CZ286825B6 - Substituted cyclohexane derivatives and medicament in which the derivatives are comprised - Google Patents

Substituted cyclohexane derivatives and medicament in which the derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ286825B6
CZ286825B6 CZ19931866A CZ186693A CZ286825B6 CZ 286825 B6 CZ286825 B6 CZ 286825B6 CZ 19931866 A CZ19931866 A CZ 19931866A CZ 186693 A CZ186693 A CZ 186693A CZ 286825 B6 CZ286825 B6 CZ 286825B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
alkynyl
alkenyl
Prior art date
Application number
CZ19931866A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ186693A3 (en
Inventor
Horst Dr Hemmerle
Peter Dr Schindler
Andreas Dr Herling
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ186693A3 publication Critical patent/CZ186693A3/cs
Publication of CZ286825B6 publication Critical patent/CZ286825B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/24—Saturated compounds containing keto groups the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Onemocnění diabetes mellitus je charakterizováno zvýšenou hladinou cukru v krvi. Při diabetes mellitus závislém na inzulínu, který bývá také označován jako diabetes mellitus typu I je příčinou nemoci odumření inzulin-produkujících beta-buněk pankreasu (slinivky břišní). Tento typ diabetes mellitus se proto léčí podáním inzulínu (substituční terapie). Na inzulinu-nezávislý diabetes mellitus, kteiý je označován jako diabetes mellitus typu Π, je naopak charakterizován sníženým účinkem inzulínu na svalovou a tukovou tkáň (inzulínová rezistence) a zvýšenou produkcí glukózy v játrech. Příčiny těchto poruch látkové výměny nejsou dosud detailně objasněny. Zavedená terapie spočívající v podávání sulfonylmočovin má sice za následek, že se inzulínová rezistence kompenzuje zvýšeným množstvím tělem uvolňovaného inzulínu, ale přesto ve všech případech nevede k normalizaci hladiny cukru v krvi a není schopna zastavit další rozvoj nemoci. Mnoho diabetiků se nakonec v důsledku „vyčerpání“ beta-buněk pankreasu stanou závislými na inzulínu a trpí pozdními poruchami, jakými jsou katerakty, nefropatie a angiopatie. Vzhledem k výše uvedenému je žádoucí nalézt pří léčení diabetes mellitus typu Π nové terapeutické principy.
Dosavadní stav techniky
Koncentrace glukózy v krvi ve stavu na Iačno je dána produkcí glukózy v játrech. Různé výzkumné skupiny prokázaly, že zvýšení hladiny cukru v krvi koreluje při diabetes mellitus typu II s proporcionálně zvýšeným odběrem glukózy z jater. Glukóza uvolněná v játrech a přecházející do krve může být tvořena jak odbouráváním jatemího glykogenu (glykogenolýza), tak i glukoneogenezí. Konečným produktem jak glukoneogeneze, tak i glykogenolýzy je glukózo-6fosfát. Poslední stupeň hepatického uvolňování glukózy z glukózo-6-fosfátu je katalyzován glukózo-6-fosfatázou (EC 3.1.3.9). Tato glukózo-6-fosfatáza představuje multienzymový komplex vyskytující se v endoplazmatickém retikulu (ER). Tento enzymový komplex je tvořen glukózo-6-fosfát-translokázou, nacházející se v membráně endoplazmatického retikula, glukózo-6-fosfatázou, lokalizovanou na luminální straně endoplazmatického retikula, a fosfáttranslokázou /o tom viz: Ashmore, J. a Weber G. „The Role of hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism“, Vitamins and Hormones, sv. XVII (Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V., Edts), 92-132, (1959), Brchell A., Waddell I.D., „The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase systém“, Biochim. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990)/. Existující rozsáhlá literatura ukazuje, že za všech zkoumaných podmínek, které při pokusech na zvířatech vedly ke zvýšené hladině glukózy v krvi (např. streptozotocin, alloxan, kortison, thyroidní hormony a hladovění), docházelo rovněž ke zvýšené aktivitě uvedeného enzymového komplexu. Kromě toho četné výzkumy poukazují na to, že pozorovaná zvýšená produkce glukózy je u diabetiků typu II spojena se zvýšenou aktivitou glukózo-6fosfatázy. Význam glukózo-6-fosfatázového systému pro normální homeostázu glukózy je dále podtržen hypoglykemickými symptomy pacientů s poruchou ukládání glykogenu typu lb, kterým chybí translokázová složka glukózo-6-fosfátového systému.
Snížení aktivity glukózo-6-fosfatázy pomocí vhodných látek (inhibitorů) by mělo tedy vést k odpovídajícímu snížení hepatického uvolňování glukózy. Tyto účinné látky by měly být schopné přizpůsobit produkci glukózy v játrech skutečné periferní spotřebě. Takto snížené hodnoty krevní glukózy u diabetiků typu II ve stavu na lačno by kromě toho mohly mít preventivní účinek na diabetické pozdní poruchy, které již byly zmíněny výše.
V literatuře byla popsána celá řada nespecifických inhibitorů gIukózo-6-fosfatázy, například phlorhizin /Soodsma, J.F., Legler, B. a Nordlie, R.C., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960 (1967)/,
-1 CZ 286825 B6
5,5'-dithio-bis-2-nitrobenzoová kyselina [Wallin B.K. a Arion W.J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699 (1972)], 2,2'-di-isothiokyanatostilben a 2-isokyanato-2'-acetoxystiIen [Zoccoli M.A. a Kamowski M.L., J. Biol. Chem. 255, 1113-1119 (1980)]. Až dosud však neexistují žádné terapeuticky využitelné inhibitory glukózo-6-fosfatázového systému.
Substituované cyklohexanové deriváty, které jsou v následující části popisu blíže charakterizovány, jsou novými sloučeninami, které až dosud nebyly popsané v chemické a biologické literatuře.
Nyní bylo nově zjištěno, že určité estery substituovaný cyklohexankarboxylových kyselin, jako například sloučenina z příkladu 14, jsou inhibitory glukózo-6-fosfatázového systému.
Podstata vynálezu
Vynález se proto týká substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I
(D ve kterém
R1 znamená kyano-skupinu; karboxylovou skupinu; ochrannou skupinu chráněnou karboxylovou skupinu zvolenou z množiny, zahrnující skupinu -COO-alyl, kde alkyl znamená přímý, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinu -COO-CH(R7)-0-alkanoyl, kde alkanoyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkanoylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -COO-benzyl, skupinu -COO-fenyl, skupinu CONH-alkyl, kde alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, a skupinu -CONR8R9; alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; skupinu SO3-alkyl, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; skupinu SO3H; skupinu SO2NR8R9; skupinu PO(OH)2; skupinu PO(OH)(O-alkyl), kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; skupinu PO(O-alkyl)2, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R2 znamená skupinu alkyl(RH)n, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; skupinu O-alkyl(Ru)n, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; skupinu alkenyl(Rn)n, kde alkenyl znamená alkenylový zbytek obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; skupinu O-alkenyl(Rn)n, kde alkenyl znamená alkenylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; skupinu alkinyl(Rn)n, kde alkinyl znamená alkinylový zbytek obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; skupinu O-akinyl(Ru)n, kde alkinyl znamená alkinylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; skupinu Salkyl(Rn)n, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; skupinu S-alkenyl(Rn)n, kde alkenyl znamená alkenylový zbytek obsahující 3 až uhlíkových atomů; skupinu S-alkinyl(Rn)n, kde alkinyl znamená alkinylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; skupinu NH-alkyl(Ru)n, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; skupinu NH-alkenyl(Rn)n, kde alkenyl znamená alkenylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; nebo skupinu NHalkinyl(Rn)n, kde alkinyl znamená alkinylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů;
R3, R11 a R13, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, ftalimidovou skupinu, chinolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich thieno- nebo benzokondenzované deriváty, přičemž aromát může být jednou nebo vícekrát substituován stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, NRSR9, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, O-fenylovou skupinu a O-benzylovou skupinu,
R4, R5 R6, které jsou stejné nebo odlišné, znamená atom vodíku; hydroxylovou skupinu; hydroxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou zvolenou z množiny, zahrnující methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, terc.butylthiomethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, p-methoxybenzyloxymethylovou skupinu, terc.butoxymethylovou skupinu, siloxymethylovou skupinu, 2-methoxyethoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, 3,4-dimethoxybenzylovou skupinu, p-halogenbenzylovou skupinu, 2,6-dichlorbenzylovou skupinu, p-kyanobenzylovou skupinu, p-fenylbenzylovou skupinu, 2-pikolylovou skupinu a 4-pikolylovou skupinu; F; Cl; Br; nebo mají významy uvedené pro R2;
R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R8 a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty zvolenými z množiny, zahrnující F, Cl, Br, J, OH, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, CF3, NO2 a CN; nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku tvoří 4- až 10-členný nasycený heterocyklický kruh, ve kterém může být případně jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou NR10,
R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
X znamená skupinu (CH2)m, skupinu -CH=CH-, skupinu -CsC-, skupinu -CH2-O-CH2, skupinu -CH2~S-CH2 nebo skupinu -CH2-N(R8)-CH2-,
Y znamená skupinu (CH2)m, O, S nebo NR8,
Z znamená skupinu (CH2)ra, S, O, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinu -CH=CH-, skupinu -CH=CF-, skupinu -CH=CC1-, skupinu -CH=CBr-, skupinu -CHr-CO-, skupinu -CHr-CHF-, skupinu -CH2-CHC1-, skupinu -CH2-CHBr-, skupinu -CHr-CHJ, cykloalkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, skupinu -COOR7, skupinu -C=C~,
-3CZ 286825 B6 skupinu -CH=C(alkyI)-, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CH=C(CN)-, skupinu -CH=C(NR8R9)-, skupinu -CH=C(alkanoyl)-m kde alkanoyl znamená alkanoylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CH=C(R13)-, skupinu NR8, a v případě, že Y znamená atom kyslíku, -C(O)-Z-R3 dohromady znamená aminokyselinový zbytek z množiny zahrnující Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a jejich deriváty chráněné ochrannými skupinami zvolenými z množiny, zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 9-fluorenylmethylovou skupinu, 9-(2-sulfo)fluorenylmethylovou skupinu, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmethylovou skupinu, 2,7-di-terc.butyl-[9-(10,10-dioxo10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methylovou skupinu, 4-methoxyfenacylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, 2-trimethylsilylethylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, l-(l-adamantyl)-l-methylethylovou skupinu, l,l-dimethyl-2-halogenethylovou skupinu, l,l-dimethyl-2,2-dibromethylovou skupinu, l,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethylovou skupinu, l-methyl-(4-bifenylyl)ethylovou skupinu, l-(3,5-di-terc.butylfenyl)-lmethylethylovou skupinu, 2-(2'-pyridyl)ethylovou skupinu, 2-(4'-pyridyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dicyklohexylkarboxamido)ethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, 1adamentylovou skupinu, vinylovou skupinu allylovou skupinu, 1-isopropylallylovou skupinu, cinnamylovou skupinu, 4-nitrocinnamylovou skupinu, 8-chinolylovou skupinu, N-hydroxypiperidinylovou skupinu, alkylthio-skupinu, benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-brombenzylovou skupinu, pchlorbenzylovou skupinu, 2,4-dichlorbenzylovou skupinu, 4-methylsulfinylbenzylovou skupinu, 9-anthrylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, terc.amylovou skupinu, S-benzylthiokarbamátovou skupinu, p-kyanobenzylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, p-decyloxybenzylovou skupinu, diisopropylmethylovou skupinu, 2,2-dimethoxykarbonylvinylovou skupinu, o-(N,N-dimethylkarboxamido)benzylovou skupinu, l,l-dimethyl-3-(N,N-dimethylkarboxamido)propylovou skupinu, 1,1-dimethylpropinylovou skupinu, di-(2-pyridyl)methylovou skupinu, 2-furanylmethylovou skupinu, 2-jodethylovou skupinu, isobromylovou skupinu, isobutylovou skupinu, isonikotinylovou skupinu, p-(p'-methoxyfenylazo)benzylovou skupinu, 1-methylcyklobutylovou skupinu, 1-methylcyklohexylovou skupinu, 1-methyl-l-cyklopropylmethylovou skupinu, l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylovou skupinu, l-methyl-l-(p-fenylazofenyl)ethylovou skupinu, 1-methyl-1-fenylethylovou skupinu, l-methyl-l-(4-pyridyl)ethylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-(fenylazo)benzylovou skupinu, 2,4,6-triterc.butylfenylovou skupinu, 4-(trimethylamonium)benzylovou skupinu, 2,4,6-trimethylbenzylovou skupinu, fenothiazinyl-(10)-karbonylovou skupinu, N'-p-toluensulfonylaminokarbonylovou skupinu, N'-fenylaminothiokarbonylovou skupinu, N-formylovou skupinu, N-acetylovou skupinu, N-chloracetylovou skupinu, N-trichloracetylovou skupinu, N-trichloracetylovou skupinu, N-fenylacetylovou skupinu, N-3-fenylpropionylovou skupinu, N-pikolinoylovou skupinu, N-3-pyridylkarboxamidovou skupinu, N-benzoylfenylalanylovou skupinu, N-benzoylovou skupinu a N-p-fenylbenzoylovou skupinu, n znamená 0,1 nebo 2 m znamená 0,1,2,3 nebo 4 s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená -COOH, R2 znamená -OCH3 (Rn)n, kde n znamená 0, R3 znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 4 skupinou -OH, R4 a R5 oba znamenají OH, R6 znamená vodík, X znamená (CH2)m, kde m znamená nulu, Y znamená kyslík a Z znamená skupinu -CH=CHjakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
-4CZ 286825 B6
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou v případě, že obsahují karboxylovou skupinu, tvořit soli s anorganickými nebo organickými bázemi. Vynález se proto také týká uvedených fyziologicky přijatelných solí sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I obsahují řadu stereo-center. Vynález zahrnuje všechny možné enantiomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I. Všechny tyto enantiomery a diastereomery spadají do rozsahu obecného vzorce I.
Pokud není uvedeno jinak, platí v předcházejícím a následujícím textu následující specifikace.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny uvedené ve významu obecných substituentů R1, R3, R7, R8, R9, R11, R12, R13 a Z mají přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny uvedené ve významu obecných substituentů R2 a R12 mají přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec, přičemž také pouze část těchto skupin může tvořit kruhovou strukturu.
Jedna z CH2 skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, skupinou SO2 nebo skupinou NR8 a v případě, že n = 2, jsou oba R11 stejné nebo odlišné. Nenasycené zbytky jsou jednou, dvakrát nebo vícekrát nenasycenými zbytky.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu chráněnou výše uvedenými ochrannými skupinami nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a zbývající obecné symboly mají výše uvedené významy.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená skupinu -CN, skupinu -COOH, skupinu -COOH chráněnou ochrannými skupinami definovanými výše nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R2 znamená skupinu O-alkyl (Ru)n, kde alkyl znamená nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů a n znamená 0, 1 nebo 2, přičemž jedna ze skupin CH2 může být nahrazena kyslíkem, a v případě, že n = 2, jsou obě skupiny R11 stejné nebo odlišné; skupinu O-alkenyl (Rn)n, kde alkenyl znamená nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický alkenylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů a n znamená 0, 1 nebo 2, přičemž jedna ze skupin CH2 může být nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou SO, skupinou SO2 nebo skupinou NR8, alkenylový zbytek je jednou nebo vícekrát nenasycen, a v případě, že n = 2, jsou obě skupiny R11 stejné nebo odlišné; skupinu O-alkinyl(RH)n, kde alkinyl znamená nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický alkinylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů a n znamená 0, 1 nebo 2, přičemž jedna ze skupin CH2 může být nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou SO, skupinou SO2 nebo skupinou NH8, alkinylový zbytek je jednou nebo vícekrát nenasycen a v případě, že n = 2, jsou obě skupiny R11 stejné nebo odlišné,
R3 až R11 a R13 mají významy uvedené výše,
X znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -CH=CH-, skupinu —C=C—, skupinu -CH2OCH2-, skupinu -CH2SCHr-,
-5CZ 286825 B6
Y znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, O, S nebo NR8 a
Z znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená 0,1, 2, 3 nebo 4, S, O, skupinu S-alkyl, kde alkyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinu -CIfeCH- skupinu -CH=CF-, skupinu -CH=CC1- skupinu -CH=CBrskupinu -CHr-C(O)-, -CHr-CHF-, skupinu -CH2-CHC1-, skupinu -CH2-CHBr- skupinu -CH2-CHJ-, cykloalkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, skupinu COOR7, skupinu -C=C, skupinu -CH=C(alkyl)_, kde alkyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CH=C(CN)_, skupinu -CH=C(R13) nebo skupinu NR8.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují glukózo-6-fosfatázový systém jater savců. Tyto sloučeniny se proto hodí jako léčiva.
Předmětem vynálezu jsou proto také substituované cyklohexanové deriváty obecného vzorce I pro použití při léčení nemocí, které jsou spojené se zvýšenou aktivitou glukózo-6-fosfatázového systému, zejména nemocí které jsou spojené se zvýšenou produkcí glukózy v játrech, jakož i při léčení diabetes mellitus typu II, jako je inzulinnedependentní nebo stařecký diabetes.
Předmětem vynálezu je také použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I pro výrobu léčiv určených pro léčení diabetes mellitus typu II a dalších nemocí, které jsou charakterizované zvýšeným vylučováním glukózy z jater nebo zvýšenou aktivitou glukózo-6fosfatázového systému.
Předmětem vynálezu je konečně léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje substituovaný cyklohexanový derivát obecného vzorce I.
Účinek sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na glukózo-6-fosfatázový systém byl zkoumán enzymovým testem s jatemími mikrosomy.
Pro přípravu mikrosomové frakce obsahující glukózo-6-fosfatázu byla použita čerstvá játra krysích samečků Wistar, která byla zpracována způsobem popsaným v literatuře [Canfield W.K. a Arion W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460 (1988)]. Tato mikrosomová frakce může být bez výrazného poklesu aktivity skladována při teplotě -70 °C po dobu alespoň 2 měsíců.
Důkaz aktivity glukózo-6-fosfatázy byl proveden podle návodu popsaného v literatuře (Arion W.J., Methods Enzymol. 174, Academie Press 1989, str. 58-67) stanovením fosfátu uvolněného z glukózo-6-fosfátu. 0,1 ml násada obsahovala glukózo-6-fosfát (1 mmol/1), testovanou sloučeninu, 0,1 mg mikrosomové frakce a 100 mmol/1 pufru Hepes (kyselina 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ethansulfonová), ph 7,0. Reakce byla nastartována přidáním enzymu. Po uplynutí 20 minut při okolní teplotě byla reakce ukončena přidáním 0,2 ml fosfátového činidla. Vzorek byl inkubován po dobu 30 minut při teplotě 37 °C, načež byla měřena absorpce (A) modrého barviva při 570 nm. Inhibiční účinnost testované sloučeniny byla stanovena srovnáním s kontrolním pokusem, při kterém nebyla použita testovaná sloučenina, podle následujícího vzorce:
A (kontrolní pokus) - A (test, sloučenina)
Inhibice (%) =----------------------------------------x 100
A (kontrolní pokus)
-6CZ 286825 B6
Inhibiční účinek testované sloučeniny může být případně vyjádřen v závislosti na použité koncentraci testované sloučeniny a ze získané závislosti dávka-odezva se vypočte koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje 50% enzymatické aktivity (IC50). Tato IC50 byla stanovena pro dále uvedené sloučeniny:
Příklad 1
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-l-fenylmethyloxycyklohexankarboxylová:
IC50= 190 μΜ.
Příklad 2
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-l-(2-thienylmethyl)oxycyklohexankarboxylová:
IC50=110pM.
Příklad 3
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-l-(2-propinyl)oxycyklohexankarboxylová:
IC5O = 560pM.
Příklad 8
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-l-propyloxycyklohexankarboxylová:
IC50 = 230 μΜ.
Příklad 4
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-chlorfenylpropyl)oxy-4,5-dihydroxy-3-(2-pyridinkarbonyl)oxycyklohexankarboxylová:
IC50 = 26 μΜ.
Příklad 44
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-chlorfenylpropyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)propoyl/oxy4,5-dihydroxycykIohexankarboxylová:
IC50 = 9,3 μΜ.
-7CZ 286825 B6
Tabulka
Sloučenina z příkladu IC50 /pm/
69 170
113 3,7
114 5,0
115 8,9
116 4,5
117 41,0
118 1,3
119 12,0
120 0,69
Příprava sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu O5 alkyl(Rn)n, skupinu O-alkenyl(Rn)n nebo skupinu O-alkinyl(Rn)n, R4 a R5 znamenají hydroxyskupinu a Y znamená atom kyslíku, může být provedena způsobem A podle následujícího reakčního schématu.
Způsob A
,Ο-ίϊ-0-C^-
kyseliny,
alkinyKR^bjj
-8CZ 286825 B6 (7 = obecný vzorec I: R2 znamená skupinu O-alkyl(Rn), ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinu O-alkenyl(R“)n, ve kterém alkenylový zbytek obsahuje 3 až 10 uhlíkových atomů nebo skupinu O-alkinyl(RH)n, ve kterém alkinylový zbytek obsahuje 3 až 10 uhlíkových atomů, R4 a R5 znamená hydroxy-skupinu, R6 znamená atom vodíku, Y znamená atom kyslíku, X znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená 0, R1 znamená karboxylovou skupinu a Z, R3, R11 a n mají významy uvedené pro obecný vzorec I).
Podstata způsobu A spočívá v tom, že se sloučenina 2, která je známá z literatury a připravitelná ze sloučeniny 1, deprotonuje silnou bází, jakou je terc.butoxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a za účelem zavedení R2 uvede v reakci s odpovídajícím halogenidem, esterem kyseliny trifluorsulfonové, esterem kyseliny methylsulfonové nebo esterem kyseliny ptoluensulfonové, výhodně v polárním aprotickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo tetrahydrofuran, přičemž se získá sloučenina 3. Výhodně se jako báze použije hydrid sodný a jako rozpouštědlo se použije dimethylformamid.
Reakce zahrnující převeden sloučeniny 2 na sloučeninu 3 se provádí v teplotním rozmezí od -20 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla. Výhodně se tato reakce provádí při teplotě -10 až 60 °C a zejména při teplotě 0 až 30 °C.
Výhodně se reakce zahrnující převedení sloučeniny 2 na sloučeninu 3 provádí v dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného nebo hydridu draselného při teplotě 0 až 60 °C. Tato reakce se přitom výhodně provádí za nepřístupu vlhkosti pod ochrannou atmosférou inertního plynu (dusík nebo argon).
Nezbytné výchozí látky pro převedení sloučeniny 2 na sloučeninu 3, které odpovídají zbytku R2, mohou být připraveny obecně známými standardními postupy. Přitom se jedná o struktury typu R2-B s omezením uvedeným pro způsob A (ovšem bez vázaného atomu kyslíku). B znamená například odštěpitelnou skupinu, jakou je Cl, Br, J nebo skupina OSO2R (kde R znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu).
Namísto cyklohexylidenové ochranné skupiny mohou být ve sloučenině 2, popřípadě sloučenině 3 použity také jiné ochranné skupiny odštěpitelné za mírně kyselých podmínek, jakými jsou isopropylidenová skupina nebo benzylidenacetalová skupina, jakož i terc.butylová skupina, methoxymethylová skupina, 1-ethoxyethylová skupina nebo tetrahydropyranyletherová skupina, silyletherová skupina, jako trimethylsilylová skupina nebo terc.butyldimethylsilylová skupina, nebo karbonátová skupina, jakou je benzyloxykarbonylová skupina a terc.butoxykarbonylová skupina, které jsou dobře známé z chemie peptidů a steroidů. Příprava takových chráněných sloučenin vychází rovněž ze sloučeniny 1.
Dalším krokem při způsobu A je hydrolýza laktonu 3 na sůl alkalického kovu 4 působením hydroxidu alkalického kovu, jakým je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Tato reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle, jakým je nižší alkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž výhodně se jako rozpouštědlo použije dioxan.
Reakce sloučeniny 3 na sloučeninu 4 se provádí při teplotě -20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Výhodně se tato reakce provádí při teplotě -10 až 60 °C, zejména při teplotě 0 až 30 °C.
Dalším reakčním stupněm je reakce sloučeniny 4 na sloučeninu 6, při které se do sloučeniny 4 zavede zbytek R3-Z-C(O}-. Za tím účelem se sloučenina 4 uvede v reakci v aprotickém organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan, pyridin nebo dimethylsulfoxid, se sloučeninou R3-Z-C(O)-Ra (5), ve které Ra může například znamenat Cl, Br, OC(O)-Ci-C4-alkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu nebo
-9CZ 286825 B6 tetrazolylovou skupinu, přičemž výhodnými významy jsou imodazolylová skupina a triazolylová skupina. Obzvláště se tato reakce provádí v přítomnosti báze, jakou je hydrid sodný, hydrid draselný, 4-dialkylaminopyridin nebo terciární amin, zejména však hydrid sodný.
Reakce sloučeniny 4 se sloučeninu 6 se provádí při teplotě -20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Výhodně se tato reakce provádí při teplotě 10 až 60 °C, zejména při teplotě 0 až 30 °C.
Sloučeniny vzorce R3-Z-C(O)-Ra (5) mohou být připraveny o sobě známými standardními postupy.
Výhodná forma provedení reakce sloučeniny 4 na sloučeninu 6 spočívá v tom, že se sloučenina 4 uvede v reakci s hydridem sodným v dimethylformamidu, načež se při teplotě 0 až 20 °C přidá roztok R3-Z-C(O)-imidazolu (5) v dimethylformamidu, výhodně za nepřístupu vlhkosti pod ochrannou atmosférou inertního plynu (argon nebo dusík).
Odštěpení ochranné skupiny při reakci sloučeniny 6 na sloučeninu 7 se provádí obecně známým způsobem, například působením zředěnou anorganickou kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková, nebo silnou organickou kyselinou, jakou je například kyselina trifluoroctová, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je cyklický ether, případně v přítomnosti vody, při teplotě z teplotního rozmezí od -20 °C až do teploty varu rozpouštědla, výhodně při teplotě 0 až 30 °C.
Získané sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou v případě, že obsahují karboxylovou skupinu, tvořit soli s anorganickými nebo organickými bázemi. Výhodnými jsou proto také takové soli s anorganickými bázemi, obzvláště fyziologicky přijatelné soli alkalických kovů, především sodné nebo draselné soli.
Ze solí alkalických kovů sloučenin obecného vzorce I s karboxylovou skupinou mohou být připraveny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 zahrnuje esterovou skupinu. Za tímto účelem se sloučenina 7 uvede v reakci za podmínek detailně uvedených při způsobu A v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, výhodně dimethylformamid, při teplotě -10 až 60 °C s alkylhalogenidem, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně alkyljodidem, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylbromidem nebo sloučeninou vzorce alkanoyl-O-CH(R7)-Br, ve kterém alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo sloučeninou vzorce alkanoyl-O-CH(R7)-J, ve kterém alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, za vzniku sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená esterovou skupinu a X = (CH2)m, kde m = 0.
-10CZ 286825 B6
Způsob B (definice M, Ra a B: viz způsob A)
0'
R “ fenylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atany β’’-Β (R5'=R2'u způsobu A)
o
-11CZ 286825 B6
18 (17 a 18 = obecný vzorec I, ve kterém R2 znamená skupinu O-alkyl(R’’)n, ve které alkylové zbytek obsahuje 1 a 10 uhlíkových atomů, skupinu O-alkenyl(Rn)n, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 10 uhlíkových atomů, nebo skupinu O-alkinyl(Ru)n, ve které alkinylový zbytek obsahuje 3 až 10 uhlíkových atomů, R4 má význam uvedený pro R2 a R5 znamená hydroxyskupinu, popřípadě R4 znamená hydroxy-skupinu a R5 má význam uvedený pro R2, R6 znamená atom vodíku, Y znamená atom kyslíku, X znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená 0, R1 znamená COOH a Z, R3 a R11, jakož i n mají významy uvedené pro obecný vzorec I).
Použitím způsobu B je možné obměnit zbytky R4 a R5. Přitom je důležité odštěpit cyklohexylidenovou ochrannou skupinu ve sloučenině 3 za vzniku sloučeniny 8. To může být provedeno známými standardními postupy. Výhodným postupem je hydrolýza sloučenin 3 v inertním organickém rozpouštědle, jakým je nižší alkohol, v přítomnosti organické kyseliny, jakou je sulfonová kyselina, například kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina trifluoroctová.
Reakce sloučeniny 3 na sloučeninu 8 se například provádí při teplotě -20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Výhodně se tato reakce provádí při teplotě -10 až 60 °C, zejména při teplotě 20 až 50 °C. Obzvláště výhodně se reakce sloučeniny 3 na sloučeninu 8 provádí v isopropanolu v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové při teplotě 40 °C.
Stupněm, který je pro způsob B charakteristický, je diferenciace obou volných hydroxy-skupin ve sloučenině 8. Za tím účelem se sloučenina 8 uvede v reakci se stéricky náročným trialkylsilylhalogenidem, jakým je například terc.butyldimethylsilylchlorid, terc.butyldifenylsilylchlorid nebo triisopropylsilylchlorid, v inertním organickém rozpouštědle, zejména v dimethyl-12CZ 286825 B6 formamidu, při teplotě -10 až 40 °C v přítomnosti báze, zejména imidazolu, za vzniku sloučenin 9 a 10, které se rozdělí chromatografícky.
Sloučeniny 9 a 10 mohou být zpracovány postupem, který je analogický s postupem převedení 5 sloučeniny 2 na sloučeninu 7 při způsobu A, takže jsou tímto způsobem umožněny variace zbytků R4 a R5 uvedené pro obecný vzorec I.
Způsob C (definice Ra: viz způsob A)
3' * ’ (RJ - (R11 )-2-pr-ep«ny I exy) případně
-13CZ 286825 B6
Ar znamená aromatický zbytek 1
' (7'= obecný vzorec I, ve kterém R2 znamená skupinu O-alkyl(Rn)n, ve které alkylový zbytek 5 obsahuje 3 uhlíkové atomy, n znamená 1 a R11 znamená aromatický zbytek, jaký je uveden pro obecný vzorec I, R4 a R5 znamenají hydroxy-skupinu, R6 znamená atom vodíku, Y znamená atom kyslíku, X znamená skupinu (CH2)m, kde m = 0 a R1 znamená COOH a Z a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, přičemž mohou být získány sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu O-alkenyl(Ru)n, popřípadě skupinu O-alkinyl(Rn)n, ve kterých ío alkylový zbytek obsahuje 3 uhlíkové atomy, v případě, že se neprovádí případná hydrogenace na sloučeninu 3', popřípadě sloučeninu 3IV).
-14CZ 286825 B6
Způsob C představuje alternativní způsob způsobu A pro řadu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. Pro R2 = O-alkyl(Rn)n, kde alkylový zbytek obsahuje 3 uhlíkové atomy, může sloužit meziprodukt 3', ve kterém R2 odpovídá 2-propionyloxyskupině. Takto se sloučenina 3' (R2 = 2- propionyloxy-skupina) uvede v reakci v inertním organickém rozpouštědle, jakým je toluen, benzen nebo n-heptan, za katalytického působení paladiového komplexu a halogenidu mědného, zejména jodidu mědného, s arylhalogenidem, zejména arylbromidem nebo aiyljodidem, na sloučeninu 3 (R2 = Rn-2-propionyloxy-skupina). Přitom musí být přidána báze, jakou je například primární, sekundární nebo terciární amin, zejména triethylamin. Báze může případně také sloužit jako rozpouštědlo a přídavek dalšího organického rozpouštědla je potom zbytečný.
Reakce sloučeniny 3' (R2 = 2-propyonyloxy-skupina) na sloučeninu 3 (R2 = Rn-2propionyloxy-skupina) se provádí při teplotě od -20 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla. Výhodně se tato reakce provádí při teplotě 20 až 90 °C, zejména při teplotě 60 až 80 °C.
Jako uvedený palladiový komplex může například sloužit ditrifenylfosfinpalladiumdichloridový komplex připravený z chloridu palladnatého a trifenylfosfinu nebo stejným způsobem z octanu palladnatého připravený ditrifenylfosfínpalladiumdiacetátový komplex, přičemž výhodným palladiovým komplexem je ditrifenylfosfínpalladiumdichlor.
Ze sloučeniny 3 (R2 = 2-propionyloxy-skupina) mohou být hydrogenačními katalyzátory cíleně připraveny sloučenina 3' (R2 = Rn-2-propenyloxy) nebo sloučenina 3IV (R2 = Rn-2propyloxyskupina). Tyto reakce se provádí v ethanolu nebo pyridinu pod atmosférou vodíku při normálním tlaku.
Reakce sloučeniny 3 (R2 = Rn-2-propionyloxy-skupina) na sloučeninu 3' (R2 = Rn-2propenyloxy-skupina) se provádí za použití palladia na síranu bamatém jako hydrogenačního katalyzátoru při teplotě od 0 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla. Výhodně se jako rozpouštědlo použije pyridin a hydrogenace se výhodně provádí při teplotě 20 až 50 °C, zejména při teplotě 20 až 30 °C.
Reakce sloučeniny 3' (R2 = (Rn)-2-propinyloxy-skupina) na sloučeninu 3IV (R2 = (Rn)propyloxy-skupina) se provádí za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru v ethanolu při teplotě -20 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla. Výhodně se tato hydrogenace provádí při teplotě 20 až 50 °C, zejména při teplotě 20 až 30 °C.
Další reakce sloučeniny 3n na sloučeninu 3IV, jakož i sloučeniny 4' na sloučeninu 7', tj. na sloučeniny obecného vzorce I, jsou podrobně popsané v rámci způsobu A.
-15CZ 286825 B6
Způsob D (definice Ra: viz způsob A)
(«}
II o
(24 = obecný vzorec I, ve kterém R1 znamená kyano-skupinu, X znamená skupinu (CH2)m, kde m = 0, R2 znamená skupinu O-alkyl(RH)n, v které alkylový zbytek obsahuje 3 až 10 uhlíkových atomů a n znamená 0 nebo 1, R4 a R5 znamená hydroxy-skupinu, R6 znamená atom vodíku, Y znamená atom kyslíku a R3, R11 a Z mají významy uvedené pro obecný vzorec I).
Pro uvedení způsobu D je objasněno ve stupních 1) až 5) příkladu 68.
-16CZ 286825 B6
Způsob E (definice Ra: viz způsob A)
(30 = obecný vzorec I, ve kterém R2 znamená skupinu alkyl(Rn)n, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, R4, R5, R6 znamenají atom vodíku, Y znamená atom kyslíku, X znamená skupinu (CH2)m, kde m = 0, R1 znamená skupinu COOH a Z, R3, R10 11 a n mají významy uvedené pro obecný vzorec I).
Způsob E je vhodný pro přípravu sloučeniny popsané v příkladu 70. V tomto příkladě lze také najít vhodné reakční podmínky, při kterých se tento způsob provádí.
-17CZ 286825 B6
Způsob F (definice Ra: viz způsob A)
5 (35 = obecný vzorec I, ve kterém R1 znamená skupinu COOH, X znamená skupinu (CH2)m, kde m = 3, R2 znamená skupinu O-alkyl(Rn)n, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinu O-alkenyl(Ru)n, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 10 uhlíkových atomů nebo skupinu O-alkinyl(Rn)n, ve které alkinylový zbytek obsahuje 3 až 10 uhlíkových atomů, R4 a R5 znamenají hydroxy-skupinu, R6 znamená atom vodíku a Z, R3, R11 a n mají významy 10 uvedené pro obecný vzorec I).
Tento způsob je objasněn v příkladu 63.
Výchozí sloučeniny pro způsoby A až F jsou známými sloučeninami nebo mohou být případně 15 připraveny za použití postupů, které jsou analogické s postupy popsanými v literatuře, nebo postupů, které jsou popsané v popisné části této přihlášky vynálezu.
Příprava sloučeniny 5 (srov. způsob A), která se například používá při syntéze sloučenin z příkladů 68, 78, 82, 96, 97 a 98, se vhodně provádí dále popsanými způsoby I, Π a ΠΙ.
-18CZ 286825 B6
Způsob I
Způsob II
Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíková atomy a
Azol znamená pro R13 uvedenou imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu nebo jejich thieno-, pyridino, pyrimidino- nebo benzo-anelované deriváty.
Způsob I
Příprava beta-Azol-substituovaného methylesteru kyseliny skořicové
Směs 50 methylesteru kyseliny 2,3-dibrom-3-fenylpropanové, 100 ml triethylaminu a 500 ml toluenu se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu, načež se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje. Filtrát se odpaří za vakua a takto získaná kyselina alfa-bromskořicová se dále použije bez jakéhokoliv čistění. K suspenzi 4,7 g hydridu sodného (80% v minerálním oleji) ve 100 ml bezvodého dimethylformaldehydu se za míchání po kapkách přidá 0,2 mol Azol-derivátu rozpouštěného ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu. Teplota reakční směsi se přitom udržuje chlazením ledem na teplotě nižší než 35 °C. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Dříve připravená kyselina alfa-bromskořicová se
-19CZ 286825 B6 rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu a k získanému roztoku se za míchání a chlazení ledem po kapkách přidá roztok Azol-sodné soli. Po dvouhodinovém míchání při okolní teplotě se přidá 10,8 ml kyseliny octové a reakční směs se za míchání přidá do 1,5 ml ledové vody, směs se několikrát extrahuje ethylacetátem a organické fáze se promyjí vodou. Organické fáze se potom vysuší, odpaří za vakua a získaný zbytek se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu nebo rekrystalizací.
Způsob II
Příprava beta-Azol-substituovaného ethylesteru kyseliny skořicové
Směs 20 g ethylesteru kyseliny propiolové, 0,11 mol Azol-derivátu a 15 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při okolní teplotě pod argonovou atmosférou. Přidá se špachtle hydridu sodného (80% v minerálním oleji). Když ustal vývoj vodíku, zahřívá se směs na teplotu 100 až 150 °C (teplota lázně) a průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí na okolní teplotu, zahustí za vakua a zbytek se rekrystalizuje z n-heptanu nebo se zředí malým množstvím směsi n-heptanu a ethylacetátu a chromatografícky přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu.
Způsob III
Příprava beta-Azol-substituovaných kyselin skořicových z beta-Azol-substituovaných esterů kyseliny skořicové
V roztoku 0,77 g hydroxidu sodného v 50 ml vody a 10 ml ethanolu se suspenduje 6,4 mmol beta-Azol-substituovaného methyl- nebo ethylesteru kyseliny skořicové a získaná suspenze se míchá až do okamžiku, kdy bylo chromatografií na tenké vrstvě za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu stanoveno, že reakce proběhla do konce, a kdy vzniklý čirý roztok. Tento roztok se zahustí za vakua, zředí asi 50 ml vody, načež se jeho pH nastaví za chlazení ledem 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2 až 3. V případě, že se vyloučí pevný podíl, odsaje se a vysuší za vakua. Jinak se roztok několikrát extrahuje methylenchloridem, organické fáze se vysuší, odpaří za vakua a zbytek se přečistí rekrystalizací nebo chromatograficky za použití silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu, etyhylacetátu a kyseliny octové.
Předmětem vynálezu jsou rovněž léčiva, jejichž podstata spočívá vtom, že obsahují jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
Uvedená léčiva se připraví o sobě známými běžnými způsoby. Jako léčiva se farmakologicky účinné sloučeniny (účinné látky) použijí bud’ samotné, nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí, granulí, prášků, roztoků nebo přípravků s protrahovaným uvolňováním účinné látky, přičemž obsah uvedené účinné látky nebo účinných látek v uvedené kompozici činí 0,1 až 95 %.
Volba pomocných farmaceutických látek pro požadované formulace léčiv představuje pro odborníka v oboru farmacie rutinní záležitost. Vedle rozpouštědel, gelotvomých přísad, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinné látky mohou být použity například antioxidační přísady, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovadla, látky korigující chuť, konzervační prostředky, solubilizační činidla nebo barviva.
-20CZ 286825 B6
Uvedené účinné látky mohou být aplikovány topicky, perorálně, parenterálně nebo intrevenózně, přičemž nejvhodnější aplikační forma závisí na typu léčené nemoci. Výhodným způsobem podání je perorální podání.
Za účelem získání aplikační formy pro perorální podání se účinné sloučeniny smísí s přísadami, které jsou pro tuto aplikační formu vhodné a jakými jsou nosičové látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a získaná směs se obvyklým způsobem převede do vhodné aplikační formy, jakou jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být například použity arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom může být příprava přípravků provedena formou jak suchého, tak i mokrého granulátu. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úvahu rostlinné nebo živočišné oleje, jakými jsou slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Za účelem získání subkutánních nebo intravenózních aplikačních forem se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné soli převedou případně společně s obvyklými látkami, jakými jsou solubilizační činidla, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přichází v úvahu voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerín, jakož i cukerné roztoky, například roztoky glukózy nebo mannitu, nebo také směsi různých rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro topické a lokální použití se hodí oční kapky, které obsahují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovém roztoku. Pro nazální aplikaci jsou vhodné aerosoly a spreje, jakož i hrubé prášky, které se podávají rychlou inhalací nosními dírkami, a především nosní kapky, které obsahují účinné sloučeniny ve vodném nebo olejovém roztoku.
Velikost podávaných dávek účinné látky obecného vzorce I a jejich četnost závisí na míře účinku a době trvání účinku použité účinné sloučeniny podle vynálezu, dále na typu a závažnosti léčené nemoci a na pohlaví, věku, hmotností a individuální odezvě léčeného savce. Průměrně se doporučená denní dávka sloučeniny podle vynálezu pohybuje v případě 75 kilogramového savce, především člověka, v rozmezí od 10 do 500 mg, výhodně v rozmezí asi 25 až 250 mg, přičemž tato dávka může být případně podána v několika dílčích dávkách.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech se okolní teplotou rozumí teplota asi 18 až 25 °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 1,5-laktonu kyseliny lL-(l(OH),3,4-0-cyklohexyliden-5-tetrahydroxycyklohexankarboxylové 2 z kyseliny D-chinové 1
163,3 g (0,85 mol) sloučeniny 1 se suspenduje ve 186 ml (1,8 mol) cyklohexanu. K získané suspenzi se přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Potom se směs pomalu zahřeje na teplotu 200 °C (teplota lázně) a azeotropně se oddestiluje směs vody a cyklohexanonu. Když již nedochází k destilaci azeotropní směsi, míchá se světležlutý reakční roztok ještě po dobu 2 hodin při teplotě lázně 200 °C. Potom se reakční roztok ponechá vychladnout na teplotu 70 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 10 g hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidá 700 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom
-21CZ 286825 B6 se organická fáze zahustí za vakua. Světležlutý zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi isopropanolu a vody v poměru 1:1, přičemž se získá 142,1 g (75%) laktonu 2 ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 140-141 °C.
Příprava /lR,2R,3R,5S-l,2-0-cyklohexyliden-5-fenylmethoxy-3,5-laktonylcyklohexan-l,2diolu (3, R2 = O-CHr-fenylová skupina)
0,81 g (28 mmolů) hydridu sodného (80% v minerálním oleji) se suspenduje pod ochrannou atmosférou argonu ve 14 ml bezvodého dimethylformamidu, načež se k této suspenzi po kapkách přidá při teplotě 0 °C 7,1 g (28 mmol) alkoholu 2 rozpuštěného v 16 ml bezvodého dimethylformamidu. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C, načež se k ní přidá opět při teplotě 0 °C 3,5 ml benzylbromidu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin, načež se k ní přidá při teplotě 0 °C nasycený roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po zahuštění za vakua se získaný zbytek rekiystalizuje ze směsi n-heptanu a methyl-terc.butyletheru v objemovém poměru 5:1. Získá se 7,18 g (75 %) benzyletheru 3 (R2 = O-CH2-fenylová skupina) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 122-126 °C.
Příprava sodné soli kyseliny /lS,3R,4R,5S/-3-hydroxy—4,5-O-cyklohexyliden-l-fenylmethyloxycyklohexankarboxylové 4 (R2 = O-CH2-fenylová skupina) ze sloučeniny 3 (R2 = O-CH2fenylová skupina)
3,1 g (9 mmol) laktonu 3 (R2 = O-CHr-fenylová skupina) se rozpustí ve 20 ml dioxanu, načež se k získanému roztoku přidá při okolní teplotě 9,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Získaná emulze se potom míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin, načež se zahustí za vakua a získaný bezbarvý zbytek se suší po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C za vysokého vakua nad hydroxidem draselným. Získá se 3,32 g (96 %) sodné soli 4 (R2 = O-CHr-fenylová skupina) ve formě bezbarvého pevného produktu.
Teplota tání: 276-279 °C (za rozkladu).
Příprava kyseliny /1 S,3R,4R,5S/-3-/(E)-3-(4-trimethylsilylethoxymethoxyfenyl)propenoyl/oxy-4,5-O-cyklohexyliden-l-fenylmethyloxycyklohexankarboxylové 6 (R2 = O-CHr-fenylová skupina) ze sloučeniny 4 (R2 = O-CHr-fenylová skupina)
a) Příprava imidazolu kyseliny (E)-3-(4-trimethylsilylethoxymethoxyfenyl)-2-propenové 5 (Ra = imidazolylová skupina)
a) 1,62 g (5,5 mmolu) kyseliny (trimethylsilylethoxymethoxyfenyl)propenové 6 (Ra = OH, Z = CH = CH, R3 (chráněn) = 4-(trimethylsilylethoxymethoyfenylová skupina) se rozpustí v 10 ml bezvodého dimethylformamidu. K získanému roztoku se potom při okolní teplotě přidá roztok 0,92 g (5,5 mmol) karbonyldiimidazolu rozpuštěného v 10 ml bezvodého dimethylformamidu. Tento přídavek se provádí po kapkách. Potom se tento roztok zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 60 až 70 °C, přičemž lze pozorovat tvorbu oxidu uhličitého.
b) 2,1 g (5,5 mmol) sloučeniny 4 (R2 = O-CHr-fenylová skupina) se rozpustí ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu. K získanému roztoku se pod atmosférou argonu a při teplotě 25 °C přidá 165 mg (5,5 mmol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji). Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C. Potom se po kapkách přidá roztok sloučeniny 5 připravený ve stupni a). Po třech hodinách při teplotě 0 až 5 °C se reakční směs přidá k nasycenému roztoku
-22CZ 286825 B6 chloridu amonného, směs se extrahuje ethylacetátem a sloučené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění za vakua se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, nheptanu a kyseliny octové v objemovém poměru 20:60:1. Získá se 2,5 g (71 %) esteru 6 (R2 = OCífy-fenylová skupina, Z = CH = CH, R3 (chráněn) = 4-(trimethylsilylethoxymethoxyfenylová skupina)) ve formě bezbarvého oleje.
Příprava kyseliny /1 S,3R,4R,5S/-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy1-fenylmethyloxycyklohexankarboxylové (R3 = 4-hydroxyfenylová skupina, Z = CH=CH, R2 = fenylmethyloxyskupina) ze sloučeniny 6
2,7 g (7,0 mmol) sloučeniny 6 se rozpustí ve 130 ml dioxanu a k získanému roztoku se při okolní teplotě a za míchání přidá 95 ml (0,19 mol) 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Po ukončení reakce se pH čirého roztoku nastaví 2N louhem sodným na hodnotu 3 až 4 a roztok se zahustí za vakua. Pevný zbytek se za zahřívání rozmíchá v ethylacetátu a nerozpuštěný chlorid sodný se odfiltruje. Filtrát se znovu zahustí a zbytek se rozmíchá v methyl-terc.butyletheru. Zbytek se odsaje a vysuší za vysokého vakua. Získají se 2,0 g (70%) kyseliny /lS,3R,4R,5S/-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-lfenylmethyloxycyklohexankarboxylové 7 ve formě bezbarvého pevného produktu.
Teplota tání 209-212 °C.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
Příklad 2
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/-oxy-4,5-dihydroxy-l-(2thienylmethyl)oxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 140 °C.
Příklad 3
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/-oxy-4,5-dihydroxy-l-(2propinyl)oxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 197 °C.
Příklad 4
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-chlorfenylpropyl)oxy-4,5-dihydroxy-3-(2-pyridinkarbonyl)oxycyklohexankarboxylová
Teplota tání: 128-130 °C.
-23CZ 286825 B6
Příklad 5
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-chlorfenylpropyl)oxy-3-/(E)-3-(4-chydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 215-219 °C.
Příklad 6
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-methoxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 242-243 °C.
Příklad 7
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-ethoxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 227-228 °C.
Příklad 8
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-l-propyloxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 221 °C.
Příklad 9
Kyselina /1 S,3R,4R,5 S/-1 -(3-fenylpropyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoy 1/oxy-
4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 203 °C.
Příklad 10
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-chlorfenylmethyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 211 °C.
Příklad 11
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4—methylfenylmethyl)oxy-3-/(E)-3-(4—hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 198 °C.
-24CZ 286825 B6
Příklad 12
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-trifluormethylfenylmethyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2propenoyl/oxy—4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 195-200 °C.
Příklad 13
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-bifenylmethyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 222 °C.
Příklad 14
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(l-naftylmethyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-
4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 165-170 °C.
Příklad 15
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(2-naftylmethyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-
4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 198 °C.
Příklad 16
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-methoxyfenylmethyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 189-191 °C.
Příklad 17
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4—fluorfenylmethyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 214 °C.
-25CZ 286825 B6
Příklad 18
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-kyanofenylmethyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 238-241 °C.
Příklad 19
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(3-methoxyfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 208-210 °C.
Příklad 20
Kyselina /1 S,3R,4R,5S/-1 -((E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfeny 1)2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 170-173 °C.
Příklad 21
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-((3-chlorfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 211 °C.
Příklad 22
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-fenylbutyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-
4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 217 °C.
Příklad 23
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3,3-difenylpropyl)oxy-3-(E}-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 155-160 °C.
Příklad 24
Sodná sůl kyseliny /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-terc.butylfenyl)methyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylové
Teplota tání: 80-90 °C.
-26CZ 286825 B6
Příklad 25
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-chlor-2-methoxyfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl-2-propenoyl/oxy—4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 190-194 °C.
Příklad 26
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 215-218 °C.
Příklad 27
Kyselina /lS,3S,4R,5S/-l-(3-(4-chlorfenyl)-2-propinyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 233-234 °C.
Příklad 28
Kyselina /1 S,3 R,4R,5 S/-1 -/3,3-di-(4—chlorfenyl)propy l/oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 122-126 °C.
Příklad 29
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-((E)-3-(2-chlorfenyl)-2-propenyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 192-196 °C.
Příklad 30
Kyselina /1 S,3R,4R,5S/—1—(4—fenoxybutyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-
4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 194-195 °C.
-27CZ 286825 B6
Příklad 31
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(3,4-dichlorfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 213-215 °C.
Příklad 32
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-(4-chlorfenyl)butyl)oxy-3-/(E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 77-82 °C.
Příklad 33
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-chlorfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
MS: m/E = 505 (M+H*).
Příklad 34
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-chlorfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-(2-methoxyfenyl)-2-propenoyl/oxy—4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
MS: m/e = 505 (M+H*).
Příklad 35
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-(3-(2-ethoxykarbonylthienyl)oxy)butyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 144-147 °C.
Příklad 36
Kysel ina /1 S,3 R,4R,5 S/-1 -(3-(2-thienyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxyová
Teplota tání: 211-213 °C.
Příklad 37
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(2-thienyl)methyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 140 °C (za rozkladu).
-28CZ 286825 B6
Příklad 38
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(2-thienyl)methyl)oxy-3-/(E)-3-(3-methoxythienyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxalová
MS: m/e = 455 (M+tT).
Příklad 39
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(3-thienyl)methyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 156-160 °C.
Příklad 40
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-/3-(2-(5-chlorthienyl))propyl/oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 215-218 °C.
Příklad 41
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-/4-(3,5-dimethyldiethieno(3,2b:3',2'-e)pyridinyl)butoxy-3-/(E)-3(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 240-244 °C.
Příklad 42
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-/(3,5-dimethyldiethieno(3,2-b:3',2'-e)pyridinyl/oxy-3-/(E)-3-/4hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 240-244 °C.
Příklad 43
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(3-thienyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy—4,5-dihydroxy-cyklohexakarboxylová
Teplota tání: 211-213 °C.
-29CZ 286825 B6
Příklad 44
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(4-chlorfenylpropyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)propoyl/oxy-
4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 157-159 °C.
Rada dalších sloučenin podle vynálezu se připraví způsobem C
1. Alkylace
30,0 g (0,118 mol) laktonů 2 se rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu. K získanému roztoku se potom pod atmosférou argonu a při okolní teplotě přidá 5,3 g (0,176 mol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji). Po 1,5 hodiny se směs ochladí na teplotu 0 až 10 °C a k takto ochlazené směsi se v průběhu 30 minut po kapkách přidá 20 ml (0,265 mol) propargylbromidu. Zbarvení roztoku pomalu ztmavne. Po jedné hodině (kontrola chromatografii na tenké vrstvě) se reakční směs přidá k polonasycenému roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění za vakua se zbytek chromatografuje na 1 kg silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:5. Získá se 30,0 g (87 %) propargyletheru 3' (R2 = propionyloxy-skupina) ve formě hutného oleje.
2. Kopulace
24,0 g (0,082 mmol) propargyletheru 3' (R2 = propionyloxyskupina) se rozpustí ve 150 ml bezvodého toluenu a 50 ml bezvodého triethylaminu. K tomuto roztoku se pod atmosférou argonu postupně přidá 0,354 g (0,002 mmol) chloridu paladnatého, 1,05 g (0,004 mmolu) trifenylfosfmu, 19,55 g (0,082 molu) 4-chlorjodbenzenu a 0,050 g (0,0003 mmol) jodidu mědného. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 80 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, vytvořený triethylamoniumhydrobromid se odfiltruje a tato sraženina se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí za vakua a hutný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na 1 kg silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:5 (zbytek se před nanesením na silikagel rozpustí v malém (!!) množství ethylacetátu. Získá se 23,0 g (69%) fenylpropionyletheru 3 (R2 = 3-(4-chlorfenyl)-2-propionyloxy-skupina), který se rekrystalizuje z methylcyklohexanu.
Teplota tání: 79 °C.
Příprava alkenu 3' (R2 = 3-(4-chIorfenyl)-2-propenyloxy) z alkinu 3 (R2 = 3-(4-chlorfenyl)2-propionyloxy-skupina) g (29,8 mmolu) alkinu 3 (R2 = 3-(4-chlorfenyl)-2-propionyloxy)-skupina) se rozpustí ve 300 ml pyridinu a k získanému roztoku se přidají 3,0 g palladia na síranu bamatém (10% palladium). Získaná suspenze se třepe pod atmosférou vodíku při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin. Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a pyridinový roztok se zahustí za vakua. Získá se 11,2 g (93 %) alkenu 3' (R2 = 3-(4-chlorfenyl)propenyloxy-skupina) ve formě bezbarvého pevného produktu. Teplota tání: 155-157 °C. Další reakční stupně se provádí způsobem, který je analogický se způsobem A (stupně 3 až 7).
-30CZ 286825 B6
Příprava alkanu 3IV (R2 = 3-(4-chlorfenyl)propyloxy)-skupina) zalkinu 3' (R2 = 3-(4chlorfenyl)propionyloxy-skupina)
6,0 g (14,9 mmol) alkinu 3 (R2 = 3-(4-chlorfenyl)-2-propionyloxy-skupina) se rozpustí v 50 ml směsi ethanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:4 a k získanému roztoku se přidá 1,0 g rhodiana oxidu hlinitém (5% rhodium). Reakční směs se třepe pod vodíkovou atmosférou při okolní teplotě po dobu asi 15 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Získá se 6,05 g (100 %) alkanu 3IV (R2 = 3-(4-chlorfenyl)propyloxy-skupina) ve formě bezbarvého oleje.
Také takto připravené alkany 3 byly dále zpracovány způsobem A (stupně 3 až 7).
Příklad 45
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-fluorfenyl)propyl)oxy-3-(E)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 140-170 °C.
Příklad 46
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-((Z)-3-(4-€hlorfenyl)-2-propenyl)oxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 208-209 °C.
Příklad 47
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-((Z)-3-(5-pyrimidyl)-2-propenyl)oxy-3-/(E)-3-(4-methoxyfenyl)2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 75-78 °C.
Příklad 48
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-((Z)-3-(5-pyrimidyl)-2-propenyl)oxy-3-/(E)-3-(4-methoxyfenyl)2-propenoyl/oxy-4,5-0-cyklohexyliden-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 165-167 °C.
Příklad 49
Kyselina /1 S,3R,4R,5 S/-1 -((Z)-3-(2-naftyl)-2-propenyl)oxy-3-/(E)-3-(4-methoxyfenyl)-2propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 146-149 °C.
-31CZ 286825 B6
Příklad 50
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-((Z)-3-(3-trifluormethylfenyl)-2-propenyl)-oxy-3-/(E}-3-(4hydroxy)-2-propenoyl/oxy—4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 187-190 °C.
Příklad 51
Methylester kyseliny /1 S,3R,4R,5S/-l-(3-(4—chlorfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylové
MS: m/e = 505 (M+H4).
Příklad 52
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-chlorfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-3-fenyl-2-propenoyl/oxy—4,5dihydroxy-cyklohexan karboxylová
MS: m/e = 475 (M+H4).
Příklad 53
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-€hlorfenyl)propyl)oxy-3-(3,4-dichlorfenyl-2-propenoyl/oxy-
4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
MS: m/e = 543 (M+H4).
Příklad 54
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-chlorfenyl)propyl)oxy-3-/(E)-2-fenyl-l-cyklopropylkarbonoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
MS: m/e = 489 (M+H4).
Příklad 55
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-chlorfenyl)propyl)oxy-3-/3-(4-hydroxyfenyl)propoyl/oxy-
4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
MS: m/e = 493 (M+H4).
Příklad 56
Kyselina /lS,3R,4R,5S/-l-(3-(4-chlorfenyl)propyl)oxy-3-/3-(4-methoxyfenyl)propoyl/oxy-
4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
MS: m/e = 507 (M+H4).
-32CZ 286825 B6
Příklad 57
Kyselina /1 S,3R,4R, 5 S/- l-(2-(4-chlorfenyl>-1 -cyklopropylenmethyl)-oxy-3-/(E)-3-(4hydroxyfenyl)-2-propenoyl/oxy-4,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 195-199 °C.
Příklady obměny zbytků R4 a R5 při způsobu B
Příprava laktondiolu 8 (R2 = -O-CH-CH=CH=CH-(p-CI-fenyl), cis) ze sloučeniny 3 (R2 = -OCH=CH-(p-Cl-fenyl), cis)
11,0 g (27,7 mmol) laktonu 3 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) se rozpustí v isopropanolu. K získanému roztoku se přidá 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ponechá stát při okolní teplotě po dobu 48 hodin, načež se neutralizuje IN louhem sodným, zahustí za vakua a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 7,8 g (90 %) laktondiolu 8 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) ve formě bezbarvého pevného produktu.
Příprava 5-terc.butyldímethylsÍlyloxy-sloučeniny 9 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) z laktondiolu 8 (R2 = -O-CH-CH=CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis)
5,0 g (15,4 mmolu) laktondiolu 8 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) a 4,15 g (61,9 mmol) imidazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,9 g (26 mmol) terc.butyldimethylsilylchloridu. Po 4 hodinách se k reakční směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje methyl-terc.butyletherem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:3. Získá se 5,7 g (84 %) silyletheru 9 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Clfenyl),cis)ve formě bezbarvého pevného produktu. Teplota tání: 71 °C.
V případě, že se reakce provádí při okolní teplotě, může být tímto způsobem získána také směs obou silyletherů 9 a 10, které mohou být rozděleny na silikagely za použití eluční soustavy tvořené směsí výše uvedených rozpouštědel.
Příprava 3,3-di-(4-chlorfenyl)-2-propenyletheru 11 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) ze sloučeniny 9 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis)
1,0 g (2,3 mmolu) alkoholu 9 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) se rozpustí ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu. K získanému roztoku se při okolní teplotě a pod atmosférou argonu po kapkách přidá 150 ml (5 mmol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji) a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se směs ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se přidá 0,85 g (3,2 mmol) 3,3-di-(4-chlorfenyl)-2-propenylbromidu rozpuštěného v 5 ml bezvodého dimethylformamidu, načež se reakční směs ponechá ohřát na okolní teplotu. Po 14 hodinách se k reakční směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje methyl-terc.butyletherem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:3. Získá se 0,5 g (84 %) etheru 11 (R2 = -O-CH-CH=CH-(p-Cl-fenyl), cis) ve formě bezbarvého oleje.
Uvedená sloučenina 11 se převede na sloučeninu z příkladu 58 způsobem, který je analogický se způsobem A.
-33CZ 286825 B6
Příklad 58
Kyselina /1 S,3R,4R,5 S/-l-((Z)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenyl)oxy-3-/(E)-3-(4-hydroxyfenyl)propoyl/oxy-4-/3,3-di-(4-chlorfenyl-4-propenyl/oxy-5-dihydroxy-cyklohexankarboxylová
Teplota tání: 157-161 °C.
Postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 58, se také syntetizuje sloučenina z příkladu 59.
Příklad 59
Sodná sůl kyseliny /lS,3R,4R,5S/-l-((Z)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenyl)oxy-3-/(E)-(4-hydroxyfenyl)propoyl/oxy-4-fenylmethoxy-5-dihydroxy-cyklohexankarboxylové 'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): d = 1,85-2,3 ppm (m, 3Η), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,05-^1,70 (m, 6 H), 5,2-5,38 (m, IH), 5,82-5,93 (m, IH), 6,3 (d, J = 10,0 Hz, IH), 6,42-6,5 (m, IH), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,2-7,55 (m, 12H), 11 ppm (1H).
Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1, se připraví sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 60
T.t.: 230°C
Příklad 61
T.t.: 175-179 °C
OH
-34CZ 286825 B6
T.t.: 211-212°C
Příklad 62
Příklad 63
1) Ke 30,0 g (73,7 mmolu) sloučeniny 63A
ve 250 ml bezvodého toluenu se pod atmosférou argonu a při teplotě -50 až -60 °C přidá 68 ml 1,2M diisobutylaluminiumhydridu. Po jedné hodině se při teplotě -60 °C ke směsi po kapkách přidá 50 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 9:1. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu 0 °C, načež se přidá k IN roztoku hydrogensíranu draselného (pH asi 4), směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší nad síranem sodným. Po zahuštění se získá 30,0 g sloučeniny 63B
která se bez přečištění použije v následujícím reakčním stupni.
2) 19,8 g (88,1 mmol) triethylfosfonacetátu se rozpustí ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se pod atmosférou argonu a při teplotě 0 až 5 °C po částech přidá 2,65 g 80% hydridu sodného. Po 20 minutách se získá čirý nahnědlý roztok, ke kterému se při teplotě -40 až -50 °C po kapkách přidá 30,0 g (73,4 mmol) sloučeniny 63B rozpuštěné ve 100 ml bezvodého
-35CZ 286825 B6 tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách při teplotě -20 až -30 °C se reakční směs přidá k nasycenému roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem, načež se sloučené organické fáze vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografíckém přečištění získaného zbytku na silikagelu se získá 22,3 g sloučeniny 63C
63C ve formě bezbarvého oleje.
3) Sloučenina 63C se o sobě známým způsobem převede na sloučeninu 63D
630 a potom zpracuje postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 1 (stupeň b a 6 na 7), na sloučeninu 63 vzorce
m/e = 503 (M+H+)
Postupem, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, byly také připraveny sloučeniny z následujících příkladů
-36CZ 286825 B6
T.t. :205-208 °C
Příklad 64
Příklad 65
T.t.: 194-195°C m/e = 605 (M+H+)
Příklad 67
T.t. :158-161 °C
OH
-37CZ 286825 B6
Příklad 68
1) 15 ml 2M roztoku diethylzinku v toluenu se při teplotě 0 °C zavede do 150 ml vodného dichlormethanu, načež se po argonovou atmosférou po kapkách přidá 10,4 g (59,2 mmol) chlorjodmethanu a směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 30 minut. Potom se po kapkách přidá 6,0 g (14,8 mmol) sloučeniny 68A
rozpuštěné v 50 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční roztok se ponechá v průběhu 2 hodin ohřát na teplotu 25 °C, načež se tento roztok hydrolyzuje nasyceným roztokem chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem, načež se organická fáze zahustí za vakua. Získá se 5,5 g (91 %) cyklopropanového derivátu 68B vzorců
(směs obou možných diastereomerů v poměru 3:1). Směs diastereomerů může být rozdělena krystalizací z i-propanolu.
2) 2,0 g (4,8 mmol) laktonu 68B se pod argonovou atmosférou rozpustí v 50 ml vodného toluenu, načež se k tomuto roztoku při teplotě -60 °C po kapkách přidá 4,1 ml 1,2M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -60 °C a potom se hydrolyzuje 10 ml vody. Ke směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného, načež se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Získají se 2 g (99 %) laktolu 68C vzorce
-38CZ 286825 B6 ve formě bezbarvého oleje.
3) 2,0 g (4,76 mmol) sloučeniny 68C se rozpustí v 50 ml MeOH. K tomuto roztoku se při teplotě 25 °C po kapkách přidá roztok 5,1 g hydroxylaminhydrochloridu a 5,0 g hydroxidu draselného v 50 ml MeOH. Po dvouhodinovém míchání při teplotě 25 °C se reakční směs nalije do vody a extrahuje methyl-terc.butyletherem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Získaný produkt 68D vzorce
se použije bez přečištění v následujícím reakčním stupni.
4) 2,1 g (4,8 mmol) sloučeniny 68D se zavede do 50 ml vodného dichlormethanu, načež se k této směsi přidá při teplotě 25 °C 4,6 g (12,3 mmolu) karbonyldiimidazolu. Směs se potom zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 3 hodin. Po ukončení tvorby oxidu uhličitého se přidá 100 ml bezvodého methanolu a směs se opětovně zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs zahustí za vakua, zbytek se vyjme methyl-terc.butyletherem, promyje 0,lN roztokem hydrogensíranu draselného a organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:4. Získá se 1,3 g sloučeniny 68E vzorce
ve formě bezbarvého oleje.
5) Postupem, který je analogický s postupem převedení sloučeniny 4 na sloučeninu 6 podle příkladu 1, se ze sloučeniny 68E získá sloučenina 68 vzorce
-39CZ 286825 B6 m/θ = 584 (M+H+)
T.t .:197-202 °C
8
Příklad 69
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se připraví sloučenina 69
Příklad 70
Stupeň 1: Methylester kyseliny l-/4-(4-chlorfenyl)butyl/-cyklohex-3-enkarboxylové 70B ze sloučeniny 70A mmolu (11,9 ml) bezvodého diisopropylaminu se rozpustí ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu a získaný roztok se chladí pod ochrannou inertní atmosférou (dusík nebo argon) na chladící lázni suchý led/aceton. K takto chlazenému roztoku se potom za intenzivního míchání přilije 80 mmolu (50 ml) 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut, načež se kní po kapkách přidá 75 mmol (10,5 g) methylesteru kyseliny cyklohex-3-en-l-karboxylové 70A
0A (tento produkt je komerčně dostupný) v 10 ml tetrahydrofuranu tak, že teplota reakční směsi nevystoupí na -65 °C. Reakční směs se potom míchá při teplotě -70 až -80 °C, načež se k ní po kapkách přidá 74 mmolů (21,8 g) 4-(4-chlorfenyl)butyljodidu rozpuštěného ve 25 ml tetrahydrofuranu tak, že teplota reakční směsi nepřestoupí -65 °C. Reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při
-40CZ 286825 B6 teplotě -70 až -80 °C, načež se odstaví chladicí lázeň. Když teplota reakční směsi dosáhne 10 °C, vmíchá se reakční směs do 400 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, třikrát extrahuje methyl-terc.butyletherem, načež se sloučené extrakty promyjí 3 krát vodou a 2 krát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za vakua. Získaný surový produkt se potom mžikově chromatografuje na silikagelu za požití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:9. Získá se produkt 70B vzorce
ve formě bílého, nízkotajícího vosku.
Hmotové spektrum: m/e = 307 (M+H1-).
Stupeň 2: Sodná sůl kyseliny l-/4-(4-chlorfenyl)butyl/cyklohex-3-en-l-karboxylové 70C ze sloučeniny 70B
22,7 g methylesteru kyseliny l-/4-(4-chlorfenyl)butyl/cyklohex-3-en-l-karboxylové 70B se rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 100 ml dioxanu. K tomuto roztoku se přidá roztok 8g hydroxidu sodného v 50 ml vody a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod ochrannou atmosférou inertního plynu po dobu 16 hodin. K ochlazenému reakčnímu roztoku se přidá 200 ml vody, 100 ml toluenu a 100 ml n-heptanu a směs se dobře promíchá. Vyloučený produkt se odsaje, promyje malým množstvím chladné vody a směsí nheptanu a toluenu v objemovém poměru 1:1a vysuší za vakua. Získá se sloučenina 70C vzorce
(>Να
0C (♦.) ve formě bezbarvých lesklých šupinek, které až do teploty 240 °C netají. Volná báze, získaná ze sodné soli 70C okyselením koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, taje při teplotě 8687 °C.
Stupeň 3: l-/4-(4-Chlorfenyl)butyl/-4-exo-jod-6-oxabicyklo/3.2.1/-oktan-7-on 70D ze sloučeniny 70C
22,2 g sodné soli kyseliny l-/4-(4-chlorfenyl)butyl/cyklohex-3-en-l-karboxylové 70C se suspenduje v roztoku 22 g hydrogenuhličitanu sodného a 68 g jodidu draselného ve 350 ml vody. Ktéto suspenzi se přidá 175 ml methyl-terc.butyletheru a 20 g jodu a směs se míchá pod ochrannou atmosférou inertního plynu po dobu 16 hodin. K reakčnímu roztoku se potom po částech přidá 10% vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného až do vymizení jodového zbarvení a roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem. Získané extrakty se dvakrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vakua. Získá se sloučenina 70D vzorce
-41CZ 286825 B6
ve formě mírně nažloutlého pevného produktu tajícího při teplotě 84 až 86 °C.
Stupeň 4: l-/4-(4-chlorfenyl)butyl/-6-oxabicyklo/3.2.1/oktan-7-on 70E ze sloučeniny 70D g l-/4-(4-chlorfenyl)butyl/-4-exo-jod-6-oxabicyklo/3.2.1/oktan-7-onu 70D se rozpustí ve 20 ml bezvodého methyl-terc.butyletheru. K získanému roztoku se pod ochrannou atmosférou inertního plynu po kapkách přidá asi 0,1 ml 1 molámího roztoku triethylboranu v tetrahydrofuranu a potom 1,35 ml tributylcínhydridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě, načež se kní přidá roztok 5 g fluoridu draselného v 50 ml vody a získaná směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Vyloučená sraženina se odsaje, filtrát se třikrát extrahuje methyl-terc.butyletherem, extrakty se dvakrát promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla oddestilováním za vakua. Surový produkt se potom mžikově chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:3. Získá se produkt 70E
70E ve formě bezbarvého oleje, kteiý časem tuhne na nízkotající vosk.
Hmotové spektrum: m/e = 293 (M+H4-).
Stupně 5 a 6 se provádí postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v příkladu 1. Takto se získá sloučenina 70 vzorce
m/e = 470
-42CZ 286825 B6
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu sloučeniny.
se připraví také následující
Příklad 71
m/e = 475 (M+H+) io Příklad 72
m/e = 543 (M+H+)
Příklad 73
m/e = 488 (M+H+)
-43CZ 286825 B6
m/e = 489 (M+H+)
Příklad 75
C I
m/e = 450 (M+H+)
Příklad 76
CH3
-44CZ 286825 B6
Příklad 77
Příklad 79 m/e = 507 (M+H+) m/e = 541 (M+H+)
Cl
m/e = 576 (M+H+)
-45CZ 286825 B6
Příklad 80
m/e = 502 (M + H+)
Příklad 81
m/e = 601 (M+H+)
Příklad 82
m/e = 591 (M+H+)
-46CZ 286825 B6
Příklad 83
OH m/e = 491 (M + H+)
Příklad 84
m/e * 449 (M+H+)
Příklad 85
m/e = 539 (M+H+)
-47CZ 286825 B6
m/e = 495 (M+H+)
Příklad 87
m/e = 500 (M + H+)
Příklad 88
m/e = 500 (M+H+)
-48CZ 286825 B6
Příklad 89
m/e = 476 (M + H+)
Příklad 90
m/e = 499 (M+H+)
Příklad 91
m/e = 463 (M + H+)
-49CZ 286825 B6
Příklad 92
m/e « 553 (M + H+)
Příklad 93
m/e = 481 (M+H+)
Příklad 94
m/e = 473 (M+H+)
Příklad 95
m/e = 603 (M+H+)
-50CZ 286825 B6
Příklad 96 m/e = 619 (M + H+)
Příklad 97
m/e = 467 (M+H+)
Příklad 98
m/e = 465 (M + H+)
Příklad 99
m/e = 491 (M+H+)
-51CZ 286825 B6
Příklad 100
m/e = 489 (M+H+)
Příklad 101
m/e = 683 (M+H+)
Příklad 102
m/e = 683 (M+H+)
-52CZ 286825 B6
Příklad 103
Příklad 104
m/e = 539 (M+H+) ίο V rámci způsobu C byly postupem, který je analogický s postupem popsaným před příkladem 45, připraveny sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 105
m/e = 507 (M+H+)
-53CZ 286825 B6
Příklad 106
m/e = 509 (M+H+)
Příklad 107
m/e = 483 (M + H+)
T.t. :135°C
Příklad 108
m/e = 555 (M+H+)
-54CZ 286825 B6
Příklad 109
m/e = 588 (M+H+)
Příklad 110
m/e = 515 (M+H+)
Příklad 111
T.t. :161 °C
Příklad 112
m/e = 565 (M+H+)
-55CZ 286825 B6
Příklad 113
m/β = 495 (M+H+)
Příklad 114
Příklad 115
m/e = 455 (M+H+)
Příklad 116
m/e = 533 (M+H+)
-56CZ 286825 B6
Příklad 117
Příklad 118
m/e = 475 (M+H+)
Příklad 119
m/e = 479 (M+H+)
-57CZ 286825 B6
Přiklad 120
m/e = 483 (M+H+)

Claims (9)

1. Substituované cyklohexanové deriváty obecného vzorce I (I) ve kterém
R1 znamená kyano-skupinu; karboxylovou skupinu; karboxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou zvolenou z množiny, zahrnující skupinu -COO-alkyl, kde alkyl znamená přímý, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinu -COO-CH(R7)-0-alkanoyl, kde alkanoyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkanoylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -COO-benzyl, skupinu -COO-fenyl, skupinu CONH-alkyl, kde alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, a skupinu -CONR8R9; alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; skupinu SO3-alkyl, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; skupinu SO3H; skupinu SO2NR8R9; skupinu PO(OH)2; skupinu PO(OH)(O-alkyl), kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; skupinu PO(O-alkyl)2, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R2 znamená skupinu alkyl(Rn)n, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; skupinu O-alkyl(Ru)n, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až
-58CZ 286825 B6
10 uhlíkových atomů; skupinu alkenyl(Rn)n, kde alkenyl znamená alkenylový zbytek obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; skupinu O-alkenyl(Rn)n, kde alkenyl znamená alkenylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; skupinu alkinyl(Ru)n, kde alkinyl znamená alkinylový zbytek obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; skupinu O-alkinyl(Ru)n, kde alkinyl znamená alkinylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; skupinu Salkyl(Rn)n, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; skupinu S-alkenyl(Rn)n, kde alkenyl znamená alkenylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; skupinu S-alkinyl(Rn)n, kde alkinyl znamená alkinylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; skupinu NH-alkyl(RH)n, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; skupinu NH-alkenyl(Rn)n, kde alkenyl znamená alkenylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; nebo skupinu NH-alkinyl(Ru)n, kde alkinyl znamená alkinylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; přičemž v alkylových, alkenylových a alkinylových zbytcích uvedených skupin může být jedna skupina CH2 nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou SO, skupinou SO2 nebo skupinou NR8,
R3, R11 a R13, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, ftalimidovou skupinu, chinolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich thieno- nebo benzokondenzované deriváty, přičemž aromát může být jednou nebo vícekrát substituován stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, NR8R9, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, thienylovou skupinu, fuiylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, O-fenylovou skupinu a O-benzylovou skupinu,
R4, R5, R6, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku; hydroxylovou skupinu; hydroxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou zvolenou z množiny, zahrnující methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, terc.butylthiomethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, p-methoxybenzyloxymethylovou skupinu, terc.butoxymethylovou skupinu, siloxymethylovou skupinu, 2-methoxyethoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, 3,4-dimethoxybenzylovou skupinu, o-nitrobenzylovou skupinu, pnitrobenzylovou skupinu, p-halogenbenzylovou skupinu, 2,6-dichlorbenzylovou skupinu, p-kyanobenzylovou skupinu, p-fenylbenzylovou skupinu, 2-pikolylovou skupinu a 4pikolylovou skupinu; F; Cl; Br; nebo mají významy uvedené pro R2;
R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R8 a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty zvolenými z množiny, zahrnující F, Cl, Br, J, OH, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, CF3, NO2 a CN; nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku tvoří 4- až 10-členný nasycený heterocyklický kruh, ve kterém může být případně jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou NR10,
R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
-59CZ 286825 B6
X znamená skupinu (CH2)m, skupinu -CH=CH-, skupinu -OC-, skupinu -CHr-O-CHr-, skupinu -CH2-S-CH2- nebo skupinu -CH2-N(R8)-CH2-,
Y znamená skupinu (CH2)m, O, S nebo NR8,
Z znamená skupinu (CH2)m, S, O, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinu -CH=CH- skupinu -CH=CF-, skupinu -CH=CC1-, skupinu -CH=CBr-, skupinu —CH2—CO—, skupinu -CH2-CHF-, skupinu -CH2-CHC1-, skupinu -CH2-CHBr-, skupinu -CH2-CHJ-, cykloalkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, skupinu -COOR7, skupinu —C=C—, skupinu -CH=C(alkyl)-, kde alkyl znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CH=C(CN)~, skupinu -CH=C(NR8R9)-, skupinu -CH=C(alkanoyl)-, kde alkanoyl znamená alkanoylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CH=C(R13)-, skupinu NR8, a v případě, že Y znamená atom kyslíku, -C(O)-Z-R3 dohromady znamená aminokyselinový zbytek z množiny zahrnující Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a jejich deriváty chráněné ochrannými skupinami zvolenými z množiny, zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 9-fluorenylmethylovou skupinu, 9-(2-sulfo)fluorenylmethylovou skupinu, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmethylovou skupinu, 2,7-di-terc.butyl-[9(10,10-dioxo-l 0,10,10,10-tetrahydrothíoxanthenyl)]methylovou skupinu, 4-methoxyfenacylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, 2-trimethylsilylethylovou skupinu,
2- fenylethylovou skupinu, l-(l-adamantyl)-l-methylethylovou skupinu, l,l-dimethyl-2halogenethylovou skupinu, l,l-dimethyl-2,2-dibromethylovou skupinu, 1,1-dimethyl2,2,2-trichlorethylovou skupinu, l-methyl-(4-bifenylyl)ethylovou skupinu, 1—(3,5—di— terc.butylfenyl)-l-methylethylovou skupinu, 2-(2'-pyridyl)ethylovou skupinu, 2—(4'— pyridyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dicyklohexylkarboxamido)ethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, 1-adamantylovou skupinu, vinylovou skupinu, allylovou skupinu, 1-isopropylallylovou skupinu, cinnamylovou skupinu, 4-nitrocinnamylovou skupinu, 8chinolylovou skupinu, N-hydroxypiperidinylovou skupinu, alkylthio-skupinu, benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-brombenzylovou skupinu, p-chlorbenzylovou skupinu, 2,4-dichlorbenzylovou skupinu, 4-methylsulfínylbenzylovou skupinu, 9-anthrylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, terc.amylovou skupinu, S-benzylthiokarbamátovou skupinu, p-kyanobenzylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, p-decyloxybenzylovou skupinu, diisopropylmethylovou skupinu, 2,2dimethoxykarbonylvinylovou skupinu, o-(N,N-dimethylkarboxamido)benzylovou skupinu, 1,l-dimethyl-3-(N,N-dimethylkarboxamido)propylovou skupinu, 1,1-dimethylpropinylovou skupinu, di-(2-pyridyl)methylovou skupinu, 2-furanylmethylovou skupinu, 2jodethylovou skupinu, isobomylovou skupinu, isobutylovou skupinu, isonikotinylovou skupinu, p-(p'-methoxyfenylazo)benzylovou skupinu, 1-methylcyklobutylovou skupinu, 1methylcyklohexylovou skupinu, 1-methyl-l-cyklopropylmethylovou skupinu, 1-methyl-l(3,5-dimethoxyfenyl)ethylovou skupinu, l-methyl-l-(p-fenylazofenyl)ethylovou skupinu, 1-methyl-l-fenylethylovou skupinu, l-methyl-l-(4-pyridyl)ethylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-(fenylazo)benzylovou skupinu, 2,4,6-tri-terc.butylfenylovou skupinu, 4(trimethylamonium)benzylovou skupinu, 2,4,6-trimethylbenzylovou skupinu, fenothiazinyl-(10)-karbonylovou skupinu, N'-p-toluensulfonylaminokarbonylovou skupinu, N'fenylaminothiokarbonylovou skupinu, N-formylovou skupinu, N-acetylovou skupinu, Nchloracetylovou skupinu, N-trichloracetylovou skupinu, N-trifluoracetylovou skupinu, Nfenylacetylovou skupinu, N-3-fenylpropionylovou skupinu, N-pikolinoylovou skupinu, N-
3- pyridylkarboxamidovou skupinu, N-benzoylfenylalanylovou skupinu, N-benzoylovou skupinu a N-p-fenylbenzoylovou skupinu, n znamená 0, 1 nebo 2
-60CZ 286825 B6 m znamená 0,1,2,3 nebo 4 s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená -COOH, R2 znamená -OCH3(RH)n, kde n znamená 0, R3 znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 4 skupinou -OH, R4 a R5 oba znamenají OH, R6 znamená vodík, X znamená (CH2)m, kde m znamená nulu, Y znamená kyslík a Z znamená skupinu -CH=CH-, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Substituované cyklohexanové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -CN, skupinu -COOH, skupinu -COOH chráněnou ochrannými skupinami definovanými v nároku 1 nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž ostatní obecné symboly mají významy definované v nároku 1.
3. Substituované cyklohexanové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená skupinu -CN, skupinu -COOH, skupinu -COOH chráněnou ochrannými skupinami definovanými v nároku 1 nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R2 znamená skupinu O-alkyl(Rn)n, kde alkyl znamená nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů a n znamená 0, 1 nebo 2, přičemž jedna ze skupin CH2 může být nahrazena kyslíkem, a v případě, že n = 2, jsou obě skupiny R11 stejné nebo odlišné; skupinu O-alkenyl(Rn)n, kde alkenyl znamená nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický alkenylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů a n znamená 0, 1 nebo 2, přičemž jedna ze skupin CH2 může být nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou SO, skupinou SO2 nebo skupinou NR8, alkenylový zbytek je jednou nebo vícekrát nenasycen, a v případě, že n = 2, jsou obě skupiny R11 stejné nebo odlišné; skupinu O-alkinyl(Rn)n, kde alkinyl znamená nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický alkinylový zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů a n znamená 0, 1 nebo 2, přičemž jedna ze skupin CH2 může být nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou SO, skupinou SO2 nebo skupinou NH8, alkinylový zbytek je jednou nebo vícekrát nenasycen a v případě, že n = 2, jsou obě skupiny R11 stejné nebo odlišné,
R3 až R11 a R13 mají významy uvedené v nároku 1,
X znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -CH=CH-, skupinu —C=C—, skupinu -CH2OCH2-, skupinu -CH2SCH2-,
Y znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená 0, 1,2, 3 nebo 4, O, S nebo NR8 a
Z znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená 0,1,2,3 nebo 4, S, O, skupinu S-alkyl, kde alkyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinu -CH=CH-, skupinu -CH=CF-, skupinu -CH=CC1-, skupinu -CH=CBrskupinu -CH2-C(O)-, -CH2-CHF-j skupinu -CHr-CHCl-, skupinu -CH2-CHBr-, skupinu -CH2-CHJ-, cykloalkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, skupinu COOR7, skupinu —C=C—, skupinu -CH=C(alkyl)-, kde alkyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený
-61CZ 286825 B6 alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CH=C(CN)-, skupinu -CH=C(R13) nebo skupinu NR8.
4. Substituované cyklohexanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčení nemocí, které jsou spojené se zvýšenou aktivitou glukózo-6-fosfatázového systému.
5. Substituované cyklohexanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčení nemocí, které jsou spojené se zvýšenou produkcí glukózy v játrech.
6. Substituované cyklohexanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčení diabetes mellitus typu Π, jako je inzulin-nedependentní nebo stařecký diabetes.
7. Použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv určených pro léčení diabetes mellitus typu II a dalších nemocí, které jsou charakterizované zvýšeným vylučováním glukózy z jater nebo zvýšenou aktivitou glukózo-6fosfatázového systému.
8. Léčivo, vyznačené tím, že jako účinnou složku obsahuje substituovaný cyklohexanový derivát obecného vzorce I podle nároku 1.
9. Léčivo, vyznačené tím, že jako účinnou složku obsahuje substituovaný cyklohexanový derivát obecného vzorce I podle nároku 2.
CZ19931866A 1992-09-09 1993-09-08 Substituted cyclohexane derivatives and medicament in which the derivatives are comprised CZ286825B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230067 1992-09-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ186693A3 CZ186693A3 (en) 1994-03-16
CZ286825B6 true CZ286825B6 (en) 2000-07-12

Family

ID=6467543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931866A CZ286825B6 (en) 1992-09-09 1993-09-08 Substituted cyclohexane derivatives and medicament in which the derivatives are comprised

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5463062A (cs)
EP (1) EP0587088B1 (cs)
JP (1) JP3684429B2 (cs)
KR (1) KR100275604B1 (cs)
CN (1) CN1042328C (cs)
AT (1) ATE137735T1 (cs)
AU (1) AU662073B2 (cs)
CA (1) CA2105709C (cs)
CZ (1) CZ286825B6 (cs)
DE (1) DE59302501D1 (cs)
DK (1) DK0587088T3 (cs)
ES (1) ES2087625T3 (cs)
FI (1) FI933903A (cs)
GR (1) GR3019957T3 (cs)
HK (1) HK1006708A1 (cs)
HU (1) HUT65693A (cs)
IL (1) IL106936A (cs)
NO (1) NO179834C (cs)
NZ (1) NZ248596A (cs)
PH (1) PH30250A (cs)
PL (1) PL177799B1 (cs)
RU (1) RU2126378C1 (cs)
SG (1) SG44819A1 (cs)
TW (1) TW399041B (cs)
ZA (1) ZA936611B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4404848A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
DE4408082A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE4413402A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-19 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Glucose-6-Phosphatase-Inhibitoren sowie neue Zwischenprodukte
DE4416433A1 (de) * 1994-05-10 1995-11-16 Hoechst Ag Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE19624155A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
AR012449A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso.
DE19740080A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6307090B1 (en) 1999-01-22 2001-10-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity
US7226991B1 (en) * 1999-03-23 2007-06-05 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
CA2855415A1 (en) * 1999-03-23 2000-09-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
JP4358940B2 (ja) * 1999-08-26 2009-11-04 丸善石油化学株式会社 シクロヘキサンラクトン構造を有する重合性化合物及び重合体
ATE362767T1 (de) 1999-10-22 2007-06-15 Us Gov Health & Human Serv Hemmung der zellmotilität und angiogenese mit grb2 sh2-domäne inhibitoren
US7871981B2 (en) * 1999-10-22 2011-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of cell motility, angiogenesis, and metastasis
EE200200216A (et) 1999-10-25 2003-06-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aromaatsed diketoderivaadid, nende valmistamismeetodid ja farmatseutiline kompositsioon
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
EP1383792A2 (en) * 2000-08-22 2004-01-28 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Sh2 domain binding inhibitors
AU2002351731A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
US20040138104A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-15 The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, Peptides
US20050119163A1 (en) 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
ZA200700755B (en) * 2004-07-26 2009-05-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes
FR3050455B1 (fr) * 2016-04-26 2019-06-14 Temisis Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
JP3684429B2 (ja) 2005-08-17
KR100275604B1 (ko) 2000-12-15
HUT65693A (en) 1994-07-28
IL106936A0 (en) 1993-12-28
SG44819A1 (en) 1997-12-19
DK0587088T3 (da) 1996-09-23
CN1087622A (zh) 1994-06-08
CZ186693A3 (en) 1994-03-16
NZ248596A (en) 1995-12-21
GR3019957T3 (en) 1996-08-31
FI933903A0 (fi) 1993-09-07
TW399041B (en) 2000-07-21
FI933903A (fi) 1994-03-10
AU662073B2 (en) 1995-08-17
PL300327A1 (en) 1994-03-21
NO933200D0 (no) 1993-09-08
ES2087625T3 (es) 1996-07-16
EP0587088B1 (de) 1996-05-08
HU9302528D0 (en) 1993-11-29
CA2105709A1 (en) 1994-03-10
DE59302501D1 (de) 1996-06-13
NO179834B (no) 1996-09-16
CN1042328C (zh) 1999-03-03
NO933200L (no) 1994-03-10
EP0587088A1 (de) 1994-03-16
KR940006985A (ko) 1994-04-26
PL177799B1 (pl) 2000-01-31
ATE137735T1 (de) 1996-05-15
JPH06211736A (ja) 1994-08-02
IL106936A (en) 1999-03-12
RU2126378C1 (ru) 1999-02-20
AU4616993A (en) 1994-03-17
ZA936611B (en) 1994-03-29
CA2105709C (en) 2004-09-07
NO179834C (no) 1996-12-27
PH30250A (en) 1997-02-05
US5463062A (en) 1995-10-31
HK1006708A1 (en) 1999-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286825B6 (en) Substituted cyclohexane derivatives and medicament in which the derivatives are comprised
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
JP6045495B2 (ja) 眼圧を低下させるための［３−（１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ
SK282566B6 (sk) Deriváty benzimidazolu, farmaceutický prostriedok a použitie
NZ582273A (en) Thyroid like compounds
US5834470A (en) 6-(2-imidazolinylamino) quinoxaline compounds useful as α-2 adrenoreceptor agonists
EA006765B1 (ru) Циклопентаноиндолы, фармацевтические композиции и способы лечения
JPH06211737A (ja) 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体
TWI445526B (zh) 二（雜）芳基環己烷衍生物，其製備，其用途及含其之醫藥組成物
US5767141A (en) Substituted propane derivatives, a process for their preparation and the use of the compounds for treating diseases
US5629311A (en) Substituted cyclohexanol esters their use for treating diseases and pharmaceutical preparations
JP2677382B2 (ja) ロイコトリエン拮抗剤
CN109694376B (zh) 新型β2受体激动剂化合物及其在治疗哮喘类疾病的用途
DE19920815A1 (de) 1-(p-Thienylbenzyl)-Imidazole als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CZ396891A3 (cs) Thiofenylalkanové kyseliny, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020908