NO179834B - Substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler - Google Patents

Substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO179834B
NO179834B NO933200A NO933200A NO179834B NO 179834 B NO179834 B NO 179834B NO 933200 A NO933200 A NO 933200A NO 933200 A NO933200 A NO 933200A NO 179834 B NO179834 B NO 179834B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxy
dihydroxy
alkyl
propenoyl
compounds
Prior art date
Application number
NO933200A
Other languages
English (en)
Other versions
NO933200L (no
NO179834C (no
NO933200D0 (no
Inventor
Horst Hemmerle
Peter Schindler
Andreas Herling
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO933200D0 publication Critical patent/NO933200D0/no
Publication of NO933200L publication Critical patent/NO933200L/no
Publication of NO179834B publication Critical patent/NO179834B/no
Publication of NO179834C publication Critical patent/NO179834C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/24—Saturated compounds containing keto groups the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler, samt videre legemidler inneholdende forbindelsene .
Sykdomsbildet ved diabetes er kjennetegnet ved forhøyede blodsukkerverdier. Ved insulinavhengig eller type I diabetes er årsaken død av insulinproduserende3-celler i bukspytt-kjertelen; behandlingen foregår derved ved insulintilførsel (substitusjonsterapi). Ikke-insulinavhengig eller type II diabetes er derimot kjennetegnet ved en redusert insulin-virkning på muskel- og fettvev (insulinresistens) og en forøket glukoseproduksjon i leveren. Årsakene til disse stoffskifteforstyrrelsene er fremdeles i stor grad ikke klarlagt. Den etablerte behandlingen med sulfonylurea forsøker å kompensere insulinresistensen ved økning av den kroppsegne insulinfrigivelsen, men fører imidlertid ikke i alle tilfeller til en normalisering av blodsukkerspeilet og er ikke i stand til å stoppe utviklingen av sykdommen; mange type II diabetikere blir etter hvert ved "utmattelse" av e-cellene insulintrengende og lider av senskader som katarak-ter, nefropatier og angiopatier.
Nye terapiprinsipper for behandling av type II diabetes er derfor ønskelig.
Konsentrasjonen av blodglukose i edru tilstand bestemmes ved glukoseproduksjonen i leveren. Forskjellige arbeidsgrupper har vist at forhøyelsen av blodsukkerverdiene ved type II diabetes korrelerer med en proporsjonalt forhøyet glukoseavgivelse fra leveren. Den fra leveren i blodet avgitte glukosen kan såvel dannes ved nedbrytning av leverglykogen (glykogenolyse) som også ved glukoneogenese.
Glukose-6-fosfat er det felles sluttproduktet såvel ved glukoneogenese som også ved glykogenolyse. Det terminale trinnet av den hepatiske frigivelsen av glukose fra glukose-6-fosfat katalyseres av glukose-6-fosfatase (EC 3.1.3.9). Glukose-6-fosfatase utgjør et i det endoplasmatiske reticulum (ER) forekommende multienzymkompleks. Dette enzymkomplekset består av en i ER-membranen foreliggende glukose-6-fosfat-translokase, en på den luminale siden av det endoplasmatiske reticulum lokalisert glukose-6-fosfatase og en fosfat-translokase [for en oversikt se: Ashmore, J. og Weber G., "The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism", i Vitamins and Eormones, bind XVII (Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V. , red.), 92-132,
(1959); Burchell Å., Waddell I.D., "The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system", Biochim. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990)]. Den foreliggende omfangsrike litteraturen viser at under alle undersøkte betingelser som i dyreforsøk fører til forhøyede blodglukose-verdier, f.eks. streptozotocin, alloksan, kortison, thyroid-hormoner og faste, er aktiviteten av dette multienzymkomplek-set likeledes forhøyet. Videre peker tallrike undersøkelser på at den ved type II diabetikere observerte forhøyede glukoseproduksjonen er forbundet med en forhøyet glukose-6-fosfatase aktivitet. Betydningen av glukose-6-fosfatase systemet for en normal glukose-homeostase understrekes videre ved de hypoglykemi ske symptomene av pasienter med glykogen-lagringssykdom type Ib, som mangler translokasekomponenten av glukose-6-fosfat systemet. En reduksjon av glukose-6-fosfatase aktiviteten ved egnede virkestoffer (inhibitorer) skulle føre til en tilsvarende reduksjon av den hepatiske glukosefrigivelsen. Disse virksomme stoffene skal være i stand til å tilpasse glukoseproduksjonen av leveren til det effektive perifere forbruket. De derved i edru tilstand av gruppe II diabetikere senkede blodglukoseverdiene skulle videre også ha en preventiv virkning med tanke på diabetiske senskader. I litteraturen er det beskrevet en rekke uspesifikke inhibitorer av glukose-6-fosfatase som f.eks. florrhizin [Soodsma, J.F., Legler, B. og Nordlie, R.C., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960, (1967)], 5,5<*->ditio-bis-2-nitrobenzosyre [Wallin, B.K. og Arion, W.J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699, (1972)], 2,2'-di-isotiocyanato-stilben og 2-isotiocyanato-2'-acetoksy-stilben [Zoccoli, M.A. og Karnowski, M.L., J. Biol. Chem. 255, 1113- 1119, (1980)]. Hittil foreligger imidlertid ingen terapeutisk utnyttbare inhibitorer av glukose-6-fosfatase systemet.
De nedenfor nærmere angitte cykloheksanderivatene er nye, innen den kjemiske og biologiske litteraturen hittil ikke omtalte forbindelser. Det er funnet at bestemte estere av substituerte cykloheksankarboksylsyrer, som f.eks. eksempel 14, er hemmere av glukose-6-fosfatase systemet.
Oppfinnelsen vedrører følgelig cykloheksanderivater kjennetegnet ved formel I
hvor restene har følgende betydninger:
R<1>betyr: CN eller COOH,
R<2>betyr: Ci-<C>jo-alkyl (R11^, O-Ci-<C>jQ-alkyl (R1:L)neller 0-C3-<C>10-alkenyl (R<1:L>)n, hvorved R<11>eventuelt er substituert med R<12>;
R3,R11 ogR<13>betyr: alkyl med 1 til 10 C-atomer, cykloalkyl med 3-8 ring-C-atomer, fenyl, naftyl, fenantryl, pyridy1, tienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, kinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oksazolyl eller deres tieno-, pyridino-, pyrimidino- eller benzokondenserte derivater, hvorved aromaten hhv. heteroaromaten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige substituenter fra F, Cl, Br, J, OE, CF3, CN, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkyl;
R4,R<5>ogR<6>betyr: H, OH, eller R<4>og R<5>danner sammen en C3-Cg-cykloalkylidendioksygruppe;
R<*2>betyr: Fenyl, benzyloksykarbonyl eller imidazolyl, hvorved aromaten, hhv. heteroaromaten, kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige substituenter valgt fra F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, O-fenyl eller O-benzyl;
X betyr: (CH2)m;
Z betyr: { CE2) m, S, 0, CH2-C0,<C>3-C10-cykloalkylen, C<=>C,
CH=C(<C>1-C4-alkyl), CH=C(R<13>), eller
kan sammen danne
en aminosyrerest, valgt fra gruppen bestående av Åla, Årg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr og deres benzyloksykarbonyl beskyttede derivater;
n: null, 1 eller 2
m: null, 1, 2, 3 eller 4,
samt fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel
I.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan, såfremt de inneholder en karboksylgruppe, danne salter med uorganiske eller organiske baser. Oppfinnelsen vedrører følgelig også de fysiologisk godtagbare saltene av forbindelser med formel I. Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen inneholder en rekke stereosentere. Oppfinnelsen vedrører alle mulige enantio- og diastereomerer. De gjengis alle ved formel I. Såfremt ikke annet er angitt gjelder for de ovenstående og etterfølgende angivelsene: De under R<1>,R3,R11,R<12>,R13 og Z angitte alkyl-, alkanoyl og alkoksyrestene er rettkjedede eller forgrenede.
De under R<2>og R<12>angitte alkyl-, alkenyl- og alkinylgrup-pene er rettkjedede, forgrenede eller cykliske, hvorved også bare en del av resten kan danne en ring.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan, såfremt de inneholder en karboksylgruppe, danne salter med uorganiske eller organiske baser. Foretrukket er salter med uorganiske baser, spesielt de fysiologisk godtagbare alkalimetallsaltene, fremfor alt natrium- og kaliumsalter.
Forbindelsene med formel I hemmer glukose-6-fosfatase systemet i leveren hos pattedyr. Forbindelsene egner seg følgelig som legemiddel. Oppfinnelsen vedrører følgelig også legemidler på basis av forbindelser med formel I, eventuelt i form av fysiologisk godtagbare salter.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelsen av forbindelser med formel I hhv. deres salter for fremstilling av legemidler for behandling av diabetes og andre sykdommer som er kjennetegnet ved en forhøyet glukoseavgivelse fra leveren eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatase systemet.
Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på glukose-6-fosfatase systemet ble undersøkt i en enzymtest i levermikro-somer.
