TW399041B - Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases - Google Patents

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Horst Hemmerle
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Andreas Herling
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Hoechst Ag
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五、發明説明（ Α7Β7
專利申請案第82107188號 ROC Patent Appln. No.82107188 補充之物化數據資料中文本：三 r , m SuDDleraental Physico-Chemical Data in Chinese -Enel.1 (民國《5年0月今曰送呈] (Submitted on August ^ , 1996) 物化數據一覽表 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 實333433515253545556666970717273747S767778798081828384858687S8990919293949596979899100101102103104105106108109110112113 溶點pq 107-112 98-104 76-82 134-140 101- 105 131-136 79.83 67-72 73-77 124-127 13M44 S9-93 73-78 102- 107 131-134 55-60 91-96 128-133 154*157 107-113 66- 71 111- 115 167.172 106-112 4ί·52 173-178 143- 151 87-89 1ΙΜ15 134-137 187·189(分解） 123-12¾ 144- 148 9Μ03 Ι1Μ14 67- 73 85-89 149-155 10Μ05 112- 115 87-92 138.151 155-160 123- 126 109-114 124- 127 69-73 162-164 137-141 189-193 51-56 131-135 99-103 -79-1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局BK工消費合作社印¾ 五、發明説明（h 糖尿病併發症之特點為血糖含量之升高： 型（或I型)糖尿病的病因係細中製造胰島H卓員姨島素 ，因此其治療方法為服用胰島素（替補治療法、）。、=細胞已死 依賴騰島素型（或π型）糖尿病，其特點為肌知另種為非 胰島素的作用減小（胰島素阻力），及肝中葡 q肪組織中 。此等代謝障礙之原因實質上仍未知。己確上生產量增加 治療法係欲利用内源胰烏素釋放量之增加磺醯脲類 力，惟此法並未導使所有情形下血糖含量之，胰島素組 防止疾病之進行；許多π型糖尿病由於万細^化而無法 最後變成依賴騰島素型，而忍受遲發效應例s耗盡"， 疾和血管病之苦。 σ白内障、腎 因此用於治療Π型糖尿病之新治療原 。 义値得需求的 絕食狀態時血糖濃度決定於肝中葡萄辑' :研究單位已可證實H型糖尿病之血糖提：產量。有多 葡萄糖之成比例增加有相互關係。由肝釋/、由肝釋故的 萄糖，其形成可來自肝糖的分解（肝糖分解=血碇中之葡 作用二者。 乍用）和糖原異生 葡萄糖_6-磷酸為肝糖分解作用和糠原昱 常見最後產*。在肝中，葡萄糖自葡萄糖ί、作用二者之 止步驟為葡萄糖-6-鱗酸酶所催化 ⑽3.V二酸釋離之終 磷鉍酶係存在於内質網（ER)中之多酶複合物 匍匈糠〜6〜 由存在於ER膜之葡萄糖磷酸移位酶:位於此，複合物是 之葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸移位酶所组成[欲回質網内腔倒、’參考：、、 本纸張仏遇用？邮家標準（CNS) T 4 297公釐） f靖先¾¾'背面之注*事項再項寫本頁」 —裝. •訂. '線. 3 - A6 B6 五、發明説明（z)
Vitamins and HonnonesC維生素與荷爾蒙广第17卷（此„^5 Rs， Mairian G.F.，Thimami K,V.，編著），92_132頁（1959) , Ashmore， J.和Weber G.之 The Role 〇f Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism(肝葡萄糖-6-磷酸
酶在調節碳水化合物代謝中之角色）"；Burchell A，WaddeU I. D., The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase systemC肝,¾微粒體葡萄糖_6_磷酸酶系之分子 基礎），Biochim. Biophys. Acta 1092,129-137(1990)]。可獲 得的廣範圍文獻顯示，於動物實驗中，在導使血糖含量升 高之所有研究條件，例如鏈脲佐菌素、嘌呤、可體松 (cortisone)、甲狀腺荷爾蒙和飢餓下，此多酶複合物之活性 同樣地增加。此外，許多研究指出於π型糖尿病中觀察到 之糖生產之增加與葡萄糖_6_磷酸酶活性之增加有關連 三葡萄糖-6-磷酸酶系對正常葡萄糖體内平衡之重要性從缺 之葡萄糖-6-磷酸酶系移位酶成分的比型肝糖病患者之低血 糖症狀’進一步地被強調。 ，利用適當的活性物質（抑制劑）減低葡萄糖 - 6-鱗：酸酶的 經濟為中央標準局S工消#合作社印製 "請先閱^'背面之;±香？事喟再填寫本頁) 丨裝* .線. 活性應導致肝中葡萄糖之釋放相對地減少。這些活性物質 應可使肝巾葡萄糖之生產滿足有效之周邊消耗。此外，其 對絕食狀態的H型糖尿病者造成的血糖含量減少，應對糖 尿病之遲發效應具有防範效果。葡萄糖磷酸酶的許多非 特異性抑制劑己述於文獻中，舉例而言，如，根皮扣〇〇— J. F·. Legler, B. and Nordlie, R. C., j. Biol. Chem. 242, 1955- 1960,(1967)] ’ 5, 5’-二硫雙—2_硝基苯甲酸[WalHn，b K and —4
A6 B6 五、發明説明（3) .·
Arion, W. J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48,694-699,(1972)] ’ 2, 2’-二異硫氰醯二苯乙烯和2-異硫氰醯_2’-乙醯氧基二苯 乙稀[Zoccoli，M. A. and Karnowski，M. L., J. Bi〇l. Chem. 255, 1113-1119,(1980)]。然而’迄今尚無治療上可使用之葡萄糖_6_ 磷酸酶系抑制劑。 於下文中將詳述其特點之環己燒衍生物為新穎化合物 ，迄今尚未在化學和生物文獻中被敘述。頃發現，經取代 之環己基曱酸之某些酯類’舉例而言，如實例14，為葡萄糖-6-辨酸酶系之抑制劑。 本發明因此係有關具式I之環己燒衍生物 <請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁> —裝·
〇
A ‘ 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 式中各基具有下面意義： i?1 : CN、C00H、被保護基保護之C00H基、CrC4 -烷醯基、 S03-CrC4-烷基、S03//、S〇2iVi?Y、P0(0/〇2、POCO/ZKO-q -C4-院基）' ·Ρ〇(〇·Ί〇4-燒基）2; :q-C,。-烷基烷基（/?n)n、 C2-C1Q-烯基、0-C3-C1Q-晞基（i?11)/]、
R 一 5 線. 本纸張又度通用中國國家標苹（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 五、發明説明（4) A6 B6 經 濟 部 Ψ 央 標 準 局 X 消 費 合 it 社 印 c2-Ci。-炔基(/?u)n、0_CrCir炔基(及丨、、S-CfC】。·^基（I?11；^、s—c「c】「烯基（i?n)n、s今Ci。块基 (i?U)n '紐-CrC1Q-燒基（i?1、、—烯基（An 或齡c^c 块基U% ’其中γ於各情形下視需要被γ取代； 11 13 尺與/?.具1至1〇僻攀原子之烷基、具3_8個環竣原子之 環烷基、苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃 基、嘧啶基'吲哚基、咪唑基、薰草基'酞醯亞胺基 、唆琳基、六氫P比of基、四嗤基、三峻基、今嗤基或其 噻吩並-、吡啶並_、嘧啶並_或苯並_稠環衍生物，其芳 族或雜芳族系可被相同或不同之F、C1、Br、I ' 〇H、 CF3、-iV02、CM、crc4-烷氧基、（:rC4^基、iVi?V、苯基 、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、〇〜苯基或0 一 苄基取代一次或多次，及i?3、i?u與i?13相同或不同； 矿與i?6 : Η、0H、被習知醇-保護基保護之诎基、F βΓ或陳述於〆之意義，其中〆、i?5與i?6相同或不同 G-Cf燒基、苯基或节基； ^與/?9 ·· Η ' crc4-烷基、CrC4-烷醯基，視需要被F、C1 I、0H、〇-CrC4-烷基、CF3、-/V024CN取代之苯基. 及與及相同或不同，或〆和i?9與氮原子一起形成4-至1 〇 1員飽和雜環，其中c//2基可視需要被〇、3或邶1()取代； ’ ：Η ' CrC4-乾基、苯基或苄基；R .苯基、萘基、菲基 '吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧％ 6
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(凊先閱讀背面之注念亊項再填寫木頁} -丨裝. -ΤΓ. 線丨： 經濟部中央標苹局S工消費合作社印¾ A6 B6 五、發明説明（5) - 基、吲哚基、咪唑基、薰草基、酞醯亞胺基、喹啉基 、六氫咕卩井基、四嗤基、三峻基、坐基或其隹吩並-或苯並-稠環衍生物，其芳族或雜芳族系可被相同或不 同之F、Cl、Br、I、OH、CF3、_·2、CN、CrC4-烷氧基、 ς-<:4烷基、c2-c4烯基、ivi?8i?9、苯基、苄基、噻吩基、呋 喃基、味咬基、p比症基、0-苯基或0-节基取代一次或多 次； .， X : (CF2)ffi、-CH=CH-、-C 三 C-、_CH2-0-C/i2_、-CH2-S-a/2-或 -CHs-N-CH》-； Y : (CH2)m、0、S、Μ8 ; Z : (CH2)ffi、S、0、S-q-C!。-烷基、0-烷基、CH=CH、 CH-CF ' CH=CC1 ' CH=CBr ' CH2-C0 ' CHZ-CHF ' CH2-CHC1 ' 0/2-CHBr、0/2-0ίί、C3-C1()-亞環烷基、C3-C1()-亞環烯基， 其1至3個環碳原子可被硫、氧或氮原子取代，C00i?7、C 三 C、CH=C (CrC4-烷基）、CH=C(CN)、CH= C(M8/?9)、CH=C (ς-(：4-烷醯基）、α/=α/?13)、仰8和當y為氧時，可與 一起成為選自包括Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gin 、Glu 、Gly、His、lie、Leu、Lys ' Phe、Pro、Ser、Thr 、Trp、Tyr及其為習知保護基保護之衍生物之胺基酸殘 基； η :零、1或2 ; m :零、1、2、3或 4 ° 根據本發明之式I化合物如果含有羧基，則可與有機 -7 - ------------------------^------tr-------^ (清先閱¾背面之;±意事頊再塡寫本頁) 士 *<£ ££· P 士（ΪΤ 1ST 公·ί#·;ίΙ，广\-(2、t57 H 4夂 f 9 1 Γί V 9Q7 Λ、、 A6 B6 五、發明説明（6 ) (請先閱tr背面之注帝？