CN103044407A - 奥美沙坦酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种奥美沙坦酯的制备方法。向反应容器中加入3950～4050ml二氧六环和2700～2710g式(I)化合物，搅拌、冰水浴冷却至10～15℃，滴加240～245g氢氧化锂和1400～1450ml水的混合溶液，滴加完毕保持5～10℃反应10～12小时。本发明奥美沙坦酯的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。

Description

奥美沙坦酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种奥美沙坦酯的制备方法。
背景技术
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomi I)由日本Sankyo(三共公司)和美国ForestLaboratories开发，2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年8月在德国获批准并在10月初上市。
奥美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。
临床研究表明，奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
现有技术中的奥美沙坦酯制备工艺，合成路线较多，多存在收率较低、反应条件苛刻、产品纯度较低等缺陷。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术中存在的技术问题，提出一种收率高，便于工业化生产的奥美沙坦酯的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①、由式(I)化合物制备式(II)化合物
Figure BDA00002618867400021
向反应容器中加入3950～4050ml二氧六环和2700～2710g式(I)化合物，搅拌、冰水浴冷却至10～15℃，滴加240～245g氢氧化锂和1400～1450ml水的混合溶液，滴加完毕保持5～10℃反应10～12小时；
减压浓缩至反应液剩余900～1000ml，向浓缩液中加入3950～4050ml乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得浅黄色残余物，即式(II)化合物；
②、式(III)化合物的制备
Figure BDA00002618867400022
将浅黄色残余物加入反应容器中，并加入1400～1500ml N，N-二甲基苯胺和540～545g碳酸钾，搅拌条件下滴加900～905g4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯和195～205ml N，N-二甲基苯胺溶液的混合溶液，滴加完毕，室温搅拌1小时，升温至45～55℃反应2.5～3.5小时，TLC检测反应完毕；
将反应液倒入3950～4050ml ml水中，再加入1950～2050ml乙酸乙酯，搅拌后，分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得棕红色油状物，静置，析出大量白色固体，抽滤，滤饼洗涤，干燥后得白色粉末状固体，即式(III)化合物；
③、式(IV)化合物的制备
Figure BDA00002618867400031
向反应容器中加入182～183g式(III)化合物和3765～3775ml75％乙酸，在65～75℃条件下搅拌反应3～5小时，TLC检测反应完毕；
冷却，过滤，浓缩，得黄色油状物；
向黄色油状物中加入180～220ml二甲苯，浓缩至干，得淡黄色奥美沙坦酯粗品，即式(IV)化合物。
较为优选地，所述式(IV)化合物的精制方法为：将64～65g样品溶于950～1000ml乙酸乙酯中，加入9～11g活性炭，回流搅拌30分钟，趁热过滤，将滤液自然降至室温，5～10℃下冷藏析晶，抽滤，滤饼在50～60℃条件下真空干燥15～20小时。
本发明奥美沙坦酯的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。
附图说明
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
以下结合实施例以及附图1对本发明作进一步的说明。
在10L三口瓶内加入4000ml二氧六环和2708g(0.38mol)式(I)化合物，搅拌，冰水浴冷却至10～15℃，滴加244g(0.58mol)氢氧化锂/1425ml水的混合溶液。滴加完毕，保持5～10℃反应10～12小时。减压浓缩至反应液剩余900ml，向浓缩液中加入4000ml乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得浅黄色残余物，即式(II)化合物。
将浅黄色残余物(式(II)化合物)加入3000ml三口瓶，向该三口瓶中加入1450ml N，N-二甲基苯胺和542g(0.39mol)碳酸钾，搅拌条件下滴加903g(0.61mol)4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯和200ml N，N-二甲基苯胺溶液的混合溶液，滴加完毕，室温搅拌1小时，升温至50℃反应3小时，TLC检测反应完毕。TLC检测条件为，展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝1：1、GF254硅胶板、Rf(XII)＝0.6。
将反应液倒入4000ml水中，再加入2000ml乙酸乙酯，搅拌后，分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得棕红色油状物，静置，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯(1：1)洗涤，干燥后得白色粉末状固体142.5g(式(III)化合物)，收率47.1％，mp：99～102℃。
在10L三口瓶内加入182.6g式(III)化合物和3770ml75％乙酸(体积百分比)，在70℃条件下搅拌反应3～5小时左右，TLC检测反应完毕。TLC检测条件为，展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝1：1、GF254硅胶板、Rf(XII)＝0.8。
冷却，过滤，将滤液浓缩，得黄色油状物。向黄色油状物中加入200ml二甲苯，浓缩至干，得淡黄色粗品(式(IV)化合物)80.1g，收率62.9％。
奥美沙坦酯粗品的精制：将64.4g粗品溶于966ml乙酸乙酯中，加入10g活性炭，回流搅拌30分钟，趁热过滤，将滤液自然降至室温，10℃下冷藏析晶，抽滤。滤饼在60℃条件下真空干燥17小时，得奥美沙坦酯精制品54.7g，收率84.9％。
以上内容仅仅是对本发明构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①、由式(I)化合物制备式(II)化合物
Figure FDA00002618867300011
向反应容器中加入3950～4050ml二氧六环和2700～2710g式(I)化合物，搅拌、冰水浴冷却至10～15℃，滴加240～245g氢氧化锂和1400～1450ml水的混合溶液，滴加完毕保持5～10℃反应10～12小时；
减压浓缩至反应液剩余900～1000ml，向浓缩液中加入3950～4050ml乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得浅黄色残余物，即式(II)化合物；
②、式(III)化合物的制备
将浅黄色残余物加入反应容器中，并加入1400～1500ml N，N-二甲基苯胺和540～545g碳酸钾，搅拌条件下滴加900～905g4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯和195～205ml N，N-二甲基苯胺溶液的混合溶液，滴加完毕，室温搅拌1小时，升温至45～55℃反应2.5～3.5小时，TLC检测反应完毕；
将反应液倒入3950～4050ml ml水中，再加入1950～2050ml乙酸乙酯，搅拌后，分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得棕红色油状物，静置，析出大量白色固体，抽滤，滤饼洗涤，干燥后得白色粉末状固体，即式(III)化合物；
③、式(IV)化合物的制备
Figure FDA00002618867300021
向反应容器中加入182～183g式(III)化合物和3765～3775ml 75％乙酸，在65～75℃条件下搅拌反应3～5小时，TLC检测反应完毕；
冷却，过滤，浓缩，得黄色油状物；
向黄色油状物中加入180～220ml二甲苯，浓缩至干，得淡黄色奥美沙坦酯粗品，即式(IV)化合物。
2.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述式(IV)化合物的精制方法为：将64～65g粗品溶于950～1000ml乙酸乙酯中，加入9～11g活性炭，回流搅拌30分钟，趁热过滤，将滤液自然降至室温，5～10℃下冷藏析晶，抽滤，滤饼在50～60℃条件下真空干燥15～20小时。
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