For fremstillingen av mikrosomfraksjonen inneholdende glukose-6-fosfatasen ble det anvendt friske leverorganer fra mannlige Wistar-rotter og disse ble opparbeidet som beskrevet i litteraturen [Canfield, W.K. og Arion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1988)]. Denne mikrosomfraksjonen kan ved -70°C oppbevares i minst to måneder uten signifikante aktivitetstap. Påvisningen av glukose-6-fosfatase aktiviteten ble gjen-nomført som angitt i litteraturen (Arion, W.J. in Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, side 58-67) ved bestem-melse av det fra glukose-6-fosfat frigitte fosfatet. 0,1 ml forsøksblanding inneholdt glukose-6-fosfat (1 mmol/1), forsøksstoffet, 0,1 mg mikrosomfraksjon og 100 mmol/1 HEPES-buffer (4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-etansulfonsyre), pH 7,0. Reaksjonen ble startet ved tilsats av enzymet. Etter forløp av 20 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsats av 0,2 ml fosfatreagens. Prøven ble inkubert i 30 minutter ved 37°C, og absorpsjonen (A) av den blå fargen ble deretter målt ved 570 nm. Den inhibitoriske virksomheten av forsøksstoffet fremgikk ved en sammenligning med en kontrollreaksjon som ikke inneholdt forsøksstoff i henhold til formelen
Når det var nødvendig ble den hemmende virkningen av forsøksstoffet bestemt som funksjon av den anvendte konsentrasjonen av forsøksstoff, og derfra ble konsentrasjonen for 50 % hemning av enzymaktiviteten (IC50) beregnet.
For de nedenfor angitte forbindelsene ble ICsø-verdien bestemt: Eksempel 1: [IS,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl )propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-l-fenylmetyloksy-cykloheksankarboksylsyre: IC50= 190 >iM
Eksempel 2;
[IS,3R,4R,5S]-3-[(E )-3-(4-hydroksyfenyl)propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-l-(2-tienylmetyl)oksy-cykloheksankarboksylsyre: IC50= 110
Eksempel 3: [IS,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-l-(2-propinyl )oksy-cykloheksankarhoksylsyre: IC50= 560 >jM
Eksempel 8: [lS,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)propenoy1]oksy-4,5-dihydroksy-l-propyloksy-cykloheksankarboksylsyre: IC50= 230
Eksempel 4: [IS,3R,4R,5S]-l-(4-klorfenylpropyl)oksy-4,5-dihydroksy-3-(2-pyridinkarbonyl)oksy-cykloheksankarboksylsyre: IC50= 26 jiM
Eksempel 44: [IS,3R,4R,5S]-l-(4-klorfenylpropyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksy-fenyl)propoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre:
IC50= 9,3 jjM
Fremstillingen av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, hvori restene R<2>= O-alkylCR<11>)neller 0-alkenyl(R1:L )n, R<4>=R<5>= OH og Y = 0, kan fremstilles ved fremgangsmåte Å angitt i følgende skjema:
Fremgangsmåte A
(7 = formel I,R<2>= O-C-L-C-LQ-alkyl (R11 )n eller O-Cg-C^ø-alkenyl(R1:L)n, R<4>= R<5>= OH,R<6>= H, X = (CH2)m med m = null,R1 = COOH Z, R<3>, R<11>og n som angitt ved formel I).
Fremgangsmåte A er kjennetegnet ved at man deprotonerer den fra forbindelse 1 tilgjengelige 1 itteraturkjente forbindelse 2 med en sterk base som kalium-tert-butylat, natriumhydrid eller kaliumhydrid og for innføring av R<2>omsetter med tilsvarende halogenider, trifluorsulfonsyreestere, metylsul-fonsyreestere eller p-toluensulfonsyreestere, fordelaktig i polare aprotiske oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran, hvorved forbindelse 3 oppstår. Foretrukket er anvendelsen av natriumhydrid som base og dimetylformamid som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen av 2 til 3 gjennomføres ved temperaturer fra -20"C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra -10°C til 60°C, spesielt fra 0 til 30°C.
Den foretrukne utførelsesformen av reaksjonen 2 til 3 foregår i dimetylformamid i nærvær av natriumhydrid eller kaliumhydrid ved temperaturer på 0 til 60°C. Reaksjonen gjen-nomføres derved fordelaktig under utelukkelse av fuktighet og under en beskyttelsesgass (nitrogen eller argon).
De for omsetning av 2 til 3 nødvendige utgangsmaterialene, som tilsvarer resten R<2>, kan fremstilles ved for fagmannen kjente standard fremgangsmåter. Det dreier seg herved om strukturer av typen R<2->B med den for fremgangsmåte A angitte begrensning (riktignok uten det sammenføyende oksygenatomet). B har f.eks. betydningen av en avspaltbar gruppe som Cl, Br, J eller 0S02R (R = CH3, Ph, tolyl, CF3).
Istedenfor cykloheksyliden-beskyttelsesgruppen i 2 hhv. 3 kan det også anvendes andre under mildt sure betingelser avspalt-bare beskyttelsesgrupper som isopropyliden-, eller benzyl idenacet al er samt tert.-butyl, metoksymetyl, 1-etoksyetyl eller tetrahydropyranyleter, silyletere som trimetylsilyl-eller tert.-butyldimetylsilyl eller karbonater som benzyloksykarbonyl- og tert.-butoksykarbonylderivater, som er velkjente fra peptid- og steroidkjemien. Fremstillingen av slike beskyttede forbindelser utgår likeledes fra forbindelse 1.
Ytterligere trinn ved fremgangsmåte A er hydrolysen av laktonet 3 til alkalisalt 4 med alkalihydroksider som litiumhydroksid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Reaksjonen foregår fordelaktig i protiske eller aprotiske oppløsningsmidler som laverealkoholer, tetrahydrofuran eller dioksan, foretrukket er anvendelsen av dioksan.
Reaksjonen av 3 til 4 gjennomføres ved temperaturer fra -20°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra -10°C til 60°C, spesielt fra 0 til 30°C.
Ytterligere trinn er reaksjonen av 4 til 6, hvorved resten R<3->Z-C(0)- bindes til 4. For dette formålet omsettes 4 i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid, diklormetan, pyridin eller dimetylsulfoksid med en forbindelse R<3->Z-C(0)-Ra (5), hvorved Ra f.eks. kan være Cl, Br, 0C(0)-C^-C4-alkyl, imidazolyl, triazolyl eller tetrazolyl, hvorved imidazolyl og triazolyl er spesielt foretrukket. Spesielt foretrukket er utførelsen av reaksjonen i dimetylformamid i nærvær av en base som f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, 4-dialkylaminopyridin eller tert.aminer, men spesielt av natriumhydrid.
Reaksjonen 4 til 6 gjennomføres ved temperaturer fra -20°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra -10°C til 60°C, spesielt fra 0 til 30°C.
Forbindelsene R<3->Z-C(0)-Ra (5) kan fremstilles ved for fagmannen kjente standard fremgangsmåter.
En foretrukket utførelsesform av reaksjonen 4 til 6 består i omsetningen av 4 med natriumhydrid i dimetylformamid og etterfølgende tilsats av en oppløsning av R<3->Z-C(0)-imidazol (5) i dimetylformamid ved 0 til 20"C, fordelaktig under utelukkelse av fuktighet under beskyttelsesgass (argon eller nitrogen).
Avspaltningen av beskyttelsesgruppen ved reaksjonen 6 til 7 foregår på generelt kjent måte, f.eks. ved behandling med fortynnede uorganiske syrer som f.eks. saltsyre eller sterke organiske syrer som f.eks. trifluoreddiksyre i inerte organiske oppløsningsmidler, som cykliske etere, eventuelt i nærvær av vann, ved temperaturer fra -20"C til kokepunktet for oppløsningsmidlet, fortrinnsvis på 0 til 30°C.
De oppnådde forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan, såfremt de inneholder en karboksylgruppe, danne salter med uorganiske eller organiske baser. Foretrukket er følgelig også slike salter med uorganiske baser, spesielt de fysiologisk godtagbare alkalimetallsaltene , fremfor alt natrium- og kaliumsalter.
Fra alkalimetallsaltene av forbindelser med formel I med en karboksylgruppe kan de for R<1>angitte esterne fremstilles. For dette formålet omsettes forbindelse 7 i et inert organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, fortrinnsvis dimetylformamid ved -10°C til 60"C, f.eks. med et Ci-C4~alkylhalogenid, fortrinnsvis C^-C^alkyliodid, benzylbromid eller C1-C4-alkanoyl-0-CH(R<7>)-Br eller C±- C$-alkanoyl-0-CH(R<7>)-J til forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen med en estergruppe somR<1>og X = (CB2)in m = 0 med de ved fremgangsmåte A angitte detaljene.
Frem<g>angsmåte B (Definisjon for M, Ra og B: se fremgangsmåte
A)
(17 og 18 = formel I medR2 = O-Ci-C-LQ-alkyl(R11 )n eller 0-<C>3-C10-alkenyl(R<11>)n, R<5>= OE hhv. R<4>= OH eller sammen en C3-Cg-cykloalkylidendioksygruppe; R<6>= E, X=(CH2)mmed m = null, R<1>= COOE, Z,R<3>og R<11>samt n som angitt ved formel I).