事項再場寫本頁) 或無機鹼形成鹽。本發明因此也有關式I化合物生理上可 容忍之鹽類。 根據本發明之式I化合物含有許多立體中心。本發明 涵蓋所有可能之鏡像和非鏡像異構物，彼等均以式I代表 之。除非另行指出，否則下面之敘述適用於前文和後文之 説明中：i?1、i?3、I?7、i?8、i?9、i?11、i?12、i?13和z所示之烷基、烷 醯基和烷氧基為直鏈或务鏈。/?2和/?12所示之烷基' 烯基和 块基為直鏈、分支鏈或環狀，也可只有部分基形成環。 0/2基中有一個可被0、S、502或做8取代，i?11可被i?12取代 和，當n=2時，兩個基相同或不同。不飽和基可不飽和一 次或多次。 被保護基保護之COOH基意指C00-烷基（未分支鏈或 分支鏈或環狀）、烷醯基（未分支鏈或分 支鏈）' C00-苄基、C00-苯基、C0iVH2、C0顺-CrCf烷基（未分 支鏈或分支鏈）、-COM8]?9，其中〆、〆和i?9具有所述之意義3 醇的保護基為： 經濟部中央標準局g工消費合作社印- 經取代之醚例如甲氧曱基 '曱硫甲基、第三丁硫曱基 、苄氧甲基、對甲氧苄氧甲基、第三丁氧曱基、甲矽 烷氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、1-乙氧乙基、烯丙基、苄 基、對甲氧苄基、3,4-二甲氧苄基、鄰硝基苄基、對硝 基苄基、對鹵基苄基、2,6·-二氯苄基、對氰基苄基、對 苯基苄基、2-和4-甲基吡啶基。 胺基酸之保護基為： a) 胺曱酸根例如甲基和乙基、9-苐基甲基、9-(2-磺酸基） —8 — 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準4S工消費合作社印¾ Λ6 B6 五、發明説明（7) 苐基甲基、9-(2, 7-二溴）第基甲基、2, 7-二-第三丁基-[9-(爪:^-二氧基-瓜瓜讥⑻四氫硫讪基乃甲基〜轳甲氧苯 甲酿甲基、2, 2, 2-三氣乙基、2-三甲基甲矽烷乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基）_；μ甲基乙基、M_二甲基_2_ 画基乙基、1，1，-二甲基_2,2_二溴乙基、！，卜二甲基_2 2 2一 三氣乙基、1-曱基聯苯基）乙基、1_(3,5_二—第三 丁基笨基)-1-甲基乙基、2-(2，-和4，-**比症基）乙基、2-(Ν，Ν-二-環己基甲醯胺基）乙基、第三丁基' 卜金剛烷基、乙 烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4_硝基肉桂 基、8-喳啉基、Ν-羥基六氫吡啶基、烷硫基、苄基、對 甲氧苄基、對硝基苄基、對溴苄基、對氯苄基、2 4_二 氯苄基、4-甲基亞磺醯苄基、9_蒽基甲基和二苯基甲基 、第三戊基、S-苄基-硫胺甲酸根、對氰基苄基、環丁 基、環己基、環戊基、環丙基甲基、對癸氧苄基、二 異丙基甲基、2, 2-二甲氧羰基乙晞基 '鄰-(ν，Μ-二甲基 甲醯胺基）苄基、1,1-二甲基-3-(Ν，Ν-二甲基甲醯胺基）丙 基、1，1-二甲基丙炔基、二-(2-吡啶基）甲基、2-呋喃基 甲基、2-破乙基、異；?|基、異丁基 '異於驗基、對_(對，— 甲氧苯基偶氮）苄基、1-曱基環丁基、1-甲基環己基、卜 甲基-1-環丙基甲基、1-甲基-1-(3,5-二甲氧苄基）乙基、1-甲基-l-(對苯基偶氮苯基）乙基、l-曱基-；μ苯基乙基、1-甲基_1_(4_吡啶基）乙基、苯基、對（苯基偶氮）苄基、 2,4,6-三-第三丁基苯基、4-(三曱基銨）苄基和2, 4, 6_三 甲基苄基。 —9 — 本纸張尺度過用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 裝------tr------城 f靖先；背面之;±*?事項再場寫本頁) 經濟却中央標準局S工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（8) b) 脲衍生物例如1Q_啡噻畊基羰基衍生物、Ν’-對曱苯磺酿 胺基羰基和Ν’-苯基胺基硫羰基。 c) 醯胺類例如甲醯基、Ν-乙醯基、Ν-氣乙醯基、Ν-三氯 乙醯基、Ν-三氟乙醯基、Ν-苯基乙醯基、Ν-3-苯基丙醯 基、Ν-吡啶曱醯基' Ν-3-吡啶基曱醯胺、Ν-苄醯苯基丙 胺酸基衍生物、Ν-苄醯基和Ν-對苯基苄醯基？ 較佳之式I化合物為试中Ζ?1為CN、COOH、被保護基保護 之COOH基、或q-C4-烷醯基，其他基具有上面提及之意義者 。特佳之式I化合物為式中各基具有下面意義者： i?1 : CN、COOH、被保護基保護之COOH基、或-烷醯基、 ]?2 : 烷基（i?n)n(n=0,l，2)，其中烷基部分為未分支鏈 、分支鏈或環狀，〔//2基中有一個可被0取代，R11可被 i?12取代，及當n=2時，兩個i?"基相同或不同； 0-C3-Clir晞基2)，其中炔基部分為未分支鏈 、分支鏈或環狀，Ci/2基中有一個可被0、S、SO、502或 M8取代，可不飽和一次或多次，且i?U可被〆2取代，當 n=2時，兩個i?11基相同或不同； 0-C3-C1()-炔基（ΡΐίΚι^Ο,Ι，2)，其中炔基部分為未分支鏈 、分支鏈或環狀且可不飽和一次或多次，〇/2基中有一 個可被0、S、SO、502或斯8取代，i?U可被i?12取代，及當 n=2時，兩個i?U基相同或不同； i?3至/?13 :具有上面提及之意義； X ： (CH2)m(m=0, 1,2,3,4) 、-CH=CH、-(：三 C、O/20C/i2、C//2SC//2， —10 — Μ--------^------il-----4 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 經濟街中央標準局S工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（9 ) Y ： (C^2)ffl(m=0,1,2,3,4) ' 0 ' S ' iVi?8 ； Z : 1,2, 3,4)、S、Ο、S-CrC1D-烷基（未分支鏈或分 支鏈）、CH=CH、CH=CF、CH=CC1、CH=CBr、C//2-〇}、 a/2-a/F、o/2-c//c】、〇ί2-〇ίβΓ、cii2-aii、c3-c1()-亞環烷 c3-c1Q-亞環烯基、coo/?7、C三C ' -烷基）（未分 支鏈或分支鏈）、CH=C(CN)、CH=C(i?13)、M8。-根據本發明之式I%合物如果含有羧基，則可與有機 或無機鹼形成鹽。較佳之鹽為與無機鹼形成者，尤其是生 理上可接受之驗金屬鹽，特別是納鹽和钾鹽。 式I化合物抑制哺乳動物肝之葡萄糖-6-磷酸酶系，因 而適於作為藥學組成物用。本發明因此也有關以式I化合 物為基底之藥學組成物，適當時化合物呈生理上可容忍之 建型。 本發明進一步地係有關使用式I化合物或其鹽治療與 葡萄糖-6-·#酸酶系活性增加有關之病症。 本發明也有關使用式I化合物或其鹽治療與肝中葡萄 糖產量增加有關之病症。 此外本發明係有關使用式I化合物或其鹽治療π型糖 尿病（非依賴胰島素型或成人初發型糖尿病）。 此外本發明包括使用式I化合物或其鹽製造用於治療 糖尿病及其特點為來自肝的葡萄糖產量增加或葡萄糖-6 -磷 酸酶系活性增加的其他病症之藥學化合物。 根據本發明之化合物對葡萄糖-6-磷酸酶系之效果已於 肝微粒體中以酵素試驗予以研究。 11 — <請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) —裝. 訂. 本紙張又度過用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 五、發明說明（10) A6 B6 製備含有葡萄糖-6-磷酸酶之微粒體區分，係使用得自 Wistar公鼠之新鮮肝器官，並依文獻[Canfield, W.K. and Ari〇n W··1·，J. Biol. Chem. 263，7458-7460(1988)]所述加以處理。此 微粒體區分可貯藏於-7〇t：至少2個月，活性不會有顯著的喪 失。 葡萄糖-6-磷酸酶之活性係根據文獻(Ari〇n，W J. inMe1±〇ds Enzymol. 174’ Academic P?ess 1989，Pages 58-67)所示，利用 測定由葡萄糖—6_磷酸釋放之磷酸鹽而予以測定。〇1毫升測 ^混合液中含有葡萄糖-6_磷酸(1毫莫耳/升）'測試物質、Q1 毫克微粒體區分和1〇〇毫莫耳/升腳防緩衝液（4_(2_羥乙基）六 氫吡畊-1-乙磺酸），pH7.0。加入酵素後反應即告開始。在室 溫下20分鐘後，加入〇.2毫升磷酸鹽試劑以終止反應。將試 樣於37 C保溫30分鐘，然後於57〇奈米測定其藍色吸光度（A) 。測試物質的抑制活性係利用與不含測試物質之對照反應 比較，以下式得到的： 抑制百分比 (犄先閑讀背面之注意事項再場寫本頁) i裝. 線 經濟部中央標準局0ST工消費合作社印製 需要時，可使用測試物質濃度為函數測定測試物質之 抑制效果，並由此計算出達到5⑽酵素活性抑制效果之濃度(¾)。 下文中所列化合物之/CM經測定後如下： 例1 [IS, 3R，4R，5S]-3-[(E)n幾笨基）丙缔酿】氧基_ 4, 5- 12 A6 B6 五、發明説明（11) (請先閲讀背面之注意事項再«寫本頁) 二羥基-1-苯基曱基氧基-環己基甲酸： JC50=190 β Μ 實例 2 [IS, 3R，4R，5S]-3-[(E)-3-(4-羥苯基）丙烯醯]氧基—4, 5_ 二羥基-1-(2-噻吩基甲基）氧基-環己基曱酸： iC5O=110 β Μ 實例 3 [IS, 3R, 4R，5S]-3-[(E)-3-(4-羥苯基）丙烯醯]氧基—4, 5— 二羥基-1-(2-丙炔基）氧基-環己基甲酸： IC50 = 5 6 0 μ. Μ -裝. 實例8 [1S，现吼5S]-3-[(E)-3-(4_羥苯基）丙烯醯]氧基-4, 5- 二羥基-1-丙氧基-環己基甲酸：
IC5Q=2Z〇uM 實例4 [IS, 3R，4R，5S]-l-(4-氯苯丙基）氧基-4, 5-二羥基-(3-(2- 吡啶羰基）氧基-環己基曱酸： 線. /C50=26 β Μ 實你144 [13,31?，41?，53]-1-(4-氣苯基丙基）氧基-3-[(£)-3-(4-羥 苯基）丙醯基]氧基-4,5-二羥基-環己基甲酸：
IC50 = 9.3//M 經濟部中央標準局ΜΓ工消費合作社印製 一 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 12 五、發明説明（ 表 得自實例之化合物 IC50 [μΜ] 69 170 113 3.7 114 5.0 115 * > 8-9 116 4.5 117 41.0 118 1.3 119 12,0 120 0.69 根據本發明之式I化合物其中]? =0-虎基（i? )n、〇-晞基 (β)η、或ο-炔基（i?U)n ’⑽及γ=〇者可利用下面圖示之A 法予以製備：
方法A ----------------f-------^------.玎-----^ (請先閲汸背面之注意事項再塡寫本頁) ·
經濟部中央標準局§工消費合作社印製
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〇 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 經濟部中央標準局g工消費合作社印製
〇/ Z I *5 A6 B6 五、發明説明（13) 。人 M.驗金屬 〇 〆：Cl、Br、O-C-Οϋ-烷基、咪唑基、三唑基或四唑基 B :氯、溴、碘、磺酸酯 / :烷基（/?Π)η、烯基（/^或块基' (7=式 I，Ao-q-C,。-烷基烯基或 0-C3-C1()-炔基（i?U)n，〆=〆=〇//，/=//，Υ=〇，MC//2)/"其中 π 零 ，〆=〇)0//、Z、i?3、i?11 和η如式 I 中所示）。 -15- ---------------ί---------^------ΪΓ-----^- (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（14) 方法A中之化合物2為文獻上已知之化合物 心-以_例如，丁 _、氫化納或氫騎將化 質子化。欲引入i? ’將化合物2與適當由化物三 類、甲雜苯魏_，讀地於祕非質Ϊ 性溶劑例如二甲^甲_、二甲亞錢四氫吱喃中反應， 得到化合物3。較佳之驗為氫化鈉，較佳之溶劑.為二甲基甲 酿胺。 f， 由化口物2 y彳化合物3之反應係於從_2〇。〇至所用溶劑 之沸點溫度下進行的。較佳之溫度範圍為從_]〇至6(rc，特 別是從G至3G°C。 由化合物2得到^化合物3之較佳具體實例係在二γ基甲醯 胺中，於氫化鈉或氫化鉀存在下，溫度從〇至卯。〇進行之。 此外，反應於排除水分及保護氣體（氮或氬）下方便地予以進 行。 化合物2轉化為3所需且對應於#基之起始物質可利用熟 悉此項技藝者悉知之標準方法予以製備。其係結構型並 具有方法Α中提及之限制（但是不含連接之氧原子）。8為，舉 例而T ’釋離基例如C丨、Br、I或、基基、甲苯基
