TW399041B - Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases - Google Patents

Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases Download PDF

Info

Publication number
TW399041B
TW399041B TW082107188A TW82107188A TW399041B TW 399041 B TW399041 B TW 399041B TW 082107188 A TW082107188 A TW 082107188A TW 82107188 A TW82107188 A TW 82107188A TW 399041 B TW399041 B TW 399041B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
page
benzyl
Prior art date
Application number
TW082107188A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Hemmerle
Peter Schindler
Andreas Herling
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Application granted granted Critical
Publication of TW399041B publication Critical patent/TW399041B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/24—Saturated compounds containing keto groups the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

五、發明説明（ Α7Β7
專利申請案第82107188號 ROC Patent Appln. No.82107188 補充之物化數據資料中文本：三 r , m SuDDleraental Physico-Chemical Data in Chinese -Enel.1 (民國《5年0月今曰送呈] (Submitted on August ^ , 1996) 物化數據一覽表 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 實333433515253545556666970717273747S767778798081828384858687S8990919293949596979899100101102103104105106108109110112113 溶點pq 107-112 98-104 76-82 134-140 101- 105 131-136 79.83 67-72 73-77 124-127 13M44 S9-93 73-78 102- 107 131-134 55-60 91-96 128-133 154*157 107-113 66- 71 111- 115 167.172 106-112 4ί·52 173-178 143- 151 87-89 1ΙΜ15 134-137 187·189(分解） 123-12¾ 144- 148 9Μ03 Ι1Μ14 67- 73 85-89 149-155 10Μ05 112- 115 87-92 138.151 155-160 123- 126 109-114 124- 127 69-73 162-164 137-141 189-193 51-56 131-135 99-103 -79-1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局BK工消費合作社印¾ 五、發明説明（h 糖尿病併發症之特點為血糖含量之升高： 型（或I型)糖尿病的病因係細中製造胰島H卓員姨島素 ，因此其治療方法為服用胰島素（替補治療法、）。、=細胞已死 依賴騰島素型（或π型）糖尿病，其特點為肌知另種為非 胰島素的作用減小（胰島素阻力），及肝中葡 q肪組織中 。此等代謝障礙之原因實質上仍未知。己確上生產量增加 治療法係欲利用内源胰烏素釋放量之增加磺醯脲類 力，惟此法並未導使所有情形下血糖含量之，胰島素組 防止疾病之進行；許多π型糖尿病由於万細^化而無法 最後變成依賴騰島素型，而忍受遲發效應例s耗盡"， 疾和血管病之苦。 σ白内障、腎 因此用於治療Π型糖尿病之新治療原 。 义値得需求的 絕食狀態時血糖濃度決定於肝中葡萄辑' :研究單位已可證實H型糖尿病之血糖提：產量。有多 葡萄糖之成比例增加有相互關係。由肝釋/、由肝釋故的 萄糖，其形成可來自肝糖的分解（肝糖分解=血碇中之葡 作用二者。 乍用）和糖原異生 葡萄糖_6-磷酸為肝糖分解作用和糠原昱 常見最後產*。在肝中，葡萄糖自葡萄糖ί、作用二者之 止步驟為葡萄糖-6-鱗酸酶所催化 ⑽3.V二酸釋離之終 磷鉍酶係存在於内質網（ER)中之多酶複合物 匍匈糠〜6〜 由存在於ER膜之葡萄糖磷酸移位酶:位於此，複合物是 之葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸移位酶所组成[欲回質網内腔倒、’參考：、、 本纸張仏遇用？邮家標準（CNS) T 4 297公釐） f靖先¾¾'背面之注*事項再項寫本頁」 —裝. •訂. '線. 3 - A6 B6 五、發明説明（z)
Vitamins and HonnonesC維生素與荷爾蒙广第17卷（此„^5 Rs， Mairian G.F.，Thimami K,V.，編著），92_132頁（1959) , Ashmore， J.和Weber G.之 The Role 〇f Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism(肝葡萄糖-6-磷酸
酶在調節碳水化合物代謝中之角色）"；Burchell A，WaddeU I. D., The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase systemC肝,¾微粒體葡萄糖_6_磷酸酶系之分子 基礎），Biochim. Biophys. Acta 1092,129-137(1990)]。可獲 得的廣範圍文獻顯示，於動物實驗中，在導使血糖含量升 高之所有研究條件，例如鏈脲佐菌素、嘌呤、可體松 (cortisone)、甲狀腺荷爾蒙和飢餓下，此多酶複合物之活性 同樣地增加。此外，許多研究指出於π型糖尿病中觀察到 之糖生產之增加與葡萄糖_6_磷酸酶活性之增加有關連 三葡萄糖-6-磷酸酶系對正常葡萄糖體内平衡之重要性從缺 之葡萄糖-6-磷酸酶系移位酶成分的比型肝糖病患者之低血 糖症狀’進一步地被強調。 ，利用適當的活性物質（抑制劑）減低葡萄糖 - 6-鱗：酸酶的 經濟為中央標準局S工消#合作社印製 "請先閱^'背面之;±香？事喟再填寫本頁) 丨裝* .線. 活性應導致肝中葡萄糖之釋放相對地減少。這些活性物質 應可使肝巾葡萄糖之生產滿足有效之周邊消耗。此外，其 對絕食狀態的H型糖尿病者造成的血糖含量減少，應對糖 尿病之遲發效應具有防範效果。葡萄糖磷酸酶的許多非 特異性抑制劑己述於文獻中，舉例而言，如，根皮扣〇〇— J. F·. Legler, B. and Nordlie, R. C., j. Biol. Chem. 242, 1955- 1960,(1967)] ’ 5, 5’-二硫雙—2_硝基苯甲酸[WalHn，b K and —4
A6 B6 五、發明説明（3) .·
Arion, W. J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48,694-699,(1972)] ’ 2, 2’-二異硫氰醯二苯乙烯和2-異硫氰醯_2’-乙醯氧基二苯 乙稀[Zoccoli，M. A. and Karnowski，M. L., J. Bi〇l. Chem. 255, 1113-1119,(1980)]。然而’迄今尚無治療上可使用之葡萄糖_6_ 磷酸酶系抑制劑。 於下文中將詳述其特點之環己燒衍生物為新穎化合物 ，迄今尚未在化學和生物文獻中被敘述。頃發現，經取代 之環己基曱酸之某些酯類’舉例而言，如實例14，為葡萄糖-6-辨酸酶系之抑制劑。 本發明因此係有關具式I之環己燒衍生物 <請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁> —裝·
〇
A ‘ 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 式中各基具有下面意義： i?1 : CN、C00H、被保護基保護之C00H基、CrC4 -烷醯基、 S03-CrC4-烷基、S03//、S〇2iVi?Y、P0(0/〇2、POCO/ZKO-q -C4-院基）' ·Ρ〇(〇·Ί〇4-燒基）2; :q-C,。-烷基烷基（/?n)n、 C2-C1Q-烯基、0-C3-C1Q-晞基（i?11)/]、
R 一 5 線. 本纸張又度通用中國國家標苹（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 五、發明説明（4) A6 B6 經 濟 部 Ψ 央 標 準 局 X 消 費 合 it 社 印 c2-Ci。-炔基(/?u)n、0_CrCir炔基(及丨、、S-CfC】。·^基（I?11；^、s—c「c】「烯基（i?n)n、s今Ci。块基 (i?U)n '紐-CrC1Q-燒基（i?1、、—烯基（An 或齡c^c 块基U% ’其中γ於各情形下視需要被γ取代； 11 13 尺與/?.具1至1〇僻攀原子之烷基、具3_8個環竣原子之 環烷基、苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃 基、嘧啶基'吲哚基、咪唑基、薰草基'酞醯亞胺基 、唆琳基、六氫P比of基、四嗤基、三峻基、今嗤基或其 噻吩並-、吡啶並_、嘧啶並_或苯並_稠環衍生物，其芳 族或雜芳族系可被相同或不同之F、C1、Br、I ' 〇H、 CF3、-iV02、CM、crc4-烷氧基、（:rC4^基、iVi?V、苯基 、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、〇〜苯基或0 一 苄基取代一次或多次，及i?3、i?u與i?13相同或不同； 矿與i?6 : Η、0H、被習知醇-保護基保護之诎基、F βΓ或陳述於〆之意義，其中〆、i?5與i?6相同或不同 G-Cf燒基、苯基或节基； ^與/?9 ·· Η ' crc4-烷基、CrC4-烷醯基，視需要被F、C1 I、0H、〇-CrC4-烷基、CF3、-/V024CN取代之苯基. 及與及相同或不同，或〆和i?9與氮原子一起形成4-至1 〇 1員飽和雜環，其中c//2基可視需要被〇、3或邶1()取代； ’ ：Η ' CrC4-乾基、苯基或苄基；R .苯基、萘基、菲基 '吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧％ 6
R
R
R 10 C1
Br >其中
(凊先閱讀背面之注念亊項再填寫木頁} -丨裝. -ΤΓ. 線丨： 經濟部中央標苹局S工消費合作社印¾ A6 B6 五、發明説明（5) - 基、吲哚基、咪唑基、薰草基、酞醯亞胺基、喹啉基 、六氫咕卩井基、四嗤基、三峻基、坐基或其隹吩並-或苯並-稠環衍生物，其芳族或雜芳族系可被相同或不 同之F、Cl、Br、I、OH、CF3、_·2、CN、CrC4-烷氧基、 ς-<:4烷基、c2-c4烯基、ivi?8i?9、苯基、苄基、噻吩基、呋 喃基、味咬基、p比症基、0-苯基或0-节基取代一次或多 次； .， X : (CF2)ffi、-CH=CH-、-C 三 C-、_CH2-0-C/i2_、-CH2-S-a/2-或 -CHs-N-CH》-； Y : (CH2)m、0、S、Μ8 ; Z : (CH2)ffi、S、0、S-q-C!。-烷基、0-烷基、CH=CH、 CH-CF ' CH=CC1 ' CH=CBr ' CH2-C0 ' CHZ-CHF ' CH2-CHC1 ' 0/2-CHBr、0/2-0ίί、C3-C1()-亞環烷基、C3-C1()-亞環烯基， 其1至3個環碳原子可被硫、氧或氮原子取代，C00i?7、C 三 C、CH=C (CrC4-烷基）、CH=C(CN)、CH= C(M8/?9)、CH=C (ς-(：4-烷醯基）、α/=α/?13)、仰8和當y為氧時，可與 一起成為選自包括Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gin 、Glu 、Gly、His、lie、Leu、Lys ' Phe、Pro、Ser、Thr 、Trp、Tyr及其為習知保護基保護之衍生物之胺基酸殘 基； η :零、1或2 ; m :零、1、2、3或 4 ° 根據本發明之式I化合物如果含有羧基，則可與有機 -7 - ------------------------^------tr-------^ (清先閱¾背面之;±意事頊再塡寫本頁) 士 *<£ ££· P 士（ΪΤ 1ST 公·ί#·;ίΙ，广\-(2、t57 H 4夂 f 9 1 Γί V 9Q7 Λ、、 A6 B6 五、發明説明（6 ) (請先閱tr背面之注帝？事項再場寫本頁) 或無機鹼形成鹽。本發明因此也有關式I化合物生理上可 容忍之鹽類。 根據本發明之式I化合物含有許多立體中心。本發明 涵蓋所有可能之鏡像和非鏡像異構物，彼等均以式I代表 之。除非另行指出，否則下面之敘述適用於前文和後文之 説明中：i?1、i?3、I?7、i?8、i?9、i?11、i?12、i?13和z所示之烷基、烷 醯基和烷氧基為直鏈或务鏈。/?2和/?12所示之烷基' 烯基和 块基為直鏈、分支鏈或環狀，也可只有部分基形成環。 0/2基中有一個可被0、S、502或做8取代，i?11可被i?12取代 和，當n=2時，兩個基相同或不同。不飽和基可不飽和一 次或多次。 被保護基保護之COOH基意指C00-烷基（未分支鏈或 分支鏈或環狀）、烷醯基（未分支鏈或分 支鏈）' C00-苄基、C00-苯基、C0iVH2、C0顺-CrCf烷基（未分 支鏈或分支鏈）、-COM8]?9，其中〆、〆和i?9具有所述之意義3 醇的保護基為： 經濟部中央標準局g工消費合作社印- 經取代之醚例如甲氧曱基 '曱硫甲基、第三丁硫曱基 、苄氧甲基、對甲氧苄氧甲基、第三丁氧曱基、甲矽 烷氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、1-乙氧乙基、烯丙基、苄 基、對甲氧苄基、3,4-二甲氧苄基、鄰硝基苄基、對硝 基苄基、對鹵基苄基、2,6·-二氯苄基、對氰基苄基、對 苯基苄基、2-和4-甲基吡啶基。 