HUT65693A - Process for preparing substituted cyclohexane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for preparing substituted cyclohexane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65693A HUT65693A HU9302528A HU9302528A HUT65693A HU T65693 A HUT65693 A HU T65693A HU 9302528 A HU9302528 A HU 9302528A HU 9302528 A HU9302528 A HU 9302528A HU T65693 A HUT65693 A HU T65693A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- oxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- XIPTYHIZCMULOJ-VPTVXMOLSA-N CC(C)/C=C/C(O[C@H](C[C@](CC1)(/C=[O]/CCCc(cc2)ccc2Cl)C(O)=O)[C@@H]1[O]#C)=O Chemical compound CC(C)/C=C/C(O[C@H](C[C@](CC1)(/C=[O]/CCCc(cc2)ccc2Cl)C(O)=O)[C@@H]1[O]#C)=O XIPTYHIZCMULOJ-VPTVXMOLSA-N 0.000 description 1
- UUCXOIMZIVGDBU-UEWDXFNNSA-N OC(C1C[C@@H](CC(COc2ccccc2)=O)CCC1)=O Chemical compound OC(C1C[C@@H](CC(COc2ccccc2)=O)CCC1)=O UUCXOIMZIVGDBU-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 1
- JCASHYOGAIAEMR-UHFFFAOYSA-N OC1OC1CCCC1CCCCC1 Chemical compound OC1OC1CCCC1CCCCC1 JCASHYOGAIAEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQNNONINHKRKQ-UHFFFAOYSA-N OCCCC(CC1)=CC=C1Cl Chemical compound OCCCC(CC1)=CC=C1Cl XHQNNONINHKRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
- C07C62/24—Saturated compounds containing keto groups the keto group being part of a ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
A találmány ciklohexánszármazékokra és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint azok előállítási eljárására vonatkozik.
A cukorbetegség kórképét a megnövekedett vércukorért ékek jellemzik. Az inzulinfüggő cukorbetegség - vagyis a I. tipusu diabétesz - a hasnyálmirigy inzulintermelő béta-sejtjeinek elhalása miatt lép fel, tehát inzulinadagolással - helyettesítéses gyógykezeléssel - kezelhető. A neminzulinfüggő, más néven II. tipusu diabéteszt ezzel szemben az jellemzi, hogy csökken az inzulin hatása az izom- és a zsírszövetre (vagyis inzulinrezisztencia alakul ki), valamint fokozódik a máj glükóztermelése. Ezeknek az anyagoserezavaroknak az okai még messzemenően nem tisztázottak. A szulfonil-karbamid-származékokkal folytatott gyógykezelésnek az a célja, hogy az inzulinnal szembeni rezisztenciát a szervezet saját inzulintermelésének fokozásával kompenzálják. Szulfonil-karbamid-származékokkal azonban nem lehet minden esetben normalizálni a vércukorszintet, és nem lehet feltartóztatni a betegség kifejlődését; sok II. tipusu diabéteszes végül a béta-sejtek **kimerülése” miatt inzulinfüggővé válik, és olyan utólagos következményként jelentkező betegségekben szenved, mint a szürkehályog, a különböző vese- és érbetegségek.
Ez az oka annak, hogy kívánatos lenne uj gyógyászati elvek alapján kezelni a II. tipusu diabéteszt.
Ha a gyomor üres, a máj glükóztermelése határozza meg a vércukor koncentrációját. Különböző munkacsoportok igazolták, hogy a II. tipusu diabétesz esetén a vércukorszint emelkedése és a máj glükózleadásának arányos fokozódása között összefüggés van. A májból a vérbe kerülő glükóz létrejöhet a máj-glikogén lebomlásának (vagyis a glikogenolizisnek) vagy a glükoneogenezis eredménye ként.
Mind a glükoneogenezisnek, mind a glikogenolizisnek közös végterméke a glükóz-6-foszf át. A glükóz-6-foszfatáz (EC 5·1·5·9) katalizálja annak a folyamatnak az utolsó lépését, amelynek eredményeként a glükóz-6-foszfatázból glükóz szabadul fel a májban. A glükóz-6-foszfatáz előállít egy multienzimkomplexet, amely az endoplazma retikulumjában fordul elő. Ez az enzimkomplex egy, az endoplazma retikulum (ER) membránjában előforduló glükóz-6-foszf át-transzlokázból, egy, az ER luminális oldalán lokalizálódott glükóz-6-foszfatázból és egy foszfát-transzlokázból áll. Erről a témáról a következő szakirodalmi helyeken található átfogó ismertetés:
- Ashmore J. és W'eber G.:The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism” in Vitamins and Hormonés, XVII. (Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V.) 92-152 (1959)í és
- Burchell A. és Wadell I.D.: The molecular hasis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphate system, Biochim. Biophys. Acta, 1092, 129-157 (1990).
A rendelkezésre álló terjedelmes szakirodalomból kitűnik, hogy valamennyi vizsgált esetben, amikor az állatkísérletek során - például sztreptozotocinnel, alloxánnal, kortizonnal, pajzsmirigy-hormonnal vagy koplaltatással megnövelték a vércukorkoncentrációkat, növekedett ennek a multienzimkomplexnek az aktivitása is. Számos eddig végzett vizsgálat igazolja, hogy a
II. tipusu cukorbetegségben szenvedőknél megfigyelt fokozott glükóztermelés a megnövekedett glükóz-6-foszfatáz-aktivitássál van összefüggésben. A glükóz-6-foszfatáz-rendszereknek a normális glükóz-homeosztázisban játszott fontos szerepét bizonyít ják továbbá azok a hipoglikémiás tünetcsoportok, amelyeket az Ib. tipusu glikogéntárolási rendellenességekben szenvedő betegeknél figyeltek meg, akiknél hiányzik a glükóz-6-foszfát-rendszerek transzlokáz-komponense·
A szakirodalom szerint a glükóz-6-foszfatáz aktivitásának megfelelő hatóanyagokkal (inhibitorokkal) való csökkentése esetén a májban mérséklődnie kell a glükózfelszabadulásnak is . Az alkalmazott hatóanyagoknak képeseknek kell lenniük arra, hogy a máj glükóztermelését a tényleges perifériális felhasználáshoz igazítsák. A feltételezések szerint az ezáltal az üres gyomru, II. tipusu diabéteszben szenvedő betegeknél csökkentett vérglükóz- konc ént rációknak ezen túlmenően megelőző hatásuk is van a cukorbetegség következményeiként jelentkező károsodások vonatkozásában. A szakirodalom a glükóz-5-foszfatáz gátlására egy sor nemspecifikus inhibitort ismertet, például a következőket:
- florrhicin [Soodsma, J.F., Legler, B. és Nordlie, R.C.: J. Bioi. Chem., 242. 1955-1960 (1967)];
- 5,5’-ditio-bisz(2-nitro-benzoesav) [Wallin, B.K. és Árion, W.J.: Biochem. Biophys. Rés. Commun., 48. 694-699 (1972)];
- 2,2 -diizotiocianáto-sztilbén és 2-izotiocianáto-2*-acetoxi-sztilbén [Zoccoli, M.A. és Karnowski, M.L.: J. Bioi. Chem., 255. 1115-1119 (1980)].
Ez idő szerint mégsem rendelkezünk olyan, a glükóz-6-foszfatáz-rendszert gátló inhibitorral, amelyet gyógyászati célra fel lehetne használni.
A következőkben részletesen ismertetett ciklohexánszármazékok újak: ezeket a vegyületeket mindeddig nem ismertették a kémiai és a biológiai szakirodalomban.
Azt tapasztaltuk, hogy a helyettesített ciklohexánkarbonsavak bizonyos észterei - például a 14. példa szerinti észter gátolják a glükóz-6-foszfatáz-rendszereket.
,ra, valamint azok A találmány olyan ciklohexánszármazékok/előállítására és feldolgozására vonatkozik, amelyek (I) általános képletében
- R^- jelentése cianocsoport, karboxi 1csöpört, védett karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szén-
9 atomos alkil-szulfonato-csöpört, szulfocsoport, R RNSOg-csoport, (OH^PO-csöpört, (1-4 szénatomos alkoxi)(OH)P0-csoport vagy di(l-4 szénatomos alkoxi)-PO-csoport;
11
- R jelentése (R )^-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, (R^) -(1-10 szénatomos alkoxi)-csoport, (R’^’^)ű-(2-10 szénatomos alkenil)-csoport, (R )^-(3-10 szenatomos alkenil)-oxi-csoport, (R^) -(2-10 szénatomos alkinil)-csoport, (5^)--(3-10 szénatomos alkinil)-oxi-csöpört,
11 (R )-(1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport, (R ) -(3-10 szénatomos alkenil)-tio-csoport, (5^)-(3-10 szénatomos alkinil)-tio-csoport, (R^)n-(l-10 szénatomos alkil)-NH-csoport, (5^)-(5-10 szénatomos alkenil)-NH-csoport vagy (5^)^-(3-10 szénatomos alkinil)-NH-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy R^ adott esetben helyettesítve lehet R -vei;
- R^, és R^ jelentése - egymástól függetlenül - 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-θ szénatomos cikloalkilesöpört, fenilcsoport, naftilcsöpört, fenantrilcsöpört, piridilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, kumarinilcsoport, ftáliminilcsoport, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport vagy oxazo lilcsoport vagy a felsorolt csoportok tieno-, piridino-, pirimidino- vagy benzo-anellalt származéka, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás, illetve a heteroaromás gyűrű egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet fluoratommal, klóratómmal, brómatómmal, jódatómmal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,
9
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, R R N-csoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, piridilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy benzíl-oxi-csoporttal, mégpedig többszörös helyettesítés esetén egymástól függetlenül;
5 6
- R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, hidroxilcsöpört, szokásos alkohol-védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy valamelyik R -nél megadott csoport;
o
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;
9
- R és R jelentese hidrogénatom, 1-4 szenatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van fluoratommal, klóratommal, brómatómmal, jódatómmal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal
9
- R es R jelentese azonos vagy különböző lehet il8 9 letve R és R a nitrogénatommal együtt egy 4-10 tagú, telitett heterociklusos gyűrűt képez, amelynek egyik metiléncsoportja helyén adott esetben oxigénatom, kénatom vagy R^N-c söpört van;
« · · · · * · · · ♦ • · ·♦ · ···««· · · · • ♦« «·
- jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;
- R jelentese fenilcsoport, naftilcsoport, fenantrilcso- port, piridilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, kumarinilcsoport, ftáliminilcsoport, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport vagy oxazolilcsoport vagy a felsorolt csoportok tieno- vagy benzo-anellált származékai, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás, illetve a heteroaromás gyűrű egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoport8 9 tál, 2-4 szenatomos alkenilcsoporttal, R R N-csoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, piridilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal, mégpedig többszörös helyettesítés esetén egymástól függetlenül;
- X jelentése -(CH2)m-, -CH=CH-, -C^G-, -CHg-O-CHg-, -GH2-S-CH2- vagy -CH2-N-GH2- képletű csoport;
B8
- Y jelentése -(CH2)m- csoport, oxigénatom, kénatom vagy
Q
RN-csöpört;
- Z jelentése -(GH2)m-csöpört, kénatom, oxigénatom, 1-10 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, -CH=CH-, -CH=C-, -CH=G-, -CH=C-, -CH--G0-, -CH--CH-
I I I ά ά I ’
F Cl Br F • · • ·
-CHp-CH-, -CH--CH- vagy -CH?-CH- képletű csoport vagy
I 1 I
Cl Br J olyan J-IO szénatomos cikloalkilén-, illetve cikloalkeniléncsoport, amelynek 1-5 -CHg- és/vagy -CH= csoportja helyén adott esetben kénatom, oxigénatom és/vagy nitrogénatom áll; vagy Z jelentése R?00C-, -C=C-, (1-4 szénatomos alkil)-C=CH-, -CH=C-, -CH=C-NR8R9, (1-4 szénatomos
I II
1-58 alkanoil)-C=CH-, -CH=C-R ' vagy -N-R képletű csoport,
I II azzal a megjegyzéssel, hogy abban az esetben, ha Y oxigénatomot jelent, -C-Z-R a következő, adott esetben szo0 kásosan alkalmazott védőcsoportok valamelyikével megvédett aminosavmaradékok valamelyikét jelenti: Alá, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp és Tyr;
— n jelentése 0, 1 vagy 2; és
-- m jelentése 1, 2, 5 vagy 4.
Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek karboxilcsoportot tartalmaznak, képesek sót képezni szervetlen és szerves bázisokkal egyaránt. A találmány ezért vonatkozik a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok fiziológiai szempontból elfogadható sóinak előállítására is.
A (I) általános képletű ciklohexánszármazékokban egy sor sztereocentrum van. A találmány az összes lehetséges enantiomer és diasztereomer előállítására is vonatkozik. Valamennyi enantiomert és diasztereómért szemlélteti a (I) általános képlet.
Egyéb utalás hiányában a leírás eddigi és következő részére a következő megállapítások érvényesek.
<* « · 4 4 4 · • 4«44« *·· · · ·· ·
444444 «44 • · 4 4 44 4
- 9 Az r\ R^, R?, r8, Ρθ, R^, R12, R^ és Z szubsztituensek értelmezésekor megadott alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncuak.
12
Az R és R értelmezésekor megadott alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok egyenes szénláncuak, elágazó szénláncuak vagy ciklusosak, azzal a megjegyzéssel, hogy ezeknek a csoportoknak csak egy része képes gyűrűt alkotni.
A Cl^-csoportok egyikét oxigénatom, kénatom, SO-csoport,
11
SO2-csoport vagy R N-csoport pótolhatja; Rx helyettesítve lehet
11 R -vei, és abban az esetben, ha n = 2, a két R szubsztituens azonos vagy különböző lehet. A telítetlen csoportok egyszeresen vagy többszörösen lehetnek telítetlenek·
Védett karboxilcsoport alatt egyenes szénláncu, elágazó szénláncu vagy ciklusos (1-10 szénatomos alkil)-00C-csöpörtót, egyenes vagy elágazó szénláncu (1-4 szénatomos alkanoil)-O-CH-OOCR' csoportot, benzil-OOC-csoportot, fenil-OOC-csoportot, NH2C0- csoportot, egyenes vagy elágazó szénláncu (1-10 szénatomos alkil)8 9 —NHCO-c söpör tót vagy olyan csoportot értünk, amelynek R RNCO7 8 9 általános képletében R » R és R jelentése a mar megadott.
Az alkoholos hiaroxilcsöpörtokát helyettesített éterek képzésével védik meg a következő csoportok: metoxi-metil-csoport, metil-tio-metil-csoport, t-butil-tio-metil-csoport, benzil-oxi-metil-csoport, p-metoxi-benzil-oxi-metil-csoport, t-butoxi-metil-csoport, sziloxi-metil-csoport, 2-metoxi-etoxi-metil-csoport, 1-etoxi-etil-csoport, allilcsoport, benzilcsoport, p-metoxi-benzil-csoport, 3,4—dimetoxi-benzil-csoport, o-nitro-benzil-csoport, a · »· ·· · • ·a a · • · · · ·· · a a ««*««<«« • a a · a p-nitro-benzil-csoport, p-halogén-benzil-csoport, 2,6-diklór-benzil-csoport, p-ciano-benzil-csoport, p-fenil-benzil-csoport, 2-pikolil-csoport és 4-pikolil-csoport ·
Az aminosavakat
a) karbamátok képzésével védik meg a következő csoportok: metilcsoport, etilcsoport, 9-fluorenil-metil-csoport, 9-(2-szulfo)-fluorenil-metil-csoport, 9-(2,7-dibróm)-fluorenil-metil-csoport, 2,7-di(tercier-butil)-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]-metil-csoport, 4-metoxi-fenacil-csoport, 2,2,2-triklór-etil-csoport, 2-(trimetil-szilil)-etil-csoport, 2-fenil-etil-csoport, l-(l-adamantil)-l-metil-etil-csoport, 1,1-dimetil-2-halogén-etil-csoport, 1, l-dimetil-2,2-dibróm-metil-csoport, l,l-dimetil-2,2,2-triklór-etil-csoport, l-metil-l-(4-bifenilil)-etil-csoport, 1- [3,5-di(tercier-butil)-fenil]-l-metil-etil-csoport, 2-(2’-piridil)-etil-csoport, 2-(4,-piridil)-etil-csoport, 2-(N,N-diciklohexil-karboxamido)-etil-csoport, t-butil-csoport, 1-adamantil-csöpört, vinilcsoport, allilcsoport, 1-izopropil-allil-csoport, cinnamilcsoport, 4—nitro-cinnamil-csoport, 8-kinolil-csoport, N-hidroxi-piperidinil-csoport, alkil-tio-csoport, benzilcsoport, p-metoxi-benzil-csoport, p-nitro-benzil-csoport, p-bróm-benzil-csoport, p-klór-benzil-csoport, 2,4-diklór-benzil-csoport, 4—(metil-szulfinil)-benzil-csoport, 9-antril-metil-csoport, difenil-metil-csoport, tercier-amil-csöpört, S-benzil-tiokarbamáto-csoport, p-ciano-benzil-csoport, ciklobutilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklopropil-metil-csoport, p-(decil-oxi)-benzil-csoport, diizopropil-metil-csoport, 2,2-dimetoxi-karbonil-vinil-csoport, o-(N,N-dimetil-karboxamido)-benzil-csoport, l,l-dimetil-3-(N,N-dimetil-karboxa- • ’ < · · · ··· · « ·· · • ···««« · · a • · · · · · · mido)-propil-csoport, 1,1-dimetil-propinil-csoport, di(2-piridil)-metil-csoport, 2-furanil-metil-csoport, 2-jód-etil-csoport, izobornilcsoport, izobutilcsoport, izonikotinilcsoport, p-(p*-metoxi-fenil-azo)-benzil-csoport, 1-metil-ciklobutil-csoport, 1-metil-ciklohexil-csoport, 1-metil-l-ciklopropil-metil-csoport, 1-metil-1-(,5-dimetoxi-fenil)-etil-csoport, 1-metil-1-(p-fenil-azo-fenil)-etil-csoport, 1-metil-l-fenil-etil-csoport, l-metil-l-(4-piridil)-etil-csoport, fenilcsoport, p-(fenil-azo)-benzil-csoport, 2,4,6-tri(tercier-butil)-fenil-csoport, 4-(trimetil-ammónium)-benzil-csoport és 2,4,6-trimetil-benzil-csoport;
b) karbamidszármazékok képzésével védik meg a következő csoportok: fentiazin-10-il-karbonil-csoport, N’-(p-toluolszulfonil)-amino-karbonil-csöpört és N’-fenil-amino-tio-karboüil-csoport;
c) amidok képzésével védik meg a következő csoportok: N-for- mil-csoport, N-acetil-csoport, N-(klór-acetil)-csoport, N-(triklór-acetil)-csoport, N-(trixluor-acetil)-csoport, N-fenil-acetil-csoport, enil-propionil)-csoport, N-pikolinoil-csoport,
N-(3-piridil)-karboxamido-csoport, N-(benzoil-fenil)-alanil-csöpört, N-benzoil-csoport és N-(p-fenil-benzoil)-csoport.
