CN109384771A - 奥美沙坦酯的相关杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了奥美沙坦酯的相关杂质及其制备方法，公开了奥美沙坦酯中的三个新相关杂质：AMST‑Z8、AMST‑Z5和AMST‑Z7，并提供了合成了这三个相关杂质的方法，可用于后续质量检测中做对照品或其它研究所用，可进一步提高对奥美沙坦酯的质量控制技术。

Description

奥美沙坦酯的相关杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及奥美沙坦酯相关杂质领域，特别是涉及新的奥美沙坦酯相关杂质及其制备方法。
背景技术
奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，化学名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，是由日本三共公司研发的血管紧张素II受体拮抗剂，2002年4月经FDA批准上市，临床用于治疗高血压，为一种较理想的抗高I血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比。具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
为了更好地对奥美沙坦酯进行质量控制，通常需要对其中各种杂质的含量进行控制，现在药典中已经收录了许多奥美沙坦酯的相关杂质，例如奥美沙坦酸(A)、奥美沙坦内酯(B)、奥美沙坦脱水物(C)和三苯甲基奥美沙坦酯(D)等：
在实际检测中，往往需要合成相关杂质作为对照品，虽然上述杂质的合成方法已有报道，而奥美沙坦酯中还含有其它杂质，其合成方法均有待进一步研究。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是公开了奥美沙坦酯中新的相关杂质及其制备方法，能够有效制得相关杂质作为质量检测等用途的对照品。
本发明公开了奥美沙坦酯中三种新的相关杂质，分别为：
4-(丙-1-烯-2-基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酸(AMST-Z8)：
4-乙酰基-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(AMST-Z5)：
5-乙酰基-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-4-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(AMST-Z7)：
所述杂质为合成等工艺过程中引入的杂质，包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等。
上述三种杂质均非药典收录杂质，其中，AMST-Z8在与硬脂酸镁原辅料相容性高温实验中(60℃)被检出，0天未检出，30天增长至0.08％。
奥美沙坦酯与硬脂酸镁原辅料相容性高温实验中(60℃)条件下，AMST-Z8含量变化趋势如下：
AMST-Z8含量
0天 未检出
5天 未检出
10天 0.03％
30天 0.08％
AMST-Z5与AMST-Z7为工艺杂质，由奥美沙坦酯的起始物料4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯引入4-乙酰基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(AMST-SM1-Z1)衍生而来，由于AMST-SM1-Z1与起始物料4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯具有相同的反应活性基团，因此奥美沙坦酯成品中存在引入AMST-Z5与AMST-Z7的风险。经检测市售多厂家多批次4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯均含有AMST-SM1-Z1，含量在1.0％～1.5％：
厂家 批号 AMST-SM1-Z1含量
泰州志诚化工科技有限公司 201707012 1.03％
泰州志诚化工科技有限公司 201707022 0.99％
上海百谊生物科技有限公司 20170701 1.46％
进一步地，本发明提供了杂质AMST-Z8的制备方法，包括下列步骤：
(1)将奥美沙坦酯、催化剂、溶剂加入反应瓶中，在90～100℃下反应至体系呈两相；
其中，所述催化剂的用量为奥美沙坦酯的0.3～0.7当量。
(2)分出下层油状物，将其与溶剂混合，通过水解反应即得AMST-Z8。
这里的水解反应是指酯基水解反应。
进一步地，步骤(1)中，所述催化剂选自对甲苯磺酸、氯化氢、硫酸中的一种或几种；所述溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
进一步地，步骤(2)中，所述水解反应的溶剂选自水、DMF、DMA、甲醇、THF、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或几种；所述水解在碱的作用下进行，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或几种。
本发明还提供了杂质AMST-Z5或AMST-Z7的方法，包括下列步骤：
