HU223667B1 - 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU223667B1 HU223667B1 HU9601179A HU9601179A HU223667B1 HU 223667 B1 HU223667 B1 HU 223667B1 HU 9601179 A HU9601179 A HU 9601179A HU 9601179 A HU9601179 A HU 9601179A HU 223667 B1 HU223667 B1 HU 223667B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- reaction
- phenyl
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 82
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 236
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 106
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims abstract description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 308
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DLYMRVCQTVOYEW-UHFFFAOYSA-N 1-(biphenyl-4-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical group C1=CN=CN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLYMRVCQTVOYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- XHOWFCWWVKXYFG-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 XHOWFCWWVKXYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- FRCMMXJPZPKWFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound OC(C)C=1N=C(N(C=1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCCC FRCMMXJPZPKWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSEJRMCZOZTYGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound OCC=1N=C(N(C=1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCCC FSEJRMCZOZTYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XELYVTNHQISRQH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound OCC=1N=C(N(C=1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC XELYVTNHQISRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBXOGBOABKSJKZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 BBXOGBOABKSJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 abstract description 8
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YYYXAGYRXXVILU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-phenylimidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 YYYXAGYRXXVILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 347
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 164
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 94
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 64
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 41
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 24
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 21
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 16
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 16
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 13
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 12
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=CNC=1C(O)=O ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 8
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZPMNPYFFJQWLLV-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1 ZPMNPYFFJQWLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XCAZZSKUAGQNPA-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-butyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1 XCAZZSKUAGQNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 6
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWVGXXPWOYZODV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical class N#CC1=CN=CN1 NWVGXXPWOYZODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZLHWZBMYBTZIJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SZLHWZBMYBTZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZVFUJBIBHUJRPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZVFUJBIBHUJRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFVLIGITZXQUON-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 UFVLIGITZXQUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWLJVXUKPVKCHL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-methylpropanoyl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1 IWLJVXUKPVKCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- ZQPMIDPIXSMOAD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1 ZQPMIDPIXSMOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BBLVAEOUHPUMPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-acetyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BBLVAEOUHPUMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N (z)-2,3-diaminobut-2-enedinitrile Chemical compound N#CC(/N)=C(/N)C#N DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical group C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical group C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOBSPZSJZSAKLO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ZOBSPZSJZSAKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEZZJFACOWUMPR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 IEZZJFACOWUMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXJDYKLHAVWFLD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 DXJDYKLHAVWFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUPKLEFFMGXHTN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ZUPKLEFFMGXHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKNGENGKPAXHOP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 SKNGENGKPAXHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KURJHIFOVMXKOU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-tritylimidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KURJHIFOVMXKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1 OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGUALZXKGLXSGO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-5-(1-hydroxyethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 LGUALZXKGLXSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQXFAGIQCAWPAA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 SQXFAGIQCAWPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDZKBEJILCOAQA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 SDZKBEJILCOAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JROHSDAHNQDMCD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 JROHSDAHNQDMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAJNRGFYIHMALT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-propanoyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1 GAJNRGFYIHMALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFJFXJZEGJAKB-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1-tritylimidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HCFJFXJZEGJAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGPZYJSOTDBJMV-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 BGPZYJSOTDBJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical group C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGRMASQUYQEOOP-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 GGRMASQUYQEOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSZYDWWZOMTOKT-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 DSZYDWWZOMTOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXMAORAOLCEYQU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1 BXMAORAOLCEYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRVVBWDDGUAWBA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 CRVVBWDDGUAWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNFUQYUEEDBLMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropanoyl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1 CNFUQYUEEDBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPCJGLAGKXCLOX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropanoyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 JPCJGLAGKXCLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYZVIQDQTBRWAP-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-butyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYZVIQDQTBRWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILQNHPWHRSDNHX-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1 ILQNHPWHRSDNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUUXMPMBNURURB-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-butyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound N1C(CCCC)=NC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C#N MUUXMPMBNURURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLMPYNWCTXPMMW-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-butyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC=1N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCCC)=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 NLMPYNWCTXPMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAJJDEZMLGKMLP-UHFFFAOYSA-N 5-butanoyl-2-butyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CCC)=C(C#N)N1 MAJJDEZMLGKMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVTWFHSCGQGJRV-UHFFFAOYSA-N 5-butanoyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC(=O)C=1N=C(CCC)NC=1C#N IVTWFHSCGQGJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABPZRLQZVHPPCT-UHFFFAOYSA-N 5-trityl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=NNN=N1 ABPZRLQZVHPPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- GRANKRNMQIXUMZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1 GRANKRNMQIXUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XODOWGJPVFJPEU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1 XODOWGJPVFJPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- XIZFIRPZPBHHGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1 XIZFIRPZPBHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNHOIBQFMWHJHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyl-2-butyl-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C(=O)OCC)N1 HNHOIBQFMWHJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTNFAIHVDXEMAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1 QTNFAIHVDXEMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical compound [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-](C)C UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VTEZDJFQHLXSFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-butanoyl-5-cyano-2-propylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound N#CC1=C(C(=O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 VTEZDJFQHLXSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMHBOKAGLWIRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CCC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JMHBOKAGLWIRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZRUTHXDTVCAGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GZRUTHXDTVCAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004963 1-benzylimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- FHSCAKCUEVGAGD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethyl 2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate Chemical compound OC(C)OC(=O)C1=CN=C(N1)CCC FHSCAKCUEVGAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWOYLLNWMHZRA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical class [C]1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SCWOYLLNWMHZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWGBEZKFGLMTO-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-3-hydroxybutanedinitrile Chemical compound NC(C(C#N)O)(C#N)N NEWGBEZKFGLMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNONYHDIQPCCNE-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminopropanedinitrile Chemical compound N#CC(N)(N)C#N YNONYHDIQPCCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJOYBLEDQODHD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-acetyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 LGJOYBLEDQODHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUKPYAAVFIDDPL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-(hydroxymethyl)-5-methoxycarbonylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 PUKPYAAVFIDDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVDZZVBASROMML-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 YVDZZVBASROMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCBKABRKUHSQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 KFCBKABRKUHSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOINQTYQQWVVNL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(C(O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 YOINQTYQQWVVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOUFXGQLSBLCY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1H-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound C(CCC)C=1NC(=CN=1)C#N HAOUFXGQLSBLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZQJWOMAIYILCO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 WZQJWOMAIYILCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYBLQBKTEAJZGV-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(C)N1 JYBLQBKTEAJZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOUIMQNUYFMAR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 LEOUIMQNUYFMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWIXORRJDMTLX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 NBWIXORRJDMTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWFMMKNBBUVFT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2,2-dimethylpropanoyl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1 VEWFMMKNBBUVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRPKUKJXROYNH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 NJRPKUKJXROYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAUYQIMIAQXBI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C#N)N1 LZAUYQIMIAQXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMLZZCLRZXRZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-propanoyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NJSMLZZCLRZXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGUQPNUGTYMCR-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1 JBGUQPNUGTYMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABYSXCDWOEBRI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 UABYSXCDWOEBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHYBKDYLYQPNC-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC=C(C(O)=O)N1 BSHYBKDYLYQPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFPYQMYSIAMPP-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-2-propyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)=O)=C(C(O)=O)N1 VZFPYQMYSIAMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDODAEVHKRVHNF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QDODAEVHKRVHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWZKXMRUYQSGM-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 OCWZKXMRUYQSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAMWPHULRPBSCP-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 CAMWPHULRPBSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREGJBCUWOAGRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZREGJBCUWOAGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOQHPRXKJRAGX-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxybutyl)-2-propyl-1H-imidazole-4-carboxamide Chemical compound OC(CCC)C=1N=C(NC=1C(=O)N)CCC IMOQHPRXKJRAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYNKWHXETDIPPK-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YYNKWHXETDIPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKRIRPZXNLQXOS-UHFFFAOYSA-N 5-propanoyl-2-propyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RKRIRPZXNLQXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUVXMXDVSGKTGG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(C1=C(N=CN1)C(=O)O)O Chemical compound CC(C)(C)C(C1=C(N=CN1)C(=O)O)O OUVXMXDVSGKTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKWPHFIEKROLDT-UHFFFAOYSA-N CCCC1(NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C(=O)O)C(C)O)CCOC(=O)C(C)(C)C Chemical compound CCCC1(NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C(=O)O)C(C)O)CCOC(=O)C(C)(C)C VKWPHFIEKROLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZHJQYVCUGFCV-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(N=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)CCC)CO Chemical compound CCCC1=C(N=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)CCC)CO LLZHJQYVCUGFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVMHDSKFGFOIR-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)CCOC(=O)C(C)(C)C)CO Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)CCOC(=O)C(C)(C)C)CO OCVMHDSKFGFOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDNCGTYLPUTHTI-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC=C(N1)C(C(C)(C)C)O Chemical compound CCCC1=NC=C(N1)C(C(C)(C)C)O KDNCGTYLPUTHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNINZAAACKKKEF-UHFFFAOYSA-N CCCCC1(NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)C(C(C)(C)C)O)N4C(=O)CCC4=O Chemical compound CCCCC1(NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)C(C(C)(C)C)O)N4C(=O)CCC4=O YNINZAAACKKKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSRDHRLKAXHTF-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OC(C)(C)C)N4C(=O)CCC4=O)CO Chemical compound CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OC(C)(C)C)N4C(=O)CCC4=O)CO LOSRDHRLKAXHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCYXMBCLJJKLO-UHFFFAOYSA-N N-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C=NC=C1C(=O)NC(C)O FKCYXMBCLJJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZBRRPITZFPJR-UHFFFAOYSA-N azido(triethyl)stannane Chemical compound CC[Sn](CC)(CC)N=[N+]=[N-] VMZBRRPITZFPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)stannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DDIGTYGYHJVCHZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 DDIGTYGYHJVCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHGKNASZOHKPA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-butyl-1-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZRHGKNASZOHKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGQPGIPGDEGHP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C(CC)NC=1C(=O)OCC OKGQPGIPGDEGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLFZQYGXZMSMT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propyl-1-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 LDLFZQYGXZMSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- KVPOOXQBLBQQPX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-butyl-1-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 KVPOOXQBLBQQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIJOQFDBVTXAK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-butyl-1-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 DZIJOQFDBVTXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULDWFQMAFTBAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 BULDWFQMAFTBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSRXDGMIQYOAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 VTSRXDGMIQYOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPSJLSTXDBKLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyl-2-propyl-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)=O)=C(C(=O)OCC)N1 VZPSJLSTXDBKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIVZSXAIUPJTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BUIVZSXAIUPJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHPYYMYIFCAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 XDBHPYYMYIFCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZNWOWFTEAZFSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formyl-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C=O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YZNWOWFTEAZFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXWNEOKEQWPSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formyl-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C=O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SZXWNEOKEQWPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M fentin chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XGITVAYMIKUXIN-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].C[CH-]C XGITVAYMIKUXIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- DVLGIQNHKLWSRU-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1 DVLGIQNHKLWSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNYUGNEPVCEEV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 LXNYUGNEPVCEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBADPVLPEMBCAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OC)N1 GBADPVLPEMBCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQYDQIMPOUJSCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-2-methyl-3-[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1(C)NC(CO)=C(C(=O)OC)N1C1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QQYDQIMPOUJSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAHVRWRKNGHKV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-formyl-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 DGAHVRWRKNGHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPPRAPIAKXDXIP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(C)=N1 WPPRAPIAKXDXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRRBPRDTPOUPF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OC)N1C1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 SXRRBPRDTPOUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ITFZASUFZUCDSU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CCN(CC)CC ITFZASUFZUCDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYDSLIEFWZKSZ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC(C)(C)C CQYDSLIEFWZKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KNEHSNCADZHINJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-butyl-5-cyano-4-propanoylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KNEHSNCADZHINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEWBDZSJJMDOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-butanoyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CCC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 AYEWBDZSJJMDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXLCNERLIAIHMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 HXLCNERLIAIHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOHWMIYXIUPCGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZOHWMIYXIUPCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJWUTZXFUKCIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 NHJWUTZXFUKCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMJEKDPQPSQSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxybutyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CCC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 HAMJEKDPQPSQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYRMNWLNGPSCFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GYRMNWLNGPSCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXZDSBMNQFZEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KSXZDSBMNQFZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIRIUZVTFNXAD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound NC(=O)C1=C(C(O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GSIRIUZVTFNXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPWOPCZYMBEDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[5-cyano-4-(1-hydroxybutyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound N#CC1=C(C(O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QJPWOPCZYMBEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QGVNJRROSLYGKF-UHFFFAOYSA-N thiobarbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O QGVNJRROSLYGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGUIAFRJWSYJJ-UHFFFAOYSA-M trimethylstannanylium;bromide Chemical compound C[Sn](C)(C)Br MZGUIAFRJWSYJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N β-alanine ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)CCN GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
Abstract
A találmány új, gyógyászatilag elfogadható 4'-(1H-imidazol-1-il-metil)-1,1'-bifenil-származékokra, valamint gyó- gyászatilagelfogadható sóikra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek (I)általános képletében R1 jelentése alkilcsoport; R2 és R3 egyaránthidrogénatomot jelent vagy R2 és R3 közül az egyik hidrogénatomot és amásik alkilcsoportot jelent; R4 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport; R5 jelentése –COOR5a általános képletű csoport vagy–CONR8R9 általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R5ajelentése – hidrogénatom, – metil-, etil- vagybenzilcsoport, – alkanoil-oxi-metil-csoport, – 1-(alkanoil-oxi)-etil-csoport, – alkoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, – 1-(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport, –cikloalkanoil-oxi-alkil-csoport, – cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport, –5-(fenil- vagy metil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il-metil-csoport, vagy – ftalidilcsoport, és R8 és R9 egymástólfüggetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot, metoxi-karbonil-metil-csoportot, etoxi-karbo- nil-metil-, etoxi-karbonil-etil- vagy karboxi-metil-csoportot jelent, vagy R8 és R9 együtttetrametilén-, pentametilén-, 1-karboxi-tetrametilén- vagy 1-karboxi-pentametilén-csoportot alkotnak, és az utóbbi két csoport adottesetben 1–4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett lehet; és R7jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxicsoport,alkoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol-5-il-cso- port. A találmányszerinti (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány új, gyógyászatilag elfogadható 4’-(lHimidazol-1 -il-metil)-1,1 ’-bifenil-származékokra, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
R1 jelentése alkilcsoport;
R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent vagy R2 és R3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik alkilcsoportot jelent;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R5 jelentése -COOR5a általános képletű csoport vagy
-CONR8R9 általános képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5a jelentése
- hidrogénatom,
- metil-, etil- vagy benzilcsoport,
- alkanoil-oxi-metil-csoport,
- l-(alkanoil-oxi)-etil-csoport,
- alkoxi-karbonil-oxi-metil-csoport,
- 1 -(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport,
- cikloalkanoil-oxi-alkil-csoport,
- cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport,
- [5-(fenil- vagy metil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-ilmetil-csoport, vagy
A leírás terjedelme 66 oldal (ezen belül 14 lap ábra)
- ftalidilcsoport, és
R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot, metoxi-karbonil-metilcsoportot, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etilvagy karboxi-metil-csoportot jelent, vagy
R8 és R9 együtt tetrametilén-, pentametilén-, 1-karboxi-tetrametilén- vagy 1-karboxi-pentametiléncsoportot alkotnak, és az utóbbi két csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett lehet; és
R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxicsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol-5-il-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak.
HU 223 667 B1
HU 223 667 Bl
A jelen találmány új l-(bifenil-metil)-imidazol-származékokra vonatkozik, amelyek értékes vérnyomáscsökkentő hatásúak, és ily módon magas vérnyomás, ezen belül a szív és keringési rendszer megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére használhatók. A találmány továbbá ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezeknek a vegyületeknek az előállítására vonatkozik.
Ismert, hogy a renin-angiotenzin rendszer az élő állatokban a vérnyomás homeosztázisának fenntartásához az egyik fontos mechanizmust biztosítja. Amikor a vérnyomás vagy a testfolyadékok nátriumion-koncentrációja csökken, ez a rendszer aktiválódik. Ennek eredményeképpen a reninenzim és az angiotenzint átalakító enzim (a továbbiakban ACE) aktívvá válik, és hat az angiotenzinogénre, amely először a renin hatására elbomlik, és angiotenzin I (a továbbiakban Al) képződik. Ezt az ΑΙ-t aztán az ACE angiotenzin ΙΙ-vé (a továbbiakban ΑΙΙ-vé) alakítja. Mivel az Ali a vérerek erőteljes összehúzódását váltja ki és meggyorsítja az aldoszetron kiválasztását, a rendszer aktiválása a vérnyomás emelkedését eredményezi. A renin-angiotenzin rendszer inhibitorai vagy visszaszorítói, így a reningátlók, ACE-gátlók és ΑΙΙ-antagonisták az ereket kitágítják, így csökkentik a vérnyomást és javítják a keringést, ami az ilyen szerek szívbetegségek kezelésére való alkalmazásának az alapját képezi.
A klinikai gyakorlatban jelenleg csak ACE-gátlókat használnak, bár reningátlók és ΑΙΙ-antagonisták ilyen célra való alkalmazását is vizsgálják. Ezek közül néhány peptid típusú ΑΙΙ-antagonistát, így a szaralazint már évek óta ismerik, ugyanakkor bizonyos nem peptid típusú antagonistákat a közelmúltban fedeztek fel (például a 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377, 380 959, 399 732, 399 731 és 400 835 számú európai szabadalmi leírások és a Sho 57-98270 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés). Ezek közül a legközelebb álló származékok feltehetően a 253 310 és 324 377 számú európai szabadalmi leírásokban találhatók.
A 253 310 számú európai szabadalmi leírás egy sor 1-fenil-, 1-fenetil- vagy 1 -benzil-imidazol-származékot ismertet, amelyekről azt mondják, hogy gátolják az Ali hatását. Ezen ismert vegyületek körébe tartozik számos 1 -bifenil-metil-imidazol-származék, amelyek abban különböznek a jelen találmány szerinti vegyületektől, hogy az imidazol 4-es és 5-ös helyzetében más természetű helyettesítőket tartalmaznak.
A 324 377 számú európai szabadalmi leírás szintén hasonló vegyületeket ismertet. A technika állásához tartozó említett vegyületek, beleértve a 253 310 és a 324 377 számú európai szabadalmi leírás szerinti származékokat is, nem eléggé hatásosak, és a jobb klinikai eredmények eléréséhez a kutatók még hatásosabb AIIantagonistákat keresnek.
Azt találtuk, hogy bizonyos l-(bifenil-metil)-imidazol-karbonsav-származékok kiváló AII-receptor-antagonista hatással rendelkeznek, és így ezek a vegyületek magas vérnyomás elleni szerekként, valamint szívbetegségek kezelésére és megelőzésére használhatók.
A jelen találmány egyik tárgyát tehát egy sor új 1(bifenil-metil)-imidazol-5-karbonsav-származék képezi. A találmány kiterjed az ilyen, ΑΙΙ-gátló hatású vegyületek előállítására, illetve ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is.
A találmány további tárgyai és előnyei a leírásból válnak nyilvánvalóvá.
így a jelen találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre, amelyekben R1 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent vagy R2 és R3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik
1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése -COOR5a általános képletű csoport vagy
-CONR8R9 általános képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5a jelentése
- hidrogénatom,
- metil-, etil- vagy benzilcsoport,
- az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoport,
- az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó 1 -(alkanoil-oxi)-etil-csoport,
- az alkoxirészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-metil-csoport,
- az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó 1(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport,
- a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkanoil-oxi-alkil-csoport,
- a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport,
- [5-(fenil- vagy metil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]metil-csoport, vagy
- ftalidilcsoport, és
R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot, metoxi-karbonil-metilcsoportot, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etilvagy karboxi-metil-csoportot jelent, vagy
R8 és R9 együtt tetrametilén-, pentametilén-, 1-karboxi-tetrametilén- vagy 1-karboxi-pentametiléncsoportot alkotnak, és az utóbbi két csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett lehet; és
R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxicsoport, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol5-il-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.
A találmány előnyösen magas vérnyomás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményekre is kiterjed, amelyek egy magas vérnyomás elleni anyag hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt tartalmazzák, és a magas vérnyomás elleni hatóanyagot az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül választjuk meg.
HU 223 667 Bl
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárások is, amelyeket a későbbiekben részletesebben ismertetünk.
A jelen találmány szerinti vegyületekben, amikor R1, R2, R3 vagy R4 jelentése alkilcsoport, akkor az alkilcsoport 2-5, 1-4 vagy 1-6 szénatomos és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet; példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1-etilpropil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-,
1- metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1 -dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoportokat említjük. R1 jelentése tehát 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és különösen egyenes láncú csoport, legelőnyösebben például etil-, propil- vagy butilcsoport. R2 és R3 közül az egyik jelenthet 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropilvagy terc-butil-csoportot, és legelőnyösebben, amikor R5 jelentése COOR5a általános képletű csoport és R5a hidrogénatomot jelent, metil- vagy etilcsoportot, vagy amikor R5 -CONR8R9 általános képletű csoport, izopropil- vagy terc-butil-csoportot. R4 előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, előnyösebben pedig metil- vagy etilcsoport.
R5 tehát -CONR8R9 általános képletű csoportot jelenthet, ahol a -CONR8R9 általános képletű csoportban R8 és R9 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Amennyiben R5 -COOR5a általános képletű csoportot jelent, akkor R5a az (I) általános képieméi definiált észtermaradékot vagy hidrogénatomot jelent. Az utóbbi esetben karbonsavról van szó. A karbonsav sókat is képezhet, amelyekre példát R7-tel kapcsolatban említünk.
Ha R5a jelentése alkanoil-oxi-etil- vagy metilcsoport, az alkanoilrész 1-5 szénatomos, előnyösen
2- 5 szénatomos; az ilyen alkanoil-oxi-etil- vagy -metil-csoportokra példaként a formil-oxi-metil-, acetoximetil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, izovaleril-oxi-metil-, l-(formil-oxi)-etil-, l-(acetoxi)-etil-, l-(propioniloxi)-etil-, l-(butiril-oxi)-etil-, 1-(pivaloil-oxi)-etil-, 1(valeril-oxi)-etil- és l-(izovaleril-oxi)-etil-csoport említhető. Különösen az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, l-(propionil-oxi)-etil-, l-(butiril-oxi)-etil- és az l-(pivaloil-oxi)-etil-csoport előnyös, legelőnyösebb pedig a pivaloil-oxi-metil- és az 1-(pivaloil-oxi)-etilcsoport.
Ha R5a jelentése cikloalkanoil-oxi-alkil-csoport, akkor a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos. Ilyen cikloalkanoil-oxi-alkil-csoport a ciklopentanoil-oxi-metil-, ciklohexanoil-oxi-metil-, l-(ciklopentanoil-oxi)-etil- és l-(ciklohexanoiloxi)-etil-csoport.
Ha R5a jelentése alkoxi-karbonil-oxi-metil- vagy -etil-csoport, akkor az alkoxirész 1 -4 szénatomos. Az ilyen alkoxi-karbonil-oxi-metil- vagy -etil-csoportra példaként a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(metoxi-karboniloxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1(butoxi-karbonil-oxi)-etil- és l-(izobutoxi-karboniloxi)-etil-csoportot említhetjük. Ezek közül a metoxikarbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil- és l-(izopropoxi-karboniloxi)-etil-csoport előnyös. Ha R5a jelentése cikloalkoxikarbonil-oxi-alkil-csoport, akkor a cikloalkilrész 5 vagy 6 szénatomos és az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos. Ilyen cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport a ciklopentoxikarbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metilés 1 -(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-csoport.
R5a jelentése a leginkább előnyösen pivaloil-oximetil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(etoxi-karboniloxi)-etil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén4-il)-metil- és a ftalidilcsoport.
R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxicsoport, az alkoxirészben 16 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol-5-ilcsoport lehet. Ha karboxicsoportot jelent, a vegyület sókat képezhet. Ezen sók természetével kapcsolatban nincsenek különösebb megkötések, azonban, ha gyógyászati célra kívánjuk ezeket használni, akkor gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenniük. Ilyen sók például az alkálifémekkel, például a nátriummal, káliummal vagy lítiummal; alkáliföldfémekkel, például báriummal, kalciummal vagy magnéziummal; vagy más fémekkel, így alumíniummal; szerves bázisokkal, például guanidinnel, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel alkotott sók.
R7 előnyösen karboxicsoportot vagy tetrazol-5-ilcsoportot jelent, és amikor R7 karboxicsoport, ezen vegyületek sói is előnyösek.
A jelen találmány szerinti vegyületek szükségszerűen legalább egy bázikus nitrogénatomot tartalmaznak az imidazolgyűrűben, és így savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen sókra példaként a szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval; és a szerves savakkal, így a maleinsavval, fumársavval, borkősavval vagy citromsavval képezett savaddíciós sókat említhetjük.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik alkotják, amelyekben:
R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 hidrogénatomot jelent;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R5 jelentése -COOR5a általános képletű csoport és ebben a képletben
R5ajelentése pivaloil-oxi-metil-, etoxi-karboniloxi-metil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, izopro3
HU 223 667 Bl poxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4il)-metil- vagy ftalidilcsoport; és
R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxicsoport, az alkoxirészben 1-6 szénatomot 5 tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol5-il-csoport.
A jelen találmány szerinti vegyületek molekuláikban egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, és így optikai izomereket képezhetnek. 10 Noha ezeket az izomereket jelen esetben egyetlen molekulaképlet szemlélteti, a jelen találmány kiterjed mind az egyes, elkülönített izomerekre, mind azok keverékeire, beleértve a racemátokat is. Amikor sztereospecifikus szintetikus módszert vagy optikailag 15 aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk, közvetlenül az egyes izomereket kaphatjuk; más esetben azonban, ha izomerek elegyét állítjuk elő, az egyes izomerekhez a szokásos rezolválási módszerekkel juthatunk.
A jelen találmány szerinti vegyületek speciális pél- 20 dáit az (I— 1), (1-2) és (1-3) általános képletek szemléltetik.
Ezekben a képletekben a különböző helyettesítők jelentéseit a következő 1-6. táblázatokban foglaljuk össze, mégpedig oly módon, hogy az 1. táblázat az 25 (I—1) általános képletű vegyületekre, a 2. táblázat az (1-2) általános képletű vegyületekre és a 3. táblázat az (1-3) általános képletű vegyületekre vonatkozik.
A táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
Bu | butil |
iBu | izobutil |
tBu | terc-butil |
Buc | butoxi-karbonil |
iBuc | izobutoxi-karbonil |
Et | etil |
Etc | etoxi-karbonil |
cHx | ciklohexil |
Me | metil |
Mec | metoxi-karbonil |
Mód | (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil |
Ph | fenil |
Phth | ftalidil |
Piv | pivaloil |
Pn | pentil |
cPn | ciklopentil |
iPn | izopentil |
Pr | propil |
iPr | izopropil |
iPrc | izopropoxi-karbonil |
Pm | propionil |
Tz | tetrazol-5-il |
1. táblázat
A vegyület száma | R1 | R2 | R3 | R4 | R5a | R7a· |
1-1. | Pr | H | H | H | H | H |
1-2. | Bu | H | H | H | H | H |
1-3. | Pn | H | H | H | H | H |
1-4. | Bu | H | H | H | Me | h 1 |
1-5. | Bu | H | H | H | Et | H |
1-7. | Bu | H | H | H | Bz | H |
1-8. | Bu | H | H | Me | H | H |
1-9. | Bu | H | H | Et | H | H |
1-10. | Bu | H | H | Me | Et | H |
1-11. | Bu | H | H | Me | PivOCH2 | H |
1-12. | Bu | H | H | H | Mód | H |
1-13. | Bu | H | H | H | EtcOCH2- | H |
1-14. | Bu | H | H | H | l-(EtcO)Et | H |
1-15. | Bu | Me | H | H | H | H |
1-16. | Bu | Me | H | H | Et | H |
1-17. | Bu | Me | H | H | PivOCH2- | H |
1-18. | Bu | Me | H | H | Mód | H |
1-19. | Et | Me | H | H | H | H |
1-20. | Et | Me | H | H | Et | H |
1-21. | Et | Me | H | H | PivOCH2- | H |
1 - 22. | Et | Me | H | H | Mód | H |
1-23. | Et | Me | H | H | EtcOCH2- | H |
HU 223 667 Bl
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma | R1 | R2 | R3 | R4 | RSa | R7a’ |
1-24. | Et | Me | H | H | l-(EtcO)Et | H |
1-25. | Bu | Et | H | H | H | H |
1-26. | Bu | Et | H | H | Et | H |
1-27. | Bu | ÍPr | H | H | H | H |
1-28. | Bu | iPr | H | H | Et | H |
1-29. | Bu | tBu | H | H | H | H |
1-30. | Bu | tBu | H | H | Et | H |
1-31. | Bu | Pr | H | H | H | H |
1-32. | Bu | Pr | H | H | Et | H |
1-33. | Pr | Pr | H | H | H | H |
1-34. | Pr | Pr | H | H | Et | H |
1-35. | Bu | H | H | H | Me | H |
1-36. | Bu | H | H | H | Et | H |
1-37. | Bu | H | H | H | H | H |
1-38. | Bu | H | H | H | PivOCH2- | H |
1-39. | Bu | H | H | H | PívOCH2- | H |
1-40. | Bu | H | H | Me | Me | H |
1-41. | Pr | H | H | H | Et | H |
1-43. | Pr | H | H | H | PivOCHj- | H |
1-44. | Pr | H | H | H | Mód | H |
1-45. | Bu | H | H | Me | Me | H |
1-46. | Pr | Me | H | H | PivOCH2- | H |
1-47. | Pr | Me | H | H | Mód | H |
1-48. | Pr | Me | H | H | EtcOCH2- | H |
1-49. | Pr | Me | H | H | l-(EtcO)Et | H |
1-50. | Pr | Me | H | H | Phth | H |
1-51. | Et | H | H | H | H | h I |
1-52. | Et | H | H | H | PivOCH2- | H I |
1-53. | Et | H | H | H | Mód | H |
1-54. | Et | H | H | H | EtcOCH2- | H |
1-55. | Et | H | H | H | l-(EtcO)Et | H |
1-56. | Et | H | H | H | Phth | H |
2. táblázat
A vegyület | R1 | R2 | R4 | R5a száma |
2-1. | Pr | H | H | H |
2-2. | Pr | H | H | Me |
2-3. | Pr | H | H | Et |
2-4. | Pr | H | H | PivOCH2- |
2-5. | Pr | H | H | Mód |
2-6. | Pr | H | H | EtcOCH2- |
2-7. | Pr | H | H | ÍPreOCHj- |
2-8. | Pr | H | H | l-(EtcO)Et |
HU 223 667 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület | R! | R2 | R4 | R5a száma |
2-9. | Pr | H | H | l-(iPrcO)Et |
2-10. | Pr | H | H | Phth |
2-11. | Pr | H | Me | H |
2-12. | Pr | H | Me | Me |
2-13. | Pr | H | Me | Et |
2-14. | Pr | H | Me | PivOCHj |
2-15. | Pr | H | Me | Mód |
2-16. | Pr | H | Me | EtcOCH,- |
2-17. | Pr | H | Me | iPrcOCH,- |
2-18. | Pr | H | Me | l-(EtcO)Et |
2-19. | Pr | H | Me | l-(iPrcO)Et |
2-20. | Pr | H | Me | Phth |
2-21. | Bu | H | H | H |
2-22. | Bu | H | H | Me |
2-23. | Bu | H | H | Et |
2-24. | Bu | H | H | PivOCHj- |
2-25. | Bu | H | H | Mód |
2-26. | Bu | H | H | EtcOCHj- |
2-27. | Bu | H | H | ÍPrcOCH2 |
2-28. | Bu | H | H | l-(EtcO)Et |
2-29. | Bu | H | H | l-(iPrcO)Et |
2-30. | Bu | H | H | Phth |
2-31. | Bu | H | Me | H |
2-32. | Bu | H | Me | Me |
2-33. | Bu | H | Me | Et |
2-34. | Bu | H | Me | PivOCH, |
2-35. | Bu | H | Me | Mód |
2-36. | Bu | H | Me | EtcOCH, |
2-37. | Bu | H | Me | ÍPrcOCH2- |
2-38. | Bu | H | Me | l-(EtcO)Et |
2-39. | Bu | H | Me | l-(iPrcO)Et |
2-40. | Bu | H | Me | Phth |
2-41. | Et | H | H | H |
2-42. | Et | H | Et | H |
2-43. | Et | H | Et | PivOCH,- |
2-44. | Et | H | Et | Mód |
2-45. | Et | H | Et | Phth |
2-46. | Pn | H | H | H |
2-47. | Pn | H | H | Et |
2-48. | Pn | H | H | PivOCH2- |
2-49. | Pn | H | H | Mód |
2-50. | Pn | H | H | Phth |
2-51. | Et | H | H | PivOCH, |
2-52. | Et | H | H | Mód |
HU 223 667 Bl
3. táblázat
A vegyület | R1 | R2 | R3 | R4 | R7 | R8 | R9 sorszáma |
3-1. | Pr | H | H | H | COOH | H | H |
3-2. | Pr | Me | H | H | COOH | H | H |
3-3. | Pr | Et | H | H | COOH | H | H |
3-4. | Pr | Pr | H | H | COOH | H | H |
3-5. | Pr | iPr | H | H | COOH | H | H |
3-6. | Pr | tBu | H | H | COOH | H | H |
3-7. | Pr | H | H | Me | COOH | H | H |
3-8. | Pr | H | H | Et | COOH | H | H |
3-8. | Pr | Me | H | Me | COOH | H | H |
3-10. | Pr | Et | H | Me | COOH | H | H |
3-11. | Pr | iPr | H | Me | COOH | H | H |
3-12. | Pr | tBu | H | Me | COOH | H | H |
3-13. | Pr | H | H | H | COOH | H | Me |
3-14. | Pr | H | H | H | COOH | H | Et |
3-15. | Pr | H | H | H | COOH | Me | Me |
3-16. | Pr | H | H | H | Tz | H | H |
3-17. | Pr | Me | H | H | Tz | H | H |
3-18. | Pr | Et | H | H | Tz | H | H |
3-19. | Pr | Pr | H | H | Tz | H | H |
3-20. | Pr | iPr | H | H | Tz | H | H |
3-21. | Pr | tBu | H | H | Tz | H | H |
3-22. | Pr | H | H | Me | Tz | H | H |
3-23. | Pr | H | H | Et | Tz | H | Η 1 |
3-24. | Pr | Me | H | Me | Tz | H | H | |
3-25. | Pr | Et | H | Me | Tz | H | H |
3-26. | Pr | iPr | H | Me | Tz | H | H |
3-27. | Pr | tBu | H | Me | Tz | H | H |
3-28. | Pr | H | H | H | Tz | H | Me |
3-29. | Pr | H | H | H | Tz | H | Et |
3-30. | Pr | H | H | H | Tz | Me | Me |
3-31. | Bu | H | H | H | COOH | H | H |
3-32. | Bu | Me | H | H | COOH | H | H |
3-33. | Bu | Et | H | H | COOH | H | H | |
3-34. | Bu | Pr | H | H | COOH | H | H |
3-35. | Bu | iPr | H | H | COOH | H | H |
3-36. | Bu | tBu | H | H | COOH | H | H |
3-37. | Bu | H | H | Me | COOH | H | H |
3-38. | Bu | H | H | Et | COOH | H | H |
3-39. | Bu | Me | H | Me | COOH | H | H |
3-40. | Bu | Et | H | Me | COOH | H | H |
3-41. | Bu | iPr | H | Me | COOH | H | H |
3-42. | Bu | tBu | H | Me | COOH | H | H |
3-43. | Bu | H | H | H | COOH | H | Me |
3-44. | Bu | H | H | H | COOH | H | Et |
HU 223 667 Β1
3. táblázat (folytatás)
A vegyület | R1 | R2 | R3 | R4 | R7 | R8 | R9 sorszáma |
3-45. | Bu | H | H | H | COOH | Me | Me |
3-46. | Bu | H | H | H | Tz | H | H |
3-47. | Bu | Me | H | H | Tz | H | H |
3-48. | Bu | Et | H | H | Tz | H | H |
3-49. | Bu | Pr | H | H | Tz | H | H |
3-50. | Bu | iPr | H | H | Tz | H | H |
3-51. | Bu | tBu | H | H | Tz | H | H |
3-52. | Bu | H | H | Me | Tz | H | H |
3-53. | Bu | H | H | Et | Tz | H | H |
3-54. | Bu | Me | H | Me | Tz | H | H |
3-55. | Bu | Et | H | Me | Tz | H | H |
3-56. | Bu | iPr | H | Me | Tz | H | H |
3-57. | Bu | tBu | H | Me | Tz | H | H |
3-58. | Bu | H | H | H | Tz | H | Me |
3-59. | Bu | H | H | H | Tz | H | Et |
3-60. | Bu | H | H | H | Tz | Me | Me |
3-61. | Bu | H | H | H | COOH | H | CH2COOH |
3-62. | Bu | H | H | H | COOH | H | CH2COOEt |
3-63. | Bu | Me | H | H | COOH | H | CH2COOH |
3-64. | Bu | Me | H | H | COOH | H | CH2COOEt |
3-65. | Bu | iPr | H | H | COOH | H | CH2COOH |
3-66. | Bu | iPr | H | H | COOH | H | CH2COOEt |
3-67. | Bu | tBu | H | H | COOH | H | CH2COOH |
3-68. | Bu | tBu | H | H | COOH | H | CH2COOEt |
3-69. | Bu | H | H | H | Tz | H | CH2COOH |
3-70. | Bu | H | H | H | Tz | H | CH2COOEt |
3-71. | Bu | Me | H | H | Tz | H | CH2COOH |
3-72. | Bu | Me | H | H | Tz | H | CHjCOOEt |
3-73. | Bu | iPr | H | H | Tz | H | CH2COOH |
3-74. | Bu | iPr | H | H | Tz | H | CH2COOEt |
3-75. | Bu | tBu | H | H | Tz | H | CH2COOH |
3-76. | Bu | tBu | H | H | Tz | H | CH2COOEt |
3-77. | Pr | H | H | H | COOH | H | CH2COOH |
3-78. | Pr | H | H | H | COOH | H | CH2COOEt |
3-79. | Pr | Me | H | H | COOH | H | CH2COOH |
3-80. | Pr | Me | H | H | COOH | H | CH2COOEt |
3-81. | Pr | iPr | H | H | COOH | H | ClECOOH |
3-82. | Pr | iPr | H | H | COOH | H | CH2COOEt |
3-83. | Pr | tBu | H | H | COOH | H | CH2COOH |
3-84. | Pr | tBu | H | H | C1IH | H | CH2COOEt |
3-85. | Pr | H | H | H | Tz | H | CH2COOH |
3-86. | Pr | H | H | H | Tz | H | CH2COOEt |
3-87. | Pr | Me | H | H | Tz | H | CH2COOH |
3-88. | Pr | Me | H | H | Tz | H | CH2COOEt |
HU 223 667 Bl
1. táblázat (folytatás)
A vegyület | R1 | R2 | R3 | R4 | R7 | R8 | R9 sorszáma |
3-89. | Pr | iPr | H | H | Tz | H | CH2COOH |
3-90. | Pr | iPr | H | H | Tz | H | CH2COOEt |
3-91. | Pr | tBu | H | H | Tz | H | CH2COOH |
3-92. | Pr | tBu | H | H | Tz | H | CH2COOEt |
3-93. | Pr | H | H | H | COOH | -(CH2)3 | CH(COOH)- |
3-94. | Et | iPr | H | H | Tz | H | H |
3-95. | Et | iPr | H | H | COOH | H | H |
3-96. | Et | tBu | H | H | Tz | H | H |
3-97. | Et | tBu | H | H | COOH | H | H |
Az előzőekben felsorolt vegyűletek közül az 1-1.,
1-2., 1-8., 1-11., 1-12., 1-13., 1-14., 1-15., 1-17.,
1-18., 1-19., 1-21., 1-22., 1-23., 1-24., 1-25.,
1-39., 1-43., 1-44., 1-46., 1-47., 1-51., 1-52.,
1- 53., 2-1., 2-4., 2-5., 2-6., 2-7., 2-8., 2-9.,
2- 10., 2-11., 2-14., 2-15., 2-16., 2-17., 2-18.,
2-19., 2-20., 2-21., 2-24., 2-25., 2-26., 2-27.,
2-28., 2-29., 2-30., 2-31., 2-34., 2-35., 2-36.,
2-37., 2-38., 2-39., 2-40., 2-41., 2-46., 2-48.,
2- 49., 2-50., 2-51., 2-52., 3-1., 3-2., 3-3., 3-5.,
3- 6., 3-11., 3-12., 3-16., 3-17., 3-18., 3-20.,
3-21., 3-26., 3-27., 3-31., 3-32., 3-33., 3-35.,
3-36., 3-41., 3-42., 3-46., 3-47., 3-48., 3-50.,
3-51., 3-56., 3-57., 3-61., 3-63., 3-65., 3-67.,
3-69., 3-71., 3-73., 3-75., 3-77., 3-79., 3-81.,
3-83., 3-85., 3-87., 3-89., 3-91., 3-94., 3-95.,
3-96. és 3-97. előnyös, ezek közül az 1-12., 1-15.,
1- 17., 1-18., 1-19., 1-21., 1-22., 2-4., 2-5., 2-6.,
2- 7., 2-11., 2-14., 2-15., 2-16., 2-17., 2-20.,
2-21., 2-24., 2-25., 2-26., 2-27., 2-28., 2-31.,
2-34., 2-35., 2-36., 2-37., 2-40., 2-41., 2-46.,
2- 50., 3-1., 3-6., 3-11., 3-12., 3-16., 3-20., 3-21.,
3- 26., 3-27., 3-31., 3-35., 3-36., 3-41., 3-42.,
3-46., 3-50., 3-51., 3-56., 3-57., 3-94., 3-95.,
3-96. és 3-97., még előnyösebb, és az 1-18., 1-19., 1-21., 1-22., 3-20. és 3-21. különösen előnyös.
A találmány szerinti vegyületeket számos jól ismert, az ilyen típusú vegyűletek előállítására alkalmas eljárással állíthatjuk elő.
Általában eljárhatunk például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti és Rd -CR2R3OR4 általános képletű csoport, amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, vagy Rd egy -COORf általános képletű csoport, amelyben Rf karboxi-védőcsoport, vagy Rd egy -COR2 általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, vagy Rd cianocsoportot jelent; és Re cianocsoport, karboxicsoport vagy -COORf általános képletű csoport, amelyben Rf jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R7a a benzolgyűrű 2es helyzetében kapcsolódó védett karboxicsoport, cianocsoport, védett tetrazol-5-il-csoport, karbamoilcsoport vagy alkil-karbamoil-csoport; és X halogénatom; így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rd, Re, R1 és R7a jelentése a fenti; és a védőcsoportokat tetszőleges sorrendben eltávolítjuk, és szükséges esetben az Rd csoportot -CR2R3OR4- csoporttá, az Re csoportot R5 csoporttá és az R7a csoportot R7 csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben a termékből észtert vagy sót képzünk.
Előnyösen Re védett karboxicsoportot jelent, amikor R7a védett karboxicsoport, cianocsoport, védett tetrazolilcsoport, karbamoilcsoport vagy alkil-karbamoil-csoport, és Re cianocsoportot jelent, amikor R7a védett karboxicsoport vagy védett tetrazolilcsoport.
A találmány szerinti vegyűletek például az alábbiakban ismertetett A-F) reakcióvázlatok szerint állíthatók elő.
A) reakcióvázlat:
E reakcióvázlatnak megfelelően az (I) általános képletű vegyülethez úgy jutunk, hogy egy (V) általános képletű imidazol-5-karbonsavat vagy észterét egy (III) általános képletű bifenil-metil-halogeniddel reagáltatjuk, és aztán adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, a -COOR5a általános képletű csoportot valamely más R5 csoporttá és az R7a csoportot valamely más R7 csoporttá alakítjuk.
A reakcióvázlaton R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R7, R7a és X jelentése a fenti, és R5a előnyösen hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben R4 hidrogénatomot jelent, úgy az a reakció során védőcsoport is lehet.
Amikor R7a védett karboxicsoport, a védőcsoport bármilyen észtermaradék lehet, amelyet az előzőekben R5a-val kapcsolatban említettünk. Más esetben R7a jelenthet karbamoilcsoportot vagy -CONHR általános képletű helyettesített karbamoilcsoportot, amelyben R hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, például azok a csoportok jöhetnek szóba, amelyeket R! vonatkozásában megneveztünk. R7a ilyen karbamoilcsoport jelentésére példaként a karbamoil-, metilkarbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butilkarbamoil-, terc-butil-karbamoil-, pentil-karbamoil-, terc-pentil-karbamoil- és a hexil-karbamoil-csoportokat említhetjük, amelyek közül a karbamoil-, terc-butil-karbamoil és a terc-pentil-karbamoil-csoport az előnyös. Amikor R7a tetrazolilcsoportot jelent, a védőcsoport az ilyen típusú vegyűletek esetében a tetrazolilcso9
HU 223 667 Β1 portok védésére általában használt védőcsoportok bármelyike lehet. Alkalmas védőcsoportok például az aralkilcsoportok, például amelyeket R2 esetében említettünk, de a benzil-, difenil-metil-(benzhidril-) vagy trifenil-metil-(tritil-)csoport az előnyös, és a legelőnyösebb a tritilcsoport.
X halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Ezen reakció vázlat Al lépésében egy (V) általános képletű imidazol-5-karboxilát és egy (III) általános képletű bifenil-metil-vegyület reakciójával (la) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciót általában és előnyösen közömbös oldószerben és előnyösen bázis jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket, legalább is bizonyos mértékig oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként a szénhidrogéneket, előnyösen az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt vagy toluolt; az étereket, így a tetrahdrofuránt vagy dioxánt; az alkoholokat, így a metanolt, etanolt vagy terc-butanolt; az amidokat, így az Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N,N-dimetil-formamidot vagy az N-metil-2-pirrolidinont; a ketonokat, így az acetont vagy metil-etil-ketont; a nitrileket, így az acetonitrilt; és a szulfoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot említhetjük. Ezek közül az amidokat, ketonokat, nitrileket és szulfoxidokat részesítjük előnyben.
A reakcióban alkalmazott bázisok természetére vonatkozóan sincsenek megkötések, így bármely olyan bázis, amely a H-X általános képletű savval képes reakcióba lépni, ebben a reakcióban használható. Az alkalmazható bázisok közül többek között a következők előnyösek: alkálifém-karbonátok, így a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát; alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy lítium-hidrid; alkálifém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid vagy lítium-metoxid; és alkálifém-hidrogén-karbonátok, így a nátrium-hidrogénkarbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát. Ezek közül az alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrideket vagy alkálifém-alkoxidokat tartjuk előnyösnek.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót -10 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 és 16 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
A reakció végbemenetele után a kívánt, (la) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon különítjük el. így például egy megfelelő feldolgozási eljárás a következő lépésekből áll: az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk; a maradékot vízzel elegyítjük; a maradék vizes elegyét vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot például vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk; a terméket az oldószertől desztillációval elkülönítjük. A kapott terméket szükséges esetben a szokásos eszközökkel, például átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás módszerekkel, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan vagy oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Az A2 lépés a következő reakciók közül egyet vagy többet foglalhat magába:
(i) a -COOR5a általános képletű csoportból és/vagy az R7a csoportból a karboxi-védőcsoportokat szelektíven vagy nem szelektíven eltávolítjuk, ily módon szabad karboxicsoporttá alakítva ezeket, mint ahogy az az R5 vagy R7 jelentésében szerepel;
(ii) bármely jelen levő szabad karboxicsoportot észterezünk, például ahogy az előzőekben R5-re vonatkozóan bemutattuk;
(iii) egy R5 helyén álló szabad karboxicsoportot -CONR8R9 általános képletű csoporttá alakítunk;
(iv) eltávolítjuk a tetrazolilcsoport védőcsoportját;
(v) az R7a helyén álló cianocsoportot tetrazolilcsoporttá alakítjuk;
(vi) egy R7a helyén álló monoalkil-karbamoil- vagy karbamoilcsoportot először cianocsoporttá, majd tetrazolilcsoporttá alakítunk; és (vii) azokban az esetekben, amikor R4 triszubsztituált szililcsoportot, aralkilcsoportot, alifás acilcsoportot, alkoxi-metíl-csoportot, alkoxi-alkoxi-metil-csoportot, halogén-alkoxi-metil-csoportot, tetrahidropiranilcsoportot, tetrahidrotiopiranilcsoportot, tetrahidrotienilcsoportot, tetrahidrofurilcsoportot vagy halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoportot jelent, amelyek mindegyike hidroxi-védőcsoportnak tekinthető, a védőcsoportot eltávolítjuk, és olyan vegyülethez jutunk, amelyben R4 hidrogénatomot jelent;
(i) A karboxi-védőcsoportok eltávolítása
A karboxi-védőcsoport eltávolítására alkalmazott reakció természete nyilvánvalóan az eltávolítandó csoport természetétől függ, és a szerves szintézisek területén jól ismert.
Például, amikor a karboxi-védőcsoport aralkilcsoport, így benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport, a védőcsoportot katalitikus redukcióval, hidrogén jelenlétében távolíthatjuk el a környezetinél kisebb vagy annál nagyobb, például 5 atmoszférát is elérő nyomáson. A reakciót általában és előnyösen közömbös oldószerben, különösen alkoholban, így metanolban vagy etanolban, vagy karbonsavban, így ecetsavban, és katalizátor jelenlétében végezzük. A katalitikus hidrogénezéshez vagy redukcióhoz általában használatos katalizátorok bármelyikét alkalmazhatjuk, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátorral vagy platinaoxiddal dolgozunk.
Ha a karboxi-védőcsoport terc-butil- vagy difenilmetil-csoport, ezeket például úgy távolíthatjuk el, hogy
HU 223 667 Bl a védett vegyületet savval, előnyösen ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, kénsavval, vagy szerves savval, például trifluor-ecetsawal, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval közömbös oldószerben, előnyösen alkoholban, így metanolban vagy etanolban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vízben; vagy víz és a fenti szerves oldószerek közül egynek vagy többnek az elegyében reagáltatjuk.
Amennyiben a karboxi-védócsoport szililcsoport, szerkezete például az -SiRaRbRc általános képlettel jellemezhető, amelynél Ra, Rb és Rc csoportok közül 1, 2 vagy 3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az Ra, Rb és Rc közül 2, 1 vagy 0 egymástól függetlenül arilcsoport. Ilyen esetben a védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a védett vegyületet savval, előnyösen ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, vagy szerves savval, így ecetsavval, trifluorecetsavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval, vagy valamilyen fluoriddal, így tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk. A reakcióhoz általában és előnyösen közömbös oldószert, előnyösen étert, így tetrahidrofúránt vagy dioxánt; alkoholt, így metanolt vagy etanolt; amidot, így Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot; vizet; vagy vízből és az említett szerves oldószerek közül egyből vagy többől álló elegyet használunk.
Amikor egy észtermaradék a karboxi-védőcsoport, a védőcsoportot például bázis, előnyösen alkálifémhidroxid, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, közömbös oldószerben, előnyösen alkoholban, így metanolban vagy etanolban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vízben; vagy vízből és az említett szerves oldószerek közül egyből vagy többől álló elegyben végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. Ha R4 acilcsoportot jelent, a reakcióban egyidejűleg az is hidrolízist szenved.
A reakciót tág hőmérsékleti határok között végezhetjük, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő több tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően tág határok között változhat. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el, mely módszerek közül a megfelelőt a reakció természetétől függően választjuk ki. Például, ha a védőcsoport eltávolítását katalitikus redukcióval végezzük, a kívánt terméket úgy nyerjük ki, hogy a katalizátort kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. Ha a védőcsoport eltávolításához savat alkalmazunk, a kívánt terméket megkaphatjuk a reakcióelegyből kivált csapadék kiszűrésével vagy a reakcióelegy bepárlásával. Bázikus hidrolízis esetén a kívánt terméket úgy különítjük el, hogy lepároljuk az oldószert, a maradékot vizes savval semlegesítjük, majd a vizes közegben kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük; más esetben úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal vagy dietil-éterrel extraháljuk, a kapott vizes réteget semlegesítjük, a semleges vizes oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, végül az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A reakcióterméket szükséges esetben tovább tisztíthatjuk a szokásos módszerekkel, például kristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikákkal, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás eljárással.
Az R5a és R7a által képviselt védőcsoportok mindegyike eltávolítható szelektíven is a védőcsoportok és az alkalmazott reakciókörülmények megfelelő megválasztásával.
(ii) Eszterezés
Amikor olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek egy vagy több szabad karboxicsoportot tartalmaznak, ezt vagy ezeket a csoportokat a szerves kémiában jól ismert módszerekkel észterezhetjük. így például a megfelelő karbonsavat egy R5b-Y általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R5b az R5a-ra megadott csoportok bármelyikét jelentheti a hidrogénatom kivételével, és Y halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, -OSO3R5b általános képletű csoport, amelyben R5b jelentése a fenti vagy szulfonil-oxi-csoport, így metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport. A reakciót bázis, például szerves amin, így trietil-amin, piridin vagy N-metil-morfolin; alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát; vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, így nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. Rendszerint és előnyösen közömbös oldószerben, különösen amidban, így Ν,Ν-dimetil-acetamidban; halogénezett szénhidrogénben, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogénben, így metilén-kloridban; ketonban, így acetonban vagy metil-etil-ketonban; vagy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban dolgozunk. Amikor a kívánt észtercsoport alkilcsoport, a reakciót úgy végezzük, hogy a karbonsavat a megfelelő dialkilszulfáttal reagáltatjuk.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban végbemegy, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen végrehajthatjuk. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensektől és oldószertől függően. Feltételezve azonban, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
Amikor a karboxi-védőcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoport, az észterezési reakciót úgy valósíthatjuk meg,
HU 223 667 Β1 hogy a megfelelő karbonsavat valamely 1-6 szénatomos alkohollal, így metanollal, etanollal, propanollal vagy hexanollal savas katalizátor, így például hidrogénklorid vagy kénsav jelenlétében, közömbös oldószerben, például a kiindulási anyagként használt valamely 1-6 szénatomos alkoholban; halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban; vagy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 1 -24 órán át reagáltatjuk, vagy a megfelelő karbonsavat egy halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten 30 perc és 5 óra közötti idő alatt a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk, amelyet aztán a megfelelő alkohollal közömbös oldószerben, így például benzolban vagy metilén-kloridban, bázis, például trietil-amin jelenlétében, a terc-butil-észter esetében előnyösen káliumterc-butoxid jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőfokon 0,5-10 órán át reagáltatunk. A kívánt terméket a szokásos eljárásokkal, például az Al lépésnél leírt módszerekkel különíthetjük el.