« · • V W « » ♦ • ·· * · «· » • ··*««« ·· ·
- 12 - .......
Jó eredménnyel alkalmazhatók azok a ciklohexánszármazékok, amelyek. (I) általános képletében ^karboxilcsoport
- Rx jelentése cianocsoport ,\ valamilyen védőcsoporttal megvédett karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;
- a többi általános kémiai szimbólum jelentése pedig a már megadott·
Különösen jó eredménnyel alkalmazhatók azok a ciklohexánszármazékok, amelyek (I) általános képletében
- R^ jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, valamilyen védőcsoporttal megvédett karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomoa alkanoilcsoport;
11
- R jelentése olyan csoport, amelynek (R )-(1-10 szén- (általános n atomos alkil)-0--^képletében n jelentése 0, 1 vagy 2, az alkil-rész egyenes szénláncu, elágazó szénláncu vagy ciklusos, a CH2~csoPorí°^ egyikét oxigénatom pótolhatja,
12
R helyettesítve lehet R -vei, és - abban az esetben, ha n = 2 - a két R^ szubsztituens azonos vagy különböző; olyan csoport, amelynek (R^)n-(3-10 szénatomos alkenil)-Oáltalános képletében n jelentése 0, 1 vagy 2, az alkenil-rész egyenes szénláncu, elágazó szénláncu vagy ciklusos, a CH2-csoportok egyikét oxigénatom, kénatom, S0g csoport, S02-csoport vagy R R általános képletű csoport
12 pótolhatja, R helyettesítve lehet R -vei, és - abban az esetben, ha n = 2 - a két R^^ szubsztituens azonos vagy különböző; vagy olyan csoport, amelynek (R11)n-(3-10 szénatomos alkinil)-0- általános képletében az alkinilrész egyenes szénláncu, elágazó szénláncu vagy ciklusos, a CH2-csoportok egyikét oxigénatom, kénatom, SO-csoport,
- 13 4* · 0*4« • · * · »4 ··· k · «·4 • · ··»· V « ·« ·· 4 »►·· 4
SC^-csoport vagy R^N általános képletű csoport pótolhat11 12 ja, R helyettesítve lehet R -vei, es - abban az esetben, ha n = 2 - a két R^^ szubsztituens azonos vagy különböző; azzal a megjegyzéssel, hogy az alkenil- és az alkinilcsoportok egyszeresen vagy többszörösen telítetlenek;
13
- az R -R ' általános kémiai szimbólumok jelentése a már megadott;
- X jelentése olyan csoport, amelynek --(CHg^- általános képletében m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4; -CH=CH-, -C=C-, -Cí^-O-C^- vagy -C^-S-Cf^- képletű csoport;
- Y jelentése olyan csoport, amelynek -(CH2)m- általános képletében m jelentése 0, 1, 2 3 vagy 4; oxigénatom, kén- g
atom vagy R N általános képletű csoport; és
- Z jelentése olyan csoport, amelynek -(CI^^- általános képletében m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4; kénatom, oxigénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-10 szénatomos alkil-tio-csoport; -CH=CH-, -CH=C-, -CH=C-, -CH=C-, í I1
F ClBr
-CHO-C-, -CHq-CH-, -CHO-CH-, -CHo-CH-, -CHo-CH-, -C=Cd I! d I I
F Cl BrJ , 7 8 vagy -CH=C- kepletü csoport; R'OOC-, -CH=C- vagy R N
I113
CN R p általános képletű csoport, egyenes vagy elágazó szénláncu (1-4 szénatomos alkil)-C=CH-csoport, 3~1θ szénatomos cikloalkiléncsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkeniléncsoport.
Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű ciklohexánszármazékok tartalmaznak kar- 14 boxilcsoportot, szervetlen és szerves bázisokkal képesek sókat alkotni. Előnyös szervetlen bázisokkal képezni sókat: különösen a fiziológiai szempontból elfogadható alkálifémsók - elsősorban a nátrium- és a káliumsók - alkalmazhatók jó eredménnyel.
A (I) általános képletű ciklohexánszármazékok gátolják a glükóz-6-foszfatáz-rendszer működését az emlősállatok májában» ezért ezeket a vegyületeket gyógyszerként is lehet alkalmazni. A találmány - amint már említettük - vonatkozik olyan gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek a (I) általános képletű ciklohexánszármazékokat - adott esetben fiziológiai szempontból elfogadható sóik alakjában - hatóanyagként tartalmazzák.
Vonatkozik a találmány továbbá a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok vagy sóik alkalmazására szolgáló eljárásra is, amellyel olyan betegek kezelhetők, akik a glükóz-6-foszfatáz-rendszer túlzott aktivitásával összefüggő betegségekben szenvednek.
A találmány olyan alkalmazási eljárásra is vonatkozik, amely szerint a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok vagy azok sói olyan betegségek gyógyítására használhatók fel, amelyek a máj megnövekedett glükóztermelésével függnek össze.
Ezeken kívül a találmány olyan alkalmazási eljárásra is vonatkozik, amellyel a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok vagy azok sói felhasználhatók a II. tipusu diabéteszben (vagyis a neminzulinfüggő vagy más néven időskori diabéteszben) szenvedők kezelésére.
Amint már említettük, a találmány tárgyát képezi az az eljárás is, amellyel a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok, illetve azok sói olyan gyógyászati készítményekké dolgozhatók fel, amelyekkel gyógyítani lehet a diabéteszben és más
- 15 olyan betegségekben szenvedőket, amely betegségek a glükóz májból való fokozott kiürülésével vagy a glükóz-6-foszfatáz-rendszer megnövekedett aktivitásával vannak összefüggőben.
A (I) általános képletű ciklohexánszármazékoknak a glükóz-6-foszfatáz-rendszerre gyakorolt hatását májmikroszómákban végzett enzimteszttel vizsgáltuk.
A glükóz-6-foszfatázt tartalmazó mi kros zómafrakció elkészítéséhez him Wistar-patkányokból származó friss májszervet használtunk fel, amelyet a szakirodalomban ismertetett módszerrel [Canfield, W.K. és Árion, 77.J.: Bioi. Chem. 263. 7458-7460 (1988)] dolgoztunk fel. Ezeket a mikroszómafrakciókat -70 °C-on legalább két hónapig el lehet tartani anélkül, hogy jelentősebb aktivitáscsökkenés következne be.
A glükóz-6-foszfatáz-aktivitást a szakirodalomban megadott módszerrel [Árion, W.J.: Hethods Enzymol., 174. Academic Éress, 1989, 58-67· old.] mutattuk ki olyan módon, hogy meghatároztuk a glükóz-6-foszfátból felszabadult foszfát mennyiségét. A vizsgálathoz felhasznált kiindulási elegy 0,1 ml-e 1 mmol/1 glükóz-6-foszfátot, tesztanyagot, 0,1 mg mikroszómafrakciót és 100 mmol/1 HEPES-puffért [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-etánszulfonsav] tartalmazott (pH = 7»0). A reakciót enzimadagolással indítottuk meg, majd a reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a reakciót 0,2 ml foszfátreagens beadagolásával leállítottuk. A kapott vizsgálati anyagot 30 percen át 37 °C-on inkubáltuk, majd 570 nm-en mértük a kék szin abszorpcióját (A). A vizsgált anyagnak - mint inhibitornak - a hatásosságát a következő képlet alapján állapítottuk meg a vizsgált anyagot nem tartalmazó eleggyel végrehajtott kontrollvizsgálat eredménye alapján:
A — A (kontroll) (vizsgált anyag)
Százalékos gátlás = ---------------------------------- x 100 A(kontroll)
Megállapítottuk a vizsgált anyag gátló hatásának változását az alkalmazott vizsgált anyag koncentrációjának függvényében, és ennek alapján kiszámítottuk az enzimaktivitás 50 %-os gátlásához tartozó koncentrációértéket (Ι0ςπ)·
A következő példák szerinti vegyületekre állapítottuk meg
1. példa [IS, 3R»4R,5S]-3-[[(R)-3~(A-Hidroxi-f enil )-pr openoil ]-oxi]-4,5-dihidr oxi-l-(f enil-meti l-oxi)-ciklohexánkarbonsav:
IC50 = 190 zuM.
2. példa [IS, 5R, 4R, 5S ]-3-[ [(E )-3- (4-Hidr oxi-f enil )-pr openoil ]-oxi ]-4,5-dihidroxi-l-[(2-t ienil-metil)-oxi]-ciklopropán karbonsav:
IC^Q = 110 /UM.
3. példa [IS,3R,4R,5S]-3- [ [ (E)-3-(4-Hidroxi-fenil)-propenoilJ-oxi]-4,5-dihidr oxi-1- [(2-propinil)-oxi ]-ciklohexánkarbonsav:
IC50 = 560 /UM.
8. példa [1S,3R,4R,5S ]-3-[[(E)-3-(4-Hidroxi-f enil )-pr openoil ]-oxi]-4,5-dihidroxi-l-(propil-oxi)-ciklohexánkarbonsav:
IC50 = 230 zuM.
4. példa [IS, 3R,4R, 5S ]-1- [ (4-KLór-f enil-pr opil )-oxi J-4,5-dihidroxi- 17 -3-[(2-piridin-karbonil)-oxi ]-ciklohexánkarbonsav:
IC50 = 26 /UM.
44· példa [IS,3E * 4R,5S]-l-[(4—Klór-f e nil-propil) -oxi ]-3- [ [ (E )-3-(4-hidroxi-fenil)-propoil]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav:
IO^q = ^,5 /UM·
I. táblázat: Egyes vegyületek ΙΟ^θ [/UM] értékei
| A vegyületre vonatkozó példa sorszáma | IC50 [zuM] |
| 69. | 170 |
| 113. | 5,7 |
| 114. | 5,0 |
| 115. | 8,9 |
| 116. | 4,5 |
| 117. | 41,0 |
| 118. | 1,5 |
| 119. | 12,0 |
| 120. | 0,69 |
Azoknak a ciklohexánszármazékoknak az előállítását, amelyek (I) általános képletében
11 11
- R jelentése (R j^-alkoxi-csoport, (R )n~alkenil-oxi-csoport vagy (R^^-alkinil-oxi-csoport;
5
- R és R jelentése egyaránt hidroxilcsoport; és
- Y jelentése oxigénatom, a rajzmellékletben található reakcióvázlattal szemléltetett A) eljárásváltozat szerint lehet előállítani, amelyen a (7) általános képlet a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok egy szükebb körét reprezentálja. A reakcióvázlaton szerepeltetett általános
- 18 kémiai szimbólumok jelentése a következő:
- M: alkálifém;
- Ra: klóratom, brómatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-csöpört, imidazolilcsoport, triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport;
- B: klóratom, brómatom, jódatom vagy szulfonsavészterből leszármaztatható csoport;
2’ 11 11 — R : (R )Q-alkil-csoport, (R j^-alkenil-csöpört vagy (R·^) ^-alkinil-cs oport;
- R^. (r11) -(1-10 szénatomos alkoxi)-csöpört, (1^^^)^(5-10 szénatomos alkenil)-csoport vagy (R^)n-(5~8 szénatomos alkinil)-csoport;
5
- R és R : egyaránt hidroxilcsöpört;
β
- R : hidrogénatom;
- Y: oxigénatom;
- Σ: olyan (0¾) csoport, amelyben m = 0;
- karboxilcsoport; és z 11
- Z, R^, R , valamint n: a (I) általános képlet értelmezésekor megadott jelentésüek.
Az A) el jár ás vált ozat szerint az (1) képletű vegyületből előállítható, szakirodalomból ismert (2) képletű vegyületet valamilyen erős bázissal, például kálium-tercier-butiláttál, nát- rium-hidriddel vagy kalium-hidriddel deprotonaljuk, majd az R csoport bevitele céljából valamilyen megfelelő halogeniddel, trifluor-szulfonsav-észterrel, metil-szulfonsav-észterrel vagy p-toluolszulfonsav-észterrel reagáltatjuk - célszerűen valamilyen poláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban -, hogy megkapjuk a (5) általános képletű vegyületeket. Bázisként nátrium-hidri-
- 19 det, oldószerként pedig dimetil-formamidot előnyös alkalmazni.
A (3) általános képletű vegyületeknek a (2) képletű vegyületből kiinduló előállításakor -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti reakcióhőmérsékletet biztosítunk. Célszerű a (-10)-60 °C, különösen előnyös a 0-J0 °C tartományból kiválasztani a reakcióhőmérsékletet.
A (3) általános képletű vegyületeket előnyösen dimetil-formamid oldószerben, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, 0-60 °C-on állítjuk elő a (2) képletű vegyületből. A reakciót előnyös továbbá a nedvesség kizárásával, valamilyen védőgáz-atmoszférában - például nitrogénben vagy argonban - lejátszatni.
A (5) általános képletű vegyületeknek a (2) képletű vegyü, o létből kiinduló előállításához szükséges további, különböző R csoportokat tartalmazó vegyületeket a szakemberek számára ismert, szokásosan alkalmazott eljárásokkal elő lehet állítani. Itt az
R -B szerkezetű vegyületekről van szó az A) élj árasváltozatnál feltüntetett megszorítással (természetesen a kapcsolódó oxigénatomtól eltekintve). B lehet például valamilyen kilépő atom vagy csoport, igy klóratom, brómatom, jódatom vagy olyan csoport, amelynek RS0£0 általános képletében R jelentése metilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy trifluor-metil-csoport.
A (2) és a (5) képletben a ciklohezilidén-védőcsöpört helyett lehet más, enyhén savas körülmények között lehasitható védőcsoport, igy izopropilidéncsoport vagy benzilidénacétáiból leszármaztatható csoport csakúgy, mint tercier-butil-csoport, metoxi-metil-csöpört, 1-etoxi-etil-csoport vagy tetrahidropiranil-oxi-csoport, valamilyen szililcsoport, például trimetil-szilil-csoport vagy tercier-butil-dimetil-szilil-csoport; vagy va20 lamilyen karbonátból leszármaztatható csoport - például benzil-oxi-karbonil-csoport és helyettesített tercier-butoxi-karbonil-csoport - is alkalmazható, amelyek a peptid- és a szteroicLkémiából jól ismertek. Ezeket a védett vegyületeket ugyancsak elő lehet állítani a (1) képletű vegyületből.
Az A) élj ár ás vált ozat következő művelete a hidrolízis, amelynek során a (5) általános képletű laktónokat (4) általános képletü alkálifémsókká alakítjuk át alkálifém-hidroxidokkal, például litium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal. A hidrolízist előnyösen lehet végrehajtani valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, például rövid szénláncu alkoholokban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, célszerűen dioxánban.
A (4) általános képletű vegyületeknek a (3) általános képletü vegyületekből való előállításakor -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet célszerűen (-10)-60 °C, előnyösen 0-30 °C.
A következő lépésben a (4) általános képletű vegyületekből (6) általános képletű vegyületeket állítunk elő olyan módon, hogy a (4) altalános képletű vegyületekhez R -Z-C(O)- általános képletű csoportot kapcsolunk. Ezt a lépést úgy valósítjuk meg, hogy a (4) általános képletű vegyületeket aprotikus oldószerekben - például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, diklór-metánban, piridinben vagy dimetil-szulfoxidban - (5) általános képletű - vagyis R -Z-C(O)-R általános képletű - vegyületekkel reagáltatjuk. [Az (5) általános képletben R például klóratom, brómatom, CL-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport, imidazolilcsoport, triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport lehet, előnyösen imidazolilcsoport vagy triazolilcsoport. A reakciót különösen előnyös dimetil-formamidban lejátszatni olyan bázisok je« · ·
- 21 lenlétében, mint a nátrium-hidrid, a kálium-hidrid, a 4-dialkil-amino-piridin és a tercier aminok, amelyek közül különösen a nátrium-hidridet célszerű alkalmazni.]
A (6) általános képletű vegyületeket -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten állítjuk elő a (4) általános képletű vegyületekből. Előnyös, ha a reakcióhőmérséklet 10-60 °C, különösen előnyös, ha 0-30 °C.
Az (5) - vagyis az R -Z-C(O)-R - általános képletű vegyületeket elő lehet állítani a szakemberek által jól ismert, szokásosan alkalmazott eljárásokkal.
A (4) általános képletű vegyületeket például úgy alakíthatjuk át jó eredménnyel (6) általános képletű vegyületekké, hogy a (4) általános képletű vegyületeket dimetil-formamidban nátrium-hidriddel kezeljük, majd 0-20 °C-on - célszerűen a nedvesség kizárása mellett, védőgázatmoszférában, például argonban vagy nitrogénben - beadagoljuk az (5) általános képletű R-Z-C(O)-imidazol dimetil-formamidos oldatát.
A (6) általános képletű vegyületek védőcsoportjának lehasitását - a (7) általános képletű vegyületek előállítása céljából - általában ismert módon végezzük: például olyan módon, hogy a (6) általános képletű vegyületeket inért szerves oldószerekben - például ciklusos éterekben - adott esetben víz jelenlétében, -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és °C közötti hőmérsékleten hígított szervetlen savakkal - például sósavval - vagy erős szerves savakkal - például trifluor-ecetsavval - kezeljük.
Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű ciklohexánszármazékok karboxilcsoportot tartalmaznak, szervetlen vagy szerves bázisokkal képesek sókat alkotni.
Előnyösen lehet alkalmazni a szervetlen bázisokkal alkotott sókat, különösen a fiziológiai szempontból elfogadható alkálifémsókat, mindenekelőtt a nátriumsókat és a káliumsókat.
Az egy hidroxilcsoporttal rendelkező, (I) általános képletü alkálifémsókból elő lehet állítani az R^ értelmezésével meghatározott észtereket. Az észterképzéshez a (7) általános képletü vegyületet feloldjuk valamilyen inért szerves oldószerben - például tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, előnyösen dimetil-formamidban - , majd -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten valamilyen 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel - célszerűen 1-4 szénatomos alkil-jodiddal, benzil-bromiddal, (1-4 szén7 atomos alkanoil)-O-CH(R )-Br-dal vagy (1-4 szénatomos alkanoil)7 -0-CH(R )-J-dal - kezeljük. Ilyen módon olyan, az A) eljarasváltozatnál megadott, R^ szubsztituensként észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű ciklohexánszármazékok keletkeznek, amelyeknél X = (0¾^ és m = 0.
Rajzmellékleten közöljük a B) élj árásváltozatot is, amelylyel a (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képviselő (17) és (18) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Az eljárásvázlat általános kémiai szimbólumainak jelentései a következők:
- M, R és B jelentései megegyeznek az A) élj ár ásváltozatnál megadottakkal;
11
- R jelentése lehet (R )n-(l-10 szénatomos alkil) (R‘L^)ű-(3-10 szénatomos alkenil)-oxi-csoport vagy (R^^· -(3-10 szénatomos alkinil)-oxi-csoport;
2
- R jelentései ugyanazok lehetnek, mint R -éi;
- R jelentese hidroxilcsoport, illetve - abban az eset-
5 ben, ha R hidroxilcsoport - R·^ jelentése meegyezik az
R -re megadottal;
g
- R jelentése hidrogénatom;
- Y jelentése oxigénatom;
- X jelentése olyan -(CH2)m- csoport, amelyben m = 0;
- R1 jelentése karboxilcsoport; és
11
- Z, R , valamint R jelentése megegyezik a (I) általános képlet értelmezésekor megadottal.
5
Az R és az R csoportok variálásához alkalmazzuk a B) eljárásváltozatot. A (8) általános képletű vegyületek előállításához mindenesetre el kell távolítani a (3) általános képletű vegyületek ciklohexilidén-védőcsoportját. A védőcsoportot el lehet távolítani a szakemeberek által ismert, szokásosan alkalmazott eljárásokkal. Mindamellett a hidrolizálást előnyös erős szerves savak - például szulfonsavak, igy p-toluolszulfonsav vagy trifluor-ecetsav - jelenlétében, a (3) általános képletű vegyület inért szerves oldószeres - például rövid szénláncu alkohollal képzett - oldatában megvalósítani.
A (8) általános képletű vegyületeknek a (3) általános képletü vegyületekből való előállításakor (-20) °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen (-10) °C és 60 °C, még előnyösebben 20 °C és 50 °C között van.
Az egyik nagyon jó eredménnyel alkalmazható megoldás szerint izopropanolos oldatban, p-toluolszulfonsav jelenlétében, 40 °C-on állítunk elő (8) általános képletű vegyületeket (3) általános képletű vegyületekből.
A B) eljár ásváltozat jellemző lépése a (8) általános képletü vegyületek két szabad hidroxilcsoportjának reagáltatása különböző származékok előállítása céljából. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy a (8) általános képletű vegyületeket inért szerves oldószerekben - elsősorban dimetil-formamidban -, -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen bázis - elsősorban imidazol jelenlétében reagáltatjuk valamilyen nagy szférikus igényű trialkil-szilil-halogeniddel - például tercier-butil-dimetil-szilil-kloriddal, tercier-butil-difenil-szilil-kloriddal vagy triizopropil-szilil-kloriddal, majd a keletkezett (9) és (10) általános képletű vegyületeket kromatográfiás eljárással szétválasztjuk.
A (9) és a (10) általános képletű vegyületeket az A) eljárásváltozatnál ismertetett (2)-(7) műveletekkel át lehet alaki4 5 tani olyan módon, hogy az R es az R szubsztituensekre a (I) általános képlet értelmezésekor megadott különböző atomokat, illetve csoportokat tartalmazó vegyületek keletkezzenek.
Az ugyancsak rajzmellékleten bemutatott C) eljárásváltozat szerint (7’) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A rajzmellékleten található általános kémiai szimbólumok jelentése a következő:
£
- R jelentése megegyezik az A) élj árásváltozatnál megadottal;
11
- R olyan (R )n-(5 szénatomos alkil)-oxi-csoport, amely ben n = 1, R^ pedig valamilyen, a (I) általános képlet értelmezésekor meghatározott aromás csoport;
5
- R és R egyaránt hidroxilcsöpört;
- Y oxigénatom;
- X olyan -(CH2)m- csoport, amelyben m = 0;
- R^ karboxilcsoport;
- Z, valamint R^ jelentése a (I) általános képlet értelme• * · ·« · · • · « · · · ··· · · ·· · • ···«·· · · ·
- 25 zésekor megadott; és
- Ar jelentése aromás R^^-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy abban az esetben, ha a (3*”)» ilIV letve a (3 ) általános képletű vegyületek keletkezésére vezető, adott esetben alkalmazásra kerülő hidrogénezés elmarad, olyan
11 vegyületeket kapunk, amelyeknek R szubsztituense (R )Q-(3 szén11 atomos alkenil)-oxi-csoport, illetve (R )n”(5 szénatomos alkinil)-csoport.
A C) eljárásváltozattal előállított vegyületek a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok egy szükebb csoportját képviselik.
Egy sor (I) általános képletű ciklohexánszármazék előállítható az A) eljárásváltozat egyik alternatívája, a C) eljárás, 11 változat szerint. Ebben az esetben az (R )-(5 szénatomos alki2 nil)-oxi-csoportnak megfelelő R -t a (3’) képletű vegyület szol2 galtatja, amelyben az R szubsztituens 2-propinil-oxi-csoportnak felel meg. A C) éljárásváltozat szerint a (3’) képletű ve2 gyületet (amelynél R = 2-propinil-oxi-csoport) feloldjuk valamilyen inért szerves oldószerben - például toluolban, benzolban vagy n-heptánban -, és katalizátorként palládiumkomplex, valamint valamilyen réz(I)-lialogenid - célszerűen réz(I)-jodid - alkalmazása mellett valamilyen aril-halogeniddel - célszerűen aril-bromiddal vagy aril-jodiddal - olyan, (3”) általános kép2 letü vegyületté alakítjuk át, amelynél az R szubsztituensnek nll κ -2-propinil-oxi-csoport felel meg. A reakcióhoz fel kell használni valamilyen bázist, például primer, szekunder vagy tercier amint, elsősorban trietil-amint· A bázist adott esetben egyidejűleg oldószerként is lehet alkalmazni, és el lehet tekinteni további szerves oldószerek felhasználásától.
- 26 • · 4 ·« · «
V a 4 · · ·
4·· * · ·· · • · 4 · 4 · 4 4 · 4
Az R helyén 2-propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3’) képletü vegyületből -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja kö2 11 zötti hőmérsékleten állítjuk elő az R helyén R -2-propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3”) képletű vegyületet. A reakcióhőmérséklet előnyösen 20 °C és 90 °C, még előnyösebben 60 °C és 80 °C között van.
Palládiumkomplexként alkalmazhatunk például palládium-kloridból és trifenil-foszfinból in situ előállítható komplex di(trifenil-f oszfin)-palládium-dikloridot vagy palládiumul)-acetátból hasonló módon előállított di(trifenil-foszfin)-palládium-acetátot. Előnyös palládiumkomplexként di(trifenil-foszfin)-palládium-dikloridot felhasználni.
11
Az R helyén R -2-propinil-oxi-csoportot tartalmazó (?”) képletű vegyületből hidrogénező katalizátorok jelenlétében - tet2 11 szés szerint - elő lehet állítani R helyén R -2-propenil-oxi2
-csoportot tartalmazó (3”’) képletű vegyületeket vagy R helyén
IV
R -2-propil-oxi-csoportot tartalmazó (3 ) képletű vegyületeket.
Ezeket a reakciókat etanol vagy piridin oldószerben, a légköri nyomásnak megfelelő nyomású hidrogénatmoszférában játszatjuk le ·
11
Az R helyén R -2-propinil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületből bárium-szulfátra felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmér2 11 sékleten állítunk elő R helyén R -2-propenil-oxi-csoportot tartalmazó (3’”) képletű vegyületet. Előnyös, ha oldószerként piridint alkalmazunk, és 20-50 °C, célszerűen 20-30 °C reakcióhőmérsékletet választunk.
11
Az R helyén (R )-2-propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3”’) képletű vegyületből szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, etanol oldószerben, -20 °C és a reakcióközegként felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten állítjuk elő
Hí ···« • · V « «« ··· 4 »· · C • ······ · · « •· « «· ·♦
- 27 2 11Γ7 az R helyén R -propil-oxi-csoportot tartalmazó (3 ) képletű vegyületet. Az előnyös reakcióhőmérséklet 20 °C és 50 °C» célszerűen 20 °C és 30 °C között van.
Az A) eljárásváltozattal kapcsolatban részletesen ismertettük azokat a reakciókat, amelyek a (3^ képletű, valamint a (4*) képletű vegyületekből kiindulva a (I) általános képletű vegyületek közé tartozó (7’) általános képletű vegyületekhez vezetnek.
A rajzmellékleten látható D) eljárásváltozattal a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok szőkébb csoportját képviselő (24) általános képletű vegyületeket lehet előállítani. A D) élj árásváltozat reakcióvázlatán szereplő általános kémiai szimbólumok jelentése a következő:
a
- R az A) eljárásváltozatnál megadott jelentésű;
Ί .
- R cianocsoport;
- X jelentése olyan -(0^^- csoport, amelyben m = 0;
11
- R jelentése olyan (R )n-(3-10 szénatomos alkil)-oxi-csoport, amelyben n = 0 vagy 1;
5
- R és R jelentése egyaránt hidroxilcsöpört;
s
- R jelentése hidrogénatom;
- Y jelentése oxigénatom; és
11
- R , R , valamint Z jelentése megegyezik a (I) általános képlet értelmezésekor megadottakkal.
A D) eljár ás vált ozat (1)-(5) reakciólépéseinek megvalósítását a 68. példában ismertetjük.
Az E) élj ár ásvált ozattal - amelynek reakcióvázlata ugyancsak rajzmellékleten látható - olyan, a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok szükebb körét alkotó (30) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyeknél
- R jelentése (R )Q-(l-10 szénatomos alkil)-csoport;
5 6
- R , R és R jelentése egyaránt hidrogénatom;
- Y jelentése oxigénatom;
- X jelentése olyan ~(CH2)m- csoport, amelyben m jelentése 0;
- R^ jelentése karboxilcsoport; és
11
- Z, E , R , valamint n jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott, változat; a
Az E) élj árás/reakcióvázlatán szerepeltetett R jelentése megegyezik az A) élj ár ágváltozatnál megadottal.
Az E) eljár ás változattal lehet előállítani a 70· példa szerinti vegyületet. Ebből a példából kitűnik, hogy a reakció lejátszatásához milyen körülmények alkalmasak.
Az F) eljárásváltozat rajzmellékleten látható reakcióvázlatán szereplő R jelentése megegyezik az A) élj ár ás változatnál megadottal. Az F) eljárásváltozattal olyan, a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok szükebb körét képviselő (35) általános képlett! vegyületek állíthatók elő, amelyeknél az általános kémiai szimbólumok jelentése a következői
- R^ karboxilcsoport;
- X olyan -(CH2)m- csoport, amelyben m = 3;
11
- R jelentése (R )n-(l-10 szénatomos alkil)-oxi-csöpört, (rH)q-(3-10 szénatomos alkenil)-oxi-csoport vagy (11^)-(3-10 szénatomos alkinil)-oxi-csoport;
5
- R és R egyaránt hidroxilcsoport;
g
- R hidrogénatom; és
11
- Z, R , R , valamint n a (I) általános képlet értelmezésekor megadott jelentésű.
Az F) eljárásváltozatot a 63· példával ismertetjük részletesebben.
- 29 Az A)-F) élj árásváltozatok megvalósításához szükséges kiindulási vegyületek ismertek, illetve a szakirodalomban közölt eljárásokhoz hasonló módon - vagyis analóg eljárásokkal -, továbbá az ebben a bejelentésben ismertetett eljárásokkal előállíthatók.
Az A) élj ár ásv ált ozat reakcióvázlatán szerepeltetett (5) általános képletű vegyületeket - amelyeket például a 68., a 78., a 82., a 96., a 97· és a 98. példa szerinti vegyületek szintetizálásához használunk fel - célszerűen a következőkben ismertetésre kerülő I., II. vagy III. eljárással állítjuk elő, amelyeknek reakcióvázlatai ugyancsak rajzmellékleten láthatók. A reakcióvázlatokon szereplő Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az
R helyén levő ázol jelentése pedig imidazolilcsoport, indolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport vagy a felsorolt csoportok tieno-, piridino-, pirimidino- vagy benzo-anellált származékainak valamelyike.
I. eljárás
Béta-helyzetben azollal szubsztituált fahéjsav-metil-észter előállítása g 2,3-dibróm-3-fenil-propánsav-metil-észter, 100 ml trietil-amin és 500 ml toluol elegyet 1 órán keresztül a forrásponton tartjuk, majd a környezet hőmérsékletére hütjük, és leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, és az igy kapott alfa-bróm-fahéjsavat tisztítás nélkül felhasználjuk.
100 ml vízmentes dimetil-formamidban 4,7 g 80 n$-os ásványolajos nátrium-hidridet szuszpendálunk, majd az igy keletkezett szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtetünk egy olyan oldatot, amely 0,2 mól azolszármazókot és 150 ml vízmentes dimetil-formamidot tartalmaz. A csepegtetés alatt a reakcióelegy hőmérsékletét jeges hűtéssel 35 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet a cse«· ·
- 30 •*···· ·· · • * » »· · ♦ pegtetés befejezését követően 1 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén.
Az első bekezdésben ismertetett módon előállított alfa-bróm-fahéj savat 200 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, majd jeges hűtés és kevertetés közben hozzácsepegtetjük a második bekezdés szerint előállított azolszármazék nátriumsójának oldatát. Az igy kapott elegyet a környezet hőmérsékletén 2 óra hosszat kevertetjük, majd - 10,8 ml jégecet beadagolása után 1,5 1 jeges vízbe belekeverjük. A vizes elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk, és a szerves fázisokat vízzel mossuk. A szerves fázisokat megszáritjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. A kromatografáláshoz eluálószerként n-heptán és etil-acetát elegyét használjuk. A tisztítást oszlopkromatograf álás helyett végezhetjük át kristályosít ássál is.
II. eljárás
Béta-helyzetben azollal szubsztituált fahéjsav-etil-észter előállítása g fenil-propionsav-etil-észtert, 0,11 mól azolszármazékot, valamint 15 ml vízmentes dimetil-formamidot tartalmazó elegyet argongázzal való telítés után a környezet hőmérsékletén kevertetünk, majd hozzáadunk egy spatulányi 80 n$-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót· A reakcióelegyet a hidrogénfejlődés befejeződése után 100-150 °C-os fürdőben feÍmelégitjük, és a reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. (Eluálószerként n-heptán és etil-acetát elegyét használjuk.) A reakcióelegyet a reakció befejeződése után lehűtjük a környezet hőmérsékletére, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot n-heptánból átkristályositjuk, vagy n-heptán és etil-acetát elegyével való kismértékű hígítás után szilikagélen oszlopkromatograf álással tisztítjuk. A kr ómat ogr áfái ást n-heptán és etil-acetát elegyének eluálószerkénti felhasználásával végezzük.
III. eljárás
Béta^helyzetben szollal szubsztituált fahéj savszármazékok előállítása béta-helyzetben szollal szubsztituált fahéjsav-észterékből ml vízben és 10 ml metanolban feloldunk 0,77 g nátrium-hidroxidot, majd az igy keletkezett oldatban 6,4 mmol béta-helyzetben azollal szubsztituált fahéjsav-metil-észtert vagy fahéjsav-etil-észtert szuszpendálunk, és az igy kapott elegyet addig kevertetjük a környezet hőmérsékletén, amíg a vékonyréteg-kromatogram szerint teljessé nem válik a reakció (a kr ómat 0 gráf ál ás hoz eluálószerként n-heptán és etil-acetát elegyét használjuk), és az oldat ki nem tisztul. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot mintegy 50 ml vízzel felhígítjuk, és 2 n sósavoldattal a pH-ját 2-3-ra állítjuk be. Abban az esetben, ha szilárd anyag csapódik ki, azt leszivatjuk és vákuumban bepároljuk. Ellenkező esetben többszöri extrahálást hajtunk végre metilén-kloriddal, a szerves fázisokat megszáritjuk, vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot át kristályosítjuk vagy szilikagélen kromatográfálva tisztítjuk. A kromatográfáláshoz n-heptán, etil-acetát és jégecet elegyét használjuk fel eluálószerként.
Mint már említettük, a találmány tárgyát képezi azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítása is, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű ciklohexánszármazékot és/vagy egy vagy több, a (I) általános képletű ciklohexánszárma- 52 zékokból előállított, farmakológiai szempontból elfogadható sót tartalmaznak.
Ezeket a gyógyászati készítményeket önmagukban ismert, a szakemberek által szokásosan alkalmazott eljárásokkal lehet előállítani. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű, farmakológiai szempontból hatásos ciklohexánszármazékok - vagyis a hatóanyagok - gyógyszerként felhasználhatók önmagukban vagy - előnyösen - alkalmas gyógyszeripari segédanyagokkal kombinálva tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók, granulátumok, porok, oldatok vagy késleltetett hatóanyag-felszabadulásu készítmények formájában. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a hatóanyag-tartalom előnyösen 0,1-95
Hogy a kívánt kiszerelési formához milyen segédanyagokat lehet felhasználni, az a szakemberek számára könnyen megválaszolható kérdés. Oldószerek, gélképzőanyagok, kupalapanyagok, tablettázási segédanyagok és más hatóanyaghordozók mellett lehet például alkalmazni antioxidánsokat, diszpergálószereket, emuigeátorokat, habzásgátló adalékanyagokat, izjavító adalékokat, konzerválószereket, közvetitő oldószereket és színezőanyagokat.