經 濟 部 中 央 標 準 局 員 X 消 費 合 作 社 印 、⑹。 " 化合物2或3中亞環己基之保護基也可使用於緩和酸性條 件下即可脱去之其他保護基例如亞異丙基縮酿或亞节基縮 越·以及第二丁基、甲氧甲基、1-乙氧乙基或四氫:采喃基齡類 、甲矽烷基醚類例如三甲基甲矽烷基或第三丁基二甲基甲 矽烷基或碳酸酯例如苄氧羰基和第三丁氧羰基衍生物，彼 一 16 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲<1規格（210 X 297公釐） 五 發明説明（ 15 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印Λ4 等從肽化學和類固醇化學上已為—般悉知。同樣地，化合 物1也為製備此等經保護化合物之起始物質。 方法A之下-步驟為以驗金屬氣氧化物例如錄化經、 氫氧化納或氫氧騎，將内自旨3水解成為齡屬鹽4。此反應 於質子性或非質子性溶劑例如低級醇、四氫呋喃或二号/ 中方便地進行，其中以使用二碍烷為較佳。 7疋 由化合物3得到4之反應係於從-20 °C至所用溶劑 溫度下進行的。.較佳之溫度範圍為從—1〇至⑼。c , \·•'占 至30。(：。 ⑴疋從0 接下來的步驟係從化合物4得到6之反應，其 1?3-Z-C(0)-基連接於4。欲達此目的，於非質子性有機滾;兴 例而言，如，四氫呋喃、二曱基甲醯胺、二氯曱烷、七:4本 或二曱亞砚中，將4與化合物/反應，其中 為，例如，Cl、Br、0C(0)-CrC4-烷基、咪唑基、三唑基气可 咬基，以咪唑基和三唑基為特佳。此反應特佳為於二 曱醯胺中’於鹼舉例而言，如，氫化鈉、氫化鉀、二产: 胺基吹啶或三級胺，特別是氫化鈉存在下予以進行。 由化合物4得到6之反應係於從-20 °C至所用溶劑之;、弗％ 溫度下進行的。較佳之溫度範圍為從-ία至6(TC，特別/1: 至3(TC。 疋处0 化合物i?3-Z-C(0)-i?a(5)可利用熟悉此項技藝者悉知之声 準方法予以製備。 _ R 由化合物4得到6之較佳具體實例包括於二甲基甲酿胺中 將4與氫化鈉反應，接著，於二甲基甲醯胺中，溫度〇至^^ -17 本紙狀^適用中國g家辟（CNS)甲4規格（21Q χ挪公梦 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁> ά. 訂· %, 五、發明說明（岣 ，加入/?3K(0)_咪唑⑸溶 · (氮或氬)下，方便地予以進t反（於排除水分及保護氣體 谁r由物晴到7之脱去保護基之反應係以—般丰知之、去 1在下’從俄至溶劑之_點溫度]要於 以稀無機酸，舉例而言，如贱，或 ， 如三氟酷酸，予以處理" =, 機或得二上化合物，若含有幾基’則可與無 禾成鹽。較佳《鹽為與無機鹼形成者， 生理上可接受之鹼金屬鹽，特別是鈉和鉀躏。 ，、疋 之射從具有縣之式〗化合:之龄金屬鹽 之。知達此目的，於惰性有機溶劑例如四氣咬喃、二 3 ’雜為二甲基㈣胺中’溫度為_iq至_，將化一亞 ，而言，々垸基嶋，較佳燒基辨'J /臭或crc4-醒基—〇—⑽’）士或c!々^醯基♦⑽7)]反 ^，以得到具有i旨基為f及帥心_，其 所提及之根據本發明之式I化合物。 ’忒A中 方法B(M、/?和B之定義見方法a ) ό； *苯基基 18
本纸張尺Λ適用中國國家標準（CNS) F 4規格(^7297公釐y 五、發明説明（1T) A6 B6
------------------------^------.ΤΓ------^ (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局S工消t合作社印製 —19 — 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公贷） A6 B6 五、發明説明（18)
18 ----------------ii--------^------"----- ^ (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟邡中央標準局§工消費合作社印κ (17和 18=式 I 中/?—=〇-CiQ-fe基（i? )n、0-C3-C1Q-’缔基（/? )„或 o-q-c,。-炔基（i?n)n，#具f所示之意義及〆=⑽或〆=⑽及〆具 R2所示之意義，/=H，Y=0，X=(Cf!2)m，其中m=零，R^COOH，Z， 〆和/?U及η如式I中所示）。 使用方法B係為了使〆和〆基不同。於此情形下’需將3 -20- 本紙張用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（19) 中之亞環己基保護基脱去以得化合物8。其進行可利用熟悉 此項技藝者悉知之標準方法。於此情形下，較佳為於惰性 有機溶劑例如低級醇中，於強有機酸舉例而言磺酸，例如 對曱苯磺酸或三氟醋酸存在下，將化合物3水解。 由化合物3得到8之反應，舉例而言，係於-20°C至所用 溶劑之滞點溫度下進行的。較佳之溫度範圍為-1Q至+60 °C， 特別是從20至5G°C。從化合物3成為8之轉化反應特佳為於異 丙醇中，對曱苯磺酸存在下，於40°C進行。 方法B中具有特點之步驟為化合物8中兩個自由羥基之區 分。欲達此目的，於惰性有機溶劑，特別是二曱基甲醯胺 中，溫度介於-10和40 °C之間，於鹼，特別是咪唑存在下， 將化合物8與立體上需要之三烷基甲矽烷基齒化物舉例而言 ，如，第三丁基二甲基甲矽烷基氣、第三丁基二苯基甲矽 烷基氯或三異丙基甲矽烷基氯反應。以得化合物9和10，彼 等可利用層析法予以分離。 化合物9和10可進行類似方法A中由2成為7之轉化反應’ 利用此方法使式I中所示之〆和矿基得以不同。 方法C( /?a之定義見方法A) --------t------ΐτ-----.^ {請先閱¾背面之·;χφ?事項'再堪寫本頁) 經濟部中央標準局肖工消贷合作社印製
2 -21 - 本纸m尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 五、發明説明（20) Λ6 B6
11 0 C-OM
0
I! 0 C-OH
-------------------------------tr------¾ (請先¾¾背面之ii-fr?事項再埸寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 22 本纸張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌）
O-C-Z-II ο B6 五、發明説明（21) (7’=式/ t 道基W n=1 ’ &如式I中所示之芳族 基m “，γ=0，糾心，於零，和，冰 $如式1中2所示，當視需要成為3..或，.之氫化反應被省略時 ’則.得到/?=〇今埽基（i?")滅崎块基（/?11)η之化合物）。 對根據本發明之許多式1化合物而言，A之替代方法即 方，C。中間體3,中&丙決氧基者可用於“々块基 =二於形下，3’"2=2-丙炔氧基)於惰性有機溶劑舉 例而T，如，甲苯、苯或正歧中，利射巴複合物血 Z )之催化作用，與芳基齒化物^特 別是芳基/臭化物或芳基換化物反應，以得到兄2 系 決氧基:^。、如此進行時，需加入鹼舉例而言，如，第―、… 作為溶劍用而不必加同時 '由化合物3’（心丙炔氧基）得到3,,( /=，2丙 )《反應二於從被至所用溶劑之沸點溫度下進行 ： 〜度_為從2G至，C ’特別是從鮮紙。 #佳 Π用之鈀複合物與’例如二氯化二三苯膦鈀 臁其本由二氯化免與三笨膦製備之，或二酷酸二：： 化二三苯_為較1由醋喊（D)製得，其中以二氯 化合物nrWi丙缔氧基） )可使用氫化反應催化劑，·以3” 2 ,, 9 τ ^ 基 。該等反應係於乙醇或物，在：:;：炔：基)製備之 r 在虱汎囡下，於苽壓進行 本紙張中關‘家辟（⑽ψ 4 (21Q χ .23 五、發明説明（22) 由化合物3"( /^-2-丙炔氧基）得到3"，（ ^ f_2_丙 浠氧基）之反應係以披赵硫酸鋇為催化劑，於從至所用溶 劑之滞點溫度下進行的。較佳之溶劑為p比咬，較佳溫度範 圍為從2〇至5〇°C ’特別是從20至3〇。〇 广由化合物3丨'（/?2= (^)-2-丙炔氧基）得到3丨丨(./= (j?丨丨）丙 氧基）之反應係以披绝焦歲為催化劑，於乙醇中，在從_2〇。〇 至所用溶劑之雜溫度下進行的。触之溫度範圍為從2〇至5〇 C ’特別是從20至30°C。 亦即，得到式I化合物之進一步反 由3 Π n和由4’得7’ 應詳述於方法A下。 方法D( i?a之定義見方法A)
-24 A6 B6 五、發明説明（23) (24=式 I 中 i?1 =CN，扣（C//2)ffl，m=零’ i?2=O-C3-C10-烷基-(i?U)n，n=0或 1,〆，i?5=〇H，i?、H，Y=0及i?3、i?11 和Z如式 I 所示 )0 方法D之反應步驟（1)至（5)解釋於實例68中。 方法E(〆之定義見方法A) (請先閲为背面之注恁事項再堉寫本頁)
—裝. 訂. 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (30=式 I 中 i?2=CrC1(r 烷基（/?Π)η，〆*、/?5、i?6=H ’ Y=0 ’ A = (CH2)m，m=零，〆<〇〇//，Ζ、I?3、i?H和η如式 I 中所示）。 方法E適於製備敘述於實例70中之化合物。從該實例中 —25 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 五、發明説明（2句 ，適當之反應條件明顯可見。 方法F( i?a之定義見方法A)
32 (2)
S3 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'衣
0
II !-C-R· (35=式 I 中/^COOH ’ ’ m=3，。-烷基（i?1、’ 0-C3-C!fl)_ 烯基（Γ)η 或 O-ς-ς。-炔基’ Π=0/ί /?、//及Ζ、i?3、/?η和η式I中所示）。 此方法解釋於實例63中。 方法A至F之起始化合物為已知或可利用類似文獻上已知 之法予以製備，或以本專利申請中所述之法製得。 使用於，舉例而言，合成實例68 ’ 78 ’ 82，96 ’ 97和98 26 衣纸張又度過用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公犛） A6 B6 五、發明説明（25) _ 諸化合物之化合物5(與方法A比較），可方便地以下文所述之 方法I，π和m予以製備。 方法I g 方法Π
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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C02A I k z o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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Azo丨為，意指咪唑基、吲哚基、六氫吡畊基、四唑基、 峻基或其塞吩並-、叱p定並-、响咬並或苯並·網合衍生物 方法I -27- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