胺基酸之保護基為： a) 胺曱酸根例如甲基和乙基、9-苐基甲基、9-(2-磺酸基） —8 — 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準4S工消費合作社印¾ Λ6 B6 五、發明説明（7) 苐基甲基、9-(2, 7-二溴）第基甲基、2, 7-二-第三丁基-[9-(爪:^-二氧基-瓜瓜讥⑻四氫硫讪基乃甲基〜轳甲氧苯 甲酿甲基、2, 2, 2-三氣乙基、2-三甲基甲矽烷乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基）_；μ甲基乙基、M_二甲基_2_ 画基乙基、1，1，-二甲基_2,2_二溴乙基、！，卜二甲基_2 2 2一 三氣乙基、1-曱基聯苯基）乙基、1_(3,5_二—第三 丁基笨基)-1-甲基乙基、2-(2，-和4，-**比症基）乙基、2-(Ν，Ν-二-環己基甲醯胺基）乙基、第三丁基' 卜金剛烷基、乙 烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4_硝基肉桂 基、8-喳啉基、Ν-羥基六氫吡啶基、烷硫基、苄基、對 甲氧苄基、對硝基苄基、對溴苄基、對氯苄基、2 4_二 氯苄基、4-甲基亞磺醯苄基、9_蒽基甲基和二苯基甲基 、第三戊基、S-苄基-硫胺甲酸根、對氰基苄基、環丁 基、環己基、環戊基、環丙基甲基、對癸氧苄基、二 異丙基甲基、2, 2-二甲氧羰基乙晞基 '鄰-(ν，Μ-二甲基 甲醯胺基）苄基、1,1-二甲基-3-(Ν，Ν-二甲基甲醯胺基）丙 基、1，1-二甲基丙炔基、二-(2-吡啶基）甲基、2-呋喃基 甲基、2-破乙基、異；?|基、異丁基 '異於驗基、對_(對，— 甲氧苯基偶氮）苄基、1-曱基環丁基、1-甲基環己基、卜 甲基-1-環丙基甲基、1-甲基-1-(3,5-二甲氧苄基）乙基、1-甲基-l-(對苯基偶氮苯基）乙基、l-曱基-；μ苯基乙基、1-甲基_1_(4_吡啶基）乙基、苯基、對（苯基偶氮）苄基、 2,4,6-三-第三丁基苯基、4-(三曱基銨）苄基和2, 4, 6_三 甲基苄基。 —9 — 本纸張尺度過用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 裝------tr------城 f靖先；背面之;±*?事項再場寫本頁) 經濟却中央標準局S工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（8) b) 脲衍生物例如1Q_啡噻畊基羰基衍生物、Ν’-對曱苯磺酿 胺基羰基和Ν’-苯基胺基硫羰基。 c) 醯胺類例如甲醯基、Ν-乙醯基、Ν-氣乙醯基、Ν-三氯 乙醯基、Ν-三氟乙醯基、Ν-苯基乙醯基、Ν-3-苯基丙醯 基、Ν-吡啶曱醯基' Ν-3-吡啶基曱醯胺、Ν-苄醯苯基丙 胺酸基衍生物、Ν-苄醯基和Ν-對苯基苄醯基？ 較佳之式I化合物為试中Ζ?1為CN、COOH、被保護基保護 之COOH基、或q-C4-烷醯基，其他基具有上面提及之意義者 。特佳之式I化合物為式中各基具有下面意義者： i?1 : CN、COOH、被保護基保護之COOH基、或-烷醯基、 ]?2 : 烷基（i?n)n(n=0,l，2)，其中烷基部分為未分支鏈 、分支鏈或環狀，〔//2基中有一個可被0取代，R11可被 i?12取代，及當n=2時，兩個i?"基相同或不同； 0-C3-Clir晞基2)，其中炔基部分為未分支鏈 、分支鏈或環狀，Ci/2基中有一個可被0、S、SO、502或 M8取代，可不飽和一次或多次，且i?U可被〆2取代，當 n=2時，兩個i?11基相同或不同； 0-C3-C1()-炔基（ΡΐίΚι^Ο,Ι，2)，其中炔基部分為未分支鏈 、分支鏈或環狀且可不飽和一次或多次，〇/2基中有一 個可被0、S、SO、502或斯8取代，i?U可被i?12取代，及當 n=2時，兩個i?U基相同或不同； i?3至/?13 :具有上面提及之意義； X ： (CH2)m(m=0, 1,2,3,4) 、-CH=CH、-(：三 C、O/20C/i2、C//2SC//2， —10 — Μ--------^------il-----4 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 經濟街中央標準局S工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（9 ) Y ： (C^2)ffl(m=0,1,2,3,4) ' 0 ' S ' iVi?8 ； Z : 1,2, 3,4)、S、Ο、S-CrC1D-烷基（未分支鏈或分 支鏈）、CH=CH、CH=CF、CH=CC1、CH=CBr、C//2-〇}、 a/2-a/F、o/2-c//c】、〇ί2-〇ίβΓ、cii2-aii、c3-c1()-亞環烷 c3-c1Q-亞環烯基、coo/?7、C三C ' -烷基）（未分 支鏈或分支鏈）、CH=C(CN)、CH=C(i?13)、M8。-根據本發明之式I%合物如果含有羧基，則可與有機 或無機鹼形成鹽。較佳之鹽為與無機鹼形成者，尤其是生 理上可接受之驗金屬鹽，特別是納鹽和钾鹽。 式I化合物抑制哺乳動物肝之葡萄糖-6-磷酸酶系，因 而適於作為藥學組成物用。本發明因此也有關以式I化合 物為基底之藥學組成物，適當時化合物呈生理上可容忍之 建型。 本發明進一步地係有關使用式I化合物或其鹽治療與 葡萄糖-6-·#酸酶系活性增加有關之病症。 本發明也有關使用式I化合物或其鹽治療與肝中葡萄 糖產量增加有關之病症。 此外本發明係有關使用式I化合物或其鹽治療π型糖 尿病（非依賴胰島素型或成人初發型糖尿病）。 此外本發明包括使用式I化合物或其鹽製造用於治療 糖尿病及其特點為來自肝的葡萄糖產量增加或葡萄糖-6 -磷 酸酶系活性增加的其他病症之藥學化合物。 根據本發明之化合物對葡萄糖-6-磷酸酶系之效果已於 肝微粒體中以酵素試驗予以研究。 11 — <請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) —裝. 訂. 本紙張又度過用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 五、發明說明（10) A6 B6 製備含有葡萄糖-6-磷酸酶之微粒體區分，係使用得自 Wistar公鼠之新鮮肝器官，並依文獻[Canfield, W.K. and Ari〇n W··1·，J. Biol. Chem. 263，7458-7460(1988)]所述加以處理。此 微粒體區分可貯藏於-7〇t：至少2個月，活性不會有顯著的喪 失。 葡萄糖-6-磷酸酶之活性係根據文獻(Ari〇n，W J. inMe1±〇ds Enzymol. 174’ Academic P?ess 1989，Pages 58-67)所示，利用 測定由葡萄糖—6_磷酸釋放之磷酸鹽而予以測定。〇1毫升測 ^混合液中含有葡萄糖-6_磷酸(1毫莫耳/升）'測試物質、Q1 毫克微粒體區分和1〇〇毫莫耳/升腳防緩衝液（4_(2_羥乙基）六 氫吡畊-1-乙磺酸），pH7.0。加入酵素後反應即告開始。在室 溫下20分鐘後，加入〇.2毫升磷酸鹽試劑以終止反應。將試 樣於37 C保溫30分鐘，然後於57〇奈米測定其藍色吸光度（A) 。測試物質的抑制活性係利用與不含測試物質之對照反應 比較，以下式得到的： 抑制百分比 (犄先閑讀背面之注意事項再場寫本頁) i裝. 線 經濟部中央標準局0ST工消費合作社印製 需要時，可使用測試物質濃度為函數測定測試物質之 抑制效果，並由此計算出達到5⑽酵素活性抑制效果之濃度(¾)。 下文中所列化合物之/CM經測定後如下： 例1 [IS, 3R，4R，5S]-3-[(E)n幾笨基）丙缔酿】氧基_ 4, 5- 12 A6 B6 五、發明説明（11) (請先閲讀背面之注意事項再«寫本頁) 二羥基-1-苯基曱基氧基-環己基甲酸： JC50=190 β Μ 實例 2 [IS, 3R，4R，5S]-3-[(E)-3-(4-羥苯基）丙烯醯]氧基—4, 5_ 二羥基-1-(2-噻吩基甲基）氧基-環己基曱酸： iC5O=110 β Μ 實例 3 [IS, 3R, 4R，5S]-3-[(E)-3-(4-羥苯基）丙烯醯]氧基—4, 5— 二羥基-1-(2-丙炔基）氧基-環己基甲酸： IC50 = 5 6 0 μ. Μ -裝. 實例8 [1S，现吼5S]-3-[(E)-3-(4_羥苯基）丙烯醯]氧基-4, 5- 二羥基-1-丙氧基-環己基甲酸：
IC5Q=2Z〇uM 實例4 [IS, 3R，4R，5S]-l-(4-氯苯丙基）氧基-4, 5-二羥基-(3-(2- 吡啶羰基）氧基-環己基曱酸： 線. /C50=26 β Μ 實你144 [13,31?，41?，53]-1-(4-氣苯基丙基）氧基-3-[(£)-3-(4-羥 苯基）丙醯基]氧基-4,5-二羥基-環己基甲酸：
IC50 = 9.3//M 經濟部中央標準局ΜΓ工消費合作社印製 一 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 12 五、發明説明（ 表 得自實例之化合物 IC50 [μΜ] 69 170 113 3.7 114 5.0 115 * > 8-9 116 4.5 117 41.0 118 1.3 119 12,0 120 0.69 根據本發明之式I化合物其中]? =0-虎基（i? )n、〇-晞基 (β)η、或ο-炔基（i?U)n ’⑽及γ=〇者可利用下面圖示之A 法予以製備：
方法A ----------------f-------^------.玎-----^ (請先閲汸背面之注意事項再塡寫本頁) ·
經濟部中央標準局§工消費合作社印製
14
〇 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 經濟部中央標準局g工消費合作社印製
〇/ Z I *5 A6 B6 五、發明説明（13) 。人 M.驗金屬 〇 〆：Cl、Br、O-C-Οϋ-烷基、咪唑基、三唑基或四唑基 B :氯、溴、碘、磺酸酯 / :烷基（/?Π)η、烯基（/^或块基' (7=式 I，Ao-q-C,。-烷基烯基或 0-C3-C1()-炔基（i?U)n，〆=〆=〇//，/=//，Υ=〇，MC//2)/"其中 π 零 ，〆=〇)0//、Z、i?3、i?11 和η如式 I 中所示）。 -15- ---------------ί---------^------ΪΓ-----^- (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（14) 方法A中之化合物2為文獻上已知之化合物 心-以_例如，丁 _、氫化納或氫騎將化 質子化。欲引入i? ’將化合物2與適當由化物三 類、甲雜苯魏_，讀地於祕非質Ϊ 性溶劑例如二甲^甲_、二甲亞錢四氫吱喃中反應， 得到化合物3。較佳之驗為氫化鈉，較佳之溶劑.為二甲基甲 酿胺。 f， 由化口物2 y彳化合物3之反應係於從_2〇。〇至所用溶劑 之沸點溫度下進行的。較佳之溫度範圍為從_]〇至6(rc，特 別是從G至3G°C。 由化合物2得到^化合物3之較佳具體實例係在二γ基甲醯 胺中，於氫化鈉或氫化鉀存在下，溫度從〇至卯。〇進行之。 此外，反應於排除水分及保護氣體（氮或氬）下方便地予以進 行。 化合物2轉化為3所需且對應於#基之起始物質可利用熟 悉此項技藝者悉知之標準方法予以製備。其係結構型並 具有方法Α中提及之限制（但是不含連接之氧原子）。8為，舉 例而T ’釋離基例如C丨、Br、I或、基基、甲苯基
經 濟 部 中 央 標 準 局 員 X 消 費 合 作 社 印 、⑹。 " 化合物2或3中亞環己基之保護基也可使用於緩和酸性條 件下即可脱去之其他保護基例如亞異丙基縮酿或亞节基縮 越·以及第二丁基、甲氧甲基、1-乙氧乙基或四氫:采喃基齡類 、甲矽烷基醚類例如三甲基甲矽烷基或第三丁基二甲基甲 矽烷基或碳酸酯例如苄氧羰基和第三丁氧羰基衍生物，彼 一 16 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲<1規格（210 X 297公釐） 五 發明説明（ 15 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印Λ4 等從肽化學和類固醇化學上已為—般悉知。同樣地，化合 物1也為製備此等經保護化合物之起始物質。 方法A之下-步驟為以驗金屬氣氧化物例如錄化經、 氫氧化納或氫氧騎，將内自旨3水解成為齡屬鹽4。此反應 於質子性或非質子性溶劑例如低級醇、四氫呋喃或二号/ 中方便地進行，其中以使用二碍烷為較佳。 7疋 由化合物3得到4之反應係於從-20 °C至所用溶劑 溫度下進行的。.較佳之溫度範圍為從—1〇至⑼。c , \·•'占 至30。(：。 ⑴疋從0 接下來的步驟係從化合物4得到6之反應，其 1?3-Z-C(0)-基連接於4。欲達此目的，於非質子性有機滾;兴 例而言，如，四氫呋喃、二曱基甲醯胺、二氯曱烷、七:4本 或二曱亞砚中，將4與化合物/反應，其中 為，例如，Cl、Br、0C(0)-CrC4-烷基、咪唑基、三唑基气可 咬基，以咪唑基和三唑基為特佳。此反應特佳為於二 曱醯胺中’於鹼舉例而言，如，氫化鈉、氫化鉀、二产: 胺基吹啶或三級胺，特別是氫化鈉存在下予以進行。 由化合物4得到6之反應係於從-20 °C至所用溶劑之;、弗％ 溫度下進行的。較佳之溫度範圍為從-ία至6(TC，特別/1: 至3(TC。 疋处0 化合物i?3-Z-C(0)-i?a(5)可利用熟悉此項技藝者悉知之声 準方法予以製備。 _ R 由化合物4得到6之較佳具體實例包括於二甲基甲酿胺中 將4與氫化鈉反應，接著，於二甲基甲醯胺中，溫度〇至^^ -17 本紙狀^適用中國g家辟（CNS)甲4規格（21Q χ挪公梦 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁> ά. 訂· %, 五、發明說明（岣 ，加入/?3K(0)_咪唑⑸溶 · (氮或氬)下，方便地予以進t反（於排除水分及保護氣體 谁r由物晴到7之脱去保護基之反應係以—般丰知之、去 1在下’從俄至溶劑之_點溫度]要於 以稀無機酸，舉例而言，如贱，或 ， 如三氟酷酸，予以處理" =, 機或得二上化合物，若含有幾基’則可與無 禾成鹽。較佳《鹽為與無機鹼形成者， 生理上可接受之鹼金屬鹽，特別是鈉和鉀躏。 ，、疋 之射從具有縣之式〗化合:之龄金屬鹽 之。知達此目的，於惰性有機溶劑例如四氣咬喃、二 3 ’雜為二甲基㈣胺中’溫度為_iq至_，將化一亞 ，而言，々垸基嶋，較佳燒基辨'J /臭或crc4-醒基—〇—⑽’）士或c!々^醯基♦⑽7)]反 ^，以得到具有i旨基為f及帥心_，其 所提及之根據本發明之式I化合物。 ’忒A中 方法B(M、/?和B之定義見方法a ) ό； *苯基基 18
本纸張尺Λ適用中國國家標準（CNS) F 4規格(^7297公釐y 五、發明説明（1T) A6 B6
------------------------^------.ΤΓ------^ (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局S工消t合作社印製 —19 — 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公贷） A6 B6 五、發明説明（18)
