HU211934A9 - 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use - Google Patents

1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use Download PDF

Info

Publication number
HU211934A9
HU211934A9 HU95P/P00605P HU9500605P HU211934A9 HU 211934 A9 HU211934 A9 HU 211934A9 HU 9500605 P HU9500605 P HU 9500605P HU 211934 A9 HU211934 A9 HU 211934A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
alkyl
phenyl
group
moiety
Prior art date
Application number
HU95P/P00605P
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroaki Yanagisawa
Yasuo Shimoji
Koichi Fujimoto
Takuro Kanazaki
Toshio Sada
Yoshiya Amemiya
Hiroyuki Koike
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27549327&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211934(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU211934A9 publication Critical patent/HU211934A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány háttere
A találmány új l-(bifenil-metil)-imidazol-származékokra vonatkozik, amelyek értékes vérnyomáscsökkentő hatásúak, és ezért magas vérnyomás, ezen belül a szív és keringési rendszer megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére használhatók. A találmány kiterjed továbbá ezen vegyületeket alkalmazó kezelési módszerekre és készítményekre, valamint ezeknek a vegyületeknek az előállítási eljárására is.
Ismeretes, hogy a renin-angiotenzin rendszer az élő állatokban a vérnyomás homeosztázisának fenntartásához az egyik fontos mechanizmust biztosítja. Amikor a vérnyomás csökken vagy a testfolyadékok nátriumionkoncentrációja esik, ez a rendszer aktiválódik. Ennek eredményeképpen a renin enzim és az angiotenzint átalakító enzim (a továbbiakban ACE) aktívvá válik, és hat az angiotenzinogénre, amely először a renin hatására elbomlik, és így angiotenzin I (a továbbiakban Al) képződik. Ezt az ΑΙ-t aztán az ACE angiotenzin Il-vé (a továbbiakban ΑΙΙ-vé) alakítja. Tekintettel arra, hogy az Ali a vérerek erőteljes összehúzódását váltja ki és meggyorsítja az aldoszteron kiválasztását, a rendszer aktiválása a vérnyomás emelkedését eredményezi. A renin-angiotenzin rendszer inhibitorai vagy visszaszorítói, így a renin-gátlók, ACE-gátlók és Ali antagonisták a véredényeket kitágítják, így csökkentik a vérnyomást és javítják a keringési funkciót, ami az ilyen szerek szívbetegségek kezelésére való alkalmazásának az alapját képezi.
A klinikai gyakorlatban jelenleg csak ACE gátlókat használnak, bár reningátlók és ΑΠ antagonisták ilyen célra való alkalmazását is vizsgálják. Ezek közül néhány peptid-típusú Ali antagonistát, így a saralasint már évek óta ismerik, ugyanakkor bizonyos nem-peptid típusú antagonistákat a közelmúltban fedeztek fel (lásd például a 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377, 380 959, 399 732, 399 731 és 400 835 számú európai közrebocsátási iratokat és a Sho 57-98 270 számú hozott japán közrebocsátási iratot). Ezek közül a találmány szerinti vegyületekhez legközelebb álló származékokat minden bizonnyal a 253 310 és 324 377 számú európai közrebocsátási iratokban írnak le.
A 253 310 számú európai közrebocsátási iratban olyan 1-fenil-, 1-fenetil- vagy 1-benzil-imidazol-származékot ismertetnek, amelyekről azt állítják, hogy gátolják az Ali hatását. Ezen ismert vegyületek körébe tartozik számos 1-bifenil-metil-imidazol-származék, amelyek a találmány szerinti vegyületektől az imidazol 4- vagy 5-helyzetében lévő helyettesítő jellegében különböznek.
A 324 377 számú európai közrebocsátási iratban szintén hasonló vegyületeket ismertetnek. A technika állása szerint ismert összes említett vegyület, beleértve a 253 310 és a 324 377 számú európai közrebocsátási iratok szerinti vegyületeket is, nem eléggé hatásosak, és jobb klinikai eredmények eléréséhez még hatásosabb ΑΠ antagonistákra van igény.
Azt találtuk, hogy korlátozott számú l-(bifenil-metil)-imidazol-5-karbonsav-származékok kiváló Ali receptor antagonista hatással rendelkeznek, és így ezek a vegyületek magas vérnyomás elleni hatóanyagokként, valamint szívbetegségek kezelésére és megelőzésére használhatók.
A találmány rövid összefoglalása
A találmány célja tehát új l-(bifenil-metil)-imidazol-5-karbonsav-származékok biztosítása.
A találmány további célja ilyen, AII-gátló hatású vegyületek biztosítása.
A találmány további céljai és előnyei a leírásból válnak nyilvánvalóvá.
így a találmány olyan (I) képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra és észtereikre vonatkozik, amely képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom;
1-6 szénatomos alkilcsoport;
3-6 szénatomot alkenilcsoport; cikloalkilcsoport, amely összesen 3-10 szénatomot tartalmaz egy vagy több telített karbociklusos gyűrűben;
aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos és az arilrész a későbbiekben meghatározott; arilcsoport, amely a későbbiekben meghatározott; vagy kondenzált gyűrűrendszer, amelyben a későbbiekben meghatározott arilcsoport 3-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal kondenzált;
R4 jelentése hidrogénatom;
1-6 szénatomos alkilcsoport;
1-6 szénatomos alkanoilcsoport; halogénatomok és 1-6 szénaiomos alkoxicsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport;
3-6 szénatomos alkenoilcsoport; aril-karbonilcsoport, amelyben az arilrész a későbbiekben meghatározott;
alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos;
tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoport; halogénatomok és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoport;
-SiRaRbRc képletű csoport, amelyben az Ra, Rb és Rc közül 1, 2 vagy 3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot, és az Ra, Rb és Rc csoportok közül 2, 1 vagy 0 egymástól függetlenül a későbbiekben meghatározott arilcsoportot jelent;
alkoxi-metil-csoport, amelyben az alkoxirész Ιό szénatomos;
(alkoxi-alkoxi)-metilcsoport, amelyben mindegyik alkoxirész 1-6 szénatomos; halogén-alkoxi-metil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-6 szénatomos;
HU 211 934 A9 aralkilcsoport, amelyben az 1-6 szénatomos alkilcsoport legalább egy, a későbbiekben meghatározott arilcsoporttal helyettesített; vagy alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkanoilrész 1-6 szénatomos;
R5 jelentése karboxilcsoport vagy -CONR8R9 képletű csoport, és az utóbbiban R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy legalább egy, a későbbiekben meghatározott, (a) helyettesítővel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R8 és R9 együtt 2-6 szénatomos helyettesítetlen alkilénláncot vagy karboxilcsoportok és az alkoxirészben 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel helyettesített, 2-6 szénatomos alkilénláncot alkot;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
R7 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport;
az (a) helyettesítők:
arilcsoportok, amelyek a későbbiekben meghatározottak;
heterociklusos csoportok, amelyek 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot és ezek között nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-4 heteroatomot tartalmaznak;
halogénatomok;
hidroxilcsoportok;
1-6 szénatomot alkoxicsoportok; karboxilcsoportok;
alkoxi-karbonil-csoportok, amelyekben az alkilrész 1-6 szénatomos;
aminocsoportok; és acil-aminocsoportok, amelyekben az acilrész 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy aril-karbonilcsoport, amelyben az arilrész a későbbiekben meghatározott;
az arilcsoportok aromás karbociklusos csoportok, amelyek 6-14 gyűrűatomot tartalmaznak, és amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy, a későbbiekben meghatározott (b) helyettesítővel helyettesítettek; és a (b) helyettesítők: nitrocsoportok, cianocsoportok, halogénatomok, helyettesítetlen 6-10 gyűrűatomot tartalmazó karbociklusos arilcsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, karboxilcsoportok, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok, valamint 1-3 szénatomos alkilén-dioxi- és alkilidén-dioxi-csoportok.
A találmány magas vérnyomás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményekre is kiterjed, amelyek magas vérnyomást csökkentő anyag hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal összekeverve tartalmazzák, ahol a magas vérnyomást csökkentő hatóanyag az (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül van megválasztva.
A találmány tárgya további eljárás emlősök, például az ember, magas vérnyomásának kezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy magas vérnyomást csökkentő anyag hatásos mennyiségét az emlősnek beadjuk, mimellett a magas vérnyomást csökkentő anyagot az (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül választjuk meg.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására szolgáló eljárások is, amelyeket a későbbiekben részletesebben ismertetünk.
A találmány részletes ismertetése
Ha a találmány szerinti vegyületekben R1, R2, R3, R4, R6, R8, R9 vagy a (b) helyettesítő jelentése alkilcsoport, akkor ez az alkilcsoport 1-6 szénatomos és egyenes vagy elágazó szénláncú, példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1 -etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metilpentil-, Ι-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetilbutil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoportokat említjük. R1 jelentése előnyösen 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és különösen egyenes láncú csoport, legelőnyösebben például etil-, propil- vagy butilcsoport. R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő lehet, és mindegyik előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, még előnyösebben metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butil-csoportot, és legelőnyösebben - ha R5 jelentése karboxilcsoport - metilvagy etilcsoportot, vagy -ha R5 jelentése -CONR8R9 általános képletű csoport - izopropil- vagy terc-butilcsoportot jelentenek. R4 vagy R6 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, előnyösebben pedig metil- vagy etilcsoport. Amikor R8 és R9 jelentése alkilcsoport, ezek azonosak és különbözőek lehetnek, és mindegyik alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, még előnyösebben metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, a legelőnyösebben metil- vagy etilcsoport lehet. A (b) helyettesítők alkilcsoport jelentése esetében a csoportok előnyösen 1-4 szénatomosak, és ezek közül a metil- és etilcsoport előnyösebb.
Amikor az R1, R2 és R3 helyettesítők alkenilcsoportot jelentenek, ezek a csoportok egyenes vagy elágazó láncú, 3-6 szénatomos alkenilcsoportok lehetnek. Az ilyen csoportokra példaként az 1-propenil-, 2-propenil-, l-metil-2-propenil-, 2-metil-1-propenil-, 2-metil-2propenil-, 2-etil-2-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 1metil-2-butenil-, 2-metil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 1 -etil-2-butenil-, 3-butenil-, l-metil-3-butenil-, 2-metil-3-butenil-, l-etil-3-butenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, l-metil-2-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-pentenil-, 1metil-3-pentenil-, 2-metil-3-pentenil-, 4-pentenil-, 1metil-4-pentenil-, 2-metil-4-pentenil-, Ι-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil- és 5-hexenilcsoportot említhetjük. R1 jelentése előnyösen 3 vagy 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és még előnyösebben 1-propenil- vagy 1-butenil-csoport. R2 és R3 lehet azonos és különböző, és előnyösen 3 vagy 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcso3
HU 211 934 A9 portot, még előnyösebben 2-propenil- vagy 2-butenilcsoportot jelent.
Ha R2 vagy R3 cikloalkilcsoportot jelent, ez összesen 3-10 szénatomot tartalmaz egy vagy több telített karbociklusos gyűrűben, és a gyűrű vagy gyűrűk előnyösen 3-6 szénatomosak. Amikor a csoport többgyűrűs, a gyűrűk áthidaltak vagy kondenzáltak lehetnek. Ilyen csoport például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, norbornil- és az adamantilcsoport. Ezek közül a 3-6 szénatomos, egyetlen gyűrűből állő csoportokat, különösen a ciklopentil- és ciklohexilcsoportot tartjuk előnyösnek.
Más esetben, amikor R2 vagy R3 az alkilrészben 1-6 szénatomos aralkilcsoportot jelent, az alkilcsoport előnyösen 1-4, előnyösebben 1-2 és legelőnyösebben 1 szénatomos, az arilrész - amely 6-14 szénatomos, előnyösen 6-10, még előnyösebben 6 vagy 10 szénatomos aromás karbociklusos csoport - helyettesítetlen vagy legalább egy, az előzőekben megadott jelentésű és a következőkben példákkal illusztrált (b) helyettesítővei helyettesített. Az alkilrészt alkotó alkilcsoportok például az R2 helyettesítő alkilcsoport-jelentésénél megadottak, és az arilrészt képező arilcsoportok pedig az R2 helyettesítő arilcsoport-jelentésénél megadottak lehetnek. Ilyen aralkilcsoport többek között a benzil-,
1- és 2-naftil-metil-, indenil-metil-, fenantrenil-metil-, antracenil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, 1-feniletil-, fenetil-, 1-naftil-etil-, 2-naftil-etil-, 1-fenil-propil-,
2- fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1-naftil-propil-, 2-naftil-propil-, 3-naftil-propil-, 1 -fenil-butil-, 2-fenil-butíl-,
3- fenil-butil-, 4-fenil-butil-, 1-naftil-butil-, 2-naftil-butil-, 3-naftil-butil-, 4-naftil-butil-, 1-fenil-pentil-, 2-fenil-pentil-, 3-fenil-pentil-, 4-fenil-pentil-, 5-fenil-pentil-, 1-naftil-pentil-, 2-naftil-pentil-, 3-naftil-pentil-, 4naftil-pentil-, 5-naftil-pentil-, 1-fenil-hexil-, 2-fenil-hexil-, 3-fenil-hexil-, 4-fenil-hexil-, 5-fenil-hexil-, 6-fenil-hexil-, 1-naftil-hexil-, 2-naftil-hexil-, 3-naftil-hexil-,
4- naftil-hexil-, 5-naftil-hexil- és 6-naftil-hexil-csoport. Azokban az esetekben, amikor az aralkilcsoport naftilcsoportot tartalmaz, a naftilcsoport 1- vagy 2-naftilcsoport lehet. Ezek közül az aralkilcsoportok közül azok az előnyösek, amelyekben az alkilrész 1—4 szénatomos, a legelőnyösebb a benzilcsoport. Ezek a csoportok helyettesítetlenek, vagy egy vagy több, fentebb meghatározott és a későbbiekben példákkal illusztrált (b) helyettesítővel helyettesítettek lehetnek. Ezek a helyettesített aralkilcsoportok olyan fentebb említett helyettesítetlen csoportokat foglalnak magukba, amelyekben azarilcsopon helyén egy, a későbbiekben ismertetett helyettesített arilcsoport áll. Előnyösebbek azonban a helyettesítetlen csoportok.
R2 vagy R3 jelentésében az arilcsoport 6-14 szénatomos, előnyösen 6-10 szénatomos és még előnyösebben 6 vagy 10 szénatomos aromás karbociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, a fentebb megadott jelentésű és a későbbiekben példákkal illusztrált (b) helyettesítővel helyettesített. Az ilyen csoportok tehát helyettesítetlenek vagy legalább egy, előnyösen 1-3 (b) helyettesítővel lehetnek helyettesítve, amelyek közül példaként a következőket említjük:
nitrocsoportok;
cianocsoportok;
halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok, amelyek közül a fluor-, klór-, és brómatomok az előnyösek; helyettesítetlen karbociklusos arilcsoportok, mint amilyeneket például R2 és R3 vonatkozásában említünk a későbbiekben;
alkilcsoportok, amelyekre példát a korábbiakban adtunk, legelőnyösebb a metilcsoport;
1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, penti-oxi-, neopentil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 3-metil-butoxi-, 1-etil-propoxi-, 4-metil-pentil-oxi-, 3-metil-pentil-oxi-, 2-metil-pentil-oxi-, 1-metil-pentil-oxi-, 3,3-dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-,
1,2-dimetil-butoxi-, 1,3-dimetil-butoxi-, 2,3-dimetilbutoxi-, 2-etil-butoxi-, hexil-oxi- és izohexiloxi-csoport, legelőnyösebben metoxi- vagy etoxicsoport;
alkoxi-karbonilcsoportok, amelyeknél az alkoxirész 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, így például a metoxi-karbonil-, etoxi-karboxil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil- és hexiloxi-karbonilcsoport, amelyek közül a metoxi-karbonilés az etoxi-karbonilcsoport a legelőnyösebb;
karboxilcsoportok;
alkilén-dioxi- és alkilidén-dioxi-csoportok, amelyek 1-3 szénatomosak, például a metilén-dioxi-, etiIén-dioxi-, propilén-dioxi-, trimetilén-dioxi-, etilidéndioxi- és izopropilidén-dioxi-csoport, amelyek közül a metilén-dioxi-csoport a legelőnyösebb.
A fentiek közül az alkil- és az alkoxicsoportok mint helyettesítők az előnyösek, amikor R2 vagy R3 helyettesített arilcsoportot jelent.
Amikor egy csoport helyettesített, a helyettesítők száma nem lényeges, és csak a helyettesíthető pozíciók száma, valamint a térbeli gátlás által korlátozott. A gyakorlatban azonban rendszerint 1, 2 vagy 3 helyettesítőt tartunk előnyösnek.
A helyettesítetlen és helyettesített arilcsoportokra példaként a fenil-, naftil-, fenantrenil-, antracenil-, 2metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-meti-fenil-, 2-etil-fenil-,
3-propil-fenil-, 4-etil-fenil-, 2-butil-fenil-, 3-pentil-fenil-, 4-pentil-fenil-, 3,5-dimetil-fenil-, 2,5-dimetil-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 3,5-dibutiIfenil-, 2,5-dipentil-fenil-, 2,6-dipropil-4-metil-fenil-, 2metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-etoxi-feníl-, 3-propoxi-feniI-, 4-etoxi-fenil-, 2-butoxi-fenil-, 3-pentil-oxi-fenil-, és 4-pentil-oxi-fenilcsoportot említjük, amelyek közül a fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil- és 4-metoxi-fenilcsoport a legelőnyösebb.
Amikor R2 vagy R3 olyan kondenzált gyűrűrendszert jelent, amelyben egy arilcsoport 3-10 szénatomos cikloalkil csoporttal kondenzált, az aril- és a cikloalkilrész az előzőekben példaszerűen megadott csoportokat jelentheti, és az arilrész előnyösen fenil- vagy naftilcsoport, a cikloalkilrész pedig 5 vagy 6 szénatomos. Az ilyen kondenzált gyűrűs rendszerekre példaként az in4
HU 211 934 A9 danil-, tetrahidronaftil- és tetrahidroantril-csoportokat említhetjük, amelyek közül az indanil- és a tetrahidronaftil-csoport az előnyös.
R4 képviselhet alkanoilcsoportot is; ez lehet egyenes vagy elágazó szénláncú és 1-6 szénatomot tartalmazhat. Ilyen például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, valeril- és izovalerilcsoport, amelyek közül a formil- és az acetilcsoport az előnyös.
Más esetben R4 helyettesített alkanoilcsoport is lehet, amelyben a helyettesítő vagy helyettesítők halogénatomok és alkoxicsoportok közül vannak megválasztva. Ilyen helyettesített alkanoilcsoport például a klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetilés a metoxi-acetilcsoport, ezek közül a klór-acetil- és a trifluor-acetilcsoport előnyös.
Amikor R4 alkenoilcsoportot jelent, a csoport 3-6 szénatomos, előnyösen 3-5 szénatomos lehet, és jelentése többek között akriloil-, metakriloil-, krotonoil-, 2metil-2-butenoil-, 3-metil-2-butenoil- és 2-metil-2-butenoil-, különösen (E)-2-metil-2-butenoilcsoport lehet.
Ha R4 jelentése aril-karbonilcsoport, az arilrész az R2 esetében említett arilcsoportok bármelyike lehet. Ha ez a csoport helyettesített, a helyettesítők előnyösen halogénatomok, alkilcsoportok, alkoxicsoportok, nitrocsoportok, alkoxi-karbonil-csoportok és helyettesítetlen arilcsoportok lehetnek, előnyösebb a metil- és metoxicsoport és a fluor- és klóratom. Az aril-karbonilcsoportokra példaként a benzoil-, alfa-naftoil-, béta-naftoil-, 3-fluor-benzoil-, 2bróm-benzoil-, 4-klór-benzoiI-, 2,4,6-trimetil-benzoil-,
4-toluoil-, 4-anizoil-, 4-nitro-benzoil-, 2-nitro-benzoil-, 2-(metoxi-karbonil)-benzoil- és 4-fenil-benzoilcsoportot említjük, ezek közül a benzoil-, 4-toluoil- és a 4-anizoilcsoportok az előnyösek.
Amennyiben R4 alkoxi-karbonilcsoportot jelent, az alkoxilrész 1-6 szénatomos, azaz az egész csoport 2-7 szénatomból áll; ilyen csoport például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxikarbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, tercbutoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil- és a hexil-oxikarboni le söpört, amelyek közül a metoxi-karbonil- és etoxi-karbonilcsoport előnyös.
R4 jelentésében a tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoport helyettesített vagy helyettesítetlen lehet. Ha ezek a csoportok helyettesítettek, a helyettesítők halogénatomok és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok közül lehetnek megválasztva, R4 jelentésével kapcsolatban már említett atomok és csoportok közül bármelyik, előnyösen klór- és brómatom és metoxicsoport. Ilyen helyettesített, illetve helyettesítetlen csoport például a tetrahidropirán-2-il-, 3-klór-tetrahidropirán-2-il-, 3-bróm-tetrahidropirán-2-il-, 4-metoxi-tetrahidropirán-2-il-, tetrahidrotiopirán-2-il-, 4-metoxi-tetrahidrotiopirán-2-il-, tetrahidrofurán-2-il- és tetrahidrotién-2-il-csoport, amelyek közül a tetrahidropirán-2-il-, 4-metoxi-tetrahidropirán-2-il-, tetrahidrotiopirán-2-il- és a 4-metoxitetrahidrotiopirán-2-il-csoportok előnyösek.
Amikor R4 -SiRaRbRc általános képletű csoportot jelent, az Ra, Rb és Rc csoportok közül 1, 2 vagy 3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az Ra, Rb és Rc közül 2, 1 vagy 0 egymástól függetlenül arilcsoportot jelent, mint ezt az előzőekben meghatároztuk; az alkil- és arilrész R1 és R2 esetében megadott csoportok bármelyike, így például metil-, etil-, terc-butil- és fenilcsoport lehet. Az ilyen szililcsoportok közül példaképpen a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetilszilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-di(terc-butil)-szilil-, triizopropil-szilil-, difenil-metil-szilil-, difenil-butil-szilil-, difenil-izopropil-szilil- és fenil-diizopropil-szililcsoportot említjük, amelyek közül a trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- és a difenil-metil-szilil-csoport előnyös.
Ha R4 jelentése az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-metil-csoport, akkor az alkoxirész a (b) helyettesítővel kapcsolatban említett alkoxicsoportok bármelyike lehet. Ilyen alkoxi-metilcsoport például a metoxi-metil-, 1,1-dimetil-l-metoxi-metil-, etoximetil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, butoxi-metilés terc-butoxi-metilcsoport, amelyek közül a metoximetil- és etoxi-metil-csoport az előnyös.
Amikor R4 (alkoxi-alkoxi)-metilcsoportot képvisel, az alkoxicsoportok 1-6 szénatomosak lehetnek, és a (b) helyettesítőkkel kapcsolatban említett bármelyik csoport szóba jöhet. Példaként az ilyen (alkoxi-alkoxi)metilcsoportok közül a metoxi-metoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, 2-metoxi-propoxi-metil- és 2-metoxibutoxi-metilcsoportot, előnyösen a 2-metoxi-etoxi-metilcsoportot említhetjük.
R4 jelentésében a halogén-alkoxi-metilcsoport alkoxirésze 1-6 szénatomos, továbbá a halogénatom és alkoxicsoport a (b) helyettesítőkkel kapcsolatban említett atomok és csoportok bármelyike lehet. Ilyen halogén-alkoxi-metilcsoport például a 2,2,2-triklór-etoximetil-, 2,2,2-tribróm-etoxi-metil-, bisz(2-klór-etoxi)metil- és bisz(2-bróm-etoxi)-metilcsoport, amelyek közül a 2,2,2-triklór-etoxi-metil- és a bisz(2-klór-etoxi)metilcsoport előnyös.
Amikor R4 aralkilcsoport, amelyben az alkilcsoport 1-6 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos, és legalább egy arilcsoporttal helyettesített, az alkil- és arilrész az R1 és R2 jelentésével kapcsolatban említett alkil- és arilcsoportok bármelyike lehet. Ilyen aralkilcsoport például a benzil-, alfa-naftil-metil-, béta-naftilmetil-, difenil-metil-(benzhidril)-, tritil-, alfa-naftil-difenil-metil-, 9-antril-metil-, 4-metil-benzil-, 6-fenil-hexil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 3,4,5-trimeti-benziI-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-fenil-difenil-metil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-bróm-benzil- és
4-ciano-benzilcsoport, amelyek közül a benzil-, 4-metil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-klór-benzil- és a 4bróm-benzilcsoportok előnyösek.
Ha R4 alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-, az alkanoilrész 1-6 szénatomos és R4 jelentésével kapcsolatban korábban említett bármely alkanoilcsoport lehet. Az ilyen alkanoiloxi-metoxi-karbonilcsoportra példaként a formil-oximetoxi-karbonil-, acetoxi-metoxi-karbonil-, propioniloxi-metoxikarbonil-, butiril-oxi-metoxi-karbonil- és pivaloil-oxi-metoxi-karbonilcsoportot, különösen a pivaloil-oxi-metoxi-karbonilcsoportot említjük.
HU 211 934 A9
R5 karboxilcsoportot vagy -CONR8R9 képletű csoportot jelenthet. A -CONR8R9 képletű csoportban R8 és R9 jelentése alkilcsoport, amely 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport lehet, mint amilyeneket az előzőekben már említettünk, vagy 1-6 szénatomos helyettesített alkilcsoportot is jelenthet, amely legalább egy, a korábban már meghatározott és a későbbiekben példákkal illusztrált (a) helyettesítővel helyettesített.
Ha R8 és R9 együtt alkiléncsoportot alkot, a csoport 2-6 szénatomos, és helyettesített vagy helyettesítetlen lehet; szénlánca egyenes vagy elágazó. Ilyen helyettesítetlen csoport többek között az etilén-, trimetilén-, propilén-, etil-etilén-, tetrametilén-, pentametilén- és hexametilén csoport, amelyek közül a 4 vagy 5 szénatomosak előnyösek. Ilyen esetekben az -NR8R9 képletű csoport 3-7 gyűrűatomot (ezek közül egy a nitrogénatom) tartalmazó heterogyűrűs csoport, például a 4 vagy 5 szénatomos csoport 1-pirrolidinil- vagy piperidinocsoport. Ha a csoport helyettesített, a helyettesítő egy vagy több karboxi- vagy alkoxikarbonilcsoport lehet, és az utóbbiban az alkoxirész 1-6 szénatomos. Az ilyen helyettesítőkre példaként a karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil- és hexil-oxi-karbonilcsoportokat említjük, amelyek közül a karboxi-, metoxikarbonil- és az etoxi-karbonilcsoport előnyös.
Amennyiben R5 karboxilcsoportot jelent, a vegyület karbonsav, és így észtert képezhet, amelyekben az R5 karboxilcsoportot -COORSa képletű csoport helyettesíti, és R5a észtermaradékot jelent (karbonsav esetében R5a jelentése hidrogénatom). A karbonsav sókat is képezhet, amelyekre példát R7 jelentésével kapcsolatban később említeni fogunk. Az így képzett észter jellege a találmány szempontjából nem bír jelentőséggel, kivéve, ha gyógyászati célra szándékozzuk használni, mivel ekkor gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie, azaz nem növelheti (vagy elfogadhatatlanul nem növelheti) a toxicitást, vagy nem csökkentheti (vagy elfogadhatatlanul nem csökkentheti) a hatást a szabad savhoz képest. Azokban az esetekben azonban, amikor az észtert más célra, például más és esetleg hatásosabb vegyületek előállítására közbenső termékként alkalmazzuk, a fenti megkötések sem érvényesek, és a szakterületen ismert bármilyen észtert kiválaszthatjuk és használhatjuk funkcionalitása és kereskedelmi előnyei figyelembevételével. Ismeretes, hogy bizonyos észtercsoportok jelenléte a vegyületben előnyökkel jár, például a vegyület könnyebben vagy jobban abszorbeálódik in vivő, és kívánt esetben az ilyen észtercsoportok a találmányban is felhasználhatók.
Ilyen észtermaradékok például a következők;
1-6 szénatomos alkilcsoportok, például az R1 jelentésével kapcsolatban említettek;
1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoportok, amelyek alkilrésze például R1 esetében említett csoport, így például trifluor-metil-,
2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-etil-, 2-jód-etil-, 4-fluor-butil-, 3-klór-propil- és 6jód-hexilcsoport, amelyek közül a 2,2,2-triklór-etil- és a 2-klór-etilcsoport előnyös;
1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoportok, amelyek alkilrésze R1 jelentésével kapcsolatban említett csoport, például 2-hidroxi-etil-,
2,3-dihidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 3,4-dihidroxibutil- és 4-hidroxi-butilcsoport lehet, és ezek közül a 2-hidroxi-etilcsoport előnyös;
alkoxi-alkil- és alkoxi-alkoxi-alkilcsoportok, amelyekben az alkoxi- és alkilrészek 1-6, előnyösen 1-4 szénatomosak, például a (b) helyettesítőknél és az R’ jelentésére megadott csoportok lehetnek, ilyen például a metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil- és 2-metoxi-etoxi-metilcsoport, ezek közül a metoxi-metílcsoport előnyös;
fenacilcsoportok és egy vagy több (b) helyettesítővei helyettesített fenacilcsoportok, amelyek közül a helyettesítetlen fenacilcsoport az előnyös;
alkoxi-karbonil-alkilcsoportok, így például metoxikarbonil-meti lesöpört;
ciano-alkilcsoportok, amelyekben az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, és például R1 jelentése kapcsán megadott csoportok valamelyike lehet, ilyen például a 2-ciano-etil- és a ciano-metilcsoport;
alkil-tio-alkilcsoportok, amelyekben az alkilrészek 1-6, előnyösen 1-4 szénatomosak, és amelyeket R1 jelentésével kapcsolatban az előzőekben említettünk, ilyen alkil-tio-alkilcsoport például a metil-tio-metil- és az etil-tio-metilcsoport;
aril-tio-alkilcsoportok, amelyekben az alkilrész Ιό, előnyösen 1-4 szénatomos, és amelyeket korábban R1 vonatkozásában már megadtunk, és az arilrész pedig az előzőekben R2 jelentésével kapcsolatban említett csoportok valamelyike, ilyen ariltio-alkilcsoport például a fenil-tio-metilcsoport;
alkil-szulfonil-alkilcsoportok, amelyekben az alkilrészek 1-6, előnyösen 1-4 szénatomosak, és amelyeket R1 jelentésével kapcsolatban már említettünk, ezek helyettesítetlenek vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítettek lehetnek, ilyen csoport például a 2(metán-szulfonil)-etil- vagy a 2-(trifluor-metán-szulfonil)-etilcsoport;
aril-szulfonil-alkilcsoportok, amelyekben az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, és a korábban már R1 jelentéseként megadott csoportok egyike, és az arilrész az R2 jelentéseként megadott csoportok egyike, ilyen aril-szulfonil-alkilcsoport például a 2-(benzolszulfonil)-etil- és a 2-(p-toluol-szulfonil)-etilcsoport;
arilcsöpörtök, mint amilyeneket R2 vonatkozásában említettünk;
aralkilcsoportok, amelyekre példákat R2 esetében soroltunk fel, ilyen csoport például a benzil-, p-metoxibenzil-, p-nitro-bezil- és a 4-acetoxi-3-metoxi-benzilcsoport, amelyek közül a benzilcsoport előnyös;
-SiRdReRf általános képletű csoport (amelyben Rd, Re és Rf jelentése az Rd, Rb és Rc jelentésével azonos), például az R4 esetében említett csoportok valamelyike;
alkanoil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az alkanoilés alkilrészek 1-6 szénatomosak, illetve R1 és R4 esetében említettek, és az alkanoilrész előnyösen 1-5 szénatomos, az alkilrész 1-4 szénatomos, és különösen előnyösen az alkanoilrész 2-5 szénatomos, az alkilrész 1-2
HU 211 934 A9 szénatomos; az ilyen alkanoil-oxi-alkilcsoportokra példaként a formil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oximetil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, valeril-oximetil-, izovaleril-oxi-metil-, hexanoil-oxi-metil-, l-(formil-oxi)-etil-, l-(acetoxi)-etil-, l-(propionil-oxi)-etil-, 1(butiril-oxi)-etil-, l-(pivaloil-oxi)-etil-, l-(valeril-oxi)etl-, l-(izovaleril-oxi)-etil-, l-(hexanoil-oxi)-etil-, l-(formil-oxi)-etil-, 2-acetoxi-etil-, 2-(propionil-oxi)-etil-, 2(butiril-oxi)-etil-, 2-(pivaloil-oxi)-etil-, 2-(valeril-oxi)etil-, 2-(izovaleril-oxi)-etil-, 2-(hexanoil-oxi)-etil-, 1(formil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil-, l-(propionil-oxi)propil-, 1-(butiril-oxi)-propil-, l-(pivaloil-oxi)-propil-, 1(valeril-oxi)-propil-, l-(izovaleril-oxi)-propil-, l-(hexanoil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-butil-, l-(propionil-oxi)-butil-, l-(butiril-oxi)-butil-, l-(pivaloil-oxi)-butil-, 1-acetoxi-pentil-, l-(propionil-oxi)-pentil-, l-(butiril-oxi)-pentil-, l-(pivaloil-oxi)-pentil- és l-(pivaloil-oxi)-hexilcsoportot említjük, amelyek közül előnyös a formil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, l-(formil-oxi)-etil-, 1-acetoxietil-, l-(propionil-oxi)-etil-, l-(butiril-oxi)-etil- és az 1(pivaloil-oxi)-etil-csoport, előnyösebb az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-. 1-acetoxi-etil-, l-(propionil-oxi)-etil-, l-(butiril-oxi)etil-, és az l-(pivaloil-oxi)-etilcsoport, a legelőnyösebb pedig a pivaloil-oxi-metil- és az l-(pivaloil-oxi)-etilcsoport;
cikloalkanoil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1-6 szénatomos, mindkettő vonatkozásában példákat már R2 jelentésénél említettünk; az alkilrész előnyösen 1—4, előnyösebben 1 vagy 2 szénatomos; ilyen cikloalkanoil-oxi-alkilcsoport például a ciklopentanoiloxi-metil-, ciklohexanoil-oxi-metil-, 1 -(ciklopentanoil-oxi)-etil-, l-(ciklohexanoil-oxi)-etil-, l-(ciklopentanoil-oxi)-propil-, l-(ciklohexanoil-oxi)-propil-, l-(ciklopentanoiloxi)-butil- és az l-(ciklohexanoil-oxi)-butil-csoport, előnyös a ciklopentanoil-oxi-metil-, ciklohexanoil-oximetil-, l-(ciklopentanoil-oxi)-etil- és az 1-(ciklohexanoil-oxi)-etil-csoport;
alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az alkoxi- és alkilrészek 1-6 szénatomosak, példaképpen a (b) helyettesítők és R1 esetében említett csoportokra utalunk, előnyösen minden alkoxi- és alkilrész 1-4 szénatomos, előnyösebben az alkoxirész 1-4 szénatomos és az alkilrész 1-2 szénatomos; az ilyen alkoxikarbonil-oxi-alkilcsoportra példaként a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, pentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, hexil-oxi-karbonil-oximetil-, 1 -(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(etoxi-karboniloxi)-etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izopropoxi-karboníl-oxi)-etil-, l-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(pentil-oxi-karboniloxi)-etil-, l-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(metoxikarbonil-oxi)-etil-, 2-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(izopropoxi-karbonil-oxi)etil-, 2-(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(hexiloxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1(butoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(izobutoxi-karboniloxi)-propil-, l-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)butil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1(butoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(izobutoxi-karboniloxi)-butil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-pentil-, l-(etoxikarbonil-oxi)-pentil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-hexil- és 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-hexil-csoportot említhetjük, ezek közül a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(metoxi-karbonil-oxi)etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(propoxi-karboniloxi)-etil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(butoxikarbonil-oxi)-etil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1(metoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)propil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxí)-propil-, 1 -(butoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)butil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(izobutoxi-karbonil-oxi)-butil-csoport előnyös, előnyösebb a metoxikarbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxikarbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(etoxi-karboniloxi)-etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-etil- és l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, és leginkább előnyösebb a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(metoxikarbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil- és az 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport;
cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1-6 szénatomos, példaképpen R2 esetében már említett csoportokra utalunk; az alkilrész előnyösen 1-4 és előnyösebben 1-2 szénatomos; ilyen cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport például a ciklopentoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oximetil-, l-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklopentil-oxikarbonil-oxi)-propil-, l-(ciklohexil-oxi-karboniloxi)-propil-, l-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-butil- és l-(ciklohexil-oxi-karobnil-oxi)-butilcsoport, amelyek közül a ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklopentoxi-karboniloxi)-etil- és az l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etilcsoport előnyös;
[5-(aril- vagy alkil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metilcsoportok, amelyekben az alkilrész 1-6 szénatomos, illetve R1 és R2 esetében megadott csoportok valamelyike, és az arilrész az R2 vonatkozásában említett csoport (és előnyösen helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport); előnyösen az alkilrész 1-4, előnyösebben 1 vagy 2 szénatomos; az ilyen 5-(aril- vagy
HU 211 934 A9 alkil )-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il-metilcsoportra példaként az (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, [5-(4metil-feniI)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-iI]-metil-, [5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-klórfenil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metil-, (5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metil-, (5-metil-2-oxo1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolén-4il)-metil-, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-izopropil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és az (5butil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il)-metilcsoportot említjük, amelyek közül az (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)metil-, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és az (5-etil-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport, különösen pedig az (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metiIcsoport előnyös; és ftalidilcsoportok.
Előnyös észtermaradékok a következők;
1-4 szénatomos alkilcsoportok;
fenilcsoport, naftilcsoport, egy vagy több, előnyösen 1-3 metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, fluor- vagy klórszubsztituenssel helyettesített fenilcsoportok, ahol 2 vagy 3 helyettesítő esetén a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek;
benzil-, difenil-metil- és alfa- és béta-naftil-metilcsoportok, és egy vagy több, előnyösen 1-3 metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, fluor- vagy klór-szubsztituenssel helyettesített benzilcsoportok, ahol 2 vagy 3 helyettesítő esetében a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek;
-SiRdReRf képletű csoportok, amelyekben Rd, Re és Rf közül 1, 2 vagy 3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és 2, 1 vagy 0 jelentése fenilcsoport;
alkanoil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az alkanoilcsoport 1-5 szénatomos és az alkilcsoport 1—4 szénatomos;
cikloalkanoil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos;
alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az alkoxirész és az alkilrész 1-4 szénatomos;
cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos;
[5-(fenil- vagy alkil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metilcsoportok, amelyekben az alkilrész 1-4 szénatomos;
és ftalidilcsoportok.
Még előnyösebb észtermaradékok például az 1-4 szénatomos alkilcsoportok; a benzilcsoport;
az olyan alkanoil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az alkanoilrész 1-5 szénatomos és az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos;
az olyan cikloalkanoil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos;
az olyan alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az alkoxirész 1-4 szénatomos és az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos;
az olyan cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos;
az olyan [5-(fenil- vagy alkil)-2-oxo-l,3-dioxolén4-il]-metilcsoportok, amelyekben az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos; és a ftalidilcsoportok.
A legelőnyösebb észtermaradékok közé tartozik például a pivaloil-oxi-etil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, izopropoxi-karbonil-oximetil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, (5-metil-2oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és a ftalidilcsoport.
Az (a) helyettesítők körébe tartozó csoportok és atomok például a következők lehetnek:
arilcsoportok, amelyeket R2 jelentésével kapcsolatban említettünk;
vagy 6 gyűrűatomot tartalmazó heterogyűrűs csoportok, amelyek heteroatomként nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztva 1-4 atomot tartalmaznak, példákat a következőkben említünk;
halogénatomok, alkoxicsoportok és alkoxi-karbonilcsoportok, amelyeket már a (b) helyettesítők vonatkozásában említettünk;
hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok és aminocsoportok; és acil-aminocsoportok, amelyekben az acilrész 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy aril-karbonilcsoport, az utóbbiban az arilrész a korábban megadott, és az acilrészre példákat R4 jelentésénél említettünk, például benzamidocsöpört, és előnyösen 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoportok, előnyösebben acetamido- vagy formamidoc söpört.
Amikor az (a) helyettesítő heterociklusos csoport, a heterogyűrű 5 vagy 6 gyűrűatomot és heteroatomként nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztva 1-4 atomot tartalmaz. Amikor 4 heteroatom van jelen, azok mindegyike előnyösen nitrogénatom. Három heteroatom esetében előnyösen legalább egy (de előnyösebben) kettő nitrogénatom, és egy vagy kettő nitrogén-, oxigén- vagy kénatom (és ha kettő van jelen, ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek). Ha a heteroatomok száma kettő, ezek azonosak vagy különbözőek, illetve nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok lehetnek; azonban előnyösebben az egyik nitrogénatom vagy oxigénatom és a másik nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Az ilyen heterociklusos csoportokra példaként a pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadíazolil-, triazolil-, tetrazolilés piridilcsoportokat, előnyösen a furil-, tienil-, imidazolil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoportot említjük, amelyek közül a furil- és a tienilcsoport különösen előnyös.
Az R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű előnyösen a benzilcsoporthoz 3- vagy 4- helyzetben, előnyösebben a 4- helyzetben kapcsolódik, azaz az előnyös vegyületek az (la) képlettel jellemezhetők.
R6 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot (mint amilyeneket már az előzőekben említettünk), 1-6 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelenthet, az utóbbi kettővel kapcsolatban korábban már a (b) helyettesítők vonatkozásában adtunk példákat. R6 előnyösen a benzolgyűrű 6-helyzetében kapcsolódik.
HU 211 934 A9
R7 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport lehet. Ha karboxilcsoportot jelent, vagy az (a) helyettesítő karboxilcsoport, a megfelelő vegyületek sókat vagy észtereket képezhetnek. Ezen sók és észterek jellegével kapcsolatban nincs különösebb megkötés, azonban ha gyógyászati célra kívánjuk ezeket használni, akkor gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenniük. Amennyiben nem gyógyászati felhasználásra kerülnek, például más, esetleg hatásosabb vegyületek előállításának közbenső termékei, ez a megkötés nem érvényes. Ilyen só például az alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal vagy lítiummal; alkáliföldfémekkel, például báriummal, kalciummal vagy magnéziummal; vagy más fémekkel, így alumíniummal; szerves bázisokkal, például guanidinnel, trietil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel alkotott sók. Az észtercsoportok például az R5a vonatkozásában megadott csoportok lehetnek.
R7 előnyösen karboxilcsoportot vagy tetrazol-5-ilcsoportot jelent, és amikor R7 karboxilcsoport, ezen vegyületek sói is előnyösek. R7 előnyösen a fenilcsoport 2- vagy 3-helyzetében, különösen a 2-helyzetében kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek szükségszerűen legalább egy bázikus nitrogénatomot tartalmaznak az imidazolgyűrűben, és így savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen sókra példaként szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval; és szerves savakkal, így például maleinsavval, fumársavval, borkősavval vagy citromsavval képezett savaddíciós sókat említhetünk.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját azok az (I) képletű vegyületek, valamint sóik és észtereik alkotják, amelyekben:
R1 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport,
3-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil-, naftil- és fenilcsoport, és helyettesített benzil- és fenilcsoportok, amelyek legalább egy, az alábbiakban meghatározott (bz) csoporttal helyettesítettek; a (b') helyettesítő metil-, etil-, metoxi- és etoxicsoport és fluor- és klóratom lehet;
R4 jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport,
1- 5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy 3 szénatomos alkanoilcsoport, amely fluorés klóratomok és metoxi- és etoxicsoportok közül legalább eggyel helyettesített,
3-5 szénatomos alkenoilcsoport, naftoilcsoport, benzoilcsoport, legalább egy, az alábbiakban meghatározott (b') csoporttal helyettesített benzoilcsoport,
2- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofuril-csoport, klór- és brómatomok és metoxicsoportok közül legalább eggyel helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoport,
-SiRaRbRc képletű csoport, amelyben az Ra, Rb és Rc közül 1, 2 vagy 3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az R®, Rb és Rc csoportok közül 2,1 vagy 0 jelentése fenilcsoport, metoxi-metilcsoport, 2-metoxi-etoxi-metilcsoport,
2,2,2-triklór-etoxi-metilcsoport, bisz(2-klór-etoxi)metilcsoport, benzilcsoport, difenil-metilcsoport vagy naftil-metilcsoport, vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott (b') csoporttal helyettesített benzilcsoport, vagy pivaloil-oxi-metilcsoport;
R5 -COOR5® vagy -CONR8R9 képletű csoport, amelyekben
R5a jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, benzil-, difenil-metil- vagy naftilmetilcsoport, legalább egy, az alábbiakban meghatározott (b') csoporttal helyettesített fenil- vagy benzilcsoport,
-SiRaRbRc általános képletű csoport, amelyben R®, Rb és Rc jelentése a fenti, alkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkanoilrész 1-5 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, cikloalkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkanoilrész 6 vagy 7 szénatomos és az alkilrész 1—4 szénatomos, alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos, és az alkilrész 1-4 szénatomos, cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkoxirész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, [5-(fenil-vagy alkil)-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il]metilcsoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos, vagy ftalidilcsoport;
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport és legalább egy, a későbbiekben meghatározott jelentésű (a') csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R8 és R9 együtt helyettesítetlen 4 vagy 5 szénatomos alkiléncsoportot vagy karboxilcsoportok, metoxi-karbonilcsoportok és etoxi-karbonilcsoportok közül legalább eggyel helyettesített, 4 vagy 5 szénatomos alkiléncsoportot alkot; az (a') helyettesítők fenilcsoportok, furilcsoportok, tienilcsoportok, fluoratomok, klóratomok, hidroxilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, karboxilcsoportok és 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcso9
HU 211 934 A9 port, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, klóratom vagy brómatom;
R7 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek egy még előnyösebb csoportját alkotják azok az (I) képletű vegyületek, valamint sóik és észtereik, amelyek képletében R1 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport,
3-5 szénatomos alkenilcsoport,
5-6 szénatomos cikloalkilcsoport és benzil- vagy fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
1- 5 szénatomos alkanoilcsoport,
3-5 szénatomos alkenoilcsoport, benzoilcsoport, vagy
2- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
R5 jelentése -COOR5a vagy -CONR8R9 általános képletű csoport, amelyekben R5a jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, alkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkanoilrész 1-5 szénatomos és az alkilrész metil- vagy etilcsoport, cikloalkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkanoilrész 6 vagy 7 szénatomos és az alkilrész metil- vagy etilcsoport, alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos és az alkilrész metilvagy etilcsoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos, és az alkilrész metil- vagy etilcsoport, [5-(fenil-, metil- vagy eül)-2-oxo-l,3-dioxolén-4il]-metilcsoport;
vagy ftalidilcsoport;
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, és karboxilcsoportok, metoxi-karbonilcsoportok és etoxi-karbonilcsoportok közül legalább eggyel helyettesített metil- vagy etilcsoport; vagy
R8 és R9 együtt 4 vagy 5 szénatomos alkiléncsoportot vagy karboxilcsoportok, metoxi-karbonilcsoportok, metoxi-karbonilcsoportok és etoxi-karbonilcsoportok közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített 4 vagy 5 szénatomos alkilén csoportot alkot;
R6 jelentése hidrogénatom vagy a benzolgyűrű 6-helyzetében lévő metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, fluoratom vagy klóratom;
R7 jelentése a benzolgyűrű 2- vagy 3-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az R6ésR7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 4-helyzetben kapcsolódik.