For å variere restene R<4>og R^ anvendes fremgangsmåte B.
Derved er det nødvendig å avspalte cykloheksyliden-beskyttelsesgruppen i 3 til forbindelse 8. Dette kan foregå ved en for fagmannen kjent standard fremgangsmåte. Foretrukket er derved hydrolysen av 3 i inerte organiske oppløsningsmidler som
laverealkoholer i nærvær av sterke organiske syrer som sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre eller trifluoreddiksyre.
Reaksjonen 3 til 8 gjennomføres f.eks. ved temperaturer fra -20°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra -100C til +60°C, spesielt fra 20 til 50°C. Spesielt foretrukket er omsetningen av 3 til 8 i isopropanol i nærvær av p-toluensulfonsyre ved 40°C.
Et for fremgangsmåte B karakteristisk trinn er differen-sieringen av de to frie hydroksylgruppene i 8. For dette formålet omsettes forbindelse 8 med sterisk krevende trialkylsilylhalogenider, som f.eks. tert.-butyldimetyl-silylklorid, tert.-butyldifenylsilylklorid eller triisopro-pylsilylklorid i et inert organisk oppløsningsmiddel, spesielt dimetylformamid, ved temperaturer mellom -10°C og 40°C i nærvær av en base, spesielt imidazol, til forbindelsene 9 og 10, som lar seg skille kromatografisk.
Forbindelsene 9 og 10 kan omsettes analogt omsetningene av 2 ifølge 7 fra fremgangsmåte A, slik at den for formel I angitte variasjonen for restene R<4>og R<5>er mulig ved denne fremgangsmåten.
Fremgangsmåte C (Definisjon av Ra, se fremgangsmåte A)
(7<*>= formel I medR2 = 0-C3-alkyl(R<11>)nmed n = 1 og R<11>som aromatisk rest angitt ved formel I, R<4>, R<5>= OH,R<6>= H, X =
(C<H>2)mmed m = null og R<1>= COOH, Z og R<3>som angitt ved formel I, hvorved det oppnås forbindelse med R<2>= 0-C3-alkenyKR1<1>)n.
Som palladiumkompleks kan f.eks. det in situ fra palladiumdiklorid og trifenylfosfin fremstillbare komplekset ditri-fenylfosfinpalladiumdiklorid eller det på samme måte fra palladium(II )acetat tilgjengelige komplekset ditrifenyl-fosfinpalladiumdiacetat tjene, foretrukket er ditrifenyl-fosfinpalladiumdiklorid.
Fra3"(R<2>= R<11->2-propinyloksy) kan det ved hjelp av hydreringskatalysatorer målrettet fremstilles 3'*' (R<2>=R<11->2-propenyloksy) eller3IV(R<2>= R^-2-propyloksy). Reaksjonene gjennomføres i etanol eller pyridin under hydrogenatmosfaere ved normaltrykk.
Reaksjonen 3" (R<2>= R1:l-2-propinyloksy) til 3''' (R<2>=R1:L-2-propenyloksy) gjennomføres med en katalysator, palladium på bariumsulfat, ved temperaturer fra 0°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er pyridin som oppløsningsmiddel og en temperatur fra 20°C til 50°C, spesielt fra 20°C til 30°C.
Reaksjonen 3'*' (R<2>= (R1<1>)-2-propinyloksy) til3IV (R2=
(R<11>)propyloksy) gjennomføres med palladium på kull som katalysator i etanol ved temperaturer fra -20°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fra 20°C til 50°C, spesielt fra 20°C til 30°C.
De ytterligere reaksjonene av 3<**->Iv samt av 4' til V, d.v.s. til forbindelsene med generell formel I er beskrevet utførlig under fremgangsmåte A.
Fremgangsmåte D (Definisjon av Ra, se fremgangsmåte A)
(24 = formel I med R<1>- CN, X = (CH2)mmed m = null, R<2>= 0-C3-C10-alkyl-(R1:L )n, med n - null eller 1,R<4>,R5 = OH,R<6>= H, ogR<3>,R<11>og Z som angitt ved formel I).
Gjennomføringen av fremgangsmåte D tilsvarende fremgangsmåte-trinnene (1) til (5) er angitt i eksempel 68.
Fremgangsmåte E (Definisjon av Ra, se fremgangsmåte A)
(30 = formel I med R<2>= C-L-CiQ-alkyl (r11 )n• r4 • r5 » r<6>= H»X = (C<H>2)mmed m = null, R<1>=C00H, Z,R<3>,R11 og n som angitt ved formel I).
Fremgangsmåte E er egnet for fremstillingen av den i eksempel 70 omtalte forbindelsen. Fra dette eksemplet fremgår egnede reaksjonsbetingelser.
Frem<g>angsmåte F (Definisjon av Ra, se fremgangsmåte A)
(35 = formel I med R<1>= COOH, X = (CH2)mmed m = 3, R<2>=0-Ci-C10-alkyl(R1:l )n eller 0-C3-C10-alkenyl(R11 )n, R<4>, R<5>= OH, r<6>=H og Z,R<3>, R<11>og n som angitt ved formel I).
Fremgangsmåten er omtalt i eksempel 63.
TJtgangsforbindelsene for fremgangsmåtene A til F er kjente hhv. kan fremstilles analogt litteraturkjente fremgangsmåter eller kan oppnås ved fremgangsmåte beskrevet i foreliggende søknad.
Fremstillingen av forbindelse 5 (kfr. fremgangsmåte A), som f.eks. anvendes ved syntesen av forbindelser ifølge eksemplene 68, 78, 82, 96, 97 og 98, foregår hensiktsmessig ifølge fremgangsmåte I, II, III som beskrevet nedenfor.
Fremgangsmåte I
Alk står for C^-C^alkyl.
Azol står for R<13>i betydningen imidazolyl, indolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl eller deres tieno-, pyridino-, pyrimidino- eller benzokondenserte derivater.
Fremgangsmåte I
Fremstilling av p<->azol-substituert kanelsyremetylester
En blanding av 50 g 2,3-dibrom-3-fenylpropansyremetylester, 100 ml trietylamin og 500 ml toluen oppvarmes i 1 time til koking, avkjøles deretter til romtemperatur og filtreres. Filtratet inndampes i vakuum og den derved oppnådde a-bromkanelsyren videreanvendes uten rensing. Til en suspensjon av 4,7 g NaH (80 5É i mineralolje) i 100 ml vannfritt DMF tilsettes det dråpevis 0,2 mol av azol-derivatet, oppløst i 150 ml. vannfritt DMF under omrøring. Temperaturen av blandingen holdes derved under avkjøling med is under 35° C. Etter avsluttet tilsats omrøres det i 1 time ved romtemperatur. Den på forhånd fremstilte a-bromkanelsyren oppløses i 200 ml vannfritt DMF og tilsettes under avkjøling med is oppløsningen av azol-natriumsaltet under omrøring. Etter to timers omrøring ved romtemperatur tilsettes 10,8 ml iseddik, blandingen innrøres i 1,5 1 isvann, ekstraheres flere ganger med etylacetat og den organiske fasen vaskes med vann. Den organiske fasen tørkes, inndampes i vakuum og resten renses ved søylekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: n-heptan/etylacetat) eller omkrystallisasjon.
Fremgangsmåte II
Fremstilling av g<->azol-substituert kanelsyreester
En blanding av 20 g fenylpropiolsyreetylester, 0,11 mol azol-derivat og 15 ml vannfri DMF omrøres ved romtemperatur under argongasstilførsel. En spatel NaH (80 % i mineralolje) tilsettes. Når hydrogenutviklingen er avsluttet, oppvarmes det til 100-150°C (badtemperatur) og reaksjonen følges med DC (elueringsmiddel: n-heptan/etylacetat). Etter avsluttet reaksjon avkjøles det til romtemperatur, inndampes i vakuum og resten omkrystalliseres fra n-heptan og fortynnes med litt n-heptan/etylacetat og renses ved søylekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: n-heptan/etylacetat).
Fremgangsmåte III
Fremstilling av e-azol-substituerte kanelsyrer fra ø-azol-substituerte kanelsyreestere
I en oppløsning av 0,77 g NaOH i 50 ml vann og 10 ml metanol suspenderes det 6,4 mmol e-azolsubstituert kanelsyrernetyl-eller etylester og blandingen omrøres ved romtemperatur inntil fullstendig omsetning fremgår i DC (elueringsmiddel: n-heptan/etylacetat) og en klar oppløsning er dannet. Denne inndampes i vakuum, fortynnes med ca. 50 ml vann og innstil-les under isavkjøling med 2 N HC1 på pH 2-3. Dersom det utfelles et faststoff frasuges det og tørkes i vakuum. Ellers ekstaheres det flere ganger med CH2CI2, de organiske fasene tørkes, inndampes i vakuum og resten renses ved omkrystallisasjon eller kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: n-heptan/etylacetat/iseddik).