18 ----------------ii--------^------"----- ^ (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟邡中央標準局§工消費合作社印κ (17和 18=式 I 中/?—=〇-CiQ-fe基（i? )n、0-C3-C1Q-’缔基（/? )„或 o-q-c,。-炔基（i?n)n，#具f所示之意義及〆=⑽或〆=⑽及〆具 R2所示之意義，/=H，Y=0，X=(Cf!2)m，其中m=零，R^COOH，Z， 〆和/?U及η如式I中所示）。 使用方法B係為了使〆和〆基不同。於此情形下’需將3 -20- 本紙張用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（19) 中之亞環己基保護基脱去以得化合物8。其進行可利用熟悉 此項技藝者悉知之標準方法。於此情形下，較佳為於惰性 有機溶劑例如低級醇中，於強有機酸舉例而言磺酸，例如 對曱苯磺酸或三氟醋酸存在下，將化合物3水解。 由化合物3得到8之反應，舉例而言，係於-20°C至所用 溶劑之滞點溫度下進行的。較佳之溫度範圍為-1Q至+60 °C， 特別是從20至5G°C。從化合物3成為8之轉化反應特佳為於異 丙醇中，對曱苯磺酸存在下，於40°C進行。 方法B中具有特點之步驟為化合物8中兩個自由羥基之區 分。欲達此目的，於惰性有機溶劑，特別是二曱基甲醯胺 中，溫度介於-10和40 °C之間，於鹼，特別是咪唑存在下， 將化合物8與立體上需要之三烷基甲矽烷基齒化物舉例而言 ，如，第三丁基二甲基甲矽烷基氣、第三丁基二苯基甲矽 烷基氯或三異丙基甲矽烷基氯反應。以得化合物9和10，彼 等可利用層析法予以分離。 化合物9和10可進行類似方法A中由2成為7之轉化反應’ 利用此方法使式I中所示之〆和矿基得以不同。 方法C( /?a之定義見方法A) --------t------ΐτ-----.^ {請先閱¾背面之·;χφ?事項'再堪寫本頁) 經濟部中央標準局肖工消贷合作社印製
2 -21 - 本纸m尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 五、發明説明（20) Λ6 B6
11 0 C-OM
0
I! 0 C-OH
-------------------------------tr------¾ (請先¾¾背面之ii-fr?事項再埸寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 22 本纸張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌）
O-C-Z-II ο B6 五、發明説明（21) (7’=式/ t 道基W n=1 ’ &如式I中所示之芳族 基m “，γ=0，糾心，於零，和，冰 $如式1中2所示，當視需要成為3..或，.之氫化反應被省略時 ’則.得到/?=〇今埽基（i?")滅崎块基（/?11)η之化合物）。 對根據本發明之許多式1化合物而言，A之替代方法即 方，C。中間體3,中&丙決氧基者可用於“々块基 =二於形下，3’"2=2-丙炔氧基)於惰性有機溶劑舉 例而T，如，甲苯、苯或正歧中，利射巴複合物血 Z )之催化作用，與芳基齒化物^特 別是芳基/臭化物或芳基換化物反應，以得到兄2 系 決氧基:^。、如此進行時，需加入鹼舉例而言，如，第―、… 作為溶劍用而不必加同時 '由化合物3’（心丙炔氧基）得到3,,( /=，2丙 )《反應二於從被至所用溶劑之沸點溫度下進行 ： 〜度_為從2G至，C ’特別是從鮮紙。 #佳 Π用之鈀複合物與’例如二氯化二三苯膦鈀 臁其本由二氯化免與三笨膦製備之，或二酷酸二：： 化二三苯_為較1由醋喊（D)製得，其中以二氯 化合物nrWi丙缔氧基） )可使用氫化反應催化劑，·以3” 2 ,, 9 τ ^ 基 。該等反應係於乙醇或物，在：:;：炔：基)製備之 r 在虱汎囡下，於苽壓進行 本紙張中關‘家辟（⑽ψ 4 (21Q χ .23 五、發明説明（22) 由化合物3"( /^-2-丙炔氧基）得到3"，（ ^ f_2_丙 浠氧基）之反應係以披赵硫酸鋇為催化劑，於從至所用溶 劑之滞點溫度下進行的。較佳之溶劑為p比咬，較佳溫度範 圍為從2〇至5〇°C ’特別是從20至3〇。〇 广由化合物3丨'（/?2= (^)-2-丙炔氧基）得到3丨丨(./= (j?丨丨）丙 氧基）之反應係以披绝焦歲為催化劑，於乙醇中，在從_2〇。〇 至所用溶劑之雜溫度下進行的。触之溫度範圍為從2〇至5〇 C ’特別是從20至30°C。 亦即，得到式I化合物之進一步反 由3 Π n和由4’得7’ 應詳述於方法A下。 方法D( i?a之定義見方法A)
-24 A6 B6 五、發明説明（23) (24=式 I 中 i?1 =CN，扣（C//2)ffl，m=零’ i?2=O-C3-C10-烷基-(i?U)n，n=0或 1,〆，i?5=〇H，i?、H，Y=0及i?3、i?11 和Z如式 I 所示 )0 方法D之反應步驟（1)至（5)解釋於實例68中。 方法E(〆之定義見方法A) (請先閲为背面之注恁事項再堉寫本頁)
—裝. 訂. 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (30=式 I 中 i?2=CrC1(r 烷基（/?Π)η，〆*、/?5、i?6=H ’ Y=0 ’ A = (CH2)m，m=零，〆<〇〇//，Ζ、I?3、i?H和η如式 I 中所示）。 方法E適於製備敘述於實例70中之化合物。從該實例中 —25 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 五、發明説明（2句 ，適當之反應條件明顯可見。 方法F( i?a之定義見方法A)
32 (2)
S3 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'衣
0
II !-C-R· (35=式 I 中/^COOH ’ ’ m=3，。-烷基（i?1、’ 0-C3-C!fl)_ 烯基（Γ)η 或 O-ς-ς。-炔基’ Π=0/ί /?、//及Ζ、i?3、/?η和η式I中所示）。 此方法解釋於實例63中。 方法A至F之起始化合物為已知或可利用類似文獻上已知 之法予以製備，或以本專利申請中所述之法製得。 使用於，舉例而言，合成實例68 ’ 78 ’ 82，96 ’ 97和98 26 衣纸張又度過用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公犛） A6 B6 五、發明説明（25) _ 諸化合物之化合物5(與方法A比較），可方便地以下文所述之 方法I，π和m予以製備。 方法I g 方法Π
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
<02k I Άιο !
Az e co2ai
C02A I k z o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
方法HI + C-/^^co2h A z o !
Azo丨為，意指咪唑基、吲哚基、六氫吡畊基、四唑基、 峻基或其塞吩並-、叱p定並-、响咬並或苯並·網合衍生物 方法I -27- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
rv A6 B6 五、發明說明（ 、万=z〇l ??代之肉桂酸醋製備万士〇卜經取代之肉桂酸 ’ 6_4笔莫耳冷-Azo卜經取代之肉桂酸甲酯或乙酯懸浮於 77克Μ之5〇毫升水與10 €升甲醇之溶液中，於室溫 =混合液至似（流動相：正歧/醋酸乙醋）顯示轉化完全 :生’且巧7谷液止。將此溶液眞空濃縮，以約5(3毫升水稀釋 ，^冰冷卻下，以露！調整至藏_3。若有固體沈殿則以 吸^法過^除並眞$乾，燥之。否則，將混合液以啊2萃 取次’乾燥有機相並眞空蒸發，殘留物於碎凝膠（流動相 :正烷/醋酸乙酯/冰醋酸）上以層析法或以再結晶法 化。 . 本發明進一步地係有關含有一或多種根據本發明之式 I化合物及/或其生理上可相容之鹽之藥學組成物。 該等藥學組成物係利用本身已知之法及熟悉此項技藝 者熟悉之法製造的。作為藥學組成物時，根據本發明之^ 理上具活性之化合物（活性物質）係就這樣使用或，較佳為， 與適當製藥輔助哲彳合併而呈鍵劑、包衣鏡劑、膠囊、检劑 、乳液、懸浮液、粒劑、粉劑、溶液或具有長期釋放活性 物質效果之產品等型式，其活性物質含量便利地為Q1至9雜 〇 熟悉此項技藝者基於其專業知識，對適用於所需藥學 組成物配方之輔助劑已很熟悉。除了溶劑、凝膠形^劑、> 栓劑基底、錠劑輔助劑和其他活性物質賦形劑外，也可使 用例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、泡沬抑制劑、香料 、防腐劑、增溶劑或著色劑。 —29 — 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） A6 B6 五 、發明說明（28) 較佳之給為局部：口服、非經腸或靜脈内， 。 ’思待治療之病症而異。以口服給藥為較佳 例如賦形劑、將活性化合物與適當之添加劑， 、酒精性或油，鍵劑、硬明膠膠囊、水性 之惰性賦形劑實;;膠酒=或口液*可用 生乾_^^ =特別是玉米殿粉。此等製備可產 物油，例如葵花子油容劑為植物或動 可容!時，將活性化合物或其生理上 上、乏鹽如不需要則與此用途之習知物哲/,,、，， ，、乳化劑或其他辅助劑一起，轉化為溶液、4= 硬。通當溶劑之實例為水、生理食鹽 心子硬或乳 、丙醇、甘油、以及糖溶液例如“甘；二1如乙醇 或者多種溶劑之混合液。 一 &糖每;谷液， 適於局部用途之製藥產品為於 活性化合物之眼滴劑。適於經&用+的^油丨生哈瑕中含有 及經鼻孔迅速吸入給藥之粗粉；用==喷霧劑以 落液中含有活性化合物之鼻滴劑。疋；水性或油性 供給藥之式I活性物質之劑量及· 根據本發明化合物之效力和有效期，“ H笔於所用 燎病症的性質和嚴重性及待治療哺乳動物之性別疋t治 本紙張W適用中國圏家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 (請先閲讀背面之注意事项再^寫本頁) 裝------，盯----- 30 經濟部中央標準局貝工消費合作社印？衣 A6 _B6_ 五、發明説明（29 ) 體重和個別反應。平均而言，對於體重大約75公斤之哺乳動 物-主要為人，根據本發明化合物之建議日劑量在約10至500 毫克之範圍内，較佳為约25至250毫克，給藥次數可以依需 要一日數次。 下面之實例意在説明本發明而不對其範圍有所侷限， 其中室溫意為18至25°C。 . * * 實例1 以D_奎寧酸1製備1 L_(1 (OH), 3, 4-0-亞環已基-5-四羥環已基曱 酸1,5-内酯2 : 將163. 3克（0. 85莫耳）1懸浮於186毫升（1. 8莫耳）環己酮中 。加入Q. 5毫升濃硫酸，然後將混合液緩緩加熱至2QQ°C之加 熱浴溫，並將水/環己酮共沸液蒸餾出來。當共沸液不再滴 下時，將淺褐色反應液於200 °C之浴溫攪拌2小時。然後令反 應液冷卻至70°C，加入10克碳酸氫鈉。接著加入700毫升醋酸 乙酯並以水和飽和氯化鈉溶液洗有機相。然後將有機相眞 空濃縮，其淺黃色殘留物以異丙醇/水1:1結晶化’得到142. 1 克（75%)内酯2，為無色結晶。熔點：140-141°C 3 [1R，2R，3R，5S]-1，2-0-亞環己基-5-苯基甲氧基-3, 5-内酯基環己 基-1,2-二醇（3, i?2=0-Cfi2P/])之製備·_ 於氬氣下，將0.81克（28¾莫耳）氫化鈉（80¾，於礦油中） 懸浮於14毫升無水二甲基甲醯胺中，然後於〇°C，逐滴加入 溶有7. 1克（28毫莫耳）醇2之16毫升無水二曱基甲醯胺。混合 —31 — I--------^-----1 #----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公貨） 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（30) _ 液於25°(：攪拌1小時，接著，再於0°(：，加入3.5毫升苄基溴。 讓反應混合液於室溫攪拌4小時，然後，於0°C，加入飽和氯 化銨溶液。以醋酸乙酯萃取混合液，合併之有機相以飽和 氯化鈉溶液洗之並以硫酸鈉乾燥。眞空濃縮後之殘留物以 正庚烷/甲基-第三丁基醚（5:1)再結晶。得到7.18克（75%)苄基 醚3(i?2=0-Ci/2Pii)，為無色結晶。熔點：122-126°C - * Λ 以 3(i?2=〇-Cii2Wi)製備[1S，3R，4R, 5S]-3-羥基-4, 5-0-亞環己基-1-苯基甲氧基環己基曱酸鈉4(i?2=0-C///h): 將3. 1克（9毫莫耳）内酯3(i?2=0-O/2Ph)溶於20毫升二今烷中 ，然後，於室溫，加入9. 5毫升1N氫氧化鈉溶液。令此乳液 於室溫攪拌4小時，接著將其眞空濃縮，所得無色殘留物在 高眞空度下，於60 °C，以氫氧化鉀乾燥24小時。得到3. 32克 (96%)鈉鹽4(i?2=0-O/2Ph)為無色固體。熔點：276-279°C (分解） 〇 以4(/?2=0-C//2Ph)製備[IS, 3R，4R, 5S]-3-[(E)-3-(4-(三甲基曱矽烷 基乙氧甲氧苯基）丙烯醯]氧基-4, 5-0-亞環己基-1-苯基甲氧 基環己基甲酸6(/?2=0-C//2Ph): a)(E)-3-(4-三甲基甲珍fe基乙氧甲氧苯基）-2-丙稀奴味σ坐化 合物5 (1?2=咪唑基）之製備 a)將L 62克（5. 5毫莫耳）（三甲基甲矽烷基乙氧甲氧苯基）丙烯 酸5 (Z=CH=CH，Θ (經保護=4-(三曱基甲矽烷基乙氧甲氧 — 32 — (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) ;裝. *ΤΓ. 線， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟.刮中央標举局3工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（31) 苯基））溶於10毫升無水二甲基甲醯胺中。於室溫，逐滴加入 含有0.92克（5.5毫莫耳）羰基二咪唑之10毫升無水二甲基甲醯 胺溶液。然後將此溶液於60-70 °C加熱1小時，此期間可看到 C02逸出。 b)將2. 1克（5.5毫莫耳）4(i?2=0-Ci/2Pii)溶於20毫升無水二甲基 甲醯胺中。於25°C，氬氣下，加入165毫克（5.5毫莫耳）氫化 鈉（80%，於礦油中）。混合液於25°C攪拌1小時。接著，於0°C ，逐滴加入a)中製備之5溶液。於◦至5°C3小時後，將反應混 合液傾入飽和氯化銨溶液中並以醋酸乙酯萃取，合併之有 機相以飽和氯化銨溶液洗之並以硫酸鎂乾燥。眞空濃縮後 之殘留物於矽凝膠上進行層析法（流動相：醋酸乙酯/正庚烷/ 冰醋酸20:60:1)。得到2.5克（71%)酯6(1?2=0-0^11，2=«1=(：}1，]?3( 經保護）=4-(三甲基曱矽烷基乙氧甲氧苯基））為無色油。 以 6製備[IS, 3R，4R，5S]-3-[(E)-3-(4-羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基-卜笨基曱氧基環己基曱酸7(i?3=4-羥苯基，Z<H=CH， 尺2=苯基甲氧基厂 將2. 7克（7.0毫莫耳）6溶於130毫升二噚烷中，於室溫， 攪拌下，加入95毫升（0. 19莫耳）2N鹽酸。於室溫攪拌混合液20 小時。於反應終了後，以2N氫氧化鈉溶液將澄清溶液調整至 PH3-4並眞空濃縮之。固體殘留物於醋酸乙酯中加熱搅拌， 將不溶之氣化納過滤去除。再將遽液濃縮，殘留物以甲基 第三丁基醚攪拌之。殘留物以吸濾法過瀘分離並於高眞空 度下乾燥。得到 2.0 克（70%)[15,31?，41?，53]-3-[(£)-3-(4_羥苯基）- -33- ----------------:--------裝------’玎-----線 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297父釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印3衣 A6 B6 五、發明説明（32) 二 2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基-1-苯基甲氧基環己基甲酸7，為 無色固體9熔點：209-212°C。 下列化合物係以類似方法製備的： 實例2 [IS, 3R, 4R, 5S]-3-[(E)-3-(4-與苯基）-2-丙烯醯]氧基 _4, 5-二裡 基-1-(2_噻吩基甲基）氧基環己基曱酸：