Még előnyösebbek azok a találmány szerinti (I) képletű vegyületek, valamint észtereik és sóik, amelyek képletében
R1 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport;
R5 jelentése -COOR5a vagy -CONR8R9 általános képletű csoport, amelyekben R5a jelentése hidrogénatom metil-, etil- vagy benzilcsoport, alkanoil-oxi-metilcsoport, amelyben az alkanoilrész 1-5 szénatomos, l-(alkanoil-oxi)-etilcsoport, amelyben az alkanoilrész 1-5 szénatomos, alkoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos, l-(alkoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos, [5-(fenil- vagy metil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metilcsoport vagy ftalidilcsoport;
R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, eülcsoport, metoxi-karbonil-metilcsoport, etoxi-karbonil-metilcsoport vagy karboxi-metilcsoport; vagy
R8ésR9 együtt tetrametilén-, pentametilén-, 1-karboxi-tetrametilén- vagy 1-karboxi-pentametiléncsoportot alkot;
R6 jelentése hidrogénatom vagy a benzolgyűrű 6-helyzetében kapcsolódó metilcsoport, metoxicsoport, fluoratom vagy klóratom;
R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 4-helyzetben kapcsolódik.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben
R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R5 jelentése -COOR5a általános képletű csoport, amelyben
R5ajelentése hidrogénatom, pivaloil-oxi-metilcsoport, etoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, l-(etoxi-karboniloxi)-etilcsoport, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, (5metil-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport vagy ftalidilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom;
R7 a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxilvagy tetrazol-5-il-csoport; és az
R6ésR7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz 4-helyzetben kapcsolódik, vagy
HU 211 934 A9 amelyekben
R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
R2 jelentése izopropil- vagy terc-butilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R5 jelentése -CONR8R9 képletű csoport, amelyben
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, metoxi-karbonil-metilcsoport, etoxi-karbonil-metilcsoport vagy karboxi-metilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom;
R7 a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az
R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 4-helyzetben kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek legelőnyösebb csoportjába azok az (I) képletű vegyületek, valamint sóik és észtereik sorolhatók, amelyekben R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
R2 és R3 jelentése mindegyike metilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R5 jelentése -COOR5a általános képletű csoport, amelyben
R5a jelentése hidrogénatom, pivaloil-oxi-metilcsoport, etoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, 1 -(etoxi-karboniloxi)-etilcsoport, izopropoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, (5metil-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il-metilcsoport, vagy ftalidilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 4-helyzetben kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek molekulájukban egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és így optikai izomereket képezhetnek. Noha ezeket az izomereket jelen esetben egyetlen molekulaképlet szemlélteti, a találmány kiterjed mind az egyes, elkülönített izomerekre, mind azok keverékeire, beleértve a racemátokat is. Amikor sztereospecifikus szintézismódszert vagy optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk, közvetlenül az egyes izomereket kaphatjuk; más esetben azonban, ha izomerek elegyét állítjuk elő, az egyes izomerekhez a szokásos rezolválási módszerekkel juthatunk.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példákat az (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5) és (1-6) képletekkel bemutatott vegyületek jelentenek.
Ezekben a képletekben a különböző helyettesítők jelentéseit a következő 1-6. táblázatokban foglaljuk össze, mégpedig oly módon, hogy az 1. táblázat az (I—1) képletű vegyületekre, a 2. táblázat az (1-2) képletű vegyületekre, a 3. táblázat az (1-3) képletű vegyületekre vonatkozik, és így tovább. A táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
Ac acetil
Boz benzoil
Bu butil iBu izobutil tBu terc-butil
Buc butoxi-karbonil iBuc izobutoxi-karbonil
Bz benzil
Et etil
Etc etoxi-karbonil
Fo formil
Fu 2-furil cHx ciklohexi] lm 4-imidazolil
Me metil
Mec metoxi-karbonil
Mód (5-metil-2-oxi-l,3-dioxolén-4-il)-metil
Ph fenil
Phth ftalidil
Piv pivaloil
Pn pentil cPn ciklopentil iPn izopentil
Pr propil iPr izopropil iPrc izopropoxi-karbonil
Pm propionil
Tz tetrazol-5-il
Th 2-tienil
1. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7a
1-1 Pr H H H H H H
1-2 Bu H H H H H H
1-3 -CH=CH-Et H H H H H H
1-4 Pn H H H H H H
1-5 Bu H H H Me H H
1-6 Bu H H H Et H H
1-7 Bu H H H Bu H H
1-8 Bu H H H Bz H H
1-9 Bu H H Me H H H
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7a
1-10 Bu H H Et H H H
1-11 Bu H H Fo H H H
1-12 Bu H H Ac H H H
1-13 Bu H H Boz H H H
1-14 Bu H H Me Et H H
1-15 Bu H H Me PivOCH2- H H
1-16 Bu H H H H Cl H
1-17 Bu H H H Et Cl H
1-18 Bu H H H H OMe H
1-19 Bu H H H Et OMe H
1-20 Bu H H H H OEt H
1-21 Bu H H H Et OEt H
1-22 Bu H H H Mód H H
1-23 Bu H H H EtcOCH2- H H
1-24 Bu H H H 1 -(EtcO)Et H H
1-25 Bu Me H H H H H
1-26 Bu Me H H Et H H
1-27 Bu Me H H PivOCH2- H H
1-28 Bu Me H H Mód H H
1-29 Bu Me H Ac H H H
1-30 Bu Me H Ac Et H H
1-31 Bu Me Me H H H H
1-32 Bu Me Me H Et H H
1-33 Bu Me Me H Bu H H
1-34 Bu Me Me H Me H H
1-35 Bu Me Me H PivOCH2- H H
1-36 Bu Me Me H Mód H H
1-37 Bu Me Me Me H H H
1-38 Bu Me Me Me Et H H
1-39 Bu Me Me Fo H H H
1-40 Bu Me Me Fo Et H H
1-41 Bu Me Me Ac H H H
1—42 Bu Me Me Ac Et H H
1-43 Bu Me Me Boz H H H
1-44 Bu Me Me Boz Et H H
1-45 Bu Me Me H H Cl H
1—46 Bu Me Me H Et Cl H
1-47 Bu Me Me H H OMe H
1-48 Bu Me Me H Et OMe H
1—49 Pr Me Me H H H H
1-50 Pr Me Me H Et H H
1-51 Pr Me Me Ac Et H H
1-52 Pr Me Me H H OMe H
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7a
1-53 Pr Me Me H Et OMe H
1-54 Pn Me Me H H H H
1-55 Pn Me Me H Et H H
1-56 Et Me H H H H H
1-57 Et Me H H Et H H
1-58 Et Me H H PivOCH2- H H
1-59 Et Me H H Mód H H
1-60 Et Me H H EtcOCH2- H H
1-61 Et Me H H 1 -(EtcO)Et H H
1-62 Bu Et H H H H H
1-63 Bu Et H H Et H H
1-64 Bu Et H H H Cl H
1-65 Bu Et H H Et Cl H
1-66 Bu Et H H H OMe H
1-67 Bu Et H H Et OMe H
1-68 Bu íPr H H H H H
1-69 Bu iPr H H Et H H
1-70 Bu iPr H H H Cl H
1-71 Bu iPr H H Et Cl H
1-72 Bu iPr H H H OMe H
1-73 Bu ÍPr H H Et OMe H
1-74 Bu rBu H H H H H
1-75 Bu rBu H H Et H H
1-76 Bu rBu H H H Cl H
1-77 Bu íBu H H Et Cl H
1-78 Bu rBu H H H OMe H
1-79 Bu rBu H H Et OMe H
1-80 Bu Ph H H H H H
1-81 Bu Ph H H Et H H
1-82 Bu Et Me H H H H
1-83 Bu Et Me H Et H H
1-84 Bu Et Et H H H H
1-85 Bu Et Et H Et H H
1-86 Bu Et Et H H Cl H
1-87 Bu Et Et H Et Cl H
1-88 Bu Et Et H H OMe H
1-89 Bu Et Et H Et OMe H
1-90 Bu Pr H H H H H
1-91 Bu Pr H H Et H H
1-92 Pr Pr H H H H H
1-93 Pr Pr H H Et H H
1-94 Bu H H H Me H rBu
1-95 Bu H H H Et H rBu
HU 211 934 A9
A vegyület száma R* R2 R3 R4 RSa R6 R7a
1-96 Bu H H H H H rBu
1-97 Bu H H H PivOCHj- H rBu
1-98 Bu H H H PivOCH2- H H
1-99 Bu H H Me Me H rBu
1-100 Pr H H H Et H H
1-101 Pr H H H Bu H H
1-102 Pr H H H PivOCH2- H H
1-103 Pr H H H Mód H H
1-104 Pr H H H H Cl H
1-105 Pr H H H Et Cl H
1-106 Pr H H H H OMe H
1-107 Pr H H H Et OMe H
1-108 Pr Me Me H H Cl H
1-109 Pr Me Me H Et Cl H
1-110 Pr Me Me H H H Et
1-111 Pr Me Me H H H Bu
1-112 Pr Me Me H H H PivOCH2-
1-113 Bu Me Me H H H Et
1-114 Bu Me Me H H H Bu
1-115 Bu Me Me H H H PivOCH2-
1-116 Bu Me Me Mec H H H
1-117 Bu Me Me Etc H H H
1-118 Bu Me Me H Et H rBu
1-119 Pr Me Me H Et H rBu
1-120 Bu Me Me H H F H
1-121 Bu H H Me Me H H
1-122 Bu Me Me H H Cl rBu
1-123 Bu Me Me H Et Cl rBu
1-124 Bu Me Me H H OMe rBu
1-125 Bu Me Me H Et OMe rBu
1-126 Pr Me Me H H Cl rBu
1-127 Pr Me Me H Et Cl rBu
1-128 Pr Me Me H H OMe rBu
1-129 Pr Me Me H Et OMe rBu
1-130 Et Me Me H Et H rBu
1-131 Et Me Me H Et H H
1-132 Et Me Me H H H H
1-133 Pr Me H H PivOCH2- H H
1-134 Pr Me H H Mód H H
1-135 Pr Me H H EtcOCH2- H H
1-136 Pr Me H H 1 -(EtcO)Et H H
1-137 Pr Me H H Phth H H
1-138 Et H H H H H H
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7a
1-139 Et H H H PivOCH2- H H
1-140 Et H H H Mód H H
1-141 Et H H H EtcOCH2- H H
1-142 Et H H H 1 -(EtcO)Et H H
1-143 Et H H H Phth H H
2. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7
2-1 Pr Me Me H H H 2-Tz
2-2 Bu Me Me H H H 2-Tz
2-3 Pn Me Me H H H 2-Tz
2-4 -CH=CH-Et Me Me H H H 2-Tz
2-5 Pr Me Me Me H H 2-Tz
2-6 Bu Me Me Me H H 2-Tz
2-7 Pr Me Me H Et H 2-Tz
2-8 Bu Me Me H Et H 2-Tz
. 2-9 Pr Me Me H Me H 2-Tz
2-10 Bu Me Me H Me H 2-Tz
2-11 Pr Me Me Me Me H 2-Tz
2-12 Bu Me Me Me Me H 2-Tz
2-13 Pr Me Me Me Et H 2-Tz
2-14 Bu Me Me Me Et H 2-Tz
2-15 Pr Me Me H PivOCH2- H 2-Tz
2-16 Bu Me Me H PívOCH2- H 2-Tz
2-17 Pr Me Me H Mód H 2-Tz
2-18 Bu Me Me H Mód H 2-Tz
2-19 Pr Me Me H EtcOCH2- H 2-Tz
2-20 Bu Me Me H EtcOCH2- H 2-Tz
2-21 Pr Me Me H íPrcOCH2 H 2-Tz
2-22 Bu Me Me H iPrcOCHj H 2-Tz
2-23 Pr Me Me H 1 -(EtcO)Et H 2-Tz
2-24 Bu Me Me H l-(EtcO)Et H 2-Tz
2-25 Pr Me Me H 1 -((PrcO)Et H 2-Tz
2-26 Bu Me Me H 1 -(t'PrcO)Et H 2-Tz
2-27 Pr Me Me Me EtcOCH2- H 2-Tz
2-28 Bu Me Me Me EtcOCH2- H 2-Tz
2-29 Pr Me Me Me íPrcOCH2- H 2-Tz
2-30 Bu Me Me Me iPrcOCHj- H 2-Tz
2-31 Pr Me Me Me PivOCHj- H 2-Tz
2-32 Bu Me Me Me PivOCH2- H 2-Tz
2-33 Pr Me Me H H 6-C1 2-Tz
2-34 Bu Me Me H H 6-C1 2-Tz
2-35 Pr Me Me H H 6-OMe 2-Tz
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7
2-36 Bu Me Me H H 6-OMe 2-Tz
2-37 Pr Me Et H H H 2-Tz
2-38 Bu Me Et H H H 2-Tz
2-39 Pr Et Et H H H 2-Tz
2-40 Bu Et Et H H H 2-Tz
2-41 Pr Me Me H Bz H 2-Tz
2-42 Pr Me Me H Bu H 2-Tz
2-43 Bu Me Me H Bz H 2-Tz
2-44 Bu Me Me H Bu H 2-Tz
2-45 Pr Et Et H Et H 2-Tz
2-46 Pr Me Me H H H 3-Tz
2-47 Pr Me Me H H H 4-Tz
2-48 Pr Me Me H (4-OAc)-(3-OMe)Bz H 2-Tz
2—49 Pr Me Me H Fo H 2-Tz
2-50 Pr Me Me H Ac H 2-Tz
2-51 Pr Me Me H H 6-C1 3-Tz
2-52 Bu Me Me H H 6-C1 3-Tz
2-53 Pr Me Me H H 6-OMe 3-Tz
2-54 Bu Me Me H H 6-OMe 3-Tz
2-55 Pr Me Et H H H 3-Tz
2-56 Bu Me Et H H H 3-Tz
2-57 Pr Et Et H H H 3-Tz
2-58 Bu Et Et H H H 3-Tz
2-59 Pr Me Me Me Et H 3-Tz
2-60 Pr Me Me Me H H 3-Tz
2-61 Bu Me Me Me Et H 3-Tz
2-62 Bu Me Me Me H H 3-Tz
2-63 Pr Et Et H Et H 3-Tz
2-64 Pr Me Et Me H H 2-Tz
2-65 Pr Me Me H Phth H 2-Tz
2-66 Pr Me Me Me Mód H 2-Tz
2-67 Bu Me Me Me Mód H 2-Tz
2-68 Et Me Me H H H 2-Tz
2-69 Et Me Me H PivOCHj- H 2-Tz
2-70 Et Me Me H EtcOCH2- H 2-Tz
2-71 Et Me Me H íPrcOCH2- H 2-Tz
2-72 Et Me Me H Et H 2-Tz
2-73 Et Me Me H Mód H 2-Tz
2-74 Et Me Me H Phth H 2-Tz
2-75 Et Me Me Me H H 2-Tz
2-76 Et Me Me Me PivOCH2- H 2-Tz
2-77 Et Me Me Me Mód H 2-Tz
HU 211 934 A9
3. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a
3-1 Pr Me Me H PivOCH2-
3-2 Pr Me Me H AcOCH2-
3-3 Pr Me Me H l-(PivO)Et
3-4 Pr Me Me H l-(AcO)Et
3-5 Pr Me Me H cPnCO.OCH2-
3-6 Pr Me Me H cHxCO.OCH2-
3-7 Pr Me Me H MecOCH^
3-8 Pr Me Me H l-(MecO)Et
3-9 Pr Me Me H EtcOCH2-
3-10 Pr Me Me H l-(EtcO)Et
3-11 Pr Me Me H 1 -(EtcO)-2-MePr
3-12 Pr Me Me H l-(EtcO)Pr
3-13 Pr Me Me H íPrcOCH2-
3-14 Pr Me Me H l-(i'PrcO)Et
3-15 Pr Me Me H 1 -(íPrcO)-2-MePr
3-16 Pr Me Me H l-(íPrcO)Pr
3-17 Pr Me Me H cPnO.CO.OCH2-
3-18 Pr Me Me H cHxO.CO.OCH2-
3-19 Pr Me Me H BucOCH2-
3-20 Pr Me Me H l-(BucO)Et
3-21 Pr Me Me H iBucOCH2-
3-22 Pr Me Me H 1 -(íBucO)Et
3-23 Pr Me Me H l-(cPnO.CO.O)Et
3-24 Pr Me Me H 1-(cHxO.CO.O)Et
3-25 Pr Me Me H Mód
3-26 Pr Me Me H Phth
3-27 Bu Et Et H PivOCH2-
3-28 Bu Me Me H AcOCH2-
3-29 Bu Me Me H 1 -(PivO)Et
3-30 Bu Me Me H l-(AcO)Et
3-31 Bu Me Me H cPnCO.OCH2-
3-32 Bu Me Me H cHxCO.OCH2-
3-33 Bu Me Me H MecOCH2-
3-34 Bu Me Me H 1 -(MecO)Et
3-35 Bu Me Me H EtcOCH2-
3-36 Bu Me Me H l-(EtcO)Et
3-37 Bu Me Me H l-(EtcO)-2-MePr
3-38 Bu Me Me H l-(EtcO)Pr
3-39 Bu Me Me H ÍPrcOCHj-
3-40 Bu Me Me H 1 -(í'PrcO)Et
3-41 Bu Me Me H l-(/PrcO)-2-MePr
3-42 Bu Me Me H l-(iPrcO)Pr
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a
3-43 Bu Me Me H cPnO.CO.OCH2-
3-44 Bu Me Me H cHxO.CO.OCH2-
3-45 Bu Me Me H BucOCH2-
3-46 Bu Me Me H l-(BucO)Et
3-47 Bu Me Me H í'BucOCH^
3-48 Bu Me Me H 1 -(íBucO)Et
3-49 Bu Me Me H 1-(cPnO.CO.O)Et
3-50 Bu Me Me H 1-(cHxO.CO.O)Et
3-51 Bu Et Et H Mód
3-52 Bu Me Me H Phth
3-53 Pr Me Me Me PÍVOCH2-
3-54 Pr Me Me Me AcOCH2-
3-55 Pr Me Me Me l-(PivO)Et
3-56 Pr Me Me Me l-(AcO)Et
3-57 Pr Me Me Me cPnCO.OCH2-
3-58 Pr Me Me Me cHxCO.OCH2-
3-59 Pr Me Me Me MecOCH2-
3-60 Pr Me Me Me l-(MecO)Et
3-61 Pr Me Me Me EtcOCH2-
3-62 Pr Me Me Me l-(EtcO)Et
3-63 Pr Me Me Me 1 -(EtcO)-2-MePr
3-64 Pr Me Me Me l-(EtcO)Pr
3-65 Pr Me Me Me tPrcOCH2-
3-66 Pr Me Me Me l-(íPrcO)Et
3-67 Pr Me Me Me l-(iPrcO)-2-MePr
3-68 Pr Me Me Me l-(/PrcO)Pr
3-69 Pr Me Me Me cPnO.CO.OCH2-
3-70 Pr Me Me Me cHxO.CO.OCH2-
3-71 Pr Me Me Me BucOCH2-
3-72 Pr Me Me Me l-(BucO)Et
3-73 Pr Me Me Me /BucOCH^
3-74 Pr Me Me Me 1 -(iBucO)Et
3-75 Pr Me Me Me 1 -(rPnO.CO.O)Et
3-76 Pr Me Me Me l-(cHxO.CO.O)Et
3-77 Pr Me Me Me Mód
3-78 Pr Me Me Me Phth
3-79 Bu Me Me Me PivOCH2-
3-80 Bu Me Me Me AcOCH2-
3-81 Bu Me Me Me l-(PivO)Et
3-82 Bu Me Me Me l-(AcO)El
3-83 Bu Me Me Me cPnCO.OCH2-
3-84 Bu Me Me Me cHxCO.OCH2-
3-85 Bu Me Me Me MecOCH2-
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a
3-86 Bu Me Me Me l-(MecO)Et
3-87 Bu Me Me Me EtcOCH2-
3-88 Bu Me Me Me l-(EtcO)Et
3-89 Bu Me Me Me 1 -(EtcO)-2-MePr
3-90 Bu Me Me Me l-(EtcO)Pr
3-91 Bu Me Me Me iPrcOCHr-
3-92 Bu Me Me Me 1 -(í'PrcO)Et
3-93 Bu Me Me Me l-(/PrcO)-2-MePr
3-94 Bu Me Me Me l-(íPrcO)Pr
3-95 Bu Me Me Me cPnO.CO.OCH2-
3-96 Bu Me Me Me cHxO.CO.OCH2-
3-97 Bu Me Me Me BucOCH2-
3-98 Bu Me Me Me 1 -(BucO)Et
3-99 Bu Me Me Me iBucOCH2-
3-100 Bu Me Me Me l-(iBucO)Et
3-101 Bu Me Me Me l-(cPnO.CO.O)Et
3-102 Bu Me Me Me 1-(cHxO.CO.O)Et
3-103 Bu Me Me Me Mód
3-104 Bu Me Me Me Phth
3-105 Et Me Me H PivOCH2-
3-106 Et Me Me H AcOCH2-
3-107 Et Me Me H EtcOCH2
3-108 Et Me Me H l-(EtcO)Et
3-109 Et Me Me H íPrcOCH2
3-110 Et Me Me H 1 -(í'PrcO)Et
3-111 Et Me Me H Mód
3-112 Et Me Me H Phth
3-113 Pn Me Me H PivOCH2-
3-114 Pn Me Me H AcOCH2-
3-115 Pn Me Me H EtcOCH2-
3-116 Pn Me Me H 1 -(EtcO)Et
3-117 Pn Me Me H iPrcOCHo-
3-118 Pn Me Me H 1 -(íPrcO)Et
3-119 Pn Me Me H Mód
3-120 Pn Me Me H Phth
3-121 Pr Me Et H PivOCH2-
3-122 Pr Me Et H AcOCH2
3-123 Pr Me Et H EtcOCH2
3-124 Pr Me Et H l-(EtcO)Et
3-125 Pr Me Et H zPrcOCH2-
3-126 Pr Me Et H l-(t'PrcO)Et
3-127 Pr Me Et H Mód
3-128 Pr Me Et H Phth
HU 211 934 A9
A vegyület száma R* R2 R3 R4 R5a
3-129 Pr Et Et H PivOCH2-
3-130 Pr Et Et H AcOCH2
3-131 Pr Et Et H EtcOCH2-
3-132 Pr Et Et H l-(EtcO)Et
3-133 Pr Et Et H ÍPrcOCHz-
3-134 Pr Et Et H 2-(iPrcO)Et3-135
3-135 Pr Et Et H Mód
3-136 Pr Et Et H Phth
4. táblázat
A vegyület száma R‘ R2 R4 R5a
4-1 Pr H H H
4-2 Pr H H Me
4-3 Pr H H Et
4-4 Pr H H PivOCH2-
4-5 Pr H H Mód
4-6 Pr H H EtcOCH2-
4-7 Pr H H tPrcOCH2-
4-8 Pr H H 1 -(EtcO)Et
4-9 Pr H H l-(/PrcO)Et
4-10 Pr H H Phth
4-11 Pr H Me H
4-12 Pr H Me Me
4-13 Pr H Me Et
4-14 Pr H Me PívOCH2-
4-15 Pr H Me Mód
4-16 Pr H Me EtcOCH2-
4-17 Pr H Me íPrcOCH2-
4-18 Pr H Me l-(EtcO)Et
4-19 Pr H Me 1 -(iPrcO)Et
4-20 Pr H Me Phth
4-21 Pr H Fo H
4-22 Pr H Fo PivOCH2-
4-23 Pr H Fo Mód
4-24 Pr H Fo Phth
4-25 Pr H Ac H
4-26 Pr H Ac PivOCH2-
4-27 Pr H Ac Mód
4-28 Pr H Ac Phth
4-29 Pr Me H H
4-30 Pr Me H Et
4-31 Pr Me H PivOCH2-
4-32 Pr Me H Mód
4-33 Pr Me H EtcOCH^
4-34 Pr Me H íPrcOCH2-
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R4 R5a
4-35 Pr Me H Phth
4-36 Pr Me Me H
4-37 Pr Me Me Et
4-38 Pr Me Me PivOCH2-
4-39 Pr Me Me Mód
4-40 Pr Me Me Phth
4-41 Pr Et H H
4-42 Pr Et H Et
4-43 Pr Et H PivOCH2-
4-44 Pr Et H Mód
4-45 Pr Et H Phth
4-46 Bu H H H
4-47 Bu H H Me
4-48 Bu H H Et
4-49 Bu H H PivOCH2-
4-50 Bu H H Mód
4-51 Bu H H EtcOCH2-
4-52 Bu H H iPrcOCH2-
4-53 Bu H H 1 -(EtcO)Et
4-54 Bu H H l-(íPrcO)Et
4-55 Bu H H Phth
4-56 Bu H Me H
4-57 Bu H Me Me
4-58 Bu H Me Et
4-59 Bu H Me PivOCH2-
4-60 Bu H Me Mód
4-61 Bu H Me EtcOCH2-
4-62 Bu H Me íPrcOCH2-
4-63 Bu H Me l-(EtcO)Et
4-64 Bu H Me l-(íPrcO)Et
4-65 Bu H Me Phth
4-66 Bu H Fo H
4-67 Bu H Fo PivOCH2-
4-68 Bu H Fo Mód
4-69 Bu H Fo Phth
4-70 Bu H Ac H
4-71 Bu H Ac PivOCH2-
4-72 Bu H Ac Mód
4-73 Bu H Ac Phth
4-74 Bu Me H H
4-75 Bu Me H Et
4-76 Bu Me H PivOCH2-
4-77 Bu Me H Mód
4-78 Bu Me H EtcOCH2-
4-79 Bu Me H íPrcOCH2-
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R4 R5a
4-80 Bu Me H Phth
4-81 Bu Me Me H
4-82 Bu Me Me Me
4-83 Bu Me Me PivOCH2-
4-84 Bu Me Me Mód
4-85 Bu Me Me Phth
4-86 Bu Et H H
4-87 Bu Et H Me
4-88 Bu Et H PivOCH2-
4-89 Bu Et H Mód
4-90 Bu Et H Phth
4-91 Et H H H
4-92 Et H Et H
4-93 Et H Et PivOCH2-
4-94 Et H Et Mód
4-95 Et H Et Phth
4-96 Pn H H H
4-97 Pn H H Et
4-98 Pn H H PivOCH2-
4-99 Pn H H Mód
4-100 Pn H H Phth
4-101 Pr iPr H H
4-102 Pr iPr H PivOCH2-
4-103 Pr (Pr H Mód
4—104 Pr tBu H H
4-105 Pr tBu H PivOCH2-
4-106 Pr (Bu H Mód
4-107 Et Me H H
4-108 Et Me H Et
4-109 Et Me H PivOCH2-
4-110 Et Me H Mód
4-111 Et Me H Phth
4-112 Et H H PivOCH2-
4-113 Et H H Mód
4-114 Et Me H PivOCH2-
4-115 Et Me H Mód
5. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-1 Pr H H H COOH H H 5-2
5-2 Pr Me H H COOH H H
5-3 Pr Et H H COOH H H
5-4 Pr Pr H H COOH H H
5-5 Pr iPr H H COOH H H
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-6 Pr rBu H H COOH H H
5-7 Pr Me Me H COOH H H
5-8 Pr Me Et H COOH H H
5-9 Pr H H Me COOH H H
5-10 Pr H H Et COOH H H
5-11 Pr Me H Me COOH H H
5-12 Pr Et H Me COOH H H
5-13 Pr íPr H Me COOH H H
5-14 Pr rBu H Me COOH H H
5-15 Pr H H Fo COOH H H
5-16 Pr Me H Fo COOH H H
5-17 Pr Et H Fo COOH H H
5-18 Pr /Pr H Fo COOH H H
5-19 Pr íBu H Fo COOH H H
5-20 Pr H H Ac COOH H H
5-21 Pr Me H Ac COOH H H
5-22 Pr Et H Ac COOH H H
5-23 Pr íPr H Ac COOH H H
5-24 Pr rBu H Ac COOH H H
5-25 Pr H H H COOH H Me
5-26 Pr H H H COOH H Et
5-27 Pr H H H COOH H Pr
5-28 Pr H H H COOH H rPr
5-29 Pr H H H COOH H rBu
5-30 Pr H H H COOH H rPn
5-31 Pr H H H COOH Me Me
5-32 Pr H H H Tz H H
5-33 Pr Me H H Tz H H
5-34 Pr Et H H Tz H H
5-35 Pr Pr H H Tz H H
5-36 Pr rPr H H Tz H H
5-37 Pr rBu H H Tz H H
5-38 Pr Me Me H Tz H H
5-39 Pr Me Et H Tz H H
5-40 Pr H H Me Tz H H
5-41 Pr H H Et Tz H H
5^12 Pr Me H Me Tz H H
5-43 Pr Et H Me Tz H H
5-44 Pr rPr H Me Tz H H
5-45 Pr rBu H Me Tz H H
5-46 Pr H H Fo Tz H H
5-47 Pr Me H Fo Tz H H
5-48 Pr Et H Fo Tz H H
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-49 Pr iPr H Fo Tz H H
5-50 Pr rBu H Fo Tz H H
5-51 Pr H H Ac Tz H H
5-52 Pr Me H Ac Tz H H
5-53 Pr Et H Ac Tz H H
5-54 Pr iPr H Ac Tz H H
5-55 Pr rBu H Ac Tz H H
5-56 Pr H H H Tz H Me
5-57 Pr H H H Tz H Et
5-58 Pr H H H Tz H Pr
5-59 Pr H H H Tz H tPr
5-60 Pr H H H Tz H íBu
5-61 Pr H H H Tz H rPn
5-62 Pr H H H Tz Me Me
5-63 Bu H H H COOH H H
5-64 Bu Me H H COOH H H
5-65 Bu Et H H COOH H H
5-66 Bu Pr H H COOH H H
5-67 Bu iPr H H COOH H H
5-68 Bu rBu H H COOH H H
5-69 Bu Me Me H COOH H H
5-70 Bu Me Et H COOH H H
5-71 Bu H H Me COOH H H
5-72 Bu H H Et COOH H H
5-73 Bu Me H Me COOH H H
5-74 Bu Et H Me COOH H H
5-75 Bu iPr H Me COOH H H
5-76 Bu rBu H Me COOH H H
5-77 Bu H H Fo COOH H H
5-78 Bu Me H Fo COOH H H
5-79 Bu Et H Fo COOH H H
5-80 Bu iPr H Fo COOH H H
5-81 Bu rBu H Fo COOH H H
5-82 Bu H H Ac COOH H H
5-83 Bu Me H Ac COOH H H
5-84 Bu Et H Ac COOH H H
5-85 Bu iPr H Ac COOH H H
5-86 Bu rBu H Ac COOH H H
5-87 Bu H H H COOH H Me
5-88 Bu H H H COOH H Et
5-89 Bu H H H COOH H Pr
5-90 Bu H H H COOH H iPr
5-91 Bu H H H COOH H tBu
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-92 Bu H H H COOH H /Pn
5-93 Bu H H H COOH Me Me
5-94 Bu H H H Tz H H
5-95 Bu Me H H Tz H H
5-95 Bu Et H H Tz H H
5-97 Bu Pr H H Tz H H
5-98 Bu /Pr H H Tz H H
5-99 Bu íBu H H Tz H H
5-100 Bu Me Me H Tz H H
5-101 Bu Me Et H Tz H H
5-102 Bu H H Me Tz H H
5-103 Bu H H Et Tz H H
5-104 Bu Me H Me Tz H H
5-105 Bu Et H Me Tz H H
5-106 Bu /Pr H Me Tz H H
5-107 Bu /Bu H Me Tz H H
5-108 Bu H H Fo Tz H H
5-109 Bu Me H Fo Tz H H
5-110 Bu Et H Fo Tz H H
5-111 Bu iPr H Fo Tz H H
5-112 Bu (Bu H Fo Tz H H
5-113 Bu H H Ac Tz H H
5-114 Bu Me H Ac Tz H H
5-115 Bu Et H Ac Tz H H
5-116 Bu iPr H Ac Tz H H
5-117 Bu rBu H Ac Tz H H
5-118 Bu H H H Tz H Me
5-119 Bu H H H Tz H Et
5-120 Bu H H H Tz H Pr
5-121 Bu H H H Tz H iPr
5-122 Bu H H H Tz H íBu
5-123 Bu H H H Tz H íPn
5-124 Bu H H H Tz Me Me
5-125 Bu H H H COOH H CH2COOH
5-126 Bu H H H COOH H CHjCOOEt
5-127 Bu H H H COOH H l-(HOOC)Et
5-128 Bu H H H COOH H l-(Etc)Et
5-129 Bu H H H COOH H 2-(HOOC)Et
5-130 Bu H H H COOH H 2-(Etc)Et
5-131 Bu H H H COOH H a-(HOOC)Bz
5-132 Bu H H H COOH H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-133 Bu H H H COOH H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-134 Bu H H H COOH H l-(HOOC)-2-(Th)Et
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-135 Bu H H H COOH H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-136 Bu H H H COOH H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-137 Bu H H H COOH H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-138 Bu Me H H COOH H CH2COOH
5-139 Bu Me H H COOH H CH2COOEt
5-140 Bu Me H H COOH H l-(HOOC)Et
5-141 Bu Me H H COOH H l-(Etc)Et
5-142 Bu Me H H COOH H 2-(HOOC)Et
5-143 Bu Me H H COOH H 2-(Etc)Et
5-144 Bu Me H H COOH H a-(HOOC)-Bz
5-145 Bu Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-146 Bu Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-147 Bu Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-148 Bu Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-149 Bu Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-150 Bu Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-151 Bu rPr H H COOH H CH2COOH
5-152 Bu /Pr H H COOH H CH2COOEt
5-153 Bu /Pr H H COOH H l-(HOOC)Et
5-154 Bu /Pr H H COOH H l-(Etc)Et
5-155 Bu /Pr H H COOH H 2-(HOOC)Et
5-156 Bu /Pr H H COOH H 2-(Etc)Et
5-157 Bu /Pr H H COOH H a-(HOOC)-Bz
5-158 Bu /Pr H H COOH H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-159 Bu /Pr H H COOH H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-160 Bu /Pr H H COOH H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-161 Bu /Pr H H COOH H 1-(HOOC)-2-(Im)Et
5-162 Bu /Pr H H COOH H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-163 Bu /Pr H H COOH H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-164 Bu rBu H H COOH H CH2COOH
5-165 Bu /Bu H H COOH H CH2COOEt
5-166 Bu /Bu H H COOH H l-(HOOC)Et
5-167 Bu rBu H H COOH H l-(Etc)Et
5-168 Bu rBu H H COOH H 2-(HOOC)Et
5-169 Bu rBu H H COOH H 2-(Etc)Et
5-170 Bu rBu H H COOH H a-(HOOC)-Bz
5-171 Bu rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-172 Bu rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-173 Bu rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-174 Bu rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-175 Bu rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-176 Bu rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-177 Bu H H H Tz H CH2COOH
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-178 Bu H H H Tz H CH2COOEt
5-179 Bu H H H Tz H l-(HOOC)Et
5-180 Bu H H H Tz H l-(Etc)Et
5-181 Bu H H H Tz H 2-(HOOC)Et
5-182 Bu H H H Tz H 2-(Etc)Et
5-183 Bu H H H Tz H a-(HOOC)-Bz
5-184 Bu H H H Tz H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-185 Bu H H H Tz H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-186 Bu H H H Tz H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-187 Bu H H H Tz H 1-(HOOC)-2-(lm)Et
5-188 Bu H H H Tz H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-189 Bu H H H Tz H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-190 Bu Me H H Tz H CH2COOH
5-191 Bu Me H H Tz H CH2COOEt
5-192 Bu Me H H Tz H l-(HOOC)Et
5-193 Bu Me H H Tz H l-(Etc)Et
5-194 Bu Me H H Tz H 2-(HOOC)Et
5-195 Bu Me H H Tz H 2-(Etc)Et
5-196 Bu Me H H Tz H a-(HOOC)-Bz
5-197 Bu Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-198 Bu Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-199 Bu Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-200 Bu Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(lm)Et
5-201 Bu Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-202 Bu Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-203 Bu iPr H H Tz H CH2COOH
5-204 Bu ;Pr H H Tz H CH2COOEt
5-205 Bu iPr H H Tz H l-(HOOC)Et
5-206 Bu ÍPr H H Tz H l-(Etc)Et
5-207 Bu iPr H H Tz H 2-(HOOC)Et
5-208 Bu iPr H H Tz H 2-(Etc)Et
5-209 Bu ÍPr H H Tz H a-(HOOC)-Bz
5-210 Bu ÍPr H H Tz H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-211 Bu iPr H H Tz H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-212 Bu iPr H H Tz H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-213 Bu ÍPr H H Tz H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-214 Bu ÍPr H H Tz H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-215 Bu iPr H H Tz H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-216 Bu íBu H H Tz H CH2COOH
5-217 Bu zBu H H Tz H CH2COOEt
5-218 Bu fBu H H Tz H l-(HOOC)Et
5-219 Bu íBu H H Tz H l-(Etc)Et
5-220 Bu fBu H H Tz H 2-(HOOC)Et
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-221 Bu rBu H H Tz H 2-(Etc)Et
5-222 Bu (Bu H H Tz H a-(HOOC)-Bz
5-223 Bu rBu H H Tz H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-224 Bu rBu H H Tz H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-225 Bu rBu H H Tz H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-226 Bu rBu H H Tz H 1-(HOOC)-2-(Im)Et
5-227 Bu rBu H H Tz H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-228 Bu rBu H H Tz H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-229 Pr H H H COOH H CH2COOH
5-230 Pr H H H COOH H CH2COOEt
5-231 Pr H H H COOH H l-(HOOC)Et
5-232 Pr H H H COOH H l-(Etc)Et
5-233 Pr H H H COOH H 2-(HOOC)Et
5-234 Pr H H H COOH H 2-(Etc)Et
5-235 Pr H H H COOH H a-(HOOC)-Bz
5-236 Pr H H H COOH H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-237 Pr H H H COOH H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-238 Pr H H H COOH H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-239 Pr H H H COOH H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-240 Pr H H H COOH H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-241 Pr H H H COOH H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-242 Pr Me H H COOH H CH2COOH
5-243 Pr Me H H COOH H CH2COOEt
5-244 Pr Me H H COOH H l-(HOOC)Et
5-245 Pr Me H H COOH H l-(Etc)Et
5-246 Pr Me H H COOH H 2-(HOOC)Et
5-247 Pr Me H H COOH H 2-(Etc)Et
5-248 Pr Me H H COOH H cc-(HOOC)-Bz
5-249 Pr Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-250 Pr Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-251 Pr Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-252 Pr Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-253 Pr Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-254 Pr Me H H COOH H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-255 Pr iPr H H COOH H CH2COOH
5-256 Pr rPr H H COOH H CH2COOEt
5-257 Pr rPr H H COOH H l-(HOOC)Et
5-258 Pr iPr H H COOH H l-(Etc)Et
5-259 Pr iPr H H COOH H 2-(HOOC)Et
5-260 Pr rPr H H COOH H 2-(Etc)Et
5-261 Pr iPr H H COOH H CH2(Ph)COOH
5-262 Pr rPr H H COOH H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-263 Pr rPr H H COOH H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-264 Pr rPr H H COOH H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-265 Pr íPr H H COOH H l-(HOOC)-2-(lm)Et
5-266 Pr rPr H H COOH H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-267 Pr rPr H H COOH H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-268 Pr rBu H H COOH H CH2COOH
5-269 Pr rBu H H COOH H CH2COOEt
5-270 Pr rBu H H COOH H l-(HOOC)Et
5-271 Pr rBu H H COOH H l-(Etc)Et
5-272 Pr rBu H H COOH H 2-(HOOC)Et
5-273 Pr rBu H H COOH H 2-(Etc)Et
5-274 Pr rBu H H COOH H a-(HOOC)-Bz
5-275 Pr rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-276 Pr rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-277 Pr rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-278 Pr rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-279 Pr rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-280 Pr rBu H H COOH H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-281 Pr H H H Tz H ch2cooh
5-282 Pr H H H Tz H CH2COOEt
5-283 Pr H H H Tz H l-(HOOC)Et
5-284 Pr H H H Tz H l-(Etc)Et
5-285 Pr H H H Tz H 2-(HOOC)Et
5-286 Pr H H H Tz H 2-(Etc)Et
5-287 Pr H H H Tz H a-(HOOC)-Bz
5-288 Pr H H H Tz H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-289 Pr H H H Tz H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-290 Pr H H H Tz H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-291 Pr H H H Tz H l-(HOOC)-2-(lm)Et
5-292 Pr H H H Tz H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-293 Pr H H H Tz H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-294 Pr Me H H Tz H CH2COOH
5-295 Pr Me H H Tz H CH2COOEt
5-296 Pr Me H H Tz H l-(HOOC)Et
5-297 Pr Me H H Tz H l-(Etc)Et
5-298 Pr Me H H Tz H 2-(HOOC)Et
5-299 Pr Me H H Tz H 2-(Etc)Et
5-300 Pr Me H H Tz H a-(HOOC)-Bz
5-301 Pr Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-302 Pr Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-303 Pr Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-304 Pr Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-305 Pr Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-306 Pr Me H H Tz H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-307 Pr (Pr H H Tz H CH2COOH
5-308 Pr (Pr H H Tz H CH2COOEt
5-309 Pr (Pr H H Tz H l-(HOOC)Et
5-310 Pr (Pr H H Tz H l-(Etc)Et
5-311 Pr (Pr H H Tz H 2-(HOOC)Et
5-312 Pr (Pr H H Tz H 2-(Etc)Et
5-313 Pr (Pr H H Tz H a-(HOOC)-Bz
5-314 Pr (Pr H H Tz H l-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-315 Pr (Pr H H Tz H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-316 Pr (Pr H H Tz H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-317 Pr (Pr H H Tz H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-318 Pr (Pr H H Tz H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-319 Pr (Pr H H Tz H l-(HOOC)-2-(MeO)Et
5-320 Pr (Bu H H Tz H CH2COOH
5-321 Pr (Bu H H Tz H CH2COOEt
5-322 Pr (Bu H H Tz H l-(HOOC)Et
5-323 Pr (Bu H H Tz H l-(Etc)Et
5-324 Pr (Bu H H Tz H 2-(HOOC)Et
5-325 Pr (Bu H H Tz H 2-(Etc)Et
5-326 Pr (Bu H H Tz H oc-(HOOC)-Bz
5-327 Pr (Bu H H Tz H 1-(HOOC)-2-(Ph)Et
5-328 Pr (Bu H H Tz H l-(HOOC)-2-(Fu)Et
5-329 Pr (Bu H H Tz H l-(HOOC)-2-(Th)Et
5-330 Pr (Bu H H Tz H l-(HOOC)-2-(Im)Et
5-331 Pr (Bu H H Tz H l-(HOOC)-2-(HO)Et
5-332 Pr (Bu H H Tz H l-(HOOC)-2-(MeO)El
5-333 Bu (Pr (Pr H COOH H H
5-334 Bu H H H COOH -(CH2)3CH(COOH)-
5-335 Bu H H H COOH -(CH2)3CH(COOMe)-
5-336 Pr H H H -COOCH2OPív H H
5-337 Pr Me H H -COOCH2OPiv H H
5-338 Pr Me Me H -COOCH2OPiv H H
5-339 Pr H H H -COOMod H H
5-340 Pr Me H H -COOMod H H
5-341 Pr Me Me H -COOMod H H
5-342 Bu H H H -COOCH2OPiv H H
5-343 Bu Me H H -COOCH2OPiv H H
5-344 Bu Me Me H -COOCH2OPív H H
5-345 Bu H H H -COOMod H H
5-346 Bu Me H H -COOMod H H
5-347 Bu Me Me H -COOMod H H
5-348 Et (Pr H H Tz H H
5-349 Et (Pr H H COOH H H
HU 211 934 A9
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9
5-350 Et tBu H H Tz H H
5-351 Et fBu H H COOH H H
6. táblázat
A Vegyület száma R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7
6-1 Pr Mr Me H H H 2-Tz
6-2 Pr Me Me H H 6-C1 2-Tz
6-3 Bu Me Me H H 6-C1 2-Tz
6-4 Pr Me Me H H 6-OMe 2-Tz
6-5 Bu Me Me H H 6-OMe 2-Tz
6-6 Pr Me Et H H H 2-Tz
6-7 Bu Me Et H H H 2-Tz
6-8 Pr Et Et H H H 2-Tz
6-9 Bu Et Et H H H 2-Tz
6-10 Pr Me Me Me Et H 2-Tz
6-11 Pr Me Me Me H H 2-Tz
6-12 Bu Me Me Me Et H 2-Tz
6-13 Bu Me Me Me H H 2-Tz
6-14 Pr Et Et H Et H 2-Tz
6-15 Et Me Me H H H 2-Tz
6-16 Et Me Me H Et H 2-Tz
6-17 Et Me Me H iPrcOCH2- H 2-Tz
6-18 Et Me Me H PivOCHj- H 2-Tz
6-19 Et Me Me H Mód H 2-Tz
6-20 Et Me Me H Phth H 2-Tz
Az előzőekben felsorolt vegyületek közül az 1-1,
1-2, 1-3, 1-9, 1-11, 1-12, 1-15, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-31, 1-36, 1-37, 1-39, 1-41, 1-49, 1-54, 1-56,1-58, 1-59, 1-60, 1-61,1-62,1-82, 1-84, 1-98, 1-102, 1-103, 1-132, 1-133, 1-134, 1-138,
1- 139, 1-140, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-15,
2- 16, 2-17,2-18, 2-19, 2-20, 2-21,2-23,2-24, 2-25, 2-26, 2-27,2-28, 2-29, 2-30, 2-31,2-32, 2-37, 2-38, 45 2-39, 2-40, 2-49, 2-50, 2-64, 2-65,2-66, 2-67, 2-68,
2- 69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1,
3- 9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-27, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-52, 3-53, 3-61,3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105, 3-109, 3-111, 50
3- 112, 3-121, 3-127, 3-128, 3-129, 3-135, 3-136,
4- 1, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-14, 4-15, 4-16,4-17, 4-18, 4-19,4-20,4-21, 4-22, 4-23, 4-25,4-26,4-27, 4-29, 4-31, 4-32,4-33,4-34, 4-35, 4-36, 4-38,4-39, 4-41, 4-43, 4-44,4-46, 4-49, 4-50, 55 4-51,4-52,4-53, 4-54, 4-55, 4-56,4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63,4-64, 4-65, 4-67, 4-68,4-70, 4-71, 4-72, 4-74, 4-76,4-77, 4-78, 4-79,4-80,4-81, 4-83,4-84, 4-85, 4-91, 4-96, 4-98, 4-99, 4-107, 4-109, 4-110, 4-112, 4-113, 4-114, 4-115, 5-1, 5-2, 5-3, 5-5, 5-6,
5-13, 5-14,5-18, 5-19, 5-23, 5-24,5-32, 5-33, 5-34,
5-36, 5-37, 5-44, 5-45, 5-49, 5-50, 5-54, 5-55, 5-63, 40 5-64, 5-65,5-67, 5-68, 5-75, 5-76,5-80, 5-81, 5-85,
5-86, 5-94, 5-95, 5-96, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-111, 5-112, 5-116, 5-125, 5-138, 5-151, 5-164, 5-177, 5-190, 5-203, 5-216, 5-229, 5-242, 5-255, 5-268, 5-281, 5-294, 5-307, 5-320, 5-328, 5-329, 5-350 és 5-351 előnyös, ezek közül az 1-22, 1-25, 1-27, 1-28, 1-31, 1-35, 1-36, 1-37,1-49, 1-54, 1-56,
1- 58, 1-59, 1-132, 1-133, 1-134, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5,
2- 6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24,2-25, 2-26, 2-27,2-28,2-29,2-30,2-31, 2-32, 2-65,2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73,
2- 74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14,
3- 25, 3-26, 3-35, 3-39, 3-40, 3-52, 3-53, 3-61,3-65,
3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105,
3- 107, 3-109, 3-111, 3-112, 4-5, 4-6, 4-7,4-11,
4- 14, 4-15,4-16, 4-17, 4-20,4-29,4-31, 4-32, 4-33,
4-34,4-35,4-36, 4-38,4-39, 4-^11,4-43, 4-44, 4-46,
4-49, 4-50,4-51,4-52, 4-55, 4-56,4-59, 4-60, 4-61,
4-62, 4-65,4-74, 4-76, 4-77, 4-78,4-79, 4-80,4-81,
4-83, 4-84, 4-91, 4-96, 4-107, 4-109, 4-110, 4-114,
4-115, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5-32, 5-36, 5-37, 5-44,
HU 211 934 A9
5-45, 5-63,5-67, 5-68, 5-75, 5-76,5-80, 5-81, 5-94,
5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-348, 5-349, 5-350 és
5-351 még előnyösebb és az 1-28, 1-31, 1-35, 1-36,
1- 49, 1-56,1-59, 1-132, 1-133,1-134,2-1, 2-2,2-3,
2- 5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22,2-23,2-24,2-25, 2-26, 2-27,2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32,2-65, 2-66,2-67,2-68,2-69,2-70, 2-71,
2- 73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13,
3- 14, 3-25, 3-26, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78,4-29,
4- 31,4-32, 5-36 és 5-37 különösen előnyös.