(iii) A karbamoilcsoport kialakítása
Az R5 helyén álló karboxicsoportot jól ismert módszerekkel alakíthatjuk -CONR8R9 általános képletű csoporttá, amelyben R8 és R9 jelentése a fenti, például oly módon, hogy a karbonsavat amelyben az R7 csoport védve van, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R8 és R9 jelentése az előzőekben megadott.
Ez a reakció tulajdonképpen egy peptidkötés kialakítása, amely a szintetikus szerves kémiában jól ismert. Végezhetjük közömbös oldószerben, előnyösen halogénezett szénhidrogénben, különösen halogénezett alifás szénhidrogénben, így metilén-kloridban vagy kloroformban; észterben, így etil-acetátban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy amidban, így Ν,Ν-dimetil-acetamidban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, kondenzálószer jelenlétében.
Kondenzálószerként többek között karbodilmideket, így Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet vagy l-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot; foszforilvegyületeket, így difenil-foszforil-azidot vagy dietilfoszforil-cianidot; karbonil-diimidazolt; és trifenil-foszfin-dietil-azodikarboxilátot használhatunk. Ezek közül a karbodiimideket és a difenil-foszforil-azidot tartjuk előnyösnek. Amikor foszforilvegyületet alkalmazunk, a reakciót előnyösen tercier amin, így trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében játszatjuk le.
Eljárhatunk úgy is, hogy a karbonsavat kevés szénatomos alkil-klór-formiáttal, így etil-klór-formiáttal vagy izobutil-klór-formiáttal tercier amin, így trietilamin vagy N-metil-morfolin jelenlétében reagáltatjuk, így vegyes anhidridet kapunk, vagy a karbonsavat Nhidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-benzotriazollal vagy p-nitro-fenollal vagy hasonlóval reagáltatjuk karbodiimid, így Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, így a megfelelő aktív észterhez jutunk, és ezután a vegyes anhidridet vagy aktív észtert visszük reakcióba a (VI) általános képletű vegyülettel.
Egy további lehetőség ezen reakciólépés megvalósítására az az eljárás, amikor a karbonsavat halogénezőszerrel, így foszfor-pentakloriddal, oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban reagáltatjuk, így a megfelelő savhalogenidet kapjuk, majd ezt a (VI) általános képletű aminnal tovább reagáltatjuk.
Mindezen reakciók széles hőmérséklet-tartományban lejátszathatók, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. A reakció általában -20 °C és 100 °C közötti, előnyösen -5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között dolgozunk, a reakció teljes lejátszódásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Amikor a reakció végbement, a reakcióterméket a szokásos módon különítjük el. Például a reakcióelegyben nem oldódó anyagot kiszűrjük; vízzel nem elegyedő szerves oldószert, így például etil-acetátot és vizet adunk a szűrlethez; a szerves réteget elválasztjuk és szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; majd az oldószert lepárlással eltávolítjuk, így a kívánt terméket kapjuk maradékként. A reakcióterméket szükséges esetben szintén ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikákkal, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.
(iv) A tetrazolil-védőcsoport eltávolítása
Ezt a reakciót úgy valósíthatjuk meg, hogy a védett vegyületet savval kezeljük. Általában és előnyösen közömbös oldószerben dolgozunk. Az alkalmazandó oldószer természetét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással és a reagenseket, legalább kismértékben, oldja. Alkalmas oldószer például a víz; valamely szerves sav, így az ecetsav; valamely éter, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; valamely alkohol, így a metanol, etanol vagy terc-butanol; valamely keton, így az aceton vagy metil-etil-keton; vagy az említett oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegye. Előnyös oldószer a víz, valamely sav, valamely alkohol vagy ezek elegye.
A reakcióban alkalmazott savval kapcsolatban nincs különösebb korlátozás, feltéve, hogy az Bronstedsavként működik. Az ilyen savak előnyös példáiként szerves savakat, így az ecetsavat, hangyasavat, oxálsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat; és szervetlen savakat, így a hidrogénkloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat vagy fosz12
HU 223 667 Bl forsavat említhetjük. Ezek közül az ecetsav, hangyasav, trifluor-ecetsav vagy a hidrogén-klorid előnyös.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. A reakció általában -10 °C és 120 °C közötti, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve azonban, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között játszatjuk le, a végbemeneteléhez 0,5 és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Amikor a reakció befejeződött, a kívánt reakcióterméket a reakcióelegyből a szokásos módon különítjük el. Például desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a maradékot vízben és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben oldjuk. A szerves réteget, amely a kívánt vegyületet tartalmazza, elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és így a kívánt vegyülethez jutunk. A reakcióterméket, amennyiben szükséges, hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, vagy különböző kromatográfiás technikákkal, így preparatív vékonyrétegkromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.
(v) A cianocsoport tetrazolilcsoporttá alakítása
Ebben a lépésben a cianocsoportot tetrazolilcsoporttá alakítjuk oly módon, hogy a cianocsoportot tartalmazó vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatjuk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő vegyületekre nem gyakorol káros hatást és a reagenseket, legalább kismértékben képes oldani. Alkalmas oldószerek például az amidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy N,N-dimetilacetamid; az éterek, így a dioxán vagy az 1,2-dimetoxi-etán; és a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid.
A megfelelő alkálifém-azidok példáiként a lítiumazidot, nátrium-azidot és kálium-azidot említhetjük, amelyek közül a nátrium-azid az előnyös. Az alkalmazott alkálifém-azid mennyiségére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, de általában egy ekvivalens cianovegyületre vonatkoztatva az 1-5, különösen az 1-3 ekvivalens alkálifém-azid használata előnyös.
A reakciót előnyösen ammónium-halogenid, például ammónium-fluorid, ammónium-klorid vagy ammónium-bromid, különösen ammónium-klorid jelenlétében valósítjuk meg. Az alkalmazott ammónium-halogenid mennyiségére vonatkozóan nincs különösebb előírás, de általában egy ekvivalens cianovegyületre számítva 0,5 és 2 ekvivalens közötti, különösen 1 és 1,2 ekvivalens közötti mennyiségű ammónium-halogenidet használunk.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. A reakciót általában 70 °C és 150 °C közötti, előnyösen 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között játszatjuk le, a végbemeneteléhez 10 óra és 7 nap közötti, előnyösen 1 és 5 nap közötti időtartam általában elegendő.
A cianocsoportot oly módon is tetrazolilcsoporttá alakíthatjuk, hogy egy trialkil-ón-aziddal vagy triarilón-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott ónvegyületet savval, bázissal vagy egy alkálifém-fluoriddal kezeljük.
A cianocsoportot tartalmazó vegyületet a trialkilón-aziddal vagy triaril-ón-aziddal általában és előnyösen oldószer jelenlétében visszük reakcióba. Az alkalmazott oldószer vonatkozásában nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket, legalább kismértékben, oldja. Alkalmas oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek lehetnek alifás vagy aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xilol vagy heptán; halogénezett szénhidrogének, különösen halogénezett alifás szénhidrogének, így az 1,2diklór-etán vagy kloroform; éterek, így a dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán; amidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid; és észterek, így az etil-acetát vagy butil-acetát.
Noha a trialkil-ón-azid vagy triaril-ón-azid természetét illetően nincs különösebb korlátozás, és bármely, az ilyen típusú reakcióban szokásosan alkalmazott ilyen vegyület használható, általában az olyan trialkil-ón-azidot tartjuk előnyösnek, amelyben az alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek, és előnyösen azonosak, valamint 1 -4 szénatomosak, ilyen például a trimetil-ón-azid, trietil-ón-azid vagy a tributil-ón-azid; vagy az olyan triaril-ón-azidot, amelyben az arilcsoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek, de előnyösen azonosak, és az R2 arilcsoport jelentésével kapcsolatban említett csoportok valamelyikének felelnek meg, előnyösen fenil- vagy helyettesített fenilcsoportot jelentenek, ilyen a trifenil-ón-azid vagy tritolil-ón-azid. Bár az alkalmazott trialkil-ón-azid vagy triaril-ón-azid mennyisége nem kritikus, egy ekvivalens cianovegyületre számítva 1-3, különösen 1-2 ekvivalens ón-azid használata előnyös.
A cianovegyület és a trialkil-ón-azid vagy triarilón-azid reakciója széles hőmérséklet-tartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. Általában úgy találjuk, hogy a reakció 60 és 150 °C, előnyösen 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Ha a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a végbemeneteléhez általában 8 óra és hét nap közötti, előnyösen 1 és 5 nap közötti időtartam elegendő.
HU 223 667 Bl
A reakcióban képződött ónvegyületet aztán savval, bázissal vagy alkálifém-fluoriddal kezeljük, hogy a kívánt tetrazolilvegyületet kapjuk. Bármely sav, bázis vagy alkálifém-fluorid alkalmazható, amelyet ilyen típusú reakcióban általában használnak, és a megfelelő vegyületek példáiként többek között a savakat, különösen az ásványi savakat, így a hidrogén-kloridot vagy kénsavat; bázisokat, különösen a szervetlen bázisokat, így az alkálifém-karbonátokat és hidrogén-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot vagy alkálifém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; és az alkálifém-fluoridokat, így a lítium-fluoridot, nátrium-fluoridot vagy kálium-fluoridot említjük.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket, legalább kismértékben oldja. A megfelelő oldószerek magukban foglalják azokat, amelyeket a cianovegyület és a trialkil-ón-azid vagy triaril-ón-azid reakciójával kapcsolatban említettünk, és más oldószereket is, így alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt, a vizet vagy vizes alkoholokat. A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszatható, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Úgy találjuk, hogy a reakció általában 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között játszatjuk le, a végbemeneteléhez 30 perc és 3 nap közötti, előnyösen 1 és 24 óra közötti időtartam általában elegendő.
A cianocsoport tetrazolilcsoporttá alakítására szolgáló további módszerként említhetjük azt az eljárást, amely során a cianovegyületet trialkil-ón-halogeniddel vagy triaril-ón-halogeniddel reagáltatjuk alkálifémazid jelenlétében, majd a keletkezett ónvegyületet savval, bázissal vagy alkálifém-fluoriddal kezeljük.
A cianovegyületet a trialkil-ón-halogeniddel vagy a triaril-ón-halogeniddel valamely alkálifém-azid jelenlétében általában és előnyösen oldószerben visszük reakcióba. Az alkalmazandó oldószer természetét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket, legalább kismértékben képes oldani. Alkalmas oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek lehetnek alifásak vagy aromásak, mint amilyen a benzol, toluol, xilol vagy heptán; halogénezett szénhidrogének, különösen halogénezett alifás szénhidrogének, így az 1,2-diklór-etán vagy kloroform; éterek, így a dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán; ketonok, így az aceton vagy metil-etil-keton; amidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid; és észterek, így az etil-acetát vagy butil-acetát.
Bár a trialkil-ón-halogenid és triaril-ón-halogenid vonatkozásában nincs különösebb megszorítás, és bármely, az ilyen típusú reakcióban szokásosan alkalmazott ilyen vegyület használható, általában az olyan trialkil-ón-halogenidet tartjuk előnyösnek, amelyben az alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek, és előnyösen azonosak, valamint 1-4 szénatomosak, ilyen például a trimetil-ón-klorid, trimetil-ón-bromid, trietilón-klorid vagy a tributil-ón-klorid; vagy az olyan triaril-ón-halogenidet, amelyben az arilcsoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek, de előnyösen azonosak, és az R2 arilcsoport jelentésével kapcsolatban említett csoportok valamelyikének felelnek meg, és előnyösen fenil- vagy helyettesített fenilcsoportot jelentenek, ilyen a trifenil-ón-klorid vagy tritolil-ón-klorid. Bár az alkalmazott trialkil-ón-klorid vagy triarilón-klorid mennyisége nem kritikus, egy ekvivalens cianovegyületre számítva 1-3, különösen 1-2 ekvivalens ón-klorid használata előnyös.
A fenti reakcióban alkalmazott alkálifém-aziddal kapcsolatban sincs különösebb megkötés. Példaként a lítium-azidot, nátrium-azidot és kálium-azidot említhetjük, amelyek közül a nátrium-azid előnyös. A felhasználásra kerülő alkálifém-azid mennyisége nem kritikus, de egy ekvivalens cianovegyületre számítva 1 -3 ekvivalens, különösen 1-2 ekvivalens alkalmazása előnyös.
A cianovegyület és a trialkil-ón-halogenid vagy triaril-ón-halogenid reakciója valamely alkálifém-azid jelenlétében széles hőmérséklet-tartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció 60 °C és 150 °C közötti, előnyösen 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen végrehajtható. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, a végbemeneteléhez 8 óra és 7 nap közötti, előnyösen 1 és 5 nap közötti időtartam általában elegendő.
Az ebben a reakcióban előállított óntartalmú vegyületet aztán savval, bázissal vagy alkálifém-fluoriddal kezeljük, ily módon a kívánt tetrazolilvegyületté alakítjuk. A reakció lényegében azonos azzal a reakcióval, amikor a cianovegyület és trialkil-ón-azid vagy triarilón-azid reakciójával előállított óntartalmú vegyületet kezeljük savval, bázissal vagy alkálifém-fluoriddal, és így ugyanolyan oldószerekben és reakciókörülmények között dolgozhatunk.
(vi) Valamely alkil-karbamoil-csoport vagy karbamoilcsoport átalakítása cianocsoporttá
Egy alkil-karbamoil-csoport cianocsoporttá alakításához az alkil-karbamoil-csoportot tartalmazó vegyületet olyan halogénvegyülettel reagáltatjuk, amely halogénezőszerként, előnyösen klórozószerként használható, ilyen például az oxalil-klorid, foszfor-oxi-klorid vagy a szulfonil-klorid. Az alkalmazott halogénvegyület mennyiségére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, azonban egy ekvivalens karbamoilvegyületre számítva
HU 223 667 Bl
1-3 ekvivalensnyi, előnyösen 1-2 ekvivalensnyi mennyiség használata előnyös.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószerrel kapcsolatban nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben képes oldani. Megfelelő oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek lehetnek alifás vagy aromás szénhidrogének, ilyen a benzol, toluol, xilol vagy heptán; halogénezett szénhidrogének, különösen halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; éterek, így a dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter; és észterek, így az etil-acetát vagy butil-acetát.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. A reakciót általában -10 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között játszatjuk le, teljessé válásához 10 perc és 16 óra, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti időtartam általában elegendő.
A karbamoilcsoport cianocsoportá alakításához a karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületet dehidratálószerrel, például ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel, metánszulfonsavanhidriddel, trifluor-metánszulfonsavanhidriddel, oxalil-kloriddal vagy szulfonil-kloriddal reagáltatjuk szerves amin, például trietilamin, piridin vagy N-metil-morfolin jelenlétében.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket, legalább kismértékben képes oldani. Alkalmas oldószerek példáiként említhetjük többek között a szénhidrogéneket, amelyek alifás vagy aromás szénhidrogének lehetnek, ilyen a benzol, toluol, xilol vagy heptán; halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így a metilén-kloridot vagy kloroformot; az étereket, így a dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; és az észtereket, így az etil-acetátot vagy butil-acetátot.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. A reakciót általában -10 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen végrehajthatjuk. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között játszatjuk le, teljessé válásához 10 perc és 16 óra, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti időtartam általában elegendő.
A fenti reakciókban keletkezett kívánt terméket a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el, például a reakcióelegyet gyenge bázissal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd a termék feldolgozását az A) reakcióvázlat Al lépésével kapcsolatban leírtak szerint folytatjuk tovább.
Az ily módon előállított cianovegyületet aztán bármely fentebb említett reakció segítségével a megfelelő tetrazolilvegyületté alakíthatjuk.
(vii) A hidroxi-védőcsoportok eltávolítása
Amikor R4 triszubsztituált szililcsoportot, aralkilcsoportot, acilcsoportot, alkoxi-metil-csoportot, tetrahidropiranilcsoportot, tetrahidrotiopiranilcsoportot, tetrahidrotienilcsoportot, tetrahidrofurilcsoportot vagy helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy tetrahidrofurilcsoportot jelent, amelyek mindegyike hidroxi-védőcsoportnak tekinthető, a védőcsoportot eltávolítjuk, és így olyan vegyülethez jutunk, amelyben R4 hidrogénatom. A védőcsoport eltávolítására alkalmazott reakció természetesen a védőcsoport természetétől függ, és a szakterületen jól ismert, és az ilyen típusú vegyületek védőcsoportjának eltávolítására szokásosan használt számos reakció bármelyikét alkalmazhatjuk.
Ha a védőcsoport szilicsoport, általában úgy távolíthatjuk el, hogy a védett vegyületet fluoridiont szolgáltató vegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószert illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek például az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszatható, és a pontos reakció-hőmérséklet meghatározása nem kritikus a találmány szempontjából. Általában a reakciót szobahőmérséklet körüli hőfokon kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a teljessé válásához 10 és 18 óra közötti időtartam elegendő.
Ha a hidroxi-védőcsoport aralkilcsoport, eltávolítását általában katalitikus redukcióval oldhatjuk meg, amelyet 0 °C és 80 °C közötti, előnyösen 10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, hidrogén és katalizátor jelenlétében végzünk.
A reakciót általában és előnyösen oldószerben játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer vonatkozásában nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között az alkoholok, így a metanol, etanol vagy izopropanol; az éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; az aromás szénhidrogének, így a toluol, benzol vagy xilol; az alifás szénhidrogének, így a hexán vagy a ciklohexán; az ész15
HU 223 667 Bl terek, így az etil-acetát vagy propil-acetát; a zsírsavak, így az ecetsav; vagy víz és az előbb említett szerves oldószerek valamelyikének a keveréke.
A felhasznált katalizátor természetével kapcsolatban nincsenek korlátozások, és a katalitikus redukcióhoz általában alkalmazott katalizátorok bármelyike megfelel. Az ilyen katalizárotok közül előnyösként többek között a szénhordozós palládiumkatalizátort, Raney-nikkelt, platina-oxidot, platinakormot, alumíniumoxidra felvitt ródiumot, a trifenil-foszfin és ródium-klorid komplexét, valamint a bárium-szulfátra felvitt palládiumot említhetjük.
Az alkalmazott hidrogénnyomás nem kritikus a reakció szempontjából és széles tartományban változhat, de a reakciót általában a környezeti nyomás 1-3szorosának megfelelő nyomáson hajtjuk végre.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban elvégezhető, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos értékének meghatározása nem kritikus. Általában a reakció 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen lejátszatható. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek, katalizátor és oldószer természetétől függően. Ha feltételezzük, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, a teljessé válásához 5 perc és 24 óra, előnyösen 30 perc és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Amikor a hidroxi-védőcsoport alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, az eltávolítás oly módon történhet, hogy a védett vegyületet bázissal kezeljük.
Az alkalmazott bázis természetére vonatkozóan nincs különösebb korlátozás, feltéve, hogy a vegyűlet más részeire nincs hatással. Az ilyen bázisok közül előnyösként többek között a fém-alkoxidokat, különösen az alkálifém-alkoxidokat, így a nátrium-metoxidot; az alkálifém-karbonátokat, így a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, így a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; és az ammóniát említhetjük, amelyet előnyösen vizes ammónia vagy tömény metanolos ammóniaoldat formájában alkalmazunk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és a reakcióban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek például a víz; a szerves oldószerek, így az alkoholok, például a metanol, etanol vagy propanol: vagy éterek, például a tetrahidrofurán vagy dioxán; vagy a víz és az említett szerves oldószerek közül egynek vagy többnek az elegye.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között valósítjuk meg, teljessé válásához 1 és 20 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Ha a hidroxi-védőcsoport alkoxi-metil-csoport, alkoxi-alkoxi-metil-csoport, halogén-alkoxi-metil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, tetrahidrotiopiranilcsoport, tetrahidrofuranilcsoport, tetrahidrotienilcsoport vagy legalább egy halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrofuranil- vagy tetrahidrotienilcsoport, eltávolítása általában úgy történhet, hogy a védett vegyületet savval kezeljük.
A reakcióban használt sav természetével kapcsolatban nincs különösebb korlátozás, bármely Bronstedsav alkalmazható. Az ilyen savak előnyös példáiként többek között a szervetlen savakat, különösen az ásványi savakat, így a hidrogén-kloridot vagy kénsavat; és a szerves savakat, mind a karbonsavakat, mind a szulfonsavakat, így az ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat említhetjük. Erősen savas kationcserélőgyanták, mint amilyen a Dowex 50W (védjegy), szintén használhatók.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között az alkoholok, így a metanol vagy etanol; az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán: a szerves savak, így a hangyasav vagy ecetsav; és a víz és ezen oldószerek közül egynek vagy többnek az elegye.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. Általában a reakció 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, a teljessé válásához 10 perc és 18 óra közötti időtartam általában elegendő.
A reakció befejeződése után a találmány szerinti kívánt terméket ismert módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből, amelyet a reakció és a reakcióközeg természetétől függően választunk meg. Egy ilyen eljárás például a következő lépésekből állhat: a reakcióelegyet semlegesítjük; a reakcióelegyben esetleg jelen levő oldatlan anyagot például szűréssel eltávolítjuk; vízzel nem elegyedő oldószert adunk a szűrlethez; vízzel mossuk; és végül az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A kapott terméket, amennyiben szükséges, szokásos módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen a preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
HU 223 667 Bl
A hidroxi-védócsoportok eltávolításának körülményei között a karboxicsoport védőcsoportjának eltávolítása is megtörténhet.
A fenti reakciók bármelyikének elvégzése után a kívánt terméket a szokásos módon különíthetjük el. Alkalmazhatjuk például az Al lépés termékének kinyerésére leírt eljárást.
B) reakcióvázlat
Az (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 hidrogénatom, azaz az (lb) általános képletű vegyületeket a B) reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk.
Az általános képletekben R1, R2, R3, R5a, R7a és X jelentése a fenti, és R5a jelentése előnyösen hidrogénatomtól eltérő.
A Bl lépésben egy (VII) általános képletű imidazol-5-karboxilát-vegyületet egy (III) általános képletű bifenil-metil-vegyülettel reagáltatunk, így (VIII) általános képletű vegyületet kapunk. Ez a reakció lényegében azonos az A) reakcióvázlat Al lépésének megfelelő reakcióval, és így ugyanolyan reagensekkel és reakciókörülmények között játszathatjuk le.
A B2 lépésben a (VIII) általános képletű vegyületet redukálószerrel vagy egy R3a-Mg-X általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk, amely képletben R3a az R3-ra megadott bármely csoportot jelentheti a hidrogénatom kivételével, és X jelentése a fenti, és így egy (lb) általános képletű vegyületet kapunk.
Az alkalmazható redukálószerekre példaként az alkil-alumínium-hidrideket, így a diizobutil-alumíniumhidridet; és a fémeket, különösen az alkálifémeket, bór-hidrideket, így a nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet említhetjük. Ezek közül a diizobutil-alumínium-hidridet és a nátrium-bór-hidridet tartjuk előnyösnek.
A (VIII) általános képletű vegyület és a redukálószer reakcióját általában és előnyösen közömbös oldószerben végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Megfelelő oldószerek többek között a szénhidrogének, különösen az aromás szénhidrogének, így a toluol vagy hexán; az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; az alkoholok, így a metanol vagy etanol; a víz; és az említett szerves oldószerek közül egynek vagy többnek a vízzel alkotott elegye. Az előnyös oldószer az alkalmazott redukálószer természetétől függően változik. Például, ha egy alkil-alumínium-hidrid a redukálószer, a szénhidrogének vagy éterek előnyösek; amikor viszont alkálifém-bór-hidrideket használunk, alkoholokat, vizet vagy alkoholok és víz elegyét célszerű oldószerként alkalmazni.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódhat, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakció -30 °C és 80 °C közötti, előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető, ha a redukálószer egy alkil-alumínium-hidrid, vagy -30 °C és 80 °C közötti, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten megvalósítható, ha a redukálószer egy alkálifém-bór-hidrid. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, a teljessé válásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
A (VIII) általános képletű vegyület és a Grignardreagens reakcióját általában és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer természete vonatkozásában nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek lehetnek alifás vagy aromás szénhidrogének, ilyenek a hexán vagy toluol; a halogénezett szénhidrogének, különösen a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy 1,2-diklór-etán; és az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dietil-éter, amelyek közül az éterek és a halogénezett szénhidrogének az előnyösek.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása a találmány szempontjából nem kritikus. Általában a reakciót -50 °C és 100 °C közötti, előnyösen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemenetéléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve azonban, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, lefutásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Miután a fenti reakciók bármelyike befejeződött, a reakcióelegyből a kívánt reakciótermékeket a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például a reakcióelegyhez vizet vagy vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten való keverés után vízzel nem elegyedő oldószerrel, így például etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk; szükség esetén a terméket ismert módon, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
C) reakcióvázlat
Az olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, azaz az (Ic) általános képletű vegyületeket a C) reakcióvázlat szerint (VIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, mely vegyületek a B) reakció vázlat szerinti eljárás közbenső termékei. Az általános képletekben R1, R2, R5a, R7a és X jelentése a fenti, és R5a előnyösen hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
A reakcióvázlat Cl lépésében egy (IX) általános képletű imidazol-4,5-dikarboxilátot reagáltatunk egy
HU 223 667 Bl (III) általános képletű bifenil-metil-vegyülettel, így (X) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakció lényegében azonos az A) reakcióvázlat Al lépésének megfelelő reakcióval, így ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
Ezen reakcióvázlat C2 lépésében a Cl lépésben kapott (X) általános képletű dikarboxilátvegyületet egy R2aMgX általános képletű - a képletben X jelentése a fenti és R2a R2-re az előzőekben megadott bármely csoportot jelentheti a hidrogénatom kivételével Grignard-reagens és/vagy valamely redukálószer körülbelül egy ekvivalensnyi mennyiségével visszük reakcióba, így (VIII) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezek a reakciók lényegében megfelelnek a B) reakcióvázlat B2 lépésében ismertetett reakcióknak, és ily módon ugyanazokkal a reagensekkel és reakciókörülmények között megvalósíthatók.
A C) reakcióvázlat C3 lépésében a (X) általános képletű vegyületet 2 vagy 3 mólekvivalens redukálószerrel (Ic) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakció tulajdonképpen azonos a B) reakcióvázlat B2 lépéseként leírt reakcióval, így ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el.
A C4 lépésben a hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját formilcsoporttá oxidálhatjuk, és így (Villa) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Az oxidációs reakciót oly módon valósíthatjuk meg, hogy a vegyületet valamely oxidálószerrel, például mangán-oxiddal vagy ezüst-oxiddal reagáltatjuk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között a szénhidrogének, amelyek alifásak és aromásak lehetnek, ilyen például a benzol, toluol, xilol vagy heptán; a halogénezett szénhidrogének, különösen az halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; az éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; az észterek, így az etil-acetát vagy butil-acetát; és a ketonok, így az aceton vagy metil-etil-keton.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban megvalósítható és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában úgy találjuk, hogy a reakció 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és az oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót a fentiekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a lejátszódásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
A C4 lépést megvalósíthatjuk úgy is, hogy az (Ic) általános képletű, hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületet dimetil-szulfoxiddal és egy dehidratálószerrel valamely szerves amin jelenlétében visszük reakcióba. Megfelelő dehidratálószerek például a kéntrioxid-dioxán komplex, az oxalil-klorid és a trifluorecetsavanhidrid. Alkalmas szerves aminok, például a trietil-amin és piridin.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként többek között a halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így a metilénkloridot vagy kloroformot; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; az észtereket, így az etil-acetátot vagy butil-acetátot; és a szulfoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot említhetjük.