(1)将4-乙酰基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(AMST-SM1-Z1)、4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴(AMST-SM2)、碱和溶剂加入到反应瓶中，在50～85℃下反应，再将反应液加到水中，过滤，将滤饼分离纯化得AMST1-Z6和/或AMST1-Z7其结构式如下：
其中，所述AMST-SM1-Z1的用量为AMST-SM2的0.9～1.5当量；
(2)将AMST1-Z6、水、溶剂、碱加入反应瓶反应，然后向体系加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应，再经萃取、纯化得到AMST2-Z5；或，用AMST1-Z7替代AMST1-Z6，通过同样的方法得到AMST2-Z7；AMST2-Z5和AMST2-Z7的结构式如下：
其中，所述水的用量为AMST1-Z6或AMST1-Z7的2.0～4.0当量；
(3)将AMST2-Z5、酸性溶剂加入到反应瓶反应，充分反应后经萃取、纯化得到AMST-Z5；或，用AMST2-Z7替代AMST2-Z5，通过同样的方法得到AMST-Z7。
进一步地，步骤(1)中，所述碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯、氢化钠中的一种或几种，进一步选自氢氧化锂；所述溶剂选自乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
进一步地，步骤(1)中，所述AMST-SM1-Z1的用量为AMST-SM2的0.9～1.5当量；所述碱的用量为AMST-SM2的1.1～1.5当量；所述溶剂的用量为5～7ml/gAMST-SM2；所述反应温度为65～75℃；反应时间为1～3h。
其中，“溶剂的用量为5～7ml/gAMST-SM2”，表示每1gAMST-SM2使用溶剂的量为5～7ml。
进一步地，步骤(2)中，所述碱选自DMAP、1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；进一步地，所述碱选自碳酸铯；所述碱的用量为AMST1-Z6或AMST1-Z7的2.5～3.5当量。
进一步地，步骤(2)中，所述溶剂选自乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种；进一步地，所述溶剂选自乙腈；所述溶剂的用量为5～8ml/gAMST1-Z6或5～8ml/gAMST1-Z7。
其中，“溶剂的用量为5～8ml/gAMST1-Z6或5～8ml/gAMST1-Z7”，表示每1g AMST1-Z6使用溶剂的量为5～8ml，每1g AMST1-Z7使用溶剂的量为5～8ml。
进一步地，步骤(3)中，所述酸性溶剂选自50～80％甲酸、50～80％乙酸、2～3mol/L盐酸中的一种或几种；所述溶剂的用量为10～15ml/g AMST2-Z5或10～15ml/gAMST2-Z7。
其中，“溶剂的用量为10～15ml/gAMST2-Z5或10～15ml/gAMST2-Z7”，表示每1g AMST2-Z5使用溶剂的量为10～15ml，每1g AMST2-Z7使用溶剂的量为10～15ml。
本发明制得的化合物可应用于奥美沙坦酯质量控制检测中的对照品，也可用于其它科学研究等用途。
本发明的有益效果是：
本发明有效地合成了三个奥美沙坦酯中的相关杂质AMST-Z8、AMST-Z5和AMST-Z7，可用于后续质量检测中做对照品或其它研究所用，可进一步提高对奥美沙坦酯的质量控制技术。
附图说明
图1是AMST-Z8的核磁共振氢谱；
图2是AMST-Z8的质谱图；
图3是AMST-Z5的核磁共振氢谱；
图4是AMST-Z5的质谱图
图5是AMST-Z7的核磁共振氢谱；
图6是AMST-Z7的质谱图；
图7是对相关新杂质的系统适应性检测谱图。
具体实施方式
合成路线：
1.AMST-Z8合成路线：
2.AMST-Z5与AMST-Z7合成路线：
实施例1奥美沙坦酯降解杂质AMST-Z8的制备
室温下将20g奥美沙坦酯、2.01g对甲苯磺酸和100ml甲苯加入到250ml三口瓶中，升温至95℃反应3.5h，体系呈两相。静置反应液，分出下层油状物用50ml 5％的氢氧化钠水溶液室温搅拌30min后再用冰乙酸调节体系pH 3～4，析出褐色固体，继续搅拌20min后过滤，滤饼用30ml×5次水洗涤后于60℃下鼓风干燥4h，得到褐色固体AMST-Z8 11.5g，收率75％。
实施例2奥美沙坦酯降解杂质AMST-Z8的制备
室温下将15g奥美沙坦酯溶于90ml 1，4-二氧六环溶液中，搅拌溶清后加入10ml6％氯化氢的1，4-二氧六环溶液加入到250ml三口瓶中，升温至90℃反应3h，体系呈两相。静置反应液，分出下层油状物用40ml5％的氢氧化钠水溶液室温搅拌30min后再用冰乙酸调节体系pH 3～4，析出褐色固体，继续搅拌20min后过滤，滤饼用30ml×5次水洗涤后于60℃下鼓风干燥4h，得到褐色固体AMST-Z8 7.7g，收率67％。
AMST-Z8结构确认：
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.63-7.59(m，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，5.27(s，1H)，5.14(s，1H)，2.54-2.52(m，2H)，2.04(s，3H)，1.59-1.48(m，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)m/z：427.1888(M+H)+.