熔點：140°C 實例3
[1S，3R，4R，5S]-3-i(E)-3-(4-羥苯基）-2-丙烯醯]氧基 _4, 5_ 二羥 基-1-(2-丙炔基）氧基環己基甲酸 熔點：197°C 實例4 [IS, 3R，4R，5S]-卜(4-氯苯基丙基）氧基-4, 5-二輕基'3—(2_p比症截 基）氧基環己基甲酸：
熔點：128-130°C 實例5 [15,31?，4{?，55]-1-(4-氣私基丙基）乳基-3-[(£)-3-(4 —幾苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點·· 215-219°C — 34 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公盆） -------------------------裝------#------k. (請先閲讀背面之注意事項再«窝本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 B6 、發明説明（33) / _例6 3R, 4R，5S]-1-甲氧基-3-[(e)-3-(4-幾苯基）-2-丙烯醯]氧基- 二羥基環己基甲酸：
： 242-243〇C 資例7 ,, ' 「] q 〇 ，R’ 4R, 5S]-1-乙氧基-3-[(E)-3-(4-經苯基）-2-丙烯醯]氧基- 4’ 5~二羥基環己基甲酸：
· 227-228〇C 資例8 [^，3R’ 4R，5S]-3—[ (E)-3-(4_ 幾苯基）_2_ 两缔醯]氧基 _4, 5_ 二羥 卷〜1-丙氧基環己基甲酸：
炫·點：221°C 實例9 [is歲4R，5SH—(3_苯基丙基）氧基_[(e)_3_(4_經苯基卜2—丙缔 酿]氧基-4, 5—二羥基環己基甲酸：
’这點：203°C 實例10 [IS，3R’ 4R’ 3Sj-卜(4-氣苯基甲基）氧基—3-[(E)—3-(4-¾苯基）一2~ 丙烯醯]氧基-4, 5_二羥基環己基甲酸： 一 35 一 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裳‘ -11. 本紙張尺度適用中國0家標準（CNrS)甲 4規格（210 X 297公爱） A6 B6 34' 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
熔點：211°C 實例11 [IS, 3R，4R, 5S]-l-(4-甲基苯基甲基）氧基-3-[(E)-3~(4-_< 苯其_ )一2_ 丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： 工 ι
熔點：198°C * Λ 實例12 [1S，3R, 4R，5S]-1-(4-三氟甲基苯基甲基）氧基-3_[(ε) 3_(4—#苯 基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： 工
溶點：195-200°C 實例13 •ΤΓ.
[IS, 3R，4R，5S]-l-(4-聯苯基甲基）氧基-3-[(E)-3-(4-||苯基）-2- 丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點：222aC 實例14 [IS, 3R’4R, 5S]-1-(1-萘基曱基）氧基-3-[(E)-3-(4-幾苯基）-2-丙 烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點：165-170°C 經濟部中央標毕局員工消費合作社印製 實例15 [15,31?，4!?，55]-卜(2-萘基甲基）氧基-3-[(£)-3-(4-經苯基）—2-丙 36 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
Ad B6 五、發明説明（35 ) . ·- 烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點：198°C 實例16 [IS, 3R, 4R，5S]-1-(3-甲氧苯基甲基）氧基-3-[(E)-3-(4-羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： . 熔點：189-191°C ·， 實例17 [IS, 3R, 4R，5S]-1_(4-氟苯基曱基）氧基-3-[(E)-3-(4-¾本基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5_二羥基環己基甲酸：
溶點：214°C 實例18 [IS, 3R, 4R，5S]-1_(4- 氣苯基甲基）氧基-3-[ (Ε)_3-(4-#ίέ 本基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
溶點：238-241°C 實例19 [IS, 3R，4R，5S]-：l-(3-(3-甲氧苯基）丙基）氧基-3-[(E)-3-(4-羥苯 基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸： 熔 W占：208-2lOt： 實例20 -37- 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 ---------------/'--------裝------ΪΤ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ6 B6
五、發明説明（）36 [1S，3R，4R，5S]-1-((E)-3-(4-氯苯基）-2_ 丙烯基）氧基 _3—[⑻ 起参基）_2_丙稀'臨]氧基-4, 5-·—每基環己基甲酸：
溶點：170-173°C 實例21 [IS，3R, 4R，5S]-；K(3-氣苯基）丙基）氧基-3-[⑻-3_(4Λ笨基)_2_ 丙·烯酿]氧基-4,5- -¾基磲己基曱酸：
熔點：211°C 實例22 [1S，3R，4R，5S]-l-(4-苯基 丁基）氧基-3-[(e)-3-(4-羥苯基）-2-丙 烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸：
熔點：217°C 實例23 [IS, 3R，4R，5S]-卜(3’ 3-二苯基丙基）氧基—3—[(E)_3一(4_輕苯基）_2_ 丙烯醯]氧基-4, 5-二經基環己基甲酸：
熔點：155-160°C 實例24 [18,31?，41^53]-卜（3-(4-第三丁基苯基）甲基）氧基_3_[(〇_3_(4_ 羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸鈉：
熔點：80-90°C -38- (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝. 訂. .線. 經濟部中央標準局®:工消f合作社印.¾ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（37 ) . 二 實例25 [lS，3R,4R，5S]-l-[3-(4-氣-2-甲氧苯基）丙基]氧基-3-[(e)_3_(4_ 羥苯基）-2-丙晞醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸：
熔點：190-194°C 實例26 [1S，3R, 4R, 5S]-l-(3-(5-氯甲氧苯基）丙基）氧基-3-[(ε>3—(4、 羥苯基)-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸：
熔點·· 215-218〇C 實例27 [IS, 3R，4R, 5S]-：l-(3-(4-氣苯基）-2-丙块基）氧基-3-[(Ε)、3·~(4~·|^ 苯基）-2-丙烯酿]氧基-4, 5-二輕基環己基甲酸： Λ
溶點：233-234°C 實例28 [IS, 3R, 4R, 5S]-1~[3, 3- 一（4_ 鼠冬基）丙基]氧基-3-[(g)〜3_(4、〜 苯基）-2-丙晞酿]氧基-4, 5-二赛基環己基甲酸：
熔點：122-126°C 實例29 [IS, 3R，4R，5S]-卜((E)-3_(2-氣苯基2-丙烯基）氧基_3_[(e)_3 羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基曱酸··
熔點：192-196°C -39- 本紙張尺度通用中國國家標準（CN’S)甲4規格（210 X 297公楚）
---------------,--------------tr------¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 五、發明説明（38 )
Ab B6 經濟部中央撐準局"K工消费合作社印製 實例30 [IS, 3R, 4R, 5S]-l-(4-表氧 丁基）氧基 _3_[ (e)一3_(4_輕笨其） 缔酿]氧基-4, 5-二卷基環己基甲酸： 2丙 溶點：194-195°C 實例31 ^ [1S，3R，4R，5S]-l-(3-(3, 4-二氣苯基）丙基）氧基 _3〜[(E) 3 、 苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： ―每 熔點：213-215°C 實例32 [1S，3R，4R, 5S]-l-(4-(4-氯苯基）丁基）氧基-3—[ (e)_3〜(4_ 甲 & _ 基）-2-丙烯酿]氧基-4, 5-二赛基環己基甲酸： 溶點：77-82°C 實例33 [IS, 3R，4R，5S]-卜(3-(4-氣苯基）丙基）氧基-3-[(e)_3_(4_ 甲氧 ^ 基）-2-丙烯醯]氧基_4,5-二羥基環己基甲酸： MS * m/θ=505(Μ+Η ) 實例34 [IS, 3R，4R，5S]-l-(3-(4-氣苯基）丙基）氧基-3-[(ε)-3_(2_ 甲氧笑 基）-2-丙稀感]氧基5-二羥基環己基甲酸： —40 — (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁} 裝. 訂· 線- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格mo X 297公釐） 82.3. 40.咖 A6 B6 五、發明説明（）39 . 麵 (請先閱讀背面之注意事喟再填寫本頁) WS : ffl/e=505U+/0 實例35 [IS, 3R，4R，5S]-l-(4-(3-(2-乙氧羰基噻吩基）氧基）丁基）氧基-3-[(¢)-3-(4-¾苯基)-丙缔酿]乳基-4, 5-二輕基環己基曱酸： 熔點：144-147°C . 實例36 [18,31?，4見55]-卜(3-(2-噻吩基）丙基）氧基-3-[邙)-3-(4-泉苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸： 熔點：211-213°C 貫例37 [18,31?，41?，53]-1-(2-雀吩基）甲基氧基-3-[(£)-3-(4-經苯基）-2- 丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸： 熔點：140°C(分解） 實例38 [IS, 3R，4R，5S]-l-(2-噻吩基）甲基氧基_3-[(E)-3-(3-甲氧隹吩基）_ 2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸： MS ： m/e-455(M+//') 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實例39 [IS, 3R，4R，5S]-卜(3-(3-噻吩基）甲基）氧基-3-[(e)-3_(4_#5 苯基 —41 - 82.3. 40,000 尺·度通用中國國家標準（CNS)甲^规格（210 A6 B6
經濟部中央標準局员工消費合作社印*'衣 五、發明説明（4(ί 2-丙烯醯]氧基-4, 5-二經基環己基甲酸：熔點：156-160°C實例40 [IS, 3R，4R，5S]-l-[3-(2-(5-氯嗓吩基）丙基]氧基-3-[(e)_3_(4__ 苯基）-2-丙晞醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸：. 二 熔點：215-218°C ,,實例41 [IS, 3R，4R，5S]-l-[4-(3, 5-二甲基二隹吩並（3, 2-b:3,，2’ -e)吡啶 基]丁基氧基-3-[(E)-3-(4-.j%苯基）-2-丙晞醯]氧基—4, 5-二輕 基環己基曱酸：熔點：240-244°C 實例42 [1S，3R，4R，5S]-卜[(3, 5-二曱基二嗓吩並（3, 2-b:3’，2’ -e)吡咬基） 甲基]氧基-3-[(E)-3-(4-羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二輕基 環己基曱酸： 熔點：24G-244°C 實例43 [13,31?，4153]-卜(3-(3-嘆吩基）丙基）氧基-3-[(£)-3-(4-經笨基）-2-丙晞醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸：熔點：21卜213°C —42 — 本紙張又度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） f琦先聞讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝_ 訂_ 丨線· A6 B6 五、發明説明（41) 實例44 [IS, 3R, 4R, 5S]-l-(4-氯苯基丙基）氧基-3-[(E)-3-(4-經苯基）-2-丙醯基]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： .