A reakció tág hőmérséklet-tartományban megvalósítható, így a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem kritikus. Általában a reakció -60 °C és 60 °C közötti, előnyösen -50 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A végbemeneteléhez szükséges idő is számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően változhat. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, lejátszódásához 10 perc és 8 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti időtartam általában elegendő.
Miután a fenti reakciók bármelyike befejeződött, a kívánt reakcióterméket a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Eljárhatunk például úgy, hogy a reakcióelegyhez vizet és vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ezután desztillációval eltávolítjuk, rendszerint csökkentett nyomáson. Szükséges esetben a terméket ismert módon, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás technikák, így preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A fentiek szerint előállított (VIII) általános képletű vegyületet aztán kívánt esetben egy R3aMgX általános képletű - a képletben R3a és X jelentése a fenti Grignard-reagenssel visszük reakcióba a B) reakcióvázlat B2 lépésében leírtaknak megfelelően, és így olyan vegyülethez jutunk, amely az imidazolgyűrű 4-es helyzetében egy -CR2(R3a)-OH általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R2 és R3a jelentése a fenti, és a vegyület a reakcióvázlaton nem látható.
D) reakcióvázlat
E szerint a reakcióvázlat szerint először egy (XII) általános képletű cianovegyületet állítunk elő, amelyet aztán (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
A képletekben R1, R2, R3, R4, R5, R7 és X jelentése a fenti, és R711 védett karboxicsoportot vagy védett tetrazol-5-il-csoportot jelent, melyek a korábban R7a vonatkozásában említettek lehetnek.
A D) reakcióvázlat Dl lépésében egy (XI) általános képletű imidazol-5-karbonitril-vegyületet egy (Illa) ál1
HU 223 667 Bl talános képletű bifenil-metil-vegyülettel reagáltatunk, így (XII) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakció lényegében azonos az A) reakcióvázlat Al lépésének megfelelő reakcióval, így ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között is végrehajtható.
A D2 lépésben az előzőek szerint kapott (XII) általános képletű vegyülettel a következőkben felsorolt reakciók közül egyet, vagy amennyiben mód van rá, többet elvégzünk:
(ix) az imidazolgyűrű 5-ös helyzetében levő cianocsoportot karboxicsoporttá alakítjuk;
(x) az imidazolgyűrű 5-ös helyzetében levő cianocsoportot karbamoilcsoporttá alakítjuk;
(xi) eltávolítjuk a karboxi-védőcsoportokat;
(xii) az imidazolgyűrű 5-ös helyzetében vagy a bifenilcsoporton levő karboxicsoportot észterezzük;
(xiii) az imidazolgyűrű 5-ös helyzetében levő karboxicsoportot -CONR8R9 általános képletű csoporttá alakítjuk;
(xiv) a tetrazolil-védőcsoportot eltávolítjuk; és (xv) ha R4 jelentése triszubsztituált szililcsoport, aralkilcsoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alifás acilcsoport, alkoxi-metil-csoport, alkoxi-alkoxi-metilcsoport, halogén-alkoxi-metil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, tetrahidrotiopiranilcsoport, tetrahidrotienilcsoport, tetrahidrofurilcsoport vagy legalább egy halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienilvagy tetrahidrofurilcsoport, amelyek mindegyike hidroxi-védőcsoportnak tekinthető, a védőcsoportot eltávolítjuk, és így olyan vegyületet állítunk elő, amelyben R4 hidrogénatom.
(ix) A cianocsoport karboxicsoporttá alakítása
A (XII) általános képletű vegyületben az átalakítást a cianocsoport hidrolízisével végezhetjük, amely karbamoilcsoport képződésén keresztül játszódik le. Ez a reakció a kémiai szintézisek területén jól ismert, és az erre a célra használatos reagensekkel megvalósítható. Ilyen reagensek például az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az oldószer természete vonatkozásában nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Az alkalmas oldószerek példáiként többek között a vizet; alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt; az étereket, így a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy az említett oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegyét említhetjük, amelyek közül a vizes oldószerek előnyösek.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban megvalósítható, és így a reakció szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos megadása nem kritikus. Általában a reakciót 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől, az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót a fentiekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, lejátszódásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1 óra és 16 óra közötti időtartam általában elegendő.
Amikor a reakció végbement, a kívánt terméket a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különítjük el. Például egy alkalmas feldolgozási eljárás a következő lépésekből állhat: a reakcióelegyet ásványi sav, például hidrogén-klorid adagolásával semlegesítjük; ha a kívánt, (I) általános termék kicsapódik, szűréssel elkülönítjük; más esetben a reakcióelegy semlegesítése után az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítva a kívánt termékhez jutunk; eljárhatunk úgy is, hogy a maradékhoz vizet és vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk, és az így kapott elegyet szerves oldószerrel extraháljuk, majd az extraktumot szárítószerrel, például vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül a kívánt terméket oldószermentesítjük. Ha szükséges, a reakcióterméket ismert módon, így például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen a preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
Ebben a reakcióban amennyiben R4 acilcsoportot és/vagy R7b egy primer vagy szekunder alkohollal, például metanollal, etanollal vagy izopropanollal képzett észtercsoportot jelent, az R4 csoportban levő acilcsoport és az R7b csoportban levő észtercsoport is elhidrolizál.
(x) A cianocsoport karbamoilcsoporttá alakítása
Ebben a reakcióban a (XII) általános képletű vegyületben levő cianocsoportot karbamoilcsoporttá alakítjuk.
Ezen reakció terméke az előző (ix) reakció közbenső terméke. Ebből következően ezt a reakciót a (ix) reakcióban alkalmazottaknál enyhébb körülmények között végezzük.
A reakció során a (XII) általános képletű vegyületet valamilyen alkáliéval, például egy alkálifém-hidroxiddal, így lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal; vagy alkálifém-karbonáttal, így nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal kezeljük. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy a reakcióban részt vevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek például a víz; a víz és alkoholok, így a metanol és etanol elegyei; vagy a víz és valamely éter, így a tetrahidrofurán vagy dioxán elegyei.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban lejátszódik, és így a reakció-hőmérséklet pontos megadása a találmány szempontjából nem döntő jelentőségű. Úgy találjuk, hogy a reakció 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezeten a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között valósítjuk meg, lejátszódásához 0,5 óra és
HU 223 667 Β1 óra közötti, előnyösen 1 és 8 óra közötti időtartam általában elegendő. A reakciót katalitikus mennyiségű hidrogén-peroxid alkalmazásával gyorsíthatjuk.
Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyből a reakcióterméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy alkalmas kinyerési eljárás a következő lépésekből állhat: a reakcióelegyet ásványi savval, például hidrogén-kloriddal semlegesítjük; az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk; a maradékhoz vizet adunk; az elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extrakcióval kapott szerves oldatot szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és végül az oldószert ledesztilláljuk. Szükséges esetben a terméket ismert módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen a preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
(xi) A karboxi-védőcsoport eltávolítása
Ez a reakció azonos az A) reakcióvázlat A2 lépésében szereplő (i) reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el.
(xii) Eszterezés
Ez az eljárás az A2 reakciólépésben szereplő (ii) reakcióval azonos, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között valósítható meg.
(xiii) A karboxicsoport - CONR8R9 általános képletű csoporttá alakítása
Ez az átalakítás az A2 lépés (iii) reakciójának felel meg, és ugyanazokkal a reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el.
(xiv) A tetrazolil-védőcsoport eltávolítása
Ez a reakció azonos az A2 lépés részét képező (iv) reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hajtható végre.
(xv) A hidroxi-védőcsoportok eltávolítása
Ez a reakció megfelel az A2 lépésben foglalt (vii) reakciónak, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között valósítható meg.
E) reakcióvázlat
Ezen reakcióvázlat szerint egy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet, azaz egy (XV) általános képletű vegyületet állítunk elő egy olyan megfelelő (XIII) általános képletű vegyületből, amelyben az imidazolgyűrű 4-es helyzetében egy -C(O)R2 általános képletű ketoncsoport található.
A képletekben R1, R2, R3, R7b és X jelentése a fenti.
A reakció vázlat El lépésében egy (XIII) általános képletű imidazol-5-nitril-vegyületet egy (Illa) általános képletű bifenil-metil-vegyülettel reagáltatunk, így (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. A reakció lényegében megfelel az A) reakcióvázlat Al lépése szerinti reakciónak, így ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között valósítható meg.
A kapott (XIV) általános képletű vegyületet aztán az E2 lépésben redukálószenei vagy egy R3a-Mg-X általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R3a és X jelentése a fenti - visszük reakcióba. Ez az átalakítás lényegében azonos a B) reakcióvázlat B2 lépésében foglalt reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el. A képződött terméket aztán kinyerhetjük, és kívánt esetben a B2 lépésben leírt módon tovább tisztíthatjuk.
F) reakcióvázlat
Az előzőekben ismertetett reakcióvázlatok szerinti reakciókban közbenső termékként használható bizonyos 5-ciano-imidazol-származékokat az F) reakcióvázlatot követve állíthatunk elő.
A képletekben R1, R2, R7b és X jelentése a fenti.
A reakcióvázlat FI lépésében egy (XVI) általános képletű imidazol-4,5-dinitril-vegyületet egy (Illa) általános képletű bifenil-metil-vegyülettel reagáltatunk, így (XVII) általános képletű vegyületet kapunk. A reakció lényegében azonos az A) reakcióvázlat A1 lépésében foglalt reakcióval, így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között végezhető el.
Az F2, F3 és F4 lépések lényegében megfelelnek a C) reakcióvázlat C2, C3 és C4 reakciólépéseinek, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között valósíthatók meg. A keletkezett terméket aztán elkülöníthetjük, és kívánt esetben a C) reakcióvázlatnál ismertetett módon tovább tisztíthatjuk.
Az előző reakcióvázlatokhoz használható néhány kiindulási anyag előállítása a G) és H) reakcióvázlatok szerint történhet.
A képletekben R>, R2, R3 és R5a jelentése a fenti. R10 1-6 szénatomos alkilcsoport, és előnyösen 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metil- vagy etilcsoportot jelent. R11 hidrogénatom vagy egy imidazolil-védőcsoport, például aralkilcsoport, így tritilcsoport, difenil-metil-csoport vagy benzilcsoport, vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil- vagy butoximetil-csoport, előnyösen tritilcsoport, benzilcsoport, metoxi-metil-csoport vagy etoxi-metil-csoport, különösen előnyösen tritilcsoport.
G) reakcióvázlat
Ezen reakcióvázlat szerint egy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet, azaz (Va), és annak intermedieijeit: (IX) vagy (XVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek az A), C) vagy F) reakcióvázlat kiindulási anyagai. Az (Va) általános képletű vegyületet aztán kívánt esetben például alkilezéssel, acilezéssel, tetrahidropiranil-oxi-, tetrahidrotiopiranil-oxi-, tetrahidrotienil-oxi- vagy tetrahidrofuril-oxi-csoport vagy helyettesített tetrahidropiranil-oxi-, tetrahidrotiopiranil-oxi-, tetrahidrotienil-oxivagy tetrahidrofuril-oxi-csoport kialakításával vagy egy SiRaRbRc általános képletű csoporttal megvédhetjük, ez utóbbiban Ra, Rb és Rc jelentése a fenti.
A tetrahidropiranil-oxi-, tetrahidrotiopiranil-oxi-, tetrahidrotienil-oxi- vagy tetrahidrofuril-oxi-csoport vagy egy helyettesített tetrahidropiranil-oxi-, tetrahidrotiopiranil-oxi-, tetrahidrotienil-oxi- vagy tetrahidrofuril-oxi-csoport kialakítását úgy valósíthatjuk meg, hogy egy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet dihidropiránnal, dihidrotiopiránnal, dihidrotiofénnel vagy dihidrofuránnal, vagy legalább egy halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített dihidropiránnal, dihidrotiopiránnal,
HU 223 667 Β1 dihidrotiofénnel vagy dihidrofuránnal sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban szobahőmérséklet körüli hőfokon 1-24 órán át reagáltatunk.
A Gl lépésben egy (XVI) általános képletű vegyületet állítunk elő egy (XIX) általános képletű orto-észter-vegyület és egy (XX) általános képletű diaminomalonitril reakciójával. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek példáiként az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így az 1,2-diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot;az étereket, így a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és a nitrileket, így az acetonitrilt említhetjük.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban megvalósítható, és így a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos megadása nem kritikus. A reakciót általában 50 °C és 180 °C közötti, előnyösen 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót a fentebb vázolt előnyös körülmények között hajtjuk végre, lejátszódásához 1 és 24, előnyösen 2 és 10 óra közötti időtartam általában elegendő.
A (XVI) általános képletű reakcióterméket a reakcióelegyből kivált kristályok összegyűjtésével vagy az oldószert lepárolva nyerhetjük ki. Szükség esetén a terméket a szokásos módszerekkel, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen a preparativ vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A G2 lépésben (XXI) általános képletű imidazol4,5-dikarbonsavat állítunk elő a Gl lépésben kapott (XVI) általános képletű vegyület hidrolízisével. Ezt a reakciót oly módon valósíthatjuk meg, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy salétromsavval 1-24, előnyösen
3-16 órán át forraljuk. A (XXI) általános képletű terméket úgy különítjük el a reakcióelegyből, hogy a hűtés hatására kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vagy az oldószert ledesztilláljuk.
A G3 egy kívánt esetben végezhető lépés, amely szerint a G2 lépésben előállított (XXI) általános képletű imidazol-4,5-dikarbonsav-karboxicsoportját megvédve egy (IX) általános képletű diészterhez jutunk. A reakciót úgy végezzük, hogy a (XXI) általános képletű vegyületet egy R5b-Y általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R5b és Y jelentése a fenti.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószert illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, különösen az aromás szénhidrogének, így a benzol vagy toluol; a halogénezett szénhidrogének, különösen a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; az alkoholok, így a metanol, etanol vagy tercbutanol; az amidok, így az Ν,Ν-dimetil-acetamid, az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy az N-metil-2-pirrolidinon; a ketonok, így az aceton vagy a metil-etil-keton; a nitrilek, így az acetonitril; és a szulfoxidok, így a dimetilszulfoxid. Ezek közül a nitrilek, a halogénezett szénhidrogének vagy amidok az előnyösek.
A reakció szempontjából az is előnyös, ha bázis jelenlétében végezzük, amelynek természete nem kritikus, feltéve, hogy a reagensek más részein nem okoz változást. A felhasználható bázisok előnyös példáiként többek között a szerves aminokat, így a trietil-amint, Ν,Ν-diizopropil-etil-amint vagy az N-metil-morfolint említhetjük.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban megvalósítható, és így a reakció-hőmérséklet pontos megadása a találmány szempontjából nem döntő jelentőségű, bár az előnyös hőmérséklet a kiindulási anyagok, az oldószer és a bázis természetétől függően változik. Általában -10 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük a reakciót. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltéve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, lejátszódásához általában 0,5 és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti időtartam elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. Például ledesztilláljuk az oldószert, a maradékhoz vizet adunk; az elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A terméket, amennyiben szükséges, ismert módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, így a preparativ vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy a (XXI) általános képletű dikarbonsavat észterezzük (IX) általános képletű diészterré. Az erre a célra alkalmazott reakciót, mint ahogy az az irodalomban jól ismert, az R5b észtermaradék természetétől függően választjuk meg.
így például, amikor R5b jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport, így benzilcsoport, a (IX) általános képletű vegyülethez úgy juthatunk, hogy a megfelelő dikarbonsavat 1-6 szénatomos alkohollal, így metanollal, etanollal, propanollal vagy hexanollal, vagy valamely aralkil-alkohollal, így benzil-alkohollal savas katalizátor, például hidrogén-klorid vagy kénsav
HU 223 667 Bl jelenlétében, közömbös oldószerben, például kiindulási anyagként használt valamely 1-6 szénatomos alkoholban, halogénezett szénhidrogénben, így metilénkloridban; vagy egy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten 1 óra és 3 nap közötti, előnyösen 16 és 24 óra közötti ideig reagáltatjuk; eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő dikarbonsavat halogénézőszerrel, például foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, körülbelül a környezet hőmérsékletén 30 perc és 5 óra közötti, előnyösen 1 és 3 óra közötti ideig reagáltatjuk, így a megfelelő sav-halogenid képződik, majd ezt a savhalogenidet a megfelelő alkohollal, a terc-butil-észter előállításakor előnyösen kálium-terc-butoxiddal közömbös oldószerben, így benzolban vagy metilén-kloridban, bázis, például trietilamin jelenlétében körülbelül a környezet hőmérsékletén 30 perc és 10 óra közötti időtartamig reagáltatjuk.
A reakcióelegyből a kívánt vegyületet a szokásos módon nyerjük ki. Például az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, majd vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk hozzá, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük; a szerves réteget elválasztjuk és szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; az oldószert aztán ledesztilláljuk, és a kívánt terméket maradékként kapjuk. Amennyiben szükséges, a terméket ismert módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, így a preparatív vékonyrétegkromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A G4 lépésben a (IX) általános képletű diészter és egy R2aMgX és/vagy egy R3aMgX általános képletű Grignard-reagens reakciójával egy (Va) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletekben R2a és R3a és X jelentése a fenti.
A reakció lényegében azonos a B) reakcióvázlat B2 lépésének megfelelő reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
H) reakcióvázlat
Ezen reakciók segítségével R11 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XHIa), (Xla) és (Vlla) általános képletű vegyületeket, azaz (XIII), (XI) és (VII) általános képletű vegyületeket, valamint (Va) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek az E), D), A) és B) reakcióvázlatok szerinti eljárások kiindulási anyagai.
A Hl lépés egy kívánt esetben végezhető reakció, amelyben egy (XVI) általános képletű dinitrilből egy Rlla-X általános képletű vegyülettel, a képletben Rlla az RH-re megadott csoportok bármelyikét jelentheti a hidrogénatom kivételével, bázis jelenlétében egy (XVIa) általános képletű vegyületet szintetizálunk.
A reakcióban alkalmazható bázisokra példaként az alkálifém-hidrideket, így a lítium-hidridet vagy nátrium-hidridet; az alkálifém-karbonátokat, így a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; és az alkálifém-alkoxidokat, így a nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-terc-butoxidot említjük.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószert illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek többek között a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; az éterek, így a tetrahidrofürán vagy dioxán; az amidok, így a dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid; és a ketonok, így az aceton vagy metil-etil-keton. A reakció széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, és így a reakció-hőmérséklet pontos megadása nem döntő jelentőségű. A reakció 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a lejátszódásához 1 és 24 óra, előnyösen 3 és 8 óra közötti időtartam általában elegendő.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyből a kívánt vegyületet ismert módszerekkel különíthetjük el. Például egy alkalmas feldolgozási eljárás szerint a reakcióelegyhez vizet adunk; vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot vízzel mossuk és szárítószeren, így például vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és végül az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A terméket, amennyiben szükséges, a szokásos módszerekkel, így átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, például preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A H2 lépésben (XHIa) általános képletű vegyületet állítunk elő, mégpedig egy (XVIa) általános képletű dinitrilvegyület és egy R2aMgX általános képletű Grignard-reagens, a képletben R2a és X jelentése a fenti, vagy egy redukálószer reakciójával. Ez az eljárás lényegében megegyezik a korábban a B) reakcióvázlat B2 lépésével kapcsolatban leírttal, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között valósítható meg.
Egy (XHIa) általános képletű vegyület imidazolilvédőcsoportjának az eltávolítása kívánt esetben megoldható, ha a (XHIa) általános képletű vegyületet a szokásos, a védőcsoport természetétől függő módon kezeljük, és így (XIII) általános képletű vegyületet kapunk.
Például, ha a védőcsoport tritilcsoport vagy alkoximetil-csoport, a védett vegyületet savval kezelve a védőcsoport eltávolítható.
A reakcióban alkalmazható savakra példaként a szervetlen savakat, így a hidrogén-kloridot vagy kénsavat; és a szerves savakat, így az ecetsavat, hangyasavat, trifluorecetsavat, metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat említjük.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer vonatko22
HU 223 667 Bl zásában nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy az abban részt vevő reagensekre nem gyakorol káros hatást, és a reagenseket legalább kismértékben oldani képes. Alkalmas oldószerek többek között az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; az alkoholok, így a metanol vagy etanol; savak, így az ecetsav; víz; vagy az említett oldószerek közül bármely kettőnek vagy többnek az elegye.
A reakció széles hőmérséklet-tartományban végbemegy, és így a reakció-hőmérséklet pontos megadása nem döntő jelentőségű. Úgy találjuk, hogy a reakció általában 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhető. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között hajtjuk végre, a lejátszódásához 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti időtartam elegendő.
Miután a reakció befejeződött, a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Például, egy megfelelő elkülönítési eljárás szerint az oldószert lepároljuk és a terméket átkristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk; vagy a reakcióelegyet gyenge bázissal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, végül az oldószert lepároljuk. Ha szükséges, a terméket ismert módon, így átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, nevezetesen preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
Ha az imidazolil-védőcsoport aralkilcsoport, például benzilcsoport vagy difenil-metil-csoport, eltávolítása katalitikus hidrogénezéssel történhet. Ez a reakció lényegében azonos az A) reakcióvázlat A2 lépésének (i) reakciójával, ahol a karboxi-védőcsoport aralkilcsoport, így a megvalósításához ugyanazon reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazhatj uk.
A H3 lépésben az előzőek szerint kapott (Xllla) általános képletű karbonilvegyületet, aztán R3aMgX általános képletű Grignard-reagenssel, melynek képletében R3a és X jelentése a fenti, vagy egy redukálószerrel visszük reakcióba, és ennek eredményeként (Xla) általános képletű vegyületet kapunk. A reakció lényegében megfelel az előzőekben a B) reakcióvázlat B2 lépése szerinti reakciónak, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
Kívánt esetben a (Xla) általános képletű vegyület imidazolil-védőcsoportját lényegében ugyanazzal a reakcióval távolíthatjuk el, amelyet a H) reakcióvázlat H2 lépése szerinti, feltételesen végrehajtható reakcióként leírtunk, és ugyanazokat a reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazhatjuk.
A H4 lépésben egy (XXII) általános képletű karbonsavat állítunk elő az imidazolgyűrű 5-ös helyzetében kapcsolódó megmaradt cianocsoport hidrolízisével. A reakciót alkálifém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid alkalmazásával, közömbös oldószerben, előnyösen vízben, alkoholban, így metanolban vagy etanolban; éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy bármely két vagy több fenti oldószer elegyében játszathatjuk le. A reakció széles hőmérséklet-tartományban végbemegy, így a reakció-hőmérséklet pontos megadása nem döntő jelentőségű a találmány szempontjából. A reakciót általában 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen végrehajthatjuk. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő is tág határok között változhat számos tényezőtől, nevezetesen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Amennyiben a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között valósítjuk meg, a lejátszódásához általában 0,5 és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 16 óra közötti időtartam elegendő. A reakció befejeződése után a reakcióterméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például, a reakcióelegyet ásványi sav, így hidrogén-klorid hozzáadásával semlegesítjük; ha a kívánt, (XXII) általános képletű vegyület a reakcióközegből csapadék formájában kiválik, szűréssel összegyűjthetjük. Más esetben a reakcióelegy semlegesítése után az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot oszlopon kromatografáljuk; eljárhatunk úgy is, hogy a maradékhoz vizet és vízzel nem elegyedő oldószert adunk, majd szerves oldószerrel extraháljuk a vizes elegyet, ezután az extraktumot szárítószeren, például vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és végül az oldószert lepároljuk. Az így kapott terméket, amennyiben szükséges, ismert módon, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás technikák, például preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával tovább tisztíthatjuk.
A H5 lépés egy kívánt esetben végezhető reakció, amely során egy (XXII) általános képletű karbonsavat (Va) általános képletű vegyületté észterezünk, és ezután, kívánt esetben az imidazolil-védőcsoportot eltávolítjuk. Ez az észterezés lényegében azonos az A) reakcióvázlat A2 lépésének részét képező (ii) reakcióval, és a kívánt esetben végzett védőcsoport-eltávolítás pedig a H) reakcióvázlat H2 lépésének felel meg, így ezeket ugyanazon reagensekkel és reakciókörülmények között valósíthatjuk meg.
A H6 lépésben egy (Xllla) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű vegyületté hidrolizálunk. Ez a reakció lényegében azonos a H) reakcióvázlat H4 lépése szerinti reakcióval, és így azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
A H7 lépésben egy (XXIII) általános képletű vegyületet (Vlla) általános képletű vegyületté észterezünk. Az eljárás lényegében megfelel a H) reakcióvázlat előzőekben ismertetett H5 lépésének, és így az ott említett reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazhatjuk.
A (Vlla) általános képletű vegyület imidazolilvédőcsoportját kívánt esetben eltávolíthatjuk, lényegében a H) reakcióvázlat H2 lépésénél leírt, feltételesen
HU 223 667 Bl elvégezhető reakció szerint, ugyanazon reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva.
A H8 lépésben egy (Va) általános képletű vegyületet állítunk elő, éspedig oly módon, hogy egy (Vlla) általános képletű vegyületet Grignard-reagenssel és/vagy redukálószerrel viszünk reakcióba, majd kívánt esetben az imidazolilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk. Ez a reakció tulajdonképpen megegyezik a B) reakcióvázlat B2 lépésénél leírttal, és a védőcsoport eltávolítása pedig a H) reakcióvázlat H2 lépése szerintivel, így ezen reakciókat azonos reagensekkel és reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
A jelen találmány szerinti vegyületek sókat képezhetnek. Ezen sók természetére vonatkozóan nincsenek megkötések, feltéve, hogy amelyeket gyógyászati célra kívánunk alkalmazni, azok gyógyászatilag elfogadhatóak. Amennyiben nem terápiás alkalmazásra készülnek, például más és feltehetően hatásosabb vegyületek előállításának közbenső termékei, még ez a megszorítás sem érvényes. A jelen találmány szerinti vegyületek bázisokkal sót képeznek. Az ilyen sókra példaként az alkálifémekkel, így a nátriummal, káliummal vagy lítiummal; alkáliföldfémekkel, így a báriummal, kalciummal vagy magnéziummal, más fémekkel, így az alumíniummal, szerves bázisokkal, így a diciklohexilaminnal, guanidinnel vagy trietil-aminnal és bázikus aminosavakkal, így a lizinnel vagy argininnel alkotott sókat említjük. A jelen találmány szerinti vegyületek molekulájukban bázikus csoportot is tartalmazhatnak, és így savaddíciós sókat képezhetnek. Ilyen savaddíciós sók például az ásványi savakkal, különösen a hidrogén-halogenidekkel, így hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal, salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval, kevés szénatomos alkánszulfonsavakkal, így a métánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval, arénszulfonsavakkal, így a benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval, szerves karbonsavakkal, így az ecetsavval, fúmársavval, borkősavval, oxálsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval vagy citromsavval, és aminosavakkal, így a glutaminsavval vagy aszparaginsavval képezett sók. A találmány szerinti vegyületek a szakterületen ismert módon savval vagy bázissal kezelve alakíthatók gyógyászatilag elfogadható sókká.
