CN101709060A - 一种f-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物，其结构通式如下：其中，L是乙基或者具有如下结构的聚乙二醇：
n＝0，1，2，3；M是具有如下结构的三唑环：或者
；N是乙基或者具有如下结构的聚乙二醇；
Description
技术领域
本发明涉及一种甲硝唑化合物及其制备方法，特别涉及一种F-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物及其制备方法。
背景技术
PET显像可以无创、动态、定量的研究人体内的化学过程和生理生化过程，在活体水平研究生命物质的代谢，受体的分布和功能，基因调控的变化等等，这些使核医学的发展达到真正意义上的分子水平，因此PET显像仪器数量迅速增长，同时对正电子药物的需求额迅猛增加。发射正电子的核素很多，可应用于临床核医学的主要有11C、13N、15O、18F等；其中，18F具有相对较长的半衰期(109.8min)，同时在不含氟的代谢底物中引入氟原子并不引起明显的空间结构的改变；因此，18F是目前理想的用于临床PET显像的正电子核素。
乏氧是指细胞的氧浓度处于正常和无氧之间，乏氧细胞的功能异常，但形态结构尚无明显的变化。乏氧细胞广泛存在于肿瘤、心脑血管疾病之中，是临床上许多疾病的重要特征。在实体肿瘤中，肿瘤细胞的乏氧程度越高，肿瘤的恶性可能性越大，而对放疗和某些化疗药物的灵敏度越差。而乏氧显像剂能选择性浓集于肿瘤乏氧组织，从而为临床提供肿瘤的氧态信息，为制定最佳治疗方案、预后的评估提供依据。目前，心肌梗死发生率逐年增高，有效的溶栓或血管成形术治疗对于降低死亡率、改善预后十分重要，因此准确地探测存活心肌具有极为重要的临床意义。心肌乏氧显像能直接反映组织血供与耗氧之间的平衡状态，能识别缺血但存活的心肌，提供评价心肌缺血的新方法。脑组织对缺氧的耐受能力非常低。脑的轻度乏氧即可引发困倦、注意力分散、记忆力降低等症状，随之出现意识障碍、惊厥、昏睡或昏迷，甚至死亡。如果脑的供血供氧完全中断，在8-15秒就会丧失知觉，6-10分钟就会造成不可逆转的损伤。急性脑梗死病灶由中心坏死区及其四周的缺血半暗带组成。半暗带处于缺血缺氧状态，在起病一定时间内仍具有活力。如及时回复血流或进行脑保护，该组织可能存活下来，否则将演变成坏死组织，所以急性脑梗死治疗的关键就是及时拯救缺血半暗带。乏氧显像为无创伤地显示人体缺血半暗带提供一种新的方法，从而能及时制定治疗方案拯救乏氧组织，有效地减少梗死范围，改善临床预后。乏氧组织显像剂在心、脑、血管疾病和实体瘤的诊断、治疗方案的选择以及预后的评价方面具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景。随着对乏氧组织显像剂研究的不断深入，乏氧组织显像剂将会在临床诊断中发挥越来越重要的作用。
目前临床应用最广的PET乏氧显像药物是[18F]FMISO，它是一种18F-标记的细胞增敏剂MISO的类似物，可以与肿瘤乏氧细胞选择性结合而用于肿瘤的PET显像诊断。但由于它在体内的肿瘤组织绝对摄取量偏低、肝摄取太高、非靶组织的清除速率较慢，从而导致注射和显像时间间隔较长(90min以上)、靶/非靶比值不高。因此，设计合成新的、性能优越的硝基咪唑类化合物一直成为乏氧显像药物的热点，希望筛选性能优良的显像剂。
Cu(I)催化叠氮和炔的1，3-偶极环加成反应是近几年在放射性药物合成中广泛应用的反应，它是属于“click”化学反应范畴，其化学选择性高，反应简单易行，对氧气和水不敏感，产物的立体选择性高，产率也高；同时，反应生成的三唑环具有较高的稳定性和水溶性，在作为连接放射性核素和生物大分子的桥梁时有效的降低了化合物的脂溶性。并且，该三唑环还具有一定的生物活性。目前正逐步用于放射性药物研究的各个领域，包括18F-标记多肽、酶等生物大分子和含有活泼官能团的小分子，以及99mTc、11C和111In等放射性药物研究中。
聚乙二醇(PEG)被广泛应用于药物的化学修饰，修饰和改变药物的分子结构，达到改进药物动力学和药效学性质、增加药物疗效的目的。随着PEG化学的高速发展以及PEG修饰药物的陆续上市，可以预测药物的PEG修饰研究将得到越来越广泛和深入的重视。
将Click化学与PEG修饰结合，设计新型的F-标记的甲硝唑衍生物，提供一种具有乏氧显像潜力的F-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物及其制备方法，拟在保持原有乏氧组织靶向基团-硝基唑的前提下，通过调节PEG取代基团的长度和位置，改善化合物脂溶性，达到减少肝本底、提高靶/非靶比值，以改善显像效果的目的。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有乏氧显像潜力的F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物。
一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物，其结构通式如下：
其中，
X是乙基或者具有如下结构的聚乙二醇：
n＝0，1，2，3；
Y是具有如下结构的三唑环：
或者
Z是乙基或者具有如下结构的聚乙二醇；
n＝0，1，2，3；
A是19F或者18F。
一种优选技术方案，其特征在于，所述F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的具体结构如下(其中没有上标的F代表19F)。
本发明的另一目的是提供一种具有乏氧显像潜力的F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法。
本发明上述目的是通过以下技术方案达到的：
方案之一(MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)19F的合成)：
一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PEGYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入反应当量的3-溴-1-丙炔、乙二醇类化合物，搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入反应当量的研磨的NaOH，快速搅拌反应10-25分钟，然后升温至40-50℃，反应至炔反应完全，反应结束后，过滤，固体用乙酸乙酯冲洗，滤液用少量水洗至中性，收集滤液，并且依次水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥，再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得油状物质PEGYn(n＝1，2，3)；
b.化合物PETYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入反应当量的二氯甲烷、PEGYn(n＝1，2，3)、对甲苯磺酰氯、三乙胺，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在快速搅拌条件下加入反应当量的DMAP，在冰水浴中反应10-25分钟，然后室温反应直至醇炔原料点消失，反应完成后，向圆底烧瓶中加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品PETYn(n＝1，2，3)；
c.化合物MNIT的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入反应当量的二氯甲烷、甲硝唑、对甲苯磺酰氯、三乙胺，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在快速搅拌条件下加入反应当量的DMAP，在冰水浴中反应10-25分钟，然后室温反应直至原料点消失，反应完成后，向反应瓶中加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品MNIT；
d.化合物MNIA的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入反应当量的MNIT和N，N-二甲基甲酰胺，MNIT溶解后，缓慢加入叠氮化钠，升温至70-85℃，反应1-3小时，直至MNIT原料点消失，冷却至室温后，加入乙酸乙酯，有机相依次用水、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到固体产品MNIA；
e.化合物MNIA-PETYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶中依次加入反应当量的MNIA和PETYn(n＝1，2，3)，然后加入水和t-BuOH溶解反应物，反应物完全溶解后，加入0.1M的CuSO4溶液、0.5M的抗坏血酸钠溶液，室温搅拌2天，直至反应完成，然后向圆底烧瓶中加入水，使用二氯甲烷进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，最后用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品MNIA-PETYn(n＝1，2，3)；
f.化合物MNIA-PEIYn(n＝1，2，3)的合成
将化合物MNIA-PETYn(n＝1，2，3)溶于无水丙酮，氮气保护条件下加入反应当量的NaI，加热回流反应2-4小时，冷却至室温，加入二氯甲烷后出现大量固体，过滤、收集滤液、减压除去溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到固体产品MNIA-PEIYn(n＝1，2，3)，产率89％；
g.化合物MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，将化合物MNIA-PEIYn(n＝1，2，3)溶于无水乙腈中，避光条件下加入反应当量的氟化银(Ag19F)，室温下反应1-2天，直至原料点消失。加入饱和食盐水搅拌，产生大量固体，抽滤分离，收集滤液；同时使用二氯甲烷洗涤固体，将洗涤液同上述滤液合并，然后使用分液漏斗分离有机相和水相，有机相使用硫酸钠干燥。干燥后过滤、收集滤液、减压除去有机溶剂、进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)。
一种优选技术方案，其特征在于：所述步骤a中所述乙二醇类化合物为乙二醇，二缩乙二醇或三缩二乙二醇。
方案之二(MNIY-PEFAn(n＝1，2)19F的合成)：
一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PETAn(n＝0，1，2)的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入乙二对甲苯磺酸酯化合物和无水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后缓慢加入反应当量的叠氮化钠，室温反应，过夜，然后加入乙酸乙酯，然后依次用水、饱和食盐水溶液洗，最后硫酸钠干燥，过滤、收集滤液、减压除去溶剂，进行柱色谱分离，分别收集原料和产品组分，回收原料，同时得到油状产品PETAn(n＝0，1，2)；
b.化合物MNIY的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入反应当量的3-溴-1-丙炔和甲硝唑，搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入反应当量的研磨的NaOH，快速搅拌反应10-25分钟，然后室温反应过夜。反应完成后过滤出黑色固体，收集滤液。滤液使用二氯甲烷进萃取，合并二氯甲烷，依次用水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥。再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得红色固体物质MNIY；