A legelőnyösebb vegyületek a következők:
1-31. 2-butil- l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-( 1 hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karbonsav;
1-35. pivaloil-oxi-metil 2-butil-l-[(2'karboxi-bifenil4-il)-metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-imidazol-5-karboxilát;
1-36. (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-butil1 -[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-imidazol-5-karboxilát;
1-49. l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxil-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karbonsav;
1- 132. l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil)-2-etil-4-(lhidroxi-1 -metil-etil)-imidazol-5-karbonsav;
2- 1. 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 - {4-[2-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav;
2-2. 2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav; 2-15. (pivaloil-oxi-metil) 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil }-metil-imidazol-5-karboxilát;
2-16. <pivaloil-oxi-metil)-2-butil-4-(l -hidroxi-1 -metiletil)-! -{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
2-17. (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(lhidroxi-l-metil-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-feni 1 ]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát;
2-18. (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-butil4-(l-hidroxi-1 -metil-etil)- l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát;
2-19. (etoxi-karbonil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi- 1-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metilimidazol-5-karboxilát;
2-21. (izopropoxi-karbonil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-1metil-etil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} metil-imidazol-5-karboxilát;
2-23. (l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil] 4-(l-hidroxi- 1-metil-etil)-2-propil-1-{ 4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}metil-imidazol-5-karboxilát;
2-25. (l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil] 4-(l-hidroxi1 -metil-etil)-2-propil-1 - j 4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil }-metil-imidazol-5-karboxilát;
2-69. (pivaloil-oxi-metil) 2-etil-4-( 1-hidroxi-1-metiletil)- 1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát;
2- 73. [(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metiI] 2-etil4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]fenil) -metil-imidazol-5-karboxilát;
3- 1. pivaloil-oxi-metil l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-meti l]-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát;
3-25. [(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil] l-[(2'karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)2- propil-imidazol-5-karboxilát;
3- 26. ftalidil [(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi- l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát;
4- 29. 4-(l-hidroxi-etil)-2-propil- l-{4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav;
4—31. (pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát; és
4-32. (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(lhidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát;
valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány szerinti vegyületeket számos jól ismert, az ilyen típusú vegyületek előállítására alkalmas eljárással állíthatjuk elő.
Általában eljárhatunk például úgy, hogy egy (Π) vegyületet - a képletben R1 jelentése a fenti és Rd jelentése -CR2R3OR4 képletű csoport, az utóbbiban R2, R3 és R4 jelentése a fenti, vagy Rd jelentése egy -COORf képletű csoport, az utóbbiban Rf jelentése karboxi-védőcsoport, vagy Rd jelentése -COR2 képletű csoport, az utóbbiban R2 jelentése a fenti, vagy Rd cianocsoportot jelent; és Re jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy -COORf képletű csoport, és az utóbbiban Rf jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R6 jelentése a fenti, R7a jelentése védett karboxilcsoport, cianocsoport, védett tetrazol-5-il-csoport, karbamoilcsoport vagy alkil-karbamoilcsoport és X jelentése halogénatom - reagáltatunk, így egy (IV) képletű vegyületet - a képletben Rd, Re, R1, R6 és R7a jelentése a fenti - kapunk, és a védőcsoportokat tetszőleges sorrendben eltávolítjuk, és szükséges esetben az Rd csoportot -CR2R3OR4 csoporttá (amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti) alakítjuk, és szükséges esetben az Re csoportot R5 csoporttá alakítjuk, az R7a csoportot R7 csoporttá alakítjuk, vagy az R4 helyettesítőben levő hidroxilcsoportot alkilezzük vagy acilezzük az (I) képletű vegyület előállítására; és kívánt esetben a termékből észtert vagy sót képzünk.
Előnyösen Re védett karboxilcsoportot jelent, amikor R7a jelentése védett karboxilcsoport, cianocsoport, védett tetrazolilcsoport, karbamoilcsoport vagy alkil-karbamoilcsoport, és Re cianocsoportot jelent, amikor R7a jelentése védett karboxilcsoport vagy védett tetrazolilcsoport.
Részletesebben, a találmány szerinti vegyületek az alábbiakban ismertetett A-F reakcióvázlatok szerint állíthatók elő.
A) reakcióvázlat:
E reakcióvázlatnak megfelelően (I) képletű vegyülethez úgy jutunk, hogy egy (V) képletű imidazol-5karbonsavat vagy észterét egy (III) képletű bifenil-metil-halogeniddel reagáltatjuk, és azután, kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, a -COOR5a képletű csoportot valamely más R5 csoporttá alakítjuk, az R7a csoportot valamely más R7 csoporttá alakítjuk és/vagy az R4 helyettesítőben levő hidroxilcsoportot alkilezzük vagy acilezzük.
HU 211 934 A9
Az A) reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a és X jelentése a fenti, és R5a előnyösen hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Amikor R7a védett karboxilcsoportot jelent, a védőcsoport bármely olyan észtermaradék lehet, amelyet az előzőekben RSa jelentése kapcsán említettünk. Más esetben R7a jelenthet karbamoilcsoportot vagy -CONHR képletű helyettesített karbamoilcsoportot, az utóbbiban R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, például azok a csoportok jöhetnek szóba, amelyeket R1 vonatkozásában megneveztünk. R7a ilyen karbamoilcsoport-jelentésére példaként a karbamoil-, metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil- karbamoil-, butil-karbamoil-, terc-butil-karbamoil-, pentil-karbamoil-, terc-pentil-karbamoil- és a hexil-karbamoil-csoportokat említhetjük, amelyek közül a karbamoil-, terc-butil-karbamoil- és a terc-pentil-karbamoilcsoport az előnyös. Amikor R7a tetrazolilcsoportot jelent, a védőcsoport az ilyen típusú vegyületek esetében a tetrazolilcsoportok védésére általában használt védőcsoportok bármelyike lehet. Alkalmas védőcsoportok például az aralkilcsoportok, például amelyeket R2 esetében említettünk, de a benzil-, difenil-metil-(benzhidril-) vagy trifenil-metil- (tritil-) csoport az előnyös, és a legelőnyösebb a tritilcsoport.
X halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Ezen reakcióvázlat Al lépésében egy (V) képletű imidazol-5-karboxilát és egy (ΠΙ) képletű bifenil-metilvegyület reakciójával (la) képletű vegyületet állítunk elő. A reakciót általában és előnyösen közömbös oldószerben, előnyösen bázis jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással és a reagenseket, legalább is bizonyos mértékig oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként a szénhidrogéneket, előnyösen az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt vagy toluolt; az étereket, így a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; az alkoholokat, így a metanolt, etanolt vagy terc-butanolt; az amidokat, így az Ν,Ν-dimetil-acetamidot, Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy az N-metil-2-pirrolidinont; a ketonokat, így az acetont vagy metil-etil-ketont; a nitrileket, így az acetonitrilt; és a szulíoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot említhetjük. Ezek közül az amidokat, ketonokat, nitrileket és szulfoxidokat részesítjük előnyben.
A reakcióban alkalmazott bázisok jellegére vonatkozóan sincs megkötés, így ebben a reakcióban használható bármely olyan bázis, amely a H-X általános képletű savval képes reakcióba lépni. Az alkalmazható bázisok közül többek között a következők előnyösek: alkálifém-karbonátok, így a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát; alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy lítium-hidrid; alkálifém-alkohóiatok, így a nátrium-metilát, nátrium-etilát, káliumterc-butilát vagy lítium-metilát; és alkálifém-hidrogénkarbonátok, így a nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát. Ezek közül az alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrideket vagy alkálifém-alkoxidokat tartjuk előnyösnek.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót -10 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat, számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 és 16 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
A reakció végbemenetele után a kívánt, (la) képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon különítjük el. így például egy megfelelő feldolgozási eljárás a következő lépésekből áll: az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk; a maradékot vízzel elegyítjük; a maradék vizes elegyét vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot például vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk; és a terméket az oldószertől desztillációval elkülönítjük. A kapott terméket szükséges esetben a szokásos módon, például átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás módszerekkel, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan vagy oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Az A2 lépés a következő reakciók közül egyet vagy többet foglalhat magába:
(i) a -COOR5a képletű csoportból és/vagy az R7a csoportból a karboxi-védőcsoportokat szelektíven vagy nem-szelektíven eltávolítjuk, ily módon szabad karboxilcsoporttá alakítva ezeket, mint ahogy az R5 vagy R7 jelentésében szerepel;
(ii) bármely jelenlévő szabad karboxilcsoportot észterezünk, például ahogy az előzőekben R5 vonatkozásában bemutattuk;
(iii) R5 helyén álló szabad karboxilcsoportot -CONR8R9 képletű csoporttá alakítunk;
(iv) eltávolítjuk a tetrazolilcsoport védőcsoportját;
(v) az R7a helyén álló cianocsoportot tetrazolilcsoporttá alakítjuk;
(vi) egy R7a helyén álló monoalkil-karbamoil- vagy karbamoilcsoportot először cianocsoporttá, majd tetrazolilcsoporttá alakítunk;
(vii) azokban az esetekben, amikor R4 triszubsztituált szililcsoportot, aralkilcsoportot, alifás acilcsoportot, alkoxi-metil-csoportot, alkoxi-alkoxi-metilcsoportot, halogén-alkoxi-metilcsoportot, tetrahidropiranilcsoportot, tetrahidrotiopiranil-csoportot, tetrahidrotienil-csoportot, tetrahidrofuril-csoportot vagy halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofuril csoportot jelent, amelyek mindegyike hidroxi-védőcsoportnak is tekinthető, a védőcsoportot eltávolítjuk, és így olyan vegyülethez jutunk, amelyben R4 hidrogénatomot jelent; és (viii) amennyiben R4 hidroxilcsoportot jelent, ezt a csoportot alkilezzük vagy acilezzük.
HU 211 934 A9 (i) A karboxi-védőcsoportok eltávolítása
A karboxi-védőcsoport eltávolítására alkalmazott reakció jellege nyilvánvalóan az eltávolítandó csoport természetétől függ és a szerves szintézisek területén jól ismert.
Például ha a karboxi-védőcsoport aralkilcsoport, így benzil- vagy p-nitrobenzilcsoport, a védőcsoportot katalitikus redukcióval, hidrogén jelenlétében távolíthatjuk el a környezetinél kisebb vagy annál nagyobb, például 5 atmoszférát is elérő nyomáson. A reakciót általában és előnyösen közömbös oldószerben, különösen alkoholban, így metanolban vagy etanolban, vagy egy karbonsavban, így ecetsavban, katalizátor jelenlétében végezzük. A katalitikus hidrogénezéshez vagy redukcióhoz általában használatos katalizátorok bármelyikét alkalmazhatjuk, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátorral vagy platina-oxiddal dolgozunk.
Ha a karboxi-védőcsoport terc-butil- vagy difenilmetilcsoport, ezeket például úgy távolíthatjuk el, hogy a védett vegyület savval, előnyösen ásványi savval, így hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, vagy szerves savval, például trifluor-ecetsavval, metán-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval közömbös oldószerben, előnyösen egy alkoholban, így metanolban vagy etanolban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vízben; vagy víz és a fenti szerves oldószerek közül egynek vagy többnek az elegyében reagáltatjuk.
Amennyiben a karboxi-védőcsoport szililcsoport, szerkezete például az - SiRaRbRc általános képlettel jellemezhető, amelyben Ra, Rb és Rc jelentése az előzőekben megadott. Ilyen esetben a védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a védett vegyületet savval, előnyösen ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, vagy szerves savval, így ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metán-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval vagy valamilyen fluoriddal, így tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk. A reakcióhoz általában és előnyösen közömbös oldószert, előnyösen egy étert, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt; alkoholt, így metanolt vagy etanolt; amidot, így Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidot; vizet; vagy vízből és az említett szerves oldószerek közül egyből vagy többől álló elegyet használunk.
Amikor a karboxi-védőcsoport egy észtermaradék, a védőcsoportot hidrolízis útján egy bázis, előnyösen egy alkálifém-hidroxid, így lítium-hidroxid, nátriumhidroxid- vagy kálium-hidroxid; vagy alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, közömbös oldószerben, előnyösen alkoholban, így metanolban vagy etanolban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vízben; vagy vízből és az említett szerves oldószerek közül egyből vagy többől álló elegyben távolíthatjuk el. Ha R4 acilcsoportot jelent, a reakcióban egyidejűleg az is hidrolízist szenved.
A reakciót tág hőmérsékleti határok között végezhetjük, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció 0 ’C és 100 ’C közötti, előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és 60 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő több tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószerek jellegétől függően tág határok között változhat. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 30 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el, mely módszerek közül a megfelelőt a reakció jellegétől függően választjuk ki. Ha például a védőcsoport eltávolítását katalitikus redukcióval végezzük, a kívánt terméket úgy nyeqük ki, hogy a katalizátort kiszűijük és az oldószert lepároljuk. Ha a védőcsoport eltávolításához savat alkalmazunk, a kívánt terméket megkaphatjuk a reakcióelegyből kivált csapadék kiszűrésével vagy a reakcióelegy bepárlásával. Bázikus hidrolízis esetén a kívánt terméket úgy különítjük el, hogy lepároljuk az oldószert, a maradékot vizes savval semlegesítjük, majd a vizes közegben kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük; más esetben úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal vagy dietil-éterrel extraháljuk, a kapott vizes fázist semlegesítjük, a semleges vizes oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etilacetáttal extraháljuk, végül az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A reakciőterméket szükséges esetben tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, például kristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikákkal, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás eljárással.
Az R5a és R7a által képviselt védőcsoportok mindegyike eltávolítható szelektíven is a védőcsoportok és az alkalmazott reakciókörülmények megfelelő megválasztásával.
(ii) Eszterezes
Amikor olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek egy vagy több szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, ezt vagy ezeket a csoportokat a szerves kémiában jól ismert módszerekkel észterezhetjük. így például a megfelelő karbonsavat egy R5b-Y képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R5b R5a jelentésénél megadott csoportok bármelyikét jelentheti a hidrogénatom kivételével, és Y halogénatom (így klór-, bróm- vagy jódatom), -OSO3R5b képletű csoport (amelyben RSb jelentése a fenti) vagy szulfonil-oxicsoport (így metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxicsoport).
A reakciót bázis, például egy szerves amin, így trietil-amin, piridin vagy N-metil-morfolin; alkálifémkarbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát; vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, így nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. Rendszerint és előnyösen közömbös oldószerben, különösen egy amidban, így N,N-dimetilacetamidban; halogénezett szénhidrogénben, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogénben, így metilénkloridban; ketonban, így acetonban vagy metil-etil-ketonban; vagy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban dolgozunk. Amikor a kívánt észtercsoport al34
HU 211 934 A9 kilcsoport, a reakciót úgy végezzük, hogy a karbonsavat a megfelelő dialkil-szulfáttal reagáltatjuk.
A reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót 0 ’C és 120 ’C közötti, előnyösen 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen végrehajthatjuk. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensektől és oldószertől függően. Feltételezve azonban, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 30 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
Amikor a karboxi-védőcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoport, az észterezési reakciót úgy valósíthatjuk meg, hogy a megfelelő karbonsavat valamely 1-6 szénatomos alkohollal, így metanollal, etanollal, propanollal vagy hexanollal savas katalizátor, így például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, közömbös oldószerben, például a kiindulási anyagként használt valamely 1-6 szénatomos alkoholban; halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban; vagy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át reagáltatjuk, vagy a megfelelő karbonsavat egy halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalilkloriddal közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten 30 perc és 5 óra közötti idő alatt a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk, amelyet aztán a megfelelő alkohollal közömbös oldószerben, így például benzolban vagy metilén-kloridban, bázis, például trietil-amin jelenlétében, a terc-butil-észter esetében előnyösen kálium-terc-butilát jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőfokon 0,5-10 órán át reagáltatunk. A kívánt terméket a szokásos eljárásokkal, például az Al lépésnél leírt módszerekkel különíthetjük el.
(iii) A karbamoilcsoport kialakítása
Az R5 helyén álló karboxilcsoportot jól ismert módszerekkel átalakíthatjuk -CONR8R9 képletű csoporttá, amelyben R8 és R9 jelentése a fenti, például oly módon, hogy a karbonsavat - amelyben az R7 csoport védve van - egy (VI) képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R8 és R9 jelentése az előzőekben megadott.
Ez a reakció tulajdonképpen egy peptidkötés kialakítása, amely a szintetikus szerves kémiában jól ismert. Végezhetjük közömbös oldószerben, előnyösen halogénezett szénhidrogénben, különösen halogénezett alifás szénhidrogénben, így metilén-kloridban vagy kloroformban; észterben, így etil-acetátban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy amidban, így Ν,Ν-dimetil-acetamidban vagy N,N-dimetil-formamidban, kondenzálószer jelenlétében.
Kondenzálószerként többek között karbodiimideket, így N.N-diciklohexil-karbodiimidet vagy l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot; foszforil-vegyületeket, így difenil-foszforil-azidot vagy dietilfoszforil-cianidot; karbonil-diimidazolt; és trifenil-foszfin-dietil-azodikarboxilátot használhatunk. Ezek közül a karbodiimideket és a difenil-foszforil-azidot tartjuk előnyösnek. Amikor foszforil-vegyületet alkalmazunk, a reakciót előnyösen tercier amin, így trietil-amin vagy Nmetil-morfolin jelenlétében játszatjuk le.
Eljárhatunk úgy is, hogy a karbonsavat rövid szénláncú alkil-klőr-formiáttal, így etil-klór-formiáttal vagy izobutil-klór-formiáttal tercier amin, így trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében reagáltatjuk, így vegyes anhidridet kapunk; vagy a karbonsavat N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-benztriazollal vagy pnitro-fenollal vagy hasonló vegyületekkel reagáltatjuk egy karbodiimid, így Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, így a megfelelő aktív észterhez jutunk, és ezután a vegyes anhidridet vagy aktív észtert visszük reakcióba a (VI) képletű vegyülettel.
Egy további lehetőség ezen reakciólépés megvalósítására az az eljárás, amikor a karbonsavat halogénezőszerrel, így foszfor-pentakloriddal, oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal közömbös oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban reagáltatjuk, így a megfelelő savhalogenidet kapjuk, majd ezt a (VI) képletű aminnal tovább reagáltatjuk.
Mindezen reakciók széles hőmérséklettartományban lejátszathatók, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentségű. Areakció általában -20 ’C és 100 ’C közötti, előnyösebben -5 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között dolgozunk, a reakció teljes lejátszódásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Amikor a reakció végbement, a reakcióterméket a szokásos módon különítjük el. Például a reakcióelegyben nem oldódó anyagot kiszűrjük; vízzel nem elegyedő szerves oldószert, így például etil-acetátot és vizet adunk a szűrlethez; a szerves fázist elválasztjuk és szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; majd az oldószert lepárlással eltávolítjuk, így a kívánt terméket kapjuk maradékként. A reakcióterméket szükséges esetben szintén ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikákkal, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.
(iv)A tetrazolil-védőcsoport eltávolítása
Ezt a reakciót úgy valósíthatjuk meg, hogy a védett vegyületet savval kezeljük. Általában és előnyösen közömbös oldószerben dolgozunk. Az alkalmazandó oldószer természetét illetően nincs különösebb megkö35
HU 211 934 A9 tés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószer például a víz; valamely szerves sav, így az ecetsav; valamely éter, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; valamely alkohol, így a metanol, etanol vagy terc-butanol; valamely keton, így az aceton vagy metil-etil-keton; vagy az említett oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegye. Előnyös oldószer a víz, valamely sav, valamely alkohol vagy ezek elegye.
A reakcióban alkalmazott savval kapcsolatban nincs különösebb korlátozás, feltéve, hogy az Bronsted savként működik. Az ilyen savak előnyös példáiként szerves savakat, így az ecetsavat, hangyasavat, oxálsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat; és szervetlen savakat, így a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat vagy foszforsavat említhetjük. Ezek közül az ecetsav, hangyasav, trifluor-ecetsav vagy a hidrogén-klorid előnyös.
A reakció széles hőmérséklettartományban lejátszódik, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. A reakció általában -10 ’C és 120 °C közötti, előnyösebben 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve azonban, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között játszatjuk le, a végbemeneteléhez 0,5 és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Amikor a reakció befejeződött, a kívánt reakcióterméket a reakcióelegyből a szokásos módon különítjük el. Például desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a maradékot vízben és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben oldjuk. A szerves fázist, amely a kívánt vegyületet tartalmazza, elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és így a kívánt vegyülethez jutunk. A reakcióterméket, amennyiben szükséges, hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikákkal, így preparatív vékonyrétegkromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.
(v) Λ cianocsoport tetrazolilcsoporttá alakítása
Ebben a lépésben a cianocsoportot tetrazolilcsoporttá alakítjuk oly módon, hogy a cianocsoportot tartalmazó vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatjuk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő vegyületekre nem gyakorol káros hatást és a reagenseket legalább kis mértékben képes oldani. Alkalmas oldószerek például az amidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy N,N-dimetil-acetamid; az éterek, így a dioxán vagy az 1,2-dimetoxi-etán; és a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid.
A megfelelő alkálifém-azidok példáiként a lítiumazidot, nátrium-azidot és kálium-azidot említhetjük, amelyek közül a nátrium-azid az előnyös. Az alkalmazott alkálifém-azid mennyiségére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, de általában egy ekvivalens cianovegyületre vonatkoztatva az 1-5, előnyösebben az 1-3 ekvivalens alkálifém-azid használata előnyös.
A reakciót előnyösen egy ammónium-halogénid, például ammónium-fluorid, ammónium-klorid vagy ammónium-bromid, előnyösen ammónium-klorid jelenlétében valósítjuk meg. Az alkalmazott ammóniumhalogénid mennyiségére vonatkozóan nincs különösebb előírás, de általában egy ekvivalens cianovegyületre számítva 0,5 és 2 ekvivalens közötti, előnyösebben 1 és 1,2 ekvivalens közötti mennyiségű ammónium-halogenidet használunk.
A reakció széles hőmérséklettartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. A reakciót általában 70 ’C és 150 ’C közötti, előnyösebben 80 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között játszatjuk le, a végbemeneteléhez 10 óra és 7 nap közötti, előnyösebben 1 és 5 nap közötti időtartam általában elegendő.
A cianocsoportot oly módon is tetrazolilcsoporttá alakíthatjuk, hogy egy trialkil-ón-aziddal vagy triaril-ónaziddal reagáltatjuk, majd a kapott ónvegyületet savval, bázissal vagy egy alkálifém-fluoriddal kezeljük.
A cianocsoportot tartalmazó vegyületet a trialkilón-aziddal vagy triaril-ón-aziddal általában és előnyösen oldószer jelenlétében visszük reakcióba. Az alkalmazott oldószer vonatkozásában nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek lehetnek alifás vagy aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xilol vagy heptán; halogénezett szénhidrogének, különösen halogénezett alifás szénhidrogének, így az
1,2-diklór-etán vagy kloroform; éterek, így a dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán; amidok, így az Ν,Ν-dimetilformamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid; és észterek, így az etil-acetát vagy butil-acetát.
Noha a trialkil-ón-azid vagy triaril-ón-azid jellegét illetően nincs különösebb korlátozás, és bármely, az ilyen típusú reakcióban szokásosan alkalmazott ilyen vegyület használható, általában az olyan trialkil-ónazidot tartjuk előnyösnek, amelyben az alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek, és előnyösen azonosak, valamint 1-4 szénatomosak, ilyen például a trimetil-ón-azid, trietil-ónazid vagy a tributil-ón-azid; vagy az olyan triaril-ón-azidot, amelyben az arilcsoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek, de előnyösen azonosak, és az R2 arilcsoport jelentésével kapcsolatban említett csoportok valamelyikének felelnek meg, előnyösen fenil- vagy helyettesített fenilcsoportot je36
HU 211 934 A9 lentenek, ilyen a trifenil-ón-azid vagy tritolil-ón-azid. Bár az alkalmazott trialkil-ón-azid vagy triaril-ón-azid mennyisége nem kritikus, egy ekvivalens cianovegyületre számítva 1-3, különösen 1-2 ekvivalens ón-azid használata előnyös.
A cianovegyület és a trialkil-ón-azid vagy triarilón-azid reakciója széles hőmérséklet-tartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. Általában a reakció 60 és 150 ’C, előnyösebben 80 és 120 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Ha a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a végbemeneteléhez általában 8 óra és hét nap közötti, előnyösebben 1 és 5 nap közötti időtartam elegendő.
A reakcióban képződött ónvegyületet aztán savval, bázissal vagy alkálifém-fluoriddal kezeljük, hogy a kívánt tetrazolilvegyületet kapjuk. Bármely sav, bázis vagy alkálifém-fluorid alkalmazható, amelyet ilyen típusú reakcióban általában használnak, és a megfelelő vegyületek példáiként többek között a savakat, különösen az ásványi savakat, így a hidrogén-kloridot vagy kénsavat; bázisokat, különösen a szervetlen bázisokat, így az alkálifém-karbonátokat és hidrogén-karbonátokat (például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogénkarbonátot) vagy alkálifém-hidroxidokat (például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot); és az alkálifém-fluoridokat, így a lítium-fluoridot, nátrium-fluoridot vagy kálium-fluoridot említjük.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. A megfelelő oldószerek magukba foglalják azokat, amelyeket a cianovegyület és a trialkil-ón-azid vagy triaril-ón-azid reakciójával kapcsolatban említettünk, és más oldószereket is, így alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt, a vizet vagy vizes alkoholokat. A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszatható, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Úgy találjuk, hogy a reakció általában 0 ’C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között játszatjuk le, a végbemeneteléhez 30 perc és 3 nap közötti, előnyösebben 1 és 24 óra közötti időtartam általában elegendő.
A cianocsoport tetrazolilcsoporttá alakítására szolgáló további módszerként említhetjük azt az eljárást, amely során a cianovegyületet trialkil-ón-halogeniddel vagy triaril-ón-halogeniddel reagáltatjuk alkálifémazid jelenlétében, majd a keletkezett ónvegyületet savval, bázissal vagy alkálifém-fluoriddal kezeljük.
A cianovegyületet a trialkil-ón-halogeniddel vagy a triaril-ón-halogeniddel valamely alkálifém-azid jelenlétében, általában és előnyösen oldószerben visszük reakcióba. Az alkalmazandó oldószer természetét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben képes oldani. Alkalmas oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek lehetnek alifásak vagy aromásak, mint amilyen a benzol, toluol, xilol vagy heptán; halogénezett szénhidrogének, különösen halogénezett alifás szénhidrogének, így az 1,2-diklór-etán vagy kloroform; éterek, így a dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán; ketonok, így az aceton vagy metil-etil-keton; amidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid; és észterek, így az etil-acetát vagy butil-acetát.
Bár a trialkil-ón-halogenid és triaril-ón-halogenid vonatkozásában nincs különösebb megszorítás, és bármely, az ilyen típusú reakcióban szokásosan alkalmazott ilyen vegyület használható, általában az olyan trialkil-ón-halogenidet tartjuk előnyösnek, amelyben az alkilcsoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és előnyösen azonosak, valamint 1—4 szénatomosak, ilyen például a trimetil-ón-klorid, trimetil-ón-bromid, trietilón-klorid vagy a tributil-ón-klorid; vagy az olyan triaril-ón-halogenidet, amelyben az arilcsoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek, de előnyösen azonosak, és az R2 arilcsoport jelentésével kapcsolatban említett csoportok valamelyikének felelnek meg, előnyösen fenil- vagy helyettesített fenilcsoportot jelentenek, ilyen a trifenil-ón-klorid vagy tritolil-ón-klorid. Bár az alkalmazott trialkil-ón-klorid vagy triaril-ón-klorid mennyisége nem kritikus, egy ekvivalens cianovegyületre számítva 1-3, különösen 1-2 ekvivalens ón-klorid használata előnyös.
A fenti reakcióban alkalmazott alkálifém-aziddal kapcsolatban sincs különösebb megkötés. Példaként a lítium-azidot, nátrium-azidot és kálium-azidot említhetjük, amelyek közül a nátrium-azid előnyös. A felhasználásra kerülő alkálifém-azid mennyisége nem kritikus, de egy ekvivalens cianovegyületre számítva 1-3 ekvivalens, különösen 1-2 ekvivalens alkalmazása előnyös.
A cianovegyület és a trialkil-ón-halogenid vagy triaril-ón-halogenid reakciója valamely alkálifém-azid jelenlétében széles hőmérséklet-tartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció 60 °C és 150 °C közötti, előnyösebben 80 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen végrehajtható. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, a végbemeneteléhez 8 óra és 7 nap közötti, előnyösebben 1 és 5 nap közötti időtartam általában elegendő.
HU 211 934 A9
Az ebben a reakcióban előállított óntartalmú vegyületet aztán savval, bázissal vagy alkálifém-fluoriddal kezeljük, ily módon a kívánt tetrazolil vegyületté alakítjuk. A reakció lényegében azonos azzal a reakcióval, amikor a cianovegyület és trialkil-ón-azid vagy triaril-ón-azid reakciójával előállított óntartalmú vegyületet kezeljük savval, bázissal vagy alkálifém-fluoriddal, és így ugyanolyan oldószerekben és reakciókörülmények között dolgozhatunk.
(vi) Alkil-karbamoil-csoport vagy karbamoilcsoport átalakítása cianocsoporttá Egy alkil-karbamoil-csoport cianocsoporttá alakításához az alkil-karbamoil-csoportot tartalmazó vegyületet olyan halogénvegyülettel reagáltatjuk, amely halogénezőszerként, előnyösen klórozószerként használható, ilyen például az oxalil-klorid, foszfor-oxi-klorid vagy szulfonil-klorid. Az alkalmazott halogénvegyület mennyiségére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, azonban egy ekvivalens karbamoilvegyületre számítva 1-3 ekvivalensnyi, előnyösebben 1-2 ekvivalensnyi mennyiség használata előnyös.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószerrel kapcsolatban nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben képes oldani. Megfelelő oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek lehetnek alifás vagy aromás szénhidrogének, ilyen a benzol, toluol, xilol vagy heptán; halogénezett szénhidrogének, különösen halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; éterek, így a dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter; és észterek, így az etil-acetát vagy butil-acetát.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. A reakciót általában -10 'C és 100 ’C közötti, előnyösebben 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A végbemenetelhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amenynyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között játszatjuk le, teljessé válásához 10 perc és 16 óra, előnyösebben 30 perc és 6 óra közötti időtartam általában elegendő.
A karbamoilcsoport cianocsoporttá alakításához a karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületet dehidratálószerrel, például ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel, metán-szulfonsavanhidriddel, trifluor-metán-szulfonsavanhidriddel, oxalil-kloriddal vagy szulfonil-kloriddal reagáltatjuk szerves amin, például trietil-amin, piridin vagy N-metil-morfolin jelenlétében.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben képes oldani. Alkalmas oldószerek példáiként említhetjük többek között a szénhidrogéneket, amelyek alifás vagy aromás szénhidrogének lehetnek, ilyenek a benzol, toluol, xilol vagy heptán; halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így a metilén-kloridot vagy kloroformot; az étereket, így a dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; és az észtereket, így az etil-acetátot vagy butil-acetátot.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. A reakciót általában -10 ’C és 100 ’C közötti, előnyösebben 0 C és 50 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen végrehajthatjuk. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között játszatjuk le, teljessé válásához 10 perc és 16 óra, előnyösebben 30 perc és 6 óra közötti időtartam általában elegendő.
A fenti reakciókban keletkezett kívánt terméket a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el, így például a reakcióelegyet gyenge bázissal, például nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd a termék feldolgozását az A reakció vázlat Al lépésével kapcsolatban leírtak szerint folytatjuk tovább.
Az ily módon előállított cianovegyületet aztán bármely fentebb említett reakció segítségével a megfelelő tetrazolilvegyületté alakíthatjuk.
(vii) A hidmxi-védőcsoportok eltávolítása
Amikor R4 triszubsztituált szililcsoportot, aralkilcsoportot, acilcsoportot, alkoxi-metilcsoportot, tetrahidropiranilcsoportot, tetrahidrotiopiranil-csoportot, tetrahidrotienil-csoportot, tetrahidrofuril-csoportot vagy helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofuril-csoportot jelent, amelyek mindegyike hidroxi-védőcsoportnak is tekinthető, a védőcsoportot eltávolítjuk, és így olyan vegyülethez jutunk, amelyben R4 hidrogénatom. A védőcsoport eltávolítására alkalmazott reakció természetesen a védőcsoportjellegétől függ, és a szakterületen jól ismert, az ilyen típusú vegyületek védőcsoportjának eltávolítására szokásosan használt számos reakció bármelyikét alkalmazhatjuk.
Ha a védőcsoport szililcsoport, általában úgy távolíthatjuk el, hogy a védett vegyületet fluoridiont szolgáltató vegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószert illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek például az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszatható, és a pontos reakcióhőmérséklet meghatározása nem kritikus a találmány szempontjából. Általában a reakciót szobahőmérséklet körüli hőfokon kényelme38
HU 211 934 A9 sen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Feltéve, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a teljessé válásához 10 és 18 óra közötti időtartam elegendő.
Ha a hidroxi-védőcsoport aralkilcsoport, eltávolítását általában katalitikus redukcióval oldhatjuk meg, amelyet 0 ’C és 80 ’C közötti, előnyösebben 10 ’C és 60 C közötti hőmérsékleten, oldószerben, hidrogéngáz és katalizátor jelenlétében végzünk.
A reakciót általában és előnyösen oldószerben játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer vonatkozásában nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között az alkoholok, így a metanol, etanol vagy izopropanol; az éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; az aromás szénhidrogének, így a toluol, benzol vagy xilol; az alifás szénhidrogének, így a hexán vagy ciklohexán; az észterek, így az etil-acetát vagy propil-acetát; a zsírsavak, így az ecetsav; vagy a víz és az előbb említett szerves oldószerek valamelyikének a keveréke.
A felhasznált katalizátor természetével kapcsolatban nincsenek korlátozások, és a katalitikus redukcióhoz általában alkalmazott katalizátorok bármelyike megfelel. Az ilyen katalizátorok közül előnyösként többek között a szénhordozós palládiumkatalizátort, Raney-nikkelt, platina-oxidot, platinakormot, alumínium-oxidra felvitt ródiumot, a trifenil-foszfin és ródium-klorid komplexét, valamint a bárium-szulfátra felvitt palládiumot említhetjük.
Az alkalmazott hidrogéngáz-nyomás nem kritikus a reakció szempontjából és széles tartományban változhat, de a reakciót általában a környezeti nyomás 1-3szorosának megfelelő nyomáson hajtjuk végre.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban elvégezhető, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos értékének meghatározása nem kritikus. Általában a reakció 0 ’C és 100 ’C közötti, előnyösebben 10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen lejátszatható. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek, katalizátor és oldószer természetétől függően. Ha feltételezzük, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, a teljessé válásához 5 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Amikor a hidroxi-védőcsoport alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, az eltávolítás oly módon történhet, hogy a védett vegyületet bázissal kezeljük.
Az alkalmazott bázis természetére vonatkozóan nincs különösebb korlátozás, feltéve, hogy a vegyület más részeire nincs hatással. Az ilyen bázisok közül előnyösként többek között a fém-alkoholátokat, különösen az alkálifém-alkoholátokat, így a nátrium-metilátot; az alkálifém-karbonátokat, így a nátrium-karbonátot vagy kálium-karonátot; alkálifém-hidroxidokat, így a nátrium-hidroxidot vagy káliumhidroxidot; és az ammóniát említhetjük, az utóbbit előnyösen vizes ammónia vagy tömény metanolos ammóniaoldat formájában alkalmazzuk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és a reakcióban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek például a víz; a szerves oldószerek, így az alkoholok, például a metanol, etanol vagy propanol; vagy éterek, például a tetrahidrofurán vagy dioxán; vagy a víz és az említett szerves oldószerek közül egynek vagy többnek az elegye.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció 0 ”C és 150 ’C közötti, előnyösebben 0 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószerjellegétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között valósítjuk meg, teljessé válásához 1 és 20 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Ha a hidroxi-védőcsoport alkoxi-metilcsoport, alkoxialkoxi-metilcsoport, halogén-alkoxi-metilcsoport, tetrahidropiranil-csoport, tetrahidrotiopiranil-csoport, tetrahidrofuranil-csoport, tetrahidrotienil-csoport vagy legalább egy halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrofuranilvagy tetrahidrotienil-csoport, eltávolítása általában úgy történhet, hogy a védett vegyületet savval kezeljük.
A reakcióban használt sav természetével kapcsolatban nincs különösebb korlátozás, bármely Bronsted sav alkalmazható. Az ilyen savak előnyös példáiként többek között a szervetlen savakat, különösen az ásványi savakat, így a hidrogén-kloridot vagy kénsavat; és a szerves savakat, mind a karbonsavakat, mind a szulfonsavakat, így az ecetsavat vagy p-toluol-szulfonsavat említhetjük. Erősen savas kationcserélő-gyanták, mint amilyen a Dowex 50W márkanevű, szintén használhatók.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Az alkalmas oldószerek többek között az alkoholok, így a metanol vagy etanol; az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; a szerves savak, így a hangyasav vagy ecetsav; és a víz és ezen oldószerek közül egynek vagy többnek az elegye.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. Általában a reakció 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szüksé39
HU 211 934 A9 ges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, a teljessé válásához 10 perc és 18 óra közötti időtartam általában elegendő.
A reakció befejeződése után a találmány szerinti kívánt terméket ismert módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből, amelyeket a reakció és a reakcióközeg jellegétől függően választunk meg. Egy ilyen eljárás például a következő lépésekből állhat; a reakcióelegyet semlegesítjük; a reakcióelegyben esetleg jelenlevő oldatlan anyagot például szűréssel eltávolítjuk; vízzel nem elegyedő oldószert adunk a szűrlethez; vízzel mossuk; és végül az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A kapott terméket, amennyiben szükséges, szokásos módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfta vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A hidroxi-védőcsoportok eltávolításának körülményei között a karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolítása is megtörténhet.
(viii) A hidroxilcsoportok alkilezése és acilezése
A hidroxilcsoportok alkilezését úgy valósíthatjuk meg, hogy a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet olyan alkil-halogeniddel reagáltatjuk, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos, ilyen a metil-jodid, etil-jodid, etil-bromid, propil-jodid, propil-bromid vagy butil-jodid, vagy egy dialkil-szulfáttal visszük reakcióba, amelyben az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak, és azonosak vagy különbözőek, előnyösen azonosak, ilyen például a dimetil-szulfát vagy dietil-szulfát.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószert illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek például az amidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy N-metil-pirrolidinon; a ketonok, így az aceton vagy metil-etil-keton; vagy a szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid.
A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre, amelynek a természete nem kritikus, feltéve, hogy nem okoz kárt a reagensekben vagy termékekben. Az alkalmazható bázisok közül előnyösként többek között az alkálifém-hidrideket, így a nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy lítium-hidridet említhetjük. A reakció széles hőmérséklet-tartományban végbemehet, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció 0 ’C és 120 ’C közötti, előnyösebben 20 és 80 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között játszatjuk le, a teljessé válásához 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
A hidroxilcsoport acilezése szintén a szerves kémiai szintézisben általánosan használt, jól ismert módszerrel történhet. Eljárhatunk például úgy, hogy a hidroxilvegyületet egy 2-6 szénatomos alkanoil-halogeniddel, így acetil-kloriddal, propionil-kloriddal, butirilbromiddal, valeril-kloriddal vagy hexanoil-kloriddal; olyan karbonsavanhidriddel, amely 1-6, előnyösen 2-6 szénatomos karbonsavból vagy karbonsavakból származtatható, ilyen a hangyasav és ecetsav vegyes anhidridje, az ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, valeriánsavanhidrid vagy hexánsavanhidrid; valamely alkoxikarbonil-halogeniddel, amelyben az alkoxicsoport 1-6 szénatomos, így metoxi-karbonil-kloriddal, metoxikarbonil-bromiddal, etoxi-karbonil-kloriddal, propoxikarbonil-kloriddal, butoxi-karbonil-kloriddal vagy hexil-oxi-karbonil-kloriddal; valamely aril-karbonil-halogeniddel, így benzoil-kloriddal, benzoil-bromiddal vagy naftoil-kloriddal; 2-6 szénatomos halogén- vagy alkoxi-alkanoil-halogeniddel, így klór-acetil-kloriddal, diklór-acetil-kloriddal, triklór-acetil-kloriddal vagy metoxi-acetil-kloriddal; vagy egy 3-6 szénatomos alkenoil-kloriddal, így akriloil-kloriddal, metakriloil-kloriddal, krotonoil-kloriddal, 3-metil-2-butenoil-kloriddal vagy 2-metil-2-butenoil-kIoriddal reagáltatjuk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószert illetően nincs különösebb megszorítás, féltével, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között a halogénezett szénhidrogének, különösen a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; az észterek, így az etil-acetát; és az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán. A reakciót bázis, előnyösen szerves tercier aminok, így trietil-amin, piridin, dietil-izopropil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük. A reakció széles hőmérséklet-tartományban megvalósítható, és a reakcióhőmérséklet pontos megadása a találmány szempontjából nem döntő jelentőségű. Általában -10 ’C és 120 ’C közötti, előnyösebben 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten a reakció kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettöl és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között hajtjuk végre, a teljessé válásához 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
A fenti reakciók bármelyikének elvégzése után a kívánt terméket a szokásos módon különíthetjük el. Alkalmazhatjuk például az Al lépés termékének kinyerésére leírt eljárást.
[BJ reakcióvázlat
Azokat az (la) képletű vegyületeket, amelyekben R4 hidrogénatom, azaz az (lb) képletű vegyületeket a [B] reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk.
HU 211 934 A9
Az (la) és (Ib) képletekben R‘, R2, R3, R5a, R6”, R7a és X jelentése a fenti, és R5a jelentése előnyösen hidrogénatomtól eltérő.
A Bl. lépésben egy (VII) képletű imidazol-5-karboxilát vegyületet egy (III) képletű bifenil-metil-vegyülettel reagáltatunk, így (VIH) képletű vegyületet kapunk. Ez a reakció lényegében azonos az [A] reakcióvázlat Al. lépésének megfelelő reakcióval, és így ugyanolyan reagensekkel és reakciókörülmények között játszhatjuk le.
A B2. lépésben a (VIH) képletű vegyületet redukálószerrel vagy egy R3a-Mg-X képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk, amely képletben R3a az R3 vonatkozásában megadott bármely csoportot jelentheti a hidrogénatom kivételével és X jelentése a fenti és így egy (Ib) képletű vegyületet kapunk.
Az alkalmazható redukálószerekre példaként az alkil-alumínium-hidrideket, így a diizobutil-alumíniumhidridet; és a fémeket, különösen az alkálifémeket; bór-hidrideket, így a nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet említhetjük. Ezek közül a diizobutil-alumínium-hidridet és a nátrium-bór-hidridet tartjuk előnyösnek.
A (VIII) képletű vegyület és a redukálószer reakcióját általában és előnyösen közömbös oldószerben végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Megfelelő oldószerek többek között a szénhidrogének, különösen az aromás szénhidrogének, így a toluol vagy hexán; az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; az alkoholok, így a metanol vagy etanol; a víz; és az említett szerves oldószerek közül egynek vagy többnek a vízzel alkotott elegye. Az előnyös oldószer az alkalmazott redukálószer természetétől függően változik. Például ha egy alkil-alumínium-hidrid a redukálószer, a szénhidrogének vagy éterek előnyösek; amikor viszont alkálifém-bór-hidrideket használunk, oldószerként alkoholokat, vizet vagy alkoholok és víz elegyét célszerű alkalmazni.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció -30 ’C és 80 ’C közötti, előnyösebben -20 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető, ha a redukálószer egy alkil-alumínium-hidrid, vagy -30 ’C és 80 ’C közötti, előnyösebben 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten megvalósítható, ha a redukálószer egy alkálifém-bór-hidrid. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, a teljessé válásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
A (VEI) képletű vegyület és a Grignard-reagens reakcióját általában és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellege vonatkozásában nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek lehetnek alifás vagy aromás szénhidrogének, ilyenek a hexán vagy toluol; a halogénezett szénhidrogének, különösen a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy 1,2-diklór-etán; és az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dietil-éter, amelyek közül az éterek és a halogénezett szénhidrogének az előnyösek.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása a találmány szempontjából nem kritikus. Általában a reakciót -50 ’C és 100 ’C közötti, előnyösebben -10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve azonban, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, lefutásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Miután a fenti reakciók bármelyike befejeződött, a reakcióelegyből a kívánt reakciótermékeket a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például a reakcióelegyhez vizet vagy vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten való keverés után vízzel nem elegyedő oldószerrel, így például etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk; szükség esetén a terméket ismert módon, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
[C] reakcióvázlat
Az olyan (la) képletű vegyületeket, amelyekben R2, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, azaz az (Ic) képletű vegyületeket a [C] reakcióvázlat szerint a (VIII) képletű vegyületekből állíthatjuk elő, mely vegyületek a [B] reakcióvázlat szerinti eljárás közbenső termékei. Az említett képletekben R1, R2, R5a, R6, R7a és X jelentése a fenti, és R5a előnyösen hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
A reakcióvázlat Cl. lépésében egy (IX) képletű imidazol-5-karboxilátot reagáltatunk egy (ΠΙ) képletű bifenil-metil-vegyülettel, így (X) képletű vegyülethez jutunk. A reakció lényegében azonos az [A] reakcióvázlat Al. lépésének megfelelő reakcióval, így ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
Ezen reakcióvázlat C2. lépésében a Cl. lépésben kapott (X) képletű dikarboxilát vegyületet egy R^MgX képletű - a képletben X jelentése a fenti és r23r2 vonatkozásában az előzőekben megadott bármely csoportot jelentheti a hidrogénatom kivételével 41
HU 211 934 A9
Grignard-reagens és/vagy valamely redukálószer körülbelül egy ekvivalensnyi mennyiségével visszük reakcióba, így (VIII) képletű vegyülethez jutunk. Ezek a reakciók lényegében megfelelnek a [B] reakcióvázlat B2. lépésében ismertetett reakcióknak, és ily módon ugyanazokkal a reagensekkel és reakciókörülmények között megvalósíthatók.
A [C] reakcióvázlat C3. lépésében a (X) képletű vegyületet 2 vagy 3 mólekvivalens redukálószerTel (Ic) képletű vegyületté alakítjuk. A reakció tulajdonképpen azonos a [B] reakcióvázlat B2. lépéseként leírt reakcióval, így ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el.
A C4. lépésben a hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (Ic) képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját formilcsoporttá oxidáljuk, és így (Villa) képletű vegyületet állítunk elő.
Az oxidációs reakciót oly módon valósíthatjuk meg, hogy a vegyületet valamely oxidálószerrel, például mangán-oxiddal vagy ezüst-oxiddal reagáltatjuk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek alifásak és aromásak lehetnek, ilyen például a benzol, toluol, xilol vagy heptán; a halogénezett szénhidrogének, különösen a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; az éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; az észterek, így az etil-acetát vagy butil-acetát; és a ketonok, így az aceton vagy metil-etil-keton.