熔點：157-159°C 有許多其化合物他係斗]用方法C製備的。 1.烷化反應 將30.0克（0. 118莫耳）内酯2溶於200毫升無水二甲基曱醯 胺中。於室溫，氬氣氛圍下，加入5. 3克（0.176莫耳）氫化鈉（80% ，於礦油中）。1.5小時後，將混合液冷卻至(M〇°C，以30分 鐘的時間逐滴加入20毫升（0.265莫耳）炔丙基溴。溶液顏色慢 慢變暗。1小時後（以TLC檢查），將反應混合液傾入至半飽和 之氯化銨溶液中。以醋酸乙酯萃取此混合液，有機相以飽 和氯化鈉溶液洗之並以硫酸鎂乾燥。眞空濃縮後之殘留物 通過丨公斤矽凝膠過濾之（流動相：醋酸乙酯/正庚烷1:5)=得 到30.0克（87%)块:丙基醚3’（i?2=丙炔基氧基）’為黏油狀。 第二階段：連接 將24.0克（0.082莫耳）炔丙基醚3’（〆=丙炔基氧基）溶於150 毫升無水甲苯和50毫升無水三乙胺中。於氬氣氛圍下，相繼 加入0.354克（0.002莫耳）二氣化鈀、1.05(0· 004莫耳）三苯膦、 19. 55克（0.082莫耳）4-氣碘苯和0. 05克（〇·⑽莫耳）碘化銅（I ) 。將反應液徐徐加熱至80 C，讓反應混合液留置此溫度4小 -43 — 本紙張;^度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -舞·
經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（42) A6 B6 經濟部中央標準局β工消f合作社印-« 時。接著將其冷卻至室溫，過濾去除生成的氫溴化三乙銨 ，沈澱以醋酸乙酯洗之。將濾液眞空濃縮，其黏油狀殘留 物於1公斤矽凝膠上以層析法（流動相：EA/正庚烷1:5 ;將殘 留物溶於少量醋酸乙酯中好裝填於矽凝膠上）予以純化。得 到23. 0克（69%)苯基丙块基鍵3" (i?2=3-(4-氯苯基）-2-丙块基氧 基）’可以甲基環己烷再結晶之。 . 熔點：79°C。 * ^ 以炔屬烴3" (i?2=3-(4-氣苯基）-2-丙炔基氧基）製備烯屬烴3"， (^3-(4-氣苯基）-2-丙烯基氧基）： 將12,0克（29. 8毫莫耳）炔屬烴3”（/=3-(4-氯笨基）-2-丙块 基氧基）溶於300毫升-比咬中，並加入3.0克披細破酸鋇（10%崔巴） 。於氫氣氛圍下，25 °C，將懸浮液振盪4小時。俟氫氣之吸 入停止後，過濾去除催化劑，並眞空濃縮吡啶溶液。得到11.2 克（93%)晞屬烴3"，（i?2=3-(4-氣笨基）丙烯基氧基）’為無色固 體。 熔點：155-157°C。 其他反應步驟類似方法A(從3到7之步驟）進行之。 以块屬te 3' (/? =3_(4-氣本基）丙決基氧基）製備丨九屬經 3Π(/?2=3-(4-氯苯基）丙基氧基）： 將6. 0克（14. 9毫莫耳）炔屬煙3" (i?2=3-(4-氯苯基）_2-丙块 基氧基）溶於50毫升乙醇/酷酸乙醋（丨：4)中，並加入丨· 〇克坡 44- (請先Η讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝. 訂. 線- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 82.3. 4〇,00〇 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印发 A6 B6 五、發明説明（43) 铑氧化鋁（5%铑）。於室溫，氫氣氛圍下，將反應混合液振盪 大約15小時。然後過濾去除催化劑，將濾液眞空濃縮。得到 6·〇5克（100%)烷屬烴3;1ί(/=3-(4_氣苯基）丙基氧基），為無色油 〇 以此方法裝彳于之燒*屬3也進一步地如方法a反應之（從3 到7之步驟）。 •方 實例45 [IS’ 3R，4R，5SH-(3-(4-氟苯基）丙基）氧基_3一[(e)—3-(4-經苯基）- 2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸： 熔點：140-170°C , 實例46 [IS, 3R，4R，5S]-l-((Z)-3-(4-氯苯基）-2-丙缔基）氧基-3-[(E)-3-(4- 羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸：
溶點：208-209°C 實例47 [IS, 3R，4R, 5S]-卜((Ζ)-3-(5-σ密咬基）-2-丙晞基）氧基-3-[(E)-3-(4- 甲氧苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點：75-78°C 實例48 [IS, 3R，4R，5S]-卜（(Z)-3-(5-D密口定基）-2-丙晞基）氧基-3-[(E)—3-(4- —45 — ------------------------裝------訂-----% (請先閱讀背面之注意事¾再¾寫本頁
經濟部中央標準局员工消費合作社印製 J\O B6_ 五、發明説明（44 ) . V 甲氧苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-0-亞環己基環己基甲酸： 溶點：165-167°C 實例49 [IS, 3R，4R，5S]-l-((Z)-3-(2-萘基）-2-丙烯基）氧基-3-[(E)-3-(4-曱氧苯基)-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基曱晈： 溶點：146-149°C · » 實例50 [is, 3R，4R, 5S]-l-((Z)-3-(3-三氟甲基苯基）-2-丙烯基）氧基-3-[(E)-3-(4-羥基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸： 溶點：187-190°C 實例51 [IS, 3R，4R，5S]-l-(3-(4-氯苯基）丙基）氧基-3-[(E)-3-(4-甲氧苯 基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5_二羥基環己基甲酸甲酯： MS ： m/e=5Q5(M+H) 實例52 [IS, 3R, 4R，5S]-l-(3-(4-風> 尽基）丙基）乳基-3-[(E)-3 -苯基-2-丙 晞醯]氧基_4, 5-二羥基環己基曱酸： MS : zn/e二505(A(*fff ) (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝. 訂. 線‘ 實例53 —46 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S)甲4規格mo X 297公坌） 82.3. 40.000 A6 B6 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 五、發明説明（43) -[13,31?，41^53]-卜(3-(4-氯苯基）丙基）氧基-3-[(£)-3-(3,4-二氯 苯基)-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸： MS - /n/e-543(M+i/ ) 實例54 [lS,3R，4R，5S]-l-(3-(4-氯苯基）丙基）氧基-3-[(E)-2-苯基—卜環 丙基羰基]氧基-4,5-二發*基環己基甲酸： MS ： m/e=489(M+H+) 實例55 [1S，3R, 4R，5S]-1-(3-(4-氯苯基）丙基）氧基-3—[3_(4—輕苯基）丙 酿基]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： MS ： in/e=493(M+F) 實例56 [IS, 3R，4R, 5S]_：K3-(4-氯苯基）丙基）氧基—3-[3—(4_甲氧苯基） 丙醯基]氧基-4, 5_二羥基環己基曱酸： MS ' m/e=507〇/+//*) 實例57 [IS, 3R，4R，5S]-卜(2-(4-氣苯基）-1-亞環丙基—甲基）氧基—3-[(E)-3-(4-輕苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二輕基環己基甲酸： 熔點：195-199°C 〜47 — (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂. 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 五、發明說明（46) 利用方法B產生不同的〆和^基之實例 以3(i?2=-0-CH-CH=CH-(對氣苯基），順式）··製備内酯二醇 8(/?2=-0-CH-CH<H-(對氣苯基），順式）： 將11』克（27. 7毫莫耳）内酯3 (〇_CH_CH=CH_(對氣苯基） ，順式）溶於異丙醇中。· >入4〇毫升2N鹽酸。反·應液於室溫 靜置48小時，接著以⑶氫氧化鈉溶液中和並眞空濃縮之，殘 留物於矽凝膠上進行層析法。到7 8克（9〇%)内酯二醇8^2=_〇_ CH-CH=CH-(對氯苯基），順式），為無色固體。 熔點：117-120°C。 以内酯二醇8(“0普(《11-(對氯苯基），順式）製備5_第三 丁基二甲基甲氧基化合物9( 〃2=-〇—GH_GH=GH_(對氯苯基）， 順式）： 經濟部中央標準局工消費合作社印« 將5. 0克（15. 4笔莫耳）内酯二醇8(尺2=_〇_CH_CH=CH_(對氯苯 基），順式）和4.15克（61.9毫莫耳）咪唑溶於5〇毫升無水二曱基 曱醯胺中。於〇°C，加入3. 9克（26毫莫耳）第三丁基二甲基甲 矽烷基氯。4小時後，將飽和氯化銨溶液加到反應混合液中 ’後者^甲基第三丁基链萃取之。合併之有機相以硫酸鎂 乾燥並眞空濃縮之。殘留物於矽凝膠上加以純化（流動相： 醋鉍乙酯/正庚烷1:3)。得到5.7克（84%)甲矽烷基醚9(/?2=_〇一 CH-CH=CH-(對乳苯基）’順式），為無色固體。 熔點：71°C。 48 — 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中圉國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ x 297公坌） 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 /Λ.Ο B6 五、發明説明（47 ) - 也可於室溫進行反應以產生兩個曱矽烷基醚9和10之混 合物，然後於碎凝膠上使用上面提及的溶劑混合液進行層 析法將其分離。 以9(/=-0-〇1-〇1=〇]-(對氯苯基），順式）製備3,3-二（4-氯苯基 )2-丙烯基醚11 : . 將1.0克（2.3毫莫耳）醇9(/=-0-CH-CH=CH-(對氯苯基），順 式）溶於20毫升無水二曱基曱醯胺中。於室溫，氬氣下，加 入150毫克（5毫莫耳）氫化鈉（80%，於礦油中），並攪拌混合液1 小時。接著將其冷卻至G°C，加入溶有0.85克（3.2毫莫耳）3.3-二（4-氯苯基）-2-丙烯基溴之5毫升無水二曱基甲醯胺 > 讓反 應混合液回升到室溫。14小時後，將飽和氣化铵溶液加到反 應混合液中，後者以曱基第三丁基醚萃取之。以硫酸鎂乾 燥合併之有機相並將其眞空濃縮。殘留物於矽凝膠上純化（ 流動相：醋酸乙酯/正庚烷1:3)。得到0.5克（84%)醚ll(i?2=-〇-CH-CH=CH-(對氯苯基），順式）為無色油。 將11類似方法A反應之，得到實例58之化合物： 實例58 [IS, 3R，4R，5S]-l-((Z)-3-(4-鼠本基）-2-丙缔基）氧基-3-[(E)-3-(4-豕基）丙酿基]乳基-4-[3, 3 -二（4-氯豕基-2-丙缔基]乳基-5-二羥基環己基曱酸：
熔點：157-16fC —49 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂. 琛. 本紙張尺度過用中园國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000
Ao B6 五、發明説明（48 ) _ 實例59也係以類似實例58之法合成的： 實例59 [IS, 3R’ 4R，5S]-：l-((Z)-3-(4-氣苯基）-2-丙晞基）氧基 j_[(E)_3(4_ 羥苯基）丙醯基]氧基-4-苯基-甲基氧基_5_二羥基環己基甲酸 納 ^-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ： d=1.85~^ ^ ， (m, 2H), 4.05-4.7Q (m, 6H), 5· · PPm ⑻ 3H)，3·3·3.5 (m, 1H), 6.3 (d, J=l〇.〇 Hz, 1B* * (m/ 1H>， 5·82-5.93 1 ^ 12E)f 11 ppm (1H). 下面貫例之化合物係以類似實例丨所之法製備的·· 實例60 (請先閲讀背面之ix意事项再填寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟邹中央標準局8工消費合作社印«
熔點：230oC 貫例61 50 — X 297 衣紙張尺度迺用中囷國家標準（CN’S)甲·}規格（21〇 Ί ΛΓ\ ΛΛΛ 五、發明説明（49
η OH
OH 實例62
OH A6 B6
熔點：175-179«C
熔點：211-212eC
實例631)將68毫升1.2M氫化二異丁基鋁於氬氣氛圍下 加到含有30. Q克（73. 7毫莫耳）63A
-50 至-60°C ---------------<---------裝------.玎-----^ (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁)
經濟部中央標準局s工消費合作社印S 0
51 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（21U X 297公穿） 82.3. 40,000
63B A6 B6 五、發明説明（5Q) - 之250毫升無水甲苯中。1小時後，於-60°C，逐滴加入50毫升 甲醇/水混合液（9:1)。將反應混合液加溫至G°C。接著，將反 應混合液傾入至1N硫酸氫鉀溶液（PH-4)中，以EA萃取之，有
機相以硫酸鈉乾燥。濃縮後產生30.0克63B
OH 0 不需純化可進一步反應。
2)將19. 8克（88. 1毫莫耳）亞磷酸基醋酸三乙酯溶於200毫升無 水四氫吱喃中。於0至5°C，氬氣氛圍下，分數次加入2. 65 克80%氫化納。20分鐘後產生澄清之褐色溶液，於-40°C至-50 °C，逐滴加入溶有30.0克（73.4毫莫耳）638之100毫升無水四 氫呋喃。於-20至-30 °C4小時後，將反應混合液傾入至飽 和氯化銨溶液中，以醋酸乙酯萃耳又之，合併之有機相以 硫酸鈉乾燥並將其眞空濃縮。殘留物於矽凝膠上以層析 純化，產生22.3克63C 裝------11-----Μ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公坌） 82.3. 40,000 Λο 五、發明説明（51 )
為無色油。 3)將63C利用熟悉此項技藝者已知之方法轉化為63D 〇
0E1 630 並進一步以類似實例1之法（b段和6_7)反應，得到具下式尤 化合物63
0 m/e = 503 (M+H+)
裝------訂-----，線——„ C請先|«^背面之注«事項存球寫本衷) 經濟部中央桴準局S工消费合作社印製 下面實例之化合物係以類似實例1之法製備的 實例64〜實例67 53 本紙張尺度迺用中國國家標準（C.\.S) f 4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 五 '發明説明（32)
0 0*
熔點：205-208eC
OH .實例 65
0
熔點：194-195eC
0H (請先閱讀背面之注意事项再填窝本頁) 實例66
實例 67 m/e = 605 (M+H+) ο
經濟部中央標準局貝工消脅合作社印制衣 ch3
ο
A6 B6 五、發明說明 〇3 實例68 U將2M=乙基鋅之甲苯溶液15毫升，於(TC，引入150毫升無 水一6氣甲乾中’於氬氣氛圍下，逐滴加入10.4克（59.2毫莫 耳）氣埃甲烷，並將混合液於Q-5°C攪拌30分鐘。接著，逐 滴加入溶有6.0克（14· 8毫莫耳埽烴）68A . (請先閱讀背面之注意事哨再項寫本頁} ft tt / n I m 0
fc^ n f ft— I—
之50毫升無水二氯甲烷。以2小時的時間令反應液回升至25 C ’接著以飽和氯化铵溶液水解，然後以ea萃取並將其眞 空濃縮。得到5.5克（91%)具下二式之環丙烷衍生物68B 、