A hatóanyagokat alkalmazhatjuk helyileg, szájon keresztül, parenterálisan vagy intravénásán. A kezelendő betegségtől függ, hogy melyik alkalmazási módot célszerű választani. Előnyös a szájon keresztüli szervezetbe juttatás.
Az orális alkalmazási formák előállításakor a hatóanyagokat összekeverjük megfelelő adalékanyagokkal, például hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért higitóanyagokkal, majd szokásosan alkalmazott módszerekkel feldolgozzuk megfelelő alka j ma % ásj formákká, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes, al- 33 ·· « ·· ·· * · Λ · · · ··« i 4 ·« « « · ·«·· · » 4 · ·· · ♦♦ ·· koholos vagy olajos szuszpenzióvá, illetve vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inért hordozóanyagként alkalmazhatunk például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőket, beleértve a kukoricakeményítőt is. Előállíthatjuk az orális készítményt száraz- vagy nedvesgranulátum alakjában is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként számításba jönnek a növényi és állati olajok, például a napraforgóolaj és a csukamájolaj.
A bőr alá vagy vénába injektálható kiszerelési formák előállításakor a hatóanyagokat vagy azoknak fiziológiai szempontból elfogadható sóit - kívánt esetben megfelelő segédanyagokkal, például közvetítő oldószerekkel, emuige átorokkal vagy más adalékanyagokkal - oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá dolgozzuk fel. Oldószerként a következők jönnek számításba: viz, fiziológiás konyhasóoldat vagy valamilyen alkohol - például etanol, propanol vagy glicerin -, továbbá cukrok oldatai - például glükózoldat vagy mannitoldat -, valamint a felsorolt oldószerek elegyei.
Helyi alkalmazásra megfelelő gyógyászati készítmények a szemcseppek, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldat formájában tartalmazzák. Orron keresztüli alkalmazásra megfelelő készítmények az aeroszolok és a permetek, valamint a durva porok - amelyeket az orrlyukakon keresztüli gyors belélegzéssel juttatunk a szervezetbe -, továbbá mindenekelőtt az orrcseppek, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldat formájában tartalmazzák.
Az alkalmazásra kerülő (I) általános képletű hatóanyag dózisa és adagolási gyakorisága függ attól, hogy az adott hatóanyagnak milyen a hatáserőssége és a hatástartama, hogy milyen jellegű és sulyosságu a kezelendő betegség, hogy milyen nemű, korú és tömegű a kezelt beteg, és hogy miként reagál az adott hatóanyagra
- 34 ν'· · ·· ·· • · V V · · • ·9 · · ·« · • · ···· · · « < *· · ·* ·« a kezelt emlős. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű ciklohexánszármazékok ajánlott napi adagja átlagosan mintegy 10-500 mg, előnyösen mintegy 25-250 mg egy körülbelül 75 kg tömegű emlős - elsősorban ember - esetében. Ezt a mennyiséget szükség szerint egy napon belül több adagban is a szervezetbe lehet juttatni.
A következő példákkal közelebbről kívánjuk bemutatni a találmányt, amelyet azonban ezek a példák semmilyen vonatkozásban nem korlátoznak.
Ha a példákban a környezet hőmérsékletére vagy szobahőmérsékletre hivatkozunk, körülbelül 18 °C és 25 °C közötti hőmérsékletről van szó.
1. példa lb-[l(0H),3,4-0-Ciklohexilidén]-5-tetrahidroxi-ciklohexánkarbonsav-l,5-lakton [a (2) képletű vegyület] előállítása az (1) képletű D-kinasavból
186 ml (1,8 mól) ciklohexanonban 165,5 g (0,85 mól) (1) képletű vegyületet szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,5 ml koncentrált kénsavat. Az igy keletkezett elegyet lassan felmelégitettük egy 200 °C-os fürdőben, majd viz és ciklohexanon azeotrop elegyét desztilláltuk ki belőle. Miután már több azeotrop elegy nem desztillált át, a visszamaradt világosbarna oldatot még további 2 óra hosszat kevertettük a 200 °C-os fürdőben. Ezt követően hagytuk, hogy a reakcióoldat lehűljön 70 °C-ra, majd beadagoltunk 10 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Az igy kapott elegyet 700 ml etil-acetáttal kevertük össze, majd a szerves fázist vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mostuk. Ezután a szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a világossárga bepár- 55 • · ν··« · · · · • · 9 ·· ·· lási maradékot izopropanol és viz 1:1 térfogatarányú elegyéből kikristályositottuk. Ilyen módon 75 %-os hozammal, 142,1 g mennyiségben, színtelen kristályok formájában kaptuk meg a (2) képletű laktont, amely 140-141 °C-on olvad, p
Az R helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (3) kepletü [ÍR, 2R, 3R, 5S ]-l, 2-0-ciklohexadién-5- (f enil-met il-oxi )-3,5-laktonil-ciklohexán-l,2-diol előállítása
Argonatmoszférában 0,81 g (28 mmol) 80 n$-os ásványolajos nátrium-hidridet 14 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltunk, majd az igy keletkezett szuszpenzióhoz 16 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldva hozzácsepegtettünk 0 °C-on 7,1 g (28 mmol) (2) képletű alkoholt. Az igy kapott elegyet 1 óra hosszat kevertettük 25 °C-on, majd ismét 0 °C-ra hütöttük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadtunk 3,5 ml benzil-bromidot. A reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd összekevertük 0 °C-on telitett ammónium-klorid-oldattal. Az igy keletkezett elegyet etil-acetáttal extraháltuk, és az egyesitett szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd nátrium-szulfáttal megszáritottuk. A vákuumbepárlás után visszamaradt (elegyéből anyagot n-heptán és metil-tercier-butil-éter 5:1 t ér fogat arany th át kristályosítottuk. Ilyen módon 75 %-os hozammal színtelen kris2 tályok alakjában, 7,18 g mennyiségben kaptuk meg az R helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (3) képletű vegyületet, amely 122-126 °C-on olvad.
Az R helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (4) képletű [1S,3R,4R,5S ]-3-hidroxi-4,5-0-ciklohexilidén-l-(fenil-metoxi). ciklohexánkarbonsav-nátrium-só előállítása az R helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (3) képletű vegyületből • « ·
- 56 2
3,1 g (9 mmol) mennyiségű, R helyén benzilcsoportot tartalmazó (3) képletű laktont feloldottunk 20 ml dioxánban, majd a keletkezett oldathoz a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 9,5 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot. Az igy kapott emulziót 4 óra hosszat kevertettük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároltuk. A színtelen bepárlási maradékot 24 órán keresztül kálium-hidroxid felett 60 °C -on szárítottuk nagyvákuumban. Ilyen módon színtelen szilárd anyag alakjában, 3,32 g mennyiségben, 96 %2 os hozammal kaptuk meg az R helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (4) képletű nátriumsót, amely bomlás közben olvad 276-279 °C-on.
Az R helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (6) képletű [lS,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-[4-(trimetil-szilil-etoxi-metoxi)-fenil]-propenoil]-oxi-4,5-0-ciklohexilidén-l-(fenil-metil2
-oxi)-ciklohexankarbonsav előállítása az R helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (4) képletű vegyületből £
a) Az R helyén imidazolilcsoportot tartalmazó (5) képletű (E)-3- [4-(trimetil-szilil-etoxi-metoxi)-fenil]-2-propénsavimid-azolid előállítása
1,62 g (5,5 mmol) mennyiségű, R helyén hidroxilcsoportot, Z helyén -CH=CH- csoportot, a védett R helyén 4-(trimetil-szilil-etoxi-metoxi)-fenil-csoportot tartalmazó (5) képletű 3~[zHtrini6til-szilil-etoxi-metoxi)-fenil]-propénsavat feloldottunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban. Az igy kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 0,92 g (5,5 mmol) karbonil-diimidazolt és 10 ml vízmentes dimetil-formamidot tartalmazott· Az igy keletkezett oldatot 1 óra hosszat 60-70 °Con tartottuk, miközben szén-dioxid-fejlődést figyeltünk meg.
- 37 b) 2,1 g mennyiségű, R helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (4) képletű vegyületet (5,5 mmol) feloldottunk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban. Az oldathoz argonatmoszférában, 25 °C-on hozzáadtunk 165 mg (5,5 mmol) 80 m%-os ásványolajos nátrium-hidridet, majd a kapott elegyet 1 óra hosszat 25 °C~on kevertettük. Ezt követően az elegyhez 0 °C-on hozzácsepegtettük az a) pont szerint előállított oldatot. Az igy kapott elegyet 5 óra hosszat tartottuk 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, majd telített ammónium-klorid-oldatra öntöttük. Az ammónium-kloridos elegyet etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, majd az egyesitett szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal mostuk, és magnézium-szulfáttal megszáritottuk. A vákuumbepárlás után kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetát, n-heptán és jégecet 20:60:1 térfogataranyu elegyét használtuk. Ilyen módon színtelen, olajszerű anyag formájában 2,5 g mennyiségben, 71 %-os hozammal állitottuk elő az R helyén benzil-oxi-csoportot, Z helyén -CH=CHcsoportot, a védett R helyén pedig 4-(trimetil-szilil-etoxi-metoxi)-fenil-csoportot tartalmazó (6) képletű észtert.
Az R^ helyén 4-hidroxi-fenil-csoportot, Z helyén -CH=OH~ csoportot, R helyén pedig benzil-oxi-csoportot tartalmazó (7) képletű [lS,5R,4R,5S]-5-[(E)-5-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi-4,5-dihidroxi-l-(fenil-metil-oxi)-ciklohexánkarbonsav előállítása a (6) képletű vegyületből
2,7 g (7,0 mmol) (6) képletű vegyületet feloldottunk 150 ml dioxánban, és az igy kapott oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben 95 ml (0,19 mól) 2 N sósavoldattal elegyítettük. Az igy keletkezett elegyet 20 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. A reakció befejeződése után a tiszta oldat pH-ját ♦ · ·
- 38 2 N nátrium-hidroxid-oldattal 3 és 4 közötti értékre állítottuk be, majd az oldatot vákuumban bepároltuk. A szilárd bepárlási maradékot melegítés közbén etil-acetátban kevertettük, és a nem oldódó nátrium-kloridot kiszűrtük. A szűrletet ismét bepároltuk, és a maradékot összekevertük metil-tercier-butil-éterrel, majd a maradékot nuccsöltük és nagyvákuumban szárítottuk. Ilyen módon színtelen szilárd anyag formájában, 2,0 g mennyiségben, 70 %os hozammal kaptuk meg a (7) képletű [lS,3R,4R,5S]-3-[(5)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi-4,5-dihidroxi-l-(fenil-metoxi)-ciklohexánkarbonsavat, amely 209-212 °C-on olvad.
Hasonló módon állítottuk elő a következő példák szerinti vegyületeket ·
2. példa [IS,3R,4R,5S]-3- [ [(5)-3-(4—Hidroxi—fenil)-2—propenoil]-oxi]-4,5-dihidr oxi-1-[(2-tienil-metil)-oxi]-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 140 °C.
3. példa [IS,3R,4R,5S]-3- [ [(5)-3-(4-Hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-1-[(2-propinil]-oxi]-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 197 °C.
4. példa [1S,3R,4R,5S]-1- [(4-KLór-f enil-propil)-oxi ]-4,5-dihidroxi-3-[(2-piridin-karbonil)-oxi]-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 128-1J0 °C.
• · ·
5. példa [IS, 3R,4R, 3S ]-l- [ (4-Klór-f enil-propil )-oxi ]-> [ [ (E)-> (4-hidroxi-fení1)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítága
Olvadáspont: 215-219 °C.
6. példa [lS,3B>4R,5S]-l-Metoxi-5-[[(E)-5-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 242-245 °C.
7. példa [lS,3R,4R,5S]-l-Etoxi-3- [[(E)-5- (4-hidroxi-f enil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása Olvadáspont: 227-228 °C.
8. példa [IS,5R,4R,5S]-3-[[(E)-3-(4-Hidroxi-fenil)-2-propenoíl ]-oxi]—4,5-őihidroxi-1-(propil-oxi)-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 221 °C.
9. példa [lS,3R>4R,5S]-l-[(3)-Fenil-propil)-oxi]-5-[[(E)-5-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 2O5 °C.
10. példa • · ·
- 40 - .......
[lS>3^»4R,5S]-l-[(4-K16r-fenil-metil)-oxi]-3-[[(3)-3-(4hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 211 °C.
11. példa [IS, ?R ,4R, 5S J-l- [ (4-Me t il-f enil-metil)-oxi ]-> [[(E)-3-(4~ -hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 198 °C.
12. példa [lS,JR,4R,5S]-l-[[4-(Trifluor-metil)-fenil-mθtil]-oxi]-3~
- [ [ (E )-3- (4-hidroxi-fenil )-2-pr openoil ]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 195-200 °C.
15. példa [ÍS^R^R^S ]-l-[(4-Bifenil-metil)-oxi]-3-[[(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 222 °C.
14. példa [IS, ?R,4R, 5S ]-l- [ (1-Naf til-met il )-oxi ]-?- [ [(E)-> (4-hidroxi-fenilj^-propenoilj-oxij^^-dihidroxi-ciklohexán karbonsav előállítása
Olvadáspont: 165-170 °C.
15. példa riS.3B.4R.5S ]-l-r(2-Naftil-metil)-oxi]-3-rr (E)-3-(4-hidroxi- 41 •4« ·· · · · « ······ · · · • · · · · · ·
-fenil)-2-propenoil ]-oxi ]-4, 3-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 198 °C.
16· példa [IS,?R,4R,$S]-l-[(>Met oxi-fenil-metil) -oxi ]-3- [ [ (E) -3- (4-hidroxi-f enil )-2-pr openoil ]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 189-191 °C·
17. példa [lS,3^,4R,5S]-l-[(4-Fluor-fenil-metil)-oxi ]-3- [[(5)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi J-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 214 °C.
· példa [lS>5R>4R>5S]-l-[(4-Ciano-f enil-metil)-oxi ]-3-[ [(3)-3-(4-hidroxi-fenil )-2-pr openoil ]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 238-241 °C.
19. példa [IS, JR,4R,5S]-!-[(3-(5-Metoxi-fenil)-propil]-oxi]-3-[[(E)-3-
- (4-hidroxi-fenil)-2-propenoil ]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 208-210 °C.
20. példa [lS,3R,4R,5S]-l-[[(E)-3-(4-Klór-f enil)-2-propenil)-oxi ]-3-
- [ [(E)-3-(4-hidr oxi-f enil)-2-propenoil]-oxi ]-4,5-dihidr oxi-
- 42 • « « · · · · • · · · ♦ « · « · · · · 4 «
-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 170-173 °C.
21. példa [IS, 3R,4R, 5S ]-l- [ [ (3-Klór-f enil )-propil 1-oxi ]-3- [ [ (E)-3- (4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklobexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 211 °C.
22. példa [IS, 3R ,4R, 5S ]-l- [ (4-Fenil-butil)-oxi ]-3- [ [ (E )-3- (4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 217 °C·
23· példa [IS, 3R,4R, 5S ]-l- [ (3,3-Dif enil-pr opil )-oxi ]->[[( Ξ )-3- (4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 155-160 °C.
24. példa [IS, 3R,4R, 5S ]-l- [ [3- [4— (tér cier-But il )-f enil ]-me t il ]-oxi ]-3-[[(E)-3-(4-hidr oxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4>5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav-nátrium-só előállítása Olvadáspont: 80-90 °C·
25. példa [lS>3R>4R>5S]-l-[[3-(4-Klór-2-metoxi-fenil)-propil]-oxi ]-3-[[(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidro- xi-ciklohexánkarbonsav előállítása • 4 · ·· ·· • · · ♦ · · •«4 4 · «· · ♦····· ·· 4 *· · 44 44
- 43 Olvadáspont: 190-194 °C.
26. példa [lS>3R>4R,5S]-l-[[3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-propil]-oxi ]-3- [[(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 215-218 °C.
27. példa [lSt3R>4R,5S]-l-[[3-(4-Klór-fenil)-2-propinil]-oxi]-3-[[(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 233-234 °C.
28. példa [lS>3Rt4R>5S]-l-[[3>3-Di(4-klór-f enil)-propil]-oxi ]-3- [[(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil ]-oxi ]-4,5-dihidr oxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 122-126 °C.
29. példa [IS,3fí,4R,5S]-l-[[(E)-3-(2-Klór-f enil)-2-propenil]-oxi ]-3- [ [ (E )-3- (4-hidr oxi-f enil )-2-pr openoil ]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 192-196 °C.
30. példa [IS, 3^,45,5S]-1- [(4-Fenoxi-butil)-oxi ]-3~ [ [(E)-3- (4-hidroxi-fenil )-2-pr openoil ]-oxi ]-4,5-dihidr oxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 194-195 °C »♦ · ·· * · fr « ·· • « > 4 · · ·9 « «··· · · ··
31. példa [IS,3R,4R,5S1-1-[[3-(3,4-Diklór-fenil)-propil]-oxi]-3-[[(3)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-prOpenoill-oxi]-4,5-ő.ihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 213-215 °C.
32. példa [1S,3R,4R,5S]-1-[ [4-(4-Klór-fenil)-butil]-oxi]-3-[[(3)-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenoil1-oxi1-4,5-d.ihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 77-82 °C.
33· példa [lS,3R,4R>5S]-l-[[3-(4-Klór-fenil)-propíl]-oxi]-3-[[(E)-3-(4-metoxi-f enil)-2-propenoil 1-oxi 1-4,5-dihidroxi-cíklohexánkarbonsav előállítása
Tömegspektrum: m/e = 505 (Ü+H+).