rv A6 B6 五、發明說明（ 、万=z〇l ??代之肉桂酸醋製備万士〇卜經取代之肉桂酸 ’ 6_4笔莫耳冷-Azo卜經取代之肉桂酸甲酯或乙酯懸浮於 77克Μ之5〇毫升水與10 €升甲醇之溶液中，於室溫 =混合液至似（流動相：正歧/醋酸乙醋）顯示轉化完全 :生’且巧7谷液止。將此溶液眞空濃縮，以約5(3毫升水稀釋 ，^冰冷卻下，以露！調整至藏_3。若有固體沈殿則以 吸^法過^除並眞$乾，燥之。否則，將混合液以啊2萃 取次’乾燥有機相並眞空蒸發，殘留物於碎凝膠（流動相 :正烷/醋酸乙酯/冰醋酸）上以層析法或以再結晶法 化。 . 本發明進一步地係有關含有一或多種根據本發明之式 I化合物及/或其生理上可相容之鹽之藥學組成物。 該等藥學組成物係利用本身已知之法及熟悉此項技藝 者熟悉之法製造的。作為藥學組成物時，根據本發明之^ 理上具活性之化合物（活性物質）係就這樣使用或，較佳為， 與適當製藥輔助哲彳合併而呈鍵劑、包衣鏡劑、膠囊、检劑 、乳液、懸浮液、粒劑、粉劑、溶液或具有長期釋放活性 物質效果之產品等型式，其活性物質含量便利地為Q1至9雜 〇 熟悉此項技藝者基於其專業知識，對適用於所需藥學 組成物配方之輔助劑已很熟悉。除了溶劑、凝膠形^劑、> 栓劑基底、錠劑輔助劑和其他活性物質賦形劑外，也可使 用例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、泡沬抑制劑、香料 、防腐劑、增溶劑或著色劑。 —29 — 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） A6 B6 五 、發明說明（28) 較佳之給為局部：口服、非經腸或靜脈内， 。 ’思待治療之病症而異。以口服給藥為較佳 例如賦形劑、將活性化合物與適當之添加劑， 、酒精性或油，鍵劑、硬明膠膠囊、水性 之惰性賦形劑實;;膠酒=或口液*可用 生乾_^^ =特別是玉米殿粉。此等製備可產 物油，例如葵花子油容劑為植物或動 可容!時，將活性化合物或其生理上 上、乏鹽如不需要則與此用途之習知物哲/,,、，， ，、乳化劑或其他辅助劑一起，轉化為溶液、4= 硬。通當溶劑之實例為水、生理食鹽 心子硬或乳 、丙醇、甘油、以及糖溶液例如“甘；二1如乙醇 或者多種溶劑之混合液。 一 &糖每;谷液， 適於局部用途之製藥產品為於 活性化合物之眼滴劑。適於經&用+的^油丨生哈瑕中含有 及經鼻孔迅速吸入給藥之粗粉；用==喷霧劑以 落液中含有活性化合物之鼻滴劑。疋；水性或油性 供給藥之式I活性物質之劑量及· 根據本發明化合物之效力和有效期，“ H笔於所用 燎病症的性質和嚴重性及待治療哺乳動物之性別疋t治 本紙張W適用中國圏家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 (請先閲讀背面之注意事项再^寫本頁) 裝------，盯----- 30 經濟部中央標準局貝工消費合作社印？衣 A6 _B6_ 五、發明説明（29 ) 體重和個別反應。平均而言，對於體重大約75公斤之哺乳動 物-主要為人，根據本發明化合物之建議日劑量在約10至500 毫克之範圍内，較佳為约25至250毫克，給藥次數可以依需 要一日數次。 下面之實例意在説明本發明而不對其範圍有所侷限， 其中室溫意為18至25°C。 . * * 實例1 以D_奎寧酸1製備1 L_(1 (OH), 3, 4-0-亞環已基-5-四羥環已基曱 酸1,5-内酯2 : 將163. 3克（0. 85莫耳）1懸浮於186毫升（1. 8莫耳）環己酮中 。加入Q. 5毫升濃硫酸，然後將混合液緩緩加熱至2QQ°C之加 熱浴溫，並將水/環己酮共沸液蒸餾出來。當共沸液不再滴 下時，將淺褐色反應液於200 °C之浴溫攪拌2小時。然後令反 應液冷卻至70°C，加入10克碳酸氫鈉。接著加入700毫升醋酸 乙酯並以水和飽和氯化鈉溶液洗有機相。然後將有機相眞 空濃縮，其淺黃色殘留物以異丙醇/水1:1結晶化’得到142. 1 克（75%)内酯2，為無色結晶。熔點：140-141°C 3 [1R，2R，3R，5S]-1，2-0-亞環己基-5-苯基甲氧基-3, 5-内酯基環己 基-1,2-二醇（3, i?2=0-Cfi2P/])之製備·_ 於氬氣下，將0.81克（28¾莫耳）氫化鈉（80¾，於礦油中） 懸浮於14毫升無水二甲基甲醯胺中，然後於〇°C，逐滴加入 溶有7. 1克（28毫莫耳）醇2之16毫升無水二曱基甲醯胺。混合 —31 — I--------^-----1 #----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公貨） 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（30) _ 液於25°(：攪拌1小時，接著，再於0°(：，加入3.5毫升苄基溴。 讓反應混合液於室溫攪拌4小時，然後，於0°C，加入飽和氯 化銨溶液。以醋酸乙酯萃取混合液，合併之有機相以飽和 氯化鈉溶液洗之並以硫酸鈉乾燥。眞空濃縮後之殘留物以 正庚烷/甲基-第三丁基醚（5:1)再結晶。得到7.18克（75%)苄基 醚3(i?2=0-Ci/2Pii)，為無色結晶。熔點：122-126°C - * Λ 以 3(i?2=〇-Cii2Wi)製備[1S，3R，4R, 5S]-3-羥基-4, 5-0-亞環己基-1-苯基甲氧基環己基曱酸鈉4(i?2=0-C///h): 將3. 1克（9毫莫耳）内酯3(i?2=0-O/2Ph)溶於20毫升二今烷中 ，然後，於室溫，加入9. 5毫升1N氫氧化鈉溶液。令此乳液 於室溫攪拌4小時，接著將其眞空濃縮，所得無色殘留物在 高眞空度下，於60 °C，以氫氧化鉀乾燥24小時。得到3. 32克 (96%)鈉鹽4(i?2=0-O/2Ph)為無色固體。熔點：276-279°C (分解） 〇 以4(/?2=0-C//2Ph)製備[IS, 3R，4R, 5S]-3-[(E)-3-(4-(三甲基曱矽烷 基乙氧甲氧苯基）丙烯醯]氧基-4, 5-0-亞環己基-1-苯基甲氧 基環己基甲酸6(/?2=0-C//2Ph): a)(E)-3-(4-三甲基甲珍fe基乙氧甲氧苯基）-2-丙稀奴味σ坐化 合物5 (1?2=咪唑基）之製備 a)將L 62克（5. 5毫莫耳）（三甲基甲矽烷基乙氧甲氧苯基）丙烯 酸5 (Z=CH=CH，Θ (經保護=4-(三曱基甲矽烷基乙氧甲氧 — 32 — (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) ;裝. *ΤΓ. 線， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟.刮中央標举局3工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（31) 苯基））溶於10毫升無水二甲基甲醯胺中。於室溫，逐滴加入 含有0.92克（5.5毫莫耳）羰基二咪唑之10毫升無水二甲基甲醯 胺溶液。然後將此溶液於60-70 °C加熱1小時，此期間可看到 C02逸出。 b)將2. 1克（5.5毫莫耳）4(i?2=0-Ci/2Pii)溶於20毫升無水二甲基 甲醯胺中。於25°C，氬氣下，加入165毫克（5.5毫莫耳）氫化 鈉（80%，於礦油中）。混合液於25°C攪拌1小時。接著，於0°C ，逐滴加入a)中製備之5溶液。於◦至5°C3小時後，將反應混 合液傾入飽和氯化銨溶液中並以醋酸乙酯萃取，合併之有 機相以飽和氯化銨溶液洗之並以硫酸鎂乾燥。眞空濃縮後 之殘留物於矽凝膠上進行層析法（流動相：醋酸乙酯/正庚烷/ 冰醋酸20:60:1)。得到2.5克（71%)酯6(1?2=0-0^11，2=«1=(：}1，]?3( 經保護）=4-(三甲基曱矽烷基乙氧甲氧苯基））為無色油。 以 6製備[IS, 3R，4R，5S]-3-[(E)-3-(4-羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基-卜笨基曱氧基環己基曱酸7(i?3=4-羥苯基，Z<H=CH， 尺2=苯基甲氧基厂 將2. 7克（7.0毫莫耳）6溶於130毫升二噚烷中，於室溫， 攪拌下，加入95毫升（0. 19莫耳）2N鹽酸。於室溫攪拌混合液20 小時。於反應終了後，以2N氫氧化鈉溶液將澄清溶液調整至 PH3-4並眞空濃縮之。固體殘留物於醋酸乙酯中加熱搅拌， 將不溶之氣化納過滤去除。再將遽液濃縮，殘留物以甲基 第三丁基醚攪拌之。殘留物以吸濾法過瀘分離並於高眞空 度下乾燥。得到 2.0 克（70%)[15,31?，41?，53]-3-[(£)-3-(4_羥苯基）- -33- ----------------:--------裝------’玎-----線 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297父釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印3衣 A6 B6 五、發明説明（32) 二 2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基-1-苯基甲氧基環己基甲酸7，為 無色固體9熔點：209-212°C。 下列化合物係以類似方法製備的： 實例2 [IS, 3R, 4R, 5S]-3-[(E)-3-(4-與苯基）-2-丙烯醯]氧基 _4, 5-二裡 基-1-(2_噻吩基甲基）氧基環己基曱酸：
熔點：140°C 實例3
[1S，3R，4R，5S]-3-i(E)-3-(4-羥苯基）-2-丙烯醯]氧基 _4, 5_ 二羥 基-1-(2-丙炔基）氧基環己基甲酸 熔點：197°C 實例4 [IS, 3R，4R，5S]-卜(4-氯苯基丙基）氧基-4, 5-二輕基'3—(2_p比症截 基）氧基環己基甲酸：
熔點：128-130°C 實例5 [15,31?，4{?，55]-1-(4-氣私基丙基）乳基-3-[(£)-3-(4 —幾苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點·· 215-219°C — 34 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公盆） -------------------------裝------#------k. (請先閲讀背面之注意事項再«窝本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 B6 、發明説明（33) / _例6 3R, 4R，5S]-1-甲氧基-3-[(e)-3-(4-幾苯基）-2-丙烯醯]氧基- 二羥基環己基甲酸：
： 242-243〇C 資例7 ,, ' 「] q 〇 ，R’ 4R, 5S]-1-乙氧基-3-[(E)-3-(4-經苯基）-2-丙烯醯]氧基- 4’ 5~二羥基環己基甲酸：
· 227-228〇C 資例8 [^，3R’ 4R，5S]-3—[ (E)-3-(4_ 幾苯基）_2_ 两缔醯]氧基 _4, 5_ 二羥 卷〜1-丙氧基環己基甲酸：
炫·點：221°C 實例9 [is歲4R，5SH—(3_苯基丙基）氧基_[(e)_3_(4_經苯基卜2—丙缔 酿]氧基-4, 5—二羥基環己基甲酸：
’这點：203°C 實例10 [IS，3R’ 4R’ 3Sj-卜(4-氣苯基甲基）氧基—3-[(E)—3-(4-¾苯基）一2~ 丙烯醯]氧基-4, 5_二羥基環己基甲酸： 一 35 一 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裳‘ -11. 本紙張尺度適用中國0家標準（CNrS)甲 4規格（210 X 297公爱） A6 B6 34' 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
熔點：211°C 實例11 [IS, 3R，4R, 5S]-l-(4-甲基苯基甲基）氧基-3-[(E)-3~(4-_< 苯其_ )一2_ 丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： 工 ι
熔點：198°C * Λ 實例12 [1S，3R, 4R，5S]-1-(4-三氟甲基苯基甲基）氧基-3_[(ε) 3_(4—#苯 基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： 工
溶點：195-200°C 實例13 •ΤΓ.