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av de ovenfor omtalte forbindelsene for fremstilling av legemidler for behandling av type II diabetes og andre sykdommer som er kjennetegnet ved en forhøyet glukoseavgivelse fra leveren eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er legemidler som inneholder en eller flere forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen og/eller deres farmakologisk godtagbare salter.
Legemidlene fremstilles ved i og for seg kjente, for fagmannen vanlige fremgangsmåter. Som legemiddel anvendes de farmakologisk virksomme forbindelsene ifølge oppfinnelsen ( = virkestoff) enten som sådanne, eller fortrinnsvis i kombina-sjon med egnede farmasøytiske hjelpestoffer i form av tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, emulsjoner, suspensjoner, granulater, pulvere, oppløsninger eller preparater med forsinket frigivelse av virksomt stoff, hvorved innholdet av virksomt stoff fordelaktig utgjør 0,1 til 95 5É.
Hvilke hjelpestoffer som er egnede for den ønskede legemiddel formuler ingen er åpenbart for fagmannen på bakgrunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriergrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre virkestoffbærere kan det eksempelvis anvendes antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, antiskummemidler, smakskor-rigerende midler, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller fargestoffer.
De virksomme stoffene kan administreres topisk, oralt, parenteralt eller intravenøst, hvorved den foretrukne administrasjonsmåte er avhengig av sykdommen som behandles. Den orale administreringen er foretrukket.
For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med de for formålet egnede tilsatsstoffene som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige fremgangsmåter til egnede administreringsformer som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeformige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen såvel foregå som tørt som også som fuktig granulat. Som oljeformige bærerstoffer eller oppløsningsmidler kommer vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs administrering bringes de aktive forbindelsene eller deres fysiologisk godtagbare salter, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler kommer f.eks. på tale vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glycerol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mann it toppi es sninger , eller også en blanding av forskjellige oppløsningsmidler.
Som farmasøytiske preparater for topisk og lokal anvendelse egner øyendråper seg som inneholder den aktive forbindelsen i vandig eller oljeformig oppløsning. For anvendelsen i nesen er aerosoler og sprayer, så som grovpuddere, egnede, som administreres ved rask inhalering gjennom neseborene, og fremfor alt nesedråper som inneholder de aktive forbindelsene i vandig eller oljeformig oppløsning.
Doseringen av det virksomme stoffet med formel I som skal administreres og hyppigheten av administreringen avhenger av virkestyrken og virkningsvarigheten for den anvendte forbindelsen ifølge oppfinnelsen; dessuten også av typen og graden av sykdommen som skal behandles samt av kjønn, alder, vekt og individuell tilstand for pattedyret som skal behandles. I gjennomsnitt ligger den anbefalte daglige dosen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved et ca. 75 kg tungt pattedyr, først og fremst et menneske, i området fra 10 til 500 mg, fortrinnsvis fra 25 til 250 mg, hvorved administreringen etter behov kan foregå ved flere doser pr. dag.
De etterfølgende eksemplene skal illustrere foreliggende oppfinnelse, imidlertid uten å illustrere dens omfang,
wfr betyr vannfri; romtemperatur står for 18 til 25°C.
Eksempel 1:
Fremstilling av lL-(1(0H),3,4-0-cykloheksyliden-5-tetra-hydroksycykloheksankarboksylsyre 1,5-lakton 2 fra D-kinasyre 1: 163,3 g (0,85 mol) 1 ble suspendert i 186 ml (1,8 mol) cykloheksanon. Det ble tilsatt 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Deretter ble det langsomt oppvarmet til 200°C varmebad-temperatur og en vann/cykloheksanon-azeotrop ble avdestil- lert. Etter at det ikke lenger ble overdestillert azeotrop, ble den klart brune reaksjonsoppløsningen omrørt ytterligere to timer ved 200°C badtemperatur. Deretter fikk reaksjons-oppløsningen avkjøles til 70°C og det ble tilsatt 10 g natriumhydrogenkarbonat. Det ble deretter blandet med 700 ml eddiksyreetylester, den organiske fasen ble blandet med vann og mettet natriumkloridoppløsning. Deretter ble den organiske fasen inndampet i vakuum. Den klart brune resten ble utkrystallisert fra isopropanol/vann 1:1 og man fikk 142,1 g (75 56) lakton 2 som fargeløse krystaller. Frysepunkt: 140-141°C.
Fremstilling av [1R,2R,3R,5S-1,2-0-cykloheksyliden-5-fenylmetyloksy-3,5-laktonyl-cyfcloheksan-l ,2-diol (3, R<2>= 0-CH2Ph)
0,81 g (28 mmol) natriumhydrid (80 56 i mineralolje) ble suspendert under argon i 14 ml vannfritt dimetylformamid og ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 7,1 g (28 mmol) alkohol 2 oppløst i 16 ml vannfritt dimetylformamid. Det ble deretter omrørt i 1 time ved 25°C og tilsatt ytterligere 3,5 ml benzylbromid, igjen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter ved 0°C blandet med mettet ammoniumkloridoppløsning. Det ble ekstrahert med eddikester, de samlede organiske fasene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket med natriumsulfat. Etter inndampning i vakuum ble resten omkrystallisert fra n-heptan/metyl-tert,-butyleter (5:1). Man fikk 7,18 g (75 benzyleter 3 (R<2>= 0-CE2Ph) som fargeløse krystaller. Frysepunkt: 122-126°C.
Fremstilling av [lS,3R,4R,5S]-3-hydroksy-4,5-0-cykloheksyliden-l-f enylmetyloksy-cykloheksankarboksylsyrenatriumsalt4(R<2>- 0-CH2Ph) fra 3 (R<2>= 0-CH2Ph): 3,1 g (9 mmol) lakton 3 (R<2>= 0-CH2Ph) ble oppløst i 20 ml dioksan og ved romtemperatur ble det tilsatt 9,5 ml 1 N natriumhydroksidoppløsning. Emulsjonen ble omrørt 1 4 timer ved romtemperatur og deretter inndampet i vakuum og den fargeløse resten ble tørket 24 timer ved 60°C i høyvakuum over kaliumhydroksid. Man fikk 3,32 g (96 %) natriumsalt 4 (R<2>= 0-CH2Ph) som fargeløst faststoff. Frysepunkt: 276-279°C (dekomponering).
Fremstilling av [lS,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-(trimetylsilyl-etoksyrnetoksyfenyl)propenoyl]oksy-4,5-0-cykloheksyliden-l-fenylmetyloksy-cykloheksankarboksylsyre 6 (R<2>= 0-CH2Ph) fra 4 (R<2>= 0-CH2Ph): a) Fremstilling av
(E)-3-(4-trimetylsilyletoksymetoksyfenyl )-ii-propensyreimida-zolid 5 (Ra = imidazolyl)
a) 1,62 g (5,5 mmol) (trimetylsilyletoksymetoksyfenyl)propen-syre 5 (Ra = OH, Z = CH=CH, R<3>(beskyttet = 4-(trimetyl-silyletoksymetoksyfenyl)) ble oppløst i 10 ml vannfritt dimetylformamid. Ved romtemperatur ble det dråpevis tilsatt
en oppløsning av 0,92 g (5,5 mmol) karbonyldiimidazol oppløst i 10 ml vannfritt dimetylformamid. Deretter oppvarmet man den oppløsningen 1 time til 60-70°C, hvorved det kunne observeres en C02-utvikling.
b) 2,1 g (5,5 mmol) 4 (R<2>= 0-CH2Ph) ble oppløst i 20 ml vannfri dimetylformamid. Under argon ble det ved 25°C tilsatt
165 mg (5,5 mmol) natriumhydrid (80 % i mineralolje). Det ble omrørt i 1 time ved 25°C. Deretter ble det ved 0°C tilsatt den under a) fremstilte oppløsning av 5. Etter 3 timer ved 0 til 5°C ble reaksjonsblandingen helt på mettet ammoniumklo-ridoppløsning, ekstrahert med eddikester og de forenede organiske fasene ble vasket med mettet natriumkloridoppløs-ning samt tørket med magnesiumsulfat. Etter inndampning i vakuum ble resten kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: eddikester/n-heptan/iseddik 20:60:1). Man fikk 2,5 g
(71 56) ester 6 (R<2>= 0-CH2Ph, Z = CH=CH, R<3>(beskyttet) = 4-(trimetylsilyletoksymetoksyfenyl)) som fargeløs olje.
Fremstilling av [IS ,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl )-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-l-fenylmetyloksy-cykloheksankarboksylsyre 7 (R<3>= 4-hydroksyf enyl, Z = CH=CH, R<2>= fenylmetyloksy) fra 6: 2,7 g (7,0 mmol) 6 ble oppløst i 130 ml dioksan og ved romtemperatur under omrøring blandet med 95 ml (0,19 mol) 2 N saltsyre. Det ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter avslutning av reaksjonen ble den klare oppløsningen med 2 N natronlut innstilt på pH 3-4 og inndampet i vakuum. Den faste resten ble utrørt i eddiksyreetylester under oppvarming og det uoppløselige natriumkloridet ble frafUtrert. Filtratet ble på nytt inndampet og resten utrørt med metyl-tert.-butyleter. Resten ble frasuget og tørket i høyvakuum. Man fikk 2,0 g (70 56) [lS,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-l-fenylmetyloksy-cykloheksankarboksylsyre 7 som fargeløst faststoff. Frysepunkt: 209-212°C.