A reakció széles hőmérséklettartományban megvalósítható és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció 0 C és 100 C közötti, előnyösebben 10 °C és 60 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és az oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a lejátszódásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
A C4. lépést megvalósíthatjuk úgy is, hogy az (Ic) képletű, hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületet dimetil-szulfoxiddal és egy dehidratálószerrel valamely szerves amin jelenlétében visszük reakcióba. Megfelelő dehidratálószer például a kén-trioxid-dioxán komplex, az oxalil-klorid és a trifluor-ecetsavanhidrid. Alkalmas szerves amin például a trietil-amin és piridin.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként többek között a halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így a metilén-kloridot vagy kloroformot; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; az észtereket, így az etil-acetátot vagy butil-acetátot; és a szulfoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot említhetjük.
A reakció tág hőmérséklet-tartományban megvalósítható, így a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. Általában a reakció -60 ’C és +60 ’C közötti, előnyösebben -50 ’C és +30 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A végbemeneteléhez szükséges idő is számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően változhat. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, lejátszódásához 10 perc és 8 óra közötti, előnyösebben 30 perc és 5 óra közötti időtartam általában elegendő.
Miután a fenti reakciók bármelyike befejeződött, a kívánt reakcióterméket a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Eljárhatunk például úgy, hogy a reakcióelegyhez vizet és vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ezután desztillációval eltávolítjuk, rendszerint csökkentett nyomáson. Szükséges esetben a terméket ismert módon, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikák, így preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
Az ily módon előállított (VIII) képletű vegyületet azután kívánt esetben egy R3aMgX általános képletű a képletben R3a és X jelentése a fenti - Grignard-reagenssel visszük reakcióba a [B] reakcióvázlat B2. lépésében leírtaknak megfelelően, és így olyan vegyülethez jutunk, amely az imidazolgyűrű 4-helyzetében egy -CR2(R3a)-OH képletű csoportot tartalmaz, amelyben R2 és R3a jelentése a fenti, és a vegyület a reakcióvázlaton nem látható.
[D] reakcióvázlat
E szerint a reakcióvázlat szerint először egy (ΧΠ) képletű cianovegyületet állítunk elő, amelyet aztán (I) képletű vegyületté alakítunk.
A képletekben R', R2, R3, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fenti, és R7b védett karboxilcsoportot vagy védett tetrazolilcsoportot jelent, melyek a korábban R7a vonatkozásában említettek lehetnek.
A [D] reakcióvázlat Dl. lépésében egy (XI) képletű imidazol-5-karbonitril-vegyületet egy (Illa) képletű bifenil-metil-vegyülettel reagáltatunk, így (XII) képletű vegyülethez jutunk. A reakció lényegében azonos az [A] reakcióvázlat Al. lépésének megfelelő reakcióval, így ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között is végrehajtható.
A D2. lépésben az előzőek szerint kapott (ΧΠ) képletű vegyülettel a következőkben felsorolt reakciók közül egyet vagy - amennyiben mód van rá - többet elvégzünk:
HU 211 934 A9 (ix) az imidazolgyűrű 5-helyzetében levő cianocsoportot karboxilcsoporttá alakítjuk;
(x) az imidazolgyűrű 5-helyzetében levő cianocsoportot karbamoilcsoporttá alakítjuk;
(xi) eltávolítjuk a karboxi-védőcsoportokat;
(xii) az imidazolgyűrű 5-helyzetében vagy a bifenilcsoporton levő karboxilcsoportot észterezzük;
(xiii) az imidazolgyűrű 5-helyzetében levő karboxilcsoportot -CONR8R9 képletű csoporttá alakítjuk;
(xiv) a tetrazolil-védőcsoportot eltávolítjuk;
(xv) ha R4 jelentése triszubsztituált szililcsoport, aralkilcsoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alifás acilcsoport, alkoxi-metil-csoport, alkoxi-alkoxi-metilcsoport, halogén-alkoxi-metilcsoport, tetrahidropiranil-csoport, tetrahidrotiopiranil-csoport, tetrahidrotienil-csoport, tetrahidrofurilcsoport vagy legalább egy halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoport, amelyek mindegyike hidroxi-védőcsoportnak is tekinthető, a védőcsoportot eltávolítjuk, és így olyan vegyületet állítunk elő, amelyben R4 hidrogénatom; és (xvi) amennyiben R4 hidroxilcsoportot jelent, ezt a csoportot alkilezzük vagy acilezzük.
(ix)A cianocsoport karboxilcsoporttá alakítása A (XII) képletű vegyületben az átalakítást a cianocsoport hidrolízisével végezhetjük, amely karbamoilcsoport képződésén keresztül játszódik le. Ez a reakció a kémiai szintézisek területén jól ismert, és az erre a célra használatos reagensekkel megvalósítható. Ilyen reagensek például az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az oldószer természete vonatkozásában nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Az alkalmas oldószerek példáiként többek között a vizet; alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt; az étereket, így a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy az említett oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegyét említhetjük, amelyek közül a vizes oldószerek előnyösek.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban megvalósítható, és így a reakció szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos megadása nem kritikus. Általában a reakciót 0 ’C és 120 ’C közötti, előnyösebben 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől, az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót a fentiekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, lejátszódásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Amikor a reakció végbement, a kívánt terméket a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különítjük el. Például egy alkalmas feldolgozási eljárás a következő lépésekből állhat: a reakcióelegyet ásványi sav, például hidrogén-klorid adagolásával semlegesítjük; ha a kívánt (I) tennék kicsapódik, szűréssel elkülönítjük; más esetben a reakcióelegy semlegesítése után az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítva a kívánt termékhez jutunk; eljárhatunk úgy is, hogy a maradékhoz vizet és vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk, és az így kapott elegyet szerves oldószerrel extraháljuk, majd az extraktumot szárítószerrel, például vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül a kívánt terméket oldószermentesítjük. Ha szükséges, a reakcióteiméket ismert módon, így például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen a preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
Ha ebben a reakcióban R4 acilcsoportot és/vagy R7b egy primer vagy szekunder alkohollal, például metanollal, etanollal vagy izopropanollal képzett észtercsoportot jelent, az R4 csoportban levő acilcsoport és az R7b csoportban levő észtercsoport is elhidrolizál.
(x) A cianocsoport karbamoilcsoporttá alakítása
Ebben a reakcióban a (XII) képletű vegyületben levő cianocsoportot karbamoilcsoporttá alakítjuk.
Ezen reakció terméke az előző (ix) reakció közbenső terméke. Ebből következően ezt a reakciót a (ix) reakcióban alkalmazottaknál enyhébb körülmények között végezzük.
A reakció során a (XII) képletű vegyületet valamilyen bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal, így lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy káliumhidroxiddal; vagy alkálifém-karbonáttal, így nátriumkarbonáttal vagy kálium-karbonáttal kezeljük. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy a reakcióban részt vevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek például a víz; és alkoholok, így a metanol és etanol elegyei; vagy a víz és valamely éter, így a tetrahidrofurán vagy dioxán elegyei.
A reakció széles hőmérséklettartományban lejátszódik, és így a reakcióhőmérséklet pontos megadása a találmány szempontjából nem döntő jelentőségű. A reakció 0 ’C és 100 ’C, előnyösebben 10 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között valósítjuk meg, lejátszódásához 0,5 óra és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 8 óra közötti időtartam általában elegendő. A reakciót katalitikus mennyiségű hidrogén-peroxid alkalmazásával gyorsíthatjuk.
Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyből a
HU 211 934 A9 reakcióterméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy alkalmas kinyerési eljárás a következő lépésekből állhat: a reakcióelegyet ásványi savval, például hidrogén-kloriddal semlegesítjük; az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk; a maradékhoz vizet adunk; az elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extrakcióval kapott szerves oldatot szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és végül az oldószert ledesztilláljuk. Szükséges esetben a terméket ismert módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
(xi) A karboxi-védőcsoport eltávolítása
Ez a reakció azonos az [A] reakcióvázlat A2. lépésében szereplő (i) reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el.
(xii) Eszterezés
Ez az eljárás az A2. lépésben szereplő (ii) reakcióval azonos, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között valósítható meg.
(xiii)A karboxilcsoport-CONR8R9 képletű csoporttá alakítása
Ez az átalakítás az A2. lépés (iii) reakciójának felel meg, és ugyanazokkal a reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el.
(xiv) A tetrazolil-védocsoport eltávolítása
Ez a reakció azonos az A2. lépés részét képező (iv) reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hajtható végre.
(xv) A hidroxi-védőcsoportok eltávolítása
Ez a reakció megfelel az A2. lépésben foglalt (vii) reakciónak, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között valósítható meg.
(xvi) Λ hidroxilcsoportok alkilezése és acilezése
Ez a reakció azonos az A2. lépésben szereplő (viii) reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el.
[EJ reakcióvázlat
Ezen reakcióvázlat szerint egy, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) képletű vegyületet, azaz egy (XV) képletű vegyületet állítunk elő egy olyan megfelelő (XIII) képletű vegyületből, amelyben az imidazolgyűrű 4-helyzetében egy -C(O)R2 általános képletű ketoncsoport található.
A képletekben R1, R2, R3, R6, R711 és X jelentése a fenti.
A reakcióvázlat El. lépésében egy (XIII) képletű imidazol-5-karboxilát vegyületet egy (Illa) képletű bifenil-metil-vegyülettel reagáltatunk, így (XIV) képletű vegyületet kapunk. A reakció lényegében megfelel az [A] reakcióvázlat Al. lépése szerinti reakciónak, így ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között valósítható meg.
A kapott (XIV) képletű vegyületet azután az E2. lépésben redukálószerrel vagy egy R3a-Mg-X képletű Grignard-reagenssel - a képletben R3a és X jelentése a fenti - visszük reakcióba. Ez az átalakítás lényegében azonos a [B] reakcióvázlat B2. lépésében foglalt reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el. A képződött terméket aztán kinyerhetjük, és kívánt esetben a B2. lépésben leírt módon tovább tisztíthatjuk.
[F] reakcióvázlat
Az előzőekben ismertetett reakcióvázlatok szerinti reakciókban közbenső termékként használható bizonyos 5-ciano-imidazol-származékokat az [F] reakcióvázlatot követve állíthatunk elő.
A képletekben R1, R2, R6, R7b és X jelentése a fenti. A reakcióvázlat FI. lépésében egy (XVI) képletű imidazol-5-karboxilát vegyületet egy (Illa) képletű bifenil-metil-vegyülettel reagáltatunk, így (XVII) képletű vegyületet kapunk. A reakció lényegében azonos az [A] reakcióvázlat Al. lépésében foglalt reakcióval, így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el.
Az F2., F3. és F4 lépések lényegében megfelelnek a [C] reakcióvázlat C2., C3. és C4. reakciólépéseinek, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között valósíthatók meg. A keletkezett terméket aztán elkülöníthetjük, és kívánt esetben a [C] reakcióvázlatnál ismertetett módon tovább tisztíthatjuk.
Az előző reakcióvázlatokhoz használható néhány kiindulási anyag előállítása a [G] és [H] reakcióvázlatok szerint történhet.
A képletekben R1, R2, R3 és R5a jelentése a fenti. R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, például az R1 vonatkozásában megadottak valamelyike, és előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metil- vagy etilcsoportot jelent. R11 jelentése hidrogénatom vagy egy imidazolil-védőcsoport, például aralkilcsoport, így tritilcsoport, di fenil-metil-csoport vagy benzilcsoport, vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil- vagy butoxi-metil-csoport, előnyösen tritilcsoport, benzilcsoport, metoxi-metil-csoport vagy etoxi-metilcsoport, különösen előnyösen tritilcsoport.
[G] reakcióvázlat
Ezen reakcióvázlat szerint egy, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) képletű vegyületet, azaz (Va), (IX) vagy (XVI) képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek az [A], [C] vagy [F] reakcióvázlat kiindulási anyagai. Az (Va) képletű vegyületet azután kívánt esetben például alkilezéssel, acilezéssel, tetrahidropiraniloxi-, tetrahidrotiopiranil-oxi-, tetrahidrotienil-oxi vagy tetrahidrofuril-oxicsoport vagy helyettesített tetrahidropiranil-oxi-, tetrahidrotiopiranil-oxi-, tetrahidrotienil-oxi- vagy tetrahidrofuril-oxicsoport kialakításával vagy egy SiRaRbRc képletű csoporttal megvédhetjük, ez utóbbiban Ra, Rb és Rc jelentése a fenti. Az adott
HU 211 934 A9 esetben helyettesített tetrahidropiranil-oxi-, tetrahidrotiopiranil-oxi-, tetrahidrotienil-oxi- vagy tetrahidrofuril-oxicsoport kialakítását kivéve a fenti reakciókat az [A] reakcióvázlat A2. lépésében szerepló (viii) reakcióval kapcsolatban leírtak szerint végezhetjük el, és így olyan megfelelő vegyülethez jutunk, amelyben R4 a hidrogénatom kivételével az R4 vonatkozásában megadott bármely csoportot jelentheti.
A tetrahidropiranil-oxi-, tetrahidrotiopiranil-oxi, tetrahidrotienil-oxi- vagy tetrahidrofuril-oxicsoport vagy egy helyettesített tetrahidropiranil-oxi-, tetrahidrotiopiranil-oxi-, tetrahidrotienil-oxi- vagy tetrahidrofuril-oxicsoport kialakítását úgy valósíthatjuk meg, hogy egy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) képletű vegyületet dihidropiránnal, dihidrotiopiránnal, dihidrotiofénnel vagy dihidrofuránnal, vagy legalább egy halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített dihidropiránnal, dihidrotiopiránnal, dihirotifénnel vagy dihidrofuránnal sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban, szobahőmérséklet körüli hőfokon 1-24 órán át reagáltatunk.
A G1. lépésben egy (XVI) képletű vegyületet állítunk elő egy (XIX) képletű ortoészter vegyület és egy (XX) képletű diamino-malonitril reakciójával. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek példáiként az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így az 1,2diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot; az étereket, így a tetrahidofuránt vagy dioxánt; és a nitrileket, így az acetonitrilt említhetjük.
A reakció széles hőmérséklettartományban megvalósítható, és így a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos megadása nem kritikus. A reakciót általában 50 ’C és 180 ’C közötti, előnyösebben 80 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót a fentebb vázolt előnyös körülmények között hajtjuk végre, lejátszódásához 1 és 24, előnyösebben 2 és 10 óra közötti időtartam általában elegendő.
A (XVI) képletű reakcióterméket a reakcióelegyből kivált kristályok összegyűjtésével vagy az oldószert lepárolva nyerhetjük ki. Szükség esetén a terméket a szokásos módszerekkel, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen a preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A G2. lépésben (XXI) képletű imidazol-4,5-dikarbonsavat állítunk elő a Gl. lépésben kapott (XVI) képletű vegyület hidrolízisével. Ezt a reakciót oly módon valósíthatjuk meg, hogy a (XVI) képletű vegyületet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, kénsavval, vagy salétromsavval 1-24, (előnyösen 3-16 órán) át forraljuk. A (XXI) képletű terméket úgy különítjük el a reakcióelegyből, hogy a hűtés hatására kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vagy az oldószert ledesztilláljuk.
AG3. kívánt esetben végezhető lépés, amely szerint a G2. lépésben előállított (XXI) képletű imidazol-4,5-dikarbonsav karboxilcsoportját megvédve egy (IX) képletű diészterhez jutunk. A reakciót úgy végezzük, hogy a (XXI) képletű vegyületet egy R5b-Y képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben RSb és Y jelentése a fenti.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószert illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, különösen az aromás szénhidrogének, így a benzol vagy toluol; a halogénezett szénhidrogének, különösen a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; az alkoholok, így a metanol, etanol vagy tercbutanol; az amidok, így az Ν,Ν-dimetil-acetamid, az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy az N-metil-2-pirrolidinon-; a ketonok, így az aceton vagy a metil-etil-keton; a nitrilek, így az acetonitril; és a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid. Ezek közül a nitrilek, a halogénezett szénhidrogének vagy amidok az előnyösek.
A reakció szempontjából az is előnyös, ha bázis jelenlétében végezzük, amelynek természete nem kritikus, feltéve, hogy a reagensek más részein nem okoz változást. A felhasználható bázisok előnyös példáiként többek között a szerves aminokat, így a trietil-amint, N,N-diizopropiletil-amint vagy az N-metil-morfolint említhetjük.
A reakció széles hőmérséklettartományban megvalósítható, és így a reakcióhőmérséklet pontos megadása a találmány szempontjából nem döntő jelentőségű, bár az előnyös hőmérséklet a kiindulási anyagok, az oldószer és a bázis természetétől függően változik. Általában -10 ’C és 100 ’C közötti, előnyösebben 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük a reakciót. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, lejátszódásához általában 0,5 és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. Például ledesztilláljuk az oldószert, a maradékhoz vizet adunk; az extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A terméket, amennyiben szükséges, ismert módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, így a preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
HU 211 934 A9
Eljárhatunk úgy is, hogy a (XXI) képletű dikarbonsavat észterezzük (IX) képletű diészterré. Az erre a célra alkalmazott reakciót, mint ahogy az az irodalomban jól ismert, az R5b észtermaradék jellegétől függően választjuk meg.
így például amikor R5b jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport, például benzilcsoport, a (IX) képletű vegyülethez úgy juthatunk, hogy a megfelelő dikarbonsavat 1-6 szénatomos alkohollal, így metanollal, etanollal, propanollal vagy hexanollal, vagy valamely aralkil-alkohollal, így benzil-alkohollal savas katalizátor, például a hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, közömbös oldószerben, például a kiindulási anyagként használt valamely 1-6 szénatomos alkoholban, halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban; vagy egy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 ’C és 100 ’C közötti, előnyösen 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten 1 óra és 3 nap közötti, előnyösen 16 és 24 óra közötti ideig reagáltatjuk; eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő dikarbonsavat halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, körülbelül a környezet hőmérsékletén 30 perc és 5 óra közötti, előnyösen 1 és 3 óra közötti ideig reagáltatjuk, így a megfelelő sav-halogenid képződik, majd ezt a savhalogenidet a megfelelő alkohollal (a terc-butil-észter előállításakor előnyösen kálium-terc-butiláttal alkohol helyett) közömbös oldószerben, így benzolban vagy metilén-kloridban, bázis, például trietil-amin jelenlétében körülbelül a környezet hőmérsékletén 30 perc és 10 óra közötti időtartamig reagáltatjuk.
A reakcióelegyből a kívánt vegyületet a szokásos módon nyeljük ki. Például az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, majd vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk hozzá, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük; a szerves réteget elválasztjuk és szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; az oldószert aztán ledesztilláljuk, és a kívánt terméket maradékként kapjuk. Amennyiben szükséges, a terméket ismert módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, így a preparatív vékonyrétegkromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A G4. lépésben a (IX) képletű diészter és egy R^MgX és/vagy egy R3aMgX képletű Grignard-reagens reakciójával egy (Va) képletű vegyületet állítunk elő, a képletekben R2 és R3a és X jelentése a fenti.
A reakció lényegében azonos a [B] reakcióvázlat B2. lépésének megfelelő reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
[H] reakcióvázlat
Ezen reakciók segítségével R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XHIa), (Xia) és (Vlla) képletű vegyületeket, azaz (XIII), (XI) és (VII) képletű vegyületeket, valamint (Va) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek az [E], [D], [A] és [B] reakcióvázlatok szerinti eljárások kiindulási anyagai.
A Hl. lépés kívánt esetben végezhető reakció, amelyben egy (XVI) képletű dinitrilből egy Rlla-X képletű vegyülettel (a képletben R,,a az Rn vonatkozásában megadott csoportok bármelyikét jelentheti a hidrogénatom kivételével) bázis jelenlétében egy (XVIa) képletű vegyületet szintetizálunk.
A reakcióban alkalmazható bázisokra példaként az alkálifém-hidrideket, így a lítium-hidridet vagy nátrium-hidridet; az alkálifém-karbonátokat, így a nátriumkarbonátot vagy a kálium-karbonátot; és az alkálifémalkoholátokat, így a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy kálium-terc-butilátot említjük.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk el. Az alkalmazott oldószert illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; az amidok, így a dimetil-formamid vagy dimetil-acetadmid; és a ketonok, így az aceton vagy metil-etil-keton. A reakció széles hőmérséklettartományban végrehajtható, és így a reakcióhőmérséklet pontos megadása nem döntő jelentőségű.
A reakció 0 ’C és 120 ’C közötti, előnyösebben 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a lejátszódásához 1 és 24 óra, előnyösebben 3 és 8 óra közötti időtartam általában elegendő.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyből a kívánt vegyületet ismert módszerekkel különíthetjük el. Például egy alkalmas feldolgozási eljárás szerint a reakcióelegyhez vizet adunk; vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot vízzel mossuk és szárítószeren, így például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és végül az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A terméket amennyiben szükséges - a szokásos módszerekkel, így átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikák, például preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A H2. lépésben (XHIa) képletű vegyületet állítunk elő, mégpedig egy (XVIa) képletű dinitril vegyület és egy R2aMgX képletű Grignard-reagens - a képletben R23 és X jelentése a fenti - vagy egy redukálószer reakciójával. Ez az eljárás lényegében megegyezik a korábban a [B] reakcióvázlat B2. lépésével kapcsolatban leírttal, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között valósítható meg.
Egy (XlIIa) képletű vegyület imidazolil-védőcso46
HU 211 934 A9 portjának eltávolítása kívánt esetben végrehajtható úgy, hogy a (XMa) képletű vegyületet a szokásos, a védőcsoport természetétől függő módon kezeljük, és így (ΧΙΠ) képletű vegyületet kapunk.
Például, ha a védőcsoport tritilcsoport vagy alkoximetilcsoport, a védett vegyületet savval kezelve a védőcsoport eltávolítható.
A reakcióban alkalmazható savakra példaként a szervetlen savakat, így a hidrogén-kloridot vagy kénsavat; és a szerves savakat, így az ecetsavat, hangyasavat, trifluor-ecetsavat, metán-szulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat említjük.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer vonatkozásában nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre nem gyakorol káros hatást, és a reagenseket legalább kis mértékben oldani képes. Alkalmas oldószerek többek között az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; az alkoholok, így a metanol vagy etanol; savak, így az ecetsav; víz; vagy az említett oldószerek közül bármely kettőnek vagy többnek az elegye.
Az reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy, és így a reakcióhőmérséklet pontos megadása nem döntő jelentőségű. A reakció általában 0 ’C és 120 °C közötti, előnyösebben 10 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemenetéhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a lejátszódásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam elegendő.
Miután a reakció befejeződött, a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Például, egy megfeleló elkülönítési eljárás szerint az oldószert lepároljuk és a terméket átkristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk; vagy a reakcióelegyet gyenge bázissal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, végül az oldószert lepároljuk. Ha szükséges, a terméket ismert módon, így átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
Ha az imidazolil-védőcsoport aralkilcsoport, például benzilcsoport vagy difenil-metilcsoport, eltávolítása katalitikus hidrogénezéssel történhet. Ez a reakció lényegében azonos az [A] reakcióvázlat A2. lépésének (i) reakciójával, ahol a karboxi-védőcsoport aralkilcsoport, így a megvalósításhoz ugyanazon reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazhatjuk.
A H3. lépésben az előzőek szerint kapott (XHIa) képletű karbonilvegyületet azután R3aMgX képletű Grignard-reagenssel - a képletben R3a és X jelentése a fenti - vagy a redukálószerrel visszük reakcióba, és ennek eredményeként (Xla) képletű vegyületet kapunk. A reakció lényegében megfelel az előzőekben a [B] reakcióvázlat B2. lépése szerinti reakciónak, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
Kívánt esetben a (Xla) képletű vegyület imidazolilvédőcsoportját lényegében ugyanazzal a reakcióval távolíthatjuk el, amelyet a [H] reakcióvázlat H2. lépése szerinti, feltételesen végrehajtható reakcióként leírtunk, és ugyanazokat a reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazhatjuk.
A H4. lépésben egy (XXII) képletű karbonsavat állítunk elő az imidazolgyűrű 5-helyzetében kapcsolódó megmaradt cianocsoport hidrolízisével. A reakciót alkálifém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid alkalmazásával, közömbös oldószerben, előnyösen vízben, alkoholban, így metanolban vagy etanolban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy bármely két vagy több fenti oldószer elegyében játszathatjuk le. A reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy, így a reakcióhőmérséklet pontos megadása nem döntő jelentőségű a találmány szempontjából. A reakciót általában 0 *C és 120 ’C közötti, előnyösebben 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten kényelmesen végrehajthatjuk. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között valósítjuk meg, a lejátszódásához általában 0,5 és 24 óra közötti, előnyösebben 1 és 16 óra közötti időtartam elegendő. A reakció befejeződése után a reakcióterméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például a reakcióelegyet ásványi sav, így hidrogén-klorid hozzáadásával semlegesítjük; ha a kívánt (XXII) képletű vegyület a reakcióközegből csapadék formájában kiválik, szűréssel összegyűjthetjük. Más esetben a reakcióelegy semlegesítése után az oldószert desztillációval eltávolíthatjuk és a maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá; eljárhatunk úgy is, hogy a maradékhoz vizet és vízzel nem elegyedő oldószert adunk, majd szerves oldószerrel extraháljuk a vizes elegyet, ezután az extraktumot szárítószeren, például vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk és végül az oldószert lepároljuk. Az így kapott terméket, amennyiben szükséges, ismert módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, például preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A H5. lépés kívánt esetben végezhető reakció, amely során egy (ΧΧΠ) képletű karbonsavat (Va) képletű vegyületté észterezünk, és ezután kívánt esetben az imidazolil-védőcsoportot eltávolítjuk. Ez az észterezés lényegében azonos az [A] reakcióvázlat A2. lépésének részét képező (ii) reakcióval, és a kívánt esetben végzett védőcsoport eltávolítás pedig a [H] reakcióvázlat H2. lépésének felel meg, így ezeket ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között valósíthatjuk meg.
A H6. lépésben egy (XHIa) képletű vegyületet egy (XXIII) képletű vegyületté hidrolizálunk. Ez a reakció lényegében azonos a [H] reakcióvázlat H4. lépése sze47
HU 211 934 A9 rinti reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
A H7. lépésben egy (XXIII) képletű vegyületet (Villa) képletű vegyületté észterezünk. Az eljárás lényegében megfelel a [H] reakcióvázlat előzőekben ismertetett H5. lépésének, és így az ott említett reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazhatjuk.
A (Vlla) képletű vegyület imidazolil-védőcsoportját kívánt esetben eltávolíthatjuk, lényegében a [H] reakcióvázlat H2. lépésénél leírt, feltételesen elvégezhető reakció szerint, ugyanazon reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva.
A H8. lépésben egy (Va) képletű vegyületet állítunk elő, éspedig oly módon, hogy egy (VHa) képletű vegyületet Grignard-reagenssel és/vagy redukálószerrel viszünk reakcióba, majd kívánt esetben az imidazolilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk. Ez a reakció tulajdonképpen megegyezik a [B] reakcióvázlat B2. lépésénél leírttal, és a védőcsoport eltávolítása pedig a [H] reakcióvázlat H2. lépése szerintivel, így ezen reakciókat azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hathatjuk végre.
A találmány szerinti vegyületek sókat képezhetnek. Ezen sók jellegére vonatkozóan nincsenek megkötések, feltéve, hogy amelyeket gyógyászati célra kívánunk alkalmazni, azoknak gyógyászatilag elfogadhatóaknak kell lenniük. Amennyiben nem terápiás alkalmazásra készülnek, például más és feltehetően hatásosabb vegyületek előállításának közbenső termékei, még ez a megszorítás sem érvényes. A találmány szerinti vegyületek bázisokkal sót képeznek. Az ilyen sókra példaként az alkálifémekkel, így a nátriummal, káliummal vagy lítiummal, alkáliföldfémekkel, így a báriummal, kalciummal vagy magnéziummal; más fémekkel, így az alumíniummal; szerves bázisokkal, így a diciklohexil-aminnal, guanidinnel vagy trietil-aminnal; és bázikus aminosavakkal, így a lizinnel vagy argininnel alkotott sókat említhetjük. A találmány szerinti vegyületek molekulájukban bázikus csoportot is tartalmazhatnak, és így savaddíciós sókat képezhetnek. Ilyen savaddíciós sók például az ásványi savakkal, különösen a hidrogén-halogenidekkel, így a hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal, továbbá salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval; rövid szénláncú alkán-szulfonsavakkal, így metán-szulfonsavval, trifluormetán-szulfonsaval vagy etán-szulfonsavval, arén-szulfonsavakkal, így benzol-szulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval, szerves karbonsavakkal, így ecetsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval vagy citromsavval; és aminosavakkal, így glutaminsavval vagy aszparaginsavval képzett sók. A találmány szerinti vegyületek a szakterületen ismert módon savakkal vagy bázissal kezelve alakíthatók gyógyászatilag elfogadható sókká.
A találmány szerinti vegyületek kitűnő gátló hatást fejtenek ki az angiotenzin Π által kiváltott vérnyomásemelkedéssel szemben, és így rendkívül eredményesen alkalmazhatók vérnyomáscsökkentő szerként a keringési betegségek megelőzésére vagy kezelésére, valamint a szívbetegségek gyógyszereként.
A biológiai hatást a következő kísértettel határoztuk meg.
Az All receptort blokkoló hatás értékelése az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-növekedés gátlása alapján
Minden vegyület biológiai hatását oly módon értékeltük, hogy meghatároztuk azt a dózist, amely patkányokban az intravénásán bejuttatott angiotenzin Il-re adott vérnyomás-emelkedés választ 50%-ban gátolja (IDjo). 300-400 g-os hím Wister-Imamichi patkányokat 100 mg/kg mennyiségű, intraperitoneálisan injektált nátrium-tio-butabarbitállal (kereskedelmi neve Inactin) elaltattunk, és két kanült helyeztünk el, egyiket a femorális artériába, a vérnyomás mérésére, a másikat a femorális vénába a gyógyszerek adagolására. 10 perces időközönként 50 g/kg angiotenzin ΙΙ-t adagoltunk intravénásán, és figyeltük a vérnyomás emelkedését, amely általában kb. 50 Hgmm volt. Miután kialakult az angiotenzin ΙΙ-re adott állandó nyomásválasz, a vizsgálandó anyagot intravénásán beadtuk. Két perccel később ismét angiotenzin ΙΙ-t injektáltunk, és a vizsgálandó vegyület gátló hatását meghatároztuk. Az angiotenzin Π-re adott nyomásválaszoknak a vizsgálandó vegyületek fokozatosan növekvő mennyiségei által kifejtett százalékos gátlása alapján számítottuk az ID^ értékeket. A fenti kísérletben az angiotenzin Il-t 0,5%-os boíjúszérum albuminban (BSA-ban) oldva, a tesztvegyületeket 100%-os dimetil-szulfoxidban (DMSOban) oldva használtuk. Az ily módon meghatározott ID^ értékeket a 7. táblázatban foglaltuk össze.
A találmány szerinti vegyületek (amelyeket a következőkben az előállításukat szemléltető példa számával azonosítunk) mellett a fenti vizsgálatot egy ismert vegyülettel (amelyet a táblázatban „A vegyület”-ként jelöltünk), a 2-[4-(2-butil-5-klór-4-klőrmetil-imidazoll-il-metil)-fenil]-benzoesavval is elvégeztünk; a vegyületet a 253 310 számú európai közrebocsátási irat 118. példájában ismertetik.
7. táblázat
Vizsgálandó vegyület (Az előállítási példa száma) ID50 (mg/kg, i. v.)
5 022
10 0,066
11 0,25
17 0,056
19 0,008
22 0,017
23 0,043
24 0,014
36 0,0062
39 0,010
41 0,0063
44 0,0082
45 0,19
46 0,18
48 0,064
HU 211 934 A9
Vizsgálandó vegyület (Az előállítási példa száma) IDso (mg/kg, i. v.)
50 0,22
55 0,23
59 0,066
60 0,134
69 0,019
74 0,036
75 0,11
76 0,022
A 3,3
A találmány szerinti vegyületeket például orálisan, tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában vagy parenterálisan, injektálva vagy kúp alakjában adagolhatjuk. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel, a szakterületen általánosan ismert adjuvánsok, így például segédanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek, csúsztató anyagok vagy stabilizálószerek és hasonlók felhasználásával állítjuk elő. Bár a dózis a beteg tüneteitől és korától, a betegség vagy rendellenesség természetétől és súlyosságától, és az adagolás módjától függően változhat, felnőtt ember esetében a találmány szerinti vegyület orálisan adagolandó teljes napi dózisa 1 és 1000 mg, előnyösen 5 és 300 mg között van, amit beadhatunk egyetlen adagban, vagy osztott formában, például napi két vagy három részletben; intravénás injekció esetében a dózis 0,1 és 100 mg, előnyösen 0,5 és 30 mg között változik, amelyet napi 1-3 részletben adagolhatunk.
A találmányt a továbbiakban példákkal szemléltetjük, amelyek a különböző, találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be. Az előállítási példákban használt kiindulási anyagok egy részének szintézisét a példákat követő referenciapéldák ismertetik.
1. példa
Metil l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil/-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát (1-94. számú vegyület) l(a) Dimetil l-([2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil/-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát
A 4. referenciapélda szerint előállított 7,2 g dimetil-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát 40 ml metanollal készült oldatához 0,69 g nátriumból és 40 ml metanolból készült nátrium-metilát oldatot adunk, és a kapott elegyet csökkentett nyomáson való bepárlással töményítjük. A maradékot benzollal elegyítjük, és a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt a műveletet még három alkalommal megismételjük, és az így kapott szilárd anyagot 72 ml N,N-dimetil-acetamidban oldjuk. Az így kapott oldathoz 10,41 g tercbutil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilát 100 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddaI készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át, majd 50-55 ’C-on 2 órán át keverjük. A keverés befejezése után az elegyhez etil-acetátot és vizet adunk, az etil-acetátos réteget elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 15,1 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,26 (9H, triplett); 1,12,0 (4H, multiplett); 2,70 (2H, triplett, J = 7 Hz);
3,81 (3H, szingulett); 3,90 (3H, szingulett); 5,47 (2H, szingulett); 6,95-7,85 (8H, multiplett).
l(b) Metil 1 -{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
Az (a) lépés szerint előállított 16,0 g dimetil l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 ’C és -15 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként 42 ml 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 05 ’C hőmérsékleten 16 órán át hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyhez vizes ammónium-klorid-oldatot és etil-acetátot adunk, és 1 órán át keveijük. Ezután a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és végül az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 12,0 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 99 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,20 (9H, szingulett);
1,1-2,0 (4H, multiplett); 2,69 (2H, triplett, J =
Hz); 3,55 (IH, széles szingulett); 3,78 (3H, szingulett); 4,84 (2H, dublett, J = 5 Hz); 5,60 (2H, szingulett); 6,95-7,9 (8H, multiplett).
2. példa
Etil 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát (1-95. számú vegyület)
2(a) Dietil 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil)-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(a) példában leírt eljárást követve, de a 3.
referenciapélda szerint előállított 8,0 g dietil-2-butilimidazol-4,5-dikarboxilátot és 10,41 g terc-butil 4'(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot reagáltatva
15,4 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,1-2,0 (4H, multiplett); 1,24 (9H, szingulett); 1,26 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,39 (3H, triplett, J = 7 Hz); 2,72 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,28 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 4,40 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,50 (2H, szingulett); 7,07,9 (8H, multiplett).
HU 211 934 A9
2(b) Etil 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
Az l(b) példában leírt eljárást követve, de a fenti, (a) lépésben előállított 1,50 g dietil l-{[2'-(terc-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilátot és 3,9 ml 1,5 mólos toluolos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot reagáltatva 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,24 (9H, szingulett);
1,30 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,1-2,0 (4H, multiplett); 2,68 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,60 (IH, széles szingulett); 4,24 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 4,84 (2H, szingulett); 5,57 (2H, szingulett); 6,9-7,85 (8H, multiplett).
3. példa
Metil 2-butil-1-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát (1-5. számú vegyület)
Az 1. példában leírt módon előállított metil l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 0,36 g-ját 4 ml 4N dioxános hidrogén-kloridban oldjuk, és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal eldolgozzuk, így kristályokat kapunk, amelyeket szűréssel összegyűjtünk, így 0,35 g cím szerinti vegyületet különítünk el hidrokloridja formájában, amely bomlás közben 192-195 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,81 (3H, triplett, J =
Hz); 1,22-1,35 (2H, multiplett); 1,43-1,56 (2H, multiplett); 3,00 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,82 (3H, szingulett); 4,81 (2H, szingulett); 5,77 (2H, szingulett); 7,18-7,75 (8H, multiplett).
4. példa ]-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karbonsav (196. számú vegyület)
Az 1. példa szerint előállított 4,78 g metil l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-bu til-4- (hidroxí-metil)-imidazol-5-karboxilát 48 ml dioxánnal készült oldatához 2,01 g lítium-hidroxid-monohidrát 97 ml vízzel készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyből a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a vizes maradékhoz 47,6 ml 1 N vizes hidrogén-kloridot adunk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel és dietil-éterrel mossuk, az adott sorrendben, így 4,26 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely 187 ’C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,24 (9H, szingulett);
1,1-1,9 (4H, multiplett); 2,80 (2H, triplett, J =
Hz); 5,05 (2H, szingulett); 5,93 (2H, szingulett);
7,0-7,85 (8H, multiplett).
5. példa
2-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(hidroximetil)-imidazol-5-karbonsav (1-2. számú vegyület)
A 4. példában leírt módon előállított l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil) -2-butil-4-(hidroximetil)-imidazol-5-karbonsav 0,12 g-ját 2 ml'4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatban 5 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot etil-acetáttal eldolgozzuk, így 0,11 g cím szerinti vegyületet különítünk el hidroklorid alakjában, amely 130-140 ’C-on lágyulás közben olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,80 (3H, triplett, J =
Hz); 1,2-1,33 (2H, multiplett); 1,4-1,53 (2H, multiplett); 2,98 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,84 (2H, szingulett); 5,81 (2H, szingulett); 7,17-7,74 (8H, multiplett).
6. példa (Pivaloil-oxi-metil) l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát (1-97. számú vegyület)
A 4. példában leírtak szerint előállított 552 mg 1{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karbonsavat és 220 mg pivaloil-oxi-metil-kloridot tartalmazó 7 ml N,N-dimetil-acetamidhoz 350 mg kálium-karbonátot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; végül az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Ily módon 0,62 g cím szerint vegyületet különítünk el szirup formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,91 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,18 (9H, szingulett);
1,21 (9H, szingulett); 1,1-2,0 (4H, multiplett); 2,72 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,35 (IH, széles); 4,85 (2H, dublett, J = 5 Hz); 5,61 (2H, szingulett); 5,90 (2H, szingulett); 6,95-7,9 (8H, multiplett).
7. példa (Pivaloil-oxi-metil)-2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát (1-98. számú vegyület)
A 6. példában leírtak szerint előállított 0,62 g (pivaloil-oxi-metil) l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 10 ml 4 N dioxános hidrogén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupszerű maradékot dietil-éterrel keverjük, majd az oldószert dekantáljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. Dy módon 0,46 g cím szerinti vegyületet különítünk el poralakú hidroklorid formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,85 g (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,19 (9H, szingulett);
HU 211 934 A9
1,25-1,45 82H, multiplett); 1,65-1,80 (2H, multiplett); 2,99 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,01 (2H, szingulett); 5,70 (2H, szingulett); 5,89 (2H, szingulett); 7,05-7,97 (8H, multiplett).
8. példa
Metil l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metilj-2-butil-4-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxHát (1-99. számú vegyület)
Az 1. példában leírtak szerinti előállított 0,478 g metil l-{[2'-(terc-butoxi-karboniI)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 5 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához 0,057 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után 0,125 ml metil-jodidot adunk az elegyhez és 50 “C-on 3 órán át keverjük. Ezután etil-acetátot és vizet adunk hozzá. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,24 89H, szingulett);
1,1-2,0 (4H, multiplett); 2,71 (2H, triplett, J =
Hz); 3,46 (3H, szingulett); 3,80 (3H, szingulett);
4,68 (2H, szingulett); 5,60 (2H, szingulett); 6,9-7,9 (8H, multiplett).
9. példa
Metil 2-butil-l-((2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát (1-121. számú vegyület)
A 8. példa szerint előállított 0,30 g metil l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 3 ml 4 N dioxános hidrogén-kloriddal készült oldatát 5 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A szirupszerű maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, és szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 0,26 g cím szerinti vegyületet különítünk el hidrokloríd formájában, amely 106-110 “C-on lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,81 (3H, triplett, J =
Hz); 1,2-1,35 (2H, M); 1,45-1,6 (2H, multiplett);
2,97 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,39 (3H, szingulett);
3,82 (3H, szingulett); 4,72 (2H, szingulett); 5,75 (2H, szingulett); 7,16-7,74 (8H, multiplett).
10. példa
2-Butil-l-[(2-karboxi-bifenil-4-il)-metil J-4-[(l-hidroxi- l-metil)-etil]-imidazol-5-karbonsav (1-31. számú vegyület)
10(a) l-([2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il(-metilj2-butil-5-ciano-4-[(l-hidroxi-l-metil)-etil(-imidazol
Az 7. referenciapéldában leírtak szerint előállított
207 mg 2-butil-5-ciano-4-[(l-hidroxi-l-metil)-etil]imidazol 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten és keverés közben 48 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A kapott elegyet még 30 percig keverjük, majd 347 mg terc-butil-4'-(brómmetil)-bifenil-2-karboxilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és nátrium-klorid elegyébe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos nyers terméket kapunk, amelyet kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 462 mg cím szerinti vegyületet különítünk el.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm; 0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,1-2,1 (4H, multiplett); 1,21 (9H, szingulett); 1,61 (6H, szingulett);
2,70 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,40 (IH, szingulett);
5,22 (2H, szingulett); 7,0-8,0 (8H, multiplett).
10(b) 2-Butil l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5ciano-4-[( 1 -hidroxi-1 -metil)-etil]-imidazol A fenti (a) lépésben leírt módon előállított 462 mg
- {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2butil-5-ciano-4-[( 1 -hidroxi-1 -metil)-etil]-imidazol 10 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 457 mg cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid alakjában, színtelen porként, amely 209210 “C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-1,8 (4H, multiplett); 1,58 (6H, szingulett); 3,00 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,51 (2H, szingulett); 7,1-8,0 (8H, multiplett).
10(c) 2-Butil-l-((2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil(-4[(]-hidroxi-1 metil )-etil(-imidazol-5-karbonsav Az előző (b) lépésben leírtak szerint előállított
314 mg [2-butil-l-(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-ciano-4-[ (1 -hidroxi-1 -metil )-e ti 1 ] -imidazol -hidrokloríd 460 mg nátrium-hidroxidot tartalmazó 5 ml vízzel készült oldatát olajfürdőben, 100 “C-on tartjuk 5 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal 3-4 értékre állítjuk. A kivált színtelen csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, így 244 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 139-141 “C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,86 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-1,9 (4H, multiplett); 1,60 (6H, szingulett); 2,66 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,70 (2H, szingulett); 6,9-7,9 (8H, multiplett).
HU 211 934 A9
11. példa
2-Butil-]-((2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karbonsav (1-25. számú vegyület) (a) 4-Acetil-l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4-il]-metil}-2-butil-5-ciano-imidazol
Az 5. referenciapélda szerint előállított 1,2 g 4-acetil-2-butil-5-ciano-imidazol 12 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához 0,87 g kálium-karbonátot és
2,4 g terc-butil-4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot adunk, és az így kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes réteget 50 ml etil-acetáttal még egyszer extraháljuk, és az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, triplett, J = Hz); 1,1-2,1 (4H, multiplett);
1,23 (9H, szingulett); 2,58 (3H, szingulett); 2,75 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,32 (2H, szingulett); 7,08,0 (8H, multiplett).
l(b) 4-A cetil-2-butil-1 -[(2'-karboxi-bifenil-4-il)metil ]-5-ciano-imidazol
A fenti (a) lépésben előállított 1,3 g 4-acetiI-l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-5-ciano-imidazol 30 ml 4 N dioxános hidrogén-kloriddal készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldatot csökkentett nyomáson végzett desztillációval betöményítjük. A koncentrátumot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot hexánnal eldolgozzuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely 55 °C felett lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplett, J = Hz); 1,0-2,0 (4H, multiplett);
2,54 (3H, szingulett); 2,66 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,17 (2H, szingulett); 6,8-7,0 (8H, multiplett).
ll(c) 2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5ciano-K4-(í-hidroxi-etil)-imidazol
Az előző (b) lépésben leírtak szerint előállított
718 mg 4-acetil-2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)metil]-5-ciano-imidazol 20 ml izopropanol és 10 ml etanol elegyével készült oldatához 68 mg nátrium-bórhidridet adunk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A keverés befejezése után a reakcióelegy pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal
3-ra állítjuk, majd az elegyből az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot metilén-kloriddal és vízzel elegyítjük, és aztán a metilén-kloridos réteget elválasztjuk. A vizes réteget három alkalommal metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk, így 398 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában, amely 200201 ”C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multiplett); 1,54 (3H, dublett, J = 7 Hz); 2,68 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,91 (IH, kvartett, J = 7 Hz); 5,21 (2H, szingulett); 7,0-8,0 (8H, multiplett).
ll(d) 2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karbonsav
Az előző (c) lépésben leírtak szerint előállított
300 mg 2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-ciano-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol és 3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 3 órán át 80 “C-on olajfürdőben tartjuk, és közben keveijük. A melegítés és keverés befejezése után a reakcióelegyet lehűtjük, és sósavval gyengén megsavanyítjuk, majd négy alkalommal, 30-30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat megszárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó amorf szilárd anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 10:1-től 3:1 térfogatarányig változó elegyét használjuk. Az eluátumokból kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldolgozzuk. A keletkező porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 72,3 mg cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen por alakjában, amely 140 °C fölött kezdődő lágyulás után 168-170 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,84 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multiplett); 1,52 (3H, dublett, J = 7 Hz); 2,3-2,8 (2H, a dimetil-szulfoxid csúcsa átfedi); 4,93 (IH, kvartett, J = 7 Hz); 5,60 (2H, széles szingulett); 6,8-7,8 (8H, multiplett).
12. példa
2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(alfahidroxi-benzil)-imidazol-5-karbonsav (1-80. számú vegyület)
12(a) 4-Benzoil-l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil/-2-butil-5-ciano-imidazol
A 11 (a) példában leírtakat követjük, azonban a 6.
referenciapélda szerint előállított 1,27 g 4-benzoil-2butil-5-ciano-imidazolt, 1,74 g terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot, 0,69 g kálium-karbonátot és 20 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidot használunk, majd a terméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluáláshoz hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, és így 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
HU 211 934 A9
0,93 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multiplett); 1,23 (9H, szingulett); 2,79 (2H, szingulett);
5,38 (2H, szingulett); 7,1-8,0 (11H, multiplett);
8,3-8,7 (2H, multiplett).
12(b) l-f[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil)-2-butil-5-ciano-4-(alfa-hidroxi-benzil)-imidazol
Az előző (a) lépésben leírtak szerint előállított
691 mg 4-benzoil -1 - {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-5-ciano-imidazol 10 ml etanollal készült oldatához 50,5 mg nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 589 mg cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multiplett); 2,68 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,18 (2H, szingulett); 5,89 (IH, szingulett); 7,0-8,0 (13H, multiplett).
12(c) 2-Butil-1 -[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5ciano-4-(alfa-hidroxi-benzil)-imidazol
Az előző, (b) lépésben leírtak szerint előállított
589 mg l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil) -2-butil-5-ciano-4-(alfa-hidroxi-benzil)-imidazol 20 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánnal eldolgozzuk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, így 493 cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid formájában színtelen porként, amely lágyulás után 95-97 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multiplett); 3,00 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,47 (2H, szingulett); 6,09 (IH, szingulett); 7,0-8,0 (13H, multiplett).