实施例3奥美沙坦酯杂质AMST-Z5和AMST-Z7的制备
(1)室温下依次将AMST-SM2 11.1g、AMST-SM1-Z1 4.5g和LiOH0.6g加入到60mlDMA中，保温至65℃搅拌反应2h。搅拌下将反应液慢慢滴加到500ml水中，析出固体，过滤，100ml×3次水洗涤滤饼。所得固体经色谱柱分离纯化，得到杂质3.2g AMST1-Z6(收率22.85％)，9.5g AMST1-Z7(收率67.8％)，总收率：90.65％。
(2)室温下将3.0g AMST1-Z6溶于20ml乙腈中，再加入纯化水0.16g，4.2g碳酸铯，室温搅拌反应5h后加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮1.2g，加毕室温搅拌6h，反应体系用EA和水萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后干燥浓缩，残余物经色谱柱分离纯化得到约2.4g淡黄色固体AMST2-Z5。
(3)室温下将2.4g AMST2-5加入到25ml 75％的乙酸水溶液中，反应6h后用EA和水萃取体系，有机相干燥浓缩后经色谱柱分离纯化得到0.9g杂质AMST-Z5，总收率9％。
以AMST1-Z7为原料重复上述(2)、(3)操作得1.6g杂质AMST-Z7，总收率47％。
实施例4奥美沙坦酯杂质AMST-Z5和AMST-Z7的制备
(1)室温下依次将AMST-SM2 11.0g、AMST-SM1-Z1 4.5g和磷酸钾5.1g加入到60ml乙腈中，保温至65℃搅拌反应2h。搅拌下将反应液慢慢滴加到500ml水中，析出固体，过滤，50ml×3次水洗涤滤饼。所得固体经色谱柱分离纯化，得到杂质5.4g AMST1-Z6，6.8gAMST1-Z7。
(2)室温下将3.0g AMST1-Z6溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，再加入纯化水0.31g，0.5g氢氧化钠，室温搅拌反应7h后加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮1.2g，加毕室温搅拌10h，反应体系用EA和水萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后干燥浓缩，残余物经色谱柱分离纯化得到约1.8g淡黄色固体AMST2-Z5。
(3)室温下将1.8g AMST2-5加入到20ml 80％的甲酸水溶液中，反应4h后用EA和水萃取体系，有机相干燥浓缩后经色谱柱分离纯化得到0.6g杂质AMST-Z5，总收率10％。
以AMST1-Z7为原料重复上述(2)、(3)操作得1.3g杂质AMST-Z7，总收率27％。
实施例5奥美沙坦酯杂质AMST-Z5和AMST-Z7的制备
(1)室温下依次将AMST-SM2 11.0g、AMST-SM1-Z1 4.5g和叔丁醇钾2.7g加入到60ml甲苯中，保温至70℃搅拌反应2h。搅拌下将反应液慢慢滴加到500ml水中，析出固体，过滤，100ml×3次水洗涤滤饼。所得固体经色谱柱分离纯化，得到杂质8.4g AMST1-Z6，5.9gAMST1-Z7。
(2)室温下将3.0g AMST1-Z6溶于20ml四氢呋喃中，再加入纯化水0.25g，4.2g碳酸铯，室温搅拌反应4h后加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮1.2g，加毕室温搅拌7h，反应体系用EA和水萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后干燥浓缩，残余物经色谱柱分离纯化得到约1.6g淡黄色固体AMST2-Z5。
(3)室温下将1.6g AMST2-5加入到20ml 3mol/L盐酸水溶液中，反应2h后用EA和水萃取体系，有机相干燥浓缩后经色谱柱分离纯化得到0.7g杂质AMST-Z5，总收率18％。