På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 2: [1S,3R,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-l-(2-tienylmetyl)oksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 140°C
Eksempel 3: [IS,3R,4R,5S]-3-[(E) -3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-l-(2-propinyl)oksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 197°C
Eksempel 4: [IS,3R,4R,5S]-l-(4-klorfenylpropyl)oksy-4,5-dihydroksy-3-(2-pyridinkarbonyl)oksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 128-130'C
Eksempel 5: [IS,3R,4R,5S]-l-(4-klorfenylpropyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 215-219°C
Eksempel 6: [IS,3R,4R,5S]-l-metoksy-3-[(E )-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 242-243°C
Eksempel 7: [IS,3R,4R,5S]-l-etoksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 227-228°C
Eksempel 8: [IS,3r,4R,5S]-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-l-propyloksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 221°C
Eksempel 9: [IS,3R,4R,5S]-1-(3-fenylpropyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4, 5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre:
Frysepunkt: 203°C
Eksempel 10: [IS,3R,4R,5S]-l-(4-klorfenylmetyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl )-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 211"C
Eksempel 11: [IS,3R,4R,5S]-l-(4-met<y>lfen<y>lmet<y>l)oks<y>-3-[(E )-3-(4-hydroksy-fenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 198°C
Eksempel 12: [IS,3R,4R,5S]-l-(4-trifluormetylfenylmetyl )oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 195-200°C
Eksempel 13: [IS,3R,4R,5S]-l-(4-bifenylmetyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl] oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 222°C
Eksempel 14: [IS,3R,4R,5S]-l-(1-naftylmetyl)oksy-3-[(E )-3-(4-hydroksyfenyl )-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cyklohek-sankarboksy 1 syre:
Frysepunkt: 165-170°C
Eksempel 15: [IS,3R,4R,5S]-1-(2-naftylmety1)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl )-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 198"C
Eksempel 16: [IS,3R,4R,5S]-1-(3-metoksyfenylmetyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4, 5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 189-191°C
Eksempel 17: [IS,3R,4R,5S]-1-(4-fluorofenylmetyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 214 °C
Eksempel 18: [IS,3R,4R,5S]-l-(4-cyanofenylmetyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 238-241'C
Eksempel 19: [1S,3R,4R,5S]-1-(3-(3-metoksyfenyl)propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl )-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre:
Frysepunkt: 208-210°C
Eksempel 20: [lS,3R,4R,5S]-l-((E)-3-(4-klorfenyl)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksy1syre: Frysepunkt: 170-173°C
Eksempel 21: [lS,3R,4R,5S]-l-((3-klorfenyl)propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 211'C
Eksempel 22: [lS,3R,4R,5S]-l-(4-fenylbutyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 217°C
Eksempel 23: [IS,3R,4R,5S]-1-(3,3-di fenylpropyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl )-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 155-160°C
Eksempel 24: [IS,3R,4R,5S]-1-(3-(4-tert.-butylfenyl)metyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl )-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksy1syrenatriumsalt:
Frysepunkt: 80-90°C
Eksempel 25: [IS,3R,4R,5S]-1-(3-(4-klor-2-metoksy-fenyl)propyl)oksy-3-[(E )-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 190-194°C
Eksempel 26: [IS,3R,4R,5S]-l-(3-(5-klor-2-metoksy-fenyl)propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksy1syre: Frysepunkt: 215-218°C
Eksempel 27: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-klorfenyl)2-propinyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 233-234°C
Eksempel 28: [IS,3R,4R,5S]-1-[3,3-di(4-klorfenyl)propyl]oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 122-126°C
Eksempel 29: [lS,3R,4R,5S]-l-((E)-3-(2-klorfenyl)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre:
Frysepunkt: 192-196°C
Eksempel 30: [lS,3R,4R,5S]-l-(4-fenoksybutyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 194-195°C
Eksempel 31: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(3,4-diklorfenyl)propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl )-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 213-215 °C
Eksempel 32: [lS,3R,4R,5S]-l-(4-(4-klorfenyl)butyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4, 5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 77-82°C
Eksempel 33: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-klorfenyl)propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenyl )-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: MS: m/e = 505 (M + E<+>)
Eksempel 34: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-klorfenyl)propyl)oksy-3-[(E)-3-(2-metoksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre:
MS: m/e = 505 (M + H<+>)
Eksempel 35:
[lS,3R,4R,5S]-l-(4-(3-(2-etoksykarbonyltienyl )oksy)butyl)oksy-3-[(E )-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4, 5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 144-147° C
Eksempel 36: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(2-tienyl )propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 211-213°C
Eksempel 37: [lS,3R,4R,5S]-l-(2-tienyl)metyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksy-fenyl)-2-propenoyl]oksy-4, 5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 140°C (dekomp.)
Eksempel 38: [IS,3R,4R,5S]-l-(2-tienyl)metyl)oksy-3-[(E)-3-(3-metoksy-tienyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: MS: m/e = 455 (M + H<+>)
Eksempel 39: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(3-tienyl)metyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksy-fenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre:
Frysepunkt: 156-160°C
Eksempel 40: [lS,3R,4R,5S]-l-[3-(2-(5-klor-tienyl))propyl]oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksan-karboksy1syre: Frysepunkt: 215-218°C
Eksempel 41: [lS,3R,4R,5S]-l-[4-(3,5-dimetylditieno(3,2-b:3',2'-e)pyri-dinyl)butyloksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-d ihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 240-244°C
Eksempel 42: - ...
[lS,3R,4R,5S]-l-[(3,5-dimetylditieno(3,2-b:3',2'-e)pyri-dinyl)metyl]oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 240-244°C
Eksempel 43: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(3-tienyl)propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl )2-propenoyl]oksy-4, 5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 211-213°C
Eksempel 44: [IS,3R,4R,5S]-1-(4-klorfenylpropyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksy-fenyl)propoyl]oksy-4 ,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Frysepunkt: 157-159°C
En rekke ytterligere forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåte C.
1. Alkylering
30,0 g (0,118 mol) lakton 2 ble oppløst i 200 ml vannfritt dimetylformamid. Under argonatmosfaere ble det ved romtemperatur tilsatt 5,3 g (0,176 mol) natriumhydrid (80 % i mineralolje). Etter 1,5 time ble det avkjølt til 0-10°C og i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt 20 ml (0,265 mol) propargylbromid. Oppløsningen ble langsomt farget mørk. Etter 1 time (DC-kontroll) ble reaksjonsblandingen helt på halvmettet ammoniumkloridoppløsning. Det ble ekstrahert med eddikester, den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket med magnesiumsulfat. Etter inndampning i vakuum ble resten filtrert over 1 kg kiselgel (elueringsmiddel: eddikester/n-heptan 1:5). Man fikk 30,0 g (87 %) propargyleter 3' (R<2>= propinyloksy) som seig olje.
2. trinn: Kobling
24,0 g (0,082 mmol) propargyleter 3' (R<2>= propinyloksy) ble oppløst i 150 ml vannfritt toluen og 50 ml vannfritt trietylamin. Under argonatmosfære ble det trinnvis tilsatt 0,354 g (0,002 mmol) palladiumdiklorid, 1,05 g (0,004 mmol) trifenylfosfin, 19,55 g (0,082 mol) 4-klorjodbenzen og 0,050 g (0,0003 mmol) kobber(I )iodid. Reaksjonsoppløsningen ble langsomt oppvarmet til 80°C og reaksjonsblandingen fikk oppholde seg i 4 timer ved denne temperaturen. Det ble deretter avkjølt til romtemperatur, det dannede trietyl-ammoniumhydrobromidet ble frafiltrert og bunnfallet vasket med eddikester. Filtratet ble inndampet i vakuum og den seige resten ble renset ved kromatografi på 1 kg kiselgel (elueringsmiddel: EE/n-heptan 1:5; rest oppløst ved påføring på kiselgel i litt!! eddikester). Man fikk 23,0 g (69 %) fenylpropinyleter 3" (R<2>= 3-(4-klorfenyl)-2-propinyloksy) som kunne omkrystalliseres fra metylcykloheksan. Frysepunkt: 79°C.
Fremstilling av alken 3'" (R<2>= 3-(4-klorfenyl)-2-propenyloksy) fra alkin 3" (R<2>= 3-(4-klorfenyl)-2-propinyloksy): 12,0 g (29,8 mmol) alkin 3" (R<2>= 3-(4-klorfenyl)-2-propinyloksy) ble oppløst i 300 ml pyridin og tilsatt 3,0 g palladium på bariumsulfat (10 56 palladium). Suspensjonen ble utristet i 4 timer ved 25°C under hydrogenatmosfære. Etter avslutning av hydrogenopptaket ble katalysatoren frafUtrert og pyridin-oppløsningen ble inndampet i vakuum. Man fikk 11,2 g (93 56) alken 3''' (R<2>= 3-(4-klorfenyl)propenyloksy) som fargeløst faststoff. Frysepunkt: 155-157°C.