c.化合物MNIY-PETAn(n＝2，3)的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶中依次加入反应当量的MNIY和PETAn(n＝2，3)，然后加入水、t-BuOH和乙腈溶解反应物，反应物完全溶解后加入0.1MCuSO4溶液、0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌1-3天，直至反应完成，然后向圆底烧瓶中加入水，使用二氯甲烷进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，最后用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品MNIY-PETAn(n＝2，3)；
e.化合物MNIY-PEIAn(n＝2，3)的合成
将化合物MNIY-PETAn(n＝2，3)溶于无水丙酮，氮气保护条件下加入反应当量的NaI，加热回流反应3-5小时，冷却至室温，加入二氯甲烷后出现大量固体，过滤、收集滤液、减压除去溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到固体产品MNIY-PEIAn(n＝2，3)；
f.化合物MNIY-PEFAn(n＝2，3)的合成
在惰性气体保护下，将化合物MNIY-PEIAn(n＝2，3)溶于无水乙腈中，避光条件下加入反应当量的氟化银(Ag19F)，室温下反应1-2天，直至原料点消失，加入饱和食盐水搅拌，终止反应，过滤出固体并用二氯甲烷洗涤固体，收集滤液、分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤、收集滤液，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品MNIY-PEFAn(n＝2，3)。
方案之三(MNIY-PEFA1的19F的合成)：
一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PEFA1的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入反应当量的2-氟乙基对甲苯磺酸酯和无水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后缓慢加入反应当量的叠氮化钠，室温反应，过夜，过滤并且用少量N，N-二甲基甲酰胺洗涤固体，收集滤液，得PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液；
b.化合物MNIY的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入反应当量的3-溴-1-丙炔和甲硝唑，搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入反应当量的研磨的NaOH，快速搅拌反应10-25min，然后室温反应过夜。反应完成后过滤出黑色固体，收集滤液。滤液使用二氯甲烷进萃取，合并二氯甲烷，依次用水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥。再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得红色固体物质MNIY；
c.化合物MNIY-PEFA1的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶里加入反应当量的MNIY和步骤a所得PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后加入催化剂0.1M CuSO4溶液和0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌20-40小时，然后向圆底烧瓶中加入反应当量的二氯甲烷，然后依次用水、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥，最后硫酸钠干燥，过滤、收集滤液、减压除去溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品MNIY-PEFA1。
反应过程如下所示：
(文中19F用F表示，18F会特别注明)
技术方案之一的反应过程。
技术方案之二和之三的反应过程。
方案之四(MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)18F的合成)
一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PEGYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入反应当量的3-溴-1-丙炔、乙二醇类化合物，搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入反应当量的研磨的NaOH，快速搅拌反应10-25min，然后升温至40-50℃，反应至炔反应完全，反应结束后，过滤，固体用乙酸乙酯冲洗，滤液用水洗至中性，收集滤液，并且依次水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥，再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得油状物质PEGYn(n＝1，2，3)；
b.化合物PETYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入反应当量的二氯甲烷、PEGYn(n＝1，2，3)、对甲苯磺酰氯、三乙胺，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在快速搅拌条件下加入DMAP，冰水浴中反应10-25min，然后室温反应直至醇炔原料点消失，反应完成后，向反应瓶中加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品PETYn(n＝1，2，3)；
c.化合物[18F]PEFYn(n＝1，2，3)
将[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮气吹干后用K222和K2CO3的乙腈/水溶液将其解析下来，所得的溶液在110℃油浴、氮气流条件下蒸干，蒸干后加入1mL无水乙腈，相同条件下除去蒸干溶剂，重复2次得到干燥的[18F]KF/K222；
将PETYn(n＝1，2，3)/1mL DMSO溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封体系、100℃反应3-9min后，使用Lichrolut EN固相萃取小柱(200mg，3cc)进行纯化产品，反应体系先冷却至室温，然后加入蒸馏水进行稀释，将样品上样到Lichrolut EN柱子上，然后用蒸馏水冲洗柱子，最后用DMSO将中间体[18F]PEFYn(n＝1，2，3)淋洗下来，通过TLC和Radio-HPLC进行分析；
d.化合物MNIT的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入反应当量的二氯甲烷、甲硝唑、对甲苯磺酰氯、三乙胺，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在快速搅拌条件下加入DMAP，冰水浴中反应10-25min，然后室温反应70-90min，直至原料点料点消失，反应完成后，向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品MNIT；
e.化合物MNIA的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入MNIT和N，N-二甲基甲酰胺，MNIT溶解后，缓慢加入反应当量的叠氮化钠，升温至70-85℃，反应1-3h，直至MNIT原料点消失，冷却至室温后，加入乙酸乙酯，有机相依次用水、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到固体产品MNIA；
f.化合物[18F]MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)的合成
在氮气保护下，向[18F]PEFYn(n＝1，2，3)/DMSO溶液中加入MNIA/0.3mL DMSO溶液，混合均匀后加入0.1MCuSO4溶液和0.5M抗坏血酸钠溶液，混匀，室温反应10min最终产品使用Oasis HLB(60mg，3cc)纯化，反应液中加入蒸馏水进行稀释，将样品上样到Oasis HLB柱子上，然后用蒸馏水冲洗柱子，最后用1mL乙醇淋洗得到最终产品[18F]MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)。
一种优选技术方案，其特征在于：所述步骤a中所述乙二醇类化合物为乙二醇，二缩乙二醇或三缩二乙二醇。
方案之五(MNIY-PEFAn(n＝0，1，2)18F的合成)
一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PETAn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入乙二对甲苯磺酸酯化合物和无水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后缓慢加入反应当量的叠氮化钠，室温反应，过夜，然后加入乙酸乙酯，然后依次用水、饱和食盐水溶液洗，最后硫酸钠干燥，过滤、收集滤液，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，分别收集原料和产品组分，回收原料，同时得到油状产品PETAn(n＝1，2，3)；
b.化合物MNIY的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入3-溴-1-丙炔、甲硝唑，搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入研磨搅碎的NaOH，快速搅拌反应10-25分钟后，室温反应过夜。反应完成后过滤出黑色固体，收集滤液。滤液使用二氯甲烷进萃取，合并二氯甲烷，依次用水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥。再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得红色固体物质MNIY；
c.化合物[18F]PETAn(n＝1，2，3)的合成
将[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮气吹干后用K222和K2CO3的乙腈/水溶液将其解析下来，所得的溶液在110℃油浴、氮气流条件下蒸干，蒸干后加入1mL无水乙腈，相同条件下除去蒸干溶剂，重复2次，得到干燥的[18F]KF/K222；
将PETAn(n＝1，2，3)/1mL DMSO溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封体系、90-110℃，反应3-9min后，使用Lichrolut EN固相萃取小柱(200mg，3cc)进行纯化产品，反应体系先冷却至室温，然后加入蒸馏水进行稀释，将样品上样到Lichrolut EN柱子上，然后用蒸馏水冲洗柱子，最后用DMSO将中间体[18F]PEFAn(n＝1，2，3)淋洗下来，通过TLC和Radio-HPLC进行分析；
d.化合物[18F]MNIY-PEFAn(n＝1，2，3)的合成
在氮气保护下，向[18F]PEFAn(n＝1，2，3)/DMSO溶液中加入反应当量的MNIY/0.3mLDMSO溶液，混合均匀后，加入0.1MCuSO4溶液和0.5M抗坏血酸钠溶液，混匀，室温反应5-15min，最终产品使用Oasis HLB(60mg，3cc)纯化，反应液中加入蒸馏水进行稀释，将样品上样到Oasis HLB柱子上，然后用蒸馏水冲洗柱子，最后用1mL乙醇淋洗得到最终产品[18F]MNIY-PEFAn(n＝1，2，3)，并使用TLC和Radio-HPLC进行分析。