以AMST1-Z7为原料重复上述(2)、(3)操作得1.4g杂质AMST-Z7，总收率25％。
实施例6奥美沙坦酯杂质AMST-Z5和AMST-Z7的制备
(1)室温下依次将AMST-SM2 11.8g、AMST-SM1-Z1 6.2g和磷酸钾5.5g加入到60mlDMF中，保温至75℃搅拌反应1.5h。搅拌下将反应液慢慢滴加到500ml水中，析出固体，过滤，100ml×3次水洗涤滤饼。所得固体经色谱柱分离纯化，得到杂质4.3g AMST1-Z6，8.7gAMST1-Z7。
(2)室温下将3.0g AMST1-Z6溶于16ml DMAc中，再加入纯化水0.18g，1.86g碳酸钾，室温搅拌反应6h后加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮1.2g，加毕室温搅拌5h，反应体系用EA和水萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后干燥浓缩，残余物经色谱柱分离纯化得到约2.2g淡黄色固体AMST2-Z5。
(3)室温下将2.2g AMST2-5加入到32ml 55％的乙酸水溶液中，反应7h后用EA和水萃取体系，有机相干燥浓缩后经色谱柱分离纯化得到0.8g杂质AMST-Z5。
以AMST1-Z7为原料重复上述(2)、(3)操作得1.4g杂质AMST-Z7。
实施例7奥美沙坦酯杂质AMST-Z5和AMST-Z7的制备
(1)室温下依次将AMST-SM2 11.0g、AMST-SM1-Z1 6.5g和和甲醇钠1.57g加入到75ml甲苯中，保温至65℃搅拌反应3h。搅拌下将反应液慢慢滴加到500ml水中，析出固体，过滤，100ml×3次水洗涤滤饼。所得固体经色谱柱分离纯化，得到杂质7.9g AMST1-Z6，5.5gAMST1-Z7。
(2)室温下将3.0g AMST1-Z6溶于16ml四氢呋喃中，再加入纯化水0.28g，3.6g碳酸铯，室温搅拌反应4h后加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮1.2g，加毕室温搅拌7h，反应体系用EA和水萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后干燥浓缩，残余物经色谱柱分离纯化得到约1.8g淡黄色固体AMST2-Z5。
(3)室温下将1.8g AMST2-5加入到20ml 3mol/L盐酸水溶液中，反应2h后用EA和水萃取体系，有机相干燥浓缩后经色谱柱分离纯化得到0.6g杂质AMST-Z5，总收率15％。
以AMST1-Z7为原料重复上述(2)、(3)操作得1.2g杂质AMST-Z7，总收率21％。
AMST-Z5结构确认：
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.68-7.64(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.20(s，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)，1.58(q，J＝7.6Hz，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)m/z：543.1993(M+H)+.
AMST-Z7结构确认：
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.68-7.64(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，5.36(s，2H)，5.11(s，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.14(s，3H)，1.64-1.55(m，2H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI)m/z：543.1993(M+H)+.