De ytterligere reaksjonstrinnene ble gjennomført analogt fremgangsmåte Å (trinn fra 3 til 7).
Fremstilling av alkan 3IV (R<2>= 3-(4-klorfenyl)propyloksy) fra alkin 3<*>" (R<2>= 3-(4-klorfenyl)propinyloksy): 6,0 g (14,9 mmol) alkin 3 (R<2>= 3-(4-klorfenyl)-2-propinyloksy) ble oppløst i 50 ml etanol/eddikester (1:4) og tilsatt 1,0 g rhodium på aluminiumoksid ( 5 56 rhodium). Reaksjonsblandingen ble ristet under hydrogenatmosfære ved romtemperatur ca. 15 timer. Deretter ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet i vakuum. Man fikk 6,05 g (100 56) alkan 3<*>v (R<2>= 3-(4-klorfenyl )propyloksy) som fargeløs olje.
Også de på denne måten tilgjengelige alkanene 3 ble videre omsatt ifølge fremgangsmåte A (trinn fra 3 til 7).
Eksempel 45: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-fluorfenyl)propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre:
Fr.pkt: 140-170°C
Eksempel 46: [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(4-klorfenyl)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Fr.pkt: 208-209'C
Eksempel 47: [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(5-pyrimidyl)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Fr.pkt: 75-78°C
Eksempel 48: [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(5-pyrimidyl)-2-propenyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-0-cykloheksyliden-cykloheksankarboksy1syre: Fr.pkt: 165-167°C
Eksempel 49: [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(2-naftyl)-2-propenyl)oksy-3-[(E )-3-(4-metoksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Fr.pkt: 146-149°C
Eksempel 50: [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(3-trifluormetylfenyl)-2-prope-nyl )oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre:
Fr.pkt: 187-190°C
Eksempel 51: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-klorfenyl )propyl)oksy-3-[(E)-3-(4-metoksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4 ,5-dihydroksy-cykloheksan-karboksylsyremetylester: MS: m/e = 505 (M + H<+>)
Eksempel 52: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-klorfenyl )propyl)oksy-3-[(E)-3-fenyl-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksy1syre: MS: m/e = 475 (M + H<+>) Eksempel 53: [IS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-klorfenyl)propyl)oksy-3-[(E)-3-(3,4-diklorfenyl-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksan-karboksy1syre:
MS: m/e = 543 (M + H<+>)
Eksempel 54: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-klorfenyl )propyl)oksy-3-[(E)-2-fenyl-l-cyklopropylkarbonoyl]oksy-4,5-dlhydroksy-cykloheksankarboksylsyre: MS: m/e = 489 (M + H<+>)
Eksempel 55: [lS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-klorfenyl )propyl)oksy-3-[3-(4-hydroksyf enyl)propoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: MS: m/e = 493 (M + H<+>)
Eksempel 56: [IS,3R,4R,5S]-l-(3-(4-klorfenyl)propyl)oksy-3-[3-(4-metoks-fenyl)propoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: MS: m/e = 507 (M + E<+>)
Eksempel 57: [IS,3R,4R,5S]-l-(2-(4-klorfenyl)-l-cyklopropylenmetyl)oksy-3-[(E)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenoyl]oksy-4,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyre: Fr.pkt: 195-199°C
Eksempler på variasjon av restene R<4>og R<5>ifølge fremgangsmåte B
Fremstilling av laktondiol 8 (R<2>= -0-CE-CE=CE-(p-Cl-fenyl), cis) fra 3 (R<2>= -0-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis): 11,0 g (27,7 mmol) lakton 3 (R<2>= -0-CE-CE=CE-(p-Cl-fenyl), cis) ble oppløst i isopropanol. Det ble tilsatt 40 ml 2 N saltsyre. Reaksjonsoppløsningen fikk stå 48 timer ved romtemperatur og ble deretter nøytralisert med 1 N natronlut, inndampet i vakuum og resten ble kromatografert på kiselgel. Man fikk 7,8 g (90 <6) laktondiol 8 (R<2>= -0-CE-CE=CE-(p-Cl-fenyl), cis) som fargeløst faststoff. Fr.pkt: 117-120°C.
Fremstilling av 5-tert.-butyldimetylsilyloksyforbindelsen 9 (R<2>= -0-CH-CE=CH-(p-Cl-fenyl), cis) fra laktondiol 8 (R<2>= -0-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis):
5,0 g (15,4 mmol) laktondiol 8 (R<2>= -0-CE-CE=CE-(p-Cl-fenyl), cis) og 4,15 (61,9 mmol) imidazol ble oppløst i 50 ml vannfritt dimetylformamid. Ved 0°C ble det tilsatt 3,9 g (26 mmol) tert.-butyldimetylsilylklorid. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen blandet med mettet ammoniumkloridoppløs-ning og ekstrahert med metyl-tert.-butyleter. De forenede organiske fasene ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble renset på kiselgel (elueringsmiddel: eddiksyreetylester/n-heptan 1:3). Man fikk 5,7 g (84 %) sllyleter 9 (R<2>= -0-CH-CB>CH-(p-Cl-fenyl), els) som fargeløst faststoff. Fr.pkt: 71°C.
Når reaksjonen gjennomføres ved romtemperatur kan det på denne måten også frembringes en blanding av de to silyleterne 9 og 10 som kan skilles kromatografisk på kiselgel med den ovenfor angitte oppløsningsmiddelblandingen.
Fremstilling av 3,3-di(4-klorfenyl)-2-propenyleter 11 (R<2>= -0-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) fra 9 (R<2>= -0-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis).
1,0 g (2,3 mmol) alkohol 9 (R<2>= -0-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) ble oppløst i 20 ml vannfritt dimetylformamid. Under argon ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 150 mg (5 mmol) natriumhydrid (80 H> i mineralolje) og det ble omrørt i I time. Deretter ble det avkjølt til 0°C og tilsatt 0,85 g (3,2 mmol) 3,3-di-(4-klorfenyl)-2-propenylbromid oppløst i 5 ml vannfri dimetylformamid og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 14 timer ble reaksjonsblandingen blandet med mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med metyl-tert.-butyleter. De forenede organiske fasene ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble renset på kiselgel (elueringsmiddel: eddiksyreetylester/n-heptan 1:3). Man fikk 0,5 g (84 5é) eter 11 (R<2>= -0-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) som fargeløs olje.
II ble omsatt analogt fremgangsmåte A til forbindelsen ifølge eksempel 58: Eksempel 58: [lS,3R,4R,5S]-l-((Z)-3-(4-klorfenyl)-2-propenyl )oksy-3-[(E )-3-(4-hydroksyfenyl )propoyl]oksy-4-[3,3-di(4-klorfenyl-2-propenyl]oksy-5-dihydroksy-cykl oheksankarboksyl syre:
Fr.pkt: 157-161'C
Analogt eksempel 58 ble også eksempel 59 syntetisert: Eksempel 59: [IS,3R ,4R,5S]-l-((Z)-3-(4-klorfenyl)-2-propenyl)oksy-3-[(E) - 3-(4-hydroksyfenyl)propoyl]oksy-4-fenylmetyloksy-5-dihydroksy-cykloheksankarboksylsyrenatriumsalt
^H-NMR (270 MHz, d6-DMS0): d=l,85-2,3 ppm (m 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,05-4,70 (m, 6H), 5,2-5,38 (m, 1H), 5,82-5,93 (m, 1H), 6,3 (d, J=10,0Hz, 1H), 6,42-6,5 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H) , 7,2-7,55 (m, 12H), 11 ppm (1H).
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt:
Eksempel 60:
Eksempel 61:
Eksempel 62:
Eksempel 63:
1) 30,0 g (73,7 mmol). 63A
ble i 250 ml vandig toluen under argonatmosfære ved -50°C til -60°C blandet med 68 ml 1,2 M diisobutyl-aluminiumhydrid. Etter 1 time ble det ved -60"C dråpevis tilsatt 50 ml av en metanol/vann-blanding (9:1). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C. Deretter ble reaksjonsblandingen helt på 1 N kaliumhydrogensulfatoppløsning (pH~4), ekstrahert med EE og den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat. Etter inndampning fikk man 30,0 g 63B
som ble omsatt videre uten ytterligere rensing.
2) 19,8 g (88,1 mmol) trietylfosfonacetat ble oppløst i 200 ml vandig (wssr) tetrahydrofuran. Under argonatmosfære ble det ved 0°C til 5°C porsjonsvis tilsatt 2,65 g 80 % natriumhydrid. Etter 20 minutter fikk man en klar brunlig oppløsning hvortil det ved -40°C til
-50°C dråpevis ble tilsatt 30,0 g (73,4 mmol) 63B
oppløst i 100 ml vandig (wssr) tetrahydrofuran. Etter 4 timer ved -20°C til -30°C ble reaksjonsblandingen
helt på mettet ammoniumkloridoppløsning, ekstrahert med eddikester og de forenede organiske fasene ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Man fikk etter kromatografisk rensing resten på kiselgel 22,3 g 63C
som fargeløs olje.