反应步骤如下：
其中MNIA、中间体炔以及叠氮化合物的合成方法与技术方案之一中的相同。
有益效果：
本发明以甲硝唑为靶向基团，用click的方法，将三唑环、PEG基团、甲硝唑和18/19F核素连接，设计合成系列新型F-三唑环-PEG-甲硝唑衍生物，该类硝唑衍生物作为新型化合物可以改善药物的代谢性质，用于肿瘤、心肌或脑乏氧显像研究。
本发明人将“click”和PEG修饰基团同时引入甲硝唑靶向显像药物设计中，利用三唑环方向的变化和短链聚乙二醇(PEG)的长度变化，对药物脂溶性和生物性质进行修饰，同时，用“click”方法将F-引入分子中，设计合成可用于乏氧组织PET显像的新型探针。
本发明人在保持甲硝唑为靶向基团不变的情况下，引入聚乙二醇(PEG)修饰和改变药物的分子结构，达到改进药物动力学和药效学性质、增加药物疗效的目的。用“click”的方法，将三唑环、PEG基团、2-甲硝唑和18/19F核素连接，设计合成系列新型F-三唑环-PEG-甲硝唑衍生物，该类硝唑衍生物可以通过降低脂溶性，加快从正常组织的清除从而提高靶与非靶比值，用于肿瘤、心肌或脑乏氧显像研究。
下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
具体实施方式
实施例1-实施例6(19F的合成)
实施例1：
1.中间体炔PETY1的合成
1)化合物PETY1的结构
2)合成方法
a.化合物PEGY1的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入3-溴-1-丙炔(5mL，45mmol)、1，2-乙二醇(5.57g，90mmol)。搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入研磨搅碎的NaOH(2.16g，54mmol)，快速搅拌反应15分钟，然后升温至45℃，反应3小时至炔反应完全。反应结束后，过滤，固体用乙酸乙酯冲洗。滤液用少量水洗至中性。收集滤液，并且依次水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥。再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得2.3544g油状物质，产率52.3％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.002-2.080(broad，1H)；2.465(t，1H，J＝2.4Hz)；3.638-3.684(m，2H)；3.747-3.792(m，2H)；4.216(dd，2H，J1＝2.4Hz，J2＝0.8Hz)。
b.化合物PETY1的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入20mL二氯甲烷、PEGY1(1.4234g，14mmol)、对甲苯磺酰氯(5.76g，30mmol)、三乙胺(7.5mL，75mmol)，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在搅拌条件下加入DMAP(0.128g，1mmol)。冰水浴中反应15分钟，然后室温反应3小时，直至醇炔原料点消失。反应完成后，加入30mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂得到3.1300g油状产品，产率87％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.429(t，1H，J＝2.4Hz)；2.457(s，3H)；2.734(t，2H，J＝4.6Hz)；4.127(d，2H，J＝2.4Hz)；4.201(t，2H，J＝4.6Hz)；7.351(d，2H，J＝8.4Hz)；7.814(d，2H，J＝8.4Hz)。
2.中间体叠氮MNIA的合成
1)化合物MNIA的结构
2)合成方法
a.化合物MNIT的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入10mL二氯甲烷、甲硝唑(1.70g，10mmol)、对甲苯磺酰氯(3.84g，20mmol)、三乙胺(6.9mL，50mmol)，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在搅拌条件下加入DMAP(0.06g，0.5mmol)。冰水浴中反应15分钟，然后室温反应80分钟直至原料点料点消失。反应完成后，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到3.200g油状产品，产率98％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.461(s，3H)；2.525(s，3H)；4.375(t，2H，J＝4.6Hz)；4.552(t，2H，J＝4.6Hz)；7.303(d，2H，J＝8.0Hz)；7.613(d，2H，J＝8.4Hz)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)14.65，21.80，45.63，67.76，127.83，130.30，131.97，133.47，138.20，145.78，151.75。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值326.0808[M+H]+，理论值326.0811[M+H]+。
b.化合物MNIA的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入0.6506g(2mmol)MNIT和10mL N，N-二甲基甲酰胺，MNIT溶解后，缓慢加入叠氮化钠(0.195g，3mmol)。升温至75℃反应2小时直至MNIT原料点消失。冷却至室温后加入40mL乙酸乙酯，有机相依次用水(10mL×3)、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.3832g固体产品，产率97％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.555(s，3H)；3.450(t，2H，J＝5.4Hz)；3.788(t，2H，J＝5.4Hz)；7.996(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)14.20，45.24，50.66，133.15，138.13，151.24。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值197.0786[M+H]+，理论值197.0787[M+H]+。
3.19F冷产品MNIA-PEFY1的合成
1)化合物MNIA-PEFY1的结构
2)合成方法
3)化合物MNIA-PETY1的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶中依次加入原料MNIA(0.1961g，1mmol)、PEFY1(0.3052g，1.2mmol)，然后加入5mL水和5mLt-BuOH溶解反应物。反应物完全溶解后加入100μL0.1McuSO4溶液、200μL0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌2天直至反应完成。然后向圆底烧瓶中加入10mL水，使用二氯甲烷(20mL×3)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.2340g油状产品，产率54％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.030(s，3H)；2.459(s，3H)；3.695(t，2H，J＝4.6Hz)；4.156(t，2H，J＝4.6Hz)；4.611(s，2H)；4.808(s，4H)；7.336(s，1H)；7.354(d，2H，J＝7.4Hz)；7.791(d，2H，J＝8.2Hz)；8.002(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)13.61，21.79，46.53，49.70，64.55，68.00，69.30，123.80，128.06，130.07，133.18，133.92，138.44，145.12，145.68，151.35。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值451.1403[M+H]+，理论值451.1400[M+H]+。
b.化合物MNIA-PEIY1的合成
将化合物MNIA-PETY1(0.1940g，0.4mmol)溶于3mL无水丙酮，氮气保护条件下加入NaI(0.1970g，1.3mmol)，加热回流反应3小时，冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤、收集滤液、减压除去溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.1548g固体产品，产率89％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.054(s，3H)；3.264(t，2H，J＝4.6Hz)；3.756(t，2H，J＝4.6Hz)；4.669(s，2H)；4.816(s，4H)；7.317(s，1H)；8.018(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.73，13.68，46.61，49.78，64.15，71.15，123.70，134.05，138.40，145.98，151.41。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值407.0312[M+H]+，理论值407.0329[M+H]+。
c.化合物MNIA-PEFY1的合成
在惰性气体保护下，将化合物MNIA-PEIY1(0.1260g，0.3mmol)溶于5mL无水乙腈中，避光条件下加入氟化银(0.1257g，1.0mmol)，室温下反应1-2天直至原料点消失。加入2mL饱和食盐水搅拌，产生大量固体，抽滤分离，收集滤液；接着使用二氯甲烷洗涤固体，将洗涤液同上述滤液合并，然后使用分液漏斗分离有机相和水相，有机相使用硫酸钠干燥。干燥后过滤、收集有机相，减压除去有机溶剂、进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.0685g油状产品MNIA-PEFYn，产率74％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.304(s，3H)；3.678(t，1H，J＝4.0Hz)；3.826(t，1H，J＝4.0Hz)；4.448(t，1H，J＝4.0Hz)；4.685(t，1H，J＝4.0Hz)；4.706(s，2H)；4.812(s，4H)；7.307(s，1H)；8.012(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)13.58，46.57，49.70，64.64，69.53，69.92，81.38，84.74，123.66，133.95，138.39，145.95，151.39。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值299.1254[M+H]+，理论值299.1268[M+H]+；实测值321.1076[M+Na]+，理论值321.1087[M+Na]+。
实施例2
1.中间体炔PETY2的合成
1)化合物PETY2的结构
2)合成方法