A találmány szerinti vegyületek kitűnő gátlóhatást fejtenek ki az angiotenzin II által kiváltott vérnyomásemelkedéssel szemben, és így nagyon jól alkalmazhatók vérnyomáscsökkentő szerként a keringési betegségek megelőzésére vagy kezelésére, valamint a szívbetegségek gyógyszereként.
A biológiai hatást a következő kísérlettel határoztuk meg.
Az All receptort blokkoló hatás értékelése az angiotenzin 11 által kiváltott vérnyomás-növekedés gátlása alapján
Minden vegyület biológiai hatását oly módon értékeltük, hogy meghatároztuk azt a dózist, amely patkányokban az intravénásán bejuttatott angiotenzin Il-re adott vérnyomásemelkedés-választ 50%-ban gátolja (ID50). 300-400 g-os hím Wister-Imamichi-patkányokat 100 mg/kg mennyiségű, intraperitoneálisan injektált nátrium-tio-barbitállal (kereskedelmi neve Inactin) elaltattunk, és két kanült helyeztünk el, egyiket a femorális artériába, a vérnyomás mérésére, a másikat a femorális vénába a gyógyszerek adagolására. 10 perces időközönként 50 ng/kg angiotenzin ΙΙ-t adagoltunk intravénásán, és figyeltük a vérnyomás emelkedését, amely általában kb. 50 Hgmm volt. Miután kialakult az angiotenzin ΙΙ-re adott állandó nyomásválasz, a vizsgálandó anyagot intravénásán beadtuk. Két perccel később ismét angiotenzin ΙΙ-t injektáltunk, és a vizsgálandó vegyület gátlóhatását meghatároztuk. Az angiotenzin ΙΙ-re adott nyomásválaszoknak a vizsgálandó vegyületek fokozatosan növekvő mennyiségei által kifejtett százalékos gátlása alapján számítottuk az ID50értékeket. A fenti kísérletben az angiotenzin Il-t 0,5%os borjú-szérumalbuminban (BSA-ban) oldva, a tesztvegyületeket 100%-os dimetil-szulfoxidban (DMSO-ban) oldva használtuk. Az ily módon meghatározott ID50-értékeket a 7. táblázatban foglaltuk össze.
A találmány szerinti vegyületek mellett, amelyeket a következőkben az előállításukat szemléltető példa számával azonosítunk, a fenti vizsgálatot egy ismert vegyülettel, amelyet a táblázatban „A vegyület”-ként jelölünk, a 2-[4-(2-butil-5-klór-4-klór-metil-imidazol-l-il-metil)-fenil]-benzoesavval is elvégeztük; a vegyületet a 253 310 számon publikált európai szabadalmi leírás 118. példájában ismertetik.
7. táblázat
Vizsgálandó vegyület (Az előállítási példa száma) | ID5o (mg/kg, iv.) |
5. | 0,22 |
10. | 0,25 |
12. | 0,0062 |
15. | 0,010 |
17. | 0,0063 |
20. | 0,0082 |
21. | 0,19 |
22. | 0,18 |
24. | 0,064 |
29. | 0,23 |
33. | 0,066 |
34. | 0,134 |
36. | 0,036 |
37. | 0,11 |
38. | 0,022 |
A | 3,3 |
A találmány szerinti vegyületeket például orálisan, tabletták, kapszulák, granulák, porok, szirupok vagy hasonlók formájában vagy parenterálisan injektálva, kúp alakjában vagy hasonló módon adagolhatjuk. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerek24
HU 223 667 Β1 kel, a szakterületen általánosan ismert adjuvánsok, így segédanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek, csúsztatóanyagok, stabilizálószerek és hasonlók felhasználásával állítjuk elő. Bár a dózisok a beteg tüneteitől és korától, a betegség vagy rendellenesség természetétől és súlyosságától, és az adagolás módjától függően változhatnak, egy felnőtt ember esetében a jelen találmány szerinti vegyület orálisan adagolandó teljes napi dózisa 1 és 1000 mg, előnyösen 5 és 300 mg között van, amit beadhatunk egyetlen adagban, vagy osztott formában, például napi két vagy három részletben; intravénás injekció esetében a dózis 0,1 és 100 mg, előnyösen 0,5 és 30 mg között változik, amelyet napi 1-3 részletben adagolhatunk.
A találmányt a továbbiakban példákkal szemléltetjük, amelyek a különböző, találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be. Az előállítási példákban használt kiindulási anyagok egy részének szintézisét a példákat követő referenciapéldák ismertetik.
1. példa
Metil-l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát l(a) Dimetil-l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4-il]-metil}-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát A 4. referenciapélda szerint előállított 7,2 g dimetil2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát 40 ml metanollal készült oldatához 0,69 g nátriumból és 40 ml metanolból készült nátrium-metoxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet csökkentett nyomáson való bepárlássál töményítjük. A maradékot benzollal elegyítjük, és a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt a műveletet még három alkalommal megismételjük, és az így kapott szilárd anyagot 72 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban oldjuk. Az így kapott oldathoz 10,41 g terc-butil-4’-(bróm-metil)bifenil-2-karboxilát 100 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át, majd 50-55 °C-on 2 órán át keverjük. A keverés befejezése után az elegyhez etil-acetátot és vizet adunk, az etil-acetátos réteget elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elvátolítjuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 15,1 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett), J=7 Hz;
1,26 (9H, triplett);
1,1-2,0 (4H, multiplett);
2,70 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,81 (3H, szingulett);
3,90 (3H, szingulett);
5,47 (2H, szingulett);
6,95-7,85 (8H, multiplett).
l(b) Metil-l-{[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
Az (a) lépés szerint előállított 16,0 g dimetil-1{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát 200 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához -20 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 42 ml 1,5 mólos toluolos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 0-5 °C hőmérsékleten 16 órán át hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyhez vizes ammónium-klorid-oldatot és etil-acetátot adunk, és 1 órán át keverjük. Ezután a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és végül az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 12,0 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 99 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm: 0,90 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,20 (9H, szingulett);
1,1-2,0 (4H, multiplett);
2,69 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,55 (IH, széles szingulett);
3,78 (3H, szingulett);
4,84 (2H, dublett, J=5 Hz);
5,60 (2H, szingulett);
6,95-7,9 (8H, multiplett).
2. példa
Etil-l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil }-2-butil-4-hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 2(a) Dietil-l-{[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát Az 1 (a) példában leírt eljárást követve, de a 3. referenciapélda szerint előállított 8,0 g dietil-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilátot és 10,41 g terc-butil-4’-(brómmetil)-bifenil-2-karboxilátot reagáltatva 15,4 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyagként. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,1-2,0 (4H, multiplett);
1,24 (9H, szingulett);
1,26 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.39 (3H, triplett, J=7 Hz);
2,72 (2H, triplett, J=7 Hz)
4,28 (2H, kvartett, J=7 Hz);
4.40 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5,50 (2H, szingulett);
7,0-7,9 (8H, multiplett).
2(b) Etil-l-{[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
Az l(b) példában leírt eljárást követve, de a fenti, (a) lépésben előállított 1,50 g dietil-l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-imidazol4,5-dikarboxilátot és 3,9 ml 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidridet reagáltatva 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7 Hz);
HU 223 667 Β1
1.24 (9H, szingulett);
1,30 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.1- 2,0 (4H, multiplett);
2,68 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,60 (1H, széles szingulett);
4.24 (2H, kvartett, J=7 Hz);
4,84 (2H, szingulett);
5,57 (2H, szingulett);
6,9-7,85 (8H, multiplett).
3. példa
Metil-2-butil-l-[(2 ’-karboxi-bifeml-4-il)-metil]-4(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
Az 1. példában leírt módon előállított metil-1{[2 ’ -(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 0,36 g-ját 4 ml 4 N dioxános hidrogén-kloridban oldjuk, és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal eldolgozzuk, így kristályokat kapunk, amelyeket szűréssel összegyűjtünk, így 0,35 g cím szerinti vegyületet különítünk el hidrokloridja formájában, amely bomlás közben 192-195 °Con olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,81 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,22-1,35 (2H, multiplett);
1,43-1,56 (2H, multiplett);
3,00 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,82 (3H, szingulett);
4,81 (2H, szingulett);
5,77 (2H, szingulett);
7,18-7,75 (8H, multiplett).
4. példa
1- {[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2- butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karbonsav
Az 1. példa szerint előállított 4,78 g metil-l-{[2’(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 48 ml dioxánnal készült oldatához 2,01 g lítium-hidroxid-monohidrát 97 ml vízzel készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyből a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a vizes maradékhoz 47,6 ml 1 N vizes hidrogén-kloridot adunk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel és dietil-éterrel mossuk az adott sorrendben, így 4,26 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely 187 °C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,85 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.24 (9H, szingulett);
1.1- 1,9 (4H, multiplett);
2,80 (2H, triplett, J=7 Hz);
5,05 (2H, szingulett);
5,93 (2H, szingulett);
7,0-7,85 (8H, multiplett).
5. példa
2-Butil-l-[(2 ’-karboxi-bifeml-4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karbonsav
A 4. példában leírt módon előállított l-{[2’-(tercbutoxi-karbonil)-bifenll-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karbonsav 0,12 g-ját 2 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatban 5 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot etil-acetáttal eldolgozzuk, így 0,11 g cím szerinti vegyületet különítünk el hidroklorid alakjában, amely 130-140 °C-on lágyulás közben olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,80 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,2-1,33 (2H, multiplett);
1,4-1,53 (2H, multiplett);
2,98 (2H, triplett, J=7 Hz);
4.84 (2H, szingulett);
5,81 (2H, szingulett);
7,17-7,74 (8H, multiplett).
6. példa (Pivaloil-oxi-metil)-l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
A 4. példában leírtak szerint előállított 552 mg 1{(2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karbonsavat és 220 mg pivaloil-oxi-metil-kloridot tartalmazó 7 ml N,N-dimetil-acetamidhoz 350 mg kálium-karbonátot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; végül az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Ily módon 0,62 g cím szerinti vegyületet különítünk el szirup formájában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,91 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,18 (9H, szingulett);
1,21 (9H, szintűiéit);
1,1-2,0 (4H, multiplett);
2,72 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,35 (1H, széles);
4.85 (2H, dublett, J=5 Hz);
5,61 (2H, szingulett);
5,90 (2H, szingulett);
6,95 -7,9 (8H, multiplett).
7. példa (Pivaloil-oxi-metil)-2-butil-I-[(2’-karboxi-bifenil4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
A 6. példában leírtak szerint előállított 0,62 g (pivaloil-oxi-metil)-1 - {[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 10 ml 4 N dioxános hidrogén-kloriddal készült ol26
HU 223 667 Bl datát szobahőmérsékleten 4 órán át hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupszerű maradékot dietil-éterrel keverjük, majd az oldószert dekantáljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. Ily módon 0,46 g cím szerinti vegyületet különítünk el por alakú hidroklorid formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,85 g (3H, triplett, J=7 Hz);
1,19 (9H, szingulett);
1,25-1,45 (2H, multiplett);
1,65-1,80 (2H, multiplett);
2,99 (2H, triplett, J=7 Hz);
5,01 (2H, szingulett);
5.70 (2H, szingulett);
5,89 (2H, szingulett);
7,05-7,97 (8H, multiplett).
8. példa
Metil-l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát Az 1. példában leírtak szerint előállított 0,478 g metil- 1 - {(2 ’-(terc-butoxi-karboil)-bifenil-4-il]-metil} -2butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 5 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához 0,057 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után 0,125 ml metil-jodidot adunk az elegyhez és 50 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután etil-acetátot és vizét adunk hozzá. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,24 (9H, szingulett);
1,1-2,0 (4H, multiplett);
2.71 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,46 (3H, szingulett);
3,80 (3H, szingulett);
4,68 (2H, szingulett);
5,60 (2H, szingulett);
6,9-7,9 (8H, multiplett).
9. példa
Metil-2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
A 8. példa szerint előállított 0,30 g metil-1-{[2’(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 3 ml 4 N dioxános hidrogén-kloriddal készült oldatát 5 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A szirupszerű maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, és szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 0,26 g cím szerinti vegyületet különítünk el hidrokloridja formájában, amely 106-110 °C-on lágyulás közben olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,81 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,2-1,35 (2H, multiplett);
1,45-1,6 (2H, multiplett);
2,97 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,39 (3H, szingulett);
3,82 (3H, szingulett);
4,72 (2H, szingulett);
5.75 (2H, szingulett);
7,16-7,74 (8H, multiplett).
10. példa
2-Butil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karbonsav
10(a) 4-Acetil-l-{[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-5-ciano-imidazol
Az 5. referenciapélda szerint előállított 1,2 g 4-acetil-2-butil-5-ciano-imidazol 12 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához 0,87 g kálium-karbonátot és 2,4 g (terc-butil)-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot adunk, és az így kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes réteget 50 ml etil-acetáttal még egyszer extraháljuk, és az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDClj delta ppm:
0,93 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,1-2,1 (4H, multiplett);
1,23 (9H, szingulett);
2,58 (3H, szingulett);
2.75 (2H, triplett, J=7 Hz);
5,32 (2H, szingulett);
7,0-8,0 (8H, multiplett).
10(b) 4-Acetil-2-butil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)metil]-5-ciano-imidazo]
A fenti (a) lépésben előállított 1,3 g 4-acetil-l{[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-5-ciano-imidazol 30 ml 4 N dioxános hidrogén-kloriddal készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldatot csökkentett nyomáson végzett desztillációval betöményítjük. A koncentrátumot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot hexánnal eldolgozzuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely 55 °C felett lágyulás közben olvad.
HU 223 667 Bl
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDCl3)delta ppm:
0,84 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,0 (4H, multiplett);
2.54 (3H, szingulett);
2,66 (2H, triplett, J=7 Hz);
5,17 (2H, szingulett);
6,8-7,0 (8H, multiplett).
10(c) 2-Butil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5ciano-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol
Az előző (b) lépésben leírtak szerint előállított
718 mg 4-acetil-2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-ciano-imidazol 20 ml izopropanol és 10 ml etanol elegyével készült oldatához 68 mg nátrium-bór-hidridet adunk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegy pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal 3-ra állítjuk, majd az elegyből az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot metilén-kloriddal és vízzel elegyítjük, és aztán a metilén-kloridos réteget elválasztjuk. A vizes réteget három alkalommal metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk, így 398 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában, amely 200-201 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,0 (4H, multiplett);
1.54 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,68 (2H, triplett, J = 7 Hz);
4,91 (1H, kvartett, J=7 Hz);
5,21 (2H, szingulett);
7,0-8,0 (8H, multiplett).
10(d) 2-Butil-l-[(2 '-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karbonsav
Az előző (c) lépésben leírtak szerint előállított
300 mg 2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-ciano-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol és 3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 3 órán át 80 °C-os olaj fürdőben tartjuk, és közben keveijük. A melegítés és keverés befejezése után a reakcióelegyet lehűtjük, és sósavval gyengén megsavanyítjuk, majd négy alkalommal, 30-30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat megszárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó amorf szilárd anyagot kovasgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 10:1-től 3:1 térfogatarányig változó elegyét használjuk. Az eluátumokból kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldolgozzuk. A keletkező porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk, így 72,3 mg cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen por alakjában, amely 140 °C fölött kezdődő lágyulás után 168-170 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,84 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,0 (4H, multiplett);
I, 52 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,3-2,8 (2H, a dimetil-szulfoxid csúcsa átfedi);
4,93 (1H, kvartett, J=7 Hz);
5,60 (2H, széles szingulett);
6,8-7,8 (8H, multiplett).
II. példa
Etil-4-(hidroxi-metil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát (a) Dietil-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-4,5-dikarboxilát
A 9. referenciapélda szerint előállított 1,0 g dietil2-propil-imidazol-4,5-dikarboxilát 15 ml N,N-dimetilacetamiddal készült oldatához 0,441 g kálium-terc-butoxidot adunk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveqük, majd 2,19 g 4-(2-(tritil-tetrazol5-il)-fenil]-benzil-bromid 15 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után az elegyet vízzel hígítjuk és aztán etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és belőle az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,24 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.20 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.39 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,59 (6H, szingulett);
1,61-1,72 (2H, multiplett);
2,55 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.20 (2H, kvartett, J=7,5 Hz);
4.39 (2H, kvartett, J=7,5 Hz);
5,30 (2H, szingulett);
6,78 (2H, dublett, J=8 Hz);
6,92-7,52 (20H, multiplett);
7,90 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
(b) Etil-4-(hidroxi-metil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
Az előző (a) lépésben előállított 4,27 g dietil-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-4,5-dikarboxilát 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 °C-on és nitrogénatmoszférában 10 ml 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk. A kapott elegyet 16 órán át 0 °C-on hagyjuk állni, majd etil-acetátot és telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. 1 órás szobahőmérsékleten való keverés után a kivált csapadékot kiszűrjük, és az etil-acetátos réteget elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kristályos maradékot diizopropil-éterrel mossuk, így 4,03 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 135-138 °C-on olvad.
HU 223 667 Bl
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm : 0,94 (6H, triplett, J=7,5 Hz);
1,29 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,67-1,77 (2H, multiplett);
2,56 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3.43 (1H, széles triplett, J=4 Hz);
4,25 (2H, kvartett, J=7 Hz);
4,91 (2H, dublett, J=4 Hz);
5,49 (2H, szingulett);
6,82 (2H, dublett, J=7,5 Hz);
6,98-7,57 (20H, multiplett);
7,94 (1H, dublett, J=7 Hz). ll(c) Etil-4-(hidroxi-metil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 0,28 g, az előző (b) lépésben kapott 4-(hidroxi-metil)-2-propil- {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát 4 ml 75 térfogat%-os vizes ecetsavval készült oldatát 2 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot toluolban oldjuk. A kapott oldatot ismét bepároljuk csökkentett nyomáson a lehető legtöbb víz és ecetsav eltávolítására. A maradékot aztán kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1-től 4:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,80 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.20 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,45-1,65 (2H, multiplett);
2.44 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.20 (2H, kvartett, J=7,5 Hz);
4.58 (2H, szingulett);
5,43 (2H, szingulett);
6.78 (2H, dublett, J=7,5 Hz);
6,98 (2H, dublett, J=7,5 Hz);
7,38-7,60 (3H, multiplett);
7.79 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
12. példa
4-(Hidroxi-metil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav
A 11 (c) példában leírt módon előállított 0,20 g etil4-(hidroxi-metil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és 0,10 g lítium-hidroxid-monohidrát elegyét 3 ml vízben szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át, majd 16 órán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyhez ezután 2,38 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 233 °C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7,5 Hz);
1.59 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,58 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,64 (2H, szingulett);
5,62 (2H, szingulett);
6,98 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,08 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,39-7,69 (4H, multiplett).
13. példa (Pivaloil-oxi-metil)-4-(hidroxi-metil)-2-propil-l{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karboxilát
13(a) 4-(Hidroxi-metil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav A 11 (b) példában leírtak szerint előállított 1,22 g etil-4-(hidroxi-metil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 5 ml dioxánnal készült oldatához 0,66 g lítium-hidroxid-monohidrát 20 ml vízzel készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet 5 órán át 80 °C-on keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyből a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a vizes maradékot jéggel és etil-acetáttal, majd 15,7 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A csapadék formájában kivált cím szerinti vegyületet szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A szűrletből az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és belőle az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot dietil-éterrel mossuk, és így további cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A két részletben elkülönített cím szerinti vegyűlet tömege egyesítés után 0,98 g, és a terméket közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk fel a következő észterezési reakcióban.
13(b) (Pivaloil-oxi-metil)-4-(hidroxi-metil)-2-propil-1-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil] -fenil}-metilim idazol-5-karboxilát
A fenti (a) lépésben leírtak szerint előállított 0,98 g 4-(hidroxi-metil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav 10 ml N,Ndimetil-acetamiddal készült oldatához 0,30 g káliumkarbonátot és 0,24 g pivaloil-oxi-metil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,91 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,89 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,18 (9H, szingulett);
1,70 (1H, szextett, J=7,5 Hz);
2,52 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,35 (1H, széles szingulett);
4,83 (2H, szingulett);
5,42 (2H, szingulett);
5,80 (2H, szingulett);
6,76 (2H, dublett, J=8 Hz);
6,92-7,51 (20H, multiplett);
7,90 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
HU 223 667 Bl
13(c) {Pivaloil-oxi-metil)-4-(hidroxi-metil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A 1 l(c) példában leírt eljárás szerint 0,91 g, a fenti (b) lépésben kapott (pivaloil-oxi-metil)-4-(hidroxi-metil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} metil-imidazol-5-karboxilátot 75 térfogat%-os vizes ecetsavval detritilezünk, és 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amely 60 °C felett lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,94 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.14 (9H, szingulett);
1.72 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,61 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
2,90 (2H, széles szingulett);
4,77 (2H, szingulett);
5,49 (2H, szingulett);
5,84 (2H, szingulett);
6,94 (2H, dublett, J=8 Hz);
7.15 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,26-7,61 (3H, multiplett);
8,07 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
14. példa
Metil-2-butil-4-(hidroxi-metil)-l-{4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 14(a) Dimetil-2-butil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-4,5-dikarboxilát A 11 (a) példában leírtak szerint járunk el, de 0,50 g, a 4. referenciapéldában előállított dimetil-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilátot és 1,17 g 4-[2-(tritil-tetrazol5-il)-fenil]-benzil-bromidot használunk kiindulási anyagként, így 0,51 g cím szerinti vegyülethez jutunk amorf szilárd anyag formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,85 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,20-1,80 (4H, multiplett);
2,59 (2H, triplett, J=8,0 Hz);
3.73 (3H, szingulett);
3,92 (3H, szingulett);
5,30 (2H, szingulett);
6,6-7,6 (22H, multiplett);
7,8-8,0 (1H, multiplett).
14(b) Metil-2-butil-4-(hidroxi-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A 11 (b) példában leírtak szerint járunk el, és a fenti (a) lépésben előállított 0,51 g dimetil-2-butil-l-{4-[2(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-4,5dikarboxilátot 0,99 ml 1,5 mólos diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk, így 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,86 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,23-1,36 (2H, multiplett);
1,58-1,70 (2H, multiplett);
1,80-1,95 (1H, multiplett);
2,54 (2H, triplett, J=8,0 Hz);
3,72 (3H, szingulett);
4,85 (2H, dublett, J=6,0 Hz);
5,43 (2H, szingulett);
6,77 (2H, dublett, J = 8,5 Hz);
6,92-6,95 (4H, multiplett);
7,08 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,22-7,51 (14H, multiplett);
7,87-7,90 (1H, multiplett).
14(c) Metil-2-butil-4-(hidroxi-metil)-l-{4-[2-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A fenti (b) lépésben előállított 0,44 g metil-2-butil4-(hidroxi-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-imidazol-5-karboxilát 10 ml metanollal készült oldatát 0,70 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, így 0,30 g cím szerinti vegyületet különítünk el hidroklorid formájában, szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,81 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.19- 1,32 (2H, multiplett);
1,38-1,51 (2H, multiplett);
2,95 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,80 (2H, szingulett);
5,71 (2H, szingulett);
7.20- 7,75 (8H, multiplett).
75. példa
2-Butil-4-(hidroxi-metil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav
A 12. példában leírtak szerint járunk el, de a 14(c) példában előállított 0,30 g metil-2-butil-4-(hidroxi-metil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot és 2,50 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot használunk kiindulási anyagként, így 95 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 215-217 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,82 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,27 (2H, multiplett);
1,52 (2H, multiplett);
2,56 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,60 (2H, szingulett);
5,58 (2H, szingulett);
6,94 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,06 (2H, dublett, J = 8,5 Hz);
7,50-7,70 (4H, multiplett).
16. példa
Etil-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 16(a) Etil-4-formil-2-propil-I-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil] -fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A 1 l(b) példa szerint előállított 2,0 g etil-4-(hidroxi-metil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]30
HU 223 667 Bl fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához 6 g aktivált mangán-dioxidot adunk, és a kapott elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után a mangándioxidot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, Ily módon 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 177-179 °C-on bomlás közben olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.29 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,74 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,57 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.29 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5.49 (2H, szingulett);
6,76 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
6.92- 7,88 (20H, multiplett);
7,90 (1H, dublett, J=7,5 Hz);
10.42 (1H, szingulett).
16(b) Etil-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-H)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
Az előző, (a) lépés szerint előállított 1,2 g etil-4-formil-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} metil-imidazol-5-karboxilát 5 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához -10 °C hőmérsékleten 4,0 ml 1 mólos tetrahidroíúrános metil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk, majd a keletkezett elegyet 3 órán át -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A 3 óra eltelte után a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 20 percig folytatjuk. Az etil-acetátos réteget aztán elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4-től 1:2-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,23 g cím szerinti vegyületet különítünk el viszkózus olaj alakjában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.22 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,54 (3H, dublett, J=7 Hz);
1,68 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2.50 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3,82 (1H, dublett, J=8 Hz);
4,18 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5.23 (1H, kvintett, J=7 Hz);
5.42 (2H, szingulett);
6,76 (2H, dublett, J=8 Hz);
6.93- 7,52 (20H, multiplett);
7,88 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
16(c) Etil-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A 1 l(c) példában leírt eljárást követjük, és 1,23 g, az előző (b) lépésben előállított etil-4-(l-hidroxi-etil)2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilátot 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal kezelünk, így 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,85 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,24 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,42 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,59 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,50 (2H, triplett, J=7 Hz);
4,22 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5,13-5,20 (1H, multiplett);
5,44 (2H, AB-kvartett, delta = 0,12 ppm,
J=16,5 Hz);
6,78 (2H, dublett, J=8 Hz);
6,99 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,38-7,59 (3H, multiplett);
7,76 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
17. példa
4- (l-Hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav
A 12. példában leírt eljárásnak megfelelően 0,82 g, a 16(c) példában előállított etil-4-(l-hidroxi-etil)-2propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot 0,43 g lítium-hidroxid-monohidráttal hidrolizálunk, így 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amely 198-201 °C -on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,86 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,38 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,55 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,58 (2H, triplett, J=8 Hz);
5,21 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz);
5,61 (2H, szingulett);
6,95-7,08 (4H, multiplett);
7,51-7,70 (4H, multiplett).
18. példa
Etil-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol5- il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 18(a) Etil-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A 11 (a) példában leírtakat követjük, azonban
113 mg, a 14(iii) referenciapélda szerint előállított 4(l-hidroxi-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot, 280 mg 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 60 mg kálium-terc-butoxidot reagáltatunk, és 255 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában. Ezen termék mágneses magrezonanciaspektruma azonos a 16(b) példában leírt módon előállított vegyületével.
18(b) Etil-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil] -fenil }-metil-imidazol-5-karboxilát A 11 (c) példában leírt eljárást követjük, és 255 mg, az előző (a) lépésben előállított etil-4-(l -hidroxi-etil)31
HU 223 667 Bl
2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilátot 75 térfogat%-os ecetsavoldattal kezelve detritilezünk, így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Ezen vegyület mágneses magrezonancia-spektruma azonos a 16(c) példában leírt módon előállított vegyületével.
19. példa
Etil-2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5il-fenil]-feml}-metil-imidazol-5-karboxilát 19(a) Etil-2-butil-4-(l-hidroxi-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A 11 (a) példában leírtaknak megfelelően járunk el, de 400 mg, a 15(iii) referenciapéldában előállított etil2-butil-4-( 1 -hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxilátot, 1,00 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 197 mg kálium-tere-butoxidot reagáltatunk, így 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.24 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,25-1,38 (2H, multiplett);
1,55 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,60-1,72 (2H, multiplett);
2,54 (2H, triplett, J = 8 Hz);
3,84 (1H, dublett, J=6,5 Hz);
4,20 (4H, kvartett, J=7 Hz);
5.25 (1H, kvintett, J=6,5 Hz);
5,44 (2H, szingulett);
6,78 (2H, dublett, J=8 Hz);
6,94-7,54 (20H, multiplett);
7,90 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
19(b) Etil-2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát A 16(c) példában leírt módon 0,84 g, az előző (a) lépésben előállított etil-2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-l-{4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karboxilátot 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal kezelünk, és 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,78 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,15-1,30 (2H, multiplett);
1,19 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.35 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,44-1,60 (2H, multiplett);
2,49 (2H, triplett, J=8 Hz);
4,17 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5,09 (1H, kvartett, J=6,5 Hz);
5.35 és 5,45 (mindegyik 1H, AB-kvartett, J=16,5 Hz);
6,89 (2H, dublett, J = 8 Hz);
6,96 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,30-7,50 (3H, multiplett);
7,65 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
20. példa
2-Butil-4-(l-hidroxi-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-feml}-rnetil-imidazol-5-karbonsav
A 12. példában leírtak szerint járunk el, és 0,54 g, a
19(b) példában előállított etil-2-butil-4-( 1 -hidroxi-etil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilátot 245 mg lítium-hidroxid-monohidráttal hidrolizálunk, így 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amely 214-217 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,82 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,27 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1,37 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,50 (2H, kvintett, 1=1,5 Hz);
2,58 (2H, triplett, J=8 Hz);
5,20 (1H, kvartett, J=6,5 Hz);
5,61 (2H, szingulett);
6,96 (2H, dublett, J = 8 Hz);
7,06 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,50-7,66 (4H, multiplett).
21. példa
2-Butil-l-[ (2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxamid
21(a) 4-Acetil-l-{[2 ‘-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-imidazol-5-karbonitril
A 15(i) referenciapéldában előállított 0,843 g 4-acetil-2-butil-imidazol-5-karbonitril 17 ml N,N-dimetilacetamiddal készült oldatához 0,192 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,68 g (terc-butil)-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot adunk hozzá, és a keverést 55 °C-on 2,5 órán át folytatjuk. A keverés befejezése után vizes nátrium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, amelyet aztán etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 -tői 2:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,93 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,23 (9H, szingulett);
1,3-2,1 (4H, multiplett);
2,58 (3H, szingulett);
2,75 (2H, triplett, J=7 Hz);
5,32 (2H, szingulett);
7,0-8,0 (8H, multiplett).
21(b) l-{[2’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5karbonitril
A fenti (a) lépésben leírt módon kapott 1,18 g 4acetil-1 -{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-imidazol-5-karbonitril 30 ml etanollal készült oldatához 0,098 g nátrium-bór-hidridet adunk,
HU 223 667 Bl és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nátrium-bór-hidrid feleslegét acetonnal elbontjuk, és aztán a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kovasávgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon
1,18 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDClj) delta ppm:
0,92 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,25 (9H, szingulett);
1,3-1,5 (2H, multiplett);
1,60 (3H, dublett, J=7,5 Hz);
1,60-1,8 (2H, multiplett);
2.6- 2,8 (2H, multiplett);
5,00 (1H, kvartett, J=6,5 Hz);
5.22 (2H, szingulett);
7.1- 7,9 (8H, multiplett).
21/c) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxamid
Az előző, (b) lépésben leírtak szerint előállított 0,52 g l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karbonitril 3 ml etanollal készült oldatához 12 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A 3 óra eltelte után a reakcióelegyet híg vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét, majd csak etil-acetátot használunk, így 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.23 (9H, szingulett);
1.2- 1,5 (2H, multiplett);
1.6- 1,8 (2H, multiplett);
1,66 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
2,63 (2H, triplett, J=8 Hz);
5,11 (1H, kvartett, J=6,5 Hz);
5,59 és 5,74 (mindegyik 1 H, AB-kvartett, J=16Hz);
7,0-7,9 (8H, multiplett).
2l(d) 2-Butil-l-[(2 '-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(l-hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxamid
0,15 g, az előző, (c) lépésben leírtak szerint előállított l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-( 1 -hidroxi-etil)-imidazol-5-karboxamidot 3 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatban egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyunk állni. Az oldatot aztán csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánnal eldolgozzuk, és az így kapott port szűréssel összegyűjtjük, így 0,105 g amorf szilárd anyagot különítünk el, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, és 212-214 °C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,94 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,3-1,6 (2H, multiplett);
1,59 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,6-2,0 (2H, multiplett);
3,0-3,4 (2H, multiplett);
5.16 (1H, kvartett, J=6,5 Hz);
5,41 és 5,58 (mindegyik 1H, AB-kvartett, J=15Hz);
7,1-7,9 (8H, multiplett).
22. példa
2-Butil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-propil)-imidazol-5-karboxamid
22(a) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-propionil-imidazol-5-karbonitril
A 21 (a) példában leírt eljárást követjük, azonban
0,923 g, a 16. referenciapéldának megfelelően előállított 2-butil-4-propionil-imidazol-5-karbonitrilt, 1,56 g (terc-butil)-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 196 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót reagáltatunk 20 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, és így 1,84 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,91 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,1 (4H, multiplett);
1,25 (9H, szingulett);
2,72 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,02 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5,30 (2H, szingulett);
7,0-8,0 (8H, multiplett).
22(b) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-propil)-imidazoT5karbonitril
A 21(b) példában leírtak szerint járunk el, de 451 mg, az előző (a) lépésben kapott l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-propionilimidazol-5-karbonitrilt és 36 mg nátrium-bór-hidridet reagáltatunk 10 ml etanolban, így 369 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,91 (3H, triplett, J=7 Hz);
0,99 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,3 (6H, multiplett);
1,25 (9H, szingulett);
2,70 (2H, triplett, J=7 Hz);
3.16 (1H, dublett, J=6,5 Hz);
4,74 (1H, kvartett, J=7 Hz);
5,21 (2H, szingulett);
7,0-8,0 (8H, multiplett).
HU 223 667 Β1
22(c) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-propil)-imidazol-5-karboxamid
Az előző, (b) lépésben leírt módon előállított
368 mg l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-propil)-imidazol-5-karbonitril 20 ml etanollal készült oldatához 20 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet a 21(c) példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel, így 316 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,89 (6H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,3 (6H, multiplett);
1,24 (9H, szingulett);
2,61 (2H, triplett, J=7 Hz);
4,76 (1H, triplett, J=7 Hz);
5,52 és 5,83 (mindegyik 1H, AB-kvartett,
J = 17Hz);
6,9-7,9 (8H, multiplett).
22(d) 2-Butil-l-{(2 ’-karboxi-bifenil-4-il]-metil]-4(l-hidroxi-propil)-imidazol-5-karboxamid
A 21 (d) példában leírt eljárást követjük, de 316 mg, az előző (c) lépésben kapott l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bi feni 1-4-il]-metil} -2-butil-4-( 1 -hidroxi-propil)imidazol-5-karboxamidot és 10 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, így 148 mg amorf port kapunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, és 120 °C felett lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,80 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,1-2,0 (6H, multiplett);
2,94 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,85 (1H, triplett, J=7 Hz);
5,68 (2H, szingulett);
7,0-7,8 (8H, multiplett).
23. példa
2-Butil-l-{(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-butil)-imidazol-5-karboxamid
23(a) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karboml)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-butiril-imidazol-5-karbonitril
A 21 (a) példában leirt módon járunk el, azonban
0,877 g, a 17. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-butil-4-butiril-imidazol-5-karbonitrilt, 1,53 g (terc-butil)-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 0,175 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót reagáltatunk 18 ml Ν,Ν-dinetil-acetamidban, és így 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,93 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,01 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,28 (9H, szingulett);
1,4-2,1 (6H, multiplett);
2,74 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,00 (2H, triplett, J=7 Hz);
5,30 (2H, szingulett);
7,0-8,0 (8H, multiplett).
23(b) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-butil)-imidazol-5karbonitril
A 21(b) példában leírt eljárást követjük, azonban 0,99 g, az előző, (a) lépésben kapott l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-butiril-imidazol-5-karbonitrilt és 0,077 g nátrium-bór-hidridet reagáltatunk 20 ml etanolban, így 0,88 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7-1,2 (6H, multiplett);
1.2- 2,1 (8H, multiplett);
1,23 (9H, szingulett);
2,71 (2H, triplett, J=7 Hz);
4.28 (1H, dublett, J=6 Hz);
4,82 (1H, kvartett, J=6 Hz);
5.28 (2H, szingulett);
7,0-8,0 (8H, multiplett).
23(c) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-butil)-imidazol-5karboxaraid
Az előző, (b) lépésben leírt módon előállított 0,86 g 1 - {[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-(l-hidroxi-butil)-imidazol-5-karbonitril 14 ml etanollal készült oldatához 14 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet a 21(c) példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel, és 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,94 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,23 (9H, szingulett);
1.3- 2,1 (8H, multiplett);
2,63 (2H, triplett, J=8 Hz);
4,91 (1H, triplett, J=7 Hz);
5,56 és 5,77 (mindegyik 1 H, AB-kvartett, J=16Hz);
7,0-7,8 (8H, multiplett).
23(d) 2-Butil-l-{(2 ’-karboxi-bifeml-4-il)-metil-4(l -hidroxi-butil)-imidazol-5-karboxamid
A 21(d) példában leírt eljárást követjük, azonban 0,58 g, az előző, (c) lépésben előállított l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-butil)-imidazol-5-karboxamidot és 13 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, és 0,55 g amorf por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 110 °C-on lágyulás közben olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,80 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,89 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,1-1,9 (8H, multiplett);
HU 223 667 Bl
2.96 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.96 (1H, triplett, J=7,5 Hz);
5,68 (2H, szingulett);
7,2-7,8 (8H, multiplett).
24. példa
2-Butil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karboxamid 24(a) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil]-metil}-2-butil-4-izobutiril-imidazol-5-karbonitril A 21 (a) példában leírt eljárást követjük, azonban
0,85 g, a 18. referenciapéldában előállított 2-butil-4izobutiril-imidazol-5-karbonitrilt, 1,34 g (terc-butil)-4’(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 170 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót reagáltatunk 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, így 1,62 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,93 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,1 (4H, multiplett);
1.21 (6H, dublett, J=7 Hz);
1.22 (9H, szingulett);
2,73 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,66 (1H, szeptett, J=7 Hz);
5,30 (2H, szingulett);
7,0-8,0 (8H, multiplett).
24(b) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karbonitril
A 21 (b) példában leírt eljárást követjük, de 500 mg, az előző (a) lépésben előállított l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-izobutiril-imidazol-5-karbonitrilt és 25 mg nátrium-bór-hidridet reagáltatunk 20 ml etanolban, így 297 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,7-1,2 (9H, multiplett);
1,0-2,5 (5H, multiplett);
1,27 (9H, szingulett);
2,70 (2H, dublett, J=7 Hz);
3,01 (1H, dublett, J=7 Hz);
4,54 (1H, triplett, J=7 Hz);
5.23 (2H, szingulett);
7,0-8,0 (8H, multiplett).
24(c) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karboxamid
297 mg, az előző (b) lépésben előállított l-{[2’(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4(l-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karbonitril 20 ml etanollal készült oldatához 20 ml 1 N vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet a 21 (c) példában leírt módon dolgozzuk fel, így 151 mg cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,66 (3H, dublett, J=7 Hz);
0,85 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,01 (3H, dublett, J=7 Hz);
1,0-2,4 (5H, multiplett);
1,22 (9H, szingulett);
2,59 (2H, triplett, J=7 Hz);
4,40 (1H, dublett, J=7 Hz);
5,53 és 5,83 (mindegyik 1 H, AB-kvartett, J= 17 Hz);
6.9- 7,9 (8H, multiplett).
24(d) 2-Butil-l-[(2 '-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(l-hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karboxamid
A 22(d) példában leírt eljárást követjük, azonban 151 mg, az előző (c) lépésben előállított l-{(2’-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil)-imidazol-5-karboxamidot és 5 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot reagáltatunk, így 119 mg amorf por formájában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 131 °C-on lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,73 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
0,79 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,98 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1.1- 1,6 (4H, multiplett);
1.9- 2,1 (1H, multiplett);
2.98 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,65 (1H, dublett, J=8 Hz);
5.69 (2H, szingulett);
7.1- 7,8 (8H, multiplett).
25. példa l-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-biitil)-2-propil-imidazol-5-karboxamid
25(a) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-4-butiril-2-propil-imidazol-5-karbonitril
A 21 (a) példában leírt eljárást követjük, de 1,026 g, a 19. referenciapéldában megadott módon előállított
4- butiril-2-propil-imidazol-5-karbonitrilt, 1,91 g (terc-butil)-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 0,209 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót reagáltatunk 20 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, így
1,70 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,00 (6H, triplett, J=7,5 Hz);
1,25 (9H, szingulett);
1,7-1,9 (4H, multiplett);
2.70 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
2.99 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
5,31 (2H, szingulett);
7.1- 7,9 (8H, multiplett).
25(b) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifeml-4-il]metil}-4-(l-hidroxi-butil)-2-propil-imidazol-5karbonitril
A 21 (b) példában leírtak szerint járunk el, de 1,13 g, az előző (a) lépésben előállított l-{(2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il)-metil} -4-butiril-2-propil-imidazol5- karbonitrilt és 0,091 g nátrium-bór-hidridet reagálta35
HU 223 667 Bl tünk 23 ml etanolban, így 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,90 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,17 (9H, szingulett);
1,2-1,4 (2H, multiplett);
1,5-1,7 (4H, multiplett);
2,67 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,58 (1H, multiplett);
5,34 (2H, szingulett);
5,41 (1H, dublett, J=4,5 Hz);
7.1- 7,7 (8H, multiplett).
25(c) l-{[2 ‘-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-4-(l-hidroxi-butil)-2-propil-imidazol-5-karboxamid
1,07 g, az előző (b) lépésben előállított l-{[2’(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-4-( 1 -hi droxi-butil)-propil-imidazol-5-karbonitril 16 ml etanollal készült oldatához 16 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet a 2 l(c) példában leírt módon dolgozzuk fel, így 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,93 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,95 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,23 (9H, szingulett);
1.2- 2,1 (6H, multiplett);
2,60 (2H, triplett, J=8 Hz);
4,89 (1H, triplett, J = 7,5 Hz);
5,56 és 5,77 (mindegyik 1H, AB-kvartett, J=16Hz);
7,0-7,8 (8H, multiplett).
25(d) l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-butil-2-propil-imidazol-5-karboxamid A 21(d) példa szerinti eljárást követjük, azonban
0,82 g, az előző (c) lépésben előállított l-{[2’-{tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi-butil)-2-propil-imidazol-5-karboxamidot 17 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal reagáltatunk, így 0,78 g amorf por formájában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely lágyulás közben 118-121 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,93 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.1- 1,5 (2H, multiplett);
1,7-2,1 (4H, multiplett);
2,9-3,1 (2H, multiplett);
5,00 (1H, triplett, J=7,5 Hz);
5,46 és 5,56 (mindegyik 1H, AB-kvartett, J = 15,5 Hz);
7.1- 7,9 (8H, multiplett).
26. példa
2-Butil-l-{(2 '-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil) -imidazol-5-karboxamid
26(a) Szukcinimido-l-{[2’-(terc-butoxi-karboml)bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
464 mg, a 4. példa szerint előállított l-{[2’-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karbonsav és 140 mg N-hidroxi-szukcinimid 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 206 mg N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A keverés befejezése után a kivált anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:15 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 107-109 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,89 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,0 (4H, multiplett);
1,23 (9H, szingulett);
2,70 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
2,69 (4H, szingulett);
4,10 (1H, széles szingulett);
4,96 (2H, szingulett);
5.56 (2H, szingulett);
7,00-7,90 (8H, multiplett).
26(b) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifend-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid 0,60 g, az előző (a) lépésben előállított szukcinimido-1 - {[2 ’-(terc-butoxi-karboníl)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,5 ml tömény vizes ammóniaoldatot adunk, és a cím szerinti vegyület kiválása azonnal megindul. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel és vízzel mossuk, így 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amely 222-224 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,85 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,19 (9H, szingulett);
1,0-1,9 (4H, multiplett);
2.57 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,52 (2H, dublett, J=4,5 Hz);
5,63 (2H, szingulett);
5,83 (1H, triplett, J=4,5 Hz);
6,95-7,8 (8H, multiplett).
26(c) 2-Butil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid
0,28 g, az előző, (b) lépésben előállított l-{[2’(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamidot 3 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal keverünk szobahőmérsékleten 5 órán át, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyével eldolgozzuk, és a megszilárdult anyagot szűréssel összegyűjtjük, így 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid alakjában, amely 150 °C felett lágyul és 235 °C-on teljesen elbomlik.
HU 223 667 Β1
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,80 (3H, triplett, J = 7,5 Hz);
1.20- 1,31 (2H, multiplett);
1,43-1,54 (2H, multiplett);
2,96 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
4,68 (2H, szingulett);
5,71 (2H, szingulett);
7.21- 7,75 (8H, multiplett).
27. példa
N-Metil-2-butil-l -[(2 '-karboxi-bifenil-4-il)-metil4- (hidroxi-metil)-imidazol- 5- karboxamid 27(a) N-Metil-l-{[2 '-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol5- karboxamid
0,278 g, a 26(a) példában leírtak szerint előállított szukcinimido-1 - {[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil} -2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 3 ml metilén-kloriddal és 2 ml metanollal készült oldatához 0,4 ml 40 térfogat%-os vizes metil-amin-oldatot adunk szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A 16 óra eltelte után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, az említett sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 176 mg cím szerinti vegyületet különítünk el üvegszerű anyagként.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,85 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,23 (9H, szingulett);
1,0-2,0 (4H, multiplett);
2,54 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
2,91 (3H, dublett, J=5 Hz);
4,70 (2H, szingulett);
5,62 (2H, szingulett);
6,9-7,85 (8H, multiplett);
8,38 (1H, kvartett, J=5 Hz).
27(b) N-Metil-2-butil-l-{(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid Az előző (a) lépésben kapott N-metil-l-{[2’-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-l-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamidot 2 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldattal hagyjuk szobahőmérsékleten 16 órán át állni, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett kristályos maradékot etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid alakjában, amely 205-208 °C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,81 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,25 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1,49 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,75 (3H, dublett, J=4,5 Hz);
2,96 (2H, triplett, J=8 Hz);
5,64 (2H, szingulett);
7,21-7,75 (8H, multiplett);
8,91 (1H, kvartett, J=4,5 Hz).
28. példa
N-(Etoxi-karbonil-metil)-2-butil-l-[(2 ’-karboxibifenil-4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5karboxamid
A 27. példában leírt eljárást követjük, azonban
0,307 g, a 26(a) példában előállított szukcinimido-1 {[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 89 mg etil-glicinát-hidrokloridot és 0,089 ml trietil-amint reagáltatunk, így 0,202 g amorf por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely lágyulás közben 80 °C felett olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,80 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,18 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,20-1,33 (2H, multiplett);
1.47 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2.94 (2H, triplett, J=8 Hz);
4,05 (2H, dublett, J=6 Hz);
4,12 (2H, kvartett, J=7 Hz);
4,72 (2H, szingulett);
5.63 (2H, szingulett);
7,24-7,75 (8H, multiplett);
9,37 (1H, triplett, J=6 Hz).
29. példa
N-(Karboxi-metil)-2-butil-[(2 ’-karboxi-bifenil-4il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxamid A 27. példában leírtak szerint járunk el, de 0,32 g, a 26(a) példában ismertetett módon előállított szukcinimido-l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 0,11 g terc-butil-glicinát-hidrokloridot és 80 mg 4-(dimetil-amino)-piridint reagáltatunk, és így 0,21 g amorf por formájában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 110 °C felett lágyulás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm :
0,81 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,25 (2H, szextett, J = 7,5 Hz);
1.48 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2.95 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,98 (2H, dublett, J=6 Hz);
4,71 (2H, szingulett);
5.64 (2H, szingulett);
7,26-7,75 (8H, multiplett);
9,22 (1H, triplett, J=6 Hz).
30. példa
N-[(S)-l-(Etoxi-karbonil-etil)-2-butil-]-[2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol5-karboxamid
HU 223 667 Bl
A 27. példában leírt eljárást követjük, azonban
0,39 g, a 26(a) példában ismertetett módon előállított szukcinimido-1 - {[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil)-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 0,13 g etil-(S)-alanát-hidrokloridot és 0,21 ml trietil-amint reagáltatunk, így 0,27 g amorf szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,82 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,17 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.20- 1,35 (2H, multiplett);
1,34 (3H, dublett, J=7 Hz);
1,43-1,58 (2H, multiplett);
2,98 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,10 (2H, kvartett, J=7 Hz);
4,44 (1H, kvintett, J=7 Hz);
4,70 (2H, szingulett);
5,63 (2H, AB-kvartett, delta=0,10 ppm, J= 16 Hz); 7,24-7,76 (8H, multiplett);
9,39 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
31. példa
N-[2-(Etoxi-karbonil)-etil]-2-butil-[(2 '-karboxibifenil-4-il)-metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5karboxamid
A 27. példában leírt módon járunk el, azonban
305 mg, a 26(a) példában előállított szukcinimido-1 {[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 96 mg etil-béta-alanát-hidrokloridot és 0,088 ml trietil-amint reagáltatunk, így 0,20 g amorf szilárd anyagként a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm;
0,82 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,16 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.20- 1,38 (2H, multiplett);
1,42-1,58 (2H, multiplett);
2,97 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3,3-3,6 (4H, multiplett);
4,04 (2H, kvartett, J=7 Hz);
4,60 (2H, szingulett);
5,63 (2H, szingulett);
7.21- 7,76 (8H, multiplett);
9,01 (1H, széles triplett).
32. példa
Metil-(S)-N-{2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)metil]-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karbonil}-prolinát
A 27. példában leírt eljárást követjük, azonban
529 mg, a 26(a) példában előállított szukcinimido-1 {[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 180 mg metil-(S)-prolinát-hidrokloridot és 0,2 ml trietil-amint reagáltatunk, és így 0,39 g amorf por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely lágyulás közben 120 °C felett olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.34 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1,4-2,25 (6H, multiplett);
2.9- 3,7 (2H, multiplett);
3.64 (3H, szingulett);
4.34 (1H, triplett, J=7,5 Hz);
4,55 (2H, szingulett);
5.25 és 5,56 (mindegyik 1H, AB-kvartett,
J= 15,5 Hz);
7,26-7,77 (8H, multiplett).
33. példa
2-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxamid 33(a) Metil-l-{[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4-il1-metil}-2-butil-4-formil-imidazol-5-karboxilát Az l(b) példában leírt módon előállított 3,0 g metil-1 - { [2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2butil-4-(hidroxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 18 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 5,07 ml trietilamint és 6,0 g kén-trioxid/piridin komplexet adunk felváltva 10 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 45 percig. A keverés befejezése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk az adott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és végül az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,88 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.25 (9H, szingulett);
1,1-2,1 (4H, multiplett);
2,77 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,91 (3H, szingulett);
5.65 (2H, szingulett);
6.9- 7,9 (8H, multiplett);
10,48 (1H, szingulett).
33(b) Metil-l-{[2 '-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxilát
1,32 g, az előző, (a) lépésben előállított metil-1 {[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-formil-imidazol-5-karboxilát 26 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -55 °C-on és nitrogén alatt
2,77 ml 2 mólos tetrahidrofurános terc-butil-magnézium-bromid-oldatot adunk, és a kapott elegyet -55 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet 50 ml etilacetáttal hígítjuk, és telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. A maradékot
HU 223 667 Bl kovasavgélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,87 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,93 (9H, szingulett);
1,0-2,0 (4H, multiplett);
1,19 (9H, szingulett);
2.68 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3,41 (1H, dublett, J= 10 Hz);
3,74 (3H, szingulett);
4,92 (1H, dublett, J= 10 Hz);
5,59 (2H, szingulett);
6,9-7,9 (8H, multiplett).
33(c) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karbonsav
A 4. példában leirt eljárást követjük, és 0,87 g, az előző (b) lépésben előállított metil-l-{[2’-(terc-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-( 1 -hidroxi-2,2dimetil-propil)-imidazol-5-karboxilátot 342 mg lítiumhidroxid-monohidráttal hidrolizálunk, így 0,73 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 199-201 °C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,84 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,89 (9H, szingulett);
1,16 (9H, szingulett);
1.22- 1,4 (2H, multiplett);
1,58 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2.64 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,78 (1H, szingulett);
5.68 2H, AB-kvartett, delta 0,14 ppm, J= 17 Hz);
7,02 (2H, dublett, J=8 Hz);
7.22- 7,58 (5H, multiplett);
7.65 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
33(d) Szukcinimido-l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxilát
A 26(a) példában leírt eljárást követjük, de 600 mg, az előző (c) lépésben előállított l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-meti 1} -2-butil-4-( 1 -hidroxi-2,2dimetil-propil)-imidazol-5-karbonsavat, 172 mgN-hidroxi-szukcinimidet és 250 mg N,N-diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk, így 663 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,92 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,01 (9H, szingulett);
1,21 (9H, szingulett);
1,38 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1,73 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,71 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
2,84 (4H, szingulett);
4,99 (1H, dublett, J=7,5 Hz);
5,53 (2H, szingulett);
7,03 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,26-7,50 (5H, multiplett);
7.77 (1H, dublett, J=8 Hz).
33(e) l-{[2’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxam id
A 26(b) példában leírt eljárást követjük, azonban az előző (d) lépésben előállított 0,66 g szukcinimido-1{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-( 1 -hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxilátból indulunk ki, és 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,89 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,96 (9H, szingulett);
1,22 (9H, szingulett);
1,34 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1,64 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,62 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,67 (1H, dublett, J=5,5 Hz);
5,48 és 5,82 (mindegyik 1H, AB-kvartett, J=16Hz);
7,02 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,23-7,50 (5H, multiplett);
7,76 (1H, dublett, J=6,5 Hz).
33(f) 2-Butil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxamid
A 26(c) példában leírt eljárást követjük, azonban 326 mg, az előző (e) lépésben kapott l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karboxamidot használunk kiindulási anyagként, így 228 mg porszerű szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely lágyulás közben 150-154 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,80 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,91 (9H, szingulett);
1,24 (2H, szextett, J = 7,5 Hz);
1,45 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,99 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.78 (1H, szingulett);
5,69 (2H, szingulett);
7,21 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,33-7,61 (5H, multiplett);
7,75 (1H; dublett, J=8 Hz).
34. példa l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-[ 1-hidroxi2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxamid
34(a) Dietil-l-{[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil4-il]-metil}-2-propil-imidazol-4,5-dikarboxilát Az l(a) példában leírtak szerint járunk el, de 9,0 g, a 9. referenciapéldában előállított dietil-2-propil-imidazol-4,5-dikarboxilátot, 12,3 g (terc-butil)-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 4,1 g kálium-terc-buto39
HU 223 667 Bl xidot, mint bázist reagáltatunk, és 16,47 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,95 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,5-2,0 (2H, multiplett);
1,23 (9H, szingulett);
1.25 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.37 (3H, triplett, J=7 Hz);
2,69 (2H, triplett, J=7 Hz);
4.26 (2H, kvartett, J=7 Hz);
4.38 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5.48 (2H, szingulett);
7,0-7,9 (8H, multiplett).
34(b) Etil-l-{[2 '-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil)-4-(hidroxi-metil)-2-propil-imidazol-5karboxilát
Az 1 (b) példában leírt eljárást követjük, és 16,47 g, az előző (a) lépésben előállított dietil-1- {[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-imidazol4,5-dikarboxilátot redukálunk 44,4 ml 1,5 mólos tetrahidrofürános diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal, és 10,83 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 108-110 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,98 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,23 (9H, szingulett);
1,31 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,79 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,67 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.27 (2H, kvartett, J = 7 Hz);
4,87 (2H, szingulett);
5,59 (2H, szingulett);
7,00 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,24-7,75 (5H, multiplett);
7,78 (1H, dublett, J=7 Hz).
34(c) Etil-l-{[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-4-formil-2-propil-imidazol-5-karboxilát A 33(a) példában leírt módon járunk el, és az előző (b) lépésben előállított 2,71 g etil-l-{[2’-(terc-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-(hidroxi-metil)-l-propil-imidazol-5-karboxilátot 4,6 ml trietil-amin jelenlétében 5,5 g kén-trioxid/piridin komplexszel 17 ml dimetil-szulfoxidban oxidáljuk, és 2,57 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 117-119 °Con olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,99 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,26 (9H, szingulett);
1,38 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,84 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,73 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,40 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5,67 (2H, szingulett);
7,02 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,29-7,54 (5H, multiplett);
7,80 (1H, dublett, J = 8 Hz);
10.48 (1H, szingulett).
34(d) Etil-l-{[2 '-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil)-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propill-2-propil-imidazol-5-karboxilát
A 33(b) példában leírtak szerint járunk el, és 1,14 g, az előző (c) lépésben előállított etil-l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-formil-2-propilimidazol-5-karboxilátot 2,4 ml 2 mólos tetrahidrofurános terc-butil-magnézium-bromid-oldattal reagáltatunk, így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,97 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,0 (9H, szingulett);
1,25 (9H, szingulett);
1,35 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,77 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,68 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3,46 (1H, dublett, J=9 Hz);
4,29 (2H, kvartett, J=7 Hz);
4,99 (1H, dublett, J=9 Hz);
5.62 (2H, szingulett);
7,00 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,29-7,54 (5H, multiplett);
7,80 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
34(e) l-{[2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifeniI-4-HJmetil }-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propilimidazol-5-karbonsav
A 4. példában leírt módon járunk el, és az előző (d) lépésben előállított 0,78 g etil-l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot 209 mg lítium-hidroxid-monohidráttal hidrolizálunk, így 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 207 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,89 (9H, szingulett);
1,15 (9H, szingulett);
1.63 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2.63 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,79 (1H, szingulett);
5.63 és 5,76 (mindegyik 1H, AB-kvartett,
J=18,5 Hz);
7,02 (2H, dublett, J = 8 Hz);
7,22-7,67 (6H, multiplett).
34(Q Szukcinimido-l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)bifenil-4-il]-metil}-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát A 26(a) példában leírt eljárást követjük, de 300 mg, az előző (e) lépésben előállított l-{(2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-imidazol-5-karbonsavat, 110 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 130 mg Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk, így 321 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm: 0,94 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,98 (9H, szingulett);
HU 223 667 Β1
1,18 (9H, szingulett);
1,75 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2.64 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3,12 (1H, dublett, J=9,5 Hz);
4,98 (1H, dublett, J=9,5 Hz);
5.52 (2H, szingulett);
7,0-7,9 (8H, multiplett).
34(g) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propilimidazol-5-karboxamid
A 26(b) példában leírtakat követjük, azonban az előző (f) lépésben előállított 0,13 g szukcinimido-1{[2 ’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot használunk kiindulási anyagként, így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,90 (9H, szingulett);
1,24 (9H, szingulett);
1,60 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,58 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.65 (1H, dublett, J=6 Hz);
5,33 és 5,87 (mindegyik 1H, AB-kvartett, J=16Hz);
7,02 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,23-7,48 (5H, multiplett);
7.78 (1H, dublett, J=6,5 Hz).
34(h) l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxamid
A 26(c) példában leírtak szerint járunk el, azonban az előző (g) lépésben előállított 139 mg l-{[2’-(tercbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-( 1 -hidroxi2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karboxamidot használunk kiindulási anyagként, és 96 mg porszerű anyag alakjában a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, amely lágyulás közben 160 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,82 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,90 (9H, szingulett);
1.53 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,97 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.79 (1H, szingulett);
5,69 (2H, szingulett);
7,19-7,75 (8H, multiplett).
35. példa (Pivaloil-oxi-metil)-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karboxilát
35(a) (Pivaloil-oxi-metil)-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metilimidazol-5-karboxilát
2,87 g, a 18(a) példában előállított etil-4-( 1-hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 30 ml dioxánnal készült oldatához 196 mg lítium-hidroxid-monohidrát ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 16 óra eltelte után a reakcióelegyhez kis darabokban szárazjeget adunk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban oldjuk, az oldathoz 0,45 g kálium-karbonátot és aztán 1,1 ml pivaloil-oxi-metil-kloridot adunk. A kapott elegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük. A keverés befejezése után vizet és etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, aztán az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,41 g cím szerinti vegyületet különítünk el amorf por alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,17 (9H, szingulett);
1.50 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,69 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2.51 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3,62 (1H, dublett, J=8 Hz);
5,17-5,29 (1H, multiplett);
5,37 (1H, dublett, J= 16,5 Hz);
5,46 (1H, dublett, J= 16,5 Hz);
5,77 (1H, dublett, J=5,5 Hz);
5,82 (1H, dublett, J=5,5 Hz);
6,75 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
6,92-7,89 (10H, multiplett);
7,90 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
35(b) (Pivaloil-oxi-metil)-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
A 1 l(c) példában leírt eljárást követjük, azonban
2,87 g, az előző (a) példában előállított (pivaloil-oximetil)-4-( 1 -hidroxi-etil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot, és 75 térfogat%-os vizes ecetsavat reagáltatunk, így 1,21 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,13 (9H, szingulett);
1,43 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,67 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,55 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
5,16 (1H, kvartett, J=6,5 Hz);
5,40 (1H, dublett, J= 16,5 Hz);
5.51 (1H, dublett, J= 16,5 Hz);
5,80 (1H, dublett, J=6 Hz);
5.85 (1H, dublett, J=6 Hz);
6.86 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,08 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,40-7,61 (3H, multiplett);
7,92 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
HU 223 667 Bl
36. példa
4-(l-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-l-{4-[2(tetrazol-5-il)-feml]-fenil}-metil-iniidazol-5-karboxamid
36(a) 2-Propil-4-pivaloil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril
2,00 g, a 27. referenciapéldában előállított 2-propil-4-pivaloil-imidazol-5-karbonitril 20 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,08 g kálium-terc-butoxidot adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 10 percig. Az oldathoz ezután 6,10 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot adunk, és a keverést 4 órán át 50 °C-on folytatjuk. A keverés befejezése után etil-acetáttal és vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupszerű maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így
5,44 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 107-110 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,92 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,42 (9H, szingulett);
1,72 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,50 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
5,09 (2H, szingulett);
6,92 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,13-7,53 (20H, multiplett);
7,95 (1H, dublett, J=7 Hz).
36(b) 4-(l-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-l{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil] -fenil }-metil-imidazol-5-karbonitril
2,0 g, az előző (a) lépésben előállított 2-propil-4-pivaloil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metilimidazol-5-karbonitril 40 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához 108 mg nátrium-bór-hidrid 20 ml etanollal készült oldatát adjuk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, így
1,93 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 115-117 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,99 (9H, szingulett);
1,64 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,49 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
2,76 (1H, dublett, J=7,5 Hz);
4,46 (1H, dublett, J=7,5 Hz);
5,04 (2H, szingulett);
6,85-7,53 (22H, multiplett);
7,95 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
36(c) 4-(l-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-l{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karbonitril
1,65 g, az előző (b) lépésben előállított 4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril 24 ml 75 térfogat%-os vizes ecetsav oldattal készült szuszpenzióját 2 órán át 60 °C-on keveijük. A keverés befejezése után 6 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd jeges fürdőben hűtjük. A kivált tritil-alkoholt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,92 (9H, szingulett);
1,63 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,58 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,36 (1H, szingulett);
5,15 (2H, szingulett);
7,00 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,07 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,30-7,61 (3H, multiplett);
7,80 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
36(d) 4-(l-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-l{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karboxamid
0,70 g, az előző (c) lépésben előállított 4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt 14 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid és 7 ml etanol elegyében 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot és 14 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában, amely 174-176 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,83 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,88 (9H, szingulett);
1,44-1,63 (2H, multiplett);
2,46 (2H, triplett, .1=7,5 Hz);
4,45 (1H, szingulett);
5,39 (1H, dublett, J= 16 Hz);
5,77 (1H, dublett, J= 16 Hz);
6,20 (1H, dublett, J=4,5 Hz);
6,91 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,04 (2H, dublett, J = 8,5 Hz);
7,47-7,63 (4H, multiplett).
37. példa
2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-{4-[2(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxamid
37(a) 2-Butil-4-pivaloil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril
HU 223 667 Bl
A 36(a) példában leírt módon járunk el, azonban 2,04 g, a 26. referenciapéldában előállított 2-butil-4-pivaloil-imidazol-5-karbonitrilt, 5,6 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 1,06 g kálium-tere butoxidot reagáltatunk, így 5,43 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 103-105 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,32 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1,41 (9H, szingulett);
1,66 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,53 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
5,09 (2H, szingulett);
6,91-7,50 (22H, multiplett);
7,96 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
37(b) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril
A 36(b) példában leírt eljárást követjük, azonban 4,03 g, az előző (a) lépésben előállított 2-butil-4-pivaloil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt és 0,22 g nátrium-bór-hidridet reagáltatunk, így 3,79 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 134-135 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,85 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,99 (9H, szingulett);
1,27 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,51 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
2,52-2,67 (2H, multiplett);
2,74 (1H, dublett, J=7,5 Hz);
4,45 (1H, dublett, J=7,5 Hz);
5,04 (2H, szingulett);
6,85-7,53 (22H, multiplett);
7,95 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
37(c) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karbonitril
A 36(c) példában leírt eljárást követjük, azonban 1,0 g, az előző (b) lépésben előállított 2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt és 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldatot reagáltatunk, így 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDClj delta ppm:
0,91 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,96 (9H, szingulett);
1,28-1,42 (2H, multiplett);
1,58-1,74 (2H, multiplett);
2,69 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,40 (1H, szingulett);
5,21 (2H, szingulett);
7,10-7,32 (4H, multiplett);
7,43-7,65 (3H, multiplett);
8,06 (1H, dublett, J = 8 Hz).
37(d) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazoT5karboxamid
A 36(d) példában leírt módon járunk el, de 0,34 g, az előző (c) lépésben előállított 2-butil-4-(l-hidroxi2,2-dimetil-propil)-l-{4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt reagáltatunk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, így 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk porszerű anyagként, amely 157-160 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,79 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,88 (9H, szingulett);
1,16-1,30 (2H, multiplett);
1,39-1,54 (2H, multiplett);
2,59 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,51 (1H, szingulett);
5,46 (1H, dublett, J= 16 Hz);
5,73 (1H, dublett, J= 16 Hz);
6.21 (1H, dublett, J=4,5 Hz);
6,97 (2H, dublett, J = 8,5 Hz);
7,06 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,51-7,70 (4H, multiplett).
38. példa
4- (l-Hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxamid 38(a) 4-Izobutiril-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol5- il)-fenil] -fenil}-metil-imidazol-5-karbonitril
A 36(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
0,97 g, a 25. referenciapéldában leírt módon előállított 4-izobutiril-2-propil-imidazol-5-karbonitrilt, 2,90 g 4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 0,56 g kálium-terc-butoxidot reagáltatunk, így 1,90 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 133-134 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDClj delta ppm: 0,91 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.22 (6H, dublett, J=6,5 Hz);
1,69 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,54 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3,64 (1H, kvintett, J=6,5 Hz);
5,12 (2H, szingulett);
6,7-8,0 (23 H, multiplett).
38(b) 4-(l-Hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-l-{4[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol5-karbonitril
A 36(b) példában leírt módon járunk el, azonban
1,60 g, az előző (a) lépésben előállított 4-izobutiril-2propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-i l)-fenil]-fenil} -metilimidazol-5-karbonitrilt és 0,13 g nátrium-bór-hidridet reagáltatunk, így 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 154-155 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDClj delta ppm:
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,94 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,00 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
HU 223 667 Bl
1,66 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2.12 (1H, szextett, J=6,5 Hz);
2,50 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.54 (1H, dublett, J=6 Hz);
5,04 (2H, szingulett);
6,85-6,95 (6H, multiplett);
7,14 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,23-7,53 (14H, multiplett);
7,94 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
38(c) 4-(l-Hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-l-{4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karbonitril
A 36(c) példában leírt eljárást követjük, azonban
1,36 g, az előző (b) lépésben előállított 4-(l-hidroxi-2metil-propil)-2-propil-1 - {4-[2-(tr itil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt és 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldatot reagáltatunk, és így 0,87 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyagként. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,77 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
0,81 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,93 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1.54 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1,92-2,07 (1H, multiplett);
2.55 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,33 (1H, dublett, J = 7,5 Hz);
5.12 (2H, szingulett);
6,96-6,99 (4H, multiplett);
7,35-7,69 (3H, multiplett);
7,71 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
38(d) 4-(l-Hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-l-{4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxamid
A 3 6(d) példában leírt eljárást követjük, de 0,90 g, az előző (c) lépésben előállított 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metilimidazol-5-karbonitrilt és 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot reagáltatunk, így 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában, amely 153-157 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,69 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
0,81 (3H, triplett, J=6,5 Hz);
0,99 (3H, triplett, J=6,5 Hz);
1,49 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,05 (1H, kvintett, J=6,5 Hz);
2,68 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,45 (1H, dublett, J=7,5 Hz);
5.55 (1H, dublett, J= 16,5 Hz);
5,70 (1H, dublett, J= 16,5 Hz);
7,02 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,08 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,51-7,71 (4H, multiplett).
39. példa
2-Butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-feml]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxamÍd 39(a) 2-Butil-4-izobutiril-I-{4-[2-(tritil-tetrazol-5il)-fenil]-fenil}-metil-itnidazol-5-karbonitril
A 36(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
1,42 g, a 18. referenciapéldában előállított 2-butil-4izobutiril-imidazol-5-karbonitrilt, 4,49 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot és 0,76 g káliumterc-butoxidot reagáltatunk, és 3,04 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 115-116 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,22 (6H, dublett, J=6,5 Hz);
1,31 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1.63 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,57 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3.64 (1H, szeptett, J=7,5 Hz);
5,11 (2H, szingulett);
6,90-7,52 (22H, multiplett);
7,96 (1H, dublett, J=9 Hz).
39(b) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-]-{4-[2(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karbonitril
A 36(b) példában leírt módon járunk el, azonban 2,0 g, az előző (a) lépésben előállított 2-butil-4izobutiril-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5 - il)-fenil] - fenil} -metil-imidazol-5-karbonitrilt és 0,22 g nátrium-bór-hidridet reagáltatunk, így 1,68 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 127-128 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,85 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,93 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,00 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,26 (2H, szextett, J=6,5 Hz);
1.59 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,13 (1H, szextett, J=6,5 Hz);
2.52 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4.53 (1H, dublett, J=6 Hz);
5,04 (2H, szingulett);
6,85-7,52 (22H, multiplett);
7,95 (1H, dublett, J=9 Hz).
39(c) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-{4-[2(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5karbonitril
A 36(c) példában leírt eljárást követjük, azonban 1,29 g, az előző (b) lépésben előállított 2-butil-4-(lhidroxi-2-metil-propil)-1 - {4-[2-(triti l-tetrazol-5-il)fenilj-fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt reagáltatunk 75 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal, így 0,83 g cím szerinti vegyületet kapunk Üvegszerű anyag formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,81 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
0,83 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,95 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,26 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1.54 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
1,97-2,09 (1H, multiplett);
2.59 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
HU 223 667 BI
4,37 (1H, dublett, J=6,5 Hz);
5,14 (2H, szingulett);
6,98 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,05 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,32-7,60 (3H, multiplett);
7,77 (1H, dublett, J=7,5 Hz).
39(d) 2-ButiI-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-{4-[2(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxamid
A 36(d) példában leírtak szerint járunk el, azonban
0,34 g, az előző (c) lépésben előállított 2-butil-4-(lhidroxi-2-metil-propil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil] fenil}-metil-imidazol-5-karbonitrilt 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatunk, így 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában, amely 155-157 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,69 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
0,79 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
0,93 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,22 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1,45 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,00-2,12 (1H, multiplett);
2,65 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,41 (1H, dublett, J=8 Hz);
5,53 (1H, dublett, J = 16 Hz);
5,71 (1H, dublett, J=16 Hz);
7,00 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,07 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,50-7,71 (4H, multiplett).
0,93 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,22 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
1,45 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,00-2,12 (1H, multiplett);
2,65 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,41 (1H, dublett, J=8 Hz);
5,53 (1H, dublett, J= 16 Hz);
5,71 (1H, dublett, J = 16 Hz);
7,00 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,07 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
7,50-7,71 (4H, multiplett).
1. referenciapélda
2-Butil-imidazol-4,5-dikarbonitril
51,4 g diamino-maleonitril és 85,6 g trimetil-ortovalerát 300 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját olajfürdőben 85 °C-on tartjuk 6 órán át. A 6 óra letelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és rövid kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 99 g l-amino-2-Ν(1 -metoxi-pentilidén)-amino-szukcinonitrilt kapunk. Az egész terméket 300 ml xilolban oldjuk, és az oldatot 8 órán át olajfürdőben 150 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet az eredeti térfogatának felére bepároljuk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és kevés xilollal mossuk, így 55,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 109-111 °C-on olvad.
2. referenciapélda
2-Butil-imidazol-4,5-dikarbonsav
100 g, az 1. referenciapélda szerint előállított 2-butil-imidazol-4,5-dikarbonitril 1 liter 6 N vizes hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát 7 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, és aztán a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel, majd kevés acetonnal mossuk, így 84 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 261-263 °C-on olvad.
3. referenciapélda
Dietil-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát g, a 2. referenciapélda szerint előállított 2-butilimidazol-4,5-dikarbonsav 600 ml etanollal készült szuszpenzióján szobahőmérsékleten, keverés közben száraz hidrogén-kloridot buborékoltatunk át 2 óra hosszat. Ezután az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumhoz aztán etil-acetátot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó kristályos anyagot diizopropil-éter és hexán elegyével eldolgozzuk, majd szűréssel összegyűjtjük, így 43 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 82-84 °C-on olvad.
4. referenciapélda
Dimetil-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát
A 3. referenciapéldában leírt módon járunk el, 40 g 2-butil-imidazol-4,5-dikarbonsavat használunk kiindulási anyagként, azonban etanol helyett metanolt alkalmazunk, így 41,6 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 88 °C-on olvad.
5. referenciapélda
4-Acetil-2-butil-5-ciano-imidazol
5(i) 2-Butil-l-tritil-imidazol-4,5-dikarbonitril g, az 1. referenciapélda szerint előállított 2-butilimidazol-4,5-dikarbonitril 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,25 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és a kapott elegyet 15 percig keveijük. Ezután 10 g tritilkloridot adunk hozzá, és a reakcióelegy keverését 6 órán át 50 °C-on folytatjuk. A keverés befejezése után az elegyhez etil-acetátot és vizet adunk, és a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 9,83 g cím szerinti vegyületet kapunk szirup alakjában, amely állás közben megszilárdul. A szilárd anyag 94-98 °C-on színeződik és 144-147 °C-on bomlás közben olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta, ppm:
0,60 (3H, triplett, J=7 Hz);
0,5-1,4 (4H, multiplett);
HU 223 667 Bl
2,03 (2H, triplett, J=7 Hz);
7,0-7,6 (15H, multiplett).
5(ii) 4-Acetil-2-butil-5-ciano-l-tritil-imidazol 4,5 g, az előző (i) lépésben előállított 2-butil-1 -(tritil-imidazol-4,5-dikarbonitril 45 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában 11,1 ml 2 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot csepegtetünk lassan, majd a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverés befejezése után az elegyhez jeges hűtés közben telített vizes ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk. A tetrahidrofurános réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A vizes réteget még egy alkalommal kevés etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot egyesítjük az előzőleg kapott koncentrátummal, és az összes nyersterméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 159-160 °C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,60 (3H, triplett, J=7 Hz);
0,5-1,5 (4H, multiplett);
2,08 (2H, triplett, J=7 Hz);;
2,58 (3H, szingulett);
7.1- 7,6 (15H, multiplett).
(iii) 4-Acetil-2-butil-5-ciano-imidazol
1,78 g, az előző (ii) lépésben előállított 4-acetil-2butil-5-ciano-1-tritil-imidazol 80 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal készült szuszpenzióját 1 órán át 60 °Con keverjük. A keletkezett oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 77-78 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,93 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,1 (4H, multiplett);
2,72 (3H, szingulett);
2,89 (2H, triplett, J=7 Hz).
6. referenciapélda 4-Benzoil-2-butil-5-ciano-imidazol 6(i) 4-Benzoil-2-butil-5-ciano-l-tritil-imidazol Az 5(ii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, és 10 g, az 5(i) példában előállított 2-butil- 1-tritil-imidazol-4,5-dinitril 100 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát 25 ml 2 mólos dietil-éteres fenil-magnézium-jodid-oldattal reagáltatjuk, így 10,3 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm: 0,67 (3H, triplett, J=7 Hz);
0,5-1,5 (4H, multiplett);
2,11 (2H, triplett, J=7 Hz);
7.1- 8,0 (20H, multiplett).
6(ii) 4-Benzoil-2-butil-5-ciano-imidazol
10,3 g, az előző (ii) lépésben előállított 4-benzoil2-butil-5-ciano-l-tritil-imidazol 80 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal készült szuszpenzióját 5 órán át 60 °Con keverjük. A keverés befejezése után a képződött oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott olajos terméket szén-tetrakloridban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 4,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 121-122 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7 Hz);
I, 0-2,3 (4H, multiplett);
2,85 (2H, triplett, J=7 Hz);
7,2-8,0 (5H, multiplett);
II, 0-12,1 (1H, széles).
7. referenciapélda
2-Propil-imidazol-4,5-dikarbonitril
Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 16,0 g diamino-maleonitrilt és 24 g trimetilortobutirátot reagáltatunk, és 18,7 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 141 -144 °C-on olvad.
8. referenciapélda
2-Propil-imidazol-4,5-dikarbonsav
A 2. referenciapéldában leírtaknak megfelelően járunk el, de 18,2 g, a 7. referenciapéldában előállított 2propil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt használunk kiindulási anyagként, így 9,95 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 261-263 °C-on olvad.
9. referenciapélda
Dietil-2-propil-imidazol-4,5-dikarboxilát
A 3. referenciapéldában leírtakat követjük, azonban 10,0 g, a 8. referenciapéldában előállított 2-propil-imidazol-4,5-dikarbonsavat reagáltatunk, és így 9,55 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 81-83 °C-on olvad.
10. referenciapélda
2-Propil-l-tritil-imidazol-4,5-dikarbonitril
Az 5(i) példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 7,8 g, a 7. referenciapéldában előállított 2-propil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt, 2,14 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót és 17,1 g tritil-kloridot reagáltatunk, és 14,6 g kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 102 °C-on sárgásra színeződik és 107 °C-on bomlás közben olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,52 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,07-1,21 (2H, multiplett);
2,03 (2H, triplett, J=8 Hz);
7,19-7,48 (15H, multiplett).
HU 223 667 Β1
11. referenciapélda
2-Butil-5-ciano-4-propionil-l-tritil-imidazol
8,33 g, az 5(i) referenciapéldában leírt módon előállított 2-butil-l-tritil-imidazol-4,5-dikarbonitril 83 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához 10 °C-on és nitrogénatmoszférában 14 ml 3 mólos dietil-éteres etil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 3 óra eltelte után az elegyhez jeges hűtés közben telített vizes ammónium-klorid-oldatot és etil-acetátot adunk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kristályos terméket diizopropil-éterrel mossuk, így 4,56 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 83 °C-on lágyul és 140-143 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,61 (3H, triplett, J=7 Hz);
0,84-1,14 (4H, multiplett);
1,18 (3H, triplett, J=8 Hz);
2,08 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,03 (2H, kvartett, J=7 Hz);
7,22-7,42 (15H, multiplett).
12. referenciapélda
5-Ciano-4-propionil-2-propil-l-tritil-imidazol
A 11. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban a 10. referenciapéldában előállított 8,05 g 2propil-1 -tritil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt reagáltatjuk 14 ml 3 mólos dietil-éteres etil-magnézium-bromiddal, így 7,03 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 87 °C-on lágyul és 96 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,52 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,05-1,3 (2H, multiplett);
1,18 (3H, triplett, J=7 Hz);
2,05 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,03 (2H, kvartett, J=7 Hz);
7,20-7,40 (15H, multiplett).
13. referenciapélda
Metil-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol5-karboxilát
9,73 g, a 4. referenciapéldában leírt módon előállított dimetil-2-butil-imidazol-4,5-dikarboxilát 100 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában -30 °C-ra hűtjük és 162 ml 1 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk hozzá -30° és -20 °C közötti hőmérsékleten. A kapott elegyet 2,5 órán át 0 °C-on keverjük, majd etil-acetáttal és vizes ammónium-kloriddal hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 7,15 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Szobahőmérsékleten való állás közben a vegyület kristályosodik, és 60-65 °C-on olvadó terméket ad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,0 (4H, multiplett);
1,64 (6H, szingulett);
2,69 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3,84 (3H, szingulett);
7,35 (2H, széles szingulett).
14. referenciapélda
Etil-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
14(i) 4-Acetil-2-propil-imidazol-5-karbonitril 10 g, a 7. referenciapéldában előállított 2-propilimidazol-4,5-dikarbonitril 100 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához 10-15 °C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 194 ml 1 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk, majd az így kapott elegyet 10 és 15 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml etil-acetátot és 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával megsavanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 9,18 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 93-95 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,99 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,83 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,71 (3H, szingulett);
2,82 (2H, triplett, J=8 Hz).
14(ii) Etil-4-acetil-2-propil-imidazol-5-karboxilát 4,0 g, az előző (i) lépésben előállított 4-acetil-2propil-imidazol-5-karbonitril és 60 ml 6 N vizes hidrogén-klorid-oldat elegyét keverés és visszafolyatás közben 8 órán át hevítjük. A reakcióelegyet aztán csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot etanolban oldjuk, majd ismételten bepároljuk az oldatot. A maradékot etanolban oldjuk és az etanolt megint lepároljuk. Miután ezt a műveletet összesen ötször elvégeztük, a maradékot 60 ml etanolban oldjuk. A keletkezett oldaton 20 percen át, szobahőmérsékleten hidrogén-kloridot buborékoltatunk át, majd az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni 16 óra hosszat. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében oldjuk, majd nátrium-hidrogénkarbonát adagolásával semlegesítjük az oldatot. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét
HU 223 667 Bl használjuk. Ily módon 3,07 g cím szerinti, vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 76-78 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppM:
0,96 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,39 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,82 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,75 (3H, szingulett);
2,80 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,44 (2H, kvartett, J=7 Hz).