(為此二可能非鏡像異構物之3:1混合物） 以異丙醇結晶化可將其分離。 一 55 — •^—-If.--環 fl . 經濟部中央標準局0工消費合作社印製 Μί.掁又戍通用中囷因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（54) .
2)於氬氣氛圍下，將2·〇克（4.8毫莫耳）内酯68B溶於50毫升無 水甲苯中’於_60。〇，逐滴加入1.2Μ氫化二異丁基鋁之甲苯 溶液4.1毫升。於-6(TC攪捽反應溶液2小時，然後以毫 升水水解之。於混合液中加入飽和氯化銨溶液，接著以 醋酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥並眞空濃縮之。得到2 〇克 (99%)具下式之乳醇68C C請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁)
OH
—裝. 為铁色油。 '1Γ. 3)將2.0克（4.76毫莫耳）68(：溶於50毫升此(^中。於25。〇，逐滴 •線.
加入含有5.1克經基胺鹽酸鹽和5.0克氫氧化鉀之5〇毫升Me〇H 溶液。於25 °C攪拌2小時後，將反應液傾入水中並以甲基 第三丁基醚萃取之。合併之有機相以硫酸鎂乾燥並將^ 眞空濃縮。具下式之粗產物68D 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
A6 B6 五、發明説明（55) 不需純化可進一步反應之。 4)將2.1克（4.8毫莫耳）68D引至50毫升無水二氯曱烷中’於25 °C，加入4. 6克（12. 3毫莫耳）羰基二咪唑。接著將混合液於40 °C加溫3小時，俟C02停止逸出後，加入100毫升無水甲醇’ 混合液再於40 °C加熱4小時。然後將其眞空濃.縮，殘留物 混於甲基第三丁基醚中，，以0.1N硫酸氫鉀溶液洗有機相並 以硫酸鎂乾燥之。將有機相濃縮後之殘留物於矽凝膠上 以層析法純化（流動相：醋酸乙酯/正庚烷1:4)，得到具下 式之68E化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N
0 Λ 0 'OCH 68 Ε 裝. 訂· 為無色油。 5)下式之化合物68 I線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
68
m/θ * 584 (Μ+Η+) 熔點：1S7-202°C 57. 本紙張尺度通用中國國家標苹（CNS)甲4規格（210 X 297公茇） Λ6 B6 五、發明説明（56) 係根據實例1類似4-6之轉化反應’以68E製得的。 實例69 化合物69
(請先閱汸背面之;±5事項、再塡寫本頁> 係以類似實例1之法製備的。 實例70
第1階段：以70A製備卜[4-(4-氯苯基）丁基]環己-3_烯甲酸甲 酯70B 經濟部中央桴準局§工消费合作社印- 將85毫莫耳（11. 9毫升）無水異丙基胺溶於200毫升乾THF中 ，並在保護氣體（氮或氬氣）下，於乾冰/丙酮冷卻浴中冷卻 之。急劇攪拌下，將80毫莫耳（50毫升）正丁基鋰於己烷中之1.6 莫耳溶液加入此溶液中3將混合液攪拌丨〇分鐘’然後逐滴加 入溶有75毫莫耳（10. 5克）環己-3-烯-1-甲酸甲酯70A(市售可 得） 一 58 — 本纸張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 五、發明説明（57 )
CH
70A 之10毫升THF，使得内部溫度不超過-65°C。接著於_70至-80°C 將混合液攪拌30分鐘，然後逐滴加入溶有74毫莫子（21. 8克Μα-氯苯基 ） 丁基碘之 25¾ 升 THF ， 使得内部溫度不超過-65°C 。然後於-70至-80°C攪拌混合液3小時，接著把冷卻浴拿走。 當内部溫度達到10 °C後，將反應液攪拌入400毫升飽和氯化 按溶液中，以MTB醚萃取3次’合併之萃取液以水洗3次，以 飽和鹽水洗2次並以硫酸鈉乾燥，將溶劑於眞空中去除。粗 產物於矽凝膠上利用快速層析法予以純化（流動相：醋酸乙 酯/正庚烷1/9體積比）。得到下式之70B產物
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
CH 為白色低溶點之蟠。 質譜：m/e=3〇7(M丄/〇 經濟部中央標準局S工消費合作社印-
第2階段：以70B製備1-[4-(4_氣苯基）丁基]環己-3-烯-卜甲酸 納70C 將22.7克1-[4-(4-氣苯基）丁基]環己-3-烯-卜甲酸鈉70B溶 59 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（58) . 於100毫升甲醇+100毫升二嘮燒中。於其内加入含有8克氫氧 化鈉之50毫升水溶液，混合液於保護氣體下回流加熱16小 時。冷卻反應溶液，加入200毫升水、100毫升甲苯和100毫升 正庚烷，並充分攪拌混合液。將沈澱下來的產物以吸濾法 過濾分離，用少量冷水和正庚烷/曱苯（1:1體積比）洗之’並 眞空乾燥。得到具下式之70C化合物 .
0(->Η〇(+) 70C 為無色閃亮薄片，到240 °C仍不熔融。此鈉鹽70C以濃鹽酸酸 化製得之自由態酸於86-7°C熔解。 第3階段：以70C製備卜[4-(4-氯苯基）丁基]-4-外-碘-6-考雙環 [3. 2. 1]辛-7-酮70D 將22.2克卜[4-(4_氯苯基）丁基]環己-3-烯-1-甲酸鈉70(：懸 浮於含有22克碳酸氫鈉和68克破化鉀之350毫升水溶液。於其 内加入175毫升MTB酸和20克破，混合液於保護氣體下’在室 溫攪拌16小時3於反應液中分數次加入10%強度之亞硫酸氫 納水溶液直到琪的顏色消失為止，並將溶液以醋酸乙醋萃 取三次。萃取液以飽和鹽水洗兩次，以硫酸納乾燥並將其 眞空蒸發。得到下式之70D化合物 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝. 訂. .線· 經濟部中央標準屬S工消費合作社印製 60' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公砮ί 五、發明説明（59) A6 B6
為淺黃色固體，熔點84-6°C。 第4階段：以70D製備1-[心(4_氯苯基）丁基]-6-嘮雙環[3.2.1] 辛-7-酮70E 將2克1-[4-(4-氯苯基）丁基]-4-外-碘-6-噚雙環[3.2.1]辛-^^ .酮70D溶於20毫升乾MTB醚中。於保護氣體下，在其内加入約(U 毫升三乙基甲棚娱:於THF中之1莫耳溶液，然後逐滴加入1. 35 毫升氫化三丁基錫。於室溫攪拌此混合液2小時，然後加入 含有5克氟化鉀之50毫升水溶液’並將混合液急劇攪拌3〇分 鐘。以吸遽法過濾去除分離出來的沈;殿，滤液以MTB鍵萃取 三次，萃取液以水和飽和鹽水各洗一次並以硫酸納乾燥， 將溶劑於眞空中蒸潑去除。粗產物於碎凝膠上以快速層析 法純化（流動相：醋酸乙酯/正庚烷1/3體積比）。得到7〇E化 合物
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) •T _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 70E 為無色油，固化後成為低熔點蠟。 質譜：m/e=293(Ai+H ) -61 - A6 B6
五、發明説明（） bU 第5和6階段類似實例j進行之。得到下式之化合物7〇。
70 β,Ι 1之法製指_ 下面實例之化合物以類似寶例1 付 實例71〜104 (請先閲汰·背面之注意事項再堉寫本頁) —裝 經濟部中央螵準局8工消費合作社印製
62
认遇用中國园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 ^ A6 B6 經濟邡中央桴爭局Η工消費合作社印製
(請先閲汸背面之注意事項再場寫本頁) •裝_ •11· 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CN'S)甲4规格（210 X 297公坌） .裝· 訂· 五、發明説明（ 63 實例77
0H 0 0
C I 0
HO' I 0 0H
.CH 3
Cl 實例 78
Cl A6 B6 m/e « 507 (M+H+) m/e *= 541 (M+H+) (請先閱为背面之注意事項再埸寫本頁) •裝· 經濟部中央標举局8工消費合作社印5取 實例79
m/e *= 576 (M+H+)
OH 65- 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（64) A6 B6
本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 五、發明説明（65) 貧例 83
實例84
0H 0
HO T 〇 0 A6 B6 m/e = 491 (M+扩) m/e = 449 (M+H+) 0H .實例 85 --------------------；----¾------.玎------' 線 (請先閱讀背面之注奇)事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準曷R工消費合作杜印¾
m/e = 539 (M+H+) .67- 本纸張尺茂適用中國國家標準（CNS)甲4規樁（210 X 297公犛） A6 B6 五、發明説明（66: :_實例86
-實例 87 m/e * 495 (M+H+)
C I
Η m/e - 500 (Μ+Η+) 實例88
OH 0 經濟部中央桴_局g工消費合作社印- 0
HO' T '〇 OH
C I m/e = 500 (M+H+) ------------------------^------.玎-----線 (請先閲讀背面之注s事項再埸寫本頁) 0 68· 本纸張尺度通用中國國家標芊（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） A6 B6 五、發明説明（67) 實例 89
C I
N 實例90 m/e = 476 (M+H+)
HO 0H 0 0
0 Γ〇Λ00 貧例 91 OH 0 0
HO，了 〇 OH c m/e = 499 (M+H+) m/e «= 463 (M+H+) -------------------------裝------tr------後， (凊先¾¾背面之;i*事項再埸寫本頁) 經濟部中央標莩局e«工消骨合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） .69- A6 B6
經濟部中央標準局S工消費合作社印-
-70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------^------.玎-----i (請先閲讀背面之：^意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（69) 實例.95
m/e = 603 (H+H*) 實例 96
CH
CH 3 m/e = 619 (Μ+Η*) ------------------------^------#-------^ (諳先閱讀背面之：1£意事項再塡寫本頁)
m/e = 467 (M+H+) 經濟部中央標準局g工消費合作社印- 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Ο 71 — 五、發明説明（7〇) 實例98
A6 B6 m/e = 465 (M+H+)
m/e *491 (M+H+) 0 0
HO' T 0 OH
OH
Cl m/e = 489 (M+H+) -------------------------裝------訂------緩… (請先閱IT背面之注s事項再塡寫本頁) 0
經濟部中央標準局§工消費合作社印*''衣 本纸張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 72- A6 B6
683 (M+H+) 實例102
m/e = 6 (M+H+) (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) ΑΥί°^0 丨裝·
Cl ο
OH Ο Cl
m/e 539 (M+r) ,11. 琛‘ 實例103 m/e 489 (M+H+) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Cl 0
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）
實例 106
A6 B6 五、發明説明（72) . 下面實例之化合物係以類似實例仍之前敘述的方法C備 製的： 實例105〜120 實例105 m/e » 507 (M+扩） m/e «= 509 (M+H+)
0CH -----------------------^------.ΤΓ-----線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 74- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（73)
實例107ο OH
0CH 實例108
Cl A6 B6
m/β « 483 (M+H+) 熔點：135eC m/e « 555 (M+r) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例10 9
m/e = 588 (M+H+)
CH .¾. 75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（74) 例 A6 B6
C
m/e = 515 (H+H+)
C
熔點：161°C
H+ M+ /(\ 5 6 5 II e / m Q -------------------------f------訂------線 (請先閱讀背面之注意事喟再塡寫本頁} 經濟·部中央標準局員工消費合作社印- —76 — 本紙張&度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（75) 實例 113 0
m/e *= 495 (M+H+) 實例 114
m/e *= 511 (M+H^) 實例115
0H m/e = 455 (M+H+) ----------------r----------裝------訂------緣 (請先Mtr背面之;£意事項再塡寫本頁) 經濟部中央桴準局員工消費合作社印製 實例116
m/e = 533 (M+H+) 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（76) 實例 117
0 m/e 443 (H+H+) CH， 實例118 Ο OH/0
HO
OH m/e «= 475 (M+H^) 2 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 α實例 119
m/e »= 479 (M十H+) -----------------:1-------^------ir----I-% (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 78· 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 五、發明説明（77) A6 B6 經濟部中央標準局負工消骨合作社印^ 實例 120
-------------------------装------#------.¾ (請先閱讀背面之;1意事項再塡寫本頁) 五、發明説明（ Α7Β7