34. példa [1S,3R,4R,5S]~1~[[3-(4-Klór-fenil)-propilj-oxi J-3-[[(E)-3-(3-metoxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-üihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Törnegspektrum: m/e = 505 (h+H+) .
35. példa [1S,3R,4E,5S1—1—[[4- [3-(2-Etoxi-karbonil-tienil)-oxi]-butil]-oxi1-3- [[(B)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil1-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 144-147 °C.
36. példa [IS,3R«4R,5S1-1-ΓΓ 3-(2-Tienil)-propill-oxil-3-Γ Γ(3)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi j-4,5-Q-ihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 211-213 °C.
37. példa
LrlS,3R,4n,53 ]-l- [[(2-Tienil)-metil]-oxi ]-3- [ [(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 140 °C (bomlik).
58. példa riS,3R>4R,5S]-l- [[(2-Tienil)-metil ]-oxi Ί-3-[[(E)-3-(3~metoxi-tienil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dinidroxi-ciklohexánkarbonsav előállít ása
Tömegspektrum: m/e = 455 (M+H'r).
39. példa [lS,3R,4R»3S]-l-r[3-(3-Tienil)-metil]-oxi]->C[(E)-3-(4-nidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-üihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 156-160 °C.
40. példa [1S,3R,4R,5S]-1-Γ [3-[2(5-Klór-tienil)-propil]-oxí]-3-[[(3)-3-(4-hidroxi-f enil )-2-pr openoil]-oxi ]-4, 5-áihiQ-r oxi-ci klohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 215-218 °C.
41. példa [1S,3R>4R,5S]-1-[[4-[5j5--0iaetil-ő.itieno(5»2-b:3’ ,2’-e)piridinil]-butil]-oxi ]-3-[[(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil 1 • · ♦ · ·
-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 240-244 °C.
. példa [1S,3E,4R,5S ]-l-¢(5,5-Dimetil-ditieno(5,2-0:3* 1,2*-e)piridinil]-metil]-oxi]-5-[[(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoilJ-oxij-4,5-dihidroxi-cikiohexánkarbonsav előállítása Olvadáspont: 240-244 °C.
43. példa [1S,3E,4R,5S]-1-[[3-(3-Tienil)-propil]-oxiΊ-3-[[(3)-3-(4-hiuroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 211-213 °C.
44. példa [IS,5E,4R,5S ]-l- [(4-Zlór-fenil-propil)-oxi]-3-[[(3)-3-(4-hidroxi-fenil)-propoil1-oxi1-4,5-dihidroxi-ciklohexánkar bonsav előállítása
Olvadáspont: 157-159 °C.
Egy sor további vegyületet a C) élj árásváltozattal lehet elő állítani:
1. Alkilezés
30,0 g (0,118 mól) (2) képletű laktont feloldottunk 200 ml vízmentes űimetil-formamidban, majd a keletkezett oldathoz szobahőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadtunk 5,3 g (0,176 mól) 80 m%-os ásványolajos nátrium-hidridet. Az igy kapott elegyet 0-10 °C-on tartottuk 1,5 óra hosszat, majd 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 20 ml (0,265 mól) propargil-bromidot. A kapott olI dat lassan megsötétedett. Egy óra elteltével - a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel kisértük figyelemmel - a reakcióelegyet félig telitett ammónium-kiorid-oldatra öntöttük. Az ammónium-klorid-oldatos elegyet etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfáttal szárítottuk. A vákuumban végzett bepárlás után kapott maradékot 1 kg szilikagélen szűrtük. Rluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:5 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 30,0 g mennyiségben, 87 %-os hozammal, sürü olajként kaptuk meg az R helyén propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3*) képletű propargil-étert.
2. Kapcsolás
24,0 g (0,082 mmol) mennyiségű, R helyén propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3’) képletű propargil-étert feloldottunk 150 ml vízmentes toluol és 50 ml vízmentes trietil-amin elegyében. Az igy kapott oldathoz argonatmoszférában egymás után hozzáadtunk 0,354 g (0,002 mmol) palládium-kloridot, 1,05 g (0,004 mmol) trifenil-foszfint, 19,55 g (0,082 mmol) 4-klór-jód-benzolt és 0,050 g (0,0003 mmol) réz(I)-jodidot. kz igy kapott reakcióelegyet lassan felmelegitettük 80 °C-ra, és 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűt öt tűk a környezet hőmérsékletére, kiszűrtük a keletkezett trietil-ammónium-hiürogén-bromidot, és a csapadékot etil-acetáttal mostuk. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a sürü olajhoz hasonló bepárlási maradékot 1 kg szilikagélen átengedve kromatográfálva tisztítottuk.
Rluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:5 térfogatarányú elegyét használtuk, és kromatográfál ás előtt a bepárlási maradékot kisnennyiségü (!!) etil-acetútban feloldottuk. Ilyen módon 23,0 g mennyiségben, 69 %-os hozammal kaptuk meg az R helyen 3-(^-klór
-fenil)-2-propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3’’) képletű fenil-propinil-étert, amelynek olvadáspontja - metil-ciklohexánból végzett átkristályosítás után - 79 °0.
Az R helyén 3-(4-klór-fenil)-2-propenil-oxi-csoportot tar2 talmazó (3*’) képletű alkén előállítása az R helyén 3~(A-klór-fenil)-2-propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3”) képletü alkinból
12,0 g (29,8 mmol) mennyiségű, R helyen 3-(4-klór-fenil)-2-propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3’’) képletéi alkint feloldottunk 300 ml piridinben, majd az igy kapott oldathoz hozzáadtunk 3,0 g mennyiségű, 10 m% palládiumot tartalmazó, bárium-szulfát-hordozós palládiumkatalizátort. A keletkezett szuszpenziót 4 órán keresztül rázattuk 25 °C-on hidrogénatmoszférában. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrtük, és a piriaines oldatot vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 11,2 g mennyiségben, 93 /Ü-os hozammal, színtelen szilárd anyag formájában kap- tűk meg az R helyén 3”(4-K:lór-fenil)-propenil-oxi-csoportot tartalmazó (3’’’) képletű álként, amely 155-157 °C-on olvad.
Az ezt követően alkalmazott reakciólépések az A) eljárásváltozatnál szerepeltetettekhez hasonlók [(3)-(7) reakciólépések].
Az R helyen 3-(4-klór-fenil)-propil-oxi-csoportot tartalnazó (3 ) képletű alkán előállítása az R helyén 3-(4-klór-fenil)-propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3’’’) képletű alkinból
6,0 g (14,9 mmol) mennyiségű, R^ helyén 3-(4-klór-fenil)-2-propinil-oxi-csoportot tartalmazó (3) képletéi alkint feloldottunk 50 ml mennyiségű, etanolt és etil-acetátot 1:4 térfogat arányban tartalmazó elegyben, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 1,0 g
- 49 mennyiségű, 5 m% ródiumot tartalmazó, aluminium-oxid-hordozós ródiumkatalizátort. A reakcióelegyet mintegy 15 percig rázattuk szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában, majd a katalizátor kiszűrése után a szűr letet vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 6,05 g mennyiségben, 100 %-os hozammal, színtelen, olajszerü anyag alakjaban kaptuk meg az R helyén 3-(4-klór-fenil)-propil-oxi-csoportot tartalmazó (3^) képletű alkánt.
Az igy előállított, (3) képletű alkánt is tovább lehet reagáltatni az A) eljárásváltozat (3)-(7) reakciólépéseinek megfelelően.
45. példa [IS,3^,4R,5S]-1-[[3-(4-Fluor-fenil)-propil]-oxi]-3- [ [ (E )-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi 1-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 140-170 °C.
46. példa [IS,3R,4E,5S1-1-[L(Z)-3-(4-Klór-fenil)-2-propenil ]-oxi ]-3- [ [ (E)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoil]-oxi ]-4,5-dihidrόχι-ciki ohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 208-209 °C.
47. példa [1S,3R,4R,5S]-1- [[(Z )-3~( 5-Pirimidil)-2-pr openil ]-oxi ]-3-[[(3 )-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 75-7θ °C.
48. példa [IS,5R,4R,5S]-1-[[(Z)-5-(5-Pirimidil)-2-propenil]-oxi]-5-[[(3)-5- (4-metoxi-fenil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-0-ciklohexilidén-ciklohexánkarbonsav előállít ása
Olvadáspont: 165-187 °C.
49. példa [lS,5R,4R,5S]-l-[[(Z)-5-(2-Naftil)-2-propenil]-oxi]-5- [[(3)-5-(4-metoxi-fenil)-2-propenoil1-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 146-149 °C.
50. példa [lS,5R,4R,5S]-l-[[(Z)-5- [5-(Trifluor-metil)-fenil]-2-propenil]-oxi]-5- [ [(3)-5- (4-iiidroxil)-2-propenoil]-oxi 1-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 187-190 °C.
51. példa [lS,52,4?.,5S]-l-[[5-(4-*Klór-fenil)-propil]-oxi]-5- [[(3)-5-(4-metoxi-f enil)-2-propenoil 1-oxi ]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav-metil-észter előállítása
Tömegspektrum: m/e - 505 (Lí+H+).
52. példa [1S,5R,4B,5S1—1—[[5-(4-Klór-fenil)-propil]-oxi]-5-[[(E)-5-(5,4-diklór-f enil)-2-propenoil]-oxi]-4,5-díhidroxi]-ciklohexánkarbonsav előállítása
Tömegspektrum: m/e = 475 (M+H+).
• 4
- 51 53· példa [1S,3R,4R,5S]-1- [[3-(4-Klór-fenil)-propil]-oxi ]-3-[[(3)-3-(3,4-di klór-fenil)-2-pr openoil]-oxi]-4,5-dihidr oxi-ci klohexánkarbonsav előállítása
Tömegspektrum: m/e = 543 (M+H+).
54. példa [IS,3R,4R,53]-l- [ [3-(4-Klór-fenil)-propil]-oxi]-3-[[(3)-2-fenil-l-(ciklopropil-karbonil)]-oxi]-4,5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Tömegspektrum: m/e - 489 (M+H+).
55. példa [1S,3R,4R,5S]1-[ [3-(4-Klór-fenil)-propil]-oxi]-3-[[3-(4- hidroxi-f enil)-propoill-oxi ]-4,5-Q-ihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Tömegspektrum: m/e = 493 (M+H+).
56. példa [1S,3R,4R, 5S]-1- [ [3-(4-Klór-f enil)-propil]-oxi 1-3- [[3-(4-metoxi-f enil)-pr opóil]-oxi 1-4,5-d.ihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Tömegspektrum: m/e - 507 (M+H+).
57. példa [1St3R>4R,5S]-1-[2-(4-Klór-fenil)]-l- [(ciklopropilén-metil)-oxi]-3-[[(3)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propenoill-oxi]-4,5-őihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 195-199 °C.
5 .
Példák az R és az R csoportok változtatasara a B) eljarásváltozat szerint
Az R nelyen cisz-p-klor-fenil-CH^CH-CHg-O- csoportot tartal2 mazó (8) képletű laktondiol előállítása az R helyén cisz-p-klór-fenil-CH=CH-CH2_0- csoportot tartalmazó (5) képletű vegyületből
Izopropanolban feloldottunk 11,0 g (27,7 mmol) mennyiségű,
R helyén cisz-p-klór-fenil-CH=CH-Ch2~0 csoportot tartalmazó (5) képletű laktont, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 40 ml 2 N sósavoldatot. A reakcióelegyet 48 óra hosszat hagytuk szobahőmérsékleten állni, majd semlegesítettük 1 N nátrium-hidroxid-oldattal, és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Ilyen módon 7,8 g mennyiségben, 90 %-os hozam, , 2 mai Kaptuk meg színtelen szilárd anyag formájában az R helyen cisz-p-klór-fenil-CH=CH-CH2“0- csoportot tartalmazó (8) képletű laktondiolt, amelynek olvadáspontja 117-120 °C.
Az R helyén cisz-p-klór-fenil-0H=CH-CH2-0- csoportot tartalmazó (9) képletű 5-(tercier-outil-dimetil-szilil-oxi)-szár, , , 2 mazek előállítasa az R helyen cisz-p-klór-ienil-CH^H-CH^-Ocsoportot tartalmazó (8) képletű laktondiolból ml vízmentes dinétil-formamidban feloldottunk 5,0 g (15,4 mmol) mennyiségű, R helyén cisz-p-Klór-fenil-Ch^CH-CE^-O- csoportot tartalmazó (8) képletű laktondiolt és 4,15 S (81,9 mmol) imidazolt. A kapott oldathoz 0 °C-on hozzáadtunk 5,9 g (26 mmol) tercier-butil-dimetil-szilil-kloridot. Négy óra elteltével összekevertük a reakcióelegyet telitett amnónium-klorid-oldattal, majd a keletkezett elegyet extraháltuk metil-tercier-butil-éterrel. A szerves fázisokat egyesítésük után magnézium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot szilikagélen • · ·
- 53 kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:5 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 5,7 g mennyiségben, 84 %-os hozammal, színtelen szilárd anyag alak2 jaban kaptuk meg az R helyén cisz-p-klór-f enil-CH^H-CILj-Ocsoportot tartalmazó (9) képletű szilil-étert, amely 71 °C-on olvad.
Abban az esetben, ha a reakciót a környezet hőmérsékletén játszatjuk le, ezzel a megoldással olyan elegyet is előállíthatunk, amely mindkét - vagyis a (9) és a (10) képletű - szilil-étert tartalmazza. Ezeket a szilil-étere két kromatográfiás eljárással lehet elválasztani szilikagélen, a már említett oldószere légy alkalmazásával.
Az R helyen cisz-p-klór-fenil-CH=CH-CH2-0- csoportot tartalmazó (11) képletű 5,5-ai(4-klór-fenil)-2-propenil-éter előállítása az R helyen cisz-p-£lór-fβηί1-0Η=0Η-0Η2“θ csoportot tartalmazó (9) képletű vegyületből ml vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 1,0 g (2,5 mmol) mennyiségű, R helyén cisz-p-klór-feníl-CH=CH-0H2-0csoportot tartalmazó (9) képletű alkoholt, majd a keletkezett oldathoz argonatmoszférában, a környezet hőmérsékletén hozzácsepegtettünk 150 mg (5 mmol) 80 m%-os ásványolajos nátrium-hidridet, és az igy kapott elegyet 1 óra hosszat kevertettük. A reakcióelegyet ezután lehütöttük 0 °C-ra, és beadagoltunk egy olyan oldatot, amely 0,85 g (3,2 mmol) 5,5-di(4-klór-fenil)-2-propenil -bromidot és 5 ml vízmentes dimetil-formamidot tartalmazott.
Ezt követően hagytuk, hogy az elegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére, és 14 óra elteltével telitett ammónium-klorid-oldatot kevertünk hozzá. Az ammónium-kiorid-oldatos ele gyet metil-tercier-butil-éterrel extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítésük után magnézium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:3 térfogatarányu elegyét használtuk. Ilyen módon 0,5 g mennyiségben, 84 %-os hozammal, színtelen, olajszerü anyag formájában kap2 tűk meg az R helyen cisz-p-klór-fenil-CH=CH-CH2-0- csoportot tartalmazó (11) képletű étert.
A (11) képletű vegyület az A) eljárásváltozatnál ismertetett módon átalakítható az 58. példa szerinti vegyületté.
58. példa [IS,3R,4R,5S Ί-1-[ [(Z)-3-(4-Klór-fenil)-2-propenil]-oxi]-3-[[(E)-3-(4-hidroxi-feníl)-propoil]-oxi]-4-[[3,3-di(4-klór-fenil)-2-propenil)-oxiΊ-5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav előállítása
Olvadáspont: 157-181 °C.
59. példa [1S,3R,4R,5S j-1-[[(Z)-3-(4-Klór-fenil)-2-propenil]-oxi]-5- [ [(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-propoil]-oxi]-4-(fenil-metil-oxi)-5-dihidroxi-ciklohexánkarbonsav-nátrium-só előállítása 1H-NLíR (270 MHz, dg-OKSO):
d = 1,85-2,3 ppm (m, 3H); 3,3-3,5 (m, 2H); 4,05-4,70 (m, 6H); 5,2-5,38 (m, 1H); 5,82-5,93 (n, 1H); 6,3 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 6,42-6,5 (m, 1H); 6,75-6,85 (m, 2H); 7,2-7,55 (m, 12H); 11 ppm (1H).
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő a következő példák szerinti vegyületeket.
- 55 60. példa
A (60) képletű vegyület előállítása
| Olvadáspont: 230 °C. | |
| 61. példa | |
| A (61) képletű vegyület | előállít ása |
| Olvadáspont: 175-179 °C | • |
| 62. példa | |
| A (62) képletű vegyület | előállítása |
| Olvadáspont: 211-212 °C | • |
| 63. példa | |
| A (63) képletű vegyület | előállít ása |
1) Argonatmoszférában 30,0 g (75,7 mmol) (63A) képletű vegyületet (-50)-(-60) °C-on toluolban összekevertünk 68 ml 1,2 LI diizobutil-aluminium-hidrid-oldattal. Az elegyhez 1 óra elteltével (-60) °C-on hozzácsepegtettünk 50 ml mennyiségű, metanolt és vizet 9:1 térfogatarányban tartalmazó elegyet, majd feÍmelégit ettük az elegyet 0 °C-ra. A reakcióelegyet ezután 1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldatra öntöttük (a pH-érték körülbelül 4), az igy keletkezett elegyet etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk. Lepárlással 30,0 g mennyiségben kaptuk meg a (63B) képletű vegyületet, amelyet minden további tisztítás nélkül reagáltattunk tovább.
2) 2C0 ml tetrahidrofuránban feloldottunk 19,8 g (88,1 mmol) trietil—foszfon-acetátot, majd az igy kapott oldathoz argonatmoszférában, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten részletekben hozzáadtunk 2,65 g 80 m%-os ásványolajos nátrium-hiüridet. Húsz perc elteltével tiszta, barnás szinü oldatot kaptunk, amelyhez (-40)-(-50) — · · ·♦·· * · · » — — .......