14(iii) Etil-4-(l-hidroxi-etil)-2-propil-imidazol-5karboxilát
1,50 g, az előző (ii) lépésben előállított 4-acetil-2propil-imidazol-5-karboxilát 15 ml etanollal készült oldatához 125 mg nátrium-bór-hidridet adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keveijük 30 percig. 2 ml aceton hozzáadása után az elegyet további 10 percig keverjük. A reakcióelegyet aztán csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott koncentrátumot metanolban oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson ismét bepároljuk, és a maradékot kovasavgél adszorbensen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,32 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 151-153 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13+hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,95 (3H, triplett, J = 7,5 Hz);
1,38 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,48 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,74 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,67 (2H, triplett, J=8 Hz);
4,34 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5,28 (1H, kvartett, J=6,5 Hz).
15. referenciapélda
Etil-2-butil-4-(l-hidroxÍ-etil)-imidazol-5-karboxilát
15(i) 4-Acetil-2-butil-imidazol-5-karbonitril
A 14(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 10 g, az 1. referenciapéldában előállított 2-butil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt használunk kiindulási anyagként, így 9,15 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 77-78 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,93 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,1 (4H, multiplett);
2,72 (3H, szingulett);
2,89 (2H, triplett, J=7 Hz).
15(ii) Etil-4-acetil-2-butil-imidazol-5-karboxilát
A 14(ii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,0 g, az előző (i) lépésben előállított 4-acetil2-butil-imidazol-5-karbonitrilt használunk kiindulási anyagként, és így 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz);
1,1-2,1 (4H, multiplett);
1.33 (3H, triplett, J=7 Hz);
2,74 (3H, szingulett);
2,82 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,38 (2H, kvartett, J=7 Hz).
15(iii) Etil-2-butil-4-(l-hidroxi-etil)-imidazol-5karboxilát
A 14(iii) referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 0,64 g, az előző (ii) lépésben előállított etil4-acetil-2-butil-imidazol-5-karboxilátot használunk kiindulási anyagként, így 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 149 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13+hexadeuterált dimetil-szulfoxid) delta ppm:
0,91 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,37 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.3- 1,42 (2H, multiplett);
1,50 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1.69 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2.69 (2H, triplett, J=8 Hz);
4.34 (2H, kvartett, J=7 Hz);
5,26 (1H, kvartett, J=6,5 Hz).
16. referenciapélda
2-Butil-4-propionil-imidazol-5-karbonitril A 15(i) referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban metil-magnézium-bromid helyett etil-magnézium-bromidot használunk, így 51,9%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 84-85 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,95 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,2 (4H, multiplett);
1,28 (3H, triplett, J=7 Hz);
2,88 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,15 (2H, kvartett, J=7 Hz).
17. referenciapélda
2-Butil-4-butiril-imidazol-5-karbonitril A 15(i) referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban metil-magnézium-bromid helyett propil-magnézium-bromidot használunk, így a cím szerinti, 91-92 °C-on olvadó vegyületet 57,2%-os hozammal kapjuk.
Mágneses magrezonancia-spektrum CDC13) delta ppm: 1,02 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,11 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1.3- 1,6 (2H, multiplett);
1,7-2,0 (4H, multiplett);
2,88 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,13 (2H, triplett, J=7,5 Hz).
18. referenciapélda
2-Butil-4-izobutiril-imidazol-5-karbonitril A 15(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban metil-magnézium-bromid helyett izopropilmagnézium-bromidot használunk, így 36,2%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 88-89 °C-on olvad.
HU 223 667 Β1
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,94 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,1 (4H, multiplett);
1,30 (6H, dublett, J=7 Hz);
2,91 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,71 (1H, szeptett, J=7 Hz).
19. referenciapélda
4-Butiril-2-propil-imidazol-5-karbonitril
A 15(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban a 7. referenciapéldában előállított 2-propilimidazol-4,5-dikarbonitrilt reagáltatjuk propil-magnézium-bromiddal, így 49,8%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 94-95 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,00 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,04 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,7-1,9 (4H, multiplett);
2,79 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
3,06 (2H, triplett, J=7,5 Hz).
20. referenciapélda
2-Butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5karbonitril
A 14(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban a 15(i) referenciapéldában előállított 4-acetil2-butil-imidazol-5-karbonitrilt reagáltatjuk tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldattal, így 66,3%os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 171-172 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13+CD3OD) delta ppm:
0,91 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,0-2,1 (4H, multiplett);
1,62 (6H, szingulett);
2,69 (2H, triplett, J=7 Hz).
21. referenciapélda
2-Etil-imidazol-4,5-dikarbonitril
Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 53,3 g diamino-maleonitrilt és 91,3 g trietilortopropionátot használunk kiindulási anyagként, és 59,5 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos termék formájában, amely 179-181 °C-on olvad.
22. referenciapélda
2-Etil-imidazol-4,5-dikarbonsav
A 2. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 45,0 g, a 21. referenciapéldában előállított 2-etil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt használunk kiindulási anyagként, így 31,2 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos tennék formájában, amely 265-268 °C-on olvad.
23. referenciapélda
Dietil-2-etil-imidazol-4,5-dikarboxilát
A 3. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 35,0 g, a 22. referenciapéldában előállított
2-etil-imidazol-4,5-dikarbonsavat használunk kiindulási anyagként, így 38,7 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos tennék alakjában, amely 83-84 °C-on olvad.
24. referenciapélda
N-(terc-Butil)-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxamid
24(i) N-(terc-Butil)-4 ’-metil-bifenil-2-karboxamid 6,91 g 4’-metil-bifenil-2-karbonsav 70 ml metilénkloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 5,7 ml oxalil-kloridot csepegtetünk, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 70 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz jeges hűtés közben 7,5 ml terc-butilamin 50 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 10 percig. A 10 perc eltelte után a reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 7,48 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely etil-acetátból és hexánból való átkristályosítás után 105-106,5 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDCl3)delta ppm:
1,12 (9H, szingulett);
2,41 (3H, szingulett);
5,04 (1H, széles szingulett);
7,2-7,5 (7H, multiplett);
7,71 (1H, dublett, J=8 Hz),
24(0) N-(terc-Butil)-4 ’-(bróm-metil)-2-karboxamid 6,0 g, az előző (i) lépésben előállított N-(terc-butil)-4’-metil-bifenil-2-karboxamid 90 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához 4,39 g N-bróm-szukcinimidet és 50 mg benzoil-peroxidot adunk, és az elegyet visszafolyatás közben 4 órán át hevítjük. A 4 óra letelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,04 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok alakjában, amely 124-126 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,14 (9H, szingulett);
4,55 (2H, szingulett);
4,99 (1H, széles szingulett);
7,30-7,72 (8H, multiplett).
25. referenciapélda
4-Izobutiril-2-propil-imidazol-5-karbonitrU A 14(i) referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 8,24 g, a 7. referenciapéldában előállított 2propil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt és 103 ml 2 mólos dietil-éteres izopropil-magnézium-jodid-oldatot reagáltatunk, így 45,0 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 90,5-91 °C-on olvad.
HU 223 667 Bl
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
1,01 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,29 (6H, dublett, J=6,5 Hz);
1,82 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,81 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 5
3,66 (1H, szeptett, J=6,5 Hz).
26. referenciapélda
2-Butil-4-pivaloil-imidazol-5-karbonitril
10,4 g, az 1. referenciapéldában előállított 2-butil- 10 imidazol-4,5-dikarbonitril 150 ml metilén-kloriddal készült oldatát nitrogénatmoszférában, 10-15 °C hőmérsékleten 100 ml 2 mólos tetrahidrofurános terc-butilmagnézium-klorid-oldathoz csepegtetjük, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 15 200 ml etil-acetátot és 100 ml vizes kálium-hidrogénszulfát-oldatot adunk cseppenként az elegyhez, és szobahőmérsékleten 20 percig folytatjuk a keverést.
A keverés befejezése után az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a szerves réteget elválasztjuk és 20 csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél adszorbensen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,95 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 135-137 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,95 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,42 (2H, szeptett, J=7,5 Hz);
1,46 (9H, szingulett);
1,75 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2,79 (2H, triplett, J=7,5 Hz).
27. referenciapélda
2-Propil-4-pivaloil-imidazol-5-karbonitril A 26. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 3,2 g, a 7. referenciapéldában előállított 2-propil-imidazol-4,5-dikarbonitrilt reagáltatunk 33 ml 2 mólos dietil-éteres terc-butil-magnézium-klorid-oldattal, és 2,35 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amely 176-178 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) delta ppm:
0,93 (3H, triplett, J=7,5 Hz);
1,36 (9H, szingulett);
1,75 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2,68 (2H, triplett, J=7,5 Hz).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű 4’-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,l’-bifenil-származékok, valamint gyógyászatilag 30 elfogadható sóik - az (I) általános képletbenR1 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport;R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy R2 és R3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent; 35R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R5 jelentése -COOR5a általános képletű csoport vagy-CONR8R9 általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R5a jelentése- hidrogénatom,- metil-, etil- vagy benzilcsoport,- az alkanoilrészben 1 -5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoport,-az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó 1 -(alkanoil-oxi)-etil-csoport,- az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-metil-csoport,- az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó 1(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport,- a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkanoil-oxi-alkil-csoport,- a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport,- [5-(fenil- vagy metil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]metil-csoport, vagy- ftalidilcsoport, ésR8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot, metoxi-karbonil-metilcsoportot, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etilvagy karboxi-metil-csoportot jelent, vagyR8 és R9 együtt tetrametilén-, pentametilén-, 1-karboxitetrametilén- vagy 1-karboxi-pentametilén-csoportot alkotnak és az utóbbi két csoport adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett lehet; ésR7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxicsoport, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol5-il-csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol 40 R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;R3 hidrogénatomot jelent;R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;R5 jelentése -COOR5a általános képletű csoport és eb45 ben a képletben R5a jelentése pivaloil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)etil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil- vagy ftalidilcsoport; és 50 R7 jelentése a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó karboxicsoport, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol5-il-csoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a követ55 kező vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
- 4-( 1 -hidroxi-etil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav, pivaloil-oxi-metil-4-( 1 -hidroxi-etil)-2-propil-1 - {4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbo60 xilát, ésHU 223 667 Β1 (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-4-( 1 -hidroxi-etil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} metil-imidazol-5 -karboxilát.4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:4-(l -hidroxi-etil)-2-butil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav, pivaloil-oxi-metil-4-( 1 -hidroxi-etil)-2-butil-1 - {4[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát, és (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-4-( 1 -hidroxi-etil)-2-butil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}metil-imidazol-5 -karboxilát.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:4-(hidroxi-metil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil} -metil-imidazol-5 -karbonsav, pivaloil-oxi-metil-4-( 1 -hidroxi-metil)-2-propil-1 {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát, és (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-4-( 1 -hidroxi-metil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:4-( 1 -hidroxi-metil)-2-butil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil} -metil-imidazol-5 -karbonsav, pivaloil-oxi-metil-4-( 1 -hidroxi-metil)-2-butil-1 {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát, és (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-4-( 1 -hidroxi-metil)-2-butil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát.
- 7. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű 4’-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,1 ’-bifenil-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik közül legalább egyet tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott és Rd jelentése -CR2R3OR4 általános képletű csoport, amelyben R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, továbbá Re jelentése cianocsoport, karboxicsoport vagy valamely -COORf általános képletű csoport, amelyben Rf jelentése karboxi-védőcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R7a jelentése a benzolgyűrű 2-es helyzetében kapcsolódó, védett karboxicsoport, cianocsoport, védett tetrazol-5-il-csoport, karbamoilcsoport vagy alkil-karbamoil-csoport és X jelentése halogénatom - reagáltatunk, így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rd, Re, R1 és R7a jelentése a fenti; és a védőcsoportokat tetszőlegesen sorrendben eltávolítjuk, szükséges esetben az Re csoportot R5 csoporttá és az R7a csoportot R7 csoporttá alakítjuk; és kívánt esetben a termékből sót képzünk.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2709891 | 1991-02-21 | ||
JP9658891 | 1991-04-26 | ||
JP13488991 | 1991-06-06 | ||
JP16713891 | 1991-07-08 | ||
JP17397291 | 1991-07-15 | ||
JP18484191 | 1991-07-24 | ||
HU9200578A HU223338B1 (hu) | 1991-02-21 | 1992-02-21 | 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9601179D0 HU9601179D0 (en) | 1996-07-29 |
HU223667B1 true HU223667B1 (hu) | 2004-11-29 |
Family
ID=27549327
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9200578A HU223338B1 (hu) | 1991-02-21 | 1992-02-21 | 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
HU9601179A HU223667B1 (hu) | 1991-02-21 | 1994-10-28 | 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
HU95P/P00605P HU211934A9 (en) | 1991-02-21 | 1995-06-29 | 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9200578A HU223338B1 (hu) | 1991-02-21 | 1992-02-21 | 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00605P HU211934A9 (en) | 1991-02-21 | 1995-06-29 | 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0503785B3 (hu) |
JP (1) | JPH07121918B2 (hu) |
KR (1) | KR0128289B1 (hu) |
CN (3) | CN1045770C (hu) |
AT (2) | ATE200777T1 (hu) |
CA (2) | CA2229000C (hu) |
CZ (1) | CZ289194B6 (hu) |
DE (6) | DE122005000051I1 (hu) |
DK (2) | DK0503785T3 (hu) |
ES (2) | ES2157895T7 (hu) |
FI (2) | FI112942B3 (hu) |
GR (2) | GR3035906T3 (hu) |
HK (2) | HK1011361A1 (hu) |
HU (3) | HU223338B1 (hu) |
IE (1) | IE920540A1 (hu) |
IL (3) | IL114996A (hu) |
IS (1) | IS1756B (hu) |
LU (4) | LU91056I2 (hu) |
NL (3) | NL300133I2 (hu) |
NO (6) | NO304516B3 (hu) |
NZ (1) | NZ241681A (hu) |
PT (2) | PT503785E (hu) |
RU (1) | RU2128173C1 (hu) |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
ATE199548T1 (de) * | 1992-06-02 | 2001-03-15 | Sankyo Co | 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung |
RU2109736C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1998-04-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные бифенила и способ их получения |
US5395844A (en) * | 1993-06-10 | 1995-03-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists |
DK1110551T3 (da) * | 1994-03-16 | 2004-06-07 | Sankyo Co | Okulærtensionssænkende middel |
TW442301B (en) | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
AUPN786896A0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-29 | Telstra Corporation Limited | A network fault system |
KR100540618B1 (ko) | 1996-07-15 | 2006-01-12 | 상꾜 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
WO1998034922A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Sankyo Company, Limited | Agent destine a la prophylaxie ou la therapie des complications diabetiques |
EP1193258A4 (en) | 1999-06-22 | 2002-11-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMIDAZOLE DERIVATIVES |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
PE20010781A1 (es) * | 1999-10-22 | 2001-08-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion |
JP4521844B2 (ja) * | 2000-04-18 | 2010-08-11 | 日本曹達株式会社 | 4,5−ジシアノイミダゾールの製造方法 |
EP1314425A4 (en) * | 2000-08-30 | 2004-06-02 | Sankyo Co | MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
HUP0400553A3 (en) * | 2000-11-21 | 2010-03-29 | Daiichi Sankyo Company | Pharmaceutical compositions |
WO2003020315A1 (fr) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Sankyo Company, Limited | Compositions medicinales contenant un antagoniste du recepteur d'angiotensine ii |
AU2004208615C1 (en) | 2003-01-31 | 2010-05-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
CN1197866C (zh) * | 2003-03-21 | 2005-04-20 | 上海医药工业研究院 | 4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮衍生物及其盐和制备方法 |
EP1614428A4 (en) | 2003-04-15 | 2010-01-06 | Sankyo Co | MEDICAMENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ANGIOGENIC OCULAR DISEASES |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
GB0316546D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
EP2428516A1 (en) | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2005206603A (ja) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | カンデサルタンシレキセチルの調製 |
GB0402262D0 (en) | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
EP1713795A2 (en) | 2004-02-11 | 2006-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Candesartan cilexetil polymorphs |
US7157584B2 (en) | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
KR20070006774A (ko) | 2004-03-17 | 2007-01-11 | 노파르티스 아게 | 치료에서 레닌 억제제의 용도 |
CA2573800A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of olmesartan medoxomil |
CA2580862A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Novartis Ag | Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure |
RU2007115900A (ru) | 2004-10-27 | 2008-11-10 | Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) | Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей |
WO2006073518A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing olmesartan medoxomil at ph higher than 2.5 |
US7563814B2 (en) * | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
ES2334386T3 (es) * | 2005-04-22 | 2010-03-09 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Producto farmaceutico para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad metabolica osea. |
EP1910343B1 (en) * | 2005-07-29 | 2014-10-29 | Krka | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
EP1816131A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-08 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
CZ299265B6 (cs) * | 2005-10-20 | 2008-05-28 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
CZ299902B6 (cs) * | 2005-10-27 | 2008-12-29 | Zentiva, A. S | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv |
EP1801111B1 (en) * | 2005-12-20 | 2014-07-16 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil |
WO2007097451A1 (ja) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 医薬パッケージ |
EP1891952B1 (en) | 2006-05-04 | 2011-10-05 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical composition of olmesartan medoxomil |
WO2007148344A2 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
EP1988091B1 (en) | 2007-02-07 | 2015-06-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
CN101668525A (zh) | 2007-03-01 | 2010-03-10 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途 |
JPWO2008117707A1 (ja) * | 2007-03-23 | 2010-07-15 | 第一三共株式会社 | オルメサルタンメドキソミルの粉砕結晶 |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
TWI448284B (zh) * | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
CN101311168B (zh) * | 2007-05-21 | 2010-12-08 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 |
CN101311169B (zh) * | 2007-05-21 | 2011-03-16 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法 |
ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
GB0710680D0 (en) * | 2007-06-05 | 2007-07-11 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline form of olmesartan medoxmil |
ES2446296T3 (es) * | 2007-06-22 | 2014-03-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Agente medicinal para el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por beta amiloide |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
WO2009151016A1 (ja) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | 第一三共株式会社 | 1-ビフェニルメチルイミダゾール化合物の製造方法 |
AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
WO2010016549A1 (ja) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | 協和発酵キリン株式会社 | 3環系化合物 |
JP5395908B2 (ja) | 2008-11-17 | 2014-01-22 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 | 4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法 |
JP2009102340A (ja) * | 2008-12-04 | 2009-05-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | イミダゾール誘導体の製造法(2) |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
ES2753874T3 (es) | 2009-04-28 | 2020-04-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Cristales de solvato novedosos |
CA2759163C (en) | 2009-04-28 | 2015-02-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing olmesartan medoxomil |
SG178953A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-04-27 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
CN102050816A (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-11 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种合成奥美沙坦酯的方法 |
HUP0900788A2 (en) | 2009-12-16 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives |
WO2011083112A2 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Ratiopharm Gmbh | Solid oral dosage form containing olmesartan medoxomil |
ES2586231T3 (es) | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
JP5137996B2 (ja) * | 2010-04-28 | 2013-02-06 | 日本曹達株式会社 | 4,5−ジシアノイミダゾールの製造方法 |
IT1400311B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. |
EP2425859A1 (en) | 2010-08-08 | 2012-03-07 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Olmesartan formulations |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CN102060778B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-05-23 | 江苏江神药物化学有限公司 | 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法 |
CN102206208A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-10-05 | 上海现代制药股份有限公司 | 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法 |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
WO2013018899A1 (ja) | 2011-08-03 | 2013-02-07 | 協和発酵キリン株式会社 | ジベンゾオキセピン誘導体 |
AP2014007766A0 (en) | 2011-12-15 | 2014-07-31 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | Combination os azilsartan and chlorthlidone for treating hypertension black patients |
CN103304550B (zh) * | 2012-03-16 | 2016-01-27 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
CN104583185A (zh) | 2012-08-31 | 2015-04-29 | 株式会社Api | 联芳基化合物的制造方法 |
EP2902385B1 (en) | 2012-09-26 | 2019-01-09 | API Corporation | Deprotection method for tetrazole compound |
US9486503B2 (en) | 2012-10-04 | 2016-11-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicinal agent for suppressing malignant tumor metastasis |
CN103012382B (zh) * | 2012-12-05 | 2016-10-05 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
CN103044407A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-17 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 奥美沙坦酯的制备方法 |
CN103965167A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 通化济达医药有限公司 | 咪唑羧酸衍生物 |
JP2014152127A (ja) * | 2013-02-06 | 2014-08-25 | Tokuyama Corp | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
ES2847904T3 (es) | 2013-07-23 | 2021-08-04 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión |
CN103880825B (zh) * | 2014-03-14 | 2019-03-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺 |
CN104356069B (zh) * | 2014-11-18 | 2016-09-14 | 黄冈鲁班药业有限公司 | 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用 |
CN104447564B (zh) * | 2014-11-24 | 2016-08-31 | 广州天赐高新材料股份有限公司 | 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法 |
CN104402873A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 |
CN105481842A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-13 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
CA3015964C (en) | 2016-03-24 | 2021-08-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for treating renal disease |
CN106749195A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法 |
CN107474042A (zh) * | 2017-09-07 | 2017-12-15 | 浙江华海致诚药业有限公司 | 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h |
PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
CN109081812B (zh) * | 2018-08-30 | 2022-08-16 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯一水合物 |
KR102131359B1 (ko) | 2018-09-07 | 2020-07-07 | 오토텔릭바이오 주식회사 | 안정성이 향상된 의약 조성물 |
CN112778209B (zh) * | 2019-11-04 | 2024-05-14 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 一种二酸的制备方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
JPS5671073A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
IE802177L (en) | 1980-10-21 | 1981-05-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazol-5-ylacetic acid derivatives |
US4812462A (en) | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
US4916129A (en) | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
EP0400835A1 (en) | 1989-05-15 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists |
IE64514B1 (en) | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
GB8911854D0 (en) | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
WO1991012002A1 (en) * | 1990-02-13 | 1991-08-22 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
-
1992
- 1992-02-20 IS IS3819A patent/IS1756B/is unknown
- 1992-02-20 CA CA002229000A patent/CA2229000C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 FI FI920749A patent/FI112942B3/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 CA CA002061607A patent/CA2061607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 IE IE054092A patent/IE920540A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-02-21 DK DK92301449T patent/DK0503785T3/da active
- 1992-02-21 ES ES92301449T patent/ES2157895T7/es active Active
- 1992-02-21 PT PT92301449T patent/PT503785E/pt unknown
- 1992-02-21 ES ES93200195T patent/ES2156866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 KR KR1019920002676A patent/KR0128289B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DE DE200512000051 patent/DE122005000051I1/de active Pending
- 1992-02-21 NO NO19920688A patent/NO304516B3/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 IL IL114996A patent/IL114996A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DE DE69231798T patent/DE69231798T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DE DE2002199043 patent/DE10299043I2/de active Active
- 1992-02-21 JP JP4034970A patent/JPH07121918B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DE DE122009000024C patent/DE122009000024I1/de active Pending
- 1992-02-21 CZ CS1992516A patent/CZ289194B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 EP EP92301449A patent/EP0503785B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 EP EP93200195A patent/EP0545912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 NZ NZ241681A patent/NZ241681A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 AT AT92301449T patent/ATE200777T1/de active
- 1992-02-21 DE DE69231801T patent/DE69231801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 HU HU9200578A patent/HU223338B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-02-21 DK DK93200195T patent/DK0545912T3/da active
- 1992-02-21 RU RU95101430A patent/RU2128173C1/ru active
- 1992-02-21 IL IL10103492A patent/IL101034A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 PT PT93200195T patent/PT545912E/pt unknown
- 1992-02-21 CN CN92102075A patent/CN1045770C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 AT AT93200195T patent/ATE200778T1/de active
- 1992-02-21 DE DE122011000011C patent/DE122011000011I1/de active Pending
-
1994
- 1994-10-28 HU HU9601179A patent/HU223667B1/hu active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00605P patent/HU211934A9/hu unknown
- 1995-08-18 IL IL11499695A patent/IL114996A0/xx unknown
- 1995-11-02 FI FI955248A patent/FI112941B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NO NO954507A patent/NO304517B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-24 CN CN97123452A patent/CN1101384C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-24 CN CN97126347A patent/CN1121859C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-26 HK HK98112355A patent/HK1011361A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 HK HK98113006A patent/HK1011969A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-22 GR GR20010400760T patent/GR3035906T3/el unknown
- 2001-05-22 GR GR20010400763T patent/GR3035909T3/el unknown
-
2003
- 2003-08-01 NL NL300133C patent/NL300133I2/nl unknown
- 2003-11-27 NO NO2003009C patent/NO2003009I2/no unknown
-
2004
- 2004-01-26 LU LU91056C patent/LU91056I2/fr unknown
-
2006
- 2006-03-30 NL NL300227C patent/NL300227I1/nl unknown
- 2006-10-09 NO NO2006012C patent/NO2006012I1/no unknown
-
2007
- 2007-04-02 LU LU91330C patent/LU91330I2/fr unknown
-
2009
- 2009-02-13 NL NL300375C patent/NL300375I1/nl unknown
- 2009-05-11 LU LU91571C patent/LU91571I2/fr unknown
- 2009-09-11 NO NO2009019C patent/NO2009019I1/no unknown
-
2011
- 2011-07-26 LU LU91847C patent/LU91847I2/fr unknown
- 2011-08-10 NO NO2011013C patent/NO2011013I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU223667B1 (hu) | 1-Bifenil-metil-imidazol-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
US5314880A (en) | Benzimidazole derivatives | |
CN101657424B (zh) | 双重作用的抗高血压药剂 | |
US5616599A (en) | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use | |
US5274104A (en) | N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders | |
JP2937589B2 (ja) | 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法 | |
IE83299B1 (en) | 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
JP4991711B2 (ja) | 不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用 | |
JP3120075B2 (ja) | 化合物 | |
EP0138464A2 (en) | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives | |
HUT77357A (hu) | AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
US5459148A (en) | Biphenyl derivatives and their use for the treatment of hypertension and cardiac disease | |
JP2003522751A (ja) | デヒドロアミノ酸 | |
JPH11209374A (ja) | 神経伝達物質放出増強薬としての新規な環式アミド類 | |
CZ287764B6 (en) | Imidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
HU185647B (en) | Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives | |
IE59655B1 (en) | Thianaphthene derivatives, their production and use | |
US5280034A (en) | Bis-heterocyclic prostaglandin analogs | |
US4673677A (en) | Method for treatment of gastrointestinal disorders | |
JPS63295553A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
RU2092481C1 (ru) | Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения | |
US4965279A (en) | Cyclopropyl aza prostaglandin analogs | |
SK62293A3 (en) | Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives | |
JP3243086B2 (ja) | 4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸アミド誘導体 | |
IE83343B1 (en) | 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20041005 |
|
GB9A | Succession in title |
Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED, JP Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO CO., LTD., JP |