3) 63C ble overført til 63D ved for fagmannen kjent f remgangsmåte
og videre omsatt analogt eksempel 1 (trinn b og 6 -» 7) til 63 med formel
Analogt eksempel 1 ble forbindelsene i følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 64:
Eksempel 65:
Eksempel 66:
Eksempel 67:
Eksempel 68:
1) 15 ml 2 M dietylsinkoppløsning i toluen ble ved 0°C anbragt i 150 ml vandig diklormetan og under argonatmosfære ble det dråpevis tilsatt 10,4 g (59,2 mmol) klorjodmetan og det ble omrørt ved 0-5°C i 30 minutter. Deretter ble det dråpevis tilsatt 6,0 g (14,8 mmol olefin) 68A
oppløst 1 50 ml vannfrl diklormetan. Reaksjons-oppløsningen fikk i løpet av 2 timer oppvarmes til 25°C og det ble deretter hydrolysert med mettet ammoniumkloridoppløsning, ekstrahert med EE og inndampet i vakuum. Man fikk 5,5 g (91 %) cyklo-propanderivat 68B med formel (3:1 blanding av de to mulige diastereomerene), som lot seg skille ved krystallisasjon fra i-propanol. 2) 2,0 g (4,8 mmol) lakton 68B ble oppløst i 50 ml vandig toluen under argonatmosfære og ved -60°C ble det dråpevis tilsatt 4,1 ml 1,2 M diisobutyl-aluminiumhydridoppløsning i toluen. Det ble omrørt i 2 timer ved -60°C og reaksjonsoppløsningen ble hydrolysert med 10 ml H2O. Denne blandingen ble blandet med mettet ammoniumkloridoppløsning, ekstrahert med eddikester, tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Man fikk 2,0 g (99 $ >) laktol 68C med formelen
som fargeløs olje.
3) 2,0 g (4,76 mmol) 68C ble oppløst i 50 ml MeOH. Det ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 5,1 g hyd-roksylaminhydroklorid og 5,0 g kaliumhydroksid i 50 ml MeOH ved 25° C. Etter 2 timers omrøring ved 25 °C ble reaksjonsoppløsningen helt på vann og ekstrahert med metyl-tert.-butyleter. De forenede organiske fasene ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet 68D med formelen
ble omsatt videre uten rensing.
4) 2,1 g (4,8 mmol) 68D ble anbragt i 50 ml vandig diklormetan og ved 25°C ble det tilsatt 4,6 g (12,3 mmol) karbonyldiimidazol. Deretter ble det oppvarmet i 3 timer til 40°C og etter avsluttet C02~utvikling ble det tilsatt 100 ml vannfri metanol og det ble på nytt oppvarmet i 4 timer til 40°C. Deretter inndampet man i vakumm, resten ble opptatt i metyl-tert.-
butyleter, vasket med en 0,1 N kaliumhydrogen-sulfatoppløsning, og den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat. Etter inndampning av den organiske fasen ble resten renset ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: eddikester/n-heptan 1:4) og man fikk 1,3 g 68E med formelen
som fargeløs olje.
5) Analogt omsetningen av 4 6 ifølge eksempel 1 fikk man fra 68E forbindelsen 68 med formelen
Eksempel 69:
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen 69 fremstilt.
Eksempel 70:
Trinn 1: l-[4-(4-klorfenyl)-butyl]-cykloheks-3-en-karboksylsyremetylester 70B fra 70A 85 mmol (11,9 ml) tørt diisopropylamin ble oppløst i 200 ml tørr THF og under beskyttelsesgass (nitrogen eller argon) avkjølt i tørris/aceton-kjølebad. Dertil tilsettes det under god omrøring 80 mmol (50 ml) av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Det etterrøres i 10 minutter og deretter tilsettes dråpevis 75 mmol (10,5 g) cykloheks-3-en-1-karboksylsyremetylester 70A (kommersielt tilgjengelig) oppløst i 10 ml THF på en slik måte at innertemperaturen ikke overskrider -65°C. Deretter omrøres det i 30 minutter ved -70°C til -80°C og det tilsettes så dråpevis 74 mmol (21,8 g) 4-(4-klorfenyl)-butyljodid oppløst i 25 ml THF på en slik måte at innertemperaturen ikke overskrider -65°C. Deretter omrøres det i 3 timer ved -70°C til -80°C og kjølebadet fjernes. Etter at innertemperaturen har nådd 10°C omrører man reaksjonsblandingen i 400 ml mettet ammoniumkloridoppløsning, ekstraherer 3 ganger med MTB-eter, vasker de forenede ekstraktene 3 ganger med vann og 2 ganger med mettet koksaltoppløsning, tørker over natriumsulfat og fjerner oppløsningsmidlet i vakuum. Råproduktet renses ved "Flash"-kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: etylacetat/n-heptan 1/9 vol/vol). Produktet 70B med formelen
dannes som hvit, lavtsmeltende voks.
Massespektrum: m/e = 307 (M + H<+>).
Trinn 2: l-[4-(4-klorfenyl)-butyl]-cykloheks-3-en-l-karboksylsyrenatriumsalt 70C fra 70B
22,7 g l-[4-(4-klorfenyl)-butyl]-cykloheks-3-en-l-karboksylsyremetylester 70B oppløses i 100 ml metanol + 100 ml dioksan. Til dette tilsetter man oppløsningen av 8 g
natriumhydroksid i 50 ml vann og koker under beskyttelsesgass i 16 timer ved tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsoppløsningen blandes med 200 ml vann, 100 ml toluen og 100 ml n-heptan og gjennomrøres godt. Det utfelte produktet frasuges, etter-vaskes med litt kaldt vann og n-heptan/toluen (1:1 vol/vol) og tørkes i vakuum. Man får 70C" med formelen
som fargeløse, glinsende flak som ikke smelter inntil 240°C. Den fra natriumsaltet 70C ved surgjøring med konsentrert saltsyre oppnådde frie syren smelter ved 86-7°C.
Trinn 3: l-[4-(4-klorfenyl)-butyl]-4-ekso-jodo-6-oksa-bicyklo[3.2.1]-oktan-7-on 70D fra 70C
22,2 g 1-[4-(4-klorfenyl)-butyl]-cykloheks-3-en-l-karboksyl-syrenatriumsalt 70C suspenderes i oppløsningen av 22 g natriumhydrogenkarbonat og 68 g kaliumjodid i 350 ml vann. Til dette setter man 175 ml MTB-eter og 20 g jod og omrører i 16 timer ved romtemperatur under beskyttelsesgass. Reaksjons-oppløsningen blandes porsjonsvis med 10 % vandig natrium-bisulfittoppløsning inntil jodfargen er forsvunnet og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Ekstraktene vaskes 2
ganger med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man oppnår 70D med formelen
et lett gulaktig faststoff av smeltepunkt 84-6°C.
Trinn 4: l-[4-(4-klorfenyl)-butyl-6-oksabicyklo[3.2.1]-oktan-7-on 70E fra 70D 2 g l-[4-(4-klorfenyl)-butyl-4-ekso-jodo-6-oksabicyklo-[3.2.1]-oktan-7-on 70 D oppløses i 20 ml tørr MTB-eter. Dertil tilsettes det under beskyttelsesgass ca. 0,1 ml av en 1-molar oppløsning av trietylboran i THF og deretter dråpevis 1,35 ml tributyltinnhydrid. Det får etterrøres i 2 timer ved romtemperatur, deretter tilsettes oppløsningen av 5 g kaliumfluorid i 50 ml vann og det omrøres kraftig i 30 minutter. Det utfelte bunnfallet frasuges, filtratet ekstraheres 3 ganger med MTB-eter, ekstraktene vaskes 2 ganger med vann og mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Råproduktet renses ved "Flash"-kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: etylacetat/n-heptan 1/3 vol/vol). Man oppnår 70E som fargeløs olje, som stivner som en lavtsmeltende voks.