°C-on hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 50,0 g (75,4 mmol) (65B) képletű vegyületet és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazott. A kapott elegyet (-20)-(-30) °C-on tartottuk 4 óra hosszat, majd telített ammónium-kiorid-oldatra öntöttük. Az ammónium-kloridot tartalmazó elegyet etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítésük után nátrium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk. Ilyen módon 22,3 g mennyiségben kaptuk meg színtelen, olajszerü anyag formájában a (630) képletű vegyületet.
3) A (63O) képletű vegyületet szakemberek által ismert, szokásos módon (63D) képletű vegyületté alakítottuk át, majd a (63D) képletű vegyületböl az 1. példa b) pontjában ismertetett módon - vagyis ahhoz az eljáráshoz hasonlóan, amellyel a (6) képletű vegyületböl (7) képletű vegyületet állítunk elő - készítettük el a (63) képletű vegyületet.
Tömegspektrum: m/e = 503 (M+K+).
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő a következő példák szerinti vegyületeket is:
64. példa
A (64) képletű vegyület előállítása
Olvadáspont: 205-208 °C.
65. példa
A (65) képletű vegyület előállítása
Olvadáspont: 194-195 °C.
66. példa
A (66) képletű vegyület előállítása
- 57 Tömegspektrum: m/e = 605 (M+H+).
67· példa
A (67) képletű vegyület előállítása
Olvadáspont: 158-161 °C.
68. példa
A (68) képletű vegyület előállítása
1) 15 ml 2 M toluolos dietil-cink-oldatot 0 °C-on 150 ml vizes diklórmetánba kevertünk, majd az igy kapott elegyhez argonatmoszférában hozzácsepegtettünk 10,4 g (59,2 mmol) klór-jód-metánt. A keletkezett elegyet JO percen át kevertettük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, majd - 5θ ml vízmentes diklór-metánban feloldva - becsepegtettünk 6,0 g (14,8 mmol) (68A) képletű olefint. A kapott reakcióoldatot 2 órán át hagytuk felmelegedni 25 °C-ra, ezt követően telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáltuk. Az ammónium-kloridos elegyet etil-acetáttal extraháltuk és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 5,5 g (91 L) mennyiségű (68B) képletű vegyületet kaptunk, amely a két lehetséges diasztereoizomerének a J:1 arányú elegye. A diasztereoizomereket izopropanolbcl való kikristályositással lehet szétválasztani.
2) 2,0 g (4,8 mmol) (685) képletű laktont argonatmoszférában feloldottunk 5θ ml vizes toluolban. A keletkezett oldathoz -60 °C-on hozzácsepegtettünk 4,1 ml 1,2 M toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot. Az igy kapott elegyet -60 °C-on kevertettük 2 óra hosszat, majd 10 ml vízzel hidrolizáltuk. A hidrolizált elegyet összekevertük telitett ammónium-klorid-oldattal, majd az igy keletkezett elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon színtelen, olajszerü anyag formájában,
- 58 • · · · · · • · · · · ·4 * * «···*« · · *
2,0 g mennyiségben, 99 %-os hozammal kaptuk meg a (680) képletü vegyületet.
5) 2,0 g (4,76 mmol) (68C) képletű vegyületet feloldottunk ml metanolban. Az igy kapott oldathoz 25 °C-on hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 5,1 g hidroxil-amin-hidrokloridot, 5,0 g kálium-hidroxidot és 50 ml metanolt tartalmazott. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertettük 25 °C-on, majd vízre öntöttük, és az igy kapott elegyet metil-tercier-butil-éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítésük után magnézium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A keletkezett nyerstermék a (68D) képletű vegyület, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő műveleti lépésben.
4. 2,1 g (4,8 mmol) (68D) képletű vegyületet elkevertünk ml vizes diklór-metánban, majd az igy kapott elegyhez 25 °C-on hozzáadtunk 4,6 g (12,3 mmol) karbonil-diimidazolt. A keletkezett elegyet 3 óra hosszat 40 °C-on tartottuk, és a szén-dioxid-fejlődés befejeződése után hozzáadtunk 1CC ml vízmentes metanolt.
o
Az igy kapott elegyet 4 óra hosszat 40 C-on tartottuk, majd vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot metil-tercier-butil-éterrel felvettük, 0,1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mostuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálássál tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:4 tériogataranyu elegyét használtuk. Ilyen módon színtelen, olajszerű anyag formájában kaptuk meg a (683) képletű vegyületet.
5) A (683) képletű vegyületből az 1. példában a (4) képletű vegyület (6) képletű vegyületté alakításával kapcsolatban leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő a (68) képletű vegyületet.
Tömeg spektrum: m/e = 5θ4- (M + H+).
Olvadáspont: 197-202 °C.
69· példa
A (69) képletű vegyület előállítása
A (69) képletű vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítottuk elő.
Tömegspektrum: m/e = (M + H+).
70. példa
A (70) képletű vegyület előállítása
1. műveleti lépés: a (70B) képletű 1-[4-(4-klór-f enil)-butil]-ciklohex-3-én-karbonsav-metil-észter előállítása a (70A) képletű vegyületből mmol (11,9 ml) vízmentes diizopropil-amint feloldottunk
200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a keletkezett oldatot védőgáz-atmoszférában (nitrogénben vagy argonban) száraz jeget és acetont tartalmazó fürdővel lehütöttük. Az elegyhez intenzív keverés közben hozzáfolyattunk 80 mmol (50 ml) 1,6 M hexános butil-litium-oldatot. A keverést még 10 percen át folytattuk, majd olyan móaon csepegtettünk be 10 ml tetrahidrofuránban feloldva 75 mmol (10,5 g) kereskedelmi forgalomból származó, (70A) képletű ciklohexén-3-én-l-karbonsav-metil-észtert, hogy a belső hőmérséklet nem emelkedett -65 °C fölé. A reakcióelegyet 5 órán át (-70)--(-80) °C-on kevertettük, majd eltávolitottuk a hütőfürdőt. Azután, hogy a belső hőmérséklet elérte a 10 °C-t, a reakcióoldatot belekevertük 400 ml telitett ammónium-klorid-oldatba. A kapott elegyet metil-tercier-butil-éterrel háromszor extraháltuk, az egyesitett extraktuniókat vízzel háromszor, telitett nát60 rium-klorid-oldattal pedig kétszer mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A nyersterméket szilikagélen végzett f lash-kromatograf álással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és n-heptán. 1:9 térfogatarányu elegyét használtuk. A (70B) képletű termék fehér szinü, alacsony olvadáspontú, viaszszerü anyag formájában csapódott ki.
Tömegspektrum: m/e = 307 (M+H+).
2. műveleti lépés: l-[4-(4-klór-fenil)-butil]-ciklohex-3-én-1-karbonsav-nátrium-só előállítása [(70C) képletű vegyület ] a (7OB) képletű vegyületből
100 ml metanol és 100 ml dioxán elegyében feloldottunk 22,7 g (70B) képletű 1-[4-(4-klór-fenil)-butil]-ciklohex-3-én-l-karbonsav-metil-észtert. A kapott oldathoz hozzáöntöttünk egy olyan oldatot, amely 8 g nátrium-hidroxidot és 5θ ml vizet tartalmazott.
A keletkezett elegyet 16 óra hosszat forraltuk visszafolyat ás mellett védőgáz-atmoszférában. A lehűlt reakcióelegyet összekevertük 200 ml vízzel, 100 ml toluollal és 100 ml n-heptánnal, majd jól átkevertük. A kicsapódott terméket leszivattuk, kevés hideg vízzel, valamint n-heptán és toluol 1:1 tériogatarányu elegyével mostuk, és vákuumban megszáritottuk. Ilyen módon színtelen, fénylő pikkelyek formájában kaptuk meg a (700) képletű vegyületet, amely 240 °C-ig nem olvad meg. A (700) képletű nátriumsóból koncentrált sósav alkalmazásával előállított szabad sav 86-87 °C-on olvad.
3, műveleti lépés: a (70D) képletű 1-[4-(4-klór-fenil)-butil]-4-exo-jód-c-oxabiciklo[3.2 .l]oktan-7-on előállítása a (700) képletű vegyületből g nátrium-hidrogén-karbonátot, 68 g kálium-jodidot és
350 ml vizet tartalmazó oldatban 22,2 g (70C) képletű 1-(4-(4
-klór-fenil)-butil]-ciklohex-5-én-1-karbonsav-nátrium-sót szuszpendáltunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk 175 ml metil-tercier-butil-étert és 20 g jódot. A keletkezett elegyet 16 óra hosszat kevertettük védőgát-atmoszférában a környezet hőmérsékletén. A reakcióoldatot 10 m%-os vizes nátrium-biszulfit-oldattal kevertük össze. A nátrium-biszulfit-oldatot részletekben adagoltuk be, és amikor a jód színe eltűnt, az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az extraktumot telitett nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon kissé sárgás szilárd anyag formájában kaptuk meg a (70D) képletű vegyületet, amely 84-86 °C-on olvad.
4. műveleti lépés: a (703) képletű 1-[4-(4-klór-fenil)-butil]-6-oxabiciklo[5»2.1]oktan-7-on előállítása a (70D) képletü vegyületből g mennyiségű (700) képletű l-[A-(4-klór-fenil)-butil]-4-exo-jód-6-oxabiciklo[5»2.1]oktan~7-on-ü feloldottunk 20 ml vízmentes metil-tercier-butil-éterben. A kapott oldathoz védőgáz-atmoszférában hozzáadtunk mintegy 0,1 ml 1 M tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot, majd becsöpögtettünk 1,55 ml tributil-ón-hidridet. Az elegyet ezután még 2 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 50 ml vízben feloldva 5 g kálium-fluoridot tartalmazott, és az igy kapott elegyet 50 percen át intenziven kevertettük. A keletkezett csapadékot leszivattuk, és a szűrletet metil-tercier-butil-éterrel extraháltuk. Az extraktumot vízzel kétszer, majd telitett nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláltuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatografalva tiszti• ·
- 62 tottuk. Eluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:J térfogatarányu elegyét használtuk. Ilyen módon színtelen, olajszerü anyag formájában kaptuk meg a (70E) képletű vegyületet, amely alacsony olvadáspontu, viaszszerü anyaggá szilárdul meg.
Tömegspektrum: m/e = 295 (M+H+).
Az 5. és a 6. műveleti lépés az 1. példában ismertetett módon hajtható végre. Ilyen módon kapjuk meg a (70) képletű vegyületet ·
Tömegspektrum: m/e = 470 (M+H+).
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítottuk elő a következő példák szerinti vegyületeket is.
71. példa
Á (71) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 475 (M+H+).
72. példa
A (72) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 545 (M+H+).
75« példa
A (75) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 488 (M+H+).
74. példa
A (74) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 489 (1I+H+).
75. példa
A (75) képletű vegyület előállítása
- 65 Tömegspektrum: m/e = 450 (M+H+).
76. példa
A (76) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 505 (M+H+).
77. példa
A (77) képletű vegyület előállítása Tömegspektrum: m/e = 507 (M+H+).
78. példa
A (78) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 541 (M+H ).
79. példa
A (79) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 576 (Li+H+).
80. példa
A (80) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 502 (M+H‘).
81. példa
A (81) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 601 (M+H^).
82. példa
A (82) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 591 (M+H+)
85. példa
A (85) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 491 (LI+H+).
84. példa
A (84) képletű vegyület előállítása Tömegspektrum: m/e = 449 (M+H+).
85. példa
A (85) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 539 (M+H+).
86. példa
A (86) képletű vegyület előállítása Tömegspektrum: m/e = 495 (M+H+).
87. példa
A (87) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 500 (Ll+H+).
88. példa
A (88) képletű vegyület előállítása Tömegspektrum: m/e = 500 (M+H+).
89. példa
A (89) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 476 (lí+H^).
90. példa
A (90) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 499 (M+H+).
91. példa
A (91) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 465 (M+H+).
92. példa
A (92) képlett! vegyület előállítása Tömegspektrum: m/e = 555 (M+H+).
95. példa
A (95) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 481 (M+H+).
94. példa
A (94) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e - 473 (M+H+).
95· példa
A (95) képletű vegyület előállítása
-μ
Tömegspektrum: m/e = 603 (M+H ).
96. példa
A (96) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e - 619 (M+H ).
97· példa
A (97) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 467 (M+H+).
98. példa
A (98) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 465 (M+H+).
99» példa
A (99) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 491 (M+H ).
** · ··44 • · · » · · ·♦· · 44* 4 • ······ «· · *· * Μ<!♦
100. példa
Α (100) képletű. vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 489 (M+H+).
101. példa
A (101) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 683 (M+H+).
102. példa
A (102) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 683 (Ivl+H+).
103. példa
A (IO3) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 489 (I.I+H+).
104. példa
A (104) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 339 (lí+H+).
A C) eljárásváltozattal, a 45· példában ismertetett módon állítottuk elő a következő példák szerinti vegyületeket is.
lop. példa
A (105) képletű vegyület előállítása
4Tömegspektrum: m/e = 507 (Iví+H ).
106. példa
A (106) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 509 (M+H+).
107. példa
A (107) képletű vegyület előállítása «V ·
-67Tömegspektrum: m/e = 485 (·1+Η+).
Olvadáspont: 135 °C.
108. példa
A (108) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 553 (M+H+).
109. példa
A (109) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 588 (Lí+H+).
110. példa
A (110) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 515 (1Í+H+).
111. példa
A (111) képletű vegyület előállítása
Olvadáspont: 161 °C.
112. példa
A (112) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = (M+H+).
115. példa
A (115) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 495 (M+H+).
114. példa
A (114) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 5H (I.í+H+).
115. példa
A (115) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 455 (M+K+).
116. példa
A (116) képletű vegyület előállítása
4Tömegspektrum: m/e = 533 (’<-+H ).
117. példa
A (117) képletű vegyület előállítása Tömegspektrum: m/e = 443 (M+H+).
118. példa
A (118) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 475 (M+H+).
119. példa
A (119) képletű vegyület előállítása Tömegspektrum: m/e = 479 (M+H+).
120. példa
A (120) képletű vegyület előállítása
Tömegspektrum: m/e = 483 (Ιί+Η-1·).
Claims (16)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás olyan ciklohexánszármazékok előállítására, amelyek (I) általános képletében- R^ jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szén-8 9 atomos alkil-szulfonato-csoport, szüliocsoport, R R NSC^-csoport, (OH )^PO-cs oport, (1-4 szénatomos alkoxi) (OH)PO-csoport vagy di(l-4 szénatomos alkoxi)-PO-csoport;
- 2 11- R jelentése (R )-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, (R^)^-(1-10 szénatomos alkoxi)-csoport, (R^) -(2-10 szénatomos alkenil)-csoport, (R^^) -(3-10 szénatomos alkenil)-oxi-csoport, (3^)-(2-10 szénatomos alkinil)-csoport, (3^)-(3-10 szénatomos alkinil)-oxi-csoport,11 11 (R )n~(l-10 szénatomos alkil)-tio-csoport, (R ) -(3-10 szénatomos alkenil)-tio-csoport, (R^^) -(3-1011 szénatomos alkinil)-tio-csoport, (R )-(1-10 szenatomos alkil)-NH-csoport, (R^) ^-(3-10 szénatomos alkenil)-NH-csoport vagy (3^)-(3-10 szénatomos alkinil)-NH-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy R·^ adott esetben1?helyettesítve lehet R -vei;
- 3 11 15- R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - 1-10 szénatomos alkilcsoport, 5~θ szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, fenantrilcsoport, piridilcsopört, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, kumarinilcsoport, ftáliminilcsöpört, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport vagy oxazo-- 70 lilcsoport vagy a felsorolt csoportok tieno-, piridino-, pirimidino- vagy benzo-anellált származéka, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás, illetve a heteroaromás gyűrű egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet fluoratómmal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal,8 91-4 szénatomos alkilcsoporttal, R R N-csoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, piridilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal, mégpedig többszörös helyettesítés esetén egymástól független szubsztituensekkel;
- 4 5,6R , R es R jelentese - egymástól lüggetlenül - hidrogénatom, hidroxilesöpört, szokásos alkohol-védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy valamelyik R -nel megadott csoport;R jelentése 1-4 szenatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;8 9R es R jelentese hidrogénatom, 1-4 szenatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsöpört vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal8 9- R és R jelentése azonos vagy különoöző lehet -, il8 9 letve R és R a nitrogénatomnal együtt egy olyan, 4-10 tagú, telitett heterociklusos gyűrűt képez, amelynek egyik metiléncsoportja helyén adott esetben oxigénatom, kénatom vagy Β^θΝ-οsöpört van;1 A- Rx jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;- R jelentese fenilcsoport, naftilcsoport, fenantrilcso- port, piridilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, kumarinilcsoport, ftáliminilcsoport, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport vagy oxazolilcsoport vagy a felsorolt csoportok tieno- vagy benzo-anellált származékai, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás, illetve a heteroaromás gyűrű egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, hiüroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoport8 9 tál, 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, R R J-csoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, piridilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy benzil-oxi-csoportta1, mégpedig többszörös helyettesítés esetén egymástól független szubsztituensekkel;- X jelentése -(0¾) -, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-0-CH2-,-CH2-S-CH2 vagy -GH2-N-CH2B8 képletű csoport;- Y jelentése -(0¾) - képletű csoport, oxigénatom, kénatom θvagy R N általános képletű csoport;- Z jelentése -(0¾ )m- általános képletű csoport, kénatom, oxigénatom, 1-10 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-10 szén72 atomos alkoxicsonort, -GH=CH-, -CH=C-, -GH=C-, -CH=C-,I I IF Cl Br letü csoport vagy olyan 3-10 szénatomos cikloalkilén-, illetve cikloalkeniléncsoport, amelynek 1-3 -CHg- és/vagy -CH= csoportja helyén adott esetben kénatom, oxigénatom ,7 és/vagy nitrogenatom áll; vagy Z jelentese R 00G-, -C=C-, (1-4 szénatomos alkil)-G=CH-, -CH=G-, -CH=C-NR8R9, (1-413 8, szénatomos alkanoil)-C=CH-, -GH=G-R y vagy -R-R kenletüI II csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy abban az esetben, ha Y oxigénatomot jelent, -G-Z-R'' a következő, adott esetbenA H szokásosan alkalmazott védőcsoportok valamelyikével megvédett aminosavmaradékok valamelyikét jelenti: Alá, Arg, Asn, Asp, Gys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp és Tyr;— n jelentése 0, 1 vagy 2; és — m jelentése 1, 2, 3 vagy 4, továbbá a (I) általános képletű cikiohexánszármazékok fiziológiai szempontból elfogadható sóinak előállítására, azzal jelleme zve , hogy változat JA) az (1) képletű vegyületet az A) el járásié akcióvázlat a szerint - ahol m jelentése alkálifém, R jelentése klóratom, brómatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-csoport, imidazolilcsoport, triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport; B jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy szulfonsav-észterből le szármáz- 75 2’ 11 11 tatható csoport, R jelentése pedig (R )n-alkil-csoport, (R )Q-alkenil-csoport vagy (R^·1·) -alkinil-csoport - átalakítjuk olyan, a (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képviselő vegyületekké, amelyek (7) általános képletében2 11- R jelentése (R )-(1-10 szénatomos alkoxi)-csoport, (rH )-(3-10 szénatomos alkenil)-csoport vagy (E^^)n“ -(J-8 szénatomos alkinil)-csoport;4 5- R és R jelentése egyaránt hidroxilcsoport;- Βθ jelentése hidrogénatom;- Y jelentése oxigénatom;- X jelentése olyan -(Cl·^^- csoport, amelyben m = 0;Ί- R jelentese karboxilcsoport; es3 11 ,- Z, B , R , valamint n a (I) általános képiét értelmezésekor megadott jelentésű;változat/B) a (3) képletű vegyületet a B) élj ár ás /reakcióvázlata szeváltozat7 rint - ahol lí, R és B jelentése az A) eljárásinál megadott - átalakítjuk olyan, a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok szükebb körét képviselő vegyületekké, amelyek (17) vagy (18) általános képletében2 11- R jelentése (B )-(1-10 szénatomos alkil)-oxi-csoport, (R^^)n-(3-10 szénatomos alkenil)-oxi-csoport vagy (3^)^-(3-10 szénatomos alkinil)-csoport;4 2- R jelentései ugyanazok lehetnek, mint R -ei;- R·2 jelentése hidroxilcsoport, illetve - abban az esetben, ha R^ hidroxilcsoport - R^ jelentése megegyezik az R^-re megadottal;- Βθ jelentése hidrogénatom;- Y jelentése oxigénatom;- X jelentése olyan -(CH2)m- csoport, amelyben m = 0;- R^ jelentése karboxilcsoport; és3 11- Z, R valamint R jelentése megegyezik a (I) általános képlet értelmezésekor megadottal;C) a (2) képletű vegyületet a C) élj ár ás változat reakcióvázlata szerint - ahol R jelentése az A) éljarásváltozatnál megadott - átalakítjuk olyan, a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok szükebb körét képviselő vegyületekké, amelyek (7’) általános képletében- Ar jelentése aromás R^-c söpört;2 11- R olyan (R )n“(3 szénatomos alkil)-oxi-csoport, amelyben n = 1, R^ pedig valamilyen, a (I) általános képlet értelmezésekor meghatározott aromás csoport;4 5- R és R egyaránt hidroxilcsoport;- R° hidrogénatom;- Y oxigénatom;- X olyan -(CH2) - csoport, amelyben m = 0;- R^ karboxilcsoport; és3 , , , ,- Z, valamint R jelentése a (I) általános képiét értelmezésekor megadott;azzal a megjegyzéssel, hogy abban az esetben, ha a (3’”), illetve a (3IV) általános képletű vegyületek keletkezésére vezető, adott esetben alkalmazásra kerülő hidrogénezési művelet elmarad,2 11 olyan vegyületeket kapunk, amelyek R szubsztituense (R )n~(3 szenatomos alkenil)-oxi-csoport, illetve (R^)n-(3 szénatomos alkinil)-csoport;D) a (19) általános képletű vegyületet a D) élj ár ás vált ozat reakcióvázlata szerint - ahol Ra jelentése az A) eljárásváltozat-- 7ϊ nál megadott - átalakítunk olyan, a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok szükebb körét képviselő vegyületekké, amelyek (24) általános képletében- r! jelentése cianocsoport;- X jelentése olyan -(CH2)m- csoport, amelyben m = 0;2 11- R jelentése olyan (R )^-(3-10 szenatomos alkil)-oxi-csoport, amelyben n = 0 vagy 1;4 5- R és R jelentese egyaránt hinroxilcsöpört;- r6 jelentése hidrogénatom;- Y jelentése oxigénatom; és3 11- R , R , valamint Z jelentése megegyezik a (I) általános képlet értelmezésekor megadottal;Ξ) a (25) képletű vegyületet az Ξ) eljárásváltozat reakcióvázlata szerint - ahol R jelentése az A) eljárásváltozatnál megadott - átalakítunk olyan, a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok szükebb körét képviselő vegyületekké, amelyek (JO) általános képletében2 11- R jelentése (R ) -(1-10 szénatomos alkil)-csoport;4 5 6- R , R és R jelentese egyaránt hidrogénatom;- Y jelentése oxigénatom;- X jelentése olyan -(Cl·^)^- csoport, amelyben m jelentése 0;- R^ jelentése karboxilcsoport; és3 11- Z, R , R , valamint n jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott; vagyF) a (31) általános képletű vegyületet az F) eljárásváltozat reakcióvázlata szerint - ahol R jelentése az A) élj arásv ált ozat nál megadott - átalakítunk olyan, a (I) általános képletű ciklohexánszármazékok szükebb körét képviselő vegyületekké, amelyek- 76 (35) általános képletében- R^ jelentése karboxilcsoport;- X olyan -(0^)^- csoport, amelyben m = 3;- jelentése (R11) -(1-10 szénatomos alkil)-oxi-csoport,11 11 (R )q-(3-10 szénatomos alkenil)-oxi-csoport vagy (R )Q-(3-10 szénatomos alkini l)-oxi-csoport;4 5- R es R egyaránt hidroxilesöpört;- Ηθ hidrogénatom; és o 11- Z, R , R , valamint n jelentése a (I) altalános képlet értelmezésekor megadott, majd - adott esetben - az A)-F) eljárásváltozatok bármelyike szerint előállított ciklohexánszármazékokat szokásos módon átalakítjuk fiziológiai szempontból elfogadható sókká.2. x'.z 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellenez- v e , hogy olyan ciklohexánszármazékokat állítunk elő, amelyek (I) általános képletében- rI jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, védett ker- boxilcsoport, 1-4 szénatonos alkanoilcsoport, 1-4 szénbe 9 atomos alkil-szulfonáto-csoport, szulfocsoport, n R nSC^-csoport, (OH^PO-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)(OH)P0csoport vagy di(l-4 szénatomos alkoxi)-P0-csöpört;- R^ jelentése (R^) -(1-10 szénatomos alkil)-csoport, (R^)Q-(1-10 szénatomos alkoxi)-csoport, (Η13·)η-(2-1Ο szénatomos alkenil)-csoport, (R^ )^-0-10 szénatomos alkenil)-oxi-11 11 -csoport, (R )-(2-10 szénatomos alkinil)-csoport, (R )β-(3-10 szénatomos alkinil)-oxi-csoport, (R^) -(1-10 szén11 atomos alkil)-tio-csoport, (R )η~(3~1θ szenatomos alkenil)-tio-csoport, (R^^)n-(5-10 szénatomos alkinil)-tio-csoport, alkinil)-NH-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy R adott jelentése - egymástól függetlenül - fenilcsoport, naftilcsoport, fenantrilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, kumarinilcsoport, ftáliminilcsöpört, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport, oxazolilcsoport vagy a felsorolt csoportok tieno- vagy benzo-anellált származékai, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás, illetve'a heteroaromás csoportok egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek fluoratommal, klóratommal, brómatómmal, jódat ómmal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,8 91-4 szénatomos alkilcsoporttal, R R N-csoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoport tál, imidazolilcsoporttal, piridilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal, mégpedig - többszörös helyettesítés esetén - egymástól független szubsztitiensekkel;Z|_ Η g ?R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, hidroxilcsöpört, szokásos alkohol-védőcsoporttal megvédett .hidroxilcsoport , fluoratom, klóratom, brómatom vagy 2 az R -re megadott csoportok valamelyike;R jelentése 1-4 szenatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom,1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van fluoratommal, klóratommal, brómatómmal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy cia-8 9 nocsoporttal; illetve R és R a nitrogenatómmal együtt egy olyan, 4-10-tagu telitett heterociklusos gyűrűt képez, amelyben az egyik CH2“csoPor^ helyén adott esetben oxigén10 atom, kénatom vagy R N-csoport van;R1^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;R jelentése fenilcsoport, naftilcsoport, fenantrilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidi1csöpört, indolilcsoport, inidazolilcsoport, kumarinilcsoport, ft áliminilcsoport, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport, oxazolilcsoport vagy ezeknek a csoportoknak valamelyik tienovagy benzo-anellált származéka, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás vagy’ a heteroaromás csoport egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal,1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, R Rábi-csoporttal, fenilcsoporttal,benzilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, imiaazolilcsoporttal, piridilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal; mégpedig - többszörös helyettesítés esetén - egymástól független szubsztituensekkel;• · ·- Y jelentése képletű csoport, oxigénatom, kénatom vagy RgN-csoport;- Z jelentése -(CH2) - képletű csoport, kénatom, oxigénatom, (1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport, -CH=CH-, -CH=CF,-GH=GC1, -GH=GBr, -GHo-G0, -CH--CHF, -CHO-CHG1, -CHo-CHBr,I I ά I ά I ι ά I-GHo-CHJ, 5-10 szénatomos cikloalkiléncsoport5-10 szén/ I atomos cikloalkenilencsoport, R OOC-csoport, -C=G-, (1-4 szénatomos alkil)-C=CH-csoport, -CH=C(CN), -GH=C(NR^R^),1 ' 15 1 (1-4 szénatomos alkanoil)-C=CH-csoport, (R jC=CH-csoport,8 ' 'R N-csoport, és abban az esetben, ha Y jelentése oxigénatom, az R -Z-C-csooort a következő, adott esetben a szokaH sósán alkalmazott védőcsoportok valamelyikével megvédett aminosavmaradékok valamelyikét jelenti: Alá, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, Eis, Ile, Len, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp és Tyr;- n jelentése 1 vagy 2; és- m jelentése 1, 2, 5 vagy 4, adott esetben fiziológiai szempontból elfogadható sóik alakjában.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy olyan ciklohexánszármazékokat állítunk elő, amelyek (I) általános képletében R^ jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, a többi általános kémiai szimbólum jelentése pedig az 1. igénypontban megadott.- δΟ4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle mez- v e , hogy olyan ciklohexánszármazékokat állítunk elő, amelyek (I) általános képletében- R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;2 11- R jelentése olyan (R )n-(l-10 szénatomos alkil)-oxi-csoport, amelyben n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megjegyzéssel, hogy az alkil-rész egyenes szénláncu, elágazó szénláncu és ciklusos egyaránt lehet, az egyik CH2~csoport helyett oxigénatom lehet, az R^-csoport helyettesítve lehet R -csoporttal es - aoban az esetben, ha n = 2 a két R^-csöpört jelentése egymástól független; olyan (R4l)n-(3-10 szénatomos alkenil)-oxi-csoport, amelyben n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megjegyzéssel, hogy az alkenil-rész egyenes szénláncu, elágazó szénláncu vagy ciklusos egyaránt lehet, az egyik CH2-csoport helyett oxigéng atom, kénatom, SC-csoport, S02-csoport vagy R H-csoport lehet, az alkenil-rész telitetlensége egyszeres vagy több11 12 szőrös lehet, az R -csoport helyettesítve lehet R -csoporttal, és - abban az esetben, ha n = 2 - a két R^-csoport jelentése egymástól független; vagy olyan-(3-10 szénatomos alkinil)-oxi-csoport, amelyben n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megjegyzéssel, hogy az alkinil-rész egyenes szénláncu, elágazó szénláncu vagy ciklusos egyaránt lehet, az alkinil-rész telitetlensége egyszeres vagy többszörös lehet, az egyik CH2-csoport helyett oxi8 génatom, kénatom, SC-csoport, S02-csoport vagy R N-csoport11 12 lehet, az R -csoport helyettesítve lehet R -csoporttal, és - abban az esetben, ha n = 2 - a két pM-csoport jelen tése egymástól független;x 12 , lx- R -R es R jelentese a 2. igénypontban megadott;- X jelentése olyan “(θΗ^πΓ 050Ρ0Γ^> amelyben m jelentése0, 1, 2, 3 vagy 4; -CH=CH-, -C=C-, -CH2-0-CH2- vagy -CH2-S-CH2- képletű csoport;- Y jelentése olyan -(CHO) - képletű csoport, amelyben m je- u I8 lentése 0, 1, 2, 3 vagy 4; oxigénatom, kénatom vagy R N általános képletű csoport;- Z jelentése olyan -(CH2)m- képletű csoport, amelyben m je- lentése 0, 1, 2, 3 vagy 4; kénatom, oxigénatom, olyan (1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport, amelyben az alkil-rész egyenes szénláncu vagy elágazó szénláncu egyaránt lehet;-CH=CH-, -CH=CF,-CH=0br,-ch2-GHF,-CH2-CHC1, -CH2-CHBr, -CH2-CHJ, 3-10 szénatomos cikloal kiléncsoport, 3-10 szénatomos cikloalkeniléncsoport,7 _R OOC-csoport, -0=0-, (1-4 szenatomos alkíl)-0=CH-csoport, amelyben az alkil-rész egyenes szénláncu vagy elágazó szénláncu egyaránt lehet, -0H=C(0N), -CH=C(R15) vagy R8N képI I 1 letü csoport.5. Eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel kezelni lehet a glükóz-6-foszfatáz-rendszer megnövekedett aktivitásával összefüggő betegségekben szenvedőket, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű ciklohexánszármazékokat szokásosan használt segédanyagok felhasználásával - önmagában ismert módon - gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.
- 6. Eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, ··· b · ·· · • ·····* · · ·- 82 amelyekkel kezelni lehet a máj megnövekedett glükóztermelésével összefüggő betegségekben szenvedőket, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű. ciklohexánszármazékokat szokásoan alkalmazott segédanyagok felhasználásával - önmagában ismert módon - gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.
- 7. Eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel kezelni lehet a II. tipusu diabéteszben, valamint más, a máj megnövekedett glükózkibocsátásával vagy a glükóz-6-foszfatáz-rendszer megnövekedőit aktivitásával összefüggő betegségekben szenvedőket, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű ciklohexánszármazékokat szokásosan alkalmazott segédanyagok felhasználásával - önmagában ismert módon - gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.
- 8. (I) általános képletű ciklohexánszármazékok - a képletben- E^ jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonáto-csoport, szulfocsoport, R R^NSC^-csoport, (OH)^O-csoport, Q.-4 szénatomos alkoxi)(OH)PO-csoport vagy di(l-4 szénatomos alkoxi)-PO-csoport;2 11- R jelentése (R ) -(1-10 szénatomos alkil)-csoport, n11 _11 (R“ ) -(1-lü szcíiatomos aI.íoxí)-csoport, (n )^-^-lo szénatomos alkenil)-csoport, (R·^ )^-(3-10 szénatomos alkenil)-oxi-csoport, (R11)n-(2-10 szénatomos alkinil)-csüoort, (rH) .-( --10 szénatomos alkinil)-oxi-csor'ort, (R^ )-(1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport, *· »·« ·· « · · · « · »·· · ·V» · • ··*·*· « · · • · 4 ·«· »-(3-10 szénatomos alkenil)-tio-csoport, (13^^-(3-10 szénatomos alkinil)-tio-csoport, (R^^)n-(l-10 szénatomos alkil)-NH-csoport, (13^^) -(5-10 szénatomos alkenil)-NH-csoport vagy (11^) -(3-10 szénatomos alkinil)-NH-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy R^^ adott esetben 12 helyettesítve lehet R -vei;3 11 13- R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3~θ szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, fenantrilcsoport, piridilcsopórt, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, kumarinilcsoport, ftáliminilesöpört, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport vagy oxazolilcsoport vagy a felsorolt csoportok tieno-, piridino-, pirimidino- vagy benzo-aneHált származéka, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás, illetve a heteroaromás gyűrű egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet fluoratommal, klóratómmal, brómatommal, jódatómmal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,8 91-4 szénatomos alkilcsoporttal, R R N-csoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, piridilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal, mégpe-iig többszörös helyettesítés esetén egymástól független szubsztituensekkel;- R’, íP és R jelentése - egymástól függetlenül - hidro• ·- 84 génatom, hidroxilcsoport, szokásos -.lkohol-védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy valamelyik R -nél megadott csoport;. 7 . . .jelexitöse 1—+ szanaüomos cxxicxucsoport, ienxlcsopőrt vagy benzilcsoport;8 9R és R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatómmal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal8 9- R es R jelentése azonos vagy különböző lehet -, il8 9 letve R es R a nitrogénatómmal együtt egy olyan, 4-10 tagú, telitett heterociklusos gyűrűt képez, amelynek egyik metiléncsoportja helyén adott esetben oxigénatom, kénatom vagy R^N-csöpört van;R^^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;R8 * * * 12 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport, fenantrilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidiicsöpört, indolilcsoport, imidazolilcsoport, kumaiinilcsoport, ftáliminilcsöpört, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport vagy oxazolilcsoport vagy a felsorolt csoportok tieno- vagy benzo-anellált származékai, azzal & megjegyzéssel, hogy az aromás, illetve a heteroaromás gyűrű egyszeresen vagy többczöröson helyett ooit-ve le'-'^t klór tómra 1, • · « ·« ♦ · • * · « * ♦ • · · 4 · · · · • «·»·«« 4 · 4 • · · · · · ·- 85 brómatommal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoport8 9 tál, 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, R R ^-csoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, tienilcsoporttal, fux’ixcsopoi Güax, XáiÍG-azoljLj-Cs fenil-oxi-csoporttal és/vagy benzil-oxi-csoportta1, mégpedig többszörös helyettesítés esetén egymástól független szubsztituensekkel;- X jelentése -(CH2)m-, -CH=CH-, -G^C-, -CH2-0-CH2-, -CH2-S-CH2 vagy -CH^-N-CIL,- képletű csoport;B8- Y jelentése ~(CH2)m~ képletű csoport, oxigénatom, kénatom gvagy R N általános képletű csoport;- Z jelentése -(CH2)m- általános képletű csoport, kénatom, oxigénatom, 1-10 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-10 szén- atomos alkoxicsoport, -CH=CH-, -CH=C-, -CH=G-, -CH=C-,F Cl Br-CHo-C0-, -CHO-CH-, -CH--CH-, -CHO-CH- vagy -CH^-CH- kép2 2 | 2 j d ,F Cl Br J letü csoport vagy olyan J-10 szénatomos cikloalkilén-, illetve cikloalkeniléncsoport, amelynek 1-5 -CH2~ és/vagy -CH= csoportja helyén adott esetben kénatom, oxigénatom és/vagy nitrogénatom áll; vagy Z jelentese R 00C-, -C=C-, (1-4 szénatomos alkil)-C=CH-, -CH=C-, -CH=C-I7R^R^, (1-4 szénatonos alkanoil)-C=CH-, -CH=C-R^ vagy -N-Βθ képletűI I l „ *4444 • ί 4 · 4« * ·♦ ·♦ ♦· «4 4·»··· »·« •4 · ·«4·- 86 csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy abban az esetben, ha Ϊ xoxigénatomot jelent, -C-Z-R a következő, adott esetbenII szokásosan alkalmazott védőcsoportok valamelyikével megvédett aminosavmaradékok valamelyikét jelenti: Alá, Arg,Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe,Pro, Ser, Thr, Trp és Tyr;— n jelentése 0, 1 vagy 2; és — m jelentése 1, 2, 3 vagy 4 — és a (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható sói.