12(d) 2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(alfa-hidroxi-benzil )-imidazol-5-karbonsav Az előző, (c) lépésben leírtak szerint előállított
450 mg (2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metiI]-5ciano-4-(alfa-hidroxi-benzil)-imidazol-hidroklorid és 20 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid elegyét 100 °C hőmérsékletű olajfürdőben keverjük 7 órán át. A melegítés és keverés befejezése után a reakcióelegyet lehűtjük, és sósav hozzáadásával a pH-ját 3 és 4 közötti értékre állítjuk. A kiváló színtelen csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és aztán szárítjuk, így 331 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában, amely 192-194 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,80 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multiplett); 2,69 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,69 (2H, szingulett); 6,32 (IH, szingulett); 6,9-7,9 (13 H, multiplett).
13. példa
Etil ]-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l~hidroxi-]-metil-etil)-imidazol-5karboxilát (1-118. számú vegyület)
Az 1 (a) példában leírtakhoz hasonlóan járunk el, de a 8. referenciapélda szerint előállított 0,92 g etil 2-butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot és 1,28 g terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot használunk kiindulási anyag formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,23 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,26 (9H, szingulett); 1,2-2,05 (4H, multiplett); 1,65 (6H, szingulett); 2,69 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,24 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,52 (2H, szingulett); 5,73 (IH, szingulett); 6,88-7,9 (8H, multiplett).
14. példa
Etil 2-butil-I-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(lhidroxi-l-metil-etil)-imidazo!-5-karboxilát (1-32. számú vegyület)
A 7. példában leírtak szerint járunk el, de a 13. példa szerinti eljárással előállított 0,50 g etil l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(lhidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot és 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot használunk, így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid formájában. Az amorf poralakú termék 80 ’C felett lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,82 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,14 (3H, triplett, J =7 Hz); 1,2-1,35 (2H, multiplett); 1,41-1,55 (2H, multiplett); 1,60 (6H, szingulett); 3,00 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,21 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,63 (2H, szingulett); 7,14-7,75 (8H, multiplett).
15. példa
Etil l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil )-2-propil-imidazol-5karboxilát (1-119. számú vegyület)
Az 1 (a) példában leírt eljárást követjük, azonban a
9. referenciapélda szerint előállított 0,845 g etil 4-(lhidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot és 1,22 g terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot reagáltatunk, így 1,31 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában. Ezt a vegyületet szobahőmérsékleten hagyjuk állni, eközben kristályossá válik. Ezután diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, és így tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 90-91 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,23 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,25 (H, szingulett); 1,60 (6H, szingulett);
1,82 (2H, szextett, J = 7 Hz); 2,67 (2H, triplett, J =
HU 211 934 A9
Hz); 4,24 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,51 (2H, szingulett); 5,72 (IH, szingulett); 6,87-7,85 (8H, multiplett).
76. példa
Etil 1 -[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-( 1-hidroxil-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát (1-50. számú vegyület)
A 7. példában leírt eljárást követjük, azonban a 15. példa szerint előállított 0,80 g etil l-{[2'-(terc-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-imidazol-5-karboxilátot és 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatát használunk, így 0,67 g amorf port kapunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,14 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,50-1,65 (2H, multiplett); 1,60 (6H, szingulett); 3,00 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,20 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,63 (2H, szingulett); 7,13-7,75 (8H, multiplett).
17. példa
1-1(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-1metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karbonsav (1-49. számú vegyület)
A 16. példában leírtak szerint előállított 0,20 g etill-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5karboxilát-hidroklorid vizes oldatához 84 mg lítiumhidroxid-monohidrát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyhez cseppenként 2 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 176— 179 °C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,5-1,65 (2H, multiplett); 1,56 (6H, szingulett); 2,66 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,69 (2H, szingulett); 7,03-7,72 (8H, multiplett).
18. példa
Etil 4-( 1 -hidroxi- l-metil-etil)-2-propil-1 -{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-7. számú vegyület)
18(a) Etil 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 -{4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-metil}-imidazol-5-karboxilát
A 9. referenciapélda szerint előállított 0,26 g etil
4-(l -hidroxi- l-metiI-etil)-2-propil-imidazo!-5-karboxilát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 48 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és a keletkező elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 0,72 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5il)-fenil-benzil-bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át, aztán 60 °C-on 4 órán keverjük. A keverés befejezése után az elegyet etil-acetátban oldjuk, és az oldatot három alkalommal vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton-szárítjuk, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,62 g cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyag alakjában. Diizopropil-éterből való átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet 167-168 “C-on bomlás közben olvadó kristályok formájában kapjuk. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,08 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,5-1,8 (2H, multiplett); 1,64 (6H, szingulett); 2,52 (2H, triplett, J = Hz); 4,12 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,38 (2H, szingulett); 5,78 (IH, szingulett); 6,7-7,6 (22H, multiplett); 7,8-8,1 (IH, multiplett).
18(b) Etil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-]-{4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5-karboxilát
A 18(a) példában leírtak szerint előállított 0,50 g etil 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 -{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metiI-imidazol-5-karboxilát 5 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterrel eldolgozzuk és aztán diizopropil-éterrel mossuk, így 0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid formájában, amely 100103 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CD3OD) δ ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,24 (3H, triplett, J =
Hz); 1,50-1,65 (2H, multiplett); 1,70 (6H, szingulett); 3,00 (2H, triplett, J = 8 Hz); 4,30 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,70 (2H, szingulett); 6,0-7,8 (8H, multiplett).
19. példa
4-(l-Hidroxi-1-metil-etil)-2-propil-l-(4-[2-(tetraZol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav (2-1. számú vegyület)
A (18b) példában leírtak szerint előállított 0,31 g etil 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 -{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxílát-hidroklorid 6 ml metanollal készült oldatához 3,65 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Azután a reakcióelegyből a metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A koncentrátumot vízzel hígítjuk és híg sósavval pH 3ig savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot diizopropil-éterrel eldolgozzuk, így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 166-169 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,85 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,54 (6H, szingulett); 1,4-1,6 (2H, multiplett); 2,58 (2H, triplett, J = 8 Hz); 5,64 (2H, szingulett); 6,94 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,06 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,5-7,7 (4H, multiplett).
HU 211 934 A9
20. példa (Pivaloil-oxi-metil) 4-( 1 -hidroxi- J-metil-etil)-2propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metilimidazol-5-karboxilát (2-15. számú vegyület)
20(a) (Pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi- 1-metiletil)-2-pmpil-]-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxildt
A 18(a) példában leírtak szerint előállított etil 4-(lhidroxi-1 -metil-etil )-2-propil-1- {4-[2-(tritil-tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 30 ml metanollal készült oldatához 5,30 ml 1 N vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd 5 ml tetrahidrofuránt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A reakcióelegyből aztán csökkentett nyomáson a metanolt és tetrahidrofuránt desztillációval eltávolítjuk. A koncentrátumhoz vizet adunk, és jeges hűtés közben az elegy pH-ját híg sósavval 4-re állítjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml dimeti 1-acetamidban oldjuk, és 0,23 g kálium-karbonátot és 0,13 ml pivaloil-oxi-metil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd 0,06 ml pivaloil-oxi-metil-klorid hozzáadása után további 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet a keverés befejezése után etil-acetáttal hígítjuk, és három alkalommal vízzel mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,86 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,12 (9H, szingulett);
1,62 (6H, szingulett); 1,4-1,9 (2H, multiplett); 2,51 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,37 (IH, széles szingulett);
5,40 2H, szingulett); 5,72 (2H, szingulett); 6,6-8,1 (23H, multiplett).
20(b) (Pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi- 1-metiletil)-2-propil-]-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenilfmetil-5-karboxilát
A 20(a) példában leírtak szerint előállított 0,20 g (pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil1 - {4-[2-(tritíl-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol5-karboxiláthoz 5 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel eldolgozzuk a kristályosodás megindítására, és így 0,13 g kristályos anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, és 104-107 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,84 (3H, triplett, J =
7.5 Hz); 1,09 (9H, szingulett); 1,35-1,50 (2H, multiplett); 1,56 (6H, szingulett); 2,88 (2H, szingulett);
5,58 (2H, szingulett); 5,85 (2H, szingulett); 7,05 (2H, dublett, J =8,5 Hz); 7,10 (2H, dublett, J =
8.5 Hz); 7,5-7,7 (4H, multiplett).
27. példa
2-Butil-4-(l-etil-1 -hidroxi-propil)-1 -{4-[2-( tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5-karbonsav (2-40. számú vegyület)
21(a) Etil 2-butil-4-(l-etil-l-hidroxi-propil)-l-{4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol5-karboxilát
A 18(a) példában leírtak szerint járunk el, azonban a 13. referenciapélda szerint előállított 0,75 g etil 2-butil-4-( 1-etil-1-hidroxi-propil)-imidazol-5-karboxilátot, 0,12 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót és 1,51 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromídot használunk, így 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,83 (6H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,85 (3H, triplett, J =
Hz); 1,11 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,23-1,32 (2H, multiplett); 1,56-1,65 (2H, multiplett); 1,80-1,89 (2H, multiplett); 2,03-2,14 (2H, multiplett); 2,55 (2H, triplett, J = 8 Hz); 4,12 (2H, kvartett, J =
7,5 Hz); 5,37 (2H, szingulett); 5,64 (IH, széles szingulett); 6,70 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 6,9-7,0 (6H, multiplett); 7,10 (2H, dublett, J =8,5 Hz);
7,2-7,4 (10H, multiplett); 7,4-7,5 (2H, multiplett); 7,85-7,90 (IH, multiplett).
21(b) 2-Butil 4-(l-etil-1-hidroxi-propil)-1 -(4-[2(tetrazol-5-il)-fenil} -fenil) -metil-imidazol-5-karbonsav
Az előző, (a) lépésben leírtak szerint előállított 0,65 g etil 2-butil-4-( 1-etil-1-hidroxi-propil)-1-{4-[2(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 10 ml metanollal készített oldatához 1,71 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a koncentrátumot 10 ml metanolban oldjuk. Az így kapott oldatot 4,28 ml 1 N vizes nátrium-hidroxi-oldattal elegyítjük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyből ezután a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A koncentrátum pH-ját híg vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 3-ra állítjuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az így kapott kristályokat diizopropil-éterben szuszpendáljuk, majd ismét szűrjük és végül szárítjuk. így 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 181-183 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,74 (6H, triplett, J =
7.5 Hz); 0,79 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,1-1,3 (2H, multiplett); 1,40-1,55 (2H, multiplett); 1,67-1,80 (2H, multiplett); 1,90-2,05 (2H, multiplett); 2,59 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 5,67 (2H, szingulett); 6,88 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,05 (2H, dublett, J =
8.5 Hz); 7,5-7,7 (4H, multiplett).
22. példa
2-Butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-}-f4-[2-(tetrazol5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav (22. számú vegyület)
HU 211 934 A9
22(a) Etil 2-butil-4-( 1-hidroxi-]-metil-etil)-1-(4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol5-karboxilát
A 18(a) példában leírt eljárást követjük, de a 8. referenciapélda szerint előállított 0,26 g etil 2-butil-4(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot, 45,5 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót és 0,63 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil-]-benzil-bromidot használunk, és így 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,09 (3H, triplett, J =
Hz); 1,64 (6H, szingulett); 1,3-1,8 (4H, multiplett); 2,56 (2H, triplett, J = 8 Hz); 4,14 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,38 (2H, szingulett); 5,78 (IH, szingulett); 6,6-7,6 (22H, multiplett); 7,7-8,1 (IH, multiplett).
22(b) 2-Butil-4-(I-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2(tetrazol-5-il)-fenil]-fenilj-metil-imidazol-5-karbonsav
A 21 (b) példában leírt eljárást követjük, azonban a fenti, (a) lépésben előállított 0,28 g etil 2-butil-4-(lhidroxi-1 -metil-etil)-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot 0,42 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal, majd a kapott terméket
1,70 ml 1 N vizes nátrium-hidroxi-oldattal kezeljük, így 78 mg cím szerinti termékhez jutunk, amely 138— 141 C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,81 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,15-1,35 (2H, multiplett); 1,4-1,6 (2H, multiplett); 1,53 (6H, szingulett); 2,58 (2H, triplett, J = 8,5 Hz); 5,64 (2H, szingulett); 6,94 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,06 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,15-7,70 (4H, multiplett).
23. példa
2-Butil-4-(l-hidroxi-I-metil-propil)-]-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenilf-metil-imidazol-5-karbonsav (2-38. számú vegyület)
23(a) 2-Butil-5-ciano-4-(]-hidroxi-1-metil-propil)]-(4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol
A 18(a) példában leírt eljárást követjük, azonban a
19. referenciapéldában leírt módon előállított 465 mg 2-butil-5-ciano-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-propil)-imidazolt, 92 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót és 1,11 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot alkalmazunk, és így 1,00 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,86 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,87 (3H, triplett, J =
Hz); 1,21-1,34 (2H, multiplett); 1,54-1,66 (2H, multiplett); 1,60 (3H, szingulett); 1,82-1,97 (2H, multiplett); 2,51 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 3,22 (IH, szingulett); 5,04 (2H, szingulett); 6,87-7,52 (22H, multiplett); 7,93-7,96 (IH, multiplett).
23(b) 2-Butil-5-ciano-4-(]-hidroxi-1-metil-pmpil)1 -(4-12-( tetrazol-5-il)-fenil ] -fenil) -metil-imidazol A fenti (a) lépésben előállított 1,00 g 2-butil-5-ciano-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-propil)-1 - {4- [2-(trit i 1 - te tr azol 5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol és 25 ml 20 térfogat%-os vizes ecetsavoldat elegyét keverjük 60 'C-on 2 órán át, és aztán az oldószert csökkentett nyomáson az elegyből kidesztilláljuk. A maradék vizet és ecetsavat toluollal, csökkentett nyomáson végzett bepárlással távolítjuk el, és a visszamaradó anyagot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:9-től 1:4-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyag formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,83 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,23-1,37 (2H, multiplett); 1,57 (3H, szingulett); 1,55-1,70 (2H, multiplett); 1,82-1,89 (2H, multiplett); 2,64 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,12 (2H, szingulett); 6,9-7,1 (4H, multiplett); 7,29-7,60 (3H, multiplett); 7,87 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
23(c) 2-Butil-4-(I-hidroxi-]-metil-propil)-1-(4-(2(tetrazol-5-iI)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav
A fenti, (b) lépésben leírtak szerint előállított
360 mg 2-butil-5-ciano-4-(l-hidroxi-l-metil-propil)-l[4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol, 266 mg lítium-hidroxid-monohidrát és 3,6 ml víz elegyét egy 115 ’C-os olajfürdőben 16 órán át keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet lehűtjük, és jeges hűtés közben 6,4 ml 1 N vizes hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 302 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 152-154 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,79 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,82 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,20-1,34 (2H, multiplett); 1,44-1,55 (2H, multiplett); 1,55 (3H, szingulett); 1,71-1,95 (2H, multiplett); 2,62 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 5,68 (2H, AB-kvartett, delta = 0,10 ppm, J = 17 Hz); 6,86-7,10 (4H, multiplett); 7,53-7,72 (4H, multiplett).
24. példa
4-( ] -Hidroxi-1 -metil-propil)-2-propil-]-(4-(2-( tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav (2-37. számú vegyület)
24(a) 5-Ciano-4-() -hidroxi-1 -metil-propil)-2-propil-]-(4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metilimidazol
A 18(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
380 mg, a 20. referenciapélda szerint előállított 5-cíano-4-(l-hidroxi-l-metil-propil>2-propil-imidazolt, 88 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót és 1,07 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-iI)-fenil]-benziI-bromidot használunk, és így 0,97 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, triplett, J = 8 Hz); 0,87 (3H, triplett, J =
HU 211 934 A9
7.5 Hz); 1,60 (3H, szingulett); 1,60-1,75 (2H, multiplett); 1,80-2,00 (2H, multiplett); 2,48 (2H, triplett, J = 8 Hz); 5,04 (2H, szingulett); 6,88 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 6,9-7,0 (4H, multiplett); 7,14 (2H, dublett, J =8,5 Hz); 7,2-7,4 (14H, multiplett); 7,45-7,55 (IH, multiplett).
24(b) 5-Ciano-4-( 1-hidroxi-1-metil-propil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol
A 23(b) példában leírt eljárást követjük, és a fenti, (a) lépés szerint előállított 0,51 g 5-ciano-4-(l-hídroxi1 -metil-propil)-2-propiI-1 - {4- [2-(tri ti 1-tetrazol-5-il )-fe nil]-fenil}-metil-imidazolt 75 térfogat%-os vizes ecetsavval kezelünk. így 0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 141-145 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CD30D) δ ppm:
0,84 (3H, triplett, J = 8 Hz); 0,90 (3H, triplett, J =
8.5 Hz); 1,52 (3H, szingulett); 1,5-1,7 (2H, multiplett); 1,75-1,90 (2H, multiplett); 2,65 (2H, triplett, J = 8 Hz); 5,27 (2H, szingulett); 7,03 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,14 (2H, dublett, J =8,5 Hz); 7,457,63 (4H, multiplett).
24(c) 4-( 1 -Hidroxi-1 -metil-propil)-2-propil-1 -(4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5-karbonsav
A 23(c) példában leírt eljárást követjük, és az előző, (b) lépés szerint előállított 0,19 g 5-ciano-4-(l-hidroxi1 -metil-propil)-2-propil-1 - {4- [2-( tetrazol-5-il )-fenil]fenil }-metil-imidazolt 0,15 g lítium-hidroxid-monohidráttal kezelve 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában, amely 174-177 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CD30D) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,94 (3H, triplett, J =
7.5 Hz); 1,50-1,65 (2H, multiplett); 1,63 (3H, szingulett); 1,85-2,05 (2H, multiplett); 2,76 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 5,80 (2H, AB-kvartett, delta = 0,14 ppm, J = 16,5 Hz); 7,01 (2H, dublett, J =
8.5 Hz); 7,11 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,48-7,75 (4H, multiplett).
25. példa
Pivaloil-oxi-metil l-[(2-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-( I-hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5karboxilát (3-1. számú vegyület)
25(a) Etil 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4ilJ-metil)-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
A 9. referenciapéldában leírtak szerint előállított 6 g etil 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát 40 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 3,00 g kálium-terc-butoxidot, majd 10 perces keverés után 9,00 g terc-butil 4'-(bróm-metiI)bifenil-2-karboxilátból 40 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatot adunk. A reakcióelegyet először 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 50 ’C-on keverjük, azután vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk; eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Dy módon 11,6 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, amely 85 °C felett lágyul.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,23 (3H, triplett, J =
Hz); 1,24 (9H, szingulett); 1,60 (6H, szingulett);
1,82 (2H, szextett, J = 7 Hz); 2,67 (2H, triplett, J =
Hz); 4,24 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,51 (2H, szingulett); 5,72 (IH, szingulett); 6,87-7,85 (8H, multiplett).
25(b) 1 -{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil)-4-(l-hidroxi-1 -metíl-etil)-2-pmpil-imidazol5-karbonsav
Az előző, (a) lépésben leírtak szerint előállított 11,6 g etil l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxiIát 60 ml dioxánnal készült oldatához 4,8 g lítium-hidroxidmonohidrát 100 ml vízzel készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keveijük 16 órán át. A dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot jeges vízzel és etil-acetáttal, majd 114 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és aztán az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos maradékot diizopropil-éterrel eldolgozzuk, majd szűréssel összegyűjtjük, így 9,09 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 155-157 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, szingulett);
1,53-1,65 (2H, multiplett); 1,65 (6H, szingulett);
2,91 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 5,90 (2H, szingulett);
7,09 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,21-7,48 (5H, multiplett); 7,75 (IH, dublett, J = 9 Hz).
25(c) (Pivaloil-oxi-metil) 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-( 1 -hidroxi-1-metiletil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát Az előző, (b) lépésben leírtak szerint előállított g l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)2-propil-imidazol-5-karbonsav 70 ml Ν,Ν-dimetilacetamiddal készült oldatához 2,13 ml klór-metil-pivalátot és 3,99 g kálium-karbonátot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, 2 órán át 50 ’Con keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és végül belőle az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 6,80 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 106-107 ’Con olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,25 (9H, szingulett);
1,32 (9H, szingulett); 1,71 (6H, szingulett); 1,79—
HU 211 934 A9
1,90 (2H, multiplett); 2,75 (2H, triplett, J = 8 Hz);
5,50 (IH, szingulett); 5,59 (2H, szingulett); 5,92 (2H, szingulett); 7,05 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,347,56 (5H, multiplett); 7,85 (2H, dublett, J = 7 Hz).
25(d) (Pivaloil-oxi-metil) l-[(2'-karboxi-bifenil-4il)-metil]-4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
Az előző (c) lépésben leírtak szerint előállított 6,6 g (pivaloil-oxi-metil) 1 - {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát és 57 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldat elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot a kristályosodás megindítása céljából etil-acetáttal eldolgozzuk, így 6,52 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid formájában, amely 170-173 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,87 (3H, triplett, J =
Hz); 1,10 (9H, szingulett); 1,45-1,60 (2H, multiplett); 1,58 (6H, szingulett); 2,96 (2H, triplett, J =
7,5 Hz); 5,65 (2H, szingulett); 5,87 (2H, szingulett); 7,17 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,33 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,43-7,60 (3H, multiplett); 7,74 (IH, dublett, J = 8 Hz).
26. példa (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát (3-13. számú vegyület) 26(a) (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) I-([2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metilf-4-(l-hidroxi-1metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát A 25(c) példában leírt eljárást követjük, és a 25(b) példa szerint előállított 0,50 g l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2propil-imidazol-5-karbonsav, 0,19 g izopropoxi-karbonil-oxi-metil-klorid és 0,33 g kálium-karbonát elegyét 6 ml N,N-dimetil-acetamidban 3 órán át szobahőmérsékleten keverve 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában, amely 85-87 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,99 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,23 (9H, szingulett);
1,29 (6H, dublett, J = 6 Hz); 1,63 (6H, szingulett);
1,70-1,85 (2H, multiplett); 2,68 (2H, triplett, J =
Hz); 4,89 (IH, kvintett, J = 6 Hz); 5,38 (IH, szingulett); 5,51 (2H, H, szingulett); 5,82 (2H, szingulett); 6,97 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,26-7,48 (5H, multiplett); 7,77 (IH, dublett, J = 8 Hz).
26(b) (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metilj-4-(l-hidroxi-I-metil-etil)-2propil-imidazol-5-karboxilát
Az 25(d) példában leírt eljárást követjük, és a fenti, (b) lépés szerint előállított 0,46 g (izopropoxi-karboniloxi-metil) l-{ [2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil }-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5karboxilátot 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezelve 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf por formájú hidrogén-klorid alakjában, amely 153-155 ’Con olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,98 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,29 (6H, dublett, J =
Hz); 1,50-1,65 (2H, multiplett); 1,76 (6H, szingulett); 3,13 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,90 (IH, kvintett, J = 6 Hz); 5,55 (2H, szingulett); 5,82 (2H, szingulett); 7,02 (2H, dublett, J =6,5 Hz); 7,21-7,57 (5H, multiplett); 7,96 (IH, dublett, J = 8 Hz).
27. példa (Etoxi-karbonil-oxi-metil) l-[(2’-karboxi-bifenil-4il)-metil]-4-( 1 -hidroxi-] -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát (3-9. számú vegyület)
27(a) (Etoxi-karbonil-oxi-metil) l-f[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-(]-hidroxi-1-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát A 25(c) példában leírt eljárást követjük, és a 25(b) példa szerint előállított 0,55 g l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil )-2propil-imidazol-5-karbonsavból, 0,30 g etoxi-karboniloxi-metil-kloridból és 0,50 g kálium-karbonátból 0,69 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,99 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,23 (9H, szingulett);
1,29 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,64 (6H, szingulett);
1,74-1,85 (2H, multiplett); 2,69 (2H, triplett, J =
7,5 Hz); 4,21 (2H, kvartett, J =7 Hz); 5,39 (IH, szingulett); 5,52 (2H, szingulett); 5,83 (2H, szingulett); 6,97 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,26-7,51 (5H, multiplett); 7,77 (IH, dublett, J = 6,5 Hz.
7(b) (Etoxi-karbonil-oxi-metil)-1-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
A 25(d) példában leírt eljárást követjük, és 0,69 g az előző (a) lépés szerint előállított (etoxi-karbonil-oximetil)- {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil) 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot 4 N dioxános hidrogén-kloriddal kezelve 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid formájában, amely amorf por és 70 ’C felett lágyul.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J =
Hz); 1,19 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,5-1,65 (2H, multiplett); 1,59 (6H, szingulett); 2,96 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,15 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,64 (2H, szingulett); 5,84 (s); 7,18 (2H, dublett, J = 8 Hz);
7,32-7,61( 5H, multiplett); 7,74 (IH, dublett, J = 7 Hz).
28. példa
J-(Izopropoxi-karbonil-oxi)-etil- ]-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil}-4-(]-hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát (3-14. számú vegyület) 28(a) 1 -(Izopropoxi-karbonil-oxi )-etil-l-{[ 2'-( tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-(l -hidroxi-1 metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát A 25(c) példában leírt eljárást követjük, így 0,50 g, a 25(b) példa szerint előállított l-{[2'-(terc-butoxi-kar58
HU 211 934 A9 bonil)-bifenil-4-il]-metil )-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2propil-imidazol-5-karbonsavatés0,21 g l-(izopropoxikarbonil-oxi)-etil-kloridot 0,40 g kálium-karbonát 6 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatával 16 órán át 60 ”C-on keverünk, és 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,26 (H, szingulett);
1,27 (6H, dublettek dublettje, J = 4,5 és 6 Hz); 1,42 (3H, dublett, J =5,5 Hz); 1,64 (6H, dublett, J =
Hz); 1,75-1,80 (2H, multiplett); 2,65 (2H, dublett, J = 7,5 Hz); 4,86 (IH, kvintett, J = 6 Hz); 5,50 (2H, szingulett); 6,90 (IH, kvartett, J =5,5 Hz);
6,97 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,26-7,50 (5H, multiplett); 7,78 (IH, dublett, J = 8 Hz).
28(b) 1 -(Izopropoxi-karbonil-oxi)-etil J-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi- l-metil-etil)-2propil-imidazol-5-karboxilát
A 25(d) példában leírtak szerint járunk el, és az előző (a) lépésben előállított 0,60 g 1-(izopropoxikarbonil-oxi)-etil 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4-il]-metil )-4-(1 -hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezelve 0,41 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid formájában, amely amorf por és 9496 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,94 (3H, triplett, J =7 Hz); 1,27 (6H,’dublettek dublettje, J = 6,5 és 11 Hz); 1,47 (3H, dublett, J =
5,5 Hz); 1,50-1,65 (2H, multiplett); 1,76 (6H, dublett, J = 8,5 Hz); 3,08 (2H, széles triplett, J = 8 Hz);
4.86 (IH, szeptett, J = 6 Hz); 5,56 (2H, szingulett);
6.87 (IH, kvartett, J =5,5 Hz); 7,04 (2H, dublett,
J = 7,5 Hz); 7,27-7,65 (5H, multiplett); 7,97 (IH, dublett, J = 8 Hz).
29. példa (5-Metil-2-oxo-),3-dioxolén-4-il)-metil-1-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil ]-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)2-propil-imidazol-5-karboxilát (3-25. számú vegyület)
29(a) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil ){12'-( terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-ilJ-metil}-4(l-hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
A 25(c) példában leírtak szerint járunk el, és a 25(b) példában előállított 0,50 g l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karbonsavat 0,27 g (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4il)-metil-bromiddal és 0,3 g kálium-karbonáttal 6 ml Ν,Νdimetil-acetamidban reagáltatunk, így 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk gumíszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,99 (3H, triplett, J = 6,5 Hz); 1,28 (9H, szingulett);
1,64 (6H, szingulett); 1,55-1,90 (2H, multiplett);
2,07 (3H, szingulett); 2,70 2H, triplett, J = 7 Hz);
4,90 2H, szingulett); 5,47 (2H, szingulett); 5,51 (IH, szingulett); 6,91 (2H, szingulett, J =8,5 Hz);
7,2-7,9 (6H, multiplett).
29(b) (5-metil-2-oxo-},3-dioxolén-4-il)-metil-l[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi- 1-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
A 25(d) példában leírt eljárást követjük, és 0,65 g, az előző (a) lépésben előállított (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-1 - {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4- il]-metil} -4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezelve 0,54 g amorf port kapunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, és 90-93 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,5-1,7 (2H, multiplett); 1,59 (6H, szingulett); 2,11 (3H, szingulett); 3,00 2H, triplett, J =
7,5 Hz); 5,13 (2H, szingulett); 5,63 (2H, szingulett); 7,13 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,26-7,75 (6H, multiplett).
30. példa (Pivaloil-oxi-metil) l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metilJ-4-(l-hidroxi-I-metil-etil)-2-propil-imidazol-5karboxilát (3-1. számú vegyület)
30(a) (Pivaloil-oxi-metil) 1 -j[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-ilj-metil)-4-( 1 -hidroxi- 1-metiletil )-2-propil-imidazol-5-karboxilát A 25(a) példában leírt eljárást követjük, és 500 mg, a 22(ii) referenciapélda szerinti előállított (pivaloiloxi-metil) 4-(l -hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazoI5- karboxilátot 560 mg terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxiláttal reagáltatunk. 0,81 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja és mágneses magrezonancia spektruma azonos a 25(c) példában leírtak szerint előállított vegyületével.
30(b) (Pivaloil-oxi-metil) 1 -[(2'-karboxi-bifenil-4il )-metil]-4-( 1-hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
A 25(d) példában leírtak szerint járunk el, és az előző (a) lépésben előállított 0,5 g (pivaloil-oxi-metil) l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-(lhidroxi-l-metil-etil)-2-propiI-imidazol-5-karboxilátból kiindulva 0,45 g kristályos anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja. A tennék olvadáspontja és mágneses magrezonancia spektruma azonos a 25(d) példában leírtak szerint előállított vegyületével.
31. példa (Pivaloil-oxi-metil) 2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil4-il)-metil)-4-(]-hidroxi-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát (3-27. számú vegyület)
3l(a) Metil l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il)-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi- 1-me til-etil)-imidazol-5-karboxilát
A 25(a) példában leírt eljárást követjük, és 2,00 g,
21. referenciapélda szerint előállított metil 2-butil-4(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-imidazol-5-karboxilátból és 3,03 g terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátból kiindulva 3,54 g cím szerinti vegyületet kapunk szirup formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
HU 211 934 A9
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, szingulett);
1,33-1,46 (2H, multiplett); 1,64 (6H, szingulett);
1,68-1,78 (2H, multiplett); 2,70 (2H, triplett, J =
Hz); 3,78 (3H, szingulett); 5,50 (2H, szingulett);
5,70 (IH, szingulett); 6,97 (2H, dublett, J =
8.5 Hz); 7,26-7,33 (3H, multiplett); 7,37-7,54 (2H, multiplett); 7,76-7,81 (IH, multiplett).
31(b) l-{l2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il)metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5karbonsav
A 25(b) példában leírtak szerint járunk el, és az előző, (a) lépésben előállított 3,31 g metil l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-( 1 -hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot 2,37 g lítium-hidroxid-monohidráttal hidrolizálva 2,46 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 158-159 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, szingulett);
1,25-1,38 (2H, multiplett); 1,52-1,65 (2H, multiplett); 1,68 (6H, szingulett); 2,83 (2H, triplett, J =
6.5 Hz); 5,81 (2H, szingulett); 7,07 (2H, dublett,
J = 8,0 Hz); 7,22-7,28 (2H, multiplett); 7,34-7,50 (2H, multiplett); 7,74-7,78 (IH, multiplett).
3l(c) (Pivaloil-oxi-metil) l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metilj-2-butil-4-( 1 -hidroxi-1metil-etil)-imidazol-karboxilát
A 25(c) példában leírt eljárást követjük, és az előző, (b) lépésben előállított 0,40 g l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-imidazol-5-karbonsavat klór-metil-pivaláttal kálium-karbonát jelenlétében észterezve 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk szirup formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,17 (9H, szingulett);
1,24 (9H, szingulett); 1,32-1,47 (2H, multiplett);
1,63 (6H, szingulett); 1,66-1,79 (2H, multiplett);
2,69 (2H, triplett, J = 8 Hz); 5,41 (IH, szingulett);
5,51 (2H, szingulett); 5,83 (2H, szingulett); 6,97 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,25-7,28 (3H, multiplett);
7,38-7,51 (2H, multiplett); 7,75-7,79 (IH, multiplett).
31(d) (Pivaloil-oxi-metil) 2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
A 25(d) példában leírtakat követjük, és az előző, (c) lépésben kapott 0,48 g (pivaloil-oxi-metil) l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil]-metil} -2-butil-4-( 1 -hidroxil-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezelve 0,45 g amorf szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja és 127 ’C-on kezdődő lágyulás után 139— 144 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,80 (3H, triplett, J =
7.5 Hz); 1,10 (9H, szingulett); 1,21-1,35 (2H, multiplett); 1,39-1,50 (2H, multiplett); 1,58 (6H, szingulett); 2,96 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 5,64 (2H, szingulett); 5,88 (2H, szingulett); 7,17 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,32-7,34 (3H, multiplett); 7,43-7,49 (IH, multiplett); 7,55-7,61 (IH, multiplett), 7,737,75 (IH, multiplett).
32. példa (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) 2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-1-metil-etil)imidazol-5-karboxilát (3-39. számú vegyület)
32(a) (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) l-(l2'-(tercbutoxi-karbonil )-bifenil-4-il ]-metil}-2-butil-4-( l hidroxi- l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát A 25(c) példában leírt eljárást követjük, és a 31 (b) példa szerint előállított 0,40 g l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-(l -hidroxi-1 -metiletil)-imidazol-5-karbonsavat 0,15 g izopropoxi-karbonil-oxi-metil-kloriddal és 0,31 g kálium-karbonáttal reagáltatva 0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk 9193 ’C-on olvadó kristályos anyag formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, szingulett);
1,29 (6H, dublett, J = 6 Hz); 1,35-1,45 (2H, multiplett); 1,63 (6H, szingulett); 1,65-1,80 (2H, multiplett); 2,71 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,90 (IH, szeptett, J = 6 Hz); 5,39 (IH, szingulett); 5,51 (2H, szingulett); 5,82 (2H, szingulett); 6,98 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,25-,730 (3H, multiplett); 7,35-7,52 (2H, multiplett); 7,75-7,80 (IH, multiplett).
32(b) (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) 2-butil-l1(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi- 1-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
A 25(d) példában leírt eljárásnak megfelelően
0,4 g, az előző (a) lépésben előállított (izopropoxi-karbonil-oxi-metil)-l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4 -il J-metil} -2-butiI-4-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-imidazol5-karboxilátot 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezelünk, így 0,39 g kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 154— 156 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,81 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,21 (6H, dublett, J =6,5 Hz); 1,23-1,36 (2H, multiplett); 1,38-1,52 (2H, multiplett); 1,59 (6H, szingulett); 2,98 (2H, triplett, J = 6,5 Hz); 4,79 (IH, szeptett, J =6,5 Hz); 5,65 (2H, szingulett);
5,85 (2H, szingulett); 7,18 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,30-7,38 (3H, multiplett); 7,42-7,62 (2H, multiplett); 7,74 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
33. példa (5-Metil-2-oxo-I,3-dioxolén-4-il)-metil 2-butil-l-[(2'karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)imidazol-5-karboxilát(3-51. számú vegyület)
33(a) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil l-f[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifeniI-4-il]-metil}-2-butil-4(]-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát A 25(c) példában leírt eljárást követjük, és 0,40 g, a
31(b) példa szerint előállított l-{[2'-(terc-butoxi-kar60
HU 211 934 A9 bonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-imidazol-5-karbonsavat 0,22 g (5-metil-2-oxo1.3- dioxolén-4-il)-metil-bromiddal és 0,26 g káliumkarbonáttal 5 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban reagáltatva 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 156-157 ‘C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,27 (9H, szingulett);
1,30-1,45 (2H, multiplett); 1,62 (6H, szingulett);
1,65-1,80 (2H, multiplett); 2,07 (3H, szingulett);
2,70 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,89 (2H, szingulett);
5,46 (2H, szingulett); 5,55 (IH, szingulett); 6,91 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,26-7,50 (5H, multiplett); 7,76 (IH, dublett, J = 6,5 Hz).
33(b) (5-Metil-2-oxo-],3-dioxolén~4-il)-metil 2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-U)-metilj-4-(]-kidroxiI-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
A 25(d) példában leírt eljárásnak megfelelően az előző, (a) lépésben előállított 0,32 g (5-metil-2-oxo1.3- dioxolén-4-il-metil) l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)bifenil-4-il]-metil) -4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-imidazo 1-5-karboxilátot 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezelünk, és 0,26 g porszerű anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja és 70 ’C felett lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,82 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,20-1,40 (2H, multiplett); 1,40-1,60 (2H, multiplett); 1,59 (6H, szingulett); 2,12 (3H, szingulett); 2,98 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 5,14 (2H, szingulett); 5,63 (2H, szingulett); 7,13 (2H, dublett, J =
7,5 Hz); 7,30-7,60 (5H, multiplett); 7,74 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
34. példa
Ftalidil l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(]-hidnoxi-J-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát (3-26. számú vegyület)
34(a) Ftalidil I-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4-il]-metil}-4-( 1 -hidroxi-1-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
A 25(c) példában leírt eljárást követjük, és a 25(b) példa szerint előállított 0,50 g l-{[2'-(terc-butoxí-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2propil-imidazol-5-karbonsavat 6 ml N,N-dimetil-acetamidban 0,25 g 3-bróm-ftaliddal és 0,3 g kálium-karbonáttal reagáltatjuk, így 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk 144 ‘C-on olvad kristályok formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm; 0,97 (3H, triplett, J = 75 Hz); 1,25 (9H, szingulett); 1,62 (6H, szingulett); 1,75 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,66 (2H, triplett, J = 6,5 Hz); 5,38 (2H, AB-kvartett, delta = 0,10 ppm, J = 17 Hz); 5,42 (IH, szingulett); 6,69 (2H, dublett, J =7,5 Hz); 7,15 (2H, dublett, J =
7,5 Hz); 7,28-7,89 (9H, multiplett).
34(b) Ftalidil l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-( 1hidrvxi-]-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát A 25(d) példában leírt eljárásnak megfelelően
0,45 g, az előző, (a) lépésben előállított ftalidil l-{ [2'(terc-butoxi-karbonil )-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezelünk, és 0,37 g amorf port kapunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, és 142-144 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,92 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,50-1,70 (2H, multiplett); 1,59 (6H, szingulett); 3,00 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 5,65 (2H, szingulett); 7,01 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,27 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,36-7,98 (9H, multiplett).
35. példa
Etil 4-( hidroxi-metil)-2-propil-I-{ 4-[2-( tetrazol-5il)-fenil]-fenil/-metil-imidazol-5-karboxilát (4-3. számú vegyület)
35(a) Dietil 2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil ]-fenil}-metil-imidazol-4,5-dikarboxilát A 12. referenciapélda szerint előállított 1,0 g dietil 2propil-imidazol-4,5-dikarboxilát 15 ml N,N-dimetilacetamiddal készült oldatához 0,441 g kálium-terc-butoxidot adunk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,19 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil-benzil-bromid 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után az elegyet vízzel hígítjuk és aztán etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és belőle az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,24 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,20 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,39 (3H, triplett, J = 7,5 Hz(; 1,59 (6H, szingulett); 1,61-1,72 (2H, multiplett); 2,55 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,20 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz);
4,39 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz); 5,30 (2H, szingulett); 6,78 (2H, dublett, J = 8 Hz); 6,92-7,52 (20H, multiplett); 7,90 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
35(b) Etil 4-(hidroxi-metil)-2-pnopil-]-(4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
Az előző (a) lépésben előállított 4,27 g dietil-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-4,5-dikarboxilát 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 ‘C-on és nitrogénatmoszférában 10 ml
1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk. A kapott elegyet 16 órán át 0 ’C-on hagyjuk állni, majd etil-acetátot és telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. 1 órás szobahőmérsékleten való keverés után a kivált csapadékot kiszűrjük, és az etil-acetátos réteget elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kristályos maradékot diizopropil-éterrel
HU 211 934 A9 mossuk, így 4,03 g cím szennti vegyületet kapunk, amely 135-138 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj) δ ppm: 0,94 (6H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,29 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,67-1,77 (2H, multiplett); 2,56 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 3,43 (IH, széles triplett, J = 4 Hz); 4,25 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 4,91 (2H, dublett, J = 4 Hz); 5,49 (2H, szingulett); 6,82 (2H, dublett, J =
7,5 Hz); 6,98-7,57 (20H, multiplett); 7,94 (IH, dublett, J = 7 Hz).
35(c) Etil 4-(hidroxi-metil)-2-propil-I-{4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 0,28 g, az előző (b) lépésben kapott etil 4-(hidroxi-metil)-2-propil-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 4 ml 75 térfogat%os vizes ecetsavval készült oldatát 2 órán át 60 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot toluolban oldjuk. A kapott oldatot ismét bepároljuk csökkentett nyomáson a lehető legtöbb víz és ecetsav eltávolítására. A maradékot aztán kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1től 4:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,80 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,20 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,45-1,65 (2H, multiplett); 2,44 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,20 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz);
4,58 (2H, szingulett); 5,43 (2H, szingulett); 6,78 (2H, dublett, J = 7,5 Hz); 6,98 (2H, dublett, J =
7,5 Hz); 7,38-7,60 (3H, multiplett); 7,79 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
36. példa
4-(Hidroxi-metil)-2-propil-l-/4-[2-(tetrazol-5-il)fenilJ-fenil)-metil-imidazol-5-karbonsav (4-1. számú vegyület)
A 35(c) példában leírt módon előállított 0,20 g etil
4-(hidroxi-metil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]fenil)-metil-imidazol-5-karboxilát és 0,10 g lítiumhidroxid-monohidrát elegyét 3 ml vízben szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át, majd 16 órán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyhez ezután 2,38 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 233 ’Con bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,59 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,58 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,64 (2H, szingulett); 5,62 (2H, szingulett); 6,98 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,08 2H, dublett, J = 8 Hz); 7,39-7,69 (4H, multiplett).
37. példa (Pivaloil-oxi-metil) 4-(hidroxi-metil)-2-propil-l-{4l2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenill-metil-imidazol-5-karboxilát (4—4. számú vegyület)
37(a) 4-(Hidroxi-metil)-2-propil-1 -{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav A 35(b) példában leírtak szerint előállított 1,22 g etil-4-(hidroxi-metil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiI-tetrazoI-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 5 ml dioxánnak készült oldatához 0,66 g lítium-hidroxid-monohidrát 20 ml vízzel készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet 5 órán át 80 ’C-on keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyből a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a vizes maradékot jéggel és etil-acetáttal, majd 15,7 ml 1 N vizes hidrogén-klorid oldattal elegyítjük. A csapadék formájában kivált cím szerinti vegyületet szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A szűrletből az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és belőle az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot dietil-éterrel mossuk, és így további cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A két részletben elkülönített cím szerinti vegyület tömege egyesítés után 0,98 g, és a terméket közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk fel a következő, észterezési reakcióban.
37(b) (Pivaloil-oxi-metil) 4-(hidroxi-metil-2-propil]-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A fenti (a) lépésben leírtak szerint előállított 0,98 g 4-(hidroxi-metil)-2-propil-1 -{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]-feniI}-metíI-imidazoI-5-karbonsav 10 ml N,Ndimetil-acetamiddal készült oldatához 0,30 g káliumkarbonátot és 0,24 g pivaloil-oxi-metil kloridot adunk, és a kapott elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,91 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj) δ ppm:
0,89 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,18 (9H, szingulett);
1,70 (IH, szextett, J =7,5 Hz); 2,52 (2H, triplett,
J = 8 Hz); 3,35 (IH, széles szingulett); 4,83 (2H, szingulett); 5,42 (2H, szingulett); 5,80 (2H, szingulett); 6,76 (2H, dublett, J = 8 Hz); 6,92-7,51 (20H, multiplett); 7,90 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
37(c) (Pivaloil-oxi-metil) 4-(hidroxi-metil)-2-propil-l-/4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5-karboxilát
A 35(c) példában leírt eljárás szerint 0,91 g, a fenti, (b) lépésben kapott (pivaloil-oxi-metil) 4-(hidroxi-metil)- 2-propil -1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} metil-imidazol-5-karboxilátot 75 térfogat%-os vizes ecetsavval detritilezünk, és 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amely 60 ’C felett lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
HU 211 934 A9
0,94 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,14 (9H, szingulett); 1,72 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,61 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 2,90 (2H, széles szingulett); 4,77 (2H, szingulett); 5,49 (2H, szingulett); 5,84 (2H, szingulett); 6,94 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,15 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,26-7,61 (3H, multiplett); 8,07 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
38. példa
Metil 2-butil-4-(hidroxi-metil)-]-{4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (4-47. számú vegyült)
38(a) Dimetil 2-butil-l-(4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-4,5-dikarboxilát A 35(a) példában leírtak szerint járunk el, de 0,50 g, a 4. referenciapéldában előállított dimetil 2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilátot és 1,17 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5il)-fenil]-benzil-bromidot használunk kiindulási anyagként, így 0,51 g cím szerinti vegyülethez jutunk amorf szilárd anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm; 0,85 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,20-1,80 (4H, multiplett); 2,59 (2H, triplett, J = 8,0 Hz); 3,73 (3H, szingulett); 3,92 (3H, szingulett); 5,30 (2H, szingulett); 6,6-7,6 (22H, multiplett); 7,8-8,0 (IH, multiplett).
38(b) Metil 2-butil-4-(hidroxi-metil)-l-(4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5-karboxilát
A 35(b) példában leírtak szerint járunk el, és a fenti (a) lépésben előállított 0,51 g dimetil 2-butil-l-{4-[2(tritiI-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-4,5-dikarboxilátot 0,99 ml 1.5 mólos toluolos di izobutil-alumínium-hidrid-oldattal redukáljuk, így 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,23-1,36 (2H, multiplett); 1,58-1,70 (2H, multiplett); 1,80-1,95 (IH, multiplett); 2,54 (2H, triplett, J = 8,0 Hz); 3,72 (3H, szingulett); 4,85 (2H, dublett, J =6,0 Hz); 5,43 (2H, szingulett); 6,77 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 6,92-6,95 (4H, multiplett); 7,08 (2H, dublett, J = 85 Hz); 7,22-7,51 (14H, multiplett); 7,87-7,90 (IH, multiplett).
38(c) Metil 2-butil-4-(hidroxi-metil)-J/4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A fenti (b) lépésben előállított 0,44 g metil-2-butil4-(hidroxi-meti)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-imidazol-5-karboxilát 10 ml metanollal készült oldatát 0,70 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, így 0,30 g cím szerinti vegyületet különítünk el hidroklorid formájában, szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,81 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,19-1,32 (2H, multiplett); 1,38-1,51 (2H, multiplett); 2,95 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,80 (2H, szingulett); 5,71 (2H, szingulett); 7,20-7,75 (8H, multiplett).
39. példa
2-Butil-4-(hidroxi-metil)-]-/4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav (4—46. számú vegyület)
A 36. példában leírtak szerint járunk el, de a 38(c) példában előállított 0,30 g metil 2 butil-4-(hidroxi-metil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol5-karboxilátot és 2,50 ml 1 N vizes nátrium-hidroxi-oldatot használunk kiindulási anyagként, így 95 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 215-217 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,82 (3H, triplett, J =
7.5 Hz); 1,27 (2H, multiplett); 1,52 (2H, multiplett); 2,56 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,60 (2H, szingulett); 5,58 (2H, szingulett); 6,94 (2H, dublett, J =
8.5 Hz); 7,06 (2H, dublett, J =8,5 Hz); 7,50-7,70 (4H, multiplett).
példa
Etil 4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-1 -{4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (4-30. számú vegyület)
40(a) Etil 4-formil-l-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A 35(b) példa szerint előállított 2,0 g etil 4-(hidroximetil)-2-propil-1 - {4- [2-( tri til-tetrazol-5-il )-fenil]-feni 1} metil-imidazol-5-karboxilát 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához 6 g aktivált mangán-dioxidot adunk és a kapott elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után a mangán-dioxidot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 177— 179 °C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,29 (3H, triplett, J =
Hz); 1,74 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,57 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,29 (2H, kvartett, J = 7 Hz);
5,49 (2H, szingulett); 6,76 (2H, dublett, J =
8,5 Hz); 6,92-7,88 (20H, multiplett); 7,90 (IH, dublett, J = 7,5 Hz); 10,42 (IH, szingulett).
40(b) Etil 4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-J-f4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát Az előző, (a) lépés szerint előállított 1,2 g etil 4-formil-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)metil-imidazol-5-karboxilát 5 ml tetrahidrofiiránnal készült oldatához -10 ‘C- hőmérsékleten 4,0 ml 1 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk, majd a keletkezett elegyet 3 órán át -10 és 0 ’C közötti hőmérsékleten keverjük. A 3 óra eltelte után a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, és a keverést szobahőmérsék63
HU 211 934 A9 létén még 20 percig folytatjuk. Az etil-acetátos réteget aztán elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilénklorid 1:4-től 1:2-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,23 g cím szerinti vegyületet különítünk el viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,22 (3H, triplett, J =
Hz); 1,54 (3H, dublett, J = 7 Hz); 1,68 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,50 2H, triplett, J = 7,5 Hz); 3,82 (IH, dublett, J =8 Hz); 4,18 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,23 (IH, kvintett, J = 7 Hz); 5,42 (2H, szingulett); 6,76 (2H, dublett, J = 8 Hz); 6,93-7,52 (20H, multiplett); 7,88 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
40(c) Etil 4-(l-hidroxi-metil)'2-propil-]-j4-l2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenilj-metil-imidazol-5-karboxilát A 35(c) példában leírt eljárást követjük, és 1,23 g, az előző, (b) lépésben előállított etil (4-(l-hidroxi-metil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil }metil-imidazol-5-karboxilátot 75 térfogat%-os vizes ecetsav-oldattal kezelünk, így 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,24 (3H, triplett, J =
Hz); 1,42 (3H, dublett, J = 6 Hz); 1,59 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,50 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,22 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,13-5,20 (IH, multiplett);
5,44 (2H, AB-kvartett, delta = 0,12 ppm, J =
1,65 Hz); 6,78 (2H, dublett, J =8 Hz); 6,99 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,38-7,59 (3H, multiplett); 7,76 (IH, dublett, J = 75 Hz).
41. példa
4-(l-Hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-ilfenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav (4-29. számú vegyület)
A 36. példában leírt eljárásnak megfelelően 0,82 g, a 40(c) példában előállított etil 4-[l-hidroxi-etil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol5-karboxilátot 0,43 g lítium-hidroxid-monohidráttal hidrolizálunk, így 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amely 198-201 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,86 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,38 (3H, dublett, J =6,5 Hz); 1,55 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,58 (2H, triplett, J = 8 Hz);
5,21 (IH, kvartett, J =6,5 Hz); 5,61 (2H, szingulett); 6,95-7,08 (4H, multiplett); 7,51-7,70 (4H, multiplett).
42. példa
Etil 4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-]-(4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenilj-metil-imidazol-5-karboxilát (4-30. számú vegyület
42(a) Etil 4-( l-hidroxi-etil)-2-pmpil-l-(4-l2-tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A 35(a) példában leírtakat követjük, azonban
113 mg, a 23(iii) referenciapélda szerint előállított (4(1 -hidroxi-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot,
2,80 mg 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzol-bromidot és 60 mg kálium-terc-butoxidot reagáltatunk, és 255 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában. Ezen termék mágneses magrezonancia spektruma azonos a 40(b) példában leírt módon előállított vegyületével
42(b) Etil 4-( 1 -hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil~imidazol-5-karboxilát A 35(c) példában leírt eljárást követjük, és 255 mg, az előző, (a) lépésben előállított etil 4-(l-hidroxi-metil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}metil-imidazol-5-karboxilátot 75 térfogat%-os ecetsavoldattal kezelve detritilezünk, így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Ezen vegyület mágneses magrezonancia spektruma azonos a 40(c) példában leírt módon előállított vegyületével.
43. példa
Etil 2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-]-(4-(2-(tetrazol-5-ilfenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (4—75. számú vegyület)
43(a) Etil 2-butil-4-( l-hidroxi-metil)-I-(4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]-fenil(-metil-imidazol-5-karboxilát A 35(a) példában leírtaknak megfelelően járunk el, de
400 mg, a 24(iii) referenciapéldában előállított etil 2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxilátot, 1,00 g 4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 197 mg kálium-terc-butilátot reagáltatunk, így 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,24 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,25-1,38 (2H, multiplett); 1,55 (3H, dublett, J =6,5 Hz); 1,60-1,72 (2H, multiplett); 2,54 (2H, triplett, J =8 Hz); 3,84 (IH, dublett, J =
6.5 Hz); 4,20 (2H, kvartett, J =7 Hz); 5,25 (IH, kvintett, J = 6,5 Hz); 5,44 (2H, szingulett); 6,78 (2H, dublett, J = 8 Hz); 6,94-7,54 (20H, multiplett); 7,90 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
43(b) Etil 2-butil-4-( 1 -hidroxi-etil)-I-(4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A 40(c) példában leírt módon 0,84 g, az előző (a) lépésben előállított etil 2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-1-{4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5karboxilátot 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal kezelünk, és 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,78 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,15-1,30 (2H, multiplett); 1,19 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,35 (3H, dublett, J =6,5 Hz); 1,44-1,60 (2H, multiplett); 2,49 (2H, triplett, J =8 Hz); 4,17 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,09 (IH, kvartett, J = 6,5 Hz); 5,35 és 5,45 (mindegyik IH, AB-kvartett, J =16,5 Hz); 6,89 (2H, dublett, J = 8 Hz); 6,96 (2H, dublett, J = 8 Hz), 730—7,50 (3H, multiplett); 7,65 (IH, dublett, J =
7.5 Hz).
HU 211 934 A9
44. példa
2-Butil-4-(l-hidroxi-etil)-l-(4-{2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav (4-74. számú vegyület)
A 36. példában leírtak szerint járunk el, és 0,54 g, 43(b) példában előállított etil 2-butil-4-( 1 -hidroxi-etil)1 - {4- [2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5karboxilátot 245 mg lítium-hidroxid-monohidráttal hidrolizálunk, így 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amely 214-217 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,82 (3H, triplett, J =
7.5 Hz); 1,27 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 1,37 (3H, dublett, J = 6,5 Hz); 1,50 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz);
2,58 (2H, triplett, J = 8 Hz); 5,20 (IH, kvartett, J =
6.5 Hz); 5,61 (2H, szingulett); 6,96 (2H, dublett,
J = 8 Hz); 7,06 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,50-7,66 (4H, multiplett).
45. példa
2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxamid (5-64) számú vegyület)
45(a) 4-Acetil-]-f[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4-il]-metil/-2-butil-imidazol-5-karbonitril
A 24(i) referenciapéldában előállított 0,843 g 4acetil-2-butil-imidazol-5-karbonitril 17 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához 0,192 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután
1,68 g terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot adunk hozzám, és a keverést 55 ’C-on 2,5 órán át folytatjuk. A keverés befejezése után vizes nátriumklorid-oldatot adunk az elegyhez, amelyet aztán etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1-től 2:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,93 (H, triplett, J = 7 Hz); 1,23 (9H, szingulett);
1,3-2,1 (4H, multiplett); 2,58 (3H, szingulett); 2,75 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,32 (2H, szingulett); 7,08,0 (8H, multiplett).
45(b) }-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metilj-2-butil-4-( l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karbonitril
A fenti, (a) lépésben leírt módon kapott 1,18 g 4-acetil-1 - {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-imidazol-5-karbonitril 30 ml etanollal készült oldatához 0,098 g nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nátrium-bór-hidrid feleslegét acetonnal elbontjuk, és aztán a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon,
1,18 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, szingulett),
1,3-1,5 (2H, multiplett); 1,60 (3H, dublett, J =
7,5 Hz); 2,6-2,8 (2H, multiplett); 5,00 (IH, kvartett, J = 6,5 Hz); 5,22 (2H, szingulett); 7,1-7,9 (H, multiplett).
45(c) ]-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil)-2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxatnid
Az előző, (b) lépésben leírtak szerint előállított
0,52 g l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil }-2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karbonitril 3 ml etanollal készült oldatához 12 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A 3 óra eltelte után a reakcióelegyet híg vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét, majd csak etil-acetátot használunk, így 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,90 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, szingulett);
1,2-1,5 (2H, multiplett); 1,6-1,8 (2H, multiplett);
1,66 (3H, dublett, J =6,45 Hz); 2,63 (2H, triplett, J = 8 Hz); 5,11 (IH, kvartett, J =6,5 Hz); 5,59 és
5,74 (mindegyik IH, AB-kvartett, J = 16 Hz); 7,07,9 (8H, multiplett).
45(d) 2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxamid
0,15 g, az előző, (c) lépésben leírtak előállított 1{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metiI} -2-butil4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxamidot 3 ml 4N dioxános hidrogén-klorid-oldatban egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyunk állni. Az oldatot aztán csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánnal eldolgozzuk, és az így kapott port szűréssel összegyűjtjük, így 0,105 g amorf szilárd anyagot különítünk el, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, és 212— 214 ’C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,94 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,3-1,6 (2H, multiplett); 1,59 (3H, dublett, J =6,5 Hz); 1,6-,20 (2H, multiplett); 3,0-3,4 (2H, multiplett); 5,16 (IH, kvartett, J = 6,5 Hz); 5,41 és 5,58 (mindegyik IH, AB-kvartett, J = 15 Hz); 7,1-7,9 (8H, multiplett).
HU 211 934 A9
46. példa
2-Butil-I-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metilj-4-(I-hidmxi-pmpil)-imidazol-5-karboxamid (5-65. számú vegyület)
46(a) ]-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil)-2-butil-4-pmpionil-imidazol-5-karbonitril A 45(a) példában leül eljárást követjük, azonban
0,923 g, a 25. referenciapéldának megfelelően előállított 2-butil-4-propionil-imidazol-5-karbonitrilt, 1,56 g terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifeniI-2-karboxilátot és
1,96 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót reagáltatunk 20 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, és így 184 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm; 0,91 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-,2,1 (4H, multiplett); 1,25 (9H, szingulett); 2,72 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,02 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,30 (2H, szingulett); 7,0-8,0 (8H, multiplett).
46(b) 1 -{ [2'-( terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il ]metil)-2-butil-4-(l-hidroxi-propil)-imidazol-5-karbonitril
A 45(b) példában leírtak szerint járunk el, de
451 mg, az előző, (a) lépésben kapott l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-proionil-imidazol-5-karbonitrilt és 36 mg nátrium-bór-hidridet reagáltatunk 10 ml etanolban, így 369 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,91 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,99 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,3 (IH, multiplett); 1,25 (9H, szingulett); 2,70 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,16 (IH, dublett, J = 6,5 Hz); 4,74 (IH, kvartett, J = 7 Hz); 5,21 (2H, szingulett); 7,0-8,0 (8H, multiplett).
46(c) 1-/[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil)-2-butil-4-(]-hidroxi-propil)-imidazol-5-karboxamid
Az előző, (b) lépésben leírt módon előállított
368 mg l-([2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-propil)-imidazol-5-karbonitril 20 ml etanollal készült oldatához 20 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 6 órán át visszafolyatás közben fonaljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet a 45(c) példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel, így 316 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,89 (6H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,3 (6H, multiplett); 1,24 (9H, szingulett); 2,61 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,76 (IH, triplett, J = 7 Hz); 5,52 és 5,83 (mindegyik IH, AB-kvartett, J = 17 Hz); 6,9-7,9 (8H, multiplett).
46(d) 2-Butil-1-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(]-hidroxi-propil)-imidazol-5-karboxamid A 45(d) példában leírt eljárást követjük, de 316 mg, az előző, (c) lépésben kapott l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l -hidroxi-propil)imidazol-5-karboxamidot és 10 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, így 148 mg amorf port kapunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, és 120 ’C felett lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm; 0,80 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,1-2,0 (H, multiplett); 2,94 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,85 (IH, triplett, J = 7 Hz); 5,68 (2H, szingulett); 7,0-7,8 (8H, multiplett).
47. példa
2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-butil)-imidazol-5-karboxamid (5-66. számú vegyület)
47(a) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-butiril-imidazol-5-karbonitril A 45(a) példában leírt módon járunk el, azonban
0,877 g, a 26. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-butil-4-butiril-imidazol-5-karbonitrilt, 1,53 g terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 0,175 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót reagáltatunk 18 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, és így 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm; 0,93 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,01 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,28 (9H, szingulett); 1,4-2,1 (6H, multiplett); 2,74 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,00 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,30 (2H, szingulett); 7,0-8,0 (8H, multiplett).
47(b) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metilj-2-butil-4-(l-hidroxi-butil)-imidazol-5-karbonitril
A 45(b) példában leírt eljárást követjük, azonban
0,99 g, az előző, (a) lépésben kapott l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-butiril-imidazol-5-karbonitrilt és 0,077 g nátrium-bórhidridet reagáltatunk 20 ml etanolban, így 0,88 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,7-1,2 (6H, multiplett); 1,2-2,1 (8H, multiplett); 1,23 (9H, szingulett); 2,71 (2H, triplett, J = 7 Hz);
4,28 (IH, dublett, J = 6 Hz); 4,82 (IH, kvartett, J = 6 Hz); 5,28 (2H, szingulett); 7,0-8,0 (8H, multiplett).
47(c) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxí-butil)-imidazol-5-karboxamid
Az előző (b) lépésben leírt módon előállított 0,86 g
- {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-(l-hidroxi-butil)-imidazol-5-karbonitril 14 ml etanollal készült oldatához 14 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet a 45(c) példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel, és 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
HU 211 934 A9
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,94 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,23 (9H, szingulett); 1,3-2,1 (8H, multiplett); 2,63 (2H, triplett, J = 8 Hz); 4,91 (IH, triplett, J = 7 Hz); 5,56 és 5,77 (mindegyik IH, AB-kvartett, J = 16 Hz); 7,0-7,8 (8H, multiplett).
47(d) 2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(l-hidroxi-butil)-imidazol-5-karboxamid
A 45(d) példában leírt eljárást követjük, azonban 0,58 g, az előző, (c) lépésben előállított l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxibutil)-imidazol-5-karboxamidot és 13 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, és 0,55 g amorf por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 110 C-on lágyulás közben olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,80 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,89 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,1-1,9 (8H, multiplett); 2,96 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,96 (IH, triplett, J = 7,5 Hz); 5,68 (2H, szingulett); 7,2-7,8 (8H, multiplett).
48. példa
2-Butil-J-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(I-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karboxamid 48(a) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil]-metil}2-butil-4-izobutiril-imidazol-5-karbonitril A 45(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
0,85 g, a 27. referenciapéldában előállított 2-butil-4izobutiril-imidazol-5-karbonitrilt, 1,34 g terc-butil-4'(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 170 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót reagáltatunk 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, így 1,62 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multiplett); 1,21 (6H, dublett, J = 7 Hz); 1,22 (9H, szingulett); 2,73 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,66 (IH, triplett, J = 7 Hz);
5,30 (2H, szingulett); 7,0-8,0 (8H, multiplett).
48(b) l-([2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil)-2-butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karbonitril
A 45(b) példában leírt eljárást követjük, de 500 mg, az előző, (a) lépésben előállított l-{[2'-(terc-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-izobutiril-imidazol-5-karbonitrilt és 25 mg nátrium-bór-hidridet reagáltatunk 20 ml etanolban, így 297 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,71,2 (9H, multiplett); 1,0-2,5 (5H, multiplett); 1,27 (9H, szingulett); 2,70 (2H, dublett, J = 7 Hz); 3,01 (IH, dublett, J = 7 Hz); 4,54 (IH, triplett, J = 7 Hz);
5,23 (2H, szingulett); 7,0-8,0 (8H, multiplett).
48(c) ]-[Í2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil)-2-butil-4-(}-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karboxamid
297 mg, az előző (b) lépésben előállított l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(lhidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karbonitril 20 ml etanollal készült oldatához 20 ml 1 N vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet a 45(c) példában leírt módon dolgozzuk fel, így 151 mg cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,66 (H, dublett, J = 7 Hz); 0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,01 (3H, dublett, J = 7 Hz); 1,0-2,4 (5H, multiplett); 1,22 (9H, szingulett); 2,59 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,40 (IH, dublett, J = 7 Hz); 5,53 és 5,83 (mindegyik IH, Ab-kvartett, J = 17 Hz); 6,9-7,9 (8H, multiplett).
48(d) 2-Butil-l-l(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4· (l-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karboxamid A 45(d) példában leírt eljárást követjük, azonban
151 mg az előző, (c) lépésben előállított l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karboxamidot és 5 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, így 119 mg amorf por formájában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 131 ’C-on lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,73 (3H, dublett, J =
6.5 Hz); 0,79 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,98 (3H, dublett, J = 6,5 Hz); 1,1-1,6 (4H, multiplett); 1,9—
2,1 (IH, multiplett); 2,98 (2H, triplett, J =7,5 Hz);
4,65 (IH, dublett, J = 8 Hz); 5,96 (2H, szingulett);
7,1-7,8 (8H, multiplett).
49. példa l-[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidmxi-butil)-2-propil-imidazol-5-karboxamid (5—4. számú vegyület) (49(a) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil)-4-butiril-2-propil-imidazol-5-karbonitril A45(a) példában leírt eljárást követjük, de 1,026 g, a
28. referenciapéldában megadott módon előállított 4-butiril-2-propil-imidazol-5-karbonitrilt, 1,91 g terc-butil 4'(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 0,209 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót reagáltatunk 20 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, így 1,70 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,00 (6H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, szingulett);
1,7-1,9 (4H, multiplett); 2,70 (2H, triplett, J =
7.5 Hz); 2,99 (H, triplett, J =7,5 Hz); 5,31 (2H, szingulett); 7,1-7,9 (H, multiplett).
49(b) 1 -{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-iljmetil}-4-( 1 -hidroxi-butil)-2-propil-imidazol-5-karbonitril
A 45(b) példában leírtak szerint járunk el, de
1,13 g, az előző, (a) lépésben előállított l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-butiril-2-propilimidazolt-5-karbonitrilt és 0,091 g nátrium-bór-hidri67
HU 211 934 A9 det reagáltatunk 23 ml etanolban, így 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,87 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,90 (3H, triplett, J =7,5 Hz); 1,17 (9H, szingulett); 1,2-1,4 (2H, multiplett); 1,5-1,7 (4H, multiplett); 2,67 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,58 (IH, multiplett); 5,34 (2H, szingulett); 5,41 (IH, dublett, J = 4,5 Hz); 7,1-7,7 (8H, multiplett).
49(c) l-í[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-4-(l-hidroxi-butil)-2-propil-imidazol-5-karboxamid
1,07 g, az előző (b) lépésben előállított l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-imidazo 1-5-karbonitril 16 ml etanollal készült oldatához 16 ml 1 N vizes nátrium-hídroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet a 45(c) példában leírt módon dolgozzuk fel, így 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj) δ ppm;
0,93 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,95 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,23 (9H, szingulett); 1,2-2,1 (6H, multiplett); 2,60 (2H, triplett, J = 8 Hz); 4,89 (IH, triplett, J = 7,5 Hz); 5,56 és 5,77 (mindegyik IH, AB-kvartett, J = 16 Hz); 7,0-7,8 (H, multiplett).
49(d)]-í(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-butil)-2-propil-imidazol-5-karboxamid A 45(d) példa szerinti eljárást követjük, azonban
0,82 g, az előző, (c) lépésben előállított l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi-bu til)-2-propil-imidazol-5-karboxamidot 17 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal reagáltatunk, így 0,78 g amorf por formájában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely lágyulás közben 118— 121 C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,93 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,1-1,5 (2H, multiplett); 1,7-2,1 (4H, multiplett); 2,9-3,1 (2H, multiplett); 5,00 (IH, triplett, J = 7,5 Hz); 5,46 és 5,56 (mindegyik IH, AB-kvartett, J = 15,5 Hz); 7,1-7,9 (8H, multiplett).
50. példa
2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l -hidroxi- l-metil-etil)-imidazol-5-karboxamid (5-69. számú vegyület)
50(a) l-f[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-( 1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5karboxamid
232 mg, a 10(a) példában leírtak szerinti előállított l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karbonitril 10 ml etanollal készült oldatához 10 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet a 45(c) példában ismertetett módon dolgozzuk fel, így 185 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,89 (3H, triplett, J =7 Hz); 1,0-2.0 (4H, multiplett); 1,23 (9H, szingulett); 1,68 (6H, szingulett); 2,62 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,63 (2H, szingulett); 6,9-7,9 (8H, multiplett).
50(b) 2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(]-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxamid
A 45(d) példában leírt eljárást követjük, azonban 185 mg, a fenti, (a) lépésben előállított l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il)-metil)-2-butil-4-(l-hidroxil-metil-etil)-imidazol-5-karboxamidot és 10 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, így 88 mg amorf szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 130-138 ’C-on lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,78 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,17-1,30 (2H, multiplett); 1,30-1,42 (2H, multiplett); 1,61 (6H, szingulett); 2,96 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 5,55 (2H, szingulett); 7,20-7,75 (8H, multiplett).
51. példa
2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-[l-hidroxi-2-metil-1-( 1-metil-etil )-propil ]-imidazol-5karboxamid (5-333. számú vegyület)
51(a) 1-íl 2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il ]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2-metil-l-( 1-metil-etil)propil ]-imidazol-5-karbonitril
A 45(a) példában elírt eljárást követjük, de 282 mg, a 30. referenciapéldában előállított 2-butil-4-[l-hidroxi-2-metil-l-(l-metil-etil)-propiI]-imidazol-5-karbonitrilt, 409 mg terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 47 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidriddiszperziót reagáltatunk 5 ml N,N-dimetil-acetamidban, így 513 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm;
0,7-1,1 (15H, multiplett); 1,0-2,0 (4H, multiplett);
1,21 (9H, szingulett); 2,15-2,60 (2H, multiplett);
2,68 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,20 (IH, szingulett);
5,26 (2H, szingulett); 6,9-8,0 (8H, multiplett).
51(b) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-[ 1 -hidroxi-2-metil-l-(1 -metil-etil)pmpil ]-imidazol-5-karboxamid
500 mg, az előző, (a) lépésben előállított l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-[ 1 hidroxi-2-metii-1 -(1 -metil-etil)-propil]-imidazol-5-karbonitril 10 ml etanollal készült oldatához 10 ml 1 N vizes nátrium-hidroxi-oldatot adunk, és a kapott elegyet visszafolyatás közben 20 órán át forraljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet a 45(c) példában leírt módon dolgozzuk fel, és így 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,7-1,1 (15H, multiplett); 1,0-2,1 (2H, multiplett);
1,20 (9H, szingulett); 2,2-2,9 (4H, multiplett); 5,59 (2H, szingulett); 6,8-7,9 (8H, multiplett).
HU 211 934 A9
51(c) 2-Butil-l-f (2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4[ Thidroxi-2-metil-1-(1 -metil-etil)-propil]-imidazol-5-karboxamid
A 45(d) példában leírt eljárást követjük, azonban 220 mg, az előző, (b) lépésben előállított l-([2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-[l-hidroxi-2-metil-1 -(1 -metil-etil)-propil]-imidazol-5-karboxamidot és 4,5 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, így 201 mg amorf szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 178— 181 C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) β ppm: 0,76 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,8-0,9 (12H, multiplett); 1,1-1,4 (4H, multiplett); 2,2-2,4 (2H, multiplett); 2,8-3,1 (2H, multiplett); 5,51 (2H, szingulett); 7,2-7,8 (8H, multiplett).
52. példa
2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid (5-63. számú vegyület)
52(a) Szukcinimido l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)bifenU-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidmxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
464 mg, a 4. példa szerinti előállított l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroximetil)-imidazol-5-karbonsav és 140 mg N-hidroxiszukcinimid 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 206 mg N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A keverés befejezése után a kivált anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:15 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 107-109 C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,89 (3H, triplett, J =7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multiplett); 1,23 (9H, szingulett); 2,70 (2H, triplett, J = 75 Hz); 2,69 (4H, szingulett); 4,10 (IH, széles szingulett); 4,96 (2H, szingulett); 5,56 (2H, szingulett); 7,00-7,90 (8H, multiplett).
52(b) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid
0,60 g, az előző, (a) lépésben előállított szukcinimido l-{ [2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,5 ml tömény vizes ammóniaoldatot adunk, és a cím szerinti vegyület kiválása azonnal megindul. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel és vízzel mossuk, így 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amely 222-224 ’Con olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,85 (3H, triplett, J =
Hz); 1,19 (9H, szingulett); 1,0-1,9 (4H, multiplett); 2,57 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,53 (2H, dublett, J =4,5 Hz); 5,63 (2H, szingulett); 5,83 (IH, triplett, J = 4,5 Hz); 6,95-7,8 (8H, multiplett).
52(c) 2-Butil-J-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(hidmxi-metil)-imidazol-5-karboxamid
0,28 g, az előző, (b) lépésben előállított l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamidot 3 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal keverünk szobahőmérsékleten 5 órán át, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyével eldolgozzuk, és a megszilárdult anyagot szűréssel összegyűjtjük, így 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid alakjában, amely 150 C felett lágyul és 235 C-on teljesen elbomlik.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,80 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,20-1,31 (2H, multiplett); 1,43-1,54 (2H, multiplett); 2,96 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,68 (2H, szingulett); 5,71 (2H, szingulett); 7,21-7,75 (8H, multiplett).
53. példa
N-Metil-2-butil-1-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid ((5-71. számú vegyület)
53(a)N-Metil-l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5karboxamid
0,278 g, az 52(a) példában leírtak szerinti előállított szukcinimido l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 3 ml metilén-kloriddal és 2 ml metanollal készült oldatához 0,4 ml 40 térfogat%-os vizes metil-amin-oldatot adunk szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A 16 óra eltelte után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, az említett sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 176 mg cím szerinti vegyületet különítünk el üvegszerű anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,23 (9H, szingulett);
1,0-2,0 (4H, multiplett); 2,54 (2H, triplett, J =
7,5 Hz); 2,91 (3H, dublett, J = 5 Hz); 4,70 (2H, szingulett); 5,62 (2H, szingulett); 6,9-7,85 (8H, multiplett); 8,38 (IH, kvartett, J = Hz).
53(b) N-Metil-2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)metil ]-4-(hidtOXi-metil )-imidazol-5-karboxamid Az előző, (a) lépésben kapott N-metil-l-{[2'-(tercbutoxi-karboniI)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-1 -(hidroximetil)-imidazol-5-karboxamidot 2 ml 4 N dioxános
HU 211 934 A9 hidrogén-klorid-oldattal hagyjuk szobahőmérsékleten 16 órán át állni, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett kristályos maradékot etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid alakjában, amely 205208 ”C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,81 (3H, triplett, J =7,5 Hz);
1,25 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 1,49 (2H, kvintett, J =
7,5 Hz); 2,75 (3H, dublett, J = 4,5 Hz); 2,96 (2H, triplett, J = 8 Hz); 5,64 (2H, szingulett); 7,21-7,75 (8H, multiplett); 8,91 (IH, kvartett, J = 4,5 Hz).
54. példa
N-( Etoxi-karbonil-metil)-2-butil-l [( 2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid (5-126. számú vegyület)
Az 53. példában leírt eljárást követjük, azonban 0,307 g, az 52(a) példában előállított szukcinimido l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-2-butil-4-(hidroxi-metil)imidazol-5-karboxilátot, 89 mg etil-glicinát-hidrokloridot és 0,089 ml trietil-amint reagáltatunk, így 0,202 g amorf por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely lágyulás közben 80 ’C felett olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,80 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,18 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,20-1,33 (2H, multiplett); 1,47 (2H, kvintett, J =7,5 Hz);
2.94 (2H, triplett, J = 8 Hz); 4,05 (2H, dublett, J = 6 Hz); 4,12 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 4,72 (2H, szingulett); 5,63 (2H, szingulett); 7,24-7,75 (8H, multiplett); 9,37 (IH, triplett, J = 6 Hz).
55. példa
N-(Karboxi-metil)-2-butil-[(2'-karboxi-bifenil-4il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid (5-125. számú vegyület)
Az 53. példában leírtak szerint járunk el, de 0,32 g, az
52(a) példában ismertetett módon előállított szukcinimido 1 - {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metiol} 2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 0,11 g terc-butil-glicinát-hidrokloridot és 80 mg 4-(dimetil-amino)-piridint reagáltatunk, és így 0,21 g amorf por formájában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 110 ’C felett lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,81 (3H, triplett, J = 1,25 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 1,48 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz);
2.95 (2H, triplett, J = 8 Hz); 3,98 (2H, dublett, J =
4,71 (2H, szingulett); 5,64 (2H, szingulett); 7,26-7,75 (8H, multiplett); 9,22 (IH, triplett, J = 6 Hz).
56. példa
N-[(S)-l-(Etoxi-karbonil-etil)-2-butil-l-[2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5karboxamid (5-128. vegyület)
Az 53. példában leírt eljárást követjük, azonban
0,39 g, az 52(a) példában ismertetett módon előállított szukcinimido 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot,
0,13 g etil-(S)-alanát-hidrokloridot és 0,21 ml trietilamint reagáltatunk, így 0,27 g amorf szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,82 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,17 (3H, triplett, J = 1,20-1,35 (2H, multiplett); 1,34 (3H, dublett, J = 7 Hz); 1,43-1,58 (2H, multiplett; 2,98 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,10 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 4,44 (IH, kvintett, J =7 Hz);
4,70 (2H, szingulett); 5,63 (2H, AB-kvartett, δ = 0,10 ppm, J = 16 Hz); 7,24-7,76 (8H, multiplett);
9,39 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
57. példa
N-[2-(Eloxi-karbonil)-etil ]-2-butil-[( 2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid (5-130. számú vegyület)
Az 53. példában leírt módon járunk el, azonban
305 mg, az 52(a) példában előállított szukcinimido 1{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 96 mg etil béta-alanát-hidrokloridot és 0,088 ml trietil-amint reagáltatunk, így 0,20 g amorf szilárd anyagként a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,82 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,16 (3H, triplett, J =7 Hz); 1,20-1,38 (2H, multiplett); 1,42-1,58 (2H, multiplett); 2,97 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 3,3-3,6 (4H, multiplett); 4,04 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 4,60 (2H, szingulett);
5,63 (2H, szingulett); 7,21-7,76 (8H, multiplett); 9,01 (IH, széles triplett).
58. példa
Metil (S)-N-{2-butil-l -1(2'-karboxi-bifenil-4-il)metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karbonil}-prolinát (5-335. számú vegyület)
Az 53. példában leírt eljárást követjük, azonban
529 mg, az 52(a) példában előállított szukcinimido 1{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifeniI-4-il]-metil} -2-butil4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 180 mg metil (S)-prolinát-hidrokloridot és 0,2 ml trietil-amint reagáltatunk, és így 0,39 g amorf por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely lágyulás közben 120 ’C felett olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,34 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 1,4-2,25 (6H, multiplett); 2,9-3,7 (2H, multiplett); 3,64 (3H szingulett); 4,34 (IH, triplett, J = 7,5 Hz); 4,55 (2H, szingulett); 5,25 és 5,56 (mindegyik IH, AB-kvartett, J = 15,5 Hz); 7,26-7,77 (8H, multiplett).
59. példa
2-Butil-I-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidmxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxamid (568. számú vegyület)
59(a) Metil ]-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-4-formil-imidazol-5-karboxilát Az 1 (b) példában leírt módon előállított 3,0 g metil-1 70
HU 211 934 A9 {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 18 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához 5,07 ml trietil-amint és 6,0 g kén-trioxid/piridin komplexet adunk felváltva 10 ’C és 15 ’C közötti hőmérsékleten, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 45 percig. A keverés befejezése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk az adott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és végül az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A viszszamaradó anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,88 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,25 (9H, szingulett);
1,1-2,1 (4H, multiplett); 2,77 (2H, triplett, J =
Hz); 3,91 (3H, szingulett); 5,65 (2H, szingulett);
6,9-7,9 (8H, multiplett); 10,48 (IH, szingulett).
59(b) Metil-1-{[2'-( terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-4-(]-hidroxi-2,2-dimetil-propil)imidazol-5-karboxi lát
1,32 g, az előző, (a) lépésben előállított metil 1{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil )-2-butil4-formil-imidazol-5-karboxilát 26 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -55 ’C-on és nitrogén alatt
2,77 ml 2 mólos tetrahidrofurános terc-butil-magnézium-bromid-oldatot adunk, és a kapott elegyet -55 ’C és -50 ’C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet 50 ml etilacetáttal hígítjuk, és telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,87 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,93 (9H, szingulett);
1,0-2,0 (4H, multiplett); 1,19 (9H, szingulett); 2,68 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 3,41 (IH, dublett, J =
Hz); 3,74 (3H, szingulett); 4,92 (IH, dublett, J =
Hz); 5,59 (2H, szingulett); 6,9-7,9 (8H, multiplett).
59(c) l-([2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metilJ-2-butil-4-(]-hidroxi-2,2,-dimetil-pmpil)imidazol-5-karbonsav
A 4. példában leírt eljárást követjük, és 0,87 g, az előző (b) lépésben előállított metil l-{[2'-(terc-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil)-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2dimetil-propil)-imidazol-5-karboxilátot 342 mg lítiumhidroxid-monohidráttal hidrolizálunk, így 0,73 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 199-201 ’C-on bomlás közben olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,84 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,89 (9H, szingulett); 1,16 (9H, szingulett); 1,22-1,4 (2H, multiplett); 1,58 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz); 2,64 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,78 (IH, szingulett); 5,68 (2H, AB-kvartett, δ
0,14 ppm, J = 17 Hz); 7,02 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,22-7,58 (5H, multiplett); 7,65 (IH, dublett, J =
7,5 Hz).
59(d) Szukcinimido ]-([2'-(terc-butoxi-karbonil)bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-( J-hidroxi-2,2-dimetilpropil )-imidazol-5-karboxilát
Az 52(a) példában leírt eljárást követjük, de 600 mg, az előző, (c) lépésben előállított l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karbonsavat, 172 mg N-hidroxiszukcinimidet és 250 mg N,N-diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk, így 663 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,01 (9H, szingulett);
1.21 (9H, szingulett); 1,38 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 1,73 (2H, kvintett, J =7,5 Hz); 2,71 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 2,84 (4H, szingulett); 4,99 (IH, dublett, J = 7,5 Hz); 5,53 (2H, szingulett); 7,03 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,26-7,50 (5H, multiplett); 7,77 (IH, dublett J = 7 Hz).
59(e) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-( l-hidroxi-2,2, -dimetil-propil)-imidazol-5-karboxamid
Az 52(b) példában leírt eljárást követjük, azonban az előző, (d) lépésben előállított 0,66 g szukcinimido 1 - {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil }-2-butil-4-(l -hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxilátból indulunk ki, és 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm.
0,89 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,96 (9H, szingulett);
1.22 (9H, szingulett); 1,34 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 1,64 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz); 2,62 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,67 (IH, dublett, J = 5,5 Hz); 5,48 és 5,82 (mindegyik IH, AB-kvartett, J = 16 Hz); 7,02 (2H, dublett, J =8,5 Hz); 7,23-7,50 (5H, multiplett); 7,76 (IH, dublett, J = 6,5 Hz).
59(f) 2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxamid
Az 52(c) példában leírt eljárást követjük, azonban 326 mg, az előző, (e) lépésben kapott l-{[2'-(terc-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil} - 2-butí 1-4-( 1 -hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxamidot használunk kiindulási anyagként, így 228 mg porszerű szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely lágyulás közben 150-154 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,80 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,91 (9H, szingulett); 1,24 (2H, szextett,
J = 7,5 Hz); 1,45 (2H, kvintett, J =7,5 Hz); 2,99 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,78 (IH, szingulett); 5,69
HU 211 934 A9 (2H, szingulett); 7,21 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,337,61 (5H, multiplett); 7,75 (IH, dublett, J = 8 Hz).
60. példa
-1(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxamid (5-6. számú vegyület)
60(a) Dietil 1 {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-propil-imidazol-4,5-dikarboxilát Az l(a) példában leírtak szerint járunk el, de 9,0 g, a 12. referenciapéldában előállított dietil 2-propil-imidazol-4,5-dikarboxilátot, 12,3 g terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 4,1 g kálium-terc-butilátot mint bázist reagáltatunk, és 16,47 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,95 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,5-2,0 (2H, multiplett); 1,23 (9H, szingulett); 1,25 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,37 (3H, triplett, J = 7 Hz); 2,69 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,26 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 4,38 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,48 (2H, szingulett); 7,07,9 (8H, multiplett).
60(b) Etil 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il ]-metil}-4-( hidroxi-metil)-2-propil-imidazol-5karboxilát
Az l(b) példában leírt eljárást követjük, és 16,47 g az előző (a) lépésben előállított dietil l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifeniI-4-il]-metil)-2-propil-imidazol-4,5dikarboxilátot redukálunk 44,4 ml 1,5 mólos tetrahidrofurános diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal, és 10,83 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 108-110 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,98 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, szingulett);
1,31 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,79 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 2,67 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,27 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 4,87 (2H, szingulett); 5,59 (2H, szingulett); 7,00 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,247,75 (5H, multiplett); 7,78 (IH, dublett, J = 7 Hz).
60(c) Etil 1-U2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-4-formil-2-propil-imidazol-5-karboxilát Az 59(a) példában leírt módon járunk el, és az előző, (b) lépésben előállított 2,71 g etil l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-(hidroxi-metil)l-propil-imidazol-5-karboxilátot 4,6 ml trietil-amin jelenlétében 5,5 g kén-trioxid/piridin komplexszel 17 ml dimetil-szulfoxidban oxidáljuk, és 2,57 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 117— 119 “C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,99 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,26 (9H, szingulett);
1,38 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,84 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 2,73 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,40 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,67 (2H, szingulett); 7,02 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,29-7,54 (5H, multiplett);
7,80 (IH, dublett, J = 8 Hz); 10,48 (IH, szingulett).
60(d) Etil 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-4-( 1 -hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propilimidazol-5-karboxilát
Az 59(b) példában leírtak szerint járunk el, és
1,14 g, az előző (c) lépésben előállított etil l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifeniI-4-iI]-metil} -4-formil-2-propilimidazol-5-karboxilátot 2,4 ml 2 mólos tetrahidrofurános terc-butil-magnézium-bromid-oldattal reagáltatunk, így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,0 (9H, szingulett);
1,25 (9H, szingulett); 1,35 (3H, triplett, J = 7 Hz);
1,77 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,68 (2H, triplett,
J = 7,5 Hz); 3,46 (IH, dublett, J = 9 Hz); 4,29 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 4,99 (IH, dublett J = 9 Hz); 5,62 (2H, szingulett); 7,00 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,297,54 (5H, multiplett); 7,80 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
60(e) l-{[21 -(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil)-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propilimidazol-5-karbonsav
A 4. példában leírt módon járunk el, és az előző (d) lépésben előállított 0,78 g etil l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil )-4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxiIátot 209 mg lítiumhidroxid-monohidráttal hidrolizálunk, így 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 207 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,89 (9H, szingulett); 1,15 (9H, szingulett); 1,63 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,63 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,79 (IH, szingulett); 5,63 és 5,76 (mindegyik IH, AB-kvartett, J =18,5 Hz); 7,02 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,22-7,67 (6H, multiplett).
60(f) Szukcinimido l-([2'-(terc-Butoxi-karbonil)bifenil-4-il]-metil)-4-(]-hidroxi-2,2-dimetil-propil)- 2-propil- imidazol-5-karboxilát Az 52(a) példában leírt eljárást követjük, de
300 mg, az előző (e) lépésben előállított l-{[2'-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-propil-imidazol4-karbonsavat, 110 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 130 mg Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk, így 321 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,94 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,98 (9H, szingulett);
1,18 (9H, szingulett); 1,75 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 2,64 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 3,12 (IH, dublett, J =9,5 Hz); 4,98 (IH, dublett, J =9,5 Hz);
5,52 (2H, szingulett); 7,0-7,9 (8H, multiplett).
60(g) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-4-(]-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propilimidazol-5-karboxamid
Az 52(b) példában leírtakat követjük, azonban az előző (f) lépésben előállított 0,13 g szukcinimido 1{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-iIJ-metil}-4-(l72 hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot használunk kiindulási anyagként, így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,90 (9H, szingulett);
1,24 (9H, szingulett); 1,60 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 2,58 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,65 (IH, dublett, J = 6 Hz); 5,33 és 5,87 (mindegyik IH, AB-kvartett, J = 16 Hz); 7,02 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,23-7,48 (5H, multiplett); 7,78 (IH, dublett, J = 6,5 Hz).
60(h) l-[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxamid
Az 52(c) példában leírtak szerint járunk el, azonban az előző, (g) lépésben előállított 139 mg l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxamidot használunk kiindulási anyagként, és 96 mg porszerű anyag alakjában a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, amely lágyulás közben 160 “C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,82 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,90 (9H, szingulett); 1,53 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,97 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,79 (IH, szingulett); 5,69 (2H, szingulett); 7,19-7,75 (8H, multiplett).
61. példa (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(l-hidroxi-I-metil-etil)-2-propil-l-(4-[2-tetrazol-5-il)-fenil}-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-17. számú vegyület)
61(a) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(lhidroxi-l-metil-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
1,14 g, a 31. referenciapélda szerint előállított (5metil-12-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil 4-( 1 -hidroxi-1 metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát és 2,35 g 4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromid 50 ml N,Ndimetil-acetamiddal készült oldatát keverés közben 0,97 g kálium-karbonát 100 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült és 60 C-ra melegített szuszpenziójához adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 3,5 órán át 60 ’C-on melegítjük, és aztán etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,4 g cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyag formájában. Ezt a terméket diizopropil-éterből átkristályosítva kapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet, amely 98-99 ’C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj) δ ppm: 0,89 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,62 (6H, szingulett);
1.6- 1,75 (2H, multiplett); 1,97 (3H, szingulett);
2,54 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,70 (2H, szingulett);
5,30 (2H, szingulett); 5,61 (IH, szingulett); 6,68 (2H, dublett, J = 7,5 Hz); 6,90-7,52 (20H, multiplett); 7,87 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
61(b) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(lhidroxi-l-metil-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
1,4 g az előző, (a) lépésben előállított (5-metil-2oxo-l,3-dioxolén 4-il)-metil 4-(l-hidroxi- 1-metil-etil)2-propil-l-{4-[3-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil]-metilimidazol-5-karboxilát és 48 ml 75 térfogat%-os vizes ecetsav elegyét 1 órán át 60 ’C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk; ezt a műveletet a visszamaradó víz és ecetsav minél tökéletesebb eltávolítására megismételjük. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:9-től 1:4-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,73 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely 170-172 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj) δ ppm:
0,93 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, szingulett);
1.6- 1,8 (2H, multiplett); 2,19 (3H, szingulett); 2,70 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 5,00 (2H, szingulett); 5,45 (2H, szingulett); 6,83 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,10 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,42-7,63 (3H, multiplett);
7,83 (IH, dublettek dublettje, J = 1 és 7,5 Hz).
62. példa (Pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2propil-]-(4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metilimidazol-5-karboxilát (2-15. számú vegyület)
62(a) (Pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-l-f4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil/-metil-imidazol-5-karboxilát
A 61 (a) példában leírt eljárást követjük, azonban 0,85 g, a 22(ii) referenciapéldában ismertetett módon előállított (pivaloil-oxi-metil) 4-( 1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot, 1,52 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 0,72 g kálium-karbonátot reagáltatunk, így 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
A vegyület mágneses magrezonancia spektruma azonos a 20(a) példában előállított vegyületével.
62(b) (Pivaloil-oxi-metil) 4-( 1 -hidroxi- 1-metiletil)-2-pmpil-l-{4-[ 2-( tetrazol-5-il ffenil/-fenil }metil-imidazol-5-karboxilát
Az előző, (a) lépésben előállított (pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát ot a 20(b) példában leírt módon detritilezzük, így a cím szerinti vegyület hidrokloridját 80%-os hozammal kapjuk.
Ezen vegyület olvadáspontja és mágneses magrezonancia spektruma azonos a 20(b) példában kapott vegyületével.
HU 211 934 A9
63. példa
Ftalidil (4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-2-propil-l-{4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-65. számú vegyület)
63(a) Ftalidil 4-( 1 -hidroxi-1-metil-etil)-2-propil-1{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A 61 (a) példában leírt eljárást követjük, azonban 0,456 g, a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított ftalidil 4-(l-hidroxi- l-metiI-etil)-2-propilimidazol-5-karboxilátot, 0,736 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5il)-fenil]-benzil-bromidot és 0,366 g kálium-karbonátot reagáltatunk, így 0,196 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 118-120 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,95 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,66 (6H, szingulett);
1,65-1,80 (2H, multiplett); 2,60 (2H, triplett, J =
7,5 Hz); 5,09 (2H, szingulett); 6,92-7,56 (27H, multiplett); 7,93 (IH, dublettek dublettje, J = 1 és 8 Hz).
63(b) Ftalidil 4-(J-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-l{4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5karboxilát
A 61 (b) példában leírt eljárást követjük, és a fenti, (a) lépésben előállított 0,196 g ftalidil (4-(l-hidroxi-1metil-etil)-2-propil-1 - {4-[2-( tritil-tetrazol-5-il)-feniljfenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldatban melegítve detritilezzük, így 0,110 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 168170 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,57 (6H, szingulett);
1,60-1,77 (2H, multiplett); 2,65 (2H, triplett, J =
7,5 Hz); 5,13 (2H, szingulett); 6,91-7,57 (12H, multiplett); 7,80 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
64. példa (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) 4-( 1 -hidroxi-1-metil-etil)-2-propil-]-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil)-metil-imidazol-5-karboxilát (2-21. számú vegyület
64(a) (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) 4-(l-hidroxiI-metil-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A 61 (a) példában leírtakat követjük, azonban
656 mg, a 33. referenciapéldában leírt módon előállított (izopropoxi-karbonil-oxi-metil) 2-propil-imidazol5-karboxilátot, 1,20 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-feniljbenzil-bromidot és 0,51 g kálium-karbonátot reagáltatunk, így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus folyadék formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,24 (6H, dublett, J = 6 Hz); 1,63 (6H, szingulett); 1,65-1,80 (2H, multiplett); 2,52 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 4,87 (IH, kvintett, J = 6 Hz); 5,35 (2H, szingulett); 5,42 (IH, szingulett); 5,66 (2H, szingulett); 6,74-7,87 (22H, multiplett); 7,87-7,96 (IH, multiplett).
64(b) (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) 4-(l-hidmxil-metil-etil)-2-pmpil-l-((4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A 61 (b) példában leírtak szerint járunk el, és 0,78 g, az előző, (a) lépésben előállított (izopropoxi-karboniloxi-metil) 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 - {4- [2(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal hevítve detritilezünk, így 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,96 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,21 (6H, dublett, J =
Hz); 1,63 (6H, szingulett); 1,72 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 2,60 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 4,72 (IH, kvintett, J =6,5 Hz); 4,33 (2H, szingulett); 5,76 (2H, szingulett); 6,77 (2H, dublett, J = 7,5 Hz);
6,92 (2H, dublett, J = 7,5 Hz); 7,37-7,60 (3H, multiplett); 7,87 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
65. példa
Etil 1 -{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-etil-4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát (1-130. számú vegyület)
0,68 g, a 37. referenciapéldában leírt módon előállított etil 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5karboxilát 7 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához 0,337 g kálium-terc-butilátot adunk, és a kapott elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az így készített oldathoz 1,04 g terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 4 óra eltelte után az elegyhez vizet és etil-acetátot adunk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,32 g cím szerinti vegyületet különítünk el gumiszerű anyag alakjában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,23 (9H, szingulett); 1,23 (3H, triplett, J = 7,5 Hz);
1,29 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, szingulett);
2,73 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz); 4,26 (2H, kvartett,
J = 7,5 Hz); 5,54 (2H, szingulett); 5,73 (IH, szingulett); 6,98 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,6-7,9 (6H, multiplett).
66. példa
Etil l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-etil-4-( 1hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát (1-131. számú vegyület)
A 7. példában leírt eljárást követjük, azonban
1,32 g, a 65. példában leírt módon előállított etil 1{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-etil4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-imidazoI-5-karboxilátot és 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, így 0,94 g amorf porként kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 1,09 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,15 (3H, triplett, J =7,5 Hz); 1,61 (6H,
HU 211 934 A9 szingulett); 3,03 (2H, kvartett, J =7,5 Hz); 4,22 (2H, kvartett, J =7,5 Hz); 5,64 (2H, szingulett);
7,16 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,32-7,75 (6H, multiplett).
67. példa l-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-etil-4-(l-hidroxi-]-metil-etil)-imidazol-5-karbonsav (1-132. számú vegyület)
A17. példában leírt eljárást követjük, azonban 0,40 g, a 66. példában ismertetett módon előállított etil l-[2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)imidazol-5-karboxilát-hidrokloridot és 0,18 g lítium-hidroxid-monohidrátot reagáltatunk, így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd porként.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 1,17 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,64 (6H, szingulett); 2,85 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz); 5,74 (2H, szingulett); 7,10 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,30-7,76 (6H, multiplett).
68. példa
Etil 2-etil-4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil}-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-72. számú vegyület)
68(a) Etil 2-etil-4-( I-hidroxi-1 -metil-etil)-1 -{4-[2(tritil-tetrazol-5-il)-fenil ]-fenil}-metil-imidazol-5karboxilát
1,00 g, a 37. referenciapélda szerint előállított etil 2e til-4- (1 -hidroxi-1 -metil-etil)-imidazol-5-karboxilát 26 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához 0,52 g kálium-terc-butilátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A képződött oldathoz ezután
2,71 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromid 35 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 4 órán át 50 °C-on keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet a 18(a) példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel, és így 2,01 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 150-152 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,81 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,65 (6H, szingulett); 2,52 (2H, kvartett,
J = 7,5 Hz); 4,14 (2H, kvartett, J =7,5 Hz); 5,35 (2H, szingulett); 5,80 (IH, szingulett); 6,73 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 6,93-7,52 (20H, multiplett);
7,87 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
68(b) Etil 2-etil-4-( 1-hidroxi-1 -metil-etil)-1 -[4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
1,9 g, az előző (a) lépésben előállított etil 2-etil-4-(l hidroxi-1 -metil-etil)-1 - {4-[2-(triti l-tetrazol-5-il)-fenil ] fenil} -metil-imidazoI-5-karboxilátot 28 ml 75 térfogat%os vizes ecetsavoldatban keverünk 60 ’C-on 2 órán át. A keverés befejezése után a reakcióelegyet 7 ml vízzel hígítjuk és szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált tritil-alkoholt szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot diizopropiléterrel kristályosítjuk, így 1,21 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 166-167 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,14 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,20 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,48 (6H, szingulett); 2,52 (2H, kvartett,
J = 7,5 Hz); 4,19 (2H, kvartett, J =7,5 Hz); 5,41 (2H, szingulett); 6,79 (2H, dublett, J = 8,5 Hz);
7,09 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,41-7,62 (3H, multiplett); 7,85 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
69. példa
2-Etil-4-(J-hidiOxi-l-metil-etil)-I-{4-[2-tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav (2-68. számú vegyület)
A 68(b) példában előállított etil 2-etil-4-(l-hidroxil-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metilimidazol-5-karboxilát 10 ml dioxánnal készült oldatához 0,54 g lítium-hidroxid-monohirát 10 ml vízzel készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 4 óra eltelte után a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes maradékhoz 12,6 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 179— 181 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 1,09 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,55 (6H, szingulett); 2,63 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz); 5,65 (2H, szingulett); 6,96 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,03 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,08-7,64 (4H, multiplett).
70. példa
Etil 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 -{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-7. számú vegyület)
70(a) Etil 1 -(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil-4-( 1 -hidroxi- 1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-l -karboxilát A 68(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
4,01 g, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot, 5,0 g 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karbonitrilt és 1,97 g kálium-terc-butilátot reagáltatunk, így 6,86 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos szilárd anyag formájában, amely 92-93 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,16 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,65 (6H, szingulett); 1,74 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 2,67 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,24 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,52 (2H, szingulett); 5,77 (IH, szingulett); 7,05 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,427,67 (5H, multiplett); 7,76 (IH, dublett, J = 8 Hz).
70(b) Etil 4-(l-hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-l-{4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
2,00 g, az előző (a) lépésben előállított etil l-(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát és 2,00 g tributil-ón-azid 15 ml toluollal készült oldatát 5 napon át 100 ’C-on keveijük. Az 5 nap eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 30 ml
HU 211 934 A9
N dioxános hidrogén-kloridban oldjuk. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldolgozzuk, így 2,00 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid formájában.
A termék mágneses magrezonancia spektruma azonos a 18(b) példában kapott vegyületével.
71. példa
Etil 4-( 1-hidroxi-í-metil-etil)-2-propil-l-(4-(2-( tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-7. számú vegyület) (a) Etil l-/4-(2-(terc-butil-amino-karbonil)-fenil]-fenil}-metil-4-( 1 -hidroxi-1-metil-etil)-2-propilimidazol-5-karboxilát
A 68(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
4,18 g, a 9. referenciapéldában előállított etil 4-( 1-hidroxi-1-meitl-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot,
6,00 g, a 38. referenciapéldában előállított N-terc-butil4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxamidot és 2,14 g kálium-terc-butilátot reagáltatunk, így 5,87 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 145— 146 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,12 (9H, szingulett);
1,24 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,64 (6H, szingulett);
1,75 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,66 (2H, triplett,
J = 7,5 Hz); 4,25 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,03 (IH, szingulett); 5,52 (2H, szingulett); 5,69 (IH, szingulett); 6,98 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,28-7,47 (5H, multiplett); 7,65 (IH, dublett, J = 7 Hz).
7l(b) Etil 1 -(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil-4-( 1 -hidroxi- l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát Az előző (a) lépésben előállított 1,00 g etil l-{4-[2(terc-butil-amino-karbonil)-fenil]-fenil}-metil-4-( 1-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 0,345 ml oxalil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A 2 óra letelte után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és etil-acetáttal hígítjuk, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Hy módon 0,69 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában.
Ezen vegyület olvadáspontja és mágneses magrezonancia spektruma azonos a 70(a) példában leírt módon kapott vegyületével.
71(c) Etil 4-(l-hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-l-{4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A70(b) példában leírt eljárást követjük, azonban az előző (b) lépésben előállított etil l-(2'-ciano-bifenil-4il)-metil -4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol5-karboxilátot használjuk kiindulási anyagként, és így a cím szerinti vegyületet 91 %-os hozammal kapjuk.
A tennék mágneses magrezonancia spektruma azonos a 18(b) példában kapott vegyületével.
72. példa
Etil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-l-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-7. számú vegyület)
72(a) Etil l-([2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
A 68(a) példában leírt módon járunk el, azonban
4,80 g, a 9. referenciapéldában előállított etil 4-(l-hidroxi- 1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot,
6,94 g (terc-butil)-4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 2,28 g kálium-terc-butilátot reagáltatunk, így
7,50 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában, amelyek 90-91 ’C-on olvadnak.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,23 (3H, triplett, J =
Hz); 1,25 (9H, szingulett); 1,60 (6H, szingulett);
1,82 (2H, szextett, J = 7 Hz); 2,67 (2H, triplett, J =
Hz); 4,24 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,51 (2H, szingulett); 5,72 (IH, szingulett); 6,87-7,85 (8H, multiplett).
72(b) Etil l-((2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-( 1hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát A 18(b) példában leírt eljárást követjük, de 0,80 g, az előző (a) lépésben előállított etil 1 - {[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-propil-imidazol-5-karboxilátot és 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, így 0,67 g amorf por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J 7 Hz); 1,14 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,50-1,65 (2H, multiplett); 1,60 (6H, szingulett); 3,00 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,20 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,63 (2H, szingulett); 7,13-7,75 (8H, multiplett).
72(c) Etil l-[(2'-karbamoil-bifenil-4-il)-metil]-4(1-hidroxi-J-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
4,0 g, az előző (b) lépésben előállított etil l-[(2'karboxi-bifenil-4-iI)-metil]-4-( I-hidroxi- 1-metil-etil)2-propil-imidazol-5-karboxilát-hidroklorid 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 3 ml oxalil-kloridot csepegtetünk, majd a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 2 óra letelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz benzolt adunk, amelyet aztán csökkentett nyomáson lepárolunk az oxalil-klorid nyomainak eltávolítására. A kristályos maradékot 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, és jeges hűtés közben 15 ml tömény vizes ammóniaoldatot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot
HU 211 934 A9 aztán diizopropil-éterrel mossuk, így 2,79 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 148-151 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,96 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,19 (3H, triplett, J =
Hz); 1,64 (6H, szingulett); 1,73 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 2,65 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,24 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,36 (IH, széles szingulett); 5,49 (2H, szingulett); 5,66 (IH, széles szingulett);
5,76 (IH, szingulett); 6,99 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,32-7,53 (5H, multiplett); 7,71 (IH, dublett, J = 6 Hz).
72(d) Etil ]-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát 0,70 g, az előző (c) lépésben előállított etil 1 -[(2'karbamoil-bifenil-4-il)-metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)2-propil-imidazol-5-karboxilát és 0,43 ml trietil-amin 7 ml metilén-kloriddal készült oldatához jég és nátrium-klorid keverékét tartalmazó fürdőben való hűtés közben 264 mikroliter trifluor-ecetsavanhidridet adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és etilacetáttal hígítjuk, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Hy módon 0,60 g cím szerinti vegyületet különítünk el kristályok formájában.
A kapott vegyület olvadáspontja és mágneses magrezonancia spektruma azonos a 70(a) példában kapott vegyületével.
(e) Etil 4-( 1 -hidroxi-1-metil-etil)-2-propil-J-{4(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A 70(b) példában leírt módon járunk el, azonban a fenti (d) lépésben előállított etil l-(2'-ciano-bifenil-4il )-met il-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol5-karboxilátot használjuk kiindulási anyagként, így a cím szerinti vegyületet 90%-os hozammal kapjuk.
A termék mágneses magrezonancia spektruma azonos a 18(b) példában előállított vegyületével.
73. példa (Pivaloil-oxi-metil) 4-( 1 -hidroxi-etil)-2-propil-l (4-(2-( tetrazol-5-il)-fenil]-fenil/-metil-imidazol-5karboxilát (4-31. számú vegyület)
73(a) (PivaloiI-oxi-metil)-4-( 1 -hidroxi-etil)-2-propil-1-(4-(2-( tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metilimidazol-5-karboxilát
2,87 g, a 42(a) példában előállított etil 4-(l-hidroxietil)-2-propil-1 -{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil) metil-imidazol-5-karboxilát 30 ml dioxánnal készült oldatához 196 ml lítium-hidroxid-monohidrát 15 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A 16 óra eltelte után a reakcióelegyhez kis darabokban száraz jeget adunk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban oldjuk, az oldathoz 0,45 g kálium-karbonátot és aztán 1,1 ml pivaloiloxi-metil-kloridot adunk. A kapott elegyet 3 órán át 50 ’C-on keverjük. A keverés befejezése után vizet és etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, aztán az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,41 g cím szerinti vegyületet különítünk el amorf por alakjában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,17 (9H, szingulett);
1,50 (3H, dublett, J = 6 Hz); 1,69 (2H, szextett, J =
7.5 Hz); 2,51 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 3,62 (IH, dublett, J = 8 Hz); 5,17-5,29 (IH, multiplett); 5,37 (IH, dublett, J = 16,5 Hz); 5,46 (IH, dublett, J =
16.5 Hz); 5,77 (IH, dublett, J = 5,5 Hz); 5,82 (IH, dublett J = 5,5 Hz); 6,75 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 6,92-7,89 (10H, multiplett); 7,90 (IH, dublett, J =
7.5 Hz).
73(b) (Pivaloil-oxi-metil) 4-((-hidroxi-etil)-2-propil-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil]-metil-imidazol-5-karboxilát
A 35(c) példában leírt eljárást követjük, azonban
2,87 g, az előző (a) példában előállított (pivaloil-oximetil)-4-( 1 -hidroxi-etil )-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot, és 75 térfogat%-os vizes ecetsavat reagáltatunk, így 1,21 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm;
0,93 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,13 (9H, szingulett);
1,43 (3H, dublett, J =6,5 Hz); 1,67 (2H, szextett,
J = 7,5 Hz); 2,55 (3H, triplett, J =7,5 Hz); 5,16 (IH, kvartett, J =6,5 Hz); 5,40 (IH, dublett, J =
16.5 Hz); 5,51 (IH, dublett, J = 16,5 Hz); 5,80 (IH, dublett J = 6 Hz); 5,85 (IH, dublett, J = 6 Hz); 6,86 (2H, dublett J = 8 Hz); 7,08 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,40-7,61 (3H, multiplett); 7,92 (IH, dublett J =
7.5 Hz).
74. példa
4-(]-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-1-(4-(2(tetrazol-S-il)-fenil (-fenil j-metil-imidazol-5-karboxiamid (5-37. számú vegyület)
74(a) 2-Propil-4-pivaloil-l-(4-(2-(tritil-tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril
2,00 g, a 41. referenciapéldában előállított 2-propil4-pivaloil-imidazol-5-karbonitril 20 ml Ν,Ν-dimetilacetamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,08 g kálium-terc-butilátot adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 10 percig. Az oldathoz ezután 6,10 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]benzil-bromidot adunk, és a keverést 4 órán át 50 ’Con folytatjuk. A keverés befejezése után etil-acetáttal és vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupszerű maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfi77
HU 211 934 A9 ásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,44 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 107-110 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,42 (9H, szingulett);
1,72 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,50 (2H, triplett,
J = 7,5 Hz); 5,09 (2H, szingulett); 6,92 (2H, dublett, J =8 Hz); 7,13-7,53 (20H, multiplett); 7,95 (IH, dublett, J = 7 Hz).
74(b) 4-(l-HidrOxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-l(4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril
2,0 g, az előző (a) lépésben előállított 2-propil-4-pivaloil-1 - {4- [2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metilimidazol-5-karbonitril 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 108 mg nátrium-bór-hidrid 20 ml etanollal készült oldatát adjuk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, így
1,93 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 115-117 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,99 (9H, szingulett);
1.64 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,49 (2H, triplett,
J = 7,5 Hz); 2,76 (IH, dublett, J =7,5 Hz); 4,46 (IH, dublett, J =7,5 Hz); 5,04 (2H, szingulett);
6,85-7,53 (22H, multiplett); 7,95 (IH, dublett, J =
7,5 Hz).
74(c) 4-( J-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-l {4-[ 2-( tetrazol-5-il)-feniI]-fenil/-metil-imidazol-5karbonitril
1.65 g, az előző (b) lépésben előállított 4-(l-hidroxi2,2-dimetil-propil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril 24 ml 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal készült szuszpenzióját 2 órán át 60 ’C-on keverjük. A keverés befejezése után 6 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd jeges fürdőben hűtjük. A kivált tritil-alkoholt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyag formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,92 (9H, szingulett);
1,63 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,58 (2H, triplett,
J = 7,5 Hz); 4,36 (IH, szingulett); 5,15 (2H, szingulett); 7,00 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,07 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,30-7,61 (3H, multiplett); 7,80 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
74(d) 4-(l-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-l(4-(2-( tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5karboxamid
0,70 g, az előző (c) lépésben előállított 4-( 1 -hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt 14 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid és 7 ml etanol elegyében 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot és 14 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában, amely 174-176 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,83 (3H, triplett, J =
7.5 Hz); 0,88 (9H, szingulett); 1,44-1,63 (2H, multiplett); 2,46 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 4,45 (IH, szingulett); 5,39 (IH, dublett, J = 16 Hz); 5,77 (IH, dublett, J = 16 Hz); 6,20 (IH, dublett, J = 4,5 Hz);
6,91 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,04 (2H, dublett, J =
8.5 Hz); 7,47-7,63 (4H, multiplett).
75. példa
2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-pmpil)-1-(4-(2(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karboxamid (5-99. számú vegyület)
75(a) 2-Butil-4-pivaloil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5il)-fenil]-fenilj-metil-imidazol-5-karbonitril A 74(a) példában leírt módon járunk el, azonban
2,04 g, a 40, referenciapéldában előállított 2-butil-4-pivaloil-imidazol-5-karbonitrilt, 5,6 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 1,06 g kálium-tercbutilátot reagáltatunk, így 5,43 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 103— 105 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, triplett, J =7,5 Hz); 1,32 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 1,41 (9H, szingulett); 1,66 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz); 2,53 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 5,09 (2H, szingulett); 6,91-7,50 (22H, multiplett); 7,96 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
75(b) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-{4[2-( tritil-tetrazol-5-il)-fenil ]-fenil}-metil-imidazol5-karbonitril
A 74(b) példában leírt eljárást követjük, azonban
4,03 g, az előző (a) lépésben előállított 2-butil-4-pivaloil1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol -5-karbonitrilt és 0,22 g nátrium-bór-hidridet reagáltatunk, így 3,79 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 134-135 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm;
0,85 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,99 (9H, szingulett);
1,27 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,51 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 2,52-2,67 (2H, multiplett); 2,74 (IH, dublett, J = 7,5 Hz); 4,45 (IH, dublett, J = 7,5 Hz); 5,04 (2H, szingulett); 6,85-7,53 (22H, multiplett);
7,95 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
75(c) 2-Butil-4-(l-hidmxi-2,2-dimetil-pmpil)-l-(4-(2(tetrazol-5-ilffenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril A 74(c) példában leírt eljárást követjük, azonban
HU 211 934 A9
1,0 g, az előző (b) lépésben előállított 2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1 - {4- [2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt és 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldatot reagáltatunk, így 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,91 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,96 (9H, szingulett);
1,28-1,42 (2H, multiplett); 1,58-1,74 (2H, multiplett); 2,69 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,40 (IH, szingulett); 5,21 (2H, szingulett); 7,10-7,32 (4H, multiplett); 7,43-7,65 (3H, multiplett); 8,06 (IH, dublett, J = 8 Hz).
75(d) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-{4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5-karboxamid
A 74(d) példában leírt módon járunk el, de 0,34 g, az előző (c) lépésben előállított 2-butil-4-(l-hidroxi2,2-dimetil-propil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil} -fenil} metil-imidazol-5-karbonitrilt reagáltatunk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, így 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk porszerű anyagként, amely 157— 160 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,79 (3H, triplett, J =
7.5 Hz); 0,88 (9H, szingulett); 1,16-1,30 (2H, multiplett); 1,39-1,54 (2H, multiplett); 2,59 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 4,51 (IH, szingulett); 5,46 (IH, dublett, J = 16 Hz); 5,73 (IH, dublett, J = 16 Hz);
6,21 (IH, dublett, J = 4,5 Hz); 6,97 (2H, dublett, J =
8.5 Hz); 7,06 (2H, dublett, J =8,5 Hz); 7,51-7,70 (4H, multiplett).
76. példa
4- ( 1 -Hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxamid (5-36. számú vegyület)
76(a) 4-Izobutiril-2-propil-l-(4-(2-(tritil-tetrazol5- il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril
A 74(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 0,97 g, a 39. referenciapéldában leírt módon előállított 4-izobutiril-2-propil-imidazol-5-karbonitrilt, 2,90 g 4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 0,56 g kálium-terc-butilátot reagáltatunk, így 1,90 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 133-134 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,91 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,22 (6H, dublett, J =
6.5 Hz); 1,69 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,54 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 3,64 (IH, kvintett, J = 6,5 Hz);
5,12 (2H, szingulett); 6,7-8,0 (23H, multiplett).
76(b) 4-(l -Hidmxi-2-metil-propil)-2-propil-l-{4(2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol5-karbonitril
A 74(b) példában leírt módon járunk el, azonban 1,60 g, az előző (a) lépésben előállított 4-izobutiril-2-propil-1 - {4-[2-(triti 1-tetrazol-5-il )-fenil ]-fenil} -metil-imidazol-5-karbonitrilt és 0,13 g nátrium-bór-hidridet reagáltatunk, így 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 154-155 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,94 (3H, dublett, J =
6,5 Hz); 1,00 (3H, dublett, J =6,5 Hz); 1,66 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,12 (IH, szextett, J =
6.5 Hz); 2,50 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,54 (IH, dublett, J = 6 Hz); 5,0 (2H, szingulett); 6,85-6,95 (6H, multiplett); 7,14 (2H, dublett, J =8,5 Hz); 7,23-7,53 (14H, multiplett); 7,94 (IH, dublett, J =
7.5 Hz).
(c) 4-(l-HidrOxi-2-metil-pmpil)-2-prOpil-l-{4[ 2-( tetrazol-5-il )-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril
A 74(c) példában leírt eljárást követjük, azonban
1,36 g, az előző (b) lépésben előállított 4-(l-hidroxi-2metil-propil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt és 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldatot reagáltatunk, és így 0,87 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyagként. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,77 (3H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,81 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,93 (3H, dublett, J =6,5 Hz); 1,54 (2H, szextett, 7,5 Hz); 1,92-2,07 (IH, multiplett); 2,5 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 4,33 (IH, dublett, J =
7.5 Hz); 5,12 (2H, szingulett); 6,96-6,99 (4H, multiplett); 7,35-7,69 (3H, multiplett); 7,71 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
76(d) 4-(]-Hidmxi-2-metil-pmpil)-2-ptOpil-]-{4(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-ferul}-metil-imidazol-5-karboxamid
A 74(d) példában leírt eljárást követjük, de 0,90 g, az előző (c) lépésben előállított 4-(l-hidroxi-2-metil-propil )-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metilimidazol-5-karbonitrilt és 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot reagáltatunk, így 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában,amely 153-157 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,69 (3H, dublett J =
6.5 Hz); 0,81 (3H, triplett, J =6,5 Hz); 0,99 (3H, triplett, J = 6,5 Hz); 1,49 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,05 (IH, kvintett, J =6,5 Hz); 2,68 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,45 (IH, dublett, J =7,5 Hz); 5,55 (IH, dublett, J = 16,5 Hz); 5,70 (IH, dublett, J =
16.5 Hz); 7,02 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,08 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,51-7,71 (4H, multiplett).
77. példa
2-Butil-4-( ]-hidroxi-2-metil-propil)-1-(4-(2-( tetrazol-5-il)-fenilJ-fenil}-metil-imidazol-5-karboxamid (5-98. számú vegyület)
77(a) 2-Butil-4-izobutiril-l-(4-[2-(tritil-tetrazol-5il )-fenil /-fenil)-metil-imidazol-5-karbonitril A 74(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
1,42 g a 27. referenciapéldában előállított 2-butil-4izobutiril-imidazol-5-karbonitrilt, 4,49 g 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 0,76 g káliumterc-butilátot reagáltatunk, és 3,04 g cím szerinti ve1
HU 211 934 A9 gyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 115-116 C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,22 (6H, dublett, J =
6,5 Hz); 1,31 (2H, szextett, J = 5 Hz); 1,63 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz); 2,57 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,64 (IH, szextett, J =7,5 Hz); 5,11 (2H, szingulett); 6,90-7,52 (22H, multiplett); 7,96 (IH, dublett, J = 9 Hz).
77(b) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-{4-[2(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5karbonitril
A 74(b) példában leírt módon járunk el, azonban
2,0 g, az előző (a) lépésben előállított 2-butil-4-izobutirill-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil }-metil-imidazol5-karbonitrilt és 0,22 g nátrium-bór-hidridet reagáltatunk, így 1,68 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 127-128 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0.85 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,93 (3H, dublett, J =
6.5 Hz); 1,00 (3H, dublett, J =6,5 Hz); 1,26 (2H, szextett, J =6,5 Hz); 1,59 (2H, kvintett, J =
7.5 Hz); 2,13 (IH, szextett, J =6,5 Hz); 2,52 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 4,53 (IH, dublett, J =6 Hz); 5,04 (2H, szingulett); 6,85-7,52 (22H, multiplett);
7,95 (IH, dublett, J = 9 Hz).
77(c) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-J-{4-[2(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5-karbonitril
A 74(c) példában leírt eljárást követjük, azonban
1,29 g, az előző (b) lépésben előállított 2-butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt reagáltatunk 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal, így 0,83 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,81 (3H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,83 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 0,95 (3H, dublett, J =6,5 Hz); 1,26 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 1,54 (2H, kvintett, J =
7.5 Hz); 1,97-2,09 (IH, multiplett); 2,59 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,37 (IH, dublett, J = 6,5 Hz); 5,14 (2H, szingulett); 6,98 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,05 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,32-7,60 (3H, multiplett); 7,77 (IH, dublett, J = 7,5 Hz).
77(d) 2-Butil-4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil)-]-{4-[2(tetrazol-5-il)-fenil ]-fenil]-metil-imidazol-5karboxamid
A 74(d) példában leírtak szerint járunk el, azonban
0,34 g, az előző (c) lépésben előállított 2-butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-1 -{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil) metil-imidazol-5-karbonitrilt 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatunk, így 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában, amely 155-157 C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,69 (3H, dublett, J =
6.5 Hz); 0,79 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,93 (3H, dublett, J = 6,5 Hz); 1,22 (2H, szextett, J = 7,5 Hz);
1,45 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz); 2,00-2,12 (IH, multiplett); 2,65 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 4,41 (IH, dublett, J = 8 Hz); 5,53 (IH, dublett, J = 16 Hz);
5,71 (IH, dublett, J = 16 Hz); 7,00 (2H, dublett, J =
8,5 Hz); 7,07 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,50-7,71 (4H, multiplett).
78. példa (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-pmpil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil)-metil-imidazol-5-karboxilát (2-17. számú vegyület)
78(a) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(lhidroxi-]-metil-etil)-2-propil-I-(4-[2-(tritil-tetraZol-5-il)-fenil]-fenil/-metil-imidazol-5-karboxilát A18(a) példában leírt módon előállított 30 g etil 4-( 1 hidroxi-1 -metil-etil )-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 344 ml dioxánnal készült oldatához jeges hűtés közben 2,65 g lítiumhidroxid-monohidrát 158 ml vízzel készült oldatátadjuk, és a kapott elegyet 5-10 ’C-on keverjük 20 órán át. A 20 óra letelte után az elegyhez kis darabokban száraz jeget adunk, majd az elegyet csökkentett nyomáson kb. 100 ml térfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz etil-acetátot és nátrium-kloridot adunk, majd keverjük az elegyet. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így lítium-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propiI-1 - {4-[2(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karbonsav-lítiumsót kapunk üvegszerű anyag formájában. E lítium-karboxilát egész mennyiségét 160 ml Ν,Ν-dimetilacetamidban oldjuk, és jeges hűtés közben 6,08 g lítiumkarbonátot adunk hozzá, majd ugyanezen a hőmérsékleten 11,2 g, 75%-os tisztaságú 4-(klór-metil)-5-metil-2oxo-1,3-dioxolén 26 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át 50 C-on keveijük. A keverés befejezése után vizet és etil-acetátot adunk hozzá, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, így 29,3 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 98-100 C-on bomlás közben olvad.
E vegyület mágneses magrezonancia spektruma azonos a 61 (a) példában leírt módon kapott vegyületével.
78(b) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(lhidroxi-l-metil-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
29,3 g, az előző (a) lépésben előállított (5-metil-2oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)2-propil-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metilimidazol-5-karboxilát 225 ml ecetsavval készült szuszpenziójához 75 ml vizet adunk, és a kapott elegyet 1,5 órán át 60 C-on keverjük. A keverés befejezése után 75 ml vizet adunk az elegyhez, majd lehűtjük. A kivált tritil-alkoholt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és az elegyet ismét bepároljuk vákuumban a víz és ecetsav nyomainak eltávolítására. A maradékot etil80
I
HU 211 934 A9 acetátból kristályosítjuk, így 16,6 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 177— 180 ’C-on bomlás közben olvad.
A termék mágneses magrezonancia spektruma azonos a 61 (b) példában leírt módon kapott vegyületével.
79. példa (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(l-hidmxi-l-metil-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-17. számú vegyület)
79(a) Etil 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-l-{4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol5-karboxilát
1,00 g, a 71 (b) példában előállított etil l-(2'-cianobifenil-4-il)-metil-4-( 1 -hidroxi- l-metil-etil)-2-propilimidazol-5-karboxilát és 1,00 g tributil-ón-azid 7,5 ml toluollal készült oldatát 5 napon át 100 ’C-on keverjük. Ezután 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 20 ml vizet adunk hozzá, és az így kapott elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és 3 N vizes hidrogén-klorid-oldattal pH 3-ra savanyítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így éti 1-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1- {4-[2(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilá tót kapunk szirupszerű anyagként. A szirup egész mennyiségét 15 ml piridinben oldjuk és 0,80 g tritilkloridot adunk az oldathoz, majd az elegyet 4 órán át 60 °C-on keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Diizopropil-éterből való átkristályosítás után 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában.
A termék mágneses magrezonancia spektruma azonos a 18(a) példában leírt módon kapott vegyületével.
79(b) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-4-( 1 hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 -{4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil/-metil-imidazol-5-karboxilát A 78(a) és 78(b) példában leírt eljárásokat követjük, de az előző (a) lépésben előállított etil 4-( 1 -hidroxi- l-metil-etil)-2-propil-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-feni l]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot használjuk kiindulási anyagként, így a cím szerinti vegyületet 71 %os hozammal kapjuk.
A termék mágneses magrezonancia spektruma azonos a 61(b) példában leírt módon kapott vegyületével.
80. példa (Pivaloil-oxi-metil) 2-etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)- 1 -(4-[2-( tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-69. számú vegyület)
80(a) (Pivaloil-oxi-metil)-2-etil-4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-]-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenilJmetil-imidazol-5-karboxilát
A 78(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
2,25 g, a 68(a) példában előállított etil-4-(l-hidroxi-lmetil-etil)-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilátot és 203 mg lítium-hidroxidmonohidrátot használunk a hidrolízishez, és 0,90 g pivaloil-oxi-metil-kloridot az észterezéshez, így 2,53 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyagként kovasavgélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után, amelyhez eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,14 (9H, szingulett); 1,19 (3H, triplett, J = 7,5 Hz);
1,64 (6H, szingulett); 2,50 (2H, kvartett, J =
7,5 Hz); 5,34 (2H, szingulett); 5,43 (IH, szingulett); 5,72 (2H, szingulett); 6,73 (2H, dublett, J = 8 Hz); 6,92-7,49 (20H, multiplett); 7,90 (IH, dublett, J = 8,5 Hz).
80(b) (Pivaloil-oxi-metil) 2-etil-4-(l-hidroxi-]-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil(-metilimidazol-5-karboxilát
A 78(b) példában leírt eljárást követjük, azonban
2,53 g, az előző (a) lépésben előállított (pivaloil-oximetil)-2-etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -{4- [2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot és 28 ml 75 térfogat%-os vizes ecetsav-oldatot reagáltatunk, így 1,70 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3) δ ppm.
1,09 (9H, szingulett); 1,24 (3H, triplett, J = 7,5 Hz);
1,59 (6H, szingulett); 2,64 (2H, kvartett, J =
7,5 Hz); 5,41 (2H, szingulett); 5,79 (2H, szingulett); 6,86 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,11 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,42-7,62 (4H, multiplett).
81. példa (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-etil-4-( 1hidroxi-1 -metil-etil)-1 -{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (2-73. számú vegyület)
81(a) (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil 2etil-4-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-1-(4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A 78(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
2,25 g, a 68(a) példában előállított etil 2-etil-4-( 1 -hidroxi- 1 -metil-etil)-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]fenilJ-l-metil-imidazol-5-karboxilátot 203 mg lítium-hidroxid-monohidráttal hidrolizálunk és 0,95 g, 75%-os tisztaságú 4-(klór-metil)-5-metil-2-oxo-l,3dioxolénnel észterezünk. így 1,23 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 145 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,21 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, szingulett);
1,98 (3H, szingulett); 2,55 (2H, kvartett, J =
7,5 Hz); 4,73 (2H, szingulett); 5,30 (2H, szingulett); 5,59 (IH, szingulett); 6,69 (2H, dublett, J = 8 Hz); 6,90-7,53 (20H, multiplett); 7,87 (IH, dublett, J = 8 Hz).
HU 211 934 A9
81(b) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -f 4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A 78(b) példában leírt eljárást követjük, azonban
1,90 g, az előző (a) lépésben előállított (5-metil-2-oxo1,3-dioxolén-4-ilj-metil 2-etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)- 1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilátot és 20 ml 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldatot reagáltatunk, így 1,23 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos porként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 és hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 1,24 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,54 (6H, szingulett); 2,10 (3H, szingulett); 2,69 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz); 4,99 (2H, szingulett); 5,44 (2H, szingulett); 6,86 (2H, dublett, J =
8,5 Hz); 7,08 (2H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,50-7,65 (4H, multiplett).
1. Referenciapélda 2-Butil-imidazol-4,5-dikarbonitril
51,4 g diamino-maleonitril és 85,6 g trimetil ortovalerát 300 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját olajfürdőben 85 ’C-on tartjuk 6 órán át. A 6 óra letelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és rövid kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 99 g l-amino-2-Ν(l-metoxi-pentilidén)-amino-szukcinonitrilt kapunk. Az egész terméket 300 ml xilolban oldjuk, és az oldatot 8 órán át olajfürdőben 150 ’C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet az eredeti térfogatának felére bepároljuk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és kevés xilollal mossuk, így 55,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 109-111 ’C-on olvad.
2. Referenciapélda
2-Butil-imidazol-4,5-dikarbonsav
100 g, az 1. referenciapélda szerint előállított 2-butil-imidazol-4,5-dikarbonitril 1 liter 6 N vizes hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát 7 órán át visszafolyatás mellett fonaljuk, és aztán a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel, majd kevés acetonnal mossuk, így 84 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 261-263 ’C-on olvad.
3. Referenciapélda
Dietil 2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát g, a 2. referenciapélda szerint előállított 2-butilimidazol-4,5-dikarbonsav 600 ml etanollal készült szuszpenzióján szobahőmérsékleten, keverés közben száraz hidrogén-kloridot buborékoltatunk át 2 óra hosszat. Ezután az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumhoz aztán etil-acetátot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó kristályos anyagot diizopropil-éter és hexán elegyével eldolgozzuk, majd szűréssel összegyűjtjük, így 43 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 82-84 ’C-on olvad.
4. Referenciapélda
Dimetil 2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát A 3. referenciapéldában leírt módon járunk el, 40 g
2-butil-imidazol-4,5-dikarbonsavat használunk kiindulási anyagként, azonban etanol helyett metanolt alkalmazunk, így 41,6 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 88 ’C-on olvad.
5. Referenciapélda 4-Acetil-2-butil-5-ciano-imidazol
5(i) 2-Butil-]-tritil-imidazol-4,5-dikarbonitril 5 g, az 1. referenciapélda szerint előállított 2-butilimidazol-4,5-dikarbonitril 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,25 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és a kapott elegyet 15 percig keverjük. Ezután 10 g tritil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegy keverését 6 órán át 50 ’C-on folytatjuk. A keverés befejezése után az elegyhez etil-acetátot és vizet adunk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 9,83 g cím szerinti vegyületet kapunk szirup alakjában, amely állás közben megszilárdul. A szilárd anyag 94-98 ’C-on színeződik és 144-147 ’Con bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,60 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,5-1,4 (4H, multiplett); 2,03 (2H, triplett, J =7 Hz); 7,0-7,6 (15H, multiplett).
5(ii) 4-Acetil-2-butil-5-ciano-l-tritil-imidazol
4,5 g, az előző (i) lépésben előállított 2-butil-1 -(tritil-imidazol-4,5-dikarbonitril 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén atmoszférában 11,1 ml 2 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot csepegtetünk lassan, majd a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után az elegyhez jeges hűtés közben telített vizes ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk. A tetrahidrofurános réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A vizes réteget még egy alkalommal kevés etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot egyesítjük az előzőleg kapott koncentrátummal, és az összes nyers terméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 159-160 ’C-on bomlás közben olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
HU 211 934 A9
0,60 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,5-1,5 (4H, multiplett); 2,08 (2H, triplett, J = 7 Hz); 2,58 (3H, szingulett); 7,1-7,6 (15H, multiplett).
5(üi) 4-Acetil-2-butil-5-ciano-imidazol
1,78 g, az előző (ii) lépésben előállított 4-acetil-2butil-5-ciano-l-tritil-imidazol 80 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal készült szuszpenzióját 1 órán át 60 ’C-on keverjük. A keletkezett oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,66 g c ím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 77-78 ’Con olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,93 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multiplett); 2,72 (3H, szingulett); 2,89 (2H, triplett, J = 7 Hz).
6. Referenciapélda
4-Benzoil-2-butil-5-ciano-imidazol
6(i) 4-Benzoil-2-butil-5-ciano-J-tritil-imidazol
Az 5(ii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, és 10 g, az 5(i) példában előállított 2-butil-l-tritil-imidazol-4,5-dinitril 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 25 ml 2 mólos dietil-éteres fenil-magnézium-jodid-oldattal reagáltatjuk, így 10,3 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,67 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,5-1,5 (4H, multiplett); 2,11 (2H, triplett, J =7 Hz); 7,1-8,0 (20H, multiplett).
6(ii) 4-Benzoil-2-butil-5-ciano-imidazol
10,3 g, az előző (ii) lépésben előállított 4-benzoil2-butil-5-ciano-l-tritil-imidazol 80 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal készült szuszpenzióját 5 órán át 60 ’Con keveijük. A keverés befejezése után a képződött oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott olajos terméket szén-tetrakloridban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 4,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 121-122 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,3 (4H, multiplett); 2,85 (2H, triplett, J = 7 Hz); 7,2-8,0 (5H, multiplett); 11,0-12,1 (IH, széles).
7. Referenciapélda
2-Butil-5-ciano-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-imidazol
7(i) 2-Butil-5-ciano-4-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-]-tritil-imidazol
840 mg, az 5(ii) referenciapéldában előállított 4acetil-2-butil-5-ciano-l-tritil-imidazol 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 1 ml 2 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-jodid-oldatot csepegtetünk keverés közben, és a kapott elegyet 1 órán át 40 ’C-on tovább keverjük. Az elegyet hűtjük, és cseppenként telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofurános réteget elválasztjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 539 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely 151-152 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,60 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,6-1,5 (4H, multiplett); 1,59 (6H, szingulett); 2,01 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,78 (IH, szingulett); 7,0-7,6 (15H, multiplett).
7(it) 2-Butil-5-ciano-4-( 1 -hidroxi-1-metil-etil)imidazol
1,3 g, az előző, (i) lépésben előállított 2-butil-5ciano-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -tritil-imidazol és 26 ml 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldat elegyét 3 órán át 50 ’C-on keverjük, majd az oldatból az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szén-tetrakloriddal mossuk és kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket szén-tetrakloridból kristályosítjuk, így 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos anyag formájában, amely 171-172 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13+CD3OD) δ ppm: 0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multiplett); 1,62 (6H, szingulett); 2,68 (2H, triplett, J = 7 Hz).
8. Referenciapélda
Etil 2-butil-4-(l-hidroxi-1 -metil-etil)-imidazol-5karboxilát
5,36 g, a 3. referenciapéldában előállított dietil-2butil-imidazol-4,5-dikarboxilát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában -30 ’Cra hűtjük, és -30 és -20 ’C közötti hőmérsékleten 32 ml 2,5 mólos tetrahidrofurános metil-magnéziumbromid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet aztán 1,5 órán át 0 ’C-on keverjük, majd etil-acetáttal és vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatból az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 5,01 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,32 (3H, triplett, J =
Hz); 1,2-2,0 (4H, multiplett); 1,64 (6H, szingulett); 2,70 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,33 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,97 (IH, széles szingulett); 10,2 (IH, széles szingulett).
HU 211 934 A9
9. Referenciapélda
Etil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5karboxilát
A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, és 3,01 g, a 12. referenciapéldában előállított dietil 2-propil-imidazol-4,5-dikarboxilátot 16 ml 2,5 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldattal reagáltatunk. Ily módon 2,34 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. Ez az olaj szobahőmérsékleten való állás közben kristályossá válik, és 69-71 ’C-on olvad. A terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így 101-102 ’C-on olvadó terméket kapunk.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,96 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,35 (3H, triplett, J =
Hz); 1,64 (6H, szingulett); 1,81 (2H, szextett, J =
Hz); 2,68 (2H, triplett, J = 7 Hz); 4,35 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,81 (IH, szingulett); 9,9 (IH, széles szingulett).
10. Referenciapélda
2-Propil-imidazol-4,5-dikarbonitril
Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 16,0 g diamino-maleonitrilt és 24 g trimetilortobutirátot reagáltatunk, és 18,7 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 141-144 ’C-on olvad.
11. Referenciapélda
2-Propil-imidazol-4,5-dikarbonsav
A 2. referenciapéldában leírtaknak megfelelően járunk el, de 18,2 g, a 10. referenciapéldában előállított 2-propil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt használunk kiindulási anyagként, így 9,95 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 261-263 ’C-on olvad.
12. Referenciapélda
Dietil 2-propil-imidazol-4,5-dikarboxilát
A 3. referenciapéldában leírtakat követjük, azonban 10,0 g a 11. referenciapéldában előállított 2-propilimidazol-4,5-dikarbonsavat reagáltatunk, és így 9,55 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 81-83 'C-on olvad.
13. Referenciapélda
Etil 2-butil-4-(l-etil-1 -hidroxi-propil)-imidazol-5karboxilát
A 8. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban a 3. példában előállított 2,68 g dietil 2-butilimidazol-4,5-dikarboxilátot 3,0 mólos dietil-éteres etilmagnézium-bromid-oldattal reagáltatjuk, így 2,68 g cím szerinti vegyületet kapunk 63-64 ’C-on olvadó kristályok formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,82 (6H, triplett, J = 7 Hz); 0,93 (3H, triplett, J =
Hz); 1,38 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,31-1,45 (2H, multiplett); 1,65-1,76 (2H, multiplett); 1,79-1,89 (2H, multiplett); 1,97-2,11 (2H, multiplett); 2,76 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 4,36 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,70 (IH, széles szingulett).
14. Referenciapélda
2-Pmpil-l-tritil-imidazol-4,5-dikarbonitril
Az 5(i) példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 7,8 g, a 10. referenciapéldában előállított 2propil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt, 2,14 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót és 17,1 g tritilkloridot reagáltatunk, és 14,6 g kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 102 ’C-on sárgásra színeződik és 107 ’C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,52 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,07-1,21 (2H, multiplett); 2,03 (2H, triplett, J = 8 Hz); 7,19-7,48 (15H, multiplett).
15. Referenciapélda
2-Butil-5-ciano-4-propil-1 -tritil-imidazol
8,33 g, az 5(i) referenciapéldában leírt módon előállított 2-butil-1-tritil-imidazol-4,5-dikarbonitril 83 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 ’C-on és nitrogénatmoszférában 14 ml 3 mólos dietil-éteres etil-mag nézium-bromid-oldatot csepegtetünk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 3 óra eltelte után az elegyhez jeges hűtés közben telített vizes ammónium-klorid-oldatot és etil-acetátot adunk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kristályos terméket diizopropil-éterrel mossuk, így 4,56 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 83 ’C-on lágyul és 140-143 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,61 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,84-1,14 (4H, multiplett); 1,18 (3H, triplett, J = 8 Hz); 2,08 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,03 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 7,22-7,42 (15H, multiplett).
16. Referenciapélda
5-Ciano-4-propionil-2-propil-l-tritil-imidazol
A 15. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban a 14. referenciapéldában előállított 8,05 g 2propil-1 -tritil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt reagáltatjuk 14 ml 3 mólos dietil-éteres etil-magnézium-bromiddal, így 7,03 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 87 ’C-on lágyul és 96 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,52 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,05-1,3 (2H, multiplett); 1,18 (3H, triplett, J = 7 Hz); 2,05 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,03 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 7,20-7,40 (15H, multiplett).
17. Referenciapélda
2-Butil-5-ciano-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-propil)-1-tritil-imidazol g, a 15. referenciapéldában előállított 2-butil-4ciano-4-propionil-l-tritil-imidazol 36 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 ’C-on és nitrogénatomoszférában 5 ml 1 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk, majd a kapott elegyet 1 órán át 20 ’C-on, és további 1 órán át
HU 211 934 A9 °C-on keveijük. Ezután a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldat és etil-acetát keverékével hígítjuk, majd alaposan összerázzuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,29 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, amely 90-93 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,60 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,80 (3H, triplett, J =
Hz); 0,80-1,00 (2H, multiplett); 1,00-1,13 (2H, multiplett); 1,58 (3H, szingulett); 1,75-2,05 (4H, multiplett); 3,90 (IH, széles szingulett); 7,23-7,43 (15H, multiplett).
18. Referenciapélda
5-Ciano-4-(l -hidroxi-1 -metil-propil)-2-propil-1tritil-imidazol
A 17. példában leírt eljárást követjük, azonban 5 g, a 16. referenciapéldában előállított 5-ciano-4-propionil-2-propil-l-tritil-imidazolt és 12,5 ml 1 mólos tetrahidro-furános metil-magnézium-bromid-oldatot reagáltatunk, így 3,32 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos porként, amely 110 C-on lágyul és 120 ’C fölött olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,50 (3H, triplett, J = 7 Hz); 0,80 (3H, triplett, J =
Hz); 1,07-1,12 (2H, multiplett); 1,58 (3H, szingulett); 1,74-2,00 (4H, multiplett); 3,90 (IH, széles szingulett); 7,24-7,37 (15H, multiplett).
19. Referenciapélda
2-Butil-5-ciano-4-( I-hidroxi-1 -metil-propil)-imidazol
1,21 g, a 17. referenciapéldában előállított 2-butil5-ciano-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-propil)-1 -tritil-imidazol és 20 ml 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldat elegyét 1 órán át 50 ’C-os keveijük, majd az elegyet lehűtjük és a kivált kristályos tritil-alkoholt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradék vizet és ecetsavat csökkentett nyomáson toluolos azeotrop formájában távolítjuk el. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos porként, amely 139-142 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,74 (3H, triplett, J =
Hz); 0,87 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,21-1,34 (2H, multiplett); 1,49 (3H, szingulett); 1,53-1,64 (2H, multiplett); 1,72 (2H, kvartett, J =7,5 Hz); 2,56 (2H, triplett, J = 7 Hz); 5,45 (IH, szingulett).
20. Referenciapélda
5-Ciano-4-(l-hidroxi-1 -metil-propil)-2-propilimidazol
A 19. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban a 18. referenciapéldában előállított 1,20 g 5ciano-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-propil)-2-propil-1 -tritil-imidazolt használunk kiindulási anyagként, így 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos por formájában, amely 157-159 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,89 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 0,98 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,57 (3H, szingulett); 1,76 (2H, kvartett,
J = 7,5 Hz); 1,83-2,08 (2H, multiplett); 2,00 (IH, szingulett); 2,67 (2H, triplett, J = 7,5 Hz).
27. Referenciapélda
Metil-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5karboxilát
9,73 g, a 4. referenciapéldában leírt módon előállított dimetil-2-butíl-imidazoI-4,5-dikarboxilát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atomoszférában -30 ’C-ra hűtjük és 162 ml 1 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk hozzá -30 ’C és -20 ’C közötti hőmérsékleten. A kapott elegyet 2,5 órán át 0 ’C-on keveijük, majd etilacetáttal és vizes ammónium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 7,15 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Szobahőmérsékleten való állás közben a vegyület kristályosodik, és 60-65 ’C-on olvadó terméket ad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multiplett); 1,64 (6H, szingulett); 2,69 (2H, triplett, J =
7,5 Hz); 3,84 (3H, szingulett); 7,35 (2H, széles szingulett).