[IS, 3R，4R，5S]-l-(4-聯苯基甲基）氧基-3-[(E)-3-(4-||苯基）-2- 丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點：222aC 實例14 [IS, 3R’4R, 5S]-1-(1-萘基曱基）氧基-3-[(E)-3-(4-幾苯基）-2-丙 烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點：165-170°C 經濟部中央標毕局員工消費合作社印製 實例15 [15,31?，4!?，55]-卜(2-萘基甲基）氧基-3-[(£)-3-(4-經苯基）—2-丙 36 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
Ad B6 五、發明説明（35 ) . ·- 烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點：198°C 實例16 [IS, 3R, 4R，5S]-1-(3-甲氧苯基甲基）氧基-3-[(E)-3-(4-羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： . 熔點：189-191°C ·， 實例17 [IS, 3R, 4R，5S]-1_(4-氟苯基曱基）氧基-3-[(E)-3-(4-¾本基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5_二羥基環己基甲酸：
溶點：214°C 實例18 [IS, 3R, 4R，5S]-1_(4- 氣苯基甲基）氧基-3-[ (Ε)_3-(4-#ίέ 本基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
溶點：238-241°C 實例19 [IS, 3R，4R，5S]-：l-(3-(3-甲氧苯基）丙基）氧基-3-[(E)-3-(4-羥苯 基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸： 熔 W占：208-2lOt： 實例20 -37- 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 ---------------/'--------裝------ΪΤ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ6 B6
五、發明説明（）36 [1S，3R，4R，5S]-1-((E)-3-(4-氯苯基）-2_ 丙烯基）氧基 _3—[⑻ 起参基）_2_丙稀'臨]氧基-4, 5-·—每基環己基甲酸：
溶點：170-173°C 實例21 [IS，3R, 4R，5S]-；K(3-氣苯基）丙基）氧基-3-[⑻-3_(4Λ笨基)_2_ 丙·烯酿]氧基-4,5- -¾基磲己基曱酸：
熔點：211°C 實例22 [1S，3R，4R，5S]-l-(4-苯基 丁基）氧基-3-[(e)-3-(4-羥苯基）-2-丙 烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸：
熔點：217°C 實例23 [IS, 3R，4R，5S]-卜(3’ 3-二苯基丙基）氧基—3—[(E)_3一(4_輕苯基）_2_ 丙烯醯]氧基-4, 5-二經基環己基甲酸：
熔點：155-160°C 實例24 [18,31?，41^53]-卜（3-(4-第三丁基苯基）甲基）氧基_3_[(〇_3_(4_ 羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸鈉：
熔點：80-90°C -38- (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝. 訂. .線. 經濟部中央標準局®:工消f合作社印.¾ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（37 ) . 二 實例25 [lS，3R,4R，5S]-l-[3-(4-氣-2-甲氧苯基）丙基]氧基-3-[(e)_3_(4_ 羥苯基）-2-丙晞醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸：
熔點：190-194°C 實例26 [1S，3R, 4R, 5S]-l-(3-(5-氯甲氧苯基）丙基）氧基-3-[(ε>3—(4、 羥苯基)-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸：
熔點·· 215-218〇C 實例27 [IS, 3R，4R, 5S]-：l-(3-(4-氣苯基）-2-丙块基）氧基-3-[(Ε)、3·~(4~·|^ 苯基）-2-丙烯酿]氧基-4, 5-二輕基環己基甲酸： Λ
溶點：233-234°C 實例28 [IS, 3R, 4R, 5S]-1~[3, 3- 一（4_ 鼠冬基）丙基]氧基-3-[(g)〜3_(4、〜 苯基）-2-丙晞酿]氧基-4, 5-二赛基環己基甲酸：
熔點：122-126°C 實例29 [IS, 3R，4R，5S]-卜((E)-3_(2-氣苯基2-丙烯基）氧基_3_[(e)_3 羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基曱酸··
熔點：192-196°C -39- 本紙張尺度通用中國國家標準（CN’S)甲4規格（210 X 297公楚）
---------------,--------------tr------¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 五、發明説明（38 )
Ab B6 經濟部中央撐準局"K工消费合作社印製 實例30 [IS, 3R, 4R, 5S]-l-(4-表氧 丁基）氧基 _3_[ (e)一3_(4_輕笨其） 缔酿]氧基-4, 5-二卷基環己基甲酸： 2丙 溶點：194-195°C 實例31 ^ [1S，3R，4R，5S]-l-(3-(3, 4-二氣苯基）丙基）氧基 _3〜[(E) 3 、 苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： ―每 熔點：213-215°C 實例32 [1S，3R，4R, 5S]-l-(4-(4-氯苯基）丁基）氧基-3—[ (e)_3〜(4_ 甲 & _ 基）-2-丙烯酿]氧基-4, 5-二赛基環己基甲酸： 溶點：77-82°C 實例33 [IS, 3R，4R，5S]-卜(3-(4-氣苯基）丙基）氧基-3-[(e)_3_(4_ 甲氧 ^ 基）-2-丙烯醯]氧基_4,5-二羥基環己基甲酸： MS * m/θ=505(Μ+Η ) 實例34 [IS, 3R，4R，5S]-l-(3-(4-氣苯基）丙基）氧基-3-[(ε)-3_(2_ 甲氧笑 基）-2-丙稀感]氧基5-二羥基環己基甲酸： —40 — (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁} 裝. 訂· 線- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格mo X 297公釐） 82.3. 40.咖 A6 B6 五、發明説明（）39 . 麵 (請先閱讀背面之注意事喟再填寫本頁) WS : ffl/e=505U+/0 實例35 [IS, 3R，4R，5S]-l-(4-(3-(2-乙氧羰基噻吩基）氧基）丁基）氧基-3-[(¢)-3-(4-¾苯基)-丙缔酿]乳基-4, 5-二輕基環己基曱酸： 熔點：144-147°C . 實例36 [18,31?，4見55]-卜(3-(2-噻吩基）丙基）氧基-3-[邙)-3-(4-泉苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸： 熔點：211-213°C 貫例37 [18,31?，41?，53]-1-(2-雀吩基）甲基氧基-3-[(£)-3-(4-經苯基）-2- 丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸： 熔點：140°C(分解） 實例38 [IS, 3R，4R，5S]-l-(2-噻吩基）甲基氧基_3-[(E)-3-(3-甲氧隹吩基）_ 2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸： MS ： m/e-455(M+//') 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實例39 [IS, 3R，4R，5S]-卜(3-(3-噻吩基）甲基）氧基-3-[(e)-3_(4_#5 苯基 —41 - 82.3. 40,000 尺·度通用中國國家標準（CNS)甲^规格（210 A6 B6
經濟部中央標準局员工消費合作社印*'衣 五、發明説明（4(ί 2-丙烯醯]氧基-4, 5-二經基環己基甲酸：熔點：156-160°C實例40 [IS, 3R，4R，5S]-l-[3-(2-(5-氯嗓吩基）丙基]氧基-3-[(e)_3_(4__ 苯基）-2-丙晞醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸：. 二 熔點：215-218°C ,,實例41 [IS, 3R，4R，5S]-l-[4-(3, 5-二甲基二隹吩並（3, 2-b:3,，2’ -e)吡啶 基]丁基氧基-3-[(E)-3-(4-.j%苯基）-2-丙晞醯]氧基—4, 5-二輕 基環己基曱酸：熔點：240-244°C 實例42 [1S，3R，4R，5S]-卜[(3, 5-二曱基二嗓吩並（3, 2-b:3’，2’ -e)吡咬基） 甲基]氧基-3-[(E)-3-(4-羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二輕基 環己基曱酸： 熔點：24G-244°C 實例43 [13,31?，4153]-卜(3-(3-嘆吩基）丙基）氧基-3-[(£)-3-(4-經笨基）-2-丙晞醯]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸：熔點：21卜213°C —42 — 本紙張又度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） f琦先聞讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝_ 訂_ 丨線· A6 B6 五、發明説明（41) 實例44 [IS, 3R, 4R, 5S]-l-(4-氯苯基丙基）氧基-3-[(E)-3-(4-經苯基）-2-丙醯基]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： .
熔點：157-159°C 有許多其化合物他係斗]用方法C製備的。 1.烷化反應 將30.0克（0. 118莫耳）内酯2溶於200毫升無水二甲基曱醯 胺中。於室溫，氬氣氛圍下，加入5. 3克（0.176莫耳）氫化鈉（80% ，於礦油中）。1.5小時後，將混合液冷卻至(M〇°C，以30分 鐘的時間逐滴加入20毫升（0.265莫耳）炔丙基溴。溶液顏色慢 慢變暗。1小時後（以TLC檢查），將反應混合液傾入至半飽和 之氯化銨溶液中。以醋酸乙酯萃取此混合液，有機相以飽 和氯化鈉溶液洗之並以硫酸鎂乾燥。眞空濃縮後之殘留物 通過丨公斤矽凝膠過濾之（流動相：醋酸乙酯/正庚烷1:5)=得 到30.0克（87%)块:丙基醚3’（i?2=丙炔基氧基）’為黏油狀。 第二階段：連接 將24.0克（0.082莫耳）炔丙基醚3’（〆=丙炔基氧基）溶於150 毫升無水甲苯和50毫升無水三乙胺中。於氬氣氛圍下，相繼 加入0.354克（0.002莫耳）二氣化鈀、1.05(0· 004莫耳）三苯膦、 19. 55克（0.082莫耳）4-氣碘苯和0. 05克（〇·⑽莫耳）碘化銅（I ) 。將反應液徐徐加熱至80 C，讓反應混合液留置此溫度4小 -43 — 本紙張;^度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -舞·
經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（42) A6 B6 經濟部中央標準局β工消f合作社印-« 時。接著將其冷卻至室溫，過濾去除生成的氫溴化三乙銨 ，沈澱以醋酸乙酯洗之。將濾液眞空濃縮，其黏油狀殘留 物於1公斤矽凝膠上以層析法（流動相：EA/正庚烷1:5 ;將殘 留物溶於少量醋酸乙酯中好裝填於矽凝膠上）予以純化。得 到23. 0克（69%)苯基丙块基鍵3" (i?2=3-(4-氯苯基）-2-丙块基氧 基）’可以甲基環己烷再結晶之。 . 熔點：79°C。 * ^ 以炔屬烴3" (i?2=3-(4-氣苯基）-2-丙炔基氧基）製備烯屬烴3"， (^3-(4-氣苯基）-2-丙烯基氧基）： 將12,0克（29. 8毫莫耳）炔屬烴3”（/=3-(4-氯笨基）-2-丙块 基氧基）溶於300毫升-比咬中，並加入3.0克披細破酸鋇（10%崔巴） 。於氫氣氛圍下，25 °C，將懸浮液振盪4小時。俟氫氣之吸 入停止後，過濾去除催化劑，並眞空濃縮吡啶溶液。得到11.2 克（93%)晞屬烴3"，（i?2=3-(4-氣笨基）丙烯基氧基）’為無色固 體。 熔點：155-157°C。 其他反應步驟類似方法A(從3到7之步驟）進行之。 以块屬te 3' (/? =3_(4-氣本基）丙決基氧基）製備丨九屬經 3Π(/?2=3-(4-氯苯基）丙基氧基）： 將6. 0克（14. 9毫莫耳）炔屬煙3" (i?2=3-(4-氯苯基）_2-丙块 基氧基）溶於50毫升乙醇/酷酸乙醋（丨：4)中，並加入丨· 〇克坡 44- (請先Η讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝. 訂. 線- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 82.3. 4〇,00〇 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印发 A6 B6 五、發明説明（43) 铑氧化鋁（5%铑）。於室溫，氫氣氛圍下，將反應混合液振盪 大約15小時。然後過濾去除催化劑，將濾液眞空濃縮。得到 6·〇5克（100%)烷屬烴3;1ί(/=3-(4_氣苯基）丙基氧基），為無色油 〇 以此方法裝彳于之燒*屬3也進一步地如方法a反應之（從3 到7之步驟）。 •方 實例45 [IS’ 3R，4R，5SH-(3-(4-氟苯基）丙基）氧基_3一[(e)—3-(4-經苯基）- 2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸： 熔點：140-170°C , 實例46 [IS, 3R，4R，5S]-l-((Z)-3-(4-氯苯基）-2-丙缔基）氧基-3-[(E)-3-(4- 羥苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸：
溶點：208-209°C 實例47 [IS, 3R，4R, 5S]-卜((Ζ)-3-(5-σ密咬基）-2-丙晞基）氧基-3-[(E)-3-(4- 甲氧苯基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸：
熔點：75-78°C 實例48 [IS, 3R，4R，5S]-卜（(Z)-3-(5-D密口定基）-2-丙晞基）氧基-3-[(E)—3-(4- —45 — ------------------------裝------訂-----% (請先閱讀背面之注意事¾再¾寫本頁
