によって場合により置換されている）であ
    り；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13は同一であるかまたは相異な
    っていて、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロア
    ルキル、フェニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリジ
    ル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミ
    ダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピ
    ペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリ
    ルまたはそれらのチエノ−、ピリジノ−、ピリミジノ−
    またはベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族または
    ヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、
    −ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フ
    リル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ
    −ベンジルの同一または相異なる置換基によって１回以
    上置換することができ；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一であ
    るかまたは相異なっていて、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコー
    ル保護基によって保護されているＯＨ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒまたはＲ2について前述した意味であり；Ｒ7はＣ1〜
    Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ8お
    よびＲ9は同一または相異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、場合によりＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ
    Ｆ3、−ＮＯ2またはＣＮによって置換されているフェニ
    ルであるか、またはＲ8とＲ9は窒素原子と一緒になっ
    て、ＣＨ2基が場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10で置換さ
    れうる４−〜１０−員の飽和複素環式環を形成し；Ｒ10
    はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルで
    あり；Ｒ12はフェニル、ナフチル、フェナンスリル、ピ
    リジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、
    イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリ
    ル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキ
    サゾリルまたはそれらのチエノ−またはベンゾ−縮合誘
    導体を示し、その際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜
    Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−ア
    ルケニル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、
    フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたは
    Ｏ−ベンジルの同一または相異なる置換基によって１回
    以上置換することができ；Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ
    −、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ
    −ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ8)−ＣＨ2−であり；Ｙ
    は(ＣＨ2)m、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり；Ｚは(ＣＨ2)m、
    Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−ア
    ルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ
    ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨ
    Ｃｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−
    シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン
    （ここで１〜３個の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素
    原子によって置換されることができる)、ＣＯＯＲ7、Ｃ
    ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ
    Ｎ)、ＣＨ＝Ｃ(ＮＲ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルカ
    ノイル)、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8でありそしてＹが酸素
    である場合には−ＯＣ−Ｚ−Ｒ3は一緒になってＡｌ
    ａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
    ｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈ
    ｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣
    用の保護基によって保護されたそれらの誘導体からなる
    群より選択されるアミノ酸残基であり；ｎは０、１また
    は２であり、ｍは０、１、２、３または４である〕で表
    されるシクロヘキサン誘導体および式Ｉの化合物の生理
    学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉ 【化２】 〔式中、Ｒ1がＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護され
    たＣＯＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−Ｃ1〜
    Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＰＯ(Ｏ
    Ｈ)2、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＰＯ(Ｏ
    −Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり；Ｒ2がＣ1〜Ｃ10−アル
    キル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜
    Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル
    (Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ
    10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ
    11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜
    Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル
    (Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたは
    ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここでＲ11はそ
    れぞれＲ12によって場合により置換されている）であ
    り；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13が同一であるかまたは相異な
    っていて、フェニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリ
    ジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イ
    ミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、
    ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾ
    リルまたはそれらのチエノ−またはベンゾ−縮合誘導体
    を示し、その際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4
    −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニ
    ル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリ
    ジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相
    異なる置換基によって１回以上置換することができ；Ｒ
    4、Ｒ5およびＲ6が同一であるかまたは相異なってい
    て、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基によって保護さ
    れているＯＨ基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ2について前
    述した意味であり；Ｒ7がＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニ
    ルまたはベンジルであり；Ｒ8およびＲ9が同一または相
    異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルカノイル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ
    −Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＮＯ2またはＣＮによ
    って置換されているフェニルであるか、またはＲ8とＲ9
    は窒素原子と一緒になって、ＣＨ2基が場合によりＯ、
    ＳまたはＮＲ10で置換されうる４−〜１０−員の飽和複
    素環式環を形成し；Ｒ10がＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フ
    ェニルまたはベンジルであり；Ｒ12がフェニル、ナフチ
    ル、フェナンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピ
    リミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フ
    タルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリ
    ル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ
    −またはベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族また
    はヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ
    Ｆ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4
    −アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニ
    ル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルま
    たはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換基によって
    １回以上置換することができ；Ｘが(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2
    −Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ8)−ＣＨ2−であ
    り；Ｙが(ＣＨ2)m、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり；Ｚが(ＣＨ2)
    m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ
    Ｈ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−Ｃ
    Ｏ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢ
    ｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ
    3〜Ｃ10−シクロアルケニレン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、Ｃ
    Ｈ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝
    Ｃ(ＮＲ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル)、Ｃ
    Ｈ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8でありそしてＹが酸素である場合
    には−ＯＣ−Ｚ−Ｒ3は一緒になってＡｌａ、Ａｒｇ、
    Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈ
    ｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅ
    ｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基によっ
    て保護されたそれらの誘導体からなる群より選択される
    アミノ酸残基であり；ｎが０、１または２であり、ｍが
    ０、１、２、３または４である〕で表されるシクロヘキ
    サン誘導体および式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる
    塩。
  3. 【請求項３】 請求項１記載化合物を含有する医薬。
  4. 【請求項４】 請求項２記載化合物を含有する医薬。
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