22. Referenciapélda (Pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-2propil-imidazol-5-karboxilát
22(i) 4-( 1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol5-karbonsav
0,48 g, a 9. referenciapéldában előállított etil 4-(l hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát 5 ml metanollal készült oldatához 0,28 g lítium-hidroxid-monohidrát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 18 óra eltelte után a reakcióelegy pH-ját 6,67 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 2,3-ra állítjuk, és az elegyet csökkentett nyomáson kb. 2 mire bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 232 ’C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,87 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,48 (6H, szingulett); 1,65 (2H, szextett,
J = 7,5 Hz); 2,62 (2H, triplett, J = 7,5 Hz).
22(ii) (Pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi- 1-metiletil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
1,14 g, az előző, (i) lépésben előállított 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karbonsav 12 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült szuszpenziójához
HU 211 934 A9
1,76 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amind adunk, és a kapott elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd
1,36 ml pivaloil-oxi-metil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 60 *C-on keverjük, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált kristályokat diizopropil-éterrel eldolgozzuk és szűréssel összegyűjtjük, így 1,53 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 177 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,99 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,22 (9H, szingulett);
1,62 (6H, szingulett); 1,76 (2H, szextett, J =
7,5 Hz); 2,70 (2H, triplett, J =7,5 Hz); 5,15 (IH, széles szingulett); 5,95 (2H, szingulett).
23. Referenciapélda
Etil 4-( 1 -hidroxi-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
23(i) 4-Acetil-2-propil-imidazol-5-karbonitril 10 g, a 10. referenciapéldában előállított 2-propilimidazol-4,5-dikarbonitril 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10-15 ’C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 194 ml 1 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk, majd az így kapott elegyet 10 és 15 ’C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml etil-acetátot és 100 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet vizes káliumhidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával megsavanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 9,18 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 93-95 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,99 (3H, triplett, J =7,5 Hz); 1,83 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,71 (3H, szingulett); 2,82 (2H, triplett, J = 8 Hz).
23(ii) Etil 4-acetil-2-propil-imidazol-5-karboxilát 4,0 g, az előző (i) lépésben előállított 4-acetil-2propil-imidazol-5-karbonitril és 60 ml 6 N vizes hidrogén-klorid-oldat elegyét keverés és visszafolyatás közben 8 órán át hevítjük. A reakcióelegyet aztán csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot etanolban oldjuk, majd ismételten bepároljuk az oldatot. A maradékot etanolban oldjuk és az etanolt megint lepároljuk. Miután ezt a műveletet összesen ötször elvégeztük, a maradékot 60 ml etanolban oldjuk. A keletkezett oldatot 20 percen át, szobahőmérsékleten hidrogénkloridot buborékoltatunk át, majd az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni 16 óra hosszat. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával semlegesítjük az oldatot. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,07 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 76-78 ’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,96 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,39 (3H, triplett, J =
Hz); 1,82 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,75 (3H, szingulett); 2,80 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,44 (2H, kvartett, J = 7 Hz).
23(iii) Etil 4-( 1-hidroxi-etil)-2-propil-imidazol-5karboxilát
1,50 g, az előző (ii) lépésben előállított etil 4-acetil2-propil-imidazol-5-karboxilát 15 ml etanollal készült oldatához 125 mg nátrium-bór-hidridet adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. 2 ml aceton hozzáadása után az elegyet további 10 percig keverjük. A reakcióelegyet aztán csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott koncentrátumot metanolban oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson ismét bepároljuk, és a maradékot kovasavgél adszorbensen oszloplaOmatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,32 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 151-153 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,95 (3H, triplett,
J = 7,5 Hz); 1,38 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,48 (3H, dublett, J = 6,5 Hz); 1,74 (2H, szextett, J = 7,5 Hz);
2,67 (2H, triplett, J = 8 Hz); 4,34 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,28 (IH, kvartett, J = 6,5 Hz).
24. Referenciapélda
Etil 2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-imidayol-5-karboxilát
24(i) 4-Acetil-2-butil-imidazol-5-karbonitril
A 23(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 10 g, az 1. referenciapéldában előállított 2-butilimidazol-4,5-dikarbonitrilt használunk kiindulási anyagként, így 9,15 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 77-78 ”C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,93 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multiplett);
2,72 (3H, szingulett); 2,89 (2H, triplett, J = 7 Hz).
24(ii) Etil 4-acetil-2-butil-imidazol-5-karboxilát
A 23(ii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,0 g, az előző (i) lépésben előállított 4-acetil2-butil-imidazol-5-karbonitrilt használunk kiindulási anyagként, és így 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,1-2,1 (4H, multiplett); 1,33 (3H, triplett, J = 7 Hz); 2,74 (3H, szingulett); 2,82 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,38 (2H, kvartett, J = 7 Hz).
24(iii) Etil-butil-4-(I-hidmxi-etil)-imidazol-5-karboxilát
A 23(iii) referenciapéldában leírt módon járunk el,
HU 211 934 A9 azonban 0,64 g, az előző (ii) lépésben előállított etil-4acetil-2-butil-imidazol-5-karboxilátot használunk kiindulási anyagként, így 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 149 C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 0,91 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,37 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,3-1,42 (2H, multiplett); 1,50 (3H, dublett, J =6,5 Hz);
1,69 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz); 2,69 (2H, triplett, J = 8 Hz); 4,34 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,26 (IH, kvartett, J = 6,5 Hz).
25. Referenciapélda 2-Butil-4-propil-imidazol-5-karbonitril
A 24(i) referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban metil-magnézium-bromid helyett etil-magnézium-bromidot használunk, így 51,9%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 8485 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,95 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,2 (4H, multiplett); 1,28 (3H, triplett, J = 7 Hz); 2,88 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,15 (2H, kvartett, J = 7 Hz).
26. Referenciapélda
2-Butil-4-butiril-imidazol-5-karbonitril
A 24(i) referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban metil-magnézium-bromid helyett propilmagnézium-bromidot használunk, így a cím szerinti, 91-92 C-on olvadó vegyületet 57,2%-os hozammal kapjuk.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,02 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,11 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,3-1,6 (2H, multiplett); 1,7-2,0 (4H, multiplett); 2,88 (2H, triplett, J = 8 Hz); 3,13 (2H, triplett, J = 7,5 Hz).
27. Referenciapélda
2-Butil-4-izobutiril-imidazol-5-karbonitril
A 24(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban metil-magnézium-bromid helyett izopropilmagnézium-bromidot használunk, így 36,2%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 8889 C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,94 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multiplett); 1,30 (6H, dublett, J = 7 Hz); 2,91 (2H, triplett, J = 7 Hz); 3,71 (IH, szeptett, J = 7 Hz).
28. Referenciapélda
4-Butiril-2-propil-imidazol-5-karbonitril
A 24(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban a 10. referenciapéldában előállított 2-propilimidazol-4,5-dikarbonitrilt reagáltatjuk propil-magnézium-bromiddal, így 49,8%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 94-95 C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,00 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,04 (3H, triplett, J =
7,5 Hz); 1,7-1,9 (4H, multiplett); 2,79 (2H, triplett,
J = 7,5 Hz); 3,06 (2H, triplett, J = 7,5 Hz).
29. Referenciapélda
2-Butil-4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-imidazol-5-karbonitril
A 23(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban a 24(i) referenciapéldában előállított 4-acetil2-butil-imidazol-5-karbonitrilt reagáltatjuk tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldattal, így 66,3%os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 171-172 ”C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 + CD3OD) δ ppm: 0,91 (3H, triplett, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multiplett); 1,62 (6H, szingulett); 2,69 (2H, triplett, J = 7 Hz).
30. Referenciapélda
2-Butil-4-[l-hidroxi-2-metil-l -(l-metil-etil)-propil J-imidazol-5-karbonitril A 23(i) referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban a 27. referenciapéldában előállított 2-butil-4izobutiril-imidazol-5-karbonitrilt reagáltatjuk tetrahidrofurános izopropil-magnézium-bromiddal, így 87%os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 63-65 C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,7-1,0 (3H, multiplett); 0,87 (6H, dublett, J = 7 Hz); 0,91 (6H, dublett, J =7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multiplett); 2,0-2,9 (2H, multiplett); 2,71 (2H, triplett, J =7 Hz).
31. Referenciapélda (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát 1,06 g, a 22(i) referenciapéldában előállított 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült szuszpenziójához
1,76 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 1,12 g (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolén-5-il)-metil-kloridot adunk hozzá, és a keverést 60 °C-on 4 órán át folytatjuk. A 4 óra eltelte után a reakcióelegyet etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot kovasavgél adszorbensen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:15 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm: 0,94 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,62 (6H, szingulett);
1,6-1,8 (2H, multiplett); 2,19 (3H, szingulett); 2,67 (2H, triplett, J = 8 Hz); 5,03 (2H, szingulett).
32. Referenciapélda
Ftalidil 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
A 31. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,06 g, a 22(i) referenciapéldában előállított 4-(lhidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karbonsavat reagáltatunk 1,15 g 3-bróm-ftaliddal, így 1,63 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
HU 211 934 A9
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,64 (6H, szingulett);
1,6-1,75 (2H, multiplett); 2,63 (2H, triplett, J =
7.5 Hz); 7,63-7,79 (4H, multiplett); 7,91 (IH, dublett, J = 8,5 Hz).
33. Referenciapélda (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-2-pmpil-imidazol-5-karboxilát
A 22(ii) referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 1,06 g, a 22(i) referenciapéldában előállított 4-(l-hidroxi-1-metil-etil )-2-propil-imidazol-5-karbonsavat és 0,93 g izopropoxi-karbonil-oxi-metil-kloridot reagáltatunk, és így 1,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 144—146 ‘C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,98 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,32 (6H, dublett, J =
6.5 Hz); 1,62 (6H, szingulett); 1,76 (2H, szextett,
J = 7,5 Hz); 2,69 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 4,93 (IH, kvintett, J = 6,5 Hz); 5,95 (2H, szingulett).
34. Referenciapélda
2-Etil-imidazol-4,5-dikarbonitril
Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 53,3 g diamino-maleonitrilt és 91,3 g trietil ortopropionátot használunk kiindulási anyagként, és
59,5 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos termék formájában, amely 179-181 °C-on olvad.
35. Referenciapélda
2-Etil-imidazol-4,5-dikarbonsav
A 2. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 45,0 g, a 34. referenciapéldában előállított 2etil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt használunk kiindulási anyagként, így 31,2 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos termék formájában, amely 265-268 ’C-on olvad.
36. Referenciapélda
Dietil 2-etil-imidazol-4,5-dikarboxilát
A 3. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 35,0 g, a 35. referenciapéldában előállított 2etil-imidazol-4,5-dikarbonsavat használunk kiindulási anyagként, így 38,7 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos tennék alakjában, amely 83-84 ’C-on olvad.
37. Referenciapélda
Etil 2-etil-4-(I-hidroxi-I-metil-etil)-imidazol-5karboxilát
A 8. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 3,60 g, a 36. referenciapéldában előállított dietil-2etiI-imidazol-4,5-dikarboxilátot és 60 ml 1 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot reagáltatunk, így 2,05 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 181-184 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) Ő ppm: 1,22 (3H, triplett, J =
Hz); 1,33 (3H, triplett, J =7,5 Hz); 1,50 (6H, szingulett); 2,65 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz); 3,30 (IH, széles szingulett); 4,31 (2H, kvartett, J =
7.5 Hz).
38. Referenciapélda
N-terc-butil 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxamid 38(i) N-terc-butil 4'-metil-bifenil-2-karboxamid
6,91 g 4'-metil-bifenil-2-karbonsav 70 ml metilénkloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 5,7 ml oxalil-kloridot csepegtetünk, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 70 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz jeges hűtés közben 7,5 ml terc-butilamin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 10 percig. A 10 perc eltelte után a reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 7,48 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely etil-acetátból és hexánból való átkristályosítás után 105-106,5’C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,12 (9H, szingulett); 2,41 (3H, szingulett); 5,04 (IH, széles szingulett); 7,2-7,5 (7H, multiplett); 7,71 (IH, dublett, J = 8 Hz).
38(ii) N-terc-butil 4'-(bróm-metil)-2-karboxamid 6,0 g, az előző (i) lépésben előállított N-(terc-butil)-4'-metil-bifenil-2-karboxamid 90 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához 4,39 g N-bróm-szukcinimidet és 50 mg benzoil-peroxidot adunk, és az elegyet viszszafolyatás közben 4 órán át hevítjük. A 4 óra letelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,04 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok alakjában,amely 124-126 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,14 (9H, szingulett); 4,55 (2H, szingulett); 4,99 (IH, széles szingulett); 7,30-7,72 (8H, multiplett).
39. Referenciapélda
4-Izobutiril-2-propil-imidazol-5-karbonitril A 23(i) referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 8,24 g, a 10. referenciapéldában előállított 2propil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt és 103 ml 2 mólos dietil-éteres izopropil-magnézium-jodid-oldatot reagáltatunk, így 45,0 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 90,5-91 ’C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
1,01 (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,29 (6H, dublett, J =
6,5 Hz); 1,82 (2H, szextett, J =7,5 Hz); 2,81 (2H, triplett, J = 7,5 Hz); 3,66 (IH, szeptett, J = 6,5 Hz).
40. Referenciapéla
2-Butil-4-pivaloil-imidazol-5-karbonitril
10,4 g, az 1. referenciapéldában előállított 2-butilimidazoI-4,5-dikarbonitril 150 ml metilén-kloriddal készült oldatát nitrogénatomoszférában, 10-15 ’C hőmérsékleten 100 ml 2 mólos tetrahidrofurános terc-bu88
HU 211 934 A9 til-magnézium-klorid-oldathoz csepegtetjük, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 200 ml etil-acetátot és 100 ml vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk cseppenként az elegyhez, és szobahőmérsékleten 20 percig folytatjuk a keverést. A keverés befejezése után az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a szerves réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél adszorbensen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,95 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 135— 137 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,95 (3H, triplett, J =7,5 Hz); 1,42 (2H, szeptett,
J = 7,5 Hz); 1,46 (9H, szingulett); 1,75 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz); 2,79 (2H, triplett, J = 7,5 Hz).
41. Referenciapélda
2- Propil-4-pivaloil-imidazol-5-karbonitril
A 40. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 3,2 g, a 10. referenciapéldában előállított 2propil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt reagáltatunk 33 ml 2 mólos dietil-éteres terc-butil-magnézium-klorid-oldattal, és 2,35 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 176-178 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13) δ ppm:
0,93 g (3H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,36 (9H, szingulett); 1,75 (2H, szextett, J = 7,5 Hz); 2,68 (2H, triplett, J = 7,5 Hz).

Claims (51)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű vegyület - a képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom;
    1-6 szénatomos alkilcsoport;
    3- 6 szénatomot alkenilcsoport; cikloalkilcsoport, amely összesen 3-10 szénatomot tartalmaz egy vagy több telített karbociklusos gyűrűben;
    aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos és az arilrész a későbbiekben meghatározott; arilcsoport, amely a későbbiekben meghatározott; vagy kondenzált gyűrűrendszer, amelyben a későbbiekben meghatározott arilcsoport 3-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal kondenzált;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    1-6 szénatomos alkilcsoport;
    1-6 szénatomos alkanoilcsoport; halogénatomok és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport;
    3-6 szénatomos alkenoilcsoport;
    aril-karbonilcsoport, amelyben az arilrész a későbbiekben meghatározott;
    alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos;
    tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoport; halogénatomok és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoport;
    -SiRaRbRc képletű csoport, amelyben az
    Ra, Rb és Rc közül 1, 2 vagy 3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot, és az Ra, Rb és Rc csoportok közül 2, 1 vagy 0 egymástól függetlenül a későbbiekben meghatározott arilcsoportot jelent;
    alkoxi-metil-csoport, amelyben az alkoxirész Ιό szénatomos;
    (alkoxi-alkoxi)-metilcsoport, amelyben mindegyik alkoxirész 1-6 szénatomos; halogén-alkoxi-metil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-6 szénatomos; aralkilcsoport, amelyben az 1-6 szénatomos alkilcsoport legalább egy, a későbbiekben meghatározott arilcsoporttal helyettesített; vagy alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkanoilrész 1-6 szénatomos;
    R5 jelentése karboxilcsoport vagy -CONR8R9 képletű csoport, és az utóbbiban R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy legalább egy, a későbbiekben meghatározott, (a) helyettesítővel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R8 és R9 együtt 2-6 szénatomos helyettesítetlen alkilénláncot vagy karboxilcsoportok és az alkoxirészben 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel helyettesített, 2-6 szénatomos alkilénláncot alkot;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
    R7 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport;
    az (a) helyettesítők:
    arilcsoportok, amelyek a későbbiekben meghatározottak;
    heterociklusos csoportok, amelyek 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot és ezek között nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-4 heteroatomot tartalmaznak;
    halogénatomok;
    hidroxilcsoportok;
    1-6 szénatomot alkoxicsoportok; karboxilcsoportok;
    alkoxi-karbonil-csoportok, amelyekben az alkilrész
    1-6 szénatomos;
    aminocsoportok; és acil-aminocsoportok, amelyekben az acilrész 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy aril-karbonilcsoport, amelyben az arilrész a későbbiekben meghatározott;
    az arilcsoportok aromás karbociklusos csoportok, amelyek 6-14 gyűrűatomot tartalmaznak, és amelyek
    HU 211 934 A9 helyettesítetlenek vagy legalább egy, a későbbiekben meghatározott (b) helyettesítővel helyettesítettek; és a (b) helyettesítők: nitrocsoportok, cianocsoportok, halogénatomok, helyettesítetlen 6-10 gyűrűatomot tartalmazó karbociklusos arilcsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, karboxilcsoportok, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok, valamint 1-3 szénatomos alkilén-dioxi- és alkilidén-dioxi-csoportok -, gyógyászatilag elfogadható sói és észterei, azon (I) képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kizárásával, amelyeknél
    R1 jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 36 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil- vagy benzilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoport;
    R5 jelentése karboxilcsoport vagy -COORA képletű észtercsoport (ahol RA jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil- vagy benzilcsoport) vagy -CONR8R9 képletű csoport, és az utóbbiban R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy szubsztituálatlan 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzilcsoportot vagy α-metil-benzilcsoportot jelent vagy R8 és R9 együtt szubsztituálatlan 4 vagy 5 szénatomos alkiléncsoportot alkot;
    R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;
    R7 jelentése karboxilcsoport, tetrazol-5-il-csoport vagy -COORb képletű észtercsoport (ahol RB jelentése -CH(Rc)-OCORD képletű csoport, amelyben Rc jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy fenilcsoport és RD jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy -NRERF képletű csoport [ebben Re és Rf egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent vagy együtt RE és RF -(CH2)U képletű csoportot alkot, és az utóbbiban u értéke 3, 4, 5 vagy 6], vagy -CH(NH2)CH2CO2CH3 képletű csoport).
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület észter formájában, azzal jellemezve, hogy R5 -COOR5a képletű csoportot jelent és ebben R5ajelentése
    1-6 szénatomos alkilcsoport;
    1-6 szénatomos halogén-alkilcsoport;
    1-6 szénatomos hidroxi-alkilcsoport; alkoxi-alkil- vagy alkoxi-alkoxi-alkilcsoport, amelyekben az alkoxi- és alkilrészek mindegyike 1-6 szénatomos;
    fenacilcsoport vagy egy vagy több (b) helyettesítővei helyettesített fenacilcsoport, ahol a (b) helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott; alkoxi-karbonil-alkilcsoport, amelyben az alkoxiés alkilrészek mindegyike 1-6 szénatomos;
    ciano-alkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos;
    alkil-tio-alkilcsoport, amelyben minden alkilrész
    1-6 szénatomos;
    aril-tio-alkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos, az arilrész jelentése az 1. igénypontban megadott;
    alkil-szulfonil-alkilcsoport, amelyben minden alkilrész 1-6 szénatomos;
    aril-szulfonil-alkilcsoport, amelyben az alkilrész Ιό szénatomos, az arilrész jelentése az 1. igénypontban megadott;
    arilcsoport, amelynek jelentése az 1. igénypontban megadott;
    aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos és az arilrész jelentése az 1. igénypontban megadott;
    -SiRdReRf képletű csoport, amelyben Rd, Re, Rf jelentése az 1. igénypontban R\ Rb és Rc jelentéseként megadott;
    alkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkanoil- és az alkilrészek mindegyike 1-6 szénatomos; cikloalkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1-6 szénatomos;
    alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkoxi- és alkilrészek mindegyike 1 -6 szénatomos; cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1-6 szénatomos;
    [5-(aril- vagy alkil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos és az arilrész jelentése az 1. igénypontban megadott; vagy ftalidilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület észter formájában, azzal jellemezve, hogy R5ajelentése
    1-4 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport, naftilcsoport vagy legalább egy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal vagy fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport; benzilcsoport, difenil-metilcsoport vagy alfa- vagy béta-naftil-metilcsoport;
    legalább egy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal vagy fluor- vagy klóratommal helyettesített benzilcsoport;
    -SiRdReRf képletű csoport, amelyben az Rd, Re és
    Rf csoportok közül 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és 2, 1 vagy 0 jelentése fenilcsoport; alkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkanoilcsoport 1-5 szénatomos és az alkilcsoport 1-4 szénatomos;
    cikloalkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1—4 szénatomos;
    alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkoxi- és alkilrész mindegyike 1-4 szénatomos; cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész
    HU 211 934 A9
    1-4 szénatomos;
    [5-(fenil- vagy alkil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metilcsoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos; vagy ftalidilcsoport.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület észter formájában, azzal jellemezve, hogy
    R5ajelentése
    1-4 szénatomos alkilcsoport; benzilcsoport;
    alkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkanoilrész 1-5 szénatomos és az alkilrész 1-2 szénatomos; cikloalkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos;
    alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos és az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos;
    cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos;
    [5-(fenil- vagy alkil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport, amelyben az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos; vagy ftalidilcsoport.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás vegyület észter formájában, azzal jellemezve, hogy R5a jelentése pivaloil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, izopropoxi-karboil-oxi-metil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- vagy ftalidilcsoport.
  6. 6. Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport;
    R2 és R3 azonos vagy különböző és mindegyikük jelentése hidrogénatom;
    1—4 szénatomos alkilcsoport;
    3-5 szénatomos alkenilcsoport;
    5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport;
    benzil-, naftil- vagy fenilcsoport; vagy legalább egy, a későbbiekben megadott jelentésű (b') helyettesítővei helyettesített benzil- vagy fenil csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom;
    1-4 szénatomos alkilcsoport;
    1- 5 szénatomos alkanoilcsoport;
    2 vagy 3 szénatomos alkanoilcsoport, amely legalább egy fluor- vagy klóratommal vagy metoxivagy etoxi csoporttal helyettesített;
    3-5 szénatomos alkenoilcsoport;
    naftoilcsoport;
    benzoilcsoport;
    legalább egy, a későbbiekben megadott (bz) helyettesítővei helyettesített benzoilcsoport;
    2- 5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoport;
    legalább egy klór- vagy brómatommal vagy metoxicsoporttal helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoport;
    -SiRaRbRc képletű csoport, amelyben az Ra, Rb és Rc csoportok közül 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző és mindegyikük 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az R\ Rb és Rc csoportok közül 2, 1 vagy 0 fenilcsoportot jelent;
    metoxi-metil-, 1-metoxi-etoxi-metil-, 2,2,2-triklóretoxi-metil-, bisz(2-klór-etoxi)-metil-, benzil-, difenil-metil- vagy naftil-metilcsoport vagy legalább egy, a későbbiekben meghatározott jelentésű (bz) helyettesítővel helyettesített benzilcsoport; vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonilcsoport;
    R5 -COOR5a vagy -CONR8R9 képletű csoport, amelyekben
    R5ajelentése hidrogénatom,
    1-4 szénatomos alkilcsoport;
    fenil-, naftil-, benzil-, difenil-metil- vagy naftilmetilcsoport;
    legalább egy, a későbbiekben megadott jelentésű (bz) helyettesítővei helyettesített fenil- vagy benzilcsoport,
    -SiRaRbRc általános képletű csoport, amelyben Ra, Rb és Rc jelentése a fenti, alkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkanoilrész 1-5 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, cikloalkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkanoilrész 6 vagy 7 szénatomos és az alkilrész 1—4 szénatomos;
    alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkoxirész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, [5-(fenil- vagy alkil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]metilcsoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos; vagy ftalidilcsoport;
    R8 és R9 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom;
    1-4 szénatomos alkilcsoport; legalább egy, a későbbiekben megadott jelentésű (a') helyettesítővel helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R8 és R9 együttes jelentése 4 vagy 5 szénatomos helyettesítetlen alkiléncsoport vagy olyan 4 vagy 5 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy karboxilcsoporttal, metoxi-karbonilcsoporttal vagy etoxi-karbonilcsoporttal helyettesített;
    az (a') helyettesítő fenilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, metoxiesoport, etoxiesoport, karboxilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport;
    a (bz) helyettesítő metil-, etil-, metoxi- vagy etoxiesoport vagy fluor- vagy klóratom;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, klóratom vagy brómatom;
    HU 211 934 A9
    R7 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az
    R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű 3vagy 4-helyzetben kapcsolódik a benzilcsoporthoz.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport;
    R2és R3 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom;
    1-4 szénatomos alkilcsoport;
    3-5 szénatomos alkenilcsoport;
    5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy benzilcsoport vagy fenilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; metil- vagy etilcsoport;
    1- 5 szénatomos alkanoilcsoport, 3-5 szénatomos alkenoilcsoport, benzoilcsoport; vagy
    2- 5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport;
    R5 jelentése -COOR5a vagy -CONR8R9 képletű csoport, amelyekben R5a jelentése hidrogénatom;
    1-4 szénatomos alkilcsoport; benzilcsoport;
    alkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkanoilrész 1-5 szénatomos és az alkilrész metil- vagy etilcsoport;
    cikloalkanoil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkanoilrész 6 vagy 7 szénatomos és az alkilrész metil- vagy etilcsoport;
    alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos és az alkilrész metilvagy etilcsoport;
    cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben a cikloalkoxirész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész metil- vagy etilcsoport;
    [5-(fenil-, metil- vagy etil)-2-oxo-l,3-dioxolén4-il]-metilcsoport; vagy ftalidilcsoport;
    R8 és R9 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom; metilcsoport, etilcsoport; vagy legalább egy karboxilcsoporttal, metoxi-karbonilcsoporttal vagy etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített metil- vagy etil-csoport; vagy
    R8 és R9 együtt 4 vagy 5 szénatomos alkiléncsoportot vagy legalább egy karboxicsoporttal, metoxi-karbonilcsoporttal vagy etoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 4 vagy 5 szénatomos alkiléncsoportot jelent;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy a benzolgyűrű 6-helyzetében kapcsolódó metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, fluoratom vagy klóratom;
    R7 a benzolgyűrű 2- vagy 3-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az R6 és R7 szubsztituensekkel helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 4-helyzetben kapcsolódik.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport;
    R2 és R3 azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport;
    R5 jelentése -COOR5a vagy -CONR8R9 képletű csoport, amelyekben R5ajelentése hidrogénatom;
    metilcsoport, etilcsoport vagy benzilcsoport; alkanoil-oxi-metilcsoport, amelyben az alkanoilrész 1-5 szénatomos;
    l-(alkanoil-oxi)-etilcsoport, amelyben az alkanoilrész 1-5 szénatomos; alkoxi-karbonil-oximetil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos;
    1 -(alkoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos, [5-(fenil- vagy metil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-iljmetilcsoport vagy ftalidilcsoport;
    R8 és R9 azonos vagy különböző és mindegyik jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, metoxi-karbonil-metilcsoport, etoxi-karbonilmetilcsoport vagy karboxi-metilcsoport; vagy
    R8 és R9 együtt tetrametilén-, penta-metilén, 1karboxi-tetrametilén- vagy 1-karboxi-penta-metiléncsoportot jelent;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy a benzolgyűrű 6-helyzetében kapcsolódó metilcsoport, metoxicsoport, fluoratom vagy klóratom;
    R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz 4-helyzetben kapcsolódik.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
    R2 és R3 azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R5 jelentése -COOR5a képletű csoport, amelyben
    R5ajelentése hidrogénatom, pivaloil-oxi-metilcsoport, etoxikarbonil-oxi-metilcsoport, l-(etoxikarbonil-oxi)-etilcsoport, izopropoxi-karboniloxi-metilcsoport, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)etilcsoport, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metil-csoportot vagy ftalidilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom;
    R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-ilcsoport; és az
    R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 4-helyzetben kapcsolódik.
  10. 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
    R2 jelentése izopropilcsoport vagy terc-butilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R5 jelentése -CONR8R9 képletű csoport, amelyben R8 és R9 azonos vagy különböző és mindegyik jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxi-karbonil92
    HU 211 934 A9 metilcsoport, etoxi-karbonil-metilcsoport vagy karboxi-metilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom;
    R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 4-helyzetben kapcsolódik.
  11. 11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerint vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
    R2 és R3 mindegyike metilcsoportot jelent;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R5 jelentése -COOR5a képletű csoport, amelyben
    R5a jelentése hidrogénatom, pivaloil-oxi-metilcsoport, etoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, l-(etoxikarbonil-oxij-etilcsoport, izopropoxi-karboniloxi-metilcsoport, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)etilcsoport, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilcsoport; vagy ftalidilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom;
    R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és az R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 4-helyzetben kapcsolódik.
  12. 12. (I) képletű vegyület - a képletben R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R5 jelentése -COOR5a képletű csoport, és az utóbbiban
    R5ajelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oxi-metil, etoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(etoxi-karboniloxi)-etil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, 1(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, (5-metil-2-oxol,3-dioxoIén-4-iI)-metil- vagy ftalidilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom;
    R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxilcsoport vagy tetrazol-5-ilcsoport; és az R6 és R7 csoportokkal helyettesített benzolgyűrű a benzilcsoporthoz a 4-helyzetben kapcsolódik.
  13. 13. 2-Butil-1 -[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l hidroxi-1-metil-etil)-imidazol-5-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  14. 14. (Pivaloil-oxi-metil) 2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  15. 15. (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-1metil-etil)-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  16. 16. 1 -[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-( 1 -hidroxil-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  17. 17. l-[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-etil-4-(lhidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  18. 18.4-(1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 - {4-[2-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidayol-5-karbonsav; és gyógyászatilag elfogadható sói.
    2-B util -4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 - {4- [2-(tetrazol
    5-il)-fenil]-fenil}-metiI-imidazol-5-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  19. 20. (Pivaloil-oxi-metil) 4-(l -hidroxi- 1-metil-etil)2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-kart>oxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  20. 21. (Pivaloil-oxi-metil) 2-butil-4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-l-{4-[2-(te trazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  21. 22. (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(lhidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 -{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  22. 23. (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil 2-butil
    4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil] fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  23. 24. (Etoxi-karbonil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi- 1-metil-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogad ható sói.
  24. 25. (Izopropoxi-karbonil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-1 metil-etil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogad ható sói.
  25. 26. (l-(Etoxi-karbonil-oxi)-etil] 4-(l-hidroxi-l-me til-etil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil }metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogad ható sói.
  26. 27. [l-(Izopropoxi-karbonil-oxi)-etil] 4-(l-hidroxi1- metil-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  27. 28. (Pivaloil-oxi-metil) 2-etil-4-( 1-hidroxi-1-metiletil)-1 - { 4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  28. 29. [(5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil] 2eti 1-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  29. 30. (Pivaloil-oxi-metil) !-[(2'-karboxi-bifeniI-4-iI)metil]-4-(l-hidroxi-1-metil-etil )-2-propil-imidazol-5karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  30. 31. (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil l-[(2'karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)2- propil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  31. 32. Ftalidil [(2'-karboxi-bifeniI-4-il)-metil]-4-(lhidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  32. 33.4-(1 -Hidroxi-etil )-2-propil -1 - {4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  33. 34. (Pivaloil-oxi-metil) 4-(l-hidroxi-etil)-2-propill-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  34. 35. (5-MetiI-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(lhidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
    HU 211 934 A9
  35. 36. 4-( 1 -Hidroxi-etil-2-butil-1 - {4-[2-(tetrazoI-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  36. 37. Pivaloil-oxi-metil 4-(l-hidroxi-etiI-2-butil-l[4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil]-metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  37. 38. (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metiI 4-(lhidroxi-etil-2-butil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil) metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  38. 39. 4-Hidroxi-metil-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  39. 40. Pivaloil-oxi-metil 4-hidroxi-metil-2-propil-l[4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil]-metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  40. 41. (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-hidroxi-metil-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  41. 42. 4-Hidroxi-metil-2-butil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)feniI]-fenil]-metil-imidazol-5-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  42. 43. Pivaloil-oxi-metil 4-hidroxi-metil-2-butil-l-{4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil]-metil-imidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  43. 44. (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-hidroxi-metil-2-butil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metilimidazol-5-karboxilát és gyógyászatilag elfogadható sói.
  44. 45. Gyógyászati készítmény magas vérnyomás kezelésére vagy megelőzésére, amely magas vérnyomást csökkentő anyag hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal keverékben, azzal jellemezve, hogy a magas vérnyomást csökkentő anyag az 1-44. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül van megválasztva.
  45. 46. Eljárás magas vérnyomás kezelésére és megelőzésére emlősöknél az emlősnek hatásos mennyiségben magas vérnyomást csökkentő anyagot beadva, azzal jellemezve, hogy a magas vérnyomást csökkentő anyag az 1-44. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül van megválasztva.
  46. 47. Eljárás az 1-44. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyületet [amelyben R1 jelentése az
    1. igénypontban megadott és Rd jelentése -CR2R3OR4 képletű csoport, amelyben R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy Rd jelentése -COORf képletű csoport, amelyben Rf jelentése karboxi-védőcsoport, vagy Rd jelentése -COR2 képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, vagy Rd cianocsoportot jelent; és Re jelentése cianocsoport, karboxicsoport vagy -COORf képletű csoport, amelyben Rf jelentése a fenti] egy (III) képletű vegyülettel [amelyben R6 jelentése a fenti; R7a jelentése védett karboxilcsoport, cianocsoport, védett tetrazol-5-il-csoport, karbamoilcsoport vagy alkil-karbamoilcsoport; és X halogénatom] reagáltatunk, így egy (IV) képletű vegyületet [amelyben Rd, Re, R1, R6 és R7a jelentése a fenti] kapunk, és a védőcsoportokat tetszőleges sorrendben eltávolítjuk, és szükséges esetben az Rd csoportot -CR2R3OR4 csoporttá [amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti] alakítjuk, és szükséges esetben az Re csoportot R5 csoporttá alakítjuk, az R7a csoportot R7 csoporttá alakítjuk, vagy az R4 helyettesítőben levő hidroxilcsoportot alkilezzük vagy acilezzük az (I) képletű vegyület előállítására; és kívánt esetben a termékből észtert vagy sót képzünk.
  47. 48. A 47. igénypont szerinti eljárás, lényegében a korábbiakban ismertetésre került példák bármelyikére való hivatkozással.
  48. 49. (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik a 47. vagy 48. igénypont szerinti eljárással előállítva.
  49. 50. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik, lényegében a korábbiakban leírtak szerint.
  50. 51. Anyag vagy kompozíció új alkalmazása kezelési eljárásban, lényegében az itt ismertetettek szerint.
  51. 52. Új profilaktikus kezelési eljárás, lényegében az itt ismertetettek szerint.
HU95P/P00605P 1991-02-21 1995-06-29 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use HU211934A9 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2709891 1991-02-21
JP9658891 1991-04-26
JP13488991 1991-06-06
JP16713891 1991-07-08
JP17397291 1991-07-15
JP18484191 1991-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211934A9 true HU211934A9 (en) 1996-01-29

Family

ID=27549327

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200578A HU223338B1 (hu) 1991-02-21 1992-02-21 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU9601179A HU223667B1 (hu) 1991-02-21 1994-10-28 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU95P/P00605P HU211934A9 (en) 1991-02-21 1995-06-29 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200578A HU223338B1 (hu) 1991-02-21 1992-02-21 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU9601179A HU223667B1 (hu) 1991-02-21 1994-10-28 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP0545912B1 (hu)
JP (1) JPH07121918B2 (hu)
KR (1) KR0128289B1 (hu)
CN (3) CN1045770C (hu)
AT (2) ATE200777T1 (hu)
CA (2) CA2061607C (hu)
CZ (1) CZ289194B6 (hu)
DE (6) DE10299043I2 (hu)
DK (2) DK0545912T3 (hu)
ES (2) ES2156866T3 (hu)
FI (2) FI112942B3 (hu)
GR (2) GR3035906T3 (hu)
HK (2) HK1011361A1 (hu)
HU (3) HU223338B1 (hu)
IE (1) IE920540A1 (hu)
IL (3) IL114996A (hu)
IS (1) IS1756B (hu)
LU (4) LU91056I2 (hu)
NL (3) NL300133I2 (hu)
NO (6) NO304516B3 (hu)
NZ (1) NZ241681A (hu)
PT (2) PT503785E (hu)
RU (1) RU2128173C1 (hu)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
PT573218E (pt) * 1992-06-02 2001-06-29 Sankyo Co 4-carbonilimidazoles como antagonistas de angiotensina ii e sua utilizacao terapeutica
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
RU2123847C1 (ru) * 1994-03-16 1998-12-27 Санкио Компани Лимитед Лекарственное средство и способ лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы
TW442301B (en) 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
AUPN786896A0 (en) 1996-02-02 1996-02-29 Telstra Corporation Limited A network fault system
RU2183128C2 (ru) 1996-07-15 2002-06-10 Санкио Компани Лимитед Фармацевтическая композиция
WO1998034922A1 (fr) * 1997-02-05 1998-08-13 Sankyo Company, Limited Agent destine a la prophylaxie ou la therapie des complications diabetiques
WO2000078727A1 (fr) * 1999-06-22 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de preparation de derives d'imidazole
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP4521844B2 (ja) * 2000-04-18 2010-08-11 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
NZ525913A (en) * 2000-11-21 2004-05-28 Sankyo Co A pharmaceutical composition
NZ531346A (en) * 2001-08-28 2005-10-28 Sankyo Co Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist
KR101194453B1 (ko) 2003-01-31 2012-10-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
CN1197866C (zh) * 2003-03-21 2005-04-20 上海医药工业研究院 4，6－二氢呋喃并[3,4－d]咪唑－6－酮衍生物及其盐和制备方法
EP1614428A4 (en) * 2003-04-15 2010-01-06 Sankyo Co MEDICAMENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ANGIOGENIC OCULAR DISEASES
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2005206603A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチルの調製
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7692023B2 (en) 2004-02-11 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
US7528258B2 (en) * 2004-09-02 2009-05-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Preparation of olmesartan medoxomil
EP1799199B1 (en) 2004-10-08 2012-03-28 Novartis AG Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
WO2006046593A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
JP2007525504A (ja) * 2004-12-30 2007-09-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ２．５よりも高いｐＨでオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法
WO2006073519A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities
DE602006010364D1 (de) * 2005-04-22 2009-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmazeutikum zur prävention oder behandlung von metabolischer knochenkrankheit
US7943779B2 (en) * 2005-07-29 2011-05-17 Krka Process for the preparation of olmesartan medoxomil
EP1816131A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-08 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of olmesartan medoxomil
CZ299265B6 (cs) * 2005-10-20 2008-05-28 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
CZ299902B6 (cs) * 2005-10-27 2008-12-29 Zentiva, A. S Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv
EP1801111B1 (en) * 2005-12-20 2014-07-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil
JP5047156B2 (ja) * 2006-02-27 2012-10-10 武田薬品工業株式会社 医薬パッケージ
ATE526963T1 (de) 2006-05-04 2011-10-15 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit olmesartan- medoxomil
WO2007148344A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of olmesartan medoxomil
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2141160A4 (en) * 2007-03-23 2011-06-29 Daiichi Sankyo Co Ltd GROUND CRYSTAL OLMESARTAN MEDOXOMIL
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
CN101311168B (zh) * 2007-05-21 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
CN101311169B (zh) * 2007-05-21 2011-03-16 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0710680D0 (en) * 2007-06-05 2007-07-11 Generics Uk Ltd Novel crystalline form of olmesartan medoxmil
WO2009001661A1 (ja) * 2007-06-22 2008-12-31 Daiichi Sankyo Company, Limited アルツハイマー病の予防又は治療のための医薬
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2540062T3 (es) 2008-06-09 2015-07-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP5559689B2 (ja) 2008-08-06 2014-07-23 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
WO2010054515A1 (zh) 2008-11-17 2010-05-20 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
JP2009102340A (ja) * 2008-12-04 2009-05-14 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾール誘導体の製造法（２）
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010126014A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 第一三共株式会社 新規溶媒和物結晶
TWI539948B (zh) 2009-04-28 2016-07-01 第一三共股份有限公司 奧美沙坦酯之製造方法
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
CN102050816A (zh) * 2009-10-28 2011-05-11 北京万全阳光医学技术有限公司 一种合成奥美沙坦酯的方法
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
WO2011083112A2 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Ratiopharm Gmbh Solid oral dosage form containing olmesartan medoxomil
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5137996B2 (ja) * 2010-04-28 2013-02-06 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
EP2425859A1 (en) 2010-08-08 2012-03-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Olmesartan formulations
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102060778B (zh) * 2010-12-24 2012-05-23 江苏江神药物化学有限公司 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法
CN102206208A (zh) * 2010-12-24 2011-10-05 上海现代制药股份有限公司 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
TW201311678A (zh) 2011-08-03 2013-03-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 二苯并氧呯衍生物
BR112014014527A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros
CN103304550B (zh) * 2012-03-16 2016-01-27 湖南欧亚生物有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
US9624181B2 (en) 2012-08-31 2017-04-18 Api Corporation Method for producing biaryl compound
JP5881837B2 (ja) 2012-09-26 2016-03-09 株式会社エーピーアイ コーポレーション テトラゾール化合物の脱保護方法
JP6218084B2 (ja) 2012-10-04 2017-10-25 国立研究開発法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
CN103012382B (zh) * 2012-12-05 2016-10-05 迪沙药业集团有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN103044407A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 安徽悦康凯悦制药有限公司 奥美沙坦酯的制备方法
CN103965167A (zh) * 2013-01-29 2014-08-06 通化济达医药有限公司 咪唑羧酸衍生物
JP2014152127A (ja) * 2013-02-06 2014-08-25 Tokuyama Corp オルメサルタンメドキソミルの製造方法
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
CN103880825B (zh) * 2014-03-14 2019-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺
CN104356069B (zh) * 2014-11-18 2016-09-14 黄冈鲁班药业有限公司 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用
CN104447564B (zh) * 2014-11-24 2016-08-31 广州天赐高新材料股份有限公司 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法
CN104402873A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法
CN105481842A (zh) * 2015-12-15 2016-04-13 江苏中邦制药有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2019-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
CN106749195A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 青岛黄海制药有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法
CN107474042A (zh) * 2017-09-07 2017-12-15 浙江华海致诚药业有限公司 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109081812B (zh) * 2018-08-30 2022-08-16 黄冈鲁班药业股份有限公司 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯一水合物
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
CN112778209B (zh) * 2019-11-04 2024-05-14 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种二酸的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
IE802177L (en) 1980-10-21 1981-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazol-5-ylacetic acid derivatives
US4812462A (en) 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4916129A (en) 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
CA2016710A1 (en) 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
WO1991012002A1 (en) * 1990-02-13 1991-08-22 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL101034A (en) 1996-10-16
CN1065063A (zh) 1992-10-07
ES2156866T3 (es) 2001-08-01
DK0545912T3 (da) 2001-06-18
CN1101384C (zh) 2003-02-12
CN1189490A (zh) 1998-08-05
LU91571I2 (fr) 2009-07-13
EP0503785B1 (en) 2001-04-25
DE69231801D1 (de) 2001-05-31
CA2229000C (en) 2002-04-09
HU223667B1 (hu) 2004-11-29
DK0503785T3 (da) 2001-06-18
CA2229000A1 (en) 1992-08-22
IL114996A (en) 1997-07-13
HU9601179D0 (en) 1996-07-29
ES2157895T7 (es) 2012-06-14
FI112942B3 (fi) 2012-03-13
NO920688D0 (no) 1992-02-21
NO304516B3 (no) 2012-06-11
KR920016429A (ko) 1992-09-24
RU95101430A (ru) 1997-02-20
IE970752A1 (en) 2000-02-23
NO2003009I2 (en) 2007-12-11
CN1045770C (zh) 1999-10-20
NZ241681A (en) 1993-07-27
CN1121859C (zh) 2003-09-24
AU1112592A (en) 1992-08-27
NO2006012I1 (no) 2006-10-30
AU647887B2 (en) 1994-03-31
FI920749A0 (fi) 1992-02-20
HU223338B1 (hu) 2004-06-28
NO304517B1 (no) 1999-01-04
IL114996A0 (en) 1995-12-08
ES2157895T3 (es) 2001-09-01
NO954507D0 (no) 1995-11-09
CN1188645A (zh) 1998-07-29
GR3035906T3 (en) 2001-08-31
JPH07121918B2 (ja) 1995-12-25
HU9200578D0 (en) 1992-05-28
NL300133I1 (nl) 2003-10-01
PT503785E (pt) 2001-08-30
CA2061607A1 (en) 1992-08-22
IE920540A1 (en) 1992-08-26
EP0545912A2 (en) 1993-06-09
DE122011000011I1 (de) 2011-06-16
GR3035909T3 (en) 2001-08-31
DE69231798T3 (de) 2012-07-12
DE10299043I1 (de) 2003-03-27
NO2011013I1 (no) 2011-08-22
CZ51692A3 (en) 1993-03-17
IS3819A (is) 1992-08-22
NO920688L (no) 1992-08-24
ATE200778T1 (de) 2001-05-15
NO304516B1 (no) 1999-01-04
LU91056I2 (fr) 2004-10-19
DE69231801T2 (de) 2001-12-06
IS1756B (is) 2000-12-28
FI955248A0 (fi) 1995-11-02
NO2009019I1 (no) 2009-09-21
FI955248A (fi) 1995-11-02
FI112942B (fi) 2004-02-13
DE10299043I2 (de) 2003-08-07
DE69231798D1 (de) 2001-05-31
CZ289194B6 (cs) 2001-11-14
JPH0578328A (ja) 1993-03-30
HUT60475A (en) 1992-09-28
NO954507L (no) 1992-08-24
DE122009000024I1 (de) 2009-09-17
CA2061607C (en) 1999-01-19
EP0545912B1 (en) 2001-04-25
IL101034A0 (en) 1992-11-15
FI112941B (fi) 2004-02-13
LU91330I2 (fr) 2007-06-04
EP0503785A1 (en) 1992-09-16
RU2128173C1 (ru) 1999-03-27
EP0545912A3 (en) 1993-06-16
DE69231798T2 (de) 2001-12-06
DE122005000051I1 (de) 2006-01-26
NL300375I1 (nl) 2009-04-01
PT545912E (pt) 2001-08-30
FI920749A (fi) 1992-08-22
NL300133I2 (nl) 2004-03-01
HK1011969A1 (en) 1999-07-23
KR0128289B1 (ko) 1998-04-02
HK1011361A1 (en) 1999-07-09
LU91847I2 (fr) 2011-09-26
ATE200777T1 (de) 2001-05-15
EP0503785B3 (en) 2012-02-29
NL300227I1 (nl) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211934A9 (en) 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5646171A (en) Angiotensin II antagonist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US7504393B2 (en) Benzylamine analogues
US20230097871A1 (en) Urea compound for antagonizing lpa1 receptor
JP3684429B2 (ja) 置換シクロヘキサン誘導体、それらの製造方法および疾患治療のための化合物の使用
AU1053399A (en) Pyridylpyrrole derivatives
CZ289244B6 (cs) 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
RU2092481C1 (ru) Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения
US6908942B2 (en) 6-amino-2,2-dimethyl-3,4,6-trisubstituted benzopyran derivatives and their construction by parallel synthesis on solid-phase
JPH11209377A (ja) ピリジルピロール誘導体