經濟部中央標準局员工消費合作社印製 J\O B6_ 五、發明説明（44 ) . V 甲氧苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-0-亞環己基環己基甲酸： 溶點：165-167°C 實例49 [IS, 3R，4R，5S]-l-((Z)-3-(2-萘基）-2-丙烯基）氧基-3-[(E)-3-(4-曱氧苯基)-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基曱晈： 溶點：146-149°C · » 實例50 [is, 3R，4R, 5S]-l-((Z)-3-(3-三氟甲基苯基）-2-丙烯基）氧基-3-[(E)-3-(4-羥基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5-二羥基環己基甲酸： 溶點：187-190°C 實例51 [IS, 3R，4R，5S]-l-(3-(4-氯苯基）丙基）氧基-3-[(E)-3-(4-甲氧苯 基）-2-丙烯醯]氧基-4, 5_二羥基環己基甲酸甲酯： MS ： m/e=5Q5(M+H) 實例52 [IS, 3R, 4R，5S]-l-(3-(4-風> 尽基）丙基）乳基-3-[(E)-3 -苯基-2-丙 晞醯]氧基_4, 5-二羥基環己基曱酸： MS : zn/e二505(A(*fff ) (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝. 訂. 線‘ 實例53 —46 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S)甲4規格mo X 297公坌） 82.3. 40.000 A6 B6 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 五、發明説明（43) -[13,31?，41^53]-卜(3-(4-氯苯基）丙基）氧基-3-[(£)-3-(3,4-二氯 苯基)-2-丙烯醯]氧基-4,5-二羥基環己基曱酸： MS - /n/e-543(M+i/ ) 實例54 [lS,3R，4R，5S]-l-(3-(4-氯苯基）丙基）氧基-3-[(E)-2-苯基—卜環 丙基羰基]氧基-4,5-二發*基環己基甲酸： MS ： m/e=489(M+H+) 實例55 [1S，3R, 4R，5S]-1-(3-(4-氯苯基）丙基）氧基-3—[3_(4—輕苯基）丙 酿基]氧基-4,5-二羥基環己基甲酸： MS ： in/e=493(M+F) 實例56 [IS, 3R，4R, 5S]_：K3-(4-氯苯基）丙基）氧基—3-[3—(4_甲氧苯基） 丙醯基]氧基-4, 5_二羥基環己基曱酸： MS ' m/e=507〇/+//*) 實例57 [IS, 3R，4R，5S]-卜(2-(4-氣苯基）-1-亞環丙基—甲基）氧基—3-[(E)-3-(4-輕苯基）-2-丙烯醯]氧基-4,5-二輕基環己基甲酸： 熔點：195-199°C 〜47 — (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂. 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 五、發明說明（46) 利用方法B產生不同的〆和^基之實例 以3(i?2=-0-CH-CH=CH-(對氣苯基），順式）··製備内酯二醇 8(/?2=-0-CH-CH<H-(對氣苯基），順式）： 將11』克（27. 7毫莫耳）内酯3 (〇_CH_CH=CH_(對氣苯基） ，順式）溶於異丙醇中。· >入4〇毫升2N鹽酸。反·應液於室溫 靜置48小時，接著以⑶氫氧化鈉溶液中和並眞空濃縮之，殘 留物於矽凝膠上進行層析法。到7 8克（9〇%)内酯二醇8^2=_〇_ CH-CH=CH-(對氯苯基），順式），為無色固體。 熔點：117-120°C。 以内酯二醇8(“0普(《11-(對氯苯基），順式）製備5_第三 丁基二甲基甲氧基化合物9( 〃2=-〇—GH_GH=GH_(對氯苯基）， 順式）： 經濟部中央標準局工消費合作社印« 將5. 0克（15. 4笔莫耳）内酯二醇8(尺2=_〇_CH_CH=CH_(對氯苯 基），順式）和4.15克（61.9毫莫耳）咪唑溶於5〇毫升無水二曱基 曱醯胺中。於〇°C，加入3. 9克（26毫莫耳）第三丁基二甲基甲 矽烷基氯。4小時後，將飽和氯化銨溶液加到反應混合液中 ’後者^甲基第三丁基链萃取之。合併之有機相以硫酸鎂 乾燥並眞空濃縮之。殘留物於矽凝膠上加以純化（流動相： 醋鉍乙酯/正庚烷1:3)。得到5.7克（84%)甲矽烷基醚9(/?2=_〇一 CH-CH=CH-(對乳苯基）’順式），為無色固體。 熔點：71°C。 48 — 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中圉國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ x 297公坌） 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 /Λ.Ο B6 五、發明説明（47 ) - 也可於室溫進行反應以產生兩個曱矽烷基醚9和10之混 合物，然後於碎凝膠上使用上面提及的溶劑混合液進行層 析法將其分離。 以9(/=-0-〇1-〇1=〇]-(對氯苯基），順式）製備3,3-二（4-氯苯基 )2-丙烯基醚11 : . 將1.0克（2.3毫莫耳）醇9(/=-0-CH-CH=CH-(對氯苯基），順 式）溶於20毫升無水二曱基曱醯胺中。於室溫，氬氣下，加 入150毫克（5毫莫耳）氫化鈉（80%，於礦油中），並攪拌混合液1 小時。接著將其冷卻至G°C，加入溶有0.85克（3.2毫莫耳）3.3-二（4-氯苯基）-2-丙烯基溴之5毫升無水二曱基甲醯胺 > 讓反 應混合液回升到室溫。14小時後，將飽和氣化铵溶液加到反 應混合液中，後者以曱基第三丁基醚萃取之。以硫酸鎂乾 燥合併之有機相並將其眞空濃縮。殘留物於矽凝膠上純化（ 流動相：醋酸乙酯/正庚烷1:3)。得到0.5克（84%)醚ll(i?2=-〇-CH-CH=CH-(對氯苯基），順式）為無色油。 將11類似方法A反應之，得到實例58之化合物： 實例58 [IS, 3R，4R，5S]-l-((Z)-3-(4-鼠本基）-2-丙缔基）氧基-3-[(E)-3-(4-豕基）丙酿基]乳基-4-[3, 3 -二（4-氯豕基-2-丙缔基]乳基-5-二羥基環己基曱酸：
熔點：157-16fC —49 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂. 琛. 本紙張尺度過用中园國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000
Ao B6 五、發明説明（48 ) _ 實例59也係以類似實例58之法合成的： 實例59 [IS, 3R’ 4R，5S]-：l-((Z)-3-(4-氣苯基）-2-丙晞基）氧基 j_[(E)_3(4_ 羥苯基）丙醯基]氧基-4-苯基-甲基氧基_5_二羥基環己基甲酸 納 ^-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ： d=1.85~^ ^ ， (m, 2H), 4.05-4.7Q (m, 6H), 5· · PPm ⑻ 3H)，3·3·3.5 (m, 1H), 6.3 (d, J=l〇.〇 Hz, 1B* * (m/ 1H>， 5·82-5.93 1 ^ 12E)f 11 ppm (1H). 下面貫例之化合物係以類似實例丨所之法製備的·· 實例60 (請先閲讀背面之ix意事项再填寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟邹中央標準局8工消費合作社印«
熔點：230oC 貫例61 50 — X 297 衣紙張尺度迺用中囷國家標準（CN’S)甲·}規格（21〇 Ί ΛΓ\ ΛΛΛ 五、發明説明（49
η OH
OH 實例62
OH A6 B6
熔點：175-179«C
熔點：211-212eC
實例631)將68毫升1.2M氫化二異丁基鋁於氬氣氛圍下 加到含有30. Q克（73. 7毫莫耳）63A
-50 至-60°C ---------------<---------裝------.玎-----^ (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁)
經濟部中央標準局s工消費合作社印S 0
51 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（21U X 297公穿） 82.3. 40,000
63B A6 B6 五、發明説明（5Q) - 之250毫升無水甲苯中。1小時後，於-60°C，逐滴加入50毫升 甲醇/水混合液（9:1)。將反應混合液加溫至G°C。接著，將反 應混合液傾入至1N硫酸氫鉀溶液（PH-4)中，以EA萃取之，有
機相以硫酸鈉乾燥。濃縮後產生30.0克63B
OH 0 不需純化可進一步反應。
2)將19. 8克（88. 1毫莫耳）亞磷酸基醋酸三乙酯溶於200毫升無 水四氫吱喃中。於0至5°C，氬氣氛圍下，分數次加入2. 65 克80%氫化納。20分鐘後產生澄清之褐色溶液，於-40°C至-50 °C，逐滴加入溶有30.0克（73.4毫莫耳）638之100毫升無水四 氫呋喃。於-20至-30 °C4小時後，將反應混合液傾入至飽 和氯化銨溶液中，以醋酸乙酯萃耳又之，合併之有機相以 硫酸鈉乾燥並將其眞空濃縮。殘留物於矽凝膠上以層析 純化，產生22.3克63C 裝------11-----Μ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公坌） 82.3. 40,000 Λο 五、發明説明（51 )
為無色油。 3)將63C利用熟悉此項技藝者已知之方法轉化為63D 〇
0E1 630 並進一步以類似實例1之法（b段和6_7)反應，得到具下式尤 化合物63
0 m/e = 503 (M+H+)
裝------訂-----，線——„ C請先|«^背面之注«事項存球寫本衷) 經濟部中央桴準局S工消费合作社印製 下面實例之化合物係以類似實例1之法製備的 實例64〜實例67 53 本紙張尺度迺用中國國家標準（C.\.S) f 4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 五 '發明説明（32)
0 0*
熔點：205-208eC
OH .實例 65
0
熔點：194-195eC
0H (請先閱讀背面之注意事项再填窝本頁) 實例66
實例 67 m/e = 605 (M+H+) ο
經濟部中央標準局貝工消脅合作社印制衣 ch3
ο
A6 B6 五、發明說明 〇3 實例68 U將2M=乙基鋅之甲苯溶液15毫升，於(TC，引入150毫升無 水一6氣甲乾中’於氬氣氛圍下，逐滴加入10.4克（59.2毫莫 耳）氣埃甲烷，並將混合液於Q-5°C攪拌30分鐘。接著，逐 滴加入溶有6.0克（14· 8毫莫耳埽烴）68A . (請先閱讀背面之注意事哨再項寫本頁} ft tt / n I m 0
fc^ n f ft— I—
之50毫升無水二氯甲烷。以2小時的時間令反應液回升至25 C ’接著以飽和氯化铵溶液水解，然後以ea萃取並將其眞 空濃縮。得到5.5克（91%)具下二式之環丙烷衍生物68B 、
(為此二可能非鏡像異構物之3:1混合物） 以異丙醇結晶化可將其分離。 一 55 — •^—-If.--環 fl . 經濟部中央標準局0工消費合作社印製 Μί.掁又戍通用中囷因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（54) .
2)於氬氣氛圍下，將2·〇克（4.8毫莫耳）内酯68B溶於50毫升無 水甲苯中’於_60。〇，逐滴加入1.2Μ氫化二異丁基鋁之甲苯 溶液4.1毫升。於-6(TC攪捽反應溶液2小時，然後以毫 升水水解之。於混合液中加入飽和氯化銨溶液，接著以 醋酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥並眞空濃縮之。得到2 〇克 (99%)具下式之乳醇68C C請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁)
OH
—裝. 為铁色油。 '1Γ. 3)將2.0克（4.76毫莫耳）68(：溶於50毫升此(^中。於25。〇，逐滴 •線.
加入含有5.1克經基胺鹽酸鹽和5.0克氫氧化鉀之5〇毫升Me〇H 溶液。於25 °C攪拌2小時後，將反應液傾入水中並以甲基 第三丁基醚萃取之。合併之有機相以硫酸鎂乾燥並將^ 眞空濃縮。具下式之粗產物68D 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
A6 B6 五、發明説明（55) 不需純化可進一步反應之。 4)將2.1克（4.8毫莫耳）68D引至50毫升無水二氯曱烷中’於25 °C，加入4. 6克（12. 3毫莫耳）羰基二咪唑。接著將混合液於40 °C加溫3小時，俟C02停止逸出後，加入100毫升無水甲醇’ 混合液再於40 °C加熱4小時。然後將其眞空濃.縮，殘留物 混於甲基第三丁基醚中，，以0.1N硫酸氫鉀溶液洗有機相並 以硫酸鎂乾燥之。將有機相濃縮後之殘留物於矽凝膠上 以層析法純化（流動相：醋酸乙酯/正庚烷1:4)，得到具下 式之68E化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N
0 Λ 0 'OCH 68 Ε 裝. 訂· 為無色油。 5)下式之化合物68 I線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
68
m/θ * 584 (Μ+Η+) 熔點：1S7-202°C 57. 本紙張尺度通用中國國家標苹（CNS)甲4規格（210 X 297公茇） Λ6 B6 五、發明説明（56) 係根據實例1類似4-6之轉化反應’以68E製得的。 實例69 化合物69
(請先閱汸背面之;±5事項、再塡寫本頁> 係以類似實例1之法製備的。 實例70
第1階段：以70A製備卜[4-(4-氯苯基）丁基]環己-3_烯甲酸甲 酯70B 經濟部中央桴準局§工消费合作社印- 將85毫莫耳（11. 9毫升）無水異丙基胺溶於200毫升乾THF中 ，並在保護氣體（氮或氬氣）下，於乾冰/丙酮冷卻浴中冷卻 之。急劇攪拌下，將80毫莫耳（50毫升）正丁基鋰於己烷中之1.6 莫耳溶液加入此溶液中3將混合液攪拌丨〇分鐘’然後逐滴加 入溶有75毫莫耳（10. 5克）環己-3-烯-1-甲酸甲酯70A(市售可 得） 一 58 — 本纸張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 五、發明説明（57 )
CH
70A 之10毫升THF，使得内部溫度不超過-65°C。接著於_70至-80°C 將混合液攪拌30分鐘，然後逐滴加入溶有74毫莫子（21. 8克Μα-氯苯基 ） 丁基碘之 25¾ 升 THF ， 使得内部溫度不超過-65°C 。然後於-70至-80°C攪拌混合液3小時，接著把冷卻浴拿走。 當内部溫度達到10 °C後，將反應液攪拌入400毫升飽和氯化 按溶液中，以MTB醚萃取3次’合併之萃取液以水洗3次，以 飽和鹽水洗2次並以硫酸鈉乾燥，將溶劑於眞空中去除。粗 產物於矽凝膠上利用快速層析法予以純化（流動相：醋酸乙 酯/正庚烷1/9體積比）。得到下式之70B產物
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
CH 為白色低溶點之蟠。 質譜：m/e=3〇7(M丄/〇 經濟部中央標準局S工消費合作社印-
第2階段：以70B製備1-[4-(4_氣苯基）丁基]環己-3-烯-卜甲酸 納70C 將22.7克1-[4-(4-氣苯基）丁基]環己-3-烯-卜甲酸鈉70B溶 59 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（58) . 於100毫升甲醇+100毫升二嘮燒中。於其内加入含有8克氫氧 化鈉之50毫升水溶液，混合液於保護氣體下回流加熱16小 時。冷卻反應溶液，加入200毫升水、100毫升甲苯和100毫升 正庚烷，並充分攪拌混合液。將沈澱下來的產物以吸濾法 過濾分離，用少量冷水和正庚烷/曱苯（1:1體積比）洗之’並 眞空乾燥。得到具下式之70C化合物 .