a.化合物PEGY2的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入3-溴-1-丙炔(5mL，45mmol)、二缩乙二醇(7.2g，68mmol)。搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入研磨的NaOH(2.16g，54mmol)，搅拌，反应15分钟。然后室温反应3小时至炔反应完全。过滤，固体用乙酸乙酯冲洗。滤液用少量水洗至中性。收集滤液，并且依次水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥。再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得4.3791g油状物质，产率68％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.263-2.288(broad，1H)；2.448(t，1H，J＝2.4Hz)；3.596-3.641(m，2H)；3.713(s，4H)；3.713-3.760(m，2H)；4.219(d，2H，J1＝2.4Hz)。
b.化合物PETY2的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入15mL二氯甲烷、PEGY2(1.67g，11.6mmol)、对甲苯磺酰氯(4.43g，23.3mmol)、三乙胺(5.8mL，58mmol)，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在搅拌条件下加入DMAP(0.07g，0.6mmol)。冰水浴中反应15分钟，然后室温反应3小时直至醇炔原料点消失，加入30mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂得到2.7082g油状产品，产率78％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.437(t，1H，J＝2.4Hz)；2.458(s，3H)；3.602-3.730(m，6H)；4.156-4.204(m，4H)；7.351(d，2H，J＝8.4Hz)；7.813(d，2H，J＝8.4Hz)。
中间体叠氮化合物的合成同实施例1。
2.19F冷产品MNIA-PEFY2的合成
1)化合物MNIA-PEFY2的结构
2)合成方法
a.化合物MNIA-PETY2的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶中依次加入原料MNIA(0.1961g，1mmol)和PEFY2(0.358mg，1.2mmol)，然后加入5mL水和5mLt-BuOH溶解反应物。反应物完全溶解后，加入100μL 0.1MCuSO4溶液、200μL0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌2天直至反应完成。然后向圆底烧瓶中加入10mL水，使用二氯甲烷(20mL×3)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.4731g油状产品，产率95％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)1.997(s，3H)；2.462(s，3H)；3.682(t，2H，J＝4.6Hz)；4.152(t，2H，J＝4.6Hz)；4.612(s，4H)；4.673(s，2H)；4.827(s，4H)；7.358(d，2H，J＝8.0Hz)；7.513(s，1H)；7.788(d，2H，J＝8.4Hz)；7.979(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)13.27，21.52，46.39，49.34，53.54，64.28，68.54，69.44，70.50，123.71，127.76，129.86，132.72，133.49，138.23，144.94，145.76，151.17。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值495.1649[M+H]+，理论值495.1662[M+H]+；实测值517.1468[M+Na]+，理论值517.1468[M+Na]+。
b.化合物MNIA-PEIY2的合成
将化合物MNIA-PETY2(0.3600g，0.7mmol)溶于3mL无水丙酮，氮气保护条件下加入NaI(0.3148g，2.1mmol)，加热回流反应2.5小时。冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤、收集滤液、减压除去二氯甲烷，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得0.3130g固体产品，产率95％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.026(s，3H)；3.270(t，2H，J＝6.8Hz)；3.666(s，4H)；3.751(t，2H，J＝6.8Hz)；4.678(s，2H)；4.810(s，4H)；7.346(s，1H)；8.009(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)3.20，13.56，46.56，49.64，64.55，69.86，70.26，72.01，123.64，133.90，138.33，146.15，151.35。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值451.0582[M+H]+，理论值451.0591[M+H]+；实测值473.0399[M+Na]+，理论值473.0410[M+Na]+。
c.化合物MNIA-PEFY2的合成
在惰性气体保护下，将化合物MNIA-PEIY2(0.1964g，0.4mmol)溶于5mL无水乙腈中，避光条件下加入氟化银(0.1269g，1.0mmol)，室温下反应1-2天直至原料点消失。加入2mL饱和食盐水搅拌，产生大量固体，抽滤分离，收集滤液；同时使用二氯甲烷洗涤固体，将洗涤液同上述滤液合并，然后使用分液漏斗分离有机相和水相，有机相使用硫酸钠干燥。干燥后过滤、收集有机相，减压除去有机溶剂、进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得0.1120g油状产品，产率76％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.020(s，3H)；3.655(t，1H，J＝4.0Hz)；3.676(s，4H)；3.805(t，1H，J＝4.0Hz)；4.449(t，1H，J＝4.2Hz)；4.678(s，2H)；4.687(t，1H，J＝4.2Hz)；7.349(s，1H)；8.005(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)13.53，46.57，49.63，64.61，69.95，70.34，70.73，70.83，81.62，84.97，123.68，133.87，138.37，146.30，151.37。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值343.1539[M+H]+，理论值343.1530[M+H]+；实测值365.1349[M+Na]+，理论值365.1350[M+Na]+。
实施例3
1.中间体炔PETY3的合成
1)化合物PETY3的结构
2)合成方法
a.化合物PEGY3的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入3-溴-1-丙炔(5mL，45mmol)、三缩乙二醇(8.1g，54mmol)。搅拌混匀，在冰水浴条件下加入研磨的NaOH(2.16g，54mmol)，搅拌，反应15分钟。然后室温反应3小时至炔反应完全，过滤，固体用乙酸乙酯冲洗。滤液用少量水洗至中性。收集滤液和冲洗所得溶液，并且依次水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥。再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得4.0543g油状物质，产率48％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.365-2.395(broad，1H)；2.437(t，1H，J＝2.4Hz)；3.597-3.756(m，12H)；4.216(d，2H，J＝2.4Hz)。
b.化合物PETY3的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入10mL二氯甲烷、PEGY3(1.80g，10mmol)、对甲苯磺酰氯(3.84g，20mmol)、三乙胺(6.9mL，50mmol)，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在搅拌条件下加入DMAP(0.06g，0.5mmol)。冰水浴中反应15分钟，室温反应2小时直至醇炔原料点消失，加入20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到2.9359g油状产品，产率90％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.431(t，1H，J＝2.4Hz)；2.455(s，3H)；3.599-3.721(m，10H)；4.146-4.171(m，2H)；4.197(d，2H，J＝2.4Hz)；7.348(d，2H，J＝8.4Hz)；7.808(d，2H，J＝8.4Hz)。
中间体叠氮化合物的合成同实施例1。
2.19冷产品MNIA-PEFY3的合成
1)化合物MNIA-PEFY3的结构
2)合成方法
a.化合物MNIA-PETY3的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶中依次加入原料MNIA(0.0981g，0.5mmol)、PEFY3(0.2429mg，0.7mmol)，然后加入5mL水和5mL t-BuOH溶解反应物。反应物完全溶解后加入50μL 0.1MCuSO4溶液、100μL 0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌1天直至反应完成。然后向圆底烧瓶中加入10mL水，使用二氯甲烷(20mL×3)进行萃取，合并有机相后使用饱和食盐水洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.2204g油状产品，产率82％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.014(s，3H)；2.457(s，3H)；3.589(s，4H)；3.638(s，4H)；3.688(t，2H，J＝4.6Hz)；4.151(t，2H，J＝4.6Hz)；4.662(s，2H)；4.804(s，4H)；7.348(d，2H，J＝8.0Hz)；7.424(s，1H)；7.786(d，2H，J＝8.0Hz)；7.982(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)13.23，21.47，46.32，49.29，64.17，68.44，69.33，69.51，70.33，70.36，70.53，123.67，127.74，129.78，132.71，133.64，138.17，144.84，145.67，151.17。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值539.1919[M+H]+，理论值539.1924[M+H]+；实测值561.1737[M+Na]+，理论值561.1744[M+Na]+。
b.化合物MNIA-PEIY3的合成
