TW295578B

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Publication number: TW295578B
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Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1994-02-16
Filing date: 1995-01-11
Publication date: 1997-01-11
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Description

9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1 ) 糖尿病病情之特點為血糖值之提升。於胰島素依賴型或I型糖尿病之情形下，其原因為胰臟中製造胰島素的/3 細胞死亡；因此其治療係利用胰島素給藥（替補療法）。相形之下，非胰島素依賴型或II型糖尿病之特點為胰島素於 Μ肉組孅和脂肪組織中具有遞減作用（腺島素柢抗力）和於肝中葡萄糖產量增加。這些代謝障礙的原因大致尚不清楚。雖然使用磺醚脲類之已確立療法試圖藉增加胰島素之內源釋放Μ彌補胰島素抵抗力，但並非在所有情況下均能導使血糖含量正常化，因此不能使疾病停止進展；許多II型糖尿病由於>3细胞”耗盡”，最後成為膜島素依賴型，遭受後期損傷例如白内障、腎病和血管病之苦。基於此因，對治療II型糖尿病之新穎治療原理有所需求。禁食狀態下，血液中葡萄糖的濃度決定於肝的葡萄糖產量。許多研究小組已可閜明II型糖尿病血糖值之增加與肝的葡萄糖產量提升呈正相關。由肝分泌到血液中之葡萄糖，其形成可利用肝糖之降解（肝糖分解作用）和利用糖生成作用。葡萄糖-6-磷酸為糖生成作用和肝糖分解作用常見之終產物。於肝中從葡萄糖-6-鱗酸釋放葡萄糖之最終步驟被葡萄糖-6-鱗酸酶所催化（EC 3.1.3.9)。葡萄糖-6-鱗酸酶代表存在内質網（ER)中之多酶複合物。此多酶複合物由葡萄糖-6-鱗酸移位酶（存在ER膜中）、葡萄糖-6-碟酸酶（位於内質網之内腔側）和鱗酸移位酶所組成[回顧請參閱： 3 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------抑衣------、訂------it (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _B7__ 五、發明説明（2 )

Ashmore J. and Weber G., "The Role of Hepatic Glu-cose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohy-drate Metabolism (肝中葡萄糖-6-鱗酸酶在調節碳水化合物代謝中之角色），，，in Vitamins and Hormones, Vol. XVII (Harris R.S. , Marrian G-F. , Thimann K.V., Edts. )，92-132，（1959); Burchell A., Waddell I.D·， ”The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system (肝微粒體的葡萄糖-6-磷酸酶糸之分子基礎）”，Biochiro. Biophys· Acta 1092，129-137， (1990)]。由獲得之廣博文獻顯示，在所有研究條件（例如鏈脲佐菌素、嘌呤、脫氫皮質酮、甲狀腺激素和飢餓）下，此多酶複合物均被提升，於動物實驗中，其導致血糖值之提升。此外，大量研究指出，於II型糖尿病觀察到的葡萄糖產量之提升與葡萄糖-6-鱗酸酶活性之提升相關。罹患lb型肝糖貯藏病症的病人（缺乏葡萄糖-6-鱗酸酶糸之移位酶成分）之低血糖症狀也強調葡萄糖-6-磷酸酶糸對於正常葡萄糖體内平衡之重要性。使用適當活性化合物（抑制劑）以減少葡萄糖-6-鱗酸酶活性，應可降低肝中葡萄糖之釋放。此等活性化合物應可使肝中葡萄糖產量配合周圍實際消耗量。此外，於禁食狀態下II型糖尿病因此產生之較低血糖值，對於糖尿病之後期損傷應也可發揮預防作用。文獻中對於葡萄糖-6-鱗酸酶之一糸列非特異性抑制劑已有所救述，例如根皮替[Soodsma, J.F., Legler, B. 4 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（3 ) and Nordlie, R.C., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960, (1967)] , 5,5·-二硫-雙-2-硝基苯甲酸[Wallin, B .K. and Arion, W.J. , B iochem. Biophys. Res . Commun., 48, 694-699, (1972)]，2,2，-二異硫氰醯二苯乙烯和2- 異硫氰醯_2 ·-乙醯氧二苯乙烯[Zoccol i，M. A. and Kar-nowsk i, M.L., J. Biol. Chem. 255, 1113 to 1119,( 1980)]。葡萄糖-6-鱗酸酶系的第一批治療用抑制劑於歐洲專利申請案第93 114 260.8和93 114 261.6號中提出。詳述於下之環己烷衍生物為新穎化合物，先前尚未於化學和生物文獻中被敍述。頃發現某些環己醇衍生物之酯類，例如根據實例4之化合物，為葡萄糖-6-鱗酸酶系極佳之抑制劑。本發明因此係有關式I之環己酵酯類

,R X· 1

0 人

•R 裝 ^ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡牟局員工消費合作祍印製式中各基團具有下列意義： R1為C0NHC0R15、 CSNHR15、 CONHSOaR1CSNHS〇2R14或 CH2NHS〇2Ri4,或 R1為選自下列諸式之基團： 5 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐> A7 B7 i、發明説明u )

---------批衣------1T------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式中V為N或CH，W為N或CH,U為0或S，E為NR14、0、S Ο

II 或NH, G為-N=、 -Ο-、 -s-或-C-, M為NR14、 NH、 CHs 或 CReR9,芳族環可被 F、Cl、Br、I、O-Ci-CU - 烷基、Ct-CU-烷基、CFa、NCl2或CN取代一次或一次以上，或

Ri與R2—起形成下面之環 6 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） £ c* A7 B7 五、發明説明（5 )

U

N

NH

U 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R 2 為C1-C1 d 基（R 1 1 ) „、〇-C1 -C 1 d-基（R 1 1 ) n c 2 —C j α _婦基（R 1 1 ) n、0-Ca-c 1。-婦基（R 1 1 ) η、Ca~CiD-快基-( R 1 1 ) n、0_C 3 _C 1 Q -块基（R 1 1 ) „、S-C 1 -C 1 ο ~烧基（R 1 1 ) η 、S_C3-ClD_i^ 基（R11)^、S-C3-Cl。-块基（戈11)"^^-Ci -Ci D-烧基（R1 M „、NH-Ca-Ci D-烯基（Rt i)"或仙-“一 Ci 〇-炔基（R1 M „，其中Ri 1視需要被以2取代； R3、R11和R13為具有1至10個碳原子之烷基、具有3至8個環碳原子之環燒基、笨基、蔡基、菲基、帐嗤基噻吩基、呋喃基、喃嗤基、时丨找基、咪哩基、蘸草素基、駄亞胺基、咬咐基、六氬眼拼基、四啤基、三吨基、 D等崆基或其噻吩並_、BUD定並-、嘧B定並-或苯並-桐環衍生物，其中芳基或雜芳基可被F、Cl、Br、I、0H、 -ΝΟϋ、CM、Ci-CU-院氧基、Ci-C4-焼基、NReR3、笨基、苯甲基、噻吩基、呋喃基、D米啤基、lilt陡基、0-苯基或0-苯甲基取代一次或-次以上（其取代基相間或不同），R3、R11和R13相同或互異； R4、R5和RGSH、0H、被習知酵保護基保護之0Η基、F、C1 或Br,或具有R!!所指定之意義，其中R4、以和卩6相同或互異； 7 裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作祍印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（6 ) 烧基、苯基或笨甲基；尺0和1^9 為H、Cl_C4_i$i 基、Cl -「yl - 醜{=¾¾¾ 苯 ,後者視需要被 F、Cl、Br、I、OH、o-Ci-CU-烧基、CF3、-NO 或CN取代，其中Re和R3相同或互異，或RqnR3與氮原子-起，形成飽和之4-至10-員雜環，其中CHa基視需要可被0、S或NR1·3置換， R10為H、Ci-C*-焼基、笨基或苯甲基；

Ri 2為苯基、蔡基、菲基、吼陡基、_吩基、呋哺基、噻唣基、嘧陡基、时丨時基、邮睡基、蒸草素基酞亞胺基、11¾啉基、六氫nbh哄基、四啤基、三啤基聘啤基或其幢吩並-或苯並-桐環衍生物，其中芳基或雜芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CFa、-NOz、CN、院氧基、G-C4-燒基、NRbr3、苯基、苯甲基、噻吩基、呋喃基、畔啤基、Dbl：喃基、0-苯基或〇-苯甲基取代一次或一次以上（其取代基相同或不同）； R14為氫、Ci-Cm-烧基、笨基、萘基、菲基、吡啶基、嫌吩基、呋喃基、噻啤基、嘧陡基、吲哚基、邮哇基、蘸草素基、酞亞胺基、時啉基、六氫啦哄基、四睡基、三唑基、鸣啤基或其噻吩並-或笨並-稠環衍生物· 其中芳基或雑芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CFa、、CN、C^-C*-'院氧基、Ci-C4-燒基、NReR3、笨基、笨甲基、睡吩基、呋喃基、咪唾基、帐陡基、ο-## 或0-笨甲基取代一次或-次以上（其取代基相同或不间），或R14為下式之基團 8 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） I I I I I 訂 —II I - 备· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明說明（7 )

R1S^C3-C1D-嫌醯基、C3-C1Q-烯醜基（R12)、Ci-Cid-烧豳基（Rle)、苯基、蔡基、菲基、啦晦基、睡盼基、 B夫喃基、噻嗤基、喃b定基、师咬基、咪唯基、藏草素基、酞亞胺基、《奎咐基、六氫眼畊基、四啤基、三啤基、哩基或其噻吩並-或苯並-桐環衍生物，其中芳基或雜芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、-N〇2、CN 、Ct-C^i-燒氧基、Ci-CU-院基、NReR3、苯基、苯甲基、1¾吩基、呋喃基、牌啤基、D[£唾基、〇-苯基或〇-苯甲基取代一次或一次Μ上（其取代基相同或不同）； 1^8為0：1-(：1。-燒基〇?11)»、〇3-〇11)-婦基（1?11)„或(：3-(：1〇-快基（R11)»,其中R11視需要被Ria取代； X為（CH2)m、-CH=CH、-C画C-、-CHa-0-CHa-, -CHa-S-CHz-或-CH,-N-CH2- l8 R8 Y為（CHB)m、0、S或NRe, Z為（CH2)m、S、0、S-Ci-Ciu-焼基、0-Ci-Cia-烧基、CH=CH 、CH=CF、CH=CCl、CH=CBr、CH2-C0、CH2CHF、CH2-CH-Cl、CH2-CHBr、CH2-CHI、C3-C1(J-伸環燒基、C3-CltJ 伸環烯基，其中1至3個壞碳原子可被硫、氧或氮原子置換，C00R7、C誠C. CHsCA-C*-焼基）、CH=C(CN). 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X 297公蝥） .......................裝……...........、玎................線 (請先閱讀背面之注意事JF+.塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（8 ) CH=C(NReR3)、CH=C(Ci-C4-烧醯基）、CH=C(R13)或 NRe ，和，如果Y為氧，可與 1_Z-R3- 0 一起成為選自含有Ala、Ars、Asn、Asp、Cys、Gin、 Glu、 Gly. His. lie、 Leu. Lys、 Phe、 Pro, Ser、

Thr、Trp、Tyr及其為習知保護基保護之衍生物之群中之胺基酸基團， η為零、1或2, m為零、1、2、3或4。式I之新穎化合物只要含有梭基，即可與無機或有機赖形成鹽。因此，本發明也有關生理上可容忍之式I化合物之鹽類。式I新頻化合物含有許多立體中心，本發明也有關所有可能之鏡像和非鏡像異構物，其均以式I代表之。除非另行指出，否則下面之定義應用於上下文中之紋述： R1、 R3、 R7、 Re、 R3、 R10、 R11、 R12、 R13、 R15、 R1 6和Z中指定之烧基、烧醯基和烧氧基為直鏈或分支鰱。

RqnR1 4中指定之燒基、婦基和快基為直鏈、分支鏈或環狀，也可以只有部分基團形成環。此外，有- -CHs基可被0、S、SO、S〇2或NRB置換，R11可被R12取代，及，η 為2時，兩個Rn基可相同或互異。不飽和基圃可不飽和一次或一次以上。酵保護基為：經取代之_，例如 10 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ---------神衣------ir------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 甲氧甲基、甲硫甲基、第三丁基硫甲基、苯甲基氧甲基、對甲氧苯甲基氧甲基、第三丁氧甲基、單矽烧氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、1-乙氧乙基、稀丙基、苯甲基、對甲氧笨甲基、3,4-二甲氧苯甲基、鄰硝苯甲基、對硝苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰苯甲基、對苯基苯甲基、2-甲基帐唯基和4-甲基D比唾基。胺基酸之保護基為： a) 胺甲酸類，例如甲基和乙基、9-葬基甲基、9-(2-硫）発基甲基、9-(2,7-二溴）雜基甲基、2,7-二-第三丁基-[9- (10,10-二氧基-10 ,10,10,10-四氫硫黃替基）1甲基、4-甲氧苯甲醯甲基、2, 2.2- 三氯乙基、2-三甲基矽院基乙基、2-苯乙基、1-(1-金剛烧基）-1-甲基乙基、1-二甲基-2-鹵基乙基、1,1-二甲基-2,2-二漠乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1-甲基-1- (4-聯苯基）乙基、1- (3,5-二-第三丁基笨基）-1-甲基乙基、2-(2’-和4’-n|：tD定基）乙基、2-(N,N-二環己基甲醯胺基）乙基、第三丁基、1-金剛院基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、 N-經六氫帐D定基、院硫基、苯甲基、對甲氧苯甲基、對硝苯甲基、對溴苯甲基、對氯苯甲基、2,4-二氯笨甲基、4-甲基亞磺醯基苯甲基、9-蒽基甲基和二笨基甲基、第三戊基、S-笨甲基硫胺甲酸根、對氰苯甲基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基甲基、對葵基苯甲基、二異丙基甲基、 2.2- 二甲氧羰基乙烯基、鄰（Ν,Ν-二甲基甲醯胺基）苯甲基、 11 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1〇 ) 1,1-二甲基-3- (N，N,-二甲基甲醚胺基）丙基、1,1-二甲基丙炔基、二-(2-帐D定基）甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、異莰基、異丁基、異菸鹼基、對（對’甲氧苯基偶氮）苯甲基、1-甲基環丁基、1-甲基環己基、1-甲基-1-環丙基甲基、1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基）乙基、1-甲基-1-(對笨基偶氮苯基）乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-BH：陡基）乙基、苯基、對（苯基偶氮）苯甲基、2,4,6-三-第三丁基苯基、4-(三甲銨）苯甲基和2,4,6-三甲基苯甲基。 b) 脲衍生物，例如啡噻哄基-(10)-镞基衍生物、Ν’-對甲苯確醯基胺璣基和 Ν 笨胺基硫羧基。 c) 醯胺類，例如 Ν-甲醯基、N-乙醯基、Ν-氯乙醜基、Ν-三氯乙釀基、Ν-三氟乙醯基、Ν-苯基乙醯基、Ν-3-苯基丙醯基、N-DtfctJ定甲醯基、N-3-IttD定基甲酿胺、N-苯甲醯苯基丙胺釀基衍生物、 N-笨甲醯基和N-對苯基苯甲醯基。較佳的式I化合物為式中 R1為C0NHC0R15、 CSNHR15、 CONHSOzR1CSNHSOaR14或 CH2NHS〇2R14,或為下列諸式之基團：

12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事iF+·塡寫本頁) 裝.

、1T 線五、發明説明（11

U ,Η A7 B7

NHCN ff I0. 或人式中Ε為〇、S或NH, R14為H, U為Ο或S, V為N或CH, V 為N或 CH,芳族環可被 F、Cl、Br、I、OH、O-C^-CU-烧基、Ci-C*-焼基、CF3、NOs或CN取代一次或一次以上，或 Ri與R2—起形成下面之環

U

NH

U 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2具有下面之意義：o-Ci-Cm-燒基（R11)», (η為〇、1或2) ，其中院基部分為未分支鏈、分支鏈或環狀，R11可被R12取代，和，當η為2時，兩個R11基可相同或互異, O-Ca-Ci。-烯基（R11)»，（η為0、1或2),其中稀基部分為未分支鍵、分支鍵或環狀，不飽和一次或一次以上，R11可被R1 2取代， 0-C3-C1〇-炔基（R" )„, (η為0、1或2),其中炔基咅|S 分為未分支鏈、分支鍵或環狀，不飽和一次或一次以上，R11可被R12取代， R3至R 〃具有上面指定之意義， 13 .....................裝................-可................線 ί * (請先閱讀背面之注意事乎"塡寫本頁) 本纸f長尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) A 7 B7 五、發明説明（12 ) 及X、Y、Z和1?18具有下面之意義： X為（CH2)m, (m為0、1、2、3或4) , CH=CH、C*C、CHaOC-HasSCH2SCHz, Y為（CHsOm, (m為0、1、2、3或4) . 0、S或NRe， Z為（CHa)™, (m為0、1、2、3或4), S、0、S-Ci-Ci«j-焼基、CH=CH. CH=CF、CH=CCK CH=CBr. CH2-C(〇K CHa-CHF. CH2-CHCK CH2-CHBr、CH2-CHI. C3-Ci〇-伸環烧基、C3-C1D-伸環烯基、C00R7、C_C、CHsCCCi-C^i -院基）.CH=C (CN). CH=C(R1 3)sKNRe , RMSCi-Ci 〇-烧基（R1 M »、Ca-CU。-烯基（R1 M »或Ca-Ci 〇-炔基（R11)», n於各情形下為0或1。式I中，諸基團具有，特別是，下面之意義： R1為C0NHC0R15、 CSNHR15、 CONHSOaR14、 CSNHSO2R14或下式之基： -----------------------裝................訂 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁)

NHCN

N I OH 或 Λ 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中E為0、S或NH, R14為H, __S, V^H^CH, W 為N或CH,芳族環可被F、Cl、Br、I、〇H、0-Ci-CU-焼基、L-CU-燒基、CF3、N〇z或CN取代一次或一次以上，或

Ri與R2—起形成下面之環 14 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（13 )

U

〇-C3-C1D-烯基（R11)„, (n為0、1或2),其中嫌基部分為未分支趟、分支鏈或壤狀，不飽和一次或一次以上，R11可被R1 2取代，〇-C3-C1D-炔基（Rii)», (η為0、1或2),其中炔基部分為未分支鏈、分支鏈或瓖狀，不飽和一次或一次以上，R11可被R1 2取代， R3至R1S具有上面指定之意義， X為（CH2)m, (m為0、1、2、3或4) . CH=CH、C兹C、CHzOC-Hs或CHaSCHa, Y為（CH2)m，（m為0、1、2、3或4)，0、S或NRe， Z為（CH2)m, (m為0、1、2、3或4)，S、0、S-Ci-Cio-焼基 (未分支鍵或分支鏈）、CH=CH、CH=CF、CH=CC1、CH=CBr 、CHs-C (0). CHs-CHF. CHz-CHCK CHa-CHBr. CHz-CHI 、Cs-CiD-伸環焼基、C3-Ci。-伸環烯基、C00R7、C^C CH=C (Ci -C*-燒基）（未分支鍵或分支鏈）、CH=C (CN)、 CH=C (R13)或NRe， R1 6為Ci -Ci a-综基（R1 1 ) n、C3-C1 q-婦基（R1 1 ) n或Ca-Ci n- 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇X 297公釐） .......................裝................-玎................線 - (請先閲讀背面之注意事".+-填寫本頁) 五'發明説明（u) 块基（R11)», η於各情形下為〇或1。式I中各基團之下列意義為非常特佳： R1為CONHSOsR1 4或下式之基： N——V Λ

,W 或 NΗ 式中E為0, V為N和W為N,或以與!^一起形成下面之壤

U

NH

U (請先閲讀背面之注意事項填寫本頁) R3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 式中U為氧， R2為Ο-Κβ-院基（R11)», (η為1),其中燒基部分為未分支鍵、分支鏈或瑪狀，或Ο-Ca-Ce-烯基（R11)», (η為 V),其中烯基部分為未分支鍵、分支鍵或環狀， R11和R1 3為苯基、被0Η或氯取代之苯基、咪挫基或苯並-或眼陡並-桐環畔唑基，其中R3、R11和R13相同或互異， R5和R6為Η或0Η,其中R4、R5和R6相同或互異， 1?0和1?3為〇1-〇4-焼基， -烷基、苯基、蔡基、噻唑基或其笨並-桐環衍生物，其中芳基或雜芳基可被氯、CFa、N〇2、Ci-C^i-燒氧基或NReR3取代一次或兩次，或R14為下式之基

1R 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公楚) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A 7 B7

尺“為匕-匕-焼基（R11)», η為1。式I之新穎化合物只要含有羧基，即可與無機或有機鹸形成鹽。Μ無機鹼之鹽為較佳，特別是生理上無傷害之峨金屬翻，尤其是納鹽和鉀鹽。式I化合物抑制哺乳動物肝中之葡萄糖-6-鱗酸酶糸，彼等化合物因此適於作為醫藥製劑用。本發明因而也有關Μ式I化合物為基底之翳稱製劑，適當時里生理上可容忍之鹽型。本發明進一步地係有關使用式I化合物，或其鹽，治療與葡萄糖-6-磷酸酶系活性提升相關的病症之用途。本發明因此，也有醑使用式I化合物，或其鹽，治療與肝中葡萄糖產董提升相關的病症之用途。本發明也有關使用式I化合物，或其鹽，治療II型糖尿病（非膜島素依賴型或開始成熟型糖尿病）之用途。本發明進一步地包括使用式I化合物，或其鹽，製備醫藥製劑Μ治療糖尿病及特點為肝中葡萄糖分泌提升或葡萄糖-6-鱗酸酶糸活性提升之其他病症。於酵素試驗中使用肝微粒艚，研究新穎化合物對葡萄糖-6-鱗酸酶糸之影響。含有葡萄糖-6-锁酸酶之微粒體部份係MWistar公鼠新鮮肝臟予以製備並如文獻[Canfield, W.K· and Arion, W.J., J· Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1988)]戸/f述加 17 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) .......................裝................·耵................線 (請先閱讀背面之注意事乎-?.填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16) Μ應理。此微粒體部份可於-7ΟΤ0貯存至少2個月，活性沒有任何顯著的喪失。根據文獻（Ar ion, W.J. in Methods Enzymol. 174， Academic Press 1989, pages 58-67)所述，利用測定由葡萄糖-6-锁酸釋放之鱗酸M檢測葡萄糖-6-锁酸酶活性。〇· 1奄升測試混合液中含有葡萄糖-6-磷酸（1毫奠耳/升）、測試物質、0.1奄克微粒體部份和100奄莫耳/升HEPES緩衝液（4-(2-經乙基）六氳眼哄-1-乙確酸），1^7.0。加入酵素後，反應開始。於室溫進行20分鐘後，加入0.2奄升_ 酸試劑使反應停止。此試樣於37·〇保溫30分鐘，然後於 570奈米測定藍色之吸光度（Α)。與不含任何測試物質之對照反應比較下，根據下式得到測試物質之抑制活性 Α(對照組）-Α(測試物質）抑制百分比=——-X 100 A (對照組）如果補要，則測定測拭物質的抑制活性與所用測試物質湄度之關係，由此，計算出抑制50%酵素活性所需之濃 m cicso)〇玆將化合物所測ICSD值列於下：化合物 IC50 [μη]: 4 0.02 9 0.3 19 0.8 18 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(2WX297公釐) (請先閲讀背面之注意事^"填寫本頁) 裝- 線 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（17) 本發明也有關一種豁藥製劑，其中含有一或多個式I 新穎化合物及/或其藥理上可容忍之鹽。轚藥製劑之製備係利用其本身已知且為熟悉此項技藝者悉知之方法。作為豁藥製劑時，新穎、藥理上具活性之化合物（=活性化合物）係就這樣使用或，較佳為，與適當製藥輔助物質組合，呈具有活性化合物長期釋放性之旋劑、包衣錠劑、膠囊、栓劑、乳液、懋浮液、粒劑、粉劑、溶液或製劑型，其活性化合物含量便利地為從0.1至95%。熟悉此項技藝者由於具備專業知識，而對適用於所需製藥配方之輔助物質非常熟悉。除了溶劑外，也可使用，例如，凝膠形成劑、栓劑基底、錠Η佐劑及其他活性化合物賦形劑、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、增溶劑或染料。活性化合物可局部、經口、非經腸或經靜脈内給藥，較佳之給藥方式視治療的病症而定。Μ口服給藥為較佳。欲成為口服用之型式，將活性化合物與適於此目的之添加劑例如載體物質、安定劑或惰性稀釋劑混合，利用習知方法使其成為給藥之適當型式，例如錠劑、包衣錠劑、硬明膠膠囊、水性、酵性或油性懸浮液，或水性、酵性或油性溶液。可使用之惰性賦形劑實例為阿拉伯膠、氫氧化綫、碳酸鎂、鱗酸鉀、乳糖、葡萄糖或殺粉、特別是玉米殿粉。於本文中，調配物可成為乾顆粒或成為淫顆粒。適當的油性載體物質或溶劑為植物油或動物油，例如藥花子油或魚肝油。 19 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項+·填寫本頁) 裝- ，1T. 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —— —___B7 五、發明説明（18) 經皮下或靜脈內給藥時，使活性化合物，或其生理上可容忍之鹽成為溶液、懸浮液或乳液，需要時則與習用於此項目的之物質例如增溶劑、乳化劑或其他輔助物質一起。適當溶劑實例為水、生理氯化納溶液或酵，例如乙醇、丙酵或甘油，此外，邋有糖溶液例如葡萄糖液或甘露糖醇液，或是不同溶劑之混合液。於水性或油性溶液中含有活性化合物之眼藥水，為適於局部用途之適當製藥製劑。利用快速吸入法經由鼻孔給藥之氣溶膠和噴霧劑，以及粗粒劑，特別是鼻藥水，其於水性或油性溶液中含有活性化合物，適於使用在鼻子上^ 經給藥之式I活性化合物之劑量，及給藥頻率，決定於所用新穎化合物效果的強度和持縝性；也決定於治療疾病的性質和嚴重性以及所治療哺乳類患者的性別、年龄、體重和個別反應。平均而言，新穎化合物之建議日劑量，於體重大約75公斤的哺乳類患者-特別是人類病患-之情形下，在從約1至500奄克之範園内，較佳為從約10至250 毫克，也可以根據需要，一天給藥數次，Μ及，適當時，劑量低些或高些。玆Μ下面實例說明式I新顆化合物之製備。室溫代表從20至25°C至溫度。實例1 20 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) .....................裝................·訂................線 (請先閱讀背面之注意事令-f.塡寫本頁) A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（19 )

從化合物1製備化合物2 將3.7克（0.054莫耳）梭酸1 (其製法參考歐洲専利申誧案第93 114 261.6號.反應概要方法A,結構元件68B)溶於36奄升無水二甲基甲醯胺中，於室溫和氩氣下，於此溶液中加入1.81克（0.011奠耳）Ν,Ν-辦基二-(1,2,4-三啤），然後將其於從50至60¾加熱1.5小時。俟其冷卻後，於下一步驟中使用此0.15M溶液，不補任何進一步處理。從化合物2製備化合物3

將0.057克（0.006莫耳）甲磺醯胺溶於3奄升無水二甲基甲醚胺中，於室溫加入0.02克（0.0066奠耳）氫化納（於油中，80%)。於從50至60^：播拌此懸浮液45分鐘，然後於此溫度下遂滴加入3.1毫升（0.00047奠耳）0.15M三_化物溶液2。將反應混合液於6〇r：搜拌1小時。然後將其加至U 21 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) .......................裝................訂................線 (請先閲讀背面之注意事乎.V塡寫本頁) A7 B7__ 五、發明説明（20) 氣化鞍飽和溶液中，產物3於其中成為非晶固體沉殺出來。以吸減法過漶分離沉殺，Μ蒸觸水洗之；然後將如此得到的固體於10- 2奄米求柱及氯化縛乾燥3小時。製得0.248克化合物3。從化合物3製備化合物4 將0.24克（0.000316莫耳）亞環己基縮酮3先引入10毫升二啤焼中，於室溫，激烈攪拌下，加入1.6毫升（0.0032 奠耳）2Μ鹽酸。於從50至60^：將此澄清溶液搅拌2小時。然後將反應溶液冷卻至從10至20C , K1M氫氧化納溶液滴定至pH 3;然後以20毫升蒸概水稀釋反應混合液並真空_締至沒有進一步的二啤烧蒸餾出來為止。Μ水持績搅拌後，沉澱慢慢結晶化，以吸濾法過滹分離之。於40C高度真空下乾燥，得到0.18克化合物4,為無色固體。於此方法中，合成下面之式I化合物： .......................裝...............訂................線 (請先閲讀背面之注意事項-f.塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 五、發明説明（21 ) A7 B7

MS (FAB): m/z = 680 (Μ + H+) η

.......................裝................訂................線 ;-(請先閱讀背面之注意事項"填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cl 5 MS (FAB): m/z = 843 (M + H+) 23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明（22)

c I A7 B7

MS (FAB): m/z = 855 (Μ + H+)CH

HjC

一 N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

v \z 0 ' > HO OH Μ + H+), ‘

MS (FAB) : m/z = 835 (M + H+) , 418 (M + 2H+) 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) .......................裝................訂.....-..........線 (請先閲讀背面之注意事难"塡寫本頁) i8 A7 B7 五、發明説明（23

c I

MS (FAB): m/z = 807 (Μ + H+) r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cl

MS (FAB): m/z = 792 (M + H+) 25 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格Q10X297公釐) ............-..........裝................訂................線 . I (請先閲讀背面之注意事項+.填寫本頁) 五、發明説明（2々 NO. A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

.......................裝................-可.....-..........線一咖 (請先閲讀背面之注意事項"塡寫衣頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) A7 B7 五 '發明説明（25) 實例2

(請先閲讀背面之注意事項"填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製從化合物13製侮化合物14: 將5.0克（0.012莫耳）内酷13 (其製法參考歐洲専利申請案第93 114 261.6號，反應概要方法A,結構元件68B) 溶於80毫升無水甲苯中，於-781C和氤氣氛園下，逐滴加入10毫升（0.012莫耳）1.2M氫化二異丁組之己焼溶液。於 27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（26 ) -50°ci小時後，使用氯化銨飽和溶液進行水解。Μ醋酸乙酉旨萃取混合液，合併之有機相以氯化納飽和溶液洗並以硫酸_乾燥之。將有機相真空澹縮，如此製得之乳酵14不經任何進一步純化，於接下來的步驟中使用。從化合物14製備化合物15: 將4.6克（0.011莫耳）乳醇14和0.761克（0.011莫耳）羥胺鹽酸鹽溶於50奄升甲酵中。加入750毫克（0.014奠耳）氫氧化鉀。於室溫播拌此溶液1小時。然後於此溶液中加入 300奄升甲基第三丁基醚，接著Μ水和氱化納飽和溶液洗之；Κ硫酸鎂乾燥後，將有機相真空濃縮。於矽凝膠上利用暦析法（溶離液：醋酸乙酿/正己燒1:2)將殘留物純化。得到3.6克)Β15,為無色油。從化合物15製備化合物16: 將20.0克（0.046莫耳）Η弓15先引入200毫升無水二氯甲燒中，加入23.0克（0.14莫耳）Ν, Ν’-羰基二畔哺。随後有氣體強力逸出。於室溫14小時後，在反應溶液中加入1〇〇奄升甲酵，將混合液回流加熱另外4小時。然後Μ旋轉蒸發法乾燥此溶液，將殘留物混於甲基第三丁基醚中。有機相Μ水/0.1Μ硫酸氫鉀溶液混合液洗，使用硫酸鎂乾燥並真空漉縮之。於砂凝滕上利用層析法（砂凝膝粒子大小： 35至70微米，溶離糸：醋酸乙酿/正庚燒1:5,到最後，正庚烷比例降至：1:3)將殘留物純化。得到12.9克購16, 28 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事乎"填寫本頁) 裝、可線 A 7 B7 五、發明説明（27 ) 為無色油。從化合物16製備化合物17: 將12.9克（0.0286奠耳）腈16溶於250毫升無水甲笨中並於110¾加熱。Μ三天的時間，24小時間隔，加入5.89 克（0.0286奠耳）三甲基錫叠氮化物。然後將反應液真空濃縮，激烈搅拌下，加50毫升10Μ氫氧化納溶液和20毫升四氫呋哺於殘留物。Μ吸濾法過瀘分離生成的納鹽17,然後懸浮於蒸餾水中，此懸浮液以2Μ醋酸酸化。Μ醋酸乙酯举取之，使用硫酸鎂乾燥合併之有機相並予Μ真空濃縮。製得7.7克四啤17。 (請先閱讀背面之注意事項4.填寫本頁) 裝

、\=° 線經濟部中央標準局員工消費合作杜印製從化合物Α製備起始化合物Β : 將274奄克（0.001莫耳）羧酸A (其製法參考歐洲專利申誧案第93 114 261.6號，方法I)於室溫和氧氣氛園下，溶於20奄升無水二甲基甲醯胺中，並加入180.4毫克（0.0011 箅耳）N，N-欺基二-(1，2,4-三睡）。於6〇°c搜拌反應液1小時。生成的化合物B溶液於下一步嫌中使用，不補任何進一"步處理。 29 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（28) 從化合物17製備化合物18: 將3.0克（0.00652莫耳）化合物17,於氧氣氛圃下，溶於30笔升無水二甲基甲醜胺中，於室溫加入〇.7〇克（0.023 莫耳）氫化納（於油中之分散體，80%)。1小時後，逐滴加入157奄升（0.0078莫耳）〇.5M B之二甲基甲醢胺溶液，於室:溫將混合液再攬拌1小時。然後將反應液加到氮化銨飽和溶液中，此混合液以醋酸乙酯举取之。合併之有機相Μ 氣化納飽和溶液洗，以硫酸_乾燥並予以真空濃縮。此粗產物利用曆析法予以純化（砂凝膠粒子大小：35至70微米，溶離系：醋酸乙酿/正庚烧/甲酵/冰醋酸30:10:2:1)。製得醋18,為非晶固體。從化合物18製備化合物19 : 將3.8克（0.0053莫耳）亞環己基化合物18混於150毫升二聘焼中，搅拌下加入1〇毫升（〇.〇2奠耳）2Μ鹽酸。將此溶液於60°C加熱2小時。然後使用18毫升1Ν氫氧化納溶液將反應液的pH調整至3, Μ旋轉蒸發法去除溶劑。將殘留物混於醋酸乙酯中，過瀘分離生成的沉锻。將濾液真空濃縮 ,殘留物於砂凝膠上利用曆析法予以純化（砂凝膠粒子大小：35至70微米，溶雛糸：醋酸乙酿/甲酵/水/冰醋酸4: 1:1:0.5)。製得2.5克化合物19,為無色非晶固體。於此方法中，合成下面之式I化合物： 30 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) ........................裝..... (請先閲讀背面之注意事f"塡寫本頁) 、可. 線五、發明説明（29) A7 B7

MS (FAB): m/z = 627 (Μ + H+)Cl

OH ............-..........裝.....-..........、玎................線 (請先閲讀背面之注意事Jf'-,+'填寫本頁) MS (FAB): m/z = 515 (M + H+) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ί8 A7 B7 五、發明説明（30 ) 實例3

0…0

(請先閲讀背面之注意事令+.填寫本頁) 裝. 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製從化合物21製備化合物22: 於氩氣氛圍下，將文獻中（參考J.C. Barrier et al ,Hel v. Chim. Acta 邱，296 (1983))已矢口之酮 21 2.26 克（Ο.01莫耳）和4.29克（0.025莫耳）3-苯丙基胺鹽酸鹽先引入5毫升甲酵和3毫升蒸餾水中。將混合液冷卻至0Ί〇， 32 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（31) 然後逐滴加入含有1.63克（0.025莫耳）氣化鉀之4奄升蒸· 水溶液。反應混合液於〇Ί〇播拌4小時，於室溫搅拌]小時，然後於搅拌下，加至冰/水中；此混合液以醋酸乙酷草取次。合併之有機相以蒸餾水洗三次，Μ氯化納飽和溶液洗一次，然後Μ硫酸錄乾燥並予以真空濃縮。製得5.0 克粗產物，此產物於下一步驟中使用，不需任何進一步處理。從化合物22製備化合物23: 將3.7克（0.01莫耳）氰基化合物22溶於8毫升冰醋酸中，於室溫和授拌下，加入含有1.62克（0.02莫耳）氰酸鉀之 4奄升蒸餾水溶液。於室溫攬拌反應液75分鐘然後加到冰和水的混合液中；此新混合液以醋酸乙酿萃取兩次，合併之有機相Μ蒸餾水洗一次，以氯化納飽和溶液洗一次。俟有機相Μ硫酸鎂乾燥後，將其真空濃縮；將如此製得之油性殘留物溶於4毫升二吗燒中，授拌下於此溶液中加入10 毫升2Μ鹽酸。於55°C搅拌一小時後，將反應混合液傾入冰 /水混合液中，整個溶液以醋酸乙酯孽取三次。有機相Μ 水洗三次，Μ氯化納飽和溶液洗一次，Μ硫酸錢乾燥並予以真空濃縮。油性殘留物於矽凝膠上利用層析法予以純化 (砂凝滕粒子大小：35至70微米，溶雛液：醋酸乙酯/正庚燒/甲酵/冰醋酸20:10:2:1),製得0.36克產物23。從化合物23製備化合物24: 33 (請先閲讀背面之注意事不+.塡寫本頁) 裝. 、?τ 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21ϋχ 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32) 將0.36克（0.00106奠耳）化合物23溶於1.09奄升 (0.0106莫耳）二甲氧丙焼和20毫升無水二氯甲烧中。加入 26毫克（10莫耳％)對甲苯確酸Dtl:銳。於4〇π將混合液加熱 45分鐘。然後將反應液加到硫酸氫納飽和溶液中，Μ醋酸乙酯萃取此混合液；Μ硫酸鎂乾燥合併之有機相。殘留物於砂凝膠上利用層析法予以純化（矽凝膠粒子大小：35至70 微米，溶離糸：醋酸乙酿/正庚院2:1),製得0.24克化合物24，為無色固體。從化合物24製備化合物25 : 將230毫克（0.0006奠耳）羥基化合物24溶於10毫升無水二甲基甲醯胺中，於室溫和氤氣氛圍下加入55奄克 (0.00184莫耳）氫化納（於油中之分散體，80%)。於室溫 30分鐘後，逐滴加入22毫升0.5Μ Β之二甲基甲醚胺溶液。於此溫度再經過30分鐘後，得到澄清溶液；於此澄清液中加入氯化较飽和溶液，產物25於其中成為非晶固雅沉殺出來。Μ吸濾法過濾分離此固體並予Μ真空乾燥。得到310 毫克化合物25。從化合物25製備化合物26 : 將290奄克（0.00047莫耳）化合物25溶於30奄升二II等燒中，於室溫和激烈攬拌下於此溶液中加入4毫升（0.008奠耳）2Μ鹽酸。於50=0携拌兩小時後，將此反應液冷卻至從 10至201C並以1Μ氫氧化納溶液調整至ΡΗ3。將溶液真空濃 34 (請先閲讀背面之注意事+填寫本頁) 裝 •可線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) A 7 Β7 五、發明説明（33 ) 縮，油性殘留物混於異丙醇中；過濾分離鹽沉澱，將滤液再輿空濃縮一次。Μ甲基第三丁基醚授拌殘留物並以吸濾法過濾分離非晶沉澱。真空乾燥後，製得140毫克化合物 26 (式I之最終產物）。 Η

MS (FAB): m/z = 581 (Μ + Η+) 實例4 0 (請先閲讀背面之注意事界+填寫本頁) 裝· 、?τ_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

b° 27 ΟΤΗΡ 35 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐)

ΟΤΗΡ 線

28 B7 五、發明說明（3〇

C I 29

C I

OTHP

C I

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(請先閱讀背面之注意事+長塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製從化合物27製備化合物28 : 於氤氣氛園下，將26.4克（14.5毫升，0.161莫耳）2-溴噻吨溶於500毫升無水乙醚中，並於-78°C逐滴加入107.5 毫升正丁基鋰之己烧溶液（1.5M)。於-78°C授拌此混合液30 分鐘，然後逐滴加入含有25.0克（0.081莫耳）嗣27 (參考歐洲専利申請案第92 114 260.8號，製法概要4,化合物23B) 36 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公釐) A7 B7 經濟部中央標準局工消費合作杜印製五、發明説明（35) 之50毫升無水四氫呋喃。於30分鏞之內，將反應加熱至-30 C。然後，將反應液加到氯化銨溶液中，此混合液以醋酸乙酉旨萃取，合併之有櫬相以氯化納飽和溶液洗和以硫酸納乾燥。將有機相真空濃縮，殘留物於矽凝膠上利用層析法予以純化（溶離液：醋酸乙酿/庚焼1:2,粒子大小：35至 70微米）。製得23.3克（77%)化合物28,為黏性油。從化合物28製備化合物30: 將15.0克（0.038莫耳）醇28溶於250毫升無水二甲基甲醯胺中，於從0至10°C加入1.5克（0.05莫耳）氫化納。於10 °C搅拌混合液1.5小時，然後冷卻至0°C,逐滴加入溶有 13.2克（0.057莫耳）順-3- (4-氮苯基）丙烯溴（29)之30奄升無水二甲基甲醚胺。令反應液加溫至室溫，於此溫度攪拌 2小時。然後將反應液加到氣化妓飽和溶液中，以醋酸乙酿華取此混合液；並以氣化納飽和溶液洗合併之有機相。於使用硫酸納乾燥後，將有機相真空濃縮，殘留物於矽凝膠上利用層析法予以純化（溶離液：醋酸乙酯/正庚烷1:2 ，粒子大小：35至70微米）。製得19.0克噻哩30,為黏性油。從化合物30製備化合物31 : 於0°C和氩氣氛園下，將56.6奄升含有二乙基I辛之1.1 Μ甲苯溶液逐滴加到250奄升無水二氯乙燒中，然後於0°C 加入9.0毫升（〇. 125莫耳）氯碘甲燒。於相同溫度搅拌此反 37 (請先閲讀背面之注意事項#·填寫本頁) 裝. -νβ. 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公楚) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36) 應液30分鐘，然後，逐滴加入溶有17.0克（0.031莫耳）嫌烴30之30毫升無水二氯乙烧。令混合液緩鑀加溫至室溫， 2小時後，將反應液加到氯化銨飽和溶液中並Μ醋酸乙酯華取此混合液；Μ氯化納飽和溶液洗合併之有機相。於使用硫酸納乾燥有機相後，將其真空濃縮，殘留物Μ甲基第三丁基醚充分攪拌。過濾分雛沉澱（噻唑環中的氮發生甲基化，為其副反應）並將濾液再濃縮一次。製得4.2克（24 %)化合物31,為黏性油。從化合物31製備化合物32: 將4.2克（0.008奠耳）31溶於100毫升甲酵和150毫升二氯甲院中，於室溫加入0.7克（0.003奠耳）對甲苯確酸帐銳。於室溫令此澄清溶液靜置14小時，然後於其内加入20毫升1Ν碳酸氫納溶液；將此混合液濃縮至只留下水相為止。 Μ醋酸乙酷萃取此相並Μ氯化納飽和溶液洗合併之有機相 ,Μ硫酸納乾燥並予Μ真空濃縮。殘留物於矽凝膠上利用層析法予以純化（溶離液：醋酸乙酷/正庚烷1:1,粒子大小：35至70微米）。製得1.82 (51%)克化合物32,為無色油。從化合物32製備化合物33 : 如實例2所述，以類似從化合物17製備化合物19之方法，從化合物32用2個步驟製得式I之化合物33,為非晶固體。 MS (FAB) ： m/z = 542 (Μ + H+) 38 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) ............-..........裝----- (請先閱讀背面之注意事命-七塡寫本頁) 、?τ. 線 —I 溪J.'t 〇\ un i a t l .i l >u j l ii . ι\ υ . o-t ^ υ υ - v J 補充之試驗資料中文本-附件㈢ Supplemental Test Data in Chinese - Enel ,( 〇〇(民國85年1月>^日送呈） in (Submitted on JanuaryT^f , 1996) ® ® ^ “ d 2 ^ ^ C d O O 可可【sil Λ d § Oil D§< §0I< d —u yu -.u .led S0I< ΟΟΟΐ

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正ML· 本 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍專利申請案第84100195號 ROC Patent Appln. No.84100195 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enel. ( I ) (民國85年1月日送呈） (Submitted on January ， 1996) 1式I之環己醇酯 R2 R6 R5 I

其中 m ^i^i· m^i n^i ^^^^1 I ^^^^1 ^^^^1 —^ϋ—一 W T° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R1 爲-C0NHS02R14, -C0NHC0R15, -C0NHR16或-(CH2)n-C00R17，或者 R1爲選自以下之基團 -CH2CH2-CONH-CH2CH2CN，CN，

R2爲或 N-N 與 Cl Cl -39 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R3爲

或任經-0H取代之苯基 R4與R5爲-0H， R6爲氫， X與Y爲氧， Z爲-CH=CH-， R14爲Cl-4垸基，任經_N(CH3)2取代之蓁基或任經鹵素或-CF3取代之苯基，或者 R14爲選自以下之基團 och3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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OC2H5

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N~N N H CHs ,N S- N H OC2H5 與 _ / I _ 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）申請專利範圍

OC4H9 R15爲

A8 B8 C8 D8 或任經_素取代之苯基’ NH II 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 R16爲氫，Ci-6垸基，苄基或-C-NH2， R17爲氫或Ci-4燒基，且 η爲0至2之整數，以及式I化合物生理上可忍受之斑。 2. 根據申請專利範圍第1項之環己酵酯以及其生理上可忍受之鹽，係用於治療與葡萄糖-6-磷酸鵄系活性提升相關的病症。 3. 根據申請專利範圍第1項之環己醇醏以及其生理上可忍受之鹽’係用於治療與肝中葡萄糖產量提升相關的病症。 4. 根據申請專利範圍第]項之環己醇酯以及其生理上可忍受之鹽，係用於治療Π型糖尿病（非胰島素依賴型或開始成熟型糖尿病）。 5. 根據申請專利範圍第1項之環己醇酯以及其生理上可忍受之鹽，係用於製備醫藥製劑以治療糖尿病及特點爲肝中葡萄糖分泌提升或葡萄糖-6-碑酸骑系活性提升之其他病症。 -41 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^^1 ^^^1 ^^^1 UK ^^^1 mu i ml TJ ^ 、-0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)