專利申請案第82107188號 ROC Patent Appln. No.82107188 補充之物化數據資料中文本：三 r , m SuDDleraental Physico-Chemical Data in Chinese -Enel.1 (民國《5年0月今曰送呈] (Submitted on August ^ , 1996) 物化數據一覽表 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 實333433515253545556666970717273747S767778798081828384858687S8990919293949596979899100101102103104105106108109110112113 溶點pq 107-112 98-104 76-82 134-140 101- 105 131-136 79.83 67-72 73-77 124-127 13M44 S9-93 73-78 102- 107 131-134 55-60 91-96 128-133 154*157 107-113 66- 71 111- 115 167.172 106-112 4ί·52 173-178 143- 151 87-89 1ΙΜ15 134-137 187·189(分解） 123-12¾ 144- 148 9Μ03 Ι1Μ14 67- 73 85-89 149-155 10Μ05 112- 115 87-92 138.151 155-160 123- 126 109-114 124- 127 69-73 162-164 137-141 189-193 51-56 131-135 99-103 -79-1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） B7 五、發明説明（） llg 1H-NMR (2CQ MHz, de-DMSO): 5=1.60-1.73 (m, 4H)( 2.0-2.1 (rn, 1H), 2.28-2.32 (m. 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 3.1 «.24 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H). 3.6W.71 (m, 1H). 3.08-3.0fl (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H). 5,10^.30 (m, 1H), S,43 (d, J=15 HZ, 1H). 6,05 (Ci, J=1S HZ, 1H), e.S2<iW· J=15 H2, J=18 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H)t 7.57-7.®3 (m, 2H), 7.62-7.91 (m, 2H) jjg 1H-NMR(200MHz, tV〇MS〇): 8*1.62-216 {mf 6H), 2.47-2.β3 (m, 2H). 3.1Β-3.Θ2 (m. 3H), 3.77^.89 (m. 1H), 4.4CM.42 (m, 1H), 4.6W.70 {m( 2H)t 4.96^.05 {m( 2H)( 6^3-7^1 (m. 2H), 7.16-7.35 (m, 7H)( 12〇 Ή-NMR (2CO MHz, de-DMSO): 6=0.07-2.30 (m, 21H), 2.45-263 (m, 2H), 3.18^3.59 (rfl, 3H), 3.7Μ.Θ0 (m, 1H). 4.31-452 (ΤΠ, 1H), 4.62-6.01 (m. 2H)； 7.17-7.38 (m, 4H), 12.6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -e 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 举if -D8 式I之環己烷衍生物
    0 六、申請專利範圍 專利申請案第82107188號 ROC Patent Appln. No. 82107188 修_正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Encl.(r) (民國88年7月8日送呈) (Submitted on July 8 , 1999) 义 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 式中各基具有下面意義： R1 : CN ; C00H ;被保護基保護之COOH基，其被保護後形成 C00-C丨-C丨〇-烷基、COO-G-Ce-環烷基、C00-CH(R7)-0-G-O烷醯基、C00-苄基、C00-苯基、C0-NH2、CONH-G-Cht 烷基或C0NR8R9，其中R7、R8與R9係如下所定義者；G-C4-烷醯基；SOa-G-C4-烷基；SOaH ; SMR8R9 ; PO(OH)2 ; POCOHXO-G-C^烷基）；P0(0-烷基)2; R . Ci-Ci。-烧基(Ru)n、O-Ci-Ci。-烧基(R11)]!、 G-G。-烯基(Ru)n、0-G-C丨。-浠基(Rn)n、 G-Ck·-炔基(Ru)n、0-G-G『炔基(Ru)n、 S-C丨-C丨d-烷基(Ru)n、S-CrC丨〇-烯基(R丨丨)n、S-CrC丨e-炔基 ΟΠη、 -80 - 本紙張尺度逋用申國國家梯準（<：阳）八4規格（210><297公釐^2294.(：1^丨[^/(：^ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    举if -D8 式I之環己烷衍生物
    0 六、申請專利範圍 專利申請案第82107188號 ROC Patent Appln. No. 82107188 修_正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Encl.(r) (民國88年7月8日送呈) (Submitted on July 8 , 1999) 义 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 式中各基具有下面意義： R1 : CN ; C00H ;被保護基保護之COOH基，其被保護後形成 C00-C丨-C丨〇-烷基、COO-G-Ce-環烷基、C00-CH(R7)-0-G-O烷醯基、C00-苄基、C00-苯基、C0-NH2、CONH-G-Cht 烷基或C0NR8R9，其中R7、R8與R9係如下所定義者；G-C4-烷醯基；SOa-G-C4-烷基；SOaH ; SMR8R9 ; PO(OH)2 ; POCOHXO-G-C^烷基）；P0(0-烷基)2; R . Ci-Ci。-烧基(Ru)n、O-Ci-Ci。-烧基(R11)]!、 G-G。-烯基(Ru)n、0-G-C丨。-浠基(Rn)n、 G-Ck·-炔基(Ru)n、0-G-G『炔基(Ru)n、 S-C丨-C丨d-烷基(Ru)n、S-CrC丨〇-烯基(R丨丨)n、S-CrC丨e-炔基 ΟΠη、 -80 - 本紙張尺度逋用申國國家梯準（<：阳）八4規格（210><297公釐^2294.(：1^丨[^/(：^ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 經 濟 部 智 慧 財 產 局 負 工 消 費 合 作 社 印 製 六、申請專利範圍 NH-G-G。-烷棊(Ru)n、NH-G-Go-烯基(R")n 或 NH-C3-G。- 炔基(Rn)n，其中R11於各情形下視需要被Ri2取代； R3與R13:具1至1〇個碳原子之烷基、具3 8個環碳原子之 環炫基、苯基、萘基、菲·基、π比咬基、嗔吩基、吱喃 基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、薰草基、酞醯亞胺基、 喳咁基、六氫吡畊基、四唑基、三唑基、啐唑基或其噻 吩並-、吡啶並-、嘧啶並-或苯並_稠環衍生物，其芳鵠 或雜芳族系可被相同或不同之F、ci、Br、I ' 0Η、 CF3、-NOa、CN、G-G-烷氧基、Cl_C4_烷基、nry、笨 基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、〇_苯基 或〇苄基取代一次或多次，及^與俨相同或不同； R11 :苯基或噻吩基，其芳族或雜；砮族系可被相同或不同之 F、Cl、Br、I、OH、CF3、-N〇2、CN、g-G-烷氧基、Cl_ 〇烷基、NR8R9、苯基 '苄基、嗥吩基、呋喃基、咪唑 基、吡啶基、0-苯基或〇-苄基取代一次或多次， R、R與R6 : Η、0H、被選自於醚中之醇_保護基保護之〇H 基、F、Q、Br或陳述於R2之意義，其中R4、Rs與尺6相 同或不同； R7烷基、苯基或千基； R8與R9: Η、（：「0烧基、Cr烷醯基，視需要被f、q、 Br、I、OH、0-G-C4-烧基、CF3、-Να 或 CN 取代之苯 基，其中R8與R9相同或不同，或把和r9與乱原子一起 形成4-至10-員飽和雜環’其中CH2基可視需要被〇、s 或NR1()取代； -81 - 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） _ϋ ϋ·— ^ϋ__· ·ϋι 1.^1 m In HI nJ-aJ. (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 申請專利範固 R10 〇12 A8 B8 C8 D8 :Η、G-G4-烷基、苯基或苄基； :苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶 基、吲哚基、咪唑基、薰草基、酞醯亞胺基、喳啉基、 六氩吡畊基、四唑基、三唑基、啐唑基或其噻吩並-或 笨並-稠環衍生物’其芳族或雜芳族系可被相同或不同 之 F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NOz、CN、CrG-烷氧基、 Ci-G-烷基、G-O烯基、NR8R9、苯基、苄基、沒吩基， 呋喃基、咪唑基、吡啶基、〇-苯基或〇_苄基取代一；；冬 或多次； (CH2)m、：CH=CH---C=C---CH2-O-CH2- ' -CHa-S-CIfe-^. -CHz-N-CH^-； R8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y : (CH2)m、0 _、S、NR8; Z : (CH2)m、S、0、S-OCu)-烷基、0-G-Go-烷基、CH=CH、 CH=CF、CH=CCl、CH=CBr、CH2-C0'CH2-CHF、-CHr CHQ、CHrCHBr、CHrCHI、Ca-C丨〇-亞環烷基、G-C丨。-亞環 烯基’其1至3個環碳原子可被硫、氧或氮原子取代， C00R7、C 三 C、CH=C (G-Cr 烷基）、CH=C(CN)、 CH=C(NR8R9)、CH=C (〇〇烷醯基）、CH=C(R13)、NR8 和當 Y為氧時，可與-C-Z-R3—起成為選自包括Ala、Arg、 l Asn、Asp、Cys、Gin、Glu、Giy、His、lie、Leu、 Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Jrft、Tyr 及其為選自於胺 基甲酸©類、脲衍生物與酶胺類中之保護基所保護之衍 -82 * 本紙張Λ度逋用中國國家梂準（CNS )八4%格（21〇χ297公釐） --------ί 装------訂------.%. (请先聞讀背面之注$項蒋填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 399G41 A8 ?S — —_ D8 >、申請專利範圍 生物之胺基酸殘基 η:零、1或2 ; m:零、1、2、3或4; 及式1化舍物生理上可容忍之鹽，但不包括以下的化合物： 其中R1為COOH，R2為Ο-G烷基(R")n，(1為0 , R3為第4位置 上被0H基取代的苯基，R4和R5皆為OH，R6為氫，X為 (CIfe)_，m為〇，γ為氧且Z為-CH=CH-之式I化合物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1 : CN ; COOH ;被保護基保護之COOH基，其被保護後形成 COO-G-C『烷基、COO-G-G-環烷基、C00-CH(R7)-(H> 〇烷醯基、COO-苄基、C00-苯基、C0-NH2、CONH-G-Gr； 烷基或C0NR8R9，其中R7、R8A*R9係如申請專利範圍第1 項所定義者；G-G-烷醯基；S〇3-Ci-C4-烷基；SOsH ; S〇2NR8R9 ; po(oh)2 ; POCOIOCO-G-O烷基）；POCO-OO 院基)2 ; R2: CrU-烷基(Ru)n、O-G-Go-烷基(R11)!!、 G-C丨〇-烯基(Rn)n、O-CHV烯基(Ru)n ; R3與R13 :苯基、萘基、菲基、比咬基、嗔吩基、吱喊‘ ’ V. 嘧啶基、吲哚基、咪唑基、薰草基、酞醯亞胺基、唼啉 基' 六氫吼°井基、四β坐基、三。坐基、畤嗤基或其"塞吩旅 -或苯並-稠環衍生物，其芳族或雜芳族素可被相同或不 同之 F、Cl、Br、I、OH、CF3、-N〇2、CN、0〇4-烷％ 基、G-C4-烷基、NR8R9、苯基、苄基、噻吩基、呔喃 基、咪唑基、吡啶基、0-苯基或0-苄基取代一次威多 -83 - 本紙張尺度逍用中國固家揉準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） II I ' 裝 n I ϋ ϋ — — — — — 价， (請先Η讀背面之注意事項*填寫本頁) 399041 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 申請專利範圍 次’及R3與R13相同或不同； R .笨基或嗔吩基，其料或㈣⑽可被相同或不同之 F、C1、Br、1、0H、CF3、屬、CN ' G-C4-院氧基、（：广 G-烧基、NRR9、苯基、辛基、咳吩基咬味基、味唾 基、吡啶基、0~苯基或〇_苄基取代一次或多次， R4、R5與R6 · Η、QH、被選自於醚中之醇_保護基保護之〇H 基、F、Q、Br或陳述於R2之意義，其中R4、R6相 同或不同； R7 : 烷基、苯基或苄基； R8與R9 : U、G-Ο烷基、G-G-烷醯基，視需要被F、Π、 Br、I、OH、Ο-Ci-Q-烷基、CF3、-Ν〇2 或 CN 取代之苯 基，其中R8與R9相同或不同，或r8和p與氮原子一起 形成4-至10-員飽和雜環，其中ch2基可視需要被0、S 或NR1()取代； R10: Η、C1-C4-烧基、苯基或辛基； X : (CHOm、-CH=CH---C^C---CHa-O-CHz---CHrS-CHr或 —CH2_!_CHr- ί Y : (CH2)m、0、S、NR8; Z : (CH2)m、S、0、S-C丨-G。-烷基、CH=CH、CiH：F、CH=Ca、 CH=CBr ' CH2-CO > CH2-CHF ' -CH2-CHCI ' CHz-CHBr ' CH2-CHI、CrC丨〇-亞環烷基、C3-Gd-亞環烯基、COOR7、C ξ(：、CIH： (G-O烷基）、CH=C(CN)、CH=C(NR8R9)、CH=C (G-O烷醯基）、CIHXR13)、NR8和當Y為氧時，可與 -84 - 本紙張X度逋用中困國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------ik------ir------i (請先閲讀背面之注##'項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 399041 六、申請專利範圍 -|-Z-R3—起成為選自包括 Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、 Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Lys.、Phe、Pro、 Ser、Thr、Trp、Tyr及其為選自於胺基甲酸酯類、脲衍 生物與醯胺類中之保護基所保護之衍生物之胺基睃殘 基； η :零、1或2 ; m:零_、1、2、3或4; 及式I化合物生理上可容忍之鹽，但不包括以下的化合物： 其中R1為C00H，R2為0&烧基(R")n，n為O’R3為第4位置 上被0H基取代的苯基，R4和R5皆為0H，R6為氫，X為 (CH2)» ’ m為0，Y為氧且Z為-CH^CH-之式I化合物。 3. 如申.請專利範圍第1項之化合物，其中式I中之Ri為CN ; C00H ;被保護基保護之C00H基，其被保護後形成αχΗ^ι 烷基、COO-G-Ce-環烷基、COO^CHGO-O-G-Cr·烷酿基、d 苄基、C00-苯基、C0~NH2、CONH-G-C^烷基或 C0NR8R9，其中 r7、r8與R9係如申請專利範圍第丨項所定義者；或Cr<^烷醯 基，其他各基具有申請專利範圍第1項中敘述之意義。 4. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中式丨中之各基具有下 面之意義 R1 : CN ; C00H ;被保護基保護之C00H基，其被保護後形成 C00-Ci-Cie-烷基、〇)0〇(-〇!-環烷基、coo-CHGO-O-c^c 院酿基、C00~苄基、C00-苯基、C〇~_2、OMKVg 基或C0NR8R9，其中R7、R8與R9係如申請專利範圍第【項 --------ί 裝------訂------iv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -85 -