将化合物MNIA-PETY3(0.2000g，0.37mmol)溶于3mL无水丙酮，氮气保护条件下加入NaI(0.090g，0.6mmol)，加热回流反应3小时。冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤、收集滤液、减压除去溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得0.1400g固体产品，产率76％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.032(s，3H)；3.263(t，2H，J＝7.0Hz)；3.688(s，8H)；3.761(t，2H，J＝6.8Hz)；4.666(s，2H)；4.805(s，4H)；7.331(s，1H)；8.008(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)3.16，13.67，46.64，49.75，64.69，70.09，70.47，70.85，72.19，123.64，134.02，138.39，146.43，151.44。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值495.0843[M+H]+，理论值495.0853[M+H]+；实测值517.0660[M+Na]+，理论值517.0672[M+Na]+。
c.化合物MNIA-PEFY3的合成
在惰性气体保护下，将化合物MNIA-PEIY(0.1128g，0.2mmol)溶于5mL无水乙腈中，避光条件下加入氟化银(0.1100g，0.8mmol)，室温下反应1-2d直至原料点消失。加入2mL饱和食盐水搅拌，产生大量固体，抽滤分离，收集滤液；同时使用二氯甲烷洗涤固体，将洗涤液同上述滤液合并，然后使用分液漏斗分离有机相和水相，有机相使用硫酸钠干燥。干燥后过滤、收集有机相，减压除去有机溶剂、进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.0590g油状产品，产率67％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.018(s，3H)；3.660(m，9H)；3.816(t，1H，J＝4.2Hz)；4.448(t，1H，J＝4.0Hz)；4.706(m，3H)；4.802(s，4H)；7.373(s，1H)；8.004(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)13.57，46.62，49.64，64.62，69.89，70.33，70.74，70.99，81.67，85.02，123.75，133.90，138.41，146.38，151.41。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值387.1786[M+H]+，理论值387.1792[M+H]+；实测值409.1605[M+Na]+，理论值409.1612[M+Na]+。
实施例4
1.中间体炔MNIY的合成
1)化合物MNIY的结构
2)合成方法
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入3-溴-1-丙炔(0.8922g，0.840mL，7.5mmol)、甲硝唑(0.8558g，5mmol)。搅拌混匀，在冰水浴条件下加入研磨的NaOH(0.240g，6mmol)，搅拌，反应15分钟，室温反应过夜。过滤，收集滤液，加入100mL二氯甲烷以后，有机相依次用水(10mL×3)、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥。再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得0.8960g红色固体物质，产率86％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.402(t，1H，CH)；2.530(s，3H)；3.094(d，2H，J＝1.2Hz)；3.875(t，2H，J＝5.0Hz)；4.529(t，2H，J＝5.0Hz)；7.977(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)14.31，31.07，36.15，46.11，58.23，68.15，74.94，78.62，132.81，138.16，151.65，162.17。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值210.0884[M+H]+，理论值210.0879[M+H]+。
2.中间体叠氮PETA1的合成
1)化合物PETA1的结构
2)合成方法
a.化合物PETA1的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入1，2-乙二对甲苯磺酸酯(5.5566g，15mmol)，20mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶解以后缓慢加入叠氮化钠(0.195g，3mmol)。室温反应过夜。然后加入125mL乙酸乙酯，然后依次用水(25mL×3)、饱和食盐水溶液洗，最后硫酸钠干燥。过滤，收集滤液，减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。分别收集原料和产品组分，回收原料4.3615g，得到油状产品0.4639g，产率64％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.473(s，3H)；3.496(t，2H，J＝5.0Hz)；4.177(t，2H，J＝5.0Hz)；7.380(d，2H，J＝7.8Hz)；7.834(d，2H，J＝8.4Hz)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)21.47，49.52，68.26，127.81，129.95，132.54，145.27。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值264.0420[M+Na]+，理论值264.0419[M+Na]+。
3.19F冷产品MNIY-PEFA1的合成
1)化合物MNIY-PEFA1的结构
2)合成方法
a.化合物PEFA1的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入2-氟乙基对甲苯磺酸酯(0.5021g，2.3mmol)，10mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶解以后缓慢加入叠氮化钠(0.4485g，6.9mmol)，室温反应过夜。过滤并且用少量N，N-二甲基甲酰胺洗涤固体，得PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液。收集滤液，不再更进一步纯化直接下一步反应。
b.化合物MNIY-PEFA1的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶里加入原料MNIY(0.1617g，1mmol)和上述PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液10mL，然后加入催化剂100μL 0.1M CuSO4溶液和200μL 0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌30小时。向圆底烧瓶中加入100mL二氯甲烷，然后依次用水(10mL×3)、饱和食盐水溶液洗，最后用硫酸钠干燥。过滤、收集滤液、减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.2030g油状产品，产率72％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.488(s，3H)；3.856(t，2H，J＝4.8Hz)；4.513(t，2H，J＝5.0Hz)；4.592(s，2H)；4.592(t，1H)；4.661-4.756(m，2H)；4.917(t，1H，J＝4.6Hz)；7.489(s，1H)；7.938(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)14.37，46.16，50.17，50.57，64.26，68.58，79.66，83.09，123.29，132.79，138.25，144.43，151.66。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值299.1284[M+H]+，理论值299.1268[M+H]+
实施例5
中间体炔的合成同实施例4。
1.中间体叠氮PETA2的合成
1)化合物PETA2的结构
2)合成方法
g.化合物PETA2的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入二聚乙二对甲苯磺酸酯(6.2160g，15mmol)，15mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶解以后缓慢加入叠氮化钠(0.195g，3mmol)。室温反应过夜。然后加入100mL乙酸乙酯，然后依次用水(20mL×3)、饱和食盐水溶液洗，最后硫酸钠干燥。过滤、收集滤液、减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。分别收集原料和产品组分，回收原料5.0135g，得到油状产品0.6674g，产率78％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.467(s，3H)；3.329(t，2H，J＝5.0Hz)；3.613(t，2H，J＝6.0Hz)；3.712(t，2H，J＝4.8Hz)；4.185(t，2H，J＝5.0Hz)；7.359(d，2H，J＝8.0Hz)；7.869(d，2H，J＝8.4Hz)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)21.79，50.88，68.96，69.26，70.37，126.16，130.04，133.35，145.07。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值308.0690[M+Na]+，理论值308.0681[M+Na]+。
2.19F冷产品的合成
化合物MNIY-PETFA2合成
1)化合物MNIY-PETFA2的结构
2)合成方法
a.化合物的MNIY-PETA2合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶中依次加入原料MNIY(0.4300g，2.1mmol)、PEFA2(0.6575g，2.3mmol)，然后加入7mL水、7mLt-BuOH和1.5mL乙腈溶解反应物。反应物完全溶解后加入200μL 0.1MCuSO4溶液、400μL 0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌2天直至反应完成，加入5mL水，使用二氯甲烷(20mL×3)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到1.0340g油状产品，产率95％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.462(s，3H)；2.493(s，3H)；3.647(m，2H)；3.785-3.880(m，4H)；4.512(t，2H，J＝4.6Hz)；4.590(s，2H)；7.359(d，2H，J＝8.0Hz)；7.585(s，1H)；7.775(d，2H，J＝8.2Hz)；7.923(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)14.23，21.28，30.54，46.02，49.74，64.11，68.25，68.35，68.90，69.00，123.51，127.50，129.70，132.59，138.12，143.85，144.82，151.59。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值495.0855[M+H]+，理论值495.0853[M+H]+。
h.化合物的MNIY-PEIA2合成
将化合物MNIY-PETA2(0.4694g，0.95mmol)溶于5mL无水丙酮，氮气保护条件下加入NaI(0.4482g，3.0mmol)，加热回流反应4小时。冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤、收集滤液、减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.3630g固体产品，产率85％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.497(s，3H)；3.243(t，2H，J＝6.4Hz)；3.723(t，2H，J＝6.2Hz)；3.829-3.897(m，4H)；4.537(m，4H)；4.587(s，2H)；7.626(s，1H)；7.943(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.63，14.76，46.46，50.37，64.65，68.83，69.00，71.70，123.95，133.12，138.51，144.21，151.81。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值451.0608[M+H]+，理论值451.0591[M+H]+。
c.化合物的MNIY-PEFA2合成
在惰性气体保护下，将化合物MNIY-PEIA2(0.2493g，0.5mmol)溶于5mL无水乙腈中，避光条件下加入氟化银(0.2538g，2.0mmol)，室温下反应1-2天直至原料点消失。加入2mL饱和食盐水，搅拌，过滤出固体并用二氯甲烷洗涤。收集滤液、分离出有机相，用硫酸钠干燥。过滤、收集滤液、减压除去二氯甲烷，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.1343g油状产品，产率71％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.491(s，3H)；3.633(m，2H)；3.782(t，1H，J＝4.0Hz)；3.872(m，4H)；4.426(t，1H，J＝4.0Hz)；4.534(m，4H)；4.585(s，2H)；4.664(t，1H，J＝4.0Hz)；7.561(s，1H)；7.941(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)14.17，46.49，50.43，64.73，68.86，69.69，70.35，70.74，81.30，84.67，123.69，133.15，144.32，151.87。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值343.3529[M+H]+，理论值343.1530[M+H]+。
实施例6
中间体炔的合成同实施例4。
1.中间体叠氮PETA3的合成
1)化合物PETA3的结构
2)合成方法
a.化合物PETA3的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入三聚乙二对甲苯磺酸酯(6.8783g，15mmol)，15mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶解以后缓慢加入叠氮化钠(0.195g，3mmol)。室温反应过夜。然后加入100mL乙酸乙酯，然后依次用水(20mL×3)、饱和食盐水溶液洗，最后硫酸钠干燥。过滤、收集滤液、减压除去溶剂，进行柱色谱分离。分别收集原料和产品组分，回收原料5.6550g，得到油状产品0.7634g，产率87％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.460(s，3H)；3.375(t，2H，J＝4.8Hz)；3.616-3.738(brm，8H)；4.179(t，2H，J＝5.0Hz)；7.357(d，2H，J＝8.0Hz)；7.814(d，2H，J＝8.4Hz)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)21.55，50.66，68.72，69.30，70.01，70.55，70.75，127.89，129.83，133.08，144.84。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值352.0953[M+Na]+，理论值352.0943[M+Na]+。
2.19F冷产品MNIY-PEFA3的合成
1)化合物MNIY-PEFA3的结构
2)合成方法
a.化合物的MNIY-PETA3合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶中依次加入原料MNIY(0.3975g，1.9mmol)、PEFA3(0.7634g，2.3mmol)，然后加入7mL水、7mL t-BuOH和1.5mL乙腈溶解反应物。反应物完全溶解后加入200μL 0.1MCuSO4溶液、400μL 0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌直至反应完成，加入5mL水，用二氯甲烷(20mL×3)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，最后用硫酸钠干燥。过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.9130g油状产品，产率89％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.458(s，3H)；2.486(s，3H)；3.580(s，4H)；3.668(t，2H，J＝4.6Hz)；4.151(t，2H，J＝4.8Hz)；4.482-4.553(m，4H)；4.583(s，2H)；7.349(d，2H，J＝8.0Hz)；7.603(s，1H)；7.788(d，2H，J＝8.4Hz)；7.923(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)14.29，21.33，30.60，46.08，49.93，64.20，68.37，68.41，69.10，69.15，70.12，70.28，123.46，127.58，129.68，132.66，138.17，143.81，144.76，151.60。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值539.1933[M+H]+，理论值539.1924[M+H]+。
b.化合物的MNIY-PEIA3合成
将化合物MNIY-PETA3(0.4970g，0.92mmol)溶于5mL无水丙酮，氮气保护条件下加入NaI(0.4482g，3.0mmol)，加热回流反应4小时。冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤、收集滤液、减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.4037g固体产品，产率55％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.492(s，3H)；3.254(t，2H，J＝6.6Hz)；3.639(s，4H)；3.732(t，2H，J＝6.6Hz)；3.828-3.915(m，4H)；4.488-4.579(m，4H)；4.589(s，2H)；7.622(s，1H)；7.941(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)3.07，14.61，46.32，50.24，64.54，68.69，69.38，70.02，70.43，71.73，123.61，132.97，138.38，143.99，152.69。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值495.1657[M+H]+，理论值495.1662[M+H]+。
c.化合物MNIY-PEFA3的合成
在惰性气体保护下，将化合物MNIY-PEIA2(0.2522g，0.5mmol)溶于5mL无水乙腈中，避光条件下加入氟化银(0.2538g，2.0mmol)，室温下反应直至原料点消失。加入2mL饱和食盐水，搅拌，过滤出固体并用二氯甲烷洗涤。收集滤液、分离出有机相，用硫酸钠干燥。过滤、收集滤液、减压除去二氯甲烷，进行柱色谱分离。收集产品组分，减压除去溶剂，得到0.1520g油状产品，产率77％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)2.489(s，3H)；3.653(s，4H)；3.623-3.653(t，1H，J＝4.0Hz)；3.792(t，1H，J＝4.0Hz)；3.817-3.903(m，4H)；4.438(t，1H，J＝4.0Hz)；4.480-4.609(m，4H)；4.609(s，2H)；4.676(t，1H，J＝4.0Hz)；7.645(s，1H)；7.938(s，1H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)14.57，46.36，50.22，64.51，68.68，69.36，70.17，70.46，70.61，81.38，84.74，123.74，132.99，138.43，144.07，151.78。
质谱分析LC/MSD(TOF)：实测值387.1822[M+H]+，理论值387.1792[M+H]+。
实施例7-实施例12(18F-类化合物的合成)
实施例7
化合物[18F]MNIA-PEFY1的合成
1)化合物[18F]MNIA-PEFY1的结构
2)合成方法
a.化合物[18F]PEFY1的合成(PETY1和MNIA的合成同上)
将[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮气吹干后用11mg K222和2mg K2CO3的乙腈/水(0.83mL/0.17mL)溶液将其解析下来，所得的溶液在110℃油浴、氮气流条件下蒸干，蒸干后加入1mL无水乙腈，相同条件下除去蒸干溶剂，重复2次得到干燥的[18F]KF/K222。
将PETY1(5μmol)/1mL DMSO溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封体系、100℃反应5min后使用Lichrolut EN固相萃取小柱(200mg，3cc)进行纯化产品。反应体系先冷却至室温，然后加入7mL蒸馏水进行稀释，将样品上样到Lichrolut EN柱子上，然后用5mL蒸馏水冲洗柱子，最后用1mL DMSO将中间体[18F]PEFY1淋洗下来，通过TLC进行分析。
TLC分析结果见表1。
b.化合物[18F]MNIA-PEFY1的合成
在氮气保护下，向[18F]PEFY1/DMSO溶液中加入MNIA(2.0mg，10μmol)/0.3mL DMSO溶液。混合均匀后加入100μL0.1MCuSO4溶液和200μL0.5M抗坏血酸钠溶液，混匀，室温反应10min最终产品使用Oasis HLB(60mg，3cc)纯化。反应液中加入10mL蒸馏水进行稀释，将样品上样到Oasis HLB柱子上，然后用5mL蒸馏水冲洗柱子，最后用1mL乙醇淋洗得到最终产品[18F]MNIA-PETY1，并使用TLC进行分析。
TLC分析结果见下表1。
表1
TLC条件：薄层硅胶板为固定相，乙酸乙酯为展开剂。
实施例8
化合物[18F]MNIA-PEFY2的合成
1)化合物[18F]MNIA-PEFY2的结构
2)合成方法
a.化合物[18F]PEFY2的合成(PETY2和MNIA的合成同上)
化合物[18F]PEFY2的合成与实施例7化合物[18F]PEFY1的合成相同。
TLC分析结果见表1。
b.化合物[18F]MNIA-PEFY2的合成
化合物[18F]MNIA-PEFY2与实施例7化合物[18F]MNIA-PEFY1的合成相同。
TLC分析结果见表1。
实施例9
化合物[18F]MNIA-PEFY3的合成
1)化合物[18F]MNIA-PEFY3的结构
2)合成方法
a.化合物[18F]PEFY3的合成(PETY3和MNIA的合成同上)
化合物[18F]PEFY3的合成与实施例7化合物[18F]PEFY1的合成相同。
TLC分析结果见表1。
b.化合物[18F]MNIA-PEFY3的合成
化合物[18F]MNIA-PEFY3的合成与实施例7化合物[18F]MNIA-PEFY1的合成相同。
TLC分析结果见表1。
实施例10
化合物[18F]MNIY-PEFA1的合成
1)化合物[18F]MNIY-PEFA1的结构
2)合成方法(PETA1和MNIY的合成同上)
a.化合物[18F]PEFA1的合成
干燥[18F]KF/K222的制备同实施例7。
将PETA1(5μmol)/1mL DMSO溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封体系、100℃反应5min后使用Lichrolut EN固相萃取小柱(200mg，3cc)进行纯化产品。反应体系先冷却至室温，然后加入7mL蒸馏水进行稀释，将样品上样到Lichrolut EN柱子上，然后用5mL蒸馏水冲洗柱子，最后用1mLDMSO将中间体[18F]PEFA1淋洗下来，通过TLC进行分析。
TLC分析结果见表1。
b.化合物[18F]MNIY-PEFA1的合成
在氮气保护下，向[18F]PEFA1/DMSO溶液中加入MNIY(2.0mg，10μmol)/0.3mLDMSO溶液。混合均匀后加入100μL0.1MCuSO4溶液和200μL0.5M抗坏血酸钠溶液，混匀，室温反应10min最终产品使用Oasis HLB(60mg，3cc)纯化。反应液中加入10mL蒸馏水进行稀释，将样品上样到Oasis HLB柱子上，然后用5mL蒸馏水冲洗柱子，最后用1mL乙醇淋洗得到最终产品[18F]MNIY-PETA1，并使用TLC进行分析。
TLC分析结果见表1。
实施例11
化合物[18F]MNIY-PEFA2的合成
1)化合物[18F]MNIY-PEFA2的结构
2)合成方法(PETA2和MNIY的合成同上)
a.化合物[18F]PEFA2的合成
化合物[18F]PEFA2的合成与实施例10化合物[18F]PEFA1的合成相同。
TLC分析结果见表1。
b.化合物[18F]MNIY-PEFA2的合成
化合物[18F]MNIY-PEFA2的合成与实施例10化合物[18F]MNIY-PEFA1的合成相同。
TLC分析结果见表1。
实施例12
化合物[18F]MNIY-PEFA3的合成
1)化合物[18F]MNIY-PEFA3的结构
2)合成方法(PETA3和MNIY的合成同上)
a.化合物[18F]PEFA3的合成
化合物[18F]PEFA3的合成与实施例10化合物[18F]PEFA1的合成相同。
TLC分析结果见表1。
b.化合物[18F]MNIY-PEFA3的合成
化合物[18F]MNIY-PEFA3的合成与实施例10化合物[18F]MNIY-PEFA1的合成相同。
TLC分析结果见表1。
应用实施例
脂水分配系数
将等体积的PBS溶液(pH＝7.4，0.1M)和正辛醇混合均匀后静置过夜备用。往15mL离心试管里依次加入上述正辛醇2.8mL、PBS溶液3.0mL以及标记物溶液0.2mL。充分震荡2min后离心分层2min，然后有机相和水相分别平行取样3次(0.2mL)与干净的试管中，分别测定其放射性计数N。取下层水相2.0mL与干净的离心管中，加入正辛醇3.0mL和PBS溶液1.0mL，重复上述操作，震荡、离心、取样、计数。再次重复此操作，测定放射性计数N后计算脂水分配系数log P＝N有/N水。结果见下表2：
表2
由表2可见，1，2，3-三唑环大大的降低了化合物的脂溶性；同时，随着乙氧基的增多，脂溶性进一步降低，与设计思路吻合。与[18F]FMISO相比，[18F]MNIA-PETYn(n＝1，2，3)和[18F]MNIY-PEFAn(n＝1，2，3)系列化合物具有较高的水溶性。
生物活性试验
为了验证该系列化合物乏氧摄取特性，进行了生物分布实验，选取EMT-6乳腺癌模型。
荷EMT-6乳腺癌小鼠：购于中国医学研究院肿瘤医院，于雌性BABC/C小鼠左前腋下植入2×106个EMT-6肿瘤细胞，饲养约6d后，肿瘤直径生长至5-7mm，质量约为0.5-0.8g。[18F]FMISO作为乏氧组织显像“标准物”平行进行了生物分布实验。
荷EMT-6乳腺癌小鼠(雌性BABC/C小鼠，～20g)随机3只一组。取0.1mL[18F]MNIA-PETY2(～20μCi)溶液，通过尾静脉注射到荷瘤小鼠体内，在注射后1h断颈处死。取肿瘤、血、心、肝、脾、肺、肾、脑、肌肉、骨和皮毛等组织器官，称重后并测定其放射性计数，计算各脏器每克组织的摄取剂量(ID％/g)及靶/非靶比值。结果见下表3。
表3
备注：注射后1小时后，断颈，处死。
荷EMT-6小鼠体内分布结果显示，在注射后1h，[18F]MNIA-PETY2在荷瘤鼠的肝、肾摄取明显低于[18F]FMISO，具有较低的肝本底，肿瘤/肝比值明显高于[18F]FMISO；其肿瘤绝对摄取没有[18F]FMISO高，但是肿瘤/肌肉明显高于[18F]FMISO。但是，两者在荷EMT-6肿瘤小鼠体内的肌肉本底都较高，因此需要实验更多的动物模型对[18F]MNIA-PEFYn和[18F]MNIY-PEFAn系列含有1，2，3-三唑环甲硝唑衍生物用于肿瘤显像的潜力进行更深入更广泛的研究。
Claims (9)
1.一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物，其结构通式如下：
其中，
X是乙基或者具有如下结构的聚乙二醇：
Y是具有如下结构的三唑环：
Z是乙基或者具有如下结构的聚乙二醇；
A是19F或者18F。
2.根据权利要求1所述的F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物，其特征在于：其具体结构如下。
3.一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PEGYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入反应当量的3-溴-1-丙炔、乙二醇类化合物，搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入反应当量的研磨的NaOH，搅拌，反应10-25分钟，然后升温至40-50℃，反应至炔反应完全，过滤，所得固体用乙酸乙酯冲洗，滤液用洗至中性，收集滤液，并且依次用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再次过滤，减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得PEGYn(n＝1，2，3)；
b.化合物PETYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入反应当量的二氯甲烷、PEGYn(n＝1，2，3)、对甲苯磺酰氯和三乙胺，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在搅拌条件下加入反应当量的DMAP，在冰水浴中反应10-25分钟，然后室温反应直至醇炔原料点消失，向圆底烧瓶中加入水和二氯甲烷，萃取，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠以及饱和食盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得PETYn(n＝1，2，3)；
c.化合物MNIT的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入反应当量的二氯甲烷、甲硝唑、对甲苯磺酰氯、三乙胺，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在搅拌条件下加入反应当量的DMAP，在冰水浴中反应10-25分钟，然后室温反应，直至原料点料消失，再加入水和乙酸乙酯，萃取，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状产品MNIT；
d.化合物MNIA的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入MNIT和N，N-二甲基甲酰胺，MNIT溶解后，缓慢加入叠氮化钠，升温至70-85℃，反应1-3小时，直至MNIT原料点消失，冷却至室温后，加入乙酸乙酯，有机相依次用水、饱和食盐水溶液洗，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到固体MNIA；
e.化合物MNIA-PETYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶中依次加入反应当量的MNIA和PETYn(n＝1，2，3)，然后加入水和t-BuOH溶解反应物，反应物完全溶解后，加入0.1M的CuSO4溶液、0.5M的抗坏血酸钠溶液，室温搅拌2天，直至反应完成，然后向圆底烧瓶中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状MNIA-PETYn(n＝1，2，3)；
f.化合物MNIA-PEIYn(n＝1，2，3)的合成
将化合物MNIA-PETYn(n＝1，2，3)溶于无水丙酮，氮气保护条件下加入反应当量的NaI，加热回流反应2-4小时，冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤、收集滤液、减压除去溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到固体MNIA-PEIYn(n＝1，2，3)；
g.化合物MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，将化合物MNIA-PEIYn(n＝1，2，3)溶于无水乙腈中，避光条件下加入反应5倍当量的氟化银，室温下反应1-2天直至原料点消失，加入饱和食盐水搅拌，产生固体，抽滤分离，收集滤液；同时使用二氯甲烷洗涤固体，将洗涤液同上述滤液合并，然后使用分液漏斗分离有机相和水相，有机相使用硫酸钠干燥，干燥后过滤、收集有机相，减压除去有机溶剂，然后进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得油状MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)。
4.根据权利要求3所述的F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤a中所述乙二醇类化合物为乙二醇，二缩乙二醇或三缩二乙二醇。
5.一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PETAn(n＝0，1，2)的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入乙二对甲苯磺酸酯化合物和无水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后缓慢加入反应当量的叠氮化钠，室温反应，过夜，然后加入乙酸乙酯，然后依次用水、饱和食盐水溶液洗，最后硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，分别收集原料和产品组分，回收原料，同时得到油状PETAn(n＝0，1，2)；
b.化合物MNIY的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入反应当量的3-溴-1-丙炔和甲硝唑，搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入反应当量的研磨的NaOH，搅拌，反应10-25分钟，然后室温反应，过夜，过滤，收集滤液，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，再次过滤，减压除去二氯甲烷，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得红色固体物质MNIY；
c.化合物MNIY-PETAn(n＝2，3)的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶中依次加入反应当量的MNIY和PETAn(n＝2，3)，然后加入水、t-BuOH和乙腈，溶解反应物，加入0.1MCuSO4溶液、0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌1-3天，直至反应完成，然后向圆底烧瓶中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去二氯甲烷，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得油状MNIY-PETAn(n＝2，3)；
e.化合物MNIY-PEIAn(n＝2，3)的合成
将化合物MNIY-PETAn(n＝2，3)溶于无水丙酮，氮气保护条件下加入反应当量的NaI，加热回流反应3-5小时，冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤，收集滤液，减压除去二氯甲烷，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到固体MNIY-PEIAn(n＝2，3)；
f.化合物MNIY-PEFAn(n＝2，3)的合成
在惰性气体保护下，将化合物MNIY-PEIAn(n＝2，3)溶于无水乙腈中，避光条件下加入反应当量的氟化银，室温下反应1-2天，直至原料点消失，加入饱和食盐水搅拌，产生固体，抽滤分离，收集滤液；同时使用二氯甲烷洗涤固体，将洗涤液同上述滤液合并，然后使用分液漏斗分离有机相和水相，有机相使用硫酸钠干燥，干燥后过滤，收集有机相，减压除去有机溶剂，然后进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得油状MNIY-PEFAn(n＝2，3)。
6.一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PEFA1的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入反应当量的2-氟乙基对甲苯磺酸酯和无水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后缓慢加入反应当量的叠氮化钠，室温反应，过夜，过滤并且用少量N，N-二甲基甲酰胺洗涤固体，收集滤液，得PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液；
b.化合物MNIY的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入反应当量的3-溴-1-丙炔和甲硝唑，搅拌混匀之后，在冰水浴条件下加入反应当量的研磨的NaOH，快速搅拌反应10-25min，然后室温反应过夜，反应完成后过滤出黑色固体，收集滤液，滤液使用二氯甲烷进行萃取，收集二氯甲烷，依次用水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥，再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得红色固体物质MNIY；
c.化合物MNIY-PEFA1的合成
在惰性气体保护下，向圆底烧瓶里加入反应当量的MNIY和步骤a所得PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后加入催化剂O.1M CuSO4溶液和0.5M抗坏血酸钠溶液，室温搅拌20-40小时，然后向圆底烧瓶中加入反应当量的二氯甲烷，然后依次用水、饱和食盐水溶液洗，硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压除去二氯甲烷，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得油状MNIY-PEFA1。
7.一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PEGYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入反应当量的3-溴-1-丙炔、乙二醇类化合物，搅拌混匀，在冰水浴条件下加入反应当量的研磨的NaOH，搅拌反应10-25分钟，然后升温至40-50℃，反应至炔反应完全，过滤，固体用乙酸乙酯冲洗，滤液用少量水洗至中性，收集滤液，并且依次用水、饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得油状PEGYn(n＝1，2，3)；
b.化合物PETYn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入反应当量的二氯甲烷、PEGYnYn＝1，2，3)、对甲苯磺酰氯、三乙胺，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在搅拌条件下加入DMAP，冰水浴中反应10-25分钟，然后室温反应直至醇炔原料点消失，再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状PETYn(n＝1，2，3)；
c.化合物[18F]PEFYn(n＝1，2，3)的合成
将[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮气吹干后用K222和K2CO3的乙腈/水溶液将其解析下来，所得的溶液在110℃油浴、氮气流条件下蒸干，蒸干后加入无水乙腈，相同条件下除去蒸干溶剂，重复2次得到干燥的[18F]KF/K222；
将PETYn(n＝1，2，3)/DMSO溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封体系、100℃反应3-9分钟后，使用Lichrolut EN固相萃取小柱进行纯化产品，反应体系先冷却至室温，然后加入蒸馏水进行稀释，将样品上样到LichrolutEN柱子上，然后用蒸馏水冲洗柱子，最后用DMSO将中间体[18F]PEFYn(n＝1，2，3)淋洗下来，得[18F]PEFYn(n＝1，2，3)；
d.化合物MNIT的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入反应当量的二氯甲烷、甲硝唑、对甲苯磺酰氯、三乙胺，然后将圆底烧瓶置于冰水浴中，在搅拌条件下加入DMAP，冰水浴中反应10-25分钟，然后室温反应70-90分钟，直至原料点料消失，加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并依次用5％HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水溶液洗，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到油状MNIT；
e.化合物MNIA的合成
在惰性气体保护条件下，向干燥的圆底烧瓶中依次加入MNIT和N，N-二甲基甲酰胺，MNIT溶解后，缓慢加入反应当量的叠氮化钠，升温至70-85℃，反应1-3小时，直至MNIT原料点消失，冷却至室温后，加入乙酸乙酯，有机相依次用水、饱和食盐水溶液洗，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得到固体MNIA；
f.化合物[18F]MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)的合成
在氮气保护下，向[18F]PEFYn(n＝1，2，3)/DMSO溶液中加入MNIA/DMSO溶液，混合均匀后加入0.1MCuSO4溶液和0.5M抗坏血酸钠溶液，混匀，室温反应10分钟，最终产品使用Oasis HLB纯化，反应液中加入蒸馏水进行稀释，将样品上样到Oasis HLB柱子上，然后用蒸馏水冲洗柱子，用乙醇淋洗，得到[18F]MNIA-PEFYn(n＝1，2，3)。
8.根据权利要求7所述的F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤a中所述乙二醇类化合物为乙二醇，二缩乙二醇或三缩二乙二醇。
9.一种F-1，2，3-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PETAn(n＝1，2，3)的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶中加入乙二对甲苯磺酸酯化合物和无水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后，缓慢加入反应当量的叠氮化钠，室温反应，过夜，然后加入乙酸乙酯，然后依次用水、饱和食盐水溶液洗，硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压除去乙酸乙酯，进行柱色谱分离，分别收集原料和产品组分，得到油状PETAn(n＝1，2，3)；
b.化合物MNIY的合成
在惰性气体保护下，向干燥的圆底烧瓶里依次加入3-溴-1-丙炔、甲硝唑，搅拌混匀，在冰水浴条件下加入反应当量的研磨的NaOH，搅拌，反应10-25分钟，室温反应过夜，反应完成后过滤出黑色固体，收集滤液，滤液使用二氯甲烷进萃取，收集二氯甲烷，依次用水、饱和食盐水洗，最后硫酸钠干燥，再次过滤后减压除去有机溶剂，进行柱色谱分离，收集产品组分，减压除去溶剂，得红色固体物质MNIY；
c.化合物[18F]PETAn(n＝1，2，3)的合成
将[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮气吹干后用K222和K2CO3的乙腈/水溶液将其解析下来，所得的溶液在110℃油浴、氮气流条件下蒸干，蒸干后加入无水乙腈，相同条件下除去蒸干溶剂，重复2次得到干燥的[18F]KF/K222；
将PETAn(n＝1，2，3)/DMSO溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封体系、90-110℃，反应3-9分钟，使用Lichrolut EN固相萃取小柱进行纯化产品，反应体系先冷却至室温，然后加入蒸馏水进行稀释，将样品上样到Lichrolut EN柱子上，用蒸馏水冲洗柱子，用DMSO将中间体[18F]PEFAn(n＝1，2，3)淋洗下来，通过TLC和Radio-HPLC进行分析；
d.化合物[18F]MNIY-PEFAn(n＝1，2，3)的合成
在氮气保护下，向[18F]PEFAn(n＝1，2，3)/DMSO溶液中加入反应当量的MNIY/DMSO溶液，混合均匀后，加入0.1MCuSO4溶液和0.5M抗坏血酸钠溶液，混匀，室温反应5-15分钟，使用Oasis HLB纯化，反应液中加入蒸馏水进行稀释，将样品上样到Oasis HLB柱子上，用蒸馏水冲洗柱子，用乙醇淋洗，得到[18F]MNIY-PEFAn(n＝1，2，3)。
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Granted publication date: 20130501 Termination date: 20161202 |
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