- 9. A 8. igénypont szerinti ciklohexánszármazékok, ame- lyek (I) általános képletében- B1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, 1-4 szénatonos alkanoilcsoport, 1-4 ssénatomos alkil-szulfonáto-csoport, szulfocsoport, R R NS02-csoport, (OH)2P0-csöpört, (1-4 szénátomos alkoxi)(OH)P0csoport vagy di(l-4 szénatomos alkoxi)-P0-csoport;- R2 jelentése (R11) -(1-10 szénatomos alkil)-csoport, (R11)^ -(1-10 szénatomos alkoxi)-csoport, (R )n-(2-10 szénatomos r alkenil)-csoport, (R^ )-(3-10 szénatomos alkenil)-oxi-csoport, (R·1·1·) -(2-10 szénatomos alkinil)-csoport, (R^) -(3-10 szénatomos alkinil)-oxi-csoport, (R )^-(1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport, (R·*·-)^-( 3-10 szénatomos alkenil) -tio-csoport, (R^^)Q-(3-10 szénatomos alkinil)-tio-csoport, ··«·*· t*· 4 · ·* 4 «····* · * » ·«···«· * - 87 V szénatomos alkil)-l'TH-c söpört, (R^^-ÍJ-IO szénatomos alkenil)-NH-csoport vagy (R^^)n-(3“10 szénatomos alkinil)-NH-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy R^·1· adott12 esetben helyettesítve lehet R -vei;3 11 13- R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - fenilcsoport, naftilcsöpört, fenantrilcsoport, piriáilesöpört, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, kumarinilcsoport, ftáliminilcsoport, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport, oxazolilcsoport vagy a felsorolt csoportok tieno- vagy benzo-anellált származékai, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás, illetvea heteroaromás csoportok egyszeresen vagy- többszörösen helyettesítve lehetnek fluoratommal·, klóratommal, brómatommal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitroc^oporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,8 G1-4 szénatomos alkilcsopocttal, R P/li-csoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, piridilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal, mégpedig - többszörös helyettesítés esetén - egymástól független szubsztitiensekkel;- R , R7 és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, hidroxilcsoport, szokásos alkohol-védőcsoporttal megvédett .hidroxilcsoport , fluoratom, klóratom, brómatom vagy az R -re megadott csoportok valamelyike;- R jelentese 1-4 szenatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;- R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, ** ·1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsöpört vágj' olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy cia-8 9 nocsoporttal; illetve R és R a nitrogenatómmal együtt egy olyan, 4-10-tagu telített heterociklusos gyűrűt képez, amelyben az egyik Cl^-csoport helyén adott esetben oxigén10 atom, xenatom vagy R i\-csoport van;- ρΛθ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport- vágj.· benzilcsöpört;- R jelentése femlcsöpört, naftilcsoport, feaantrilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, pirimidilcsoport, inuoliicsoport, imiduzolilesöpört, kumarinilcsoport, ftáliminilcsöpört, kinolilcsoport, piperazinilcsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport, oxazolilcsoport vagy ezeknek a csoportoknak valamelyik tienovagy benzo-anellált származéka, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás vagy a heteroaromás csoport egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal,1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, R R7N-csoporttal, fenilcsoporttal,benzilcsoport- =· tál, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, piridilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal; mégpedig - többszörös helyettesítés esetén - egymástól független szubsztituensekkel;• « · t ·· • ·· · «r ·«« • · ···* ·· · r · · »* ·»- X jelentése -(CH2)m-, -GH=CH-, -0=0-, -CH2-0-CH2-, -CH2-S-CH2“ vagy -CH2-N-CH2- képletű csoport;ü- Y jelentése -(QH2)m- képletű csoport, oxigénatom, kénatom vagy RgN-csöpört;- Z jelentése ~(CH2^m” képletű csoport, kénatom, oxigénatom, (1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport, -CH=CH-, -CH=CF,I-CH=GC1, -CH=CBr, -CHo-C0, -CHO-CHF, -CHO-CHC1, -CHQ-CHBr, I I d I d I d I-CHO-CHJ, 5-10 szénatomos cikloalkiléncsoport,' 3-10 szén/ I7_ atomos cikloalkeniléncsoport, R OOC-csoport, -C=C-, (1-4 szénatomos alkil)-G=GH-csoport, -CH=C(CN), -CH=C(NR8R^),I ‘ lg 1 ..(1-4 szénatomos alkanoil)-C=CH-csoport, (R -^)0=011-0 söpört,8 l'R N-csoport, és abban az esetben, ha Y jelentése oxigénatom, az R^-Z-C-csoport a következő, adott esetben a szokáII sósán alkalmazott védőcsoportok valamelyikével megvédett aminosavmaradékok valamelyikét jelenti: Alá, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser,.Thr, Trp és Tyr;- n jelentése 1 vagy 2; és- m jelentése 1, 2, 3 vagy 4, valamint fiziológiai szempontból elfogadható sóik.
- 10. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a (I) általános képletben R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy1-4 szénatomos alkanoilcsoport, a többi általános kémiai szimbólum jelentése pedig az 1. igénypontban megadott.I
- 11. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a (I) általános képletben- r! jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;2 11- R jelentése olyan (R )^-(1-10 szénatomos alnil)-oxi-csoport, amelyben n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megjegyzéssel, hogy az alkil-rész egyenes szénláncu, elágazó szénláncu és ciklusos egyaránt lehet, az egyik CH2-csoport helyett oxigénatom lehet, az R -csoport helyettesítve lehet R~ -csoporttal es - abban az esetben, ha n - 2 a két pH-csoport jelentése egymástól független; olyan3-10 szénatomos alkenil)-oxi-csoport, amelyben n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megjegyzéssel, hogy az alkenil-rész egyenes szénláncu, elágazó szénláncu vagy ciklusos egyaránt lehet, az egyik CH2-csoport helyett oxigéng atom, kénatom, SO-csoport, S02-csoport vagy R N-csoport lehet, az alkenil-rész telitetlensége egyszeres vagy több11 12 szőrös lehet, az R -csoport helyettesítve lehet R -csoporttal, és - abban az esetben, ha n = 2 - a két R^^-csoport jelentése egymástól független; vagy olyan-(3-10 szénatomos alkinil)-oxi-csoport, amelyben n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megjegyzéssel, hogy az alkinil-rész egyenes szénláncu, elágazó szénláncu vagy ciklusos egyaránt lehet, az alkinil-rész telitetlensége egyszeres vagy többszörös lehet, az egyik CH2-csoport helyett oxi8 génatom, kénatom, SO-csoport, S02~csoport vagy R N-csoport11 12 lehet, az R -csoport helyettesítve lehet R -csoporttal, és - abban az esetben, ha n = 2 - a két R^-csöpört jelenI »· ·· * » · ·· · ·«- 91 tése egymástól független;3 12 13- R -R es R jelentése a 2. igénypontban megadott;- X jelentése olyan -(^¾)^ csoport, amelyben m jelentése Ο, 1, 2, 3 vagy 4; -CH=CH-, -C=C-, -CH2-O-CH2- vagy-CH2-S-CH2~ képletű csoport;- Y jelentése olyan ~(CH2) - képletű csoport, amelyben m je-8 1 lentése 0, 1, 2, 3 vagy 4; oxigénatom, kénatom vagy R N általános képletű csoport;- Z jelentése olyan -(0¾ képletű csoport, amelyben m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4; kénatom, oxigénatom, olyan (1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport, amelyben az alkil-rész egyenes szénláncu vagy elágazó szénláncu egyaránt lehet;-CH=CH-, -CH=CF, -CH=CC1, -CH=CBr-CHo-C(0), -CHO-CHF, 2 I 2 ί-CH2-CHC1, -CH2-CHBr, -CH2-CHJ, 3-10 szénatomos cikloal kiléncsoport, 3-10 szénatomos cikloalkeniléncsoport,R OOC-csoport, -C=C-, (1-4 szénatomos alkil)-C=CH-csoport, amelyben· az alkil-rész egyenes szénláncu vagy elágazó szénláncu egyaránt lehet, -CH=C(CN), -CH=G(R13) vagy R8N kép-I I 1 letü csoport.
- 12. Gyógyászati készítmények a glükóz-6-foszfatáz-rendszer megnövekedett aktivitásával összefüggő betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 8. igénypont szerinti (I) általános képletű ciklohexánszármazékokat tartalmazza.
- 13. Gyógyászati készítmények a máj megnövekedett glükóztermelésével összefüggő betegségek kezelésére, azzal4· · jellemezve, hogy hatóanyagként a 8. igénypont szerinti (I) általános képletű ciklohexánszármazékokat tartalmazza.
- 14. A 8. igénypont szerinti vegyületek felhasználása a glükóz-6-foszfatáz-rendszer megnövekedett aktivitásával öszszefüggő betegségek kezelésére.
- 15. A 8. igénypont szerinti vegyületek felhasználása a máj megnövekedett glükóztermelésével összefüggő betegségek kezelésére.
- 16. A 8. igénypont szerinti vegyületek felhasználásaII. típusú diabétesz (nem-inzulin függő vagy öregkori diabétesz) kezelésére.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4230067 | 1992-09-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302528D0 HU9302528D0 (en) | 1993-11-29 |
| HUT65693A true HUT65693A (en) | 1994-07-28 |
Family
ID=6467543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302528A HUT65693A (en) | 1992-09-09 | 1993-09-07 | Process for preparing substituted cyclohexane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463062A (hu) |
| EP (1) | EP0587088B1 (hu) |
| JP (1) | JP3684429B2 (hu) |
| KR (1) | KR100275604B1 (hu) |
| CN (1) | CN1042328C (hu) |
| AT (1) | ATE137735T1 (hu) |
| AU (1) | AU662073B2 (hu) |
| CA (1) | CA2105709C (hu) |
| CZ (1) | CZ286825B6 (hu) |
| DE (1) | DE59302501D1 (hu) |
| DK (1) | DK0587088T3 (hu) |
| ES (1) | ES2087625T3 (hu) |
| FI (1) | FI933903A (hu) |
| GR (1) | GR3019957T3 (hu) |
| HK (1) | HK1006708A1 (hu) |
| HU (1) | HUT65693A (hu) |
| IL (1) | IL106936A (hu) |
| NO (1) | NO179834C (hu) |
| NZ (1) | NZ248596A (hu) |
| PH (1) | PH30250A (hu) |
| PL (1) | PL177799B1 (hu) |
| RU (1) | RU2126378C1 (hu) |
| SG (1) | SG44819A1 (hu) |
| TW (1) | TW399041B (hu) |
| ZA (1) | ZA936611B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4404848A1 (de) * | 1994-02-16 | 1995-08-17 | Hoechst Ag | Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate |
| DE4408082A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
| DE4413402A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Glucose-6-Phosphatase-Inhibitoren sowie neue Zwischenprodukte |
| DE4416433A1 (de) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
| DE19624155A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
| AR012449A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh | Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso. |
| DE19740080A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US6307090B1 (en) | 1999-01-22 | 2001-10-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity |
| JP4604161B2 (ja) * | 1999-03-23 | 2010-12-22 | アメリカ合衆国 | フェニルアラニン誘導体 |
| US7226991B1 (en) * | 1999-03-23 | 2007-06-05 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Phenylalanine derivatives |
| JP4358940B2 (ja) * | 1999-08-26 | 2009-11-04 | 丸善石油化学株式会社 | シクロヘキサンラクトン構造を有する重合性化合物及び重合体 |
| DE60034959T2 (de) | 1999-10-22 | 2008-01-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Hemmung der zellmotilität und angiogenese mit grb2 sh2-domäne inhibitoren |
| US7871981B2 (en) * | 1999-10-22 | 2011-01-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibition of cell motility, angiogenesis, and metastasis |
| CA2388957C (en) | 1999-10-25 | 2009-01-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aromatic di-keto derivatives as glucose-6-phosphate translocase inhibitors |
| EP1383792A2 (en) * | 2000-08-22 | 2004-01-28 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Sh2 domain binding inhibitors |
| US7425537B2 (en) * | 2000-08-22 | 2008-09-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | SH2 domain binding inhibitors |
| CZ2004714A3 (cs) * | 2001-12-14 | 2004-10-13 | Novoánordiskáa@S | Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu |
| US20040138104A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-07-15 | The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, | Peptides |
| US20050119163A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-06-02 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, | SH2 domain binding inhibitors |
| CN101010276B (zh) * | 2004-07-26 | 2011-01-12 | 中外制药株式会社 | 环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药 |
| FR3050455B1 (fr) * | 2016-04-26 | 2019-06-14 | Temisis | Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations |
-
1993
- 1993-09-03 TW TW082107188A patent/TW399041B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-06 DE DE59302501T patent/DE59302501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-06 EP EP93114261A patent/EP0587088B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-06 DK DK93114261.6T patent/DK0587088T3/da active
- 1993-09-06 AT AT93114261T patent/ATE137735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-06 ES ES93114261T patent/ES2087625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-06 SG SG1996008250A patent/SG44819A1/en unknown
- 1993-09-07 IL IL10693693A patent/IL106936A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 PH PH46830A patent/PH30250A/en unknown
- 1993-09-07 HU HU9302528A patent/HUT65693A/hu unknown
- 1993-09-07 NZ NZ248596A patent/NZ248596A/en unknown
- 1993-09-07 FI FI933903A patent/FI933903A/fi unknown
- 1993-09-07 US US08/116,563 patent/US5463062A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 CA CA002105709A patent/CA2105709C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 CZ CZ19931866A patent/CZ286825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 JP JP24612293A patent/JP3684429B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 PL PL93300327A patent/PL177799B1/pl unknown
- 1993-09-08 CN CN93117369A patent/CN1042328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 AU AU46169/93A patent/AU662073B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 ZA ZA936611A patent/ZA936611B/xx unknown
- 1993-09-08 NO NO933200A patent/NO179834C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 RU RU93051352A patent/RU2126378C1/ru active
- 1993-09-09 KR KR1019930018065A patent/KR100275604B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-17 GR GR960401328T patent/GR3019957T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-22 HK HK98105877A patent/HK1006708A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT65693A (en) | Process for preparing substituted cyclohexane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP5042215B2 (ja) | 網膜疾患を処置するための組成物および方法 | |
| ES2423793T3 (es) | Compuestos agonistas de PPAR, preparación y usos para el tratamiento de la diabetes y/o dislipidemias | |
| US6787556B1 (en) | Benzoic acid derivatives for the treatment of diabetes mellitus | |
| HU211857A9 (en) | Tri-substituted phenyl derivatives | |
| CZ373096A3 (en) | Trisubstituted phenyl derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US8426406B2 (en) | Glucocorticoid receptor agonist comprising 2,2,4-trimethyl-6-phenyl-1,2-dihydroquinoline derivatives having substituted oxy group | |
| US10752596B2 (en) | Nitrogen-containing heteroaryl compound and pharmaceutical use thereof | |
| JPH06211737A (ja) | 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体 | |
| EP3478677B1 (en) | 1h-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof | |
| US20210253594A1 (en) | Oxadiazolopyrazines and oxadiazolopyridines useful as mitochondrial uncouplers | |
| EP2842937B1 (en) | Amine compound and use thereof for medical purposes | |
| KR20040027927A (ko) | 심장 및 대사 장애의 치료를 위해 주요 환이 치환된갑상선 수용체 길항근 | |
| EP4186891A1 (en) | Substituted benzimidazole derivative and use thereof | |
| JP4050797B2 (ja) | 置換プロパン誘導体、その製造方法および疾患治療のためのその使用 | |
| JPH07258220A (ja) | 置換シクロヘキサノールエステル、疾患治療のためのそれらの使用および製剤 | |
| US8354548B2 (en) | Glycine chroman-6-sulfonamides for use as inhibitors of diacylglycerol lipase | |
| JP3154298B2 (ja) | 製薬上活性の３―アリール及び３―ヘテロアリール―２―フルオロ―１―オレフィン類 | |
| CN109293644B (zh) | 6-甲基烟酸甲酯在制备na抑制剂中的应用 | |
| NZ736165A (en) | Compositions for the treatment of kidney and/or liver disease | |
| AU2003259852B8 (en) | Sulfonamides as potassium channel blockers | |
| KR100344160B1 (ko) | 포스포디에스테라제 억제제인 삼치환 페닐유도체 | |
| JPH08245602A (ja) | ジオキソチアゾリジン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |