CN106749195A - 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法。制备奥美沙坦酯起始原料A[4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯过程中引入杂质C(4‑乙酰基‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯)，以杂质C为原料，与起始物料B{4‑[2‑(三苯甲基四唑‑5‑基)苯基]苄基溴)}反应得到同分异构体杂质D和杂质E并分离提纯，确认杂质D和杂质E在中间体I中残留，通过1H NMR一维和二维谱图确认杂质D和杂质E的结构，(5)通过LC‑MS图确认杂质D和杂质E的分子量。通过本发明杂质的制备方法获得高纯度杂质分析的对照品，以实现对药品质量的控制，并且本发明制备过程条件温和，获得样品纯度较高，杂质D和杂质E的纯度分别为99.0％和98.0％。

Description

一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法。
背景技术
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是由日本Sankyo(三共公司)和美国ForestLaboratories共同开发，并于2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年10月初在德国上市。奥美沙坦酯为前药，其代谢产物奥美沙坦是生理活性的药物，其显著特点是半衰期较长，可以在一天内有效的控制血压，因此服用比较方便，与其他的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久，不良反应的发生率低等明显优点。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心机肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好的作用。
目前奥美沙坦酯正逐步取代原有的降压药物，逐步其大量应用。关于奥美沙坦酯制备的专利文献比较多，比较经典的制备奥美沙坦酯的路线如图1，在制备工艺中出现的杂质，对药品的质量和安全性有非常重要的影响，因此有必要研究原料药生产过程中出现的杂质谱，同时在原料药生产过程中控制其含量以便生产出合格药品。在合成中间体I过程中，发现有两个同分异构体杂质，通过研究发现是由于起始物料中的杂质在制备中间体I过程中发生的副反应，同时这两个杂质会往后传递影响API的质量，但在现阶段研究此类杂质的文献还很少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法，合成路线如下：
1)按照5～10：1(g/g)的质量比将DMF与起始原料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}混合，搅拌过程中加入杂质C(4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯)和K2CO3，加料完毕升温到30～60℃，反应3～8h，待反应结束后降温20～30℃，向反应液中加入与反应液相同体积的二氯甲烷与饮用水，而后经进行分液处理，分液后水相经二氯甲烷萃取，萃取所得有机相浓缩得浅黄色油状物粗品；其中，起始物料B与杂质C的质量比为2～5：1(g/g)，起始原料B与K2CO3的质量比为1～3：1(g/g)；
2)分离纯化方法-干法上样：将得到的油状物粗品与硅胶混合(硅胶为200目)，硅胶与粗品的质量比为1～3：1(g/g)，加入二氯甲烷混匀后并浓缩，而后将浓缩后物料经柱层析分离，硅胶柱下层铺硅胶的质量与粗品质量比为5～10g/g，上层铺硅胶与粗品的混合样品，经正庚烷和乙酸乙酯淋洗剂洗脱，经TLC监测，收集小极性的洗脱液即异构体杂质D；收集极性较大的洗脱液即异构体杂质E。
所述合并有机相后依次用5％NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，分液后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩即得粗品。
所述正庚烷与乙酸乙酯之间体积比为10：1～5：1。
将上述获得的产物用一维和二维的1H NMR图和LC-MS图鉴别杂质D和杂质E。
本发明所具有的优点：
通过本发明杂质的制备方法获得高纯度杂质分析的对照品，以实现对药品质量的控制，同分异构体杂质的制备路线如图2。并且本发明制备过程条件温和，，获得样品纯度较高，杂质D和杂质E的纯度分别为99.0％和98.0％；同时合成步骤简单，只通过一步反应即可得到两个杂质。
产生原因：
由于反应中杂质C咪唑环双键的迁移引起，起始物料B进攻杂质C时由于咪唑环双键的来回迁移，使得咪唑环的N原子都有进攻机会，所以得到两种产物，机理如下式：
附图说明
图1为经典的奥美沙坦酯的制备路线图。
图2为杂质D和E的制备路线图。
图3为本发明实施例提供的中间体I的HPLC图。
图4为本发明实施例提供的杂质D的HPLC图。
图5为本发明实施例提供的杂质E的HPLC图。
图6为本发明实施例提供的杂质D的一维和二维1H NMR图。
图7为本发明实施例提供的杂质E的一维和二维1H NMR图。
图8为本发明实施例提供的杂质D和杂质E的LC-MS图。
具体实施方式
通过以下实施例具体实施，对本发明的上述内容作进一步的说明。
本发明制备过程中，(1)制备奥美沙坦酯起始原料A[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯过程中引入杂质C(4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯)，(2)以杂质C为原料，与起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}反应得到同分异构体杂质D和杂质E并分离提纯，(3)确认杂质D和杂质E在中间体I中残留，(4)通过1H NMR一维和二维谱图确认杂质D和杂质E的结构，(5)通过LC-MS图确认杂质D和杂质E的分子量。
实施例1
在装有电动搅拌器、冷凝管和温度计的100mL三颈烧瓶中，加入2.50g(11.14mmol)杂质C，6.21g(11.14mmol)起始原料B和4.62g(33.45mmol)K2CO3，于55℃下搅拌反应3小时(TLC监测)，反应停止后，降温到20～30℃，加入20mL二氯甲烷，20mL饮用水搅拌10min分液，水相用二氯甲烷20mL萃取，分液后合并有机相，用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠5.00g干燥30min，过滤有机相浓缩，得浅黄色油状液体8.23g。
柱层析分离：粗品加入硅胶12.00g(200目)，加入二氯甲烷20mL溶解后减压浓缩，浓缩至不再有液滴滴下，层析柱下铺硅胶50g，体积比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1淋洗，经TLC监测，
收集极性较小的洗脱液即得到异构体3.50g杂质D(参见图4)，HPLC：99.38％，收率：44.87％；
收集极性较大的洗脱液浓缩得到1.55g杂质E，HPLC：97.80％，收率：19.87％，总收率：64.74％。
由上述图3～5可见杂质D和杂质E在中间体I中残留，HPLC可将此同分异构体分离。
氢谱的归属为综合一维、二维谱信息可得，1H NMR(CDCl3)可知：δ0.90～0.93(t,3H)为4位甲基质子的峰；δ1.21～1.24(t,3H)为7位甲基质子；δ1.66～1.71(m,2H)为3位亚甲基质子，δ2.52～2.55(t,2H)为2位亚甲基质子；δ2.60(s,3H)为5位甲基质子；δ4.21～4.25(m,2H)为6位亚甲基质子，COSY相关峰为1.21～1.24；δ5.25(s,2H)为1位亚甲基质子，COSY相关峰为2.60、2.52～2.55；δ6.81～7.91(m,23H)为苯环质子，由此可以确认同分异构体的结构为杂质D。
1H NMR(CDCl3)可知：δ0.91～0.94(t,3H)为4’位甲基质子的峰；δ1.41～1.44(t,3H)为7’位甲基质子；δ1.69～1.74(m,2H)为3’位亚甲基质子，δ2.39(s,3H)为5’位甲基质子；δ2.64～2.67(t,2H)为2’位亚甲基质子，COSY相关峰为0.91～0.94，1.69～1.74，5.25；δ4.41～4.45(m,2H)为6’位亚甲基质子，COSY相关峰为1.41～1.44；δ5.25(s,2H)为1’位亚甲基质子，COSY相关峰为2.39、1.69～1.74；δ6.73～7.91(m,24H)为苯环质子，由此可以确认同分异构体的结构为杂质E。
实施例2
在装有电动搅拌器、冷凝管和温度计的100mL三颈烧瓶中，加入3.50g(15.60mmol)杂质C，8.70g(15.60mmol)起始原料B和6.46g(46.80mmol)K2CO3，于50℃下搅拌反应5小时(TLC监测)，反应停止后，降温到20～30℃，加二氯甲烷30mL，饮用水30mL洗涤，分液后水相用二氯甲烷30mL萃取，分液后合并有机相，用饱和食盐水30mL洗涤，，无水硫酸钠6.00g干燥30min，过滤有机相浓缩，得浅黄色油状液体10.89g。
柱层析分离：粗品加入硅胶18.00g(200目)，加入二氯甲烷50mL溶解后减压浓缩，浓缩至不再有液滴滴下，层析柱下铺硅胶80g，采用体积比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1淋洗，经TLC监测，收集极性较小的洗脱液即得到异构体5.61g杂质D，HPLC：99.42％，收率：51.37％；
收集极性较大的洗脱液即0.95g杂质E(参见图5)，HPLC：98.80％，收率：8.69％，总收率：60.06％。
上述分离得到的杂质D(参见图4)和杂质E(参见图5)与中间体I(参见图3)比对，中间体I中确实存在这两个杂质，从而使得杂质D和杂质E起到杂质对照品的作用，从而推出起始原料A中存在杂质C，即只要控制原料中杂质C的含量就可以控制杂质D和杂质E的含量。
最后说明的是尽管参照较佳的实例对本方案进行详尽的说明，但不局限于此，只是用于帮助理解本发明，对于本技术领域的人员而言，在不脱离本发明原理的基础上，还可以对本发明进行若干改进，而这些改进也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (4)