0(->Η〇(+) 70C 為無色閃亮薄片，到240 °C仍不熔融。此鈉鹽70C以濃鹽酸酸 化製得之自由態酸於86-7°C熔解。 第3階段：以70C製備卜[4-(4-氯苯基）丁基]-4-外-碘-6-考雙環 [3. 2. 1]辛-7-酮70D 將22.2克卜[4-(4_氯苯基）丁基]環己-3-烯-1-甲酸鈉70(：懸 浮於含有22克碳酸氫鈉和68克破化鉀之350毫升水溶液。於其 内加入175毫升MTB酸和20克破，混合液於保護氣體下’在室 溫攪拌16小時3於反應液中分數次加入10%強度之亞硫酸氫 納水溶液直到琪的顏色消失為止，並將溶液以醋酸乙醋萃 取三次。萃取液以飽和鹽水洗兩次，以硫酸納乾燥並將其 眞空蒸發。得到下式之70D化合物 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝. 訂. .線· 經濟部中央標準屬S工消費合作社印製 60' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公砮ί 五、發明説明（59) A6 B6
為淺黃色固體，熔點84-6°C。 第4階段：以70D製備1-[心(4_氯苯基）丁基]-6-嘮雙環[3.2.1] 辛-7-酮70E 將2克1-[4-(4-氯苯基）丁基]-4-外-碘-6-噚雙環[3.2.1]辛-^^ .酮70D溶於20毫升乾MTB醚中。於保護氣體下，在其内加入約(U 毫升三乙基甲棚娱:於THF中之1莫耳溶液，然後逐滴加入1. 35 毫升氫化三丁基錫。於室溫攪拌此混合液2小時，然後加入 含有5克氟化鉀之50毫升水溶液’並將混合液急劇攪拌3〇分 鐘。以吸遽法過濾去除分離出來的沈;殿，滤液以MTB鍵萃取 三次，萃取液以水和飽和鹽水各洗一次並以硫酸納乾燥， 將溶劑於眞空中蒸潑去除。粗產物於碎凝膠上以快速層析 法純化（流動相：醋酸乙酯/正庚烷1/3體積比）。得到7〇E化 合物
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) •T _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 70E 為無色油，固化後成為低熔點蠟。 質譜：m/e=293(Ai+H ) -61 - A6 B6
五、發明説明（） bU 第5和6階段類似實例j進行之。得到下式之化合物7〇。
70 β,Ι 1之法製指_ 下面實例之化合物以類似寶例1 付 實例71〜104 (請先閲汰·背面之注意事項再堉寫本頁) —裝 經濟部中央螵準局8工消費合作社印製
62
认遇用中國园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 ^ A6 B6 經濟邡中央桴爭局Η工消費合作社印製
(請先閲汸背面之注意事項再場寫本頁) •裝_ •11· 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CN'S)甲4规格（210 X 297公坌） .裝· 訂· 五、發明説明（ 63 實例77
0H 0 0
C I 0
HO' I 0 0H
.CH 3
Cl 實例 78
Cl A6 B6 m/e « 507 (M+H+) m/e *= 541 (M+H+) (請先閱为背面之注意事項再埸寫本頁) •裝· 經濟部中央標举局8工消費合作社印5取 實例79
m/e *= 576 (M+H+)
OH 65- 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（64) A6 B6
本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 五、發明説明（65) 貧例 83
實例84
0H 0
HO T 〇 0 A6 B6 m/e = 491 (M+扩) m/e = 449 (M+H+) 0H .實例 85 --------------------；----¾------.玎------' 線 (請先閱讀背面之注奇)事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準曷R工消費合作杜印¾
m/e = 539 (M+H+) .67- 本纸張尺茂適用中國國家標準（CNS)甲4規樁（210 X 297公犛） A6 B6 五、發明説明（66: :_實例86
-實例 87 m/e * 495 (M+H+)
C I
Η m/e - 500 (Μ+Η+) 實例88
OH 0 經濟部中央桴_局g工消費合作社印- 0
HO' T '〇 OH
C I m/e = 500 (M+H+) ------------------------^------.玎-----線 (請先閲讀背面之注s事項再埸寫本頁) 0 68· 本纸張尺度通用中國國家標芊（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） A6 B6 五、發明説明（67) 實例 89
C I
N 實例90 m/e = 476 (M+H+)
HO 0H 0 0
0 Γ〇Λ00 貧例 91 OH 0 0
HO，了 〇 OH c m/e = 499 (M+H+) m/e «= 463 (M+H+) -------------------------裝------tr------後， (凊先¾¾背面之;i*事項再埸寫本頁) 經濟部中央標莩局e«工消骨合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） .69- A6 B6
經濟部中央標準局S工消費合作社印-
-70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------^------.玎-----i (請先閲讀背面之：^意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（69) 實例.95
m/e = 603 (H+H*) 實例 96
CH
CH 3 m/e = 619 (Μ+Η*) ------------------------^------#-------^ (諳先閱讀背面之：1£意事項再塡寫本頁)
m/e = 467 (M+H+) 經濟部中央標準局g工消費合作社印- 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Ο 71 — 五、發明説明（7〇) 實例98
A6 B6 m/e = 465 (M+H+)
m/e *491 (M+H+) 0 0
HO' T 0 OH
OH
Cl m/e = 489 (M+H+) -------------------------裝------訂------緩… (請先閱IT背面之注s事項再塡寫本頁) 0
經濟部中央標準局§工消費合作社印*''衣 本纸張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 72- A6 B6
683 (M+H+) 實例102
m/e = 6 (M+H+) (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) ΑΥί°^0 丨裝·
Cl ο
OH Ο Cl
m/e 539 (M+r) ,11. 琛‘ 實例103 m/e 489 (M+H+) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Cl 0
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）
實例 106
A6 B6 五、發明説明（72) . 下面實例之化合物係以類似實例仍之前敘述的方法C備 製的： 實例105〜120 實例105 m/e » 507 (M+扩） m/e «= 509 (M+H+)
0CH -----------------------^------.ΤΓ-----線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 74- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（73)
實例107ο OH
0CH 實例108
Cl A6 B6
m/β « 483 (M+H+) 熔點：135eC m/e « 555 (M+r) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例10 9
m/e = 588 (M+H+)
CH .¾. 75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（74) 例 A6 B6
C
m/e = 515 (H+H+)
C
熔點：161°C
H+ M+ /(\ 5 6 5 II e / m Q -------------------------f------訂------線 (請先閱讀背面之注意事喟再塡寫本頁} 經濟·部中央標準局員工消費合作社印- —76 — 本紙張&度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（75) 實例 113 0
m/e *= 495 (M+H+) 實例 114
m/e *= 511 (M+H^) 實例115
0H m/e = 455 (M+H+) ----------------r----------裝------訂------緣 (請先Mtr背面之;£意事項再塡寫本頁) 經濟部中央桴準局員工消費合作社印製 實例116
m/e = 533 (M+H+) 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（76) 實例 117
0 m/e 443 (H+H+) CH， 實例118 Ο OH/0
HO
OH m/e «= 475 (M+H^) 2 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 α實例 119
m/e »= 479 (M十H+) -----------------:1-------^------ir----I-% (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 78· 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 五、發明説明（77) A6 B6 經濟部中央標準局負工消骨合作社印^ 實例 120
-------------------------装------#------.¾ (請先閱讀背面之;1意事項再塡寫本頁) 五、發明説明（ Α7Β7
專利申請案第82107188號 ROC Patent Appln. No.82107188 補充之物化數據資料中文本：三 r , m SuDDleraental Physico-Chemical Data in Chinese -Enel.1 (民國《5年0月今曰送呈] (Submitted on August ^ , 1996) 物化數據一覽表 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 實333433515253545556666970717273747S767778798081828384858687S8990919293949596979899100101102103104105106108109110112113 溶點pq 107-112 98-104 76-82 134-140 101- 105 131-136 79.83 67-72 73-77 124-127 13M44 S9-93 73-78 102- 107 131-134 55-60 91-96 128-133 154*157 107-113 66- 71 111- 115 167.172 106-112 4ί·52 173-178 143- 151 87-89 1ΙΜ15 134-137 187·189(分解） 123-12¾ 144- 148 9Μ03 Ι1Μ14 67- 73 85-89 149-155 10Μ05 112- 115 87-92 138.151 155-160 123- 126 109-114 124- 127 69-73 162-164 137-141 189-193 51-56 131-135 99-103 -79-1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） B7 五、發明説明（） llg 1H-NMR (2CQ MHz, de-DMSO): 5=1.60-1.73 (m, 4H)( 2.0-2.1 (rn, 1H), 2.28-2.32 (m. 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 3.1 «.24 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H). 3.6W.71 (m, 1H). 3.08-3.0fl (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H). 5,10^.30 (m, 1H), S,43 (d, J=15 HZ, 1H). 6,05 (Ci, J=1S HZ, 1H), e.S2<iW· J=15 H2, J=18 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H)t 7.57-7.®3 (m, 2H), 7.62-7.91 (m, 2H) jjg 1H-NMR(200MHz, tV〇MS〇): 8*1.62-216 {mf 6H), 2.47-2.β3 (m, 2H). 3.1Β-3.Θ2 (m. 3H), 3.77^.89 (m. 1H), 4.4CM.42 (m, 1H), 4.6W.70 {m( 2H)t 4.96^.05 {m( 2H)( 6^3-7^1 (m. 2H), 7.16-7.35 (m, 7H)( 12〇 Ή-NMR (2CO MHz, de-DMSO): 6=0.07-2.30 (m, 21H), 2.45-263 (m, 2H), 3.18^3.59 (rfl, 3H), 3.7Μ.Θ0 (m, 1H). 4.31-452 (ΤΠ, 1H), 4.62-6.01 (m. 2H)； 7.17-7.38 (m, 4H), 12.6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -e 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 举if -D8 式I之環己烷衍生物
    0 六、申請專利範圍 專利申請案第82107188號 ROC Patent Appln. No. 82107188 修_正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Encl.(r) (民國88年7月8日送呈) (Submitted on July 8 , 1999) 义 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 式中各基具有下面意義： R1 : CN ; C00H ;被保護基保護之COOH基，其被保護後形成 C00-C丨-C丨〇-烷基、COO-G-Ce-環烷基、C00-CH(R7)-0-G-O烷醯基、C00-苄基、C00-苯基、C0-NH2、CONH-G-Cht 烷基或C0NR8R9，其中R7、R8與R9係如下所定義者；G-C4-烷醯基；SOa-G-C4-烷基；SOaH ; SMR8R9 ; PO(OH)2 ; POCOHXO-G-C^烷基）；P0(0-烷基)2; R . Ci-Ci。-烧基(Ru)n、O-Ci-Ci。-烧基(R11)]!、 G-G。-烯基(Ru)n、0-G-C丨。-浠基(Rn)n、 G-Ck·-炔基(Ru)n、0-G-G『炔基(Ru)n、 S-C丨-C丨d-烷基(Ru)n、S-CrC丨〇-烯基(R丨丨)n、S-CrC丨e-炔基 ΟΠη、 -80 - 本紙張尺度逋用申國國家梯準（<：阳）八4規格（210><297公釐^2294.(：1^丨[^/(：^ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    举if -D8 式I之環己烷衍生物