实施例8奥美沙坦酯成品系统适应性检测
取奥美沙坦酯成品适量，精密称定，用稀释剂[乙腈-水(80：20，v/v)]溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含0.02mg的溶液，作为对照溶液。取奥美沙坦酯对照品适量，精密称定，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml约含0.6μg的溶液，作为灵敏度溶液。称取奥美沙坦酯对照品、AMST-Z5、AMST-Z7和AMST-Z8对照品各适量，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml约含奥美沙坦酯2mg，上述各杂质0.01mg的溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ACE Excel5 C18-PFP 4.6mm×250mm，5μm或等效色谱柱)；柱温为33℃；检测波长250nm；样品盘控温为2～8℃；以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.50)为流动相A；乙腈为流动相B；流速为每分钟1.0ml；按下表进行梯度洗脱：
取系统适用性溶液5μl注入液相色谱仪，检测结果见图7，AMST-Z8、奥美沙坦酯主峰、AMST-Z7、AMST-Z5依次出峰，各峰之间的分离度均符合要求，说明本发明合成的奥美沙坦酯新杂质能够被检出且能与主峰和其他杂质峰有效分离，说明了本发明合成的奥美沙坦酯新杂质在检测中作为对照品的有效性。取灵敏度溶液5μl注入液相色谱仪，奥美沙坦酯主峰的信噪比大于10。质量控制检测时，精密量取对照溶液和供试品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪进行检测即可。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.奥美沙坦酯中的相关杂质，包括以下结构式的化合物：
2.一种制备如权利要求1所述杂质AMST-Z8的方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)将奥美沙坦酯、催化剂、溶剂加入反应瓶中，在90～100℃下反应至体系呈两相；
其中，所述催化剂的用量为奥美沙坦酯的0.3～0.7当量；
(2)分出下层油状物，将其与溶剂混合，通过水解反应即得AMST-Z8。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂选自对甲苯磺酸、氯化氢、硫酸中的一种或几种；所述溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自水、DMF、DMA、甲醇、THF、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或几种；
所述水解反应在碱的作用下进行，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或几种。
5.一种制备如权利要求1所述杂质AMST-Z5或AMST-Z7的方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)将AMST-SM1-Z1、AMST-SM2、碱和溶剂加入到反应瓶中，在50～85℃下反应，再将反应液加到水中，过滤，将滤饼分离纯化得AMST1-Z6和/或AMST1-Z7，其结构式如下：
其中，AMST-SM1-Z1为4-乙酰基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，AMST-SM2为4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴；
所述AMST-SM1-Z1的用量为AMST-SM2的0.9～1.5当量；
(2)将AMST1-Z6、水、溶剂、碱加入反应瓶反应，然后向体系加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应，再经萃取、纯化得到AMST2-Z5；或，用AMST1-Z7替代AMST1-Z6，通过同样的方法得到AMST2-Z7；AMST2-Z5和AMST2-Z7的结构式如下：
其中，所述水的用量为AMST1-Z6或AMST1-Z7的2.0～4.0当量；
(3)将AMST2-Z5、酸性溶剂加入到反应瓶反应，充分反应后经萃取、纯化得到AMST-Z5；或，用AMST2-Z7替代AMST2-Z5，通过同样的方法得到AMST-Z7。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯、氢化钠中的一种或几种，进一步选自氢氧化锂；所述溶剂选自乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱的用量为AMST-SM2的1.1～1.5当量；所述溶剂的用量为5～7ml/gAMST-SM2；所述反应温度为65～75℃；反应时间为1～3h。
8.根据权利要求5～7中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱选自DMAP、1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；进一步地，所述碱选自碳酸铯；所述碱的用量为AMST1-Z6或AMST1-Z7的2.5～3.5当量。
9.根据权利要求5～7中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种；进一步地，所述溶剂选自乙腈；所述溶剂的用量为5～8ml/gAMST1-Z6或5～8ml/gAMST1-Z7。
10.根据权利要求5～7中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸性溶剂选自50～80％甲酸、50～80％乙酸、2～3mol/L盐酸中的一种或几种；所述溶剂的用量为10～15ml/gAMST2-Z5或10～15ml/gAMST2-Z7。
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