1.一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法，其特征在于：合成路线如下：
1)按照5～10：1(g/g)的质量比将DMF与起始原料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}混合，搅拌过程中加入杂质C(4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯)和K2CO3，加料完毕升温到30～60℃，反应3～8h，待反应结束后降温20～30℃，向反应液中加入与反应液相同体积的二氯甲烷与饮用水，而后经分液处理，分液后水相经二氯甲烷萃取，萃取所得有机相浓缩得浅黄色油状物粗品；其中，起始物料B与杂质C的质量比为2～5：1(g/g)，起始原料B与K2CO3的质量比为1～3：1(g/g)；
2)分离纯化方法-干法上样：将得到的油状物粗品与硅胶混合(硅胶为200目)，硅胶与粗品的质量比为1～3：1(g/g)，加入二氯甲烷混匀后并浓缩，而后将浓缩后物料经柱层析分离，硅胶柱下层铺硅胶的质量与粗品质量比为5～10g/g，上层铺硅胶与粗品的混合样品，经正庚烷和乙酸乙酯淋洗剂洗脱，经TLC监测，收集小极性的洗脱液即异构体杂质D；收集极性较大的洗脱液即异构体杂质E。
2.按权利要求1所述的奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法，其特征在于：所述合并有机相后依次用5％NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，分液后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩即得粗品。
3.按权利要求1所述的奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法，其特征在于：所述正庚烷与乙酸乙酯之间体积比为10：1～5：1。
4.按权利要求1所述的奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法，其特征在于：将上述获得的产物用一维和二维的1H NMR图和LC-MS图鉴别杂质D和杂质E。
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