    0 六、申請專利範圍 專利申請案第82107188號 ROC Patent Appln. No. 82107188 修_正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Encl.(r) (民國88年7月8日送呈) (Submitted on July 8 , 1999) 义 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 式中各基具有下面意義： R1 : CN ; C00H ;被保護基保護之COOH基，其被保護後形成 C00-C丨-C丨〇-烷基、COO-G-Ce-環烷基、C00-CH(R7)-0-G-O烷醯基、C00-苄基、C00-苯基、C0-NH2、CONH-G-Cht 烷基或C0NR8R9，其中R7、R8與R9係如下所定義者；G-C4-烷醯基；SOa-G-C4-烷基；SOaH ; SMR8R9 ; PO(OH)2 ; POCOHXO-G-C^烷基）；P0(0-烷基)2; R . Ci-Ci。-烧基(Ru)n、O-Ci-Ci。-烧基(R11)]!、 G-G。-烯基(Ru)n、0-G-C丨。-浠基(Rn)n、 G-Ck·-炔基(Ru)n、0-G-G『炔基(Ru)n、 S-C丨-C丨d-烷基(Ru)n、S-CrC丨〇-烯基(R丨丨)n、S-CrC丨e-炔基 ΟΠη、 -80 - 本紙張尺度逋用申國國家梯準（<：阳）八4規格（210><297公釐^2294.(：1^丨[^/(：^ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 經 濟 部 智 慧 財 產 局 負 工 消 費 合 作 社 印 製 六、申請專利範圍 NH-G-G。-烷棊(Ru)n、NH-G-Go-烯基(R")n 或 NH-C3-G。- 炔基(Rn)n，其中R11於各情形下視需要被Ri2取代； R3與R13:具1至1〇個碳原子之烷基、具3 8個環碳原子之 環炫基、苯基、萘基、菲·基、π比咬基、嗔吩基、吱喃 基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、薰草基、酞醯亞胺基、 喳咁基、六氫吡畊基、四唑基、三唑基、啐唑基或其噻 吩並-、吡啶並-、嘧啶並-或苯並_稠環衍生物，其芳鵠 或雜芳族系可被相同或不同之F、ci、Br、I ' 0Η、 CF3、-NOa、CN、G-G-烷氧基、Cl_C4_烷基、nry、笨 基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、〇_苯基 或〇苄基取代一次或多次，及^與俨相同或不同； R11 :苯基或噻吩基，其芳族或雜；砮族系可被相同或不同之 F、Cl、Br、I、OH、CF3、-N〇2、CN、g-G-烷氧基、Cl_ 〇烷基、NR8R9、苯基 '苄基、嗥吩基、呋喃基、咪唑 基、吡啶基、0-苯基或〇-苄基取代一次或多次， R、R與R6 : Η、0H、被選自於醚中之醇_保護基保護之〇H 基、F、Q、Br或陳述於R2之意義，其中R4、Rs與尺6相 同或不同； R7烷基、苯基或千基； R8與R9: Η、（：「0烧基、Cr烷醯基，視需要被f、q、 Br、I、OH、0-G-C4-烧基、CF3、-Να 或 CN 取代之苯 基，其中R8與R9相同或不同，或把和r9與乱原子一起 形成4-至10-員飽和雜環’其中CH2基可視需要被〇、s 或NR1()取代； -81 - 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） _ϋ ϋ·— ^ϋ__· ·ϋι 1.^1 m In HI nJ-aJ. (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 申請專利範固 R10 〇12 A8 B8 C8 D8 :Η、G-G4-烷基、苯基或苄基； :苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶 基、吲哚基、咪唑基、薰草基、酞醯亞胺基、喳啉基、 六氩吡畊基、四唑基、三唑基、啐唑基或其噻吩並-或 笨並-稠環衍生物’其芳族或雜芳族系可被相同或不同 之 F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NOz、CN、CrG-烷氧基、 Ci-G-烷基、G-O烯基、NR8R9、苯基、苄基、沒吩基， 呋喃基、咪唑基、吡啶基、〇-苯基或〇_苄基取代一；；冬 或多次； (CH2)m、：CH=CH---C=C---CH2-O-CH2- ' -CHa-S-CIfe-^. -CHz-N-CH^-； R8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y : (CH2)m、0 _、S、NR8; Z : (CH2)m、S、0、S-OCu)-烷基、0-G-Go-烷基、CH=CH、 CH=CF、CH=CCl、CH=CBr、CH2-C0'CH2-CHF、-CHr CHQ、CHrCHBr、CHrCHI、Ca-C丨〇-亞環烷基、G-C丨。-亞環 烯基’其1至3個環碳原子可被硫、氧或氮原子取代， C00R7、C 三 C、CH=C (G-Cr 烷基）、CH=C(CN)、 CH=C(NR8R9)、CH=C (〇〇烷醯基）、CH=C(R13)、NR8 和當 Y為氧時，可與-C-Z-R3—起成為選自包括Ala、Arg、 l Asn、Asp、Cys、Gin、Glu、Giy、His、lie、Leu、 Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Jrft、Tyr 及其為選自於胺 基甲酸©類、脲衍生物與酶胺類中之保護基所保護之衍 -82 * 本紙張Λ度逋用中國國家梂準（CNS )八4%格（21〇χ297公釐） --------ί 装------訂------.%. (请先聞讀背面之注$項蒋填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 399G41 A8 ?S — —_ D8 >、申請專利範圍 生物之胺基酸殘基 η:零、1或2 ; m:零、1、2、3或4; 及式1化舍物生理上可容忍之鹽，但不包括以下的化合物： 其中R1為COOH，R2為Ο-G烷基(R")n，(1為0 , R3為第4位置 上被0H基取代的苯基，R4和R5皆為OH，R6為氫，X為 (CIfe)_，m為〇，γ為氧且Z為-CH=CH-之式I化合物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1 : CN ; COOH ;被保護基保護之COOH基，其被保護後形成 COO-G-C『烷基、COO-G-G-環烷基、C00-CH(R7)-(H> 〇烷醯基、COO-苄基、C00-苯基、C0-NH2、CONH-G-Gr； 烷基或C0NR8R9，其中R7、R8A*R9係如申請專利範圍第1 項所定義者；G-G-烷醯基；S〇3-Ci-C4-烷基；SOsH ; S〇2NR8R9 ; po(oh)2 ; POCOIOCO-G-O烷基）；POCO-OO 院基)2 ; R2: CrU-烷基(Ru)n、O-G-Go-烷基(R11)!!、 G-C丨〇-烯基(Rn)n、O-CHV烯基(Ru)n ; R3與R13 :苯基、萘基、菲基、比咬基、嗔吩基、吱喊‘ ’ V. 嘧啶基、吲哚基、咪唑基、薰草基、酞醯亞胺基、唼啉 基' 六氫吼°井基、四β坐基、三。坐基、畤嗤基或其"塞吩旅 -或苯並-稠環衍生物，其芳族或雜芳族素可被相同或不 同之 F、Cl、Br、I、OH、CF3、-N〇2、CN、0〇4-烷％ 基、G-C4-烷基、NR8R9、苯基、苄基、噻吩基、呔喃 基、咪唑基、吡啶基、0-苯基或0-苄基取代一次威多 -83 - 本紙張尺度逍用中國固家揉準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） II I ' 裝 n I ϋ ϋ — — — — — 价， (請先Η讀背面之注意事項*填寫本頁) 399041 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 申請專利範圍 次’及R3與R13相同或不同； R .笨基或嗔吩基，其料或㈣⑽可被相同或不同之 F、C1、Br、1、0H、CF3、屬、CN ' G-C4-院氧基、（：广 G-烧基、NRR9、苯基、辛基、咳吩基咬味基、味唾 基、吡啶基、0~苯基或〇_苄基取代一次或多次， R4、R5與R6 · Η、QH、被選自於醚中之醇_保護基保護之〇H 基、F、Q、Br或陳述於R2之意義，其中R4、R6相 同或不同； R7 : 烷基、苯基或苄基； R8與R9 : U、G-Ο烷基、G-G-烷醯基，視需要被F、Π、 Br、I、OH、Ο-Ci-Q-烷基、CF3、-Ν〇2 或 CN 取代之苯 基，其中R8與R9相同或不同，或r8和p與氮原子一起 形成4-至10-員飽和雜環，其中ch2基可視需要被0、S 或NR1()取代； R10: Η、C1-C4-烧基、苯基或辛基； X : (CHOm、-CH=CH---C^C---CHa-O-CHz---CHrS-CHr或 —CH2_!_CHr- ί Y : (CH2)m、0、S、NR8; Z : (CH2)m、S、0、S-C丨-G。-烷基、CH=CH、CiH：F、CH=Ca、 CH=CBr ' CH2-CO > CH2-CHF ' -CH2-CHCI ' CHz-CHBr ' CH2-CHI、CrC丨〇-亞環烷基、C3-Gd-亞環烯基、COOR7、C ξ(：、CIH： (G-O烷基）、CH=C(CN)、CH=C(NR8R9)、CH=C (G-O烷醯基）、CIHXR13)、NR8和當Y為氧時，可與 -84 - 本紙張X度逋用中困國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------ik------ir------i (請先閲讀背面之注##'項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 399041 六、申請專利範圍 -|-Z-R3—起成為選自包括 Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、 Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Lys.、Phe、Pro、 Ser、Thr、Trp、Tyr及其為選自於胺基甲酸酯類、脲衍 生物與醯胺類中之保護基所保護之衍生物之胺基睃殘 基； η :零、1或2 ; m:零_、1、2、3或4; 及式I化合物生理上可容忍之鹽，但不包括以下的化合物： 其中R1為C00H，R2為0&烧基(R")n，n為O’R3為第4位置 上被0H基取代的苯基，R4和R5皆為0H，R6為氫，X為 (CH2)» ’ m為0，Y為氧且Z為-CH^CH-之式I化合物。 3. 如申.請專利範圍第1項之化合物，其中式I中之Ri為CN ; C00H ;被保護基保護之C00H基，其被保護後形成αχΗ^ι 烷基、COO-G-Ce-環烷基、COO^CHGO-O-G-Cr·烷酿基、d 苄基、C00-苯基、C0~NH2、CONH-G-C^烷基或 C0NR8R9，其中 r7、r8與R9係如申請專利範圍第丨項所定義者；或Cr<^烷醯 基，其他各基具有申請專利範圍第1項中敘述之意義。 4. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中式丨中之各基具有下 面之意義 R1 : CN ; C00H ;被保護基保護之C00H基，其被保護後形成 C00-Ci-Cie-烷基、〇)0〇(-〇!-環烷基、coo-CHGO-O-c^c 院酿基、C00~苄基、C00-苯基、C〇~_2、OMKVg 基或C0NR8R9，其中R7、R8與R9係如申請專利範圍第【項 --------ί 裝------訂------iv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -85 -
    399041
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所定義者；或G-G-烷醯基； ^•(^(^(^-烷基^^^炉^之^^其中烷基部分為未分支 鏈、分支鏈或環狀，CH2基中有一個可被0取代，可 被R12取代’及當η=2時，兩個R11基相同或不同； O-CrCnr·烯基，其中炔基部分為未分支 鏈、分支鏈或環狀’ CH2基中有一個可被0、s、SO、S〇2 或NR8取代，可不飽和一次或多次，且rh可被Ri2取 代’及當n=2時，兩個R11基相同或不同； O-CKV炔基(RSnCr^u)，其中炔基部分為未分支 鏈、分支鏈或環狀且可不飽和一次或多次，Clfe基中有 一個可被0、S、SO、S〇2或NR8取代，且R11可被γ取 代’及當η=2時，兩個R11基相同或不同； R3至R12和R13:具有申請專利範圍第2項中敘述之意義； X : (CH2)m m=(0,1，2,3,4)、-CH=CH、-C ξ C、CH2〇CH2、 CH2SCH2 · γ : (CH2)m(m=0,1，2,3,4)、0、S、NR8; Z : (CH2)m(m=〇, 1，2,3,4)、S、0、S-G-G。-烷基（未分支鏈或 分支鍵）、CH=CH、CH=CF、CH=CC1、CH=CBr、CH2-CO、 CH2-CHF、CHrCHCl、CHcCHBr、CHrCHI、C3-C丨疒亞環烷 基、Ca-Cie-亞環婦基、COOR7、CeC、CH=C(G-C4-院基） (未分支鏈或分支鏈）、CH=C(CN)、CH=(XR13；)、NR8。 5. —#供治療與葡萄糖-6-破酸酶系活性增加相關病症之藥學組 成物，其係含有根據申請專利範圍第1項之化合物。 6. —種供治療與肝中葡萄糖產量增加相關病症之藥學組成物， -86 - • In m —-- «^1 . -裝- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .丨線 本紙張尺度逋用中國國家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 399041 T：— 申請專利範囷 其係含有廉據申請專利範圍第！項之化合物。 種供化療π型糖尿病（非依賴胰島素型或成人初發型糖尿 病)之藥學組成物，其係含有娜中請專利範圍第 1項之化合 物。 8. -種供製造歸治療jj型糖尿病及其特點為來自肝的葡萄糖 產量增加或葡萄糖-6-碟酸酶系活性增加之其他病症之藥學組 成物，其係含有根據申請專利範圍第丨項之化合物。 --------#------訂.------4 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -87 - 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS > Α4规格（2丨0x297公釐）
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