Massespektrum: m/e = 293 (M + H<+>)
Trinnene 5 og 6 gjennomføres analogt eksempel 1. Man får forbindelsen 70 med formelen
Analogt eksempel 1 fremstilles forbindelsene i følgende eksempler:
Eksempel 71:
Eksempel 72:
Eksempel 73:
Eksempel 74:
Eksempel 75:
Eksempel 76:
Eksempel 77:
Eksempel 78:
Eksempel 79:
Eksempel 80:
Eksempel 81:
Eksempel 82:
Eksempel 83:
Eksempel 84:
Eksempel 85:
Eksempel 86:
Eksempel 87:
Eksempel 88:
Eksempel 89:
Eksempel 90:
Eksempel 91:
Eksempel 92:
Eksempel 93:
Eksempel 94:
Eksempel 95:
Eksempel 96:
Eksempel 97:
Eksempel 98:
Eksempel 99:
Eksempel 100:
Eksempel 101:
Eksempel 102:
Eksempel 103:
Eksempel 104:
Ifølge fremgangsmåte C, analogt beskrivelsen før eksempel 45 ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt:
Eksempel 105:
Eksempel 106:
Eksempel 107:
Eksempel 108:
Eksempel 109:
Eksempel 110:
Eksempel 111:
Eksempel 112:
Eksempel 113:
Eksempel 114:
Eksempel115:
Eksempel 116:
Eksempel 117:
Eksempel 118:
Eksempel 119:
Eksempel 120:

Claims (3)

1. Cykloheksanderivater,karakterisert vedformel I
hvori restene har følgende betydninger: R<1>betyr: CN eller COOH,R<2>betyr: Ci-C^-alkyl (R<1:L>)n, O-C-L-C-LQ-alkyl CR11) n eller O-C3-C10-alkenyl (R11^, hvorved R<*1>eventuelt er substituert med R<12>;R3,R<11>ogR<13>betyr: Alkyl med 1 til 10 C-atomer, cykloalkyl med 3-8 ring-C-atomer, fenyl, naftyl, fenantryl, pyridy1, tienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, imidazolyl, kumariny1, ftaliminyl, kinolyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oksazolyl eller deres tieno-, pyridino-, pyrimidino- eller benzokondenserte derivater, hvorved aromaten hhv. heteroaromaten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige substituenter fra F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, Ci-C4~alkoks<y>, C1-C4-alkyl, eller fenyl;R<4>, R<5>og R*3 betyr: H, OH eller R<4>og R<5>danner sammen en C3-Cg-cykloalkylidendioksygruppe; R<12>betyr: Fenyl, benzyloksykarbonyl eller imidazolyl, hvorved aromaten, hhv. heteroaromaten, kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige substituenter valgt fra F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, 0-fenyl eller O-benzyl; X betyr: (CH2)m; Z betyr: (CH2)m, S, 0, CH2-C0, Cg-CiQ-<cy>kloalkylen»c=c» CH=C(C1-C4-alkyl), CH=C(R<13>), eller
kan sammen danne en aminosyrerest, valgt fra gruppen bestående av Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr og deres benzyloksykarbonyl beskyttede derivater; n: null, 1 eller 2 m: null, 1, 2, 3 eller 4, samt fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel I.
2. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av type II diabetes og andre sykdommer som er kjennetegnet ved en forhøyet glukoseavgivelse fra leveren eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet.
3. Legemiddel.karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge krav 1.
NO933200A 1992-09-09 1993-09-08 Substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler NO179834C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230067 1992-09-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO933200D0 NO933200D0 (no) 1993-09-08
NO933200L NO933200L (no) 1994-03-10
NO179834B true NO179834B (no) 1996-09-16
NO179834C NO179834C (no) 1996-12-27

Family

ID=6467543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO933200A NO179834C (no) 1992-09-09 1993-09-08 Substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5463062A (no)
EP (1) EP0587088B1 (no)
JP (1) JP3684429B2 (no)
KR (1) KR100275604B1 (no)
CN (1) CN1042328C (no)
AT (1) ATE137735T1 (no)
AU (1) AU662073B2 (no)
CA (1) CA2105709C (no)
CZ (1) CZ286825B6 (no)
DE (1) DE59302501D1 (no)
DK (1) DK0587088T3 (no)
ES (1) ES2087625T3 (no)
FI (1) FI933903A (no)
GR (1) GR3019957T3 (no)
HK (1) HK1006708A1 (no)
HU (1) HUT65693A (no)
IL (1) IL106936A (no)
NO (1) NO179834C (no)
NZ (1) NZ248596A (no)
PH (1) PH30250A (no)
PL (1) PL177799B1 (no)
RU (1) RU2126378C1 (no)
SG (1) SG44819A1 (no)
TW (1) TW399041B (no)
ZA (1) ZA936611B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4404848A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
DE4408082A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE4413402A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-19 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Glucose-6-Phosphatase-Inhibitoren sowie neue Zwischenprodukte
DE4416433A1 (de) * 1994-05-10 1995-11-16 Hoechst Ag Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE19624155A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
AR012449A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso.
DE19740080A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6307090B1 (en) 1999-01-22 2001-10-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity
JP4604161B2 (ja) * 1999-03-23 2010-12-22 アメリカ合衆国 フェニルアラニン誘導体
US7226991B1 (en) * 1999-03-23 2007-06-05 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
JP4358940B2 (ja) * 1999-08-26 2009-11-04 丸善石油化学株式会社 シクロヘキサンラクトン構造を有する重合性化合物及び重合体
DE60034959T2 (de) 1999-10-22 2008-01-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hemmung der zellmotilität und angiogenese mit grb2 sh2-domäne inhibitoren
US7871981B2 (en) * 1999-10-22 2011-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of cell motility, angiogenesis, and metastasis
CA2388957C (en) 1999-10-25 2009-01-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aromatic di-keto derivatives as glucose-6-phosphate translocase inhibitors
EP1383792A2 (en) * 2000-08-22 2004-01-28 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Sh2 domain binding inhibitors
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
CZ2004714A3 (cs) * 2001-12-14 2004-10-13 Novoánordiskáa@S Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu
US20040138104A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-15 The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, Peptides
US20050119163A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
CN101010276B (zh) * 2004-07-26 2011-01-12 中外制药株式会社 环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
FR3050455B1 (fr) * 2016-04-26 2019-06-14 Temisis Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
RU2126378C1 (ru) 1999-02-20
TW399041B (en) 2000-07-21
PL300327A1 (en) 1994-03-21
DK0587088T3 (da) 1996-09-23
NO933200L (no) 1994-03-10
EP0587088A1 (de) 1994-03-16
ZA936611B (en) 1994-03-29
PH30250A (en) 1997-02-05
PL177799B1 (pl) 2000-01-31
US5463062A (en) 1995-10-31
CZ286825B6 (en) 2000-07-12
AU4616993A (en) 1994-03-17
FI933903A0 (fi) 1993-09-07
KR940006985A (ko) 1994-04-26
CN1042328C (zh) 1999-03-03
ES2087625T3 (es) 1996-07-16
NO179834C (no) 1996-12-27
KR100275604B1 (ko) 2000-12-15
AU662073B2 (en) 1995-08-17
HUT65693A (en) 1994-07-28
IL106936A (en) 1999-03-12
IL106936A0 (en) 1993-12-28
JP3684429B2 (ja) 2005-08-17
NZ248596A (en) 1995-12-21
JPH06211736A (ja) 1994-08-02
ATE137735T1 (de) 1996-05-15
GR3019957T3 (en) 1996-08-31
NO933200D0 (no) 1993-09-08
FI933903A (fi) 1994-03-10
HU9302528D0 (en) 1993-11-29
CN1087622A (zh) 1994-06-08
DE59302501D1 (de) 1996-06-13
CA2105709C (en) 2004-09-07
HK1006708A1 (en) 1999-03-12
EP0587088B1 (de) 1996-05-08
CZ186693A3 (en) 1994-03-16
CA2105709A1 (en) 1994-03-10
SG44819A1 (en) 1997-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179834B (no) Substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler
KR101840501B1 (ko) 망막 질환을 치료하기 위한 [3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 에스테르 프로드러그
WO1996033973A1 (fr) Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine
PL159728B1 (en) The production method of tiazolidin-2,4-dion
WO2005079788A1 (ja) アミノアルコール化合物
US4732901A (en) Certain pyridyl, thienyl or furyl propenoic acids or esters having anti-inflammatory anti-allergic properties
JPH06211737A (ja) 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体
CZ20031216A3 (cs) Nové retinoidy pro léčení emfyzému
JPH02288856A (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体
US8207192B2 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
TWI445526B (zh) 二（雜）芳基環己烷衍生物，其製備，其用途及含其之醫藥組成物
US4843093A (en) Butyrolactone derivatives, process for production thereof and use therefor
GB2193210A (en) Glycine derivatives
CA2144293C (en) Substituted propane derivatives, a process for their preparation and the use of the compounds for treating diseases
US5252589A (en) Benzocycloheptene derivative and process for preparation thereof
NZ736165A (en) Compositions for the treatment of kidney and/or liver disease
JPH0440356B2 (no)
AU636090B2 (en) Esters of 2-arylmethyl-1-naphthol derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
JP3805901B2 (ja) 芳香族抗真菌剤
KR930003488B1 (ko) 신규 히단토인 유도체의 제조방법
WO1995003053A1 (en) Oxophthalazines for treating cachexia
JP2000517314A (ja) 置換されたアミン誘導体
WO2003070238A1 (en) Thiazolidine antifungal agents
NO154194B (no) Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e diaryloktahydropyrazinopyrimidoner
WO2006034604A1 (fr) Composes s-heterocycliques a 5 elements et leur utilisation dans la preparation de medicaments pour le traitement ou la prevention de maladies associees a l’obesite

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MARCH 2003