    399041
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所定義者；或G-G-烷醯基； ^•(^(^(^-烷基^^^炉^之^^其中烷基部分為未分支 鏈、分支鏈或環狀，CH2基中有一個可被0取代，可 被R12取代’及當η=2時，兩個R11基相同或不同； O-CrCnr·烯基，其中炔基部分為未分支 鏈、分支鏈或環狀’ CH2基中有一個可被0、s、SO、S〇2 或NR8取代，可不飽和一次或多次，且rh可被Ri2取 代’及當n=2時，兩個R11基相同或不同； O-CKV炔基(RSnCr^u)，其中炔基部分為未分支 鏈、分支鏈或環狀且可不飽和一次或多次，Clfe基中有 一個可被0、S、SO、S〇2或NR8取代，且R11可被γ取 代’及當η=2時，兩個R11基相同或不同； R3至R12和R13:具有申請專利範圍第2項中敘述之意義； X : (CH2)m m=(0,1，2,3,4)、-CH=CH、-C ξ C、CH2〇CH2、 CH2SCH2 · γ : (CH2)m(m=0,1，2,3,4)、0、S、NR8; Z : (CH2)m(m=〇, 1，2,3,4)、S、0、S-G-G。-烷基（未分支鏈或 分支鍵）、CH=CH、CH=CF、CH=CC1、CH=CBr、CH2-CO、 CH2-CHF、CHrCHCl、CHcCHBr、CHrCHI、C3-C丨疒亞環烷 基、Ca-Cie-亞環婦基、COOR7、CeC、CH=C(G-C4-院基） (未分支鏈或分支鏈）、CH=C(CN)、CH=(XR13；)、NR8。 5. —#供治療與葡萄糖-6-破酸酶系活性增加相關病症之藥學組 成物，其係含有根據申請專利範圍第1項之化合物。 6. —種供治療與肝中葡萄糖產量增加相關病症之藥學組成物， -86 - • In m —-- «^1 . -裝- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .丨線 本紙張尺度逋用中國國家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 399041 T：— 申請專利範囷 其係含有廉據申請專利範圍第！項之化合物。 種供化療π型糖尿病（非依賴胰島素型或成人初發型糖尿 病)之藥學組成物，其係含有娜中請專利範圍第 1項之化合 物。 8. -種供製造歸治療jj型糖尿病及其特點為來自肝的葡萄糖 產量增加或葡萄糖-6-碟酸酶系活性增加之其他病症之藥學組 成物，其係含有根據申請專利範圍第丨項之化合物。 --------#------訂.------4 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -87 - 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS > Α4规格（2丨0x297公釐）
TW082107188A 1992-09-09 1993-09-03 Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases TW399041B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230067 1992-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW399041B true TW399041B (en) 2000-07-21

Family

ID=6467543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW082107188A TW399041B (en) 1992-09-09 1993-09-03 Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5463062A (zh)
EP (1) EP0587088B1 (zh)
JP (1) JP3684429B2 (zh)
KR (1) KR100275604B1 (zh)
CN (1) CN1042328C (zh)
AT (1) ATE137735T1 (zh)
AU (1) AU662073B2 (zh)
CA (1) CA2105709C (zh)
CZ (1) CZ286825B6 (zh)
DE (1) DE59302501D1 (zh)
DK (1) DK0587088T3 (zh)
ES (1) ES2087625T3 (zh)
FI (1) FI933903A (zh)
GR (1) GR3019957T3 (zh)
HK (1) HK1006708A1 (zh)
HU (1) HUT65693A (zh)
IL (1) IL106936A (zh)
NO (1) NO179834C (zh)
NZ (1) NZ248596A (zh)
PH (1) PH30250A (zh)
PL (1) PL177799B1 (zh)
RU (1) RU2126378C1 (zh)
SG (1) SG44819A1 (zh)
TW (1) TW399041B (zh)
ZA (1) ZA936611B (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4404848A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
DE4408082A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE4413402A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-19 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Glucose-6-Phosphatase-Inhibitoren sowie neue Zwischenprodukte
DE4416433A1 (de) * 1994-05-10 1995-11-16 Hoechst Ag Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE19624155A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
AR012449A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso.
DE19740080A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6307090B1 (en) 1999-01-22 2001-10-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity
US7226991B1 (en) * 1999-03-23 2007-06-05 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
CA2855415A1 (en) * 1999-03-23 2000-09-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
JP4358940B2 (ja) * 1999-08-26 2009-11-04 丸善石油化学株式会社 シクロヘキサンラクトン構造を有する重合性化合物及び重合体
ATE362767T1 (de) 1999-10-22 2007-06-15 Us Gov Health & Human Serv Hemmung der zellmotilität und angiogenese mit grb2 sh2-domäne inhibitoren
US7871981B2 (en) * 1999-10-22 2011-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of cell motility, angiogenesis, and metastasis
EE200200216A (et) 1999-10-25 2003-06-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aromaatsed diketoderivaadid, nende valmistamismeetodid ja farmatseutiline kompositsioon
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
EP1383792A2 (en) * 2000-08-22 2004-01-28 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Sh2 domain binding inhibitors
AU2002351731A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
US20040138104A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-15 The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, Peptides
US20050119163A1 (en) 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
ZA200700755B (en) * 2004-07-26 2009-05-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes
FR3050455B1 (fr) * 2016-04-26 2019-06-14 Temisis Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
JP3684429B2 (ja) 2005-08-17
KR100275604B1 (ko) 2000-12-15
CZ286825B6 (en) 2000-07-12
HUT65693A (en) 1994-07-28
IL106936A0 (en) 1993-12-28
SG44819A1 (en) 1997-12-19
DK0587088T3 (da) 1996-09-23
CN1087622A (zh) 1994-06-08
CZ186693A3 (en) 1994-03-16
NZ248596A (en) 1995-12-21
GR3019957T3 (en) 1996-08-31
FI933903A0 (fi) 1993-09-07
FI933903A (fi) 1994-03-10
AU662073B2 (en) 1995-08-17
PL300327A1 (en) 1994-03-21
NO933200D0 (no) 1993-09-08
ES2087625T3 (es) 1996-07-16
EP0587088B1 (de) 1996-05-08
HU9302528D0 (en) 1993-11-29
CA2105709A1 (en) 1994-03-10
DE59302501D1 (de) 1996-06-13
NO179834B (no) 1996-09-16
CN1042328C (zh) 1999-03-03
NO933200L (no) 1994-03-10
EP0587088A1 (de) 1994-03-16
KR940006985A (ko) 1994-04-26
PL177799B1 (pl) 2000-01-31
ATE137735T1 (de) 1996-05-15
JPH06211736A (ja) 1994-08-02
IL106936A (en) 1999-03-12
RU2126378C1 (ru) 1999-02-20
AU4616993A (en) 1994-03-17
ZA936611B (en) 1994-03-29
CA2105709C (en) 2004-09-07
NO179834C (no) 1996-12-27
PH30250A (en) 1997-02-05
US5463062A (en) 1995-10-31
HK1006708A1 (en) 1999-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW399041B (en) Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases
TWI298256B (en) Chloride channel opener
JP2008537961A (ja) Ｇｐｃｒモジュレーター
TW470740B (en) Pharmaceutical compositions for synergistic treatment of Parkinsonism
JP2002511084A (ja) 選択性甲状腺ホルモン類似体
JPS63264443A (ja) フェネタノールアミン誘導体
CA2727890A1 (en) Compounds, compositions and treatments for v-atpase related diseases
US11667606B2 (en) Thyromimetics
JPH09506622A (ja) α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノキサリン化合物
CZ403692A3 (en) Aryl cycloalkyl derivatives, process of preparing such derivatives and their use
JP2001501202A (ja) ロイコトリエンｂ４（ｌｔｂ―４）レセプターアンタゴニスト活性によるアリル置換アクリルアミド
JP2004509121A (ja) チアゾリジン誘導体および抗真菌剤としてのその使用
EP1066235A1 (en) Synthetic endogenous cannabinoid analogues and uses thereof
JP2023523051A (ja) 脂質代謝関連疾患の予防又は治療用化合物
US7615551B2 (en) Salicylate and gentisate salts of a piperazine compound
TW200808784A (en) Substituted phenyl methanone derivatives
TW442468B (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
EP1196403B1 (fr) N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques
JPH1036259A (ja) 白内障の予防または治療薬剤
JPS62138465A (ja) α−ヒドロキシチオエ−テル
HUT58277A (en) Process for producing 4-/2-/2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-amino/-ethoxy/-phenyl-acetic acid and derivatives
JP2008543741A (ja) 新規な化合物
TW295578B (zh)
US11976052B2 (en) Leukotriene synthesis inhibitors
US20060173069A1 (en) Therapeutic agent for hyperpotassemia and bone disease

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees