CN1532195A - 一种新的奥美沙坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的奥美沙坦的制备方法。本发明将4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮(化合物(A))开环得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物(B)),再在碱作用下与4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯缩合,最后脱去三苯甲基保护基得到目的产物—奥美沙坦。本发明制备奥美沙坦操作简便,副反应少,方法更合理,收率高,适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥美沙坦的制备方法。
背景技术
奥美沙坦是一种新型降低血压的药物,属血管紧张素II受体拮抗剂,通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统而发挥降压效应。其化学名称为:4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯;英文名称:Olmesartan Medoxomil,CAS登录号:144689-63-4;分子式:C29H30N6O6,分子量:558.59,外观:白色粉末状结晶,化学结构式如下:
日本公开特许JP(31)27098,欧洲专利EP503785,CN106563A,CN1381453A,Journal of MedicalChemistry,1996,Vol.39,No:1 323-338上都已报道奥美沙坦的制备方法。所述方法是以咪唑部分与联苯部分连接而成,反应时会产生4位(1-羟基-1-甲基乙基)上的羟基与联苯部分醚化而引起副产物,而导致选择性差,副产物多,后继分离困难,得率较低的缺陷。
发明内容
本发明解决的技术问题是公开一种新的奥美沙坦的制备方法,以克服现有技术存在的副反应多,反应条件苛刻,操作不便,收率较低的缺陷。
本发明的方法包括如下步骤:
(1)将结构通式为式(I)所示的化合物以及药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解,获得结构通式为式(II)所示的化合物以及药学上可接受的盐;
其中,所说的碱优选碱金属氢氧化物,碱金属碳酸盐,碱金属碳酸氢盐。包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾;
所说的酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸;
所说的溶剂优选醇类,如甲醇或乙醇;醚类,如四氢呋喃,二氧六烷;亚砜类,如二甲亚砜;酰胺类,如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二乙基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺;酮类,如丙酮;水;或水与一种或多种上述有机溶剂的混合物。
反应温度可以在一定宽度范围内,精确的温度对本反应并不重要。通常在-20℃~120℃,优选为0℃~100℃。反应时间以反应完全为准,通常为30分钟至24小时。
式(I) 式(II)
其中:R1,R2,R3代表氢原子或1~6个碳原子的烷基,R1,R2,R3可相同也可不同;
R4代表羧酸,四唑-5-基,氰基,被保护的羧基,被保护的四唑-5-基,氨基甲酰基,或烷基氨基甲酰基。
所述及的(I)所示的化合物可采用发明人在先申请的中国专利03115940.0中所报导的方法进行制备,制备方法包括如下步骤:
将式(III)所示的化合物在环合剂作用下发生分子内环合反应制得式(IV)所示的化合物,然后与式(V)所示的化合物反应,即获得(I)所示的化合物。
式(III)和式(V)所示的化合物可采用文献Journal of Medicalchemistry,1996,Vol.39,No:1 323-338公开的方法进行制备,或采用市售产品。
所述及的环合剂为一般常规的环合剂,包括无机酸,如盐酸,氢溴酸,硫酸及磷酸;碳二亚胺,如二环己基碳二亚胺;酸及酸酐类:三氟醋酸,三氟醋酐;以及二氯亚砜。
(III)
其中:R1,R2,R3代表:氢原子、或1-6个碳原子的烷基,R1,R2,R3可相同也可不同。
其中:R1,R2,R3的定义同前;X代表卤原子,R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保护的羟基、被保护的四唑-5-基、氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。
(2)将步骤1得到的式(II)盐或游离酸在碱的催化下在惰性溶剂中与4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯反应形成酯;
所述及的碱优选碱金属碳酸盐,如碳酸钠或碳酸钾;碱金属碳酸氢盐,如碳酸氢钠或碳酸氢钾;
所述及的溶剂优选溶剂酰胺类,如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N,N-二乙基甲酰胺;酮类,如丙酮;醚类,如四氢呋喃或二氧六烷;
反应温度可以在一定宽度的范围内,精确的温度对本反应并不重要。通常在0-120℃,优选为20-80℃。在优选条件下,通常反应时间只需15分钟至5小时。
然后在酸的作用下脱去四唑基上保护基。
此处的酸的性质并没有限制,只要具有作为质子酸的普通功能即可。有机酸:如乙酸,甲酸,草酸;无机酸:如盐酸,硫酸,磷酸。优选为乙酸,甲酸,盐酸,硫酸。
反应通常优选在有溶剂条件下进行。反应溶剂对所用溶剂的性质没有特殊限制,只要对反应或所用试剂没有副反应即可。所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解所用的试剂。适宜的溶剂有:水;有机酸,如乙酸;酮类,如丙酮或甲基乙基酮;醚类,如四氢呋喃,二氧六环;或任何两种或多种这些溶剂的混合物。其中,优选为水,有机酸,醇或它们的混合物。
反应温度可以在一定宽度的范围内,精确的温度对本反应并不重要。通常在0℃~120℃,优选为0℃~100℃。在优选条件下,通常反应时间只需30分钟至24小时。优选为1~16小时。
步骤(2)的反应通式如下:
当R1=丙基,R2,R3=甲基,R4=
时,即为目的产物-奥美沙坦。
采用本发明公开的方法制备奥美沙坦,副产物少,选择性高,反应条件温和,操作方便,便于工业化实施生产。
具体实施方式
实施例1
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
在装有磁力搅拌,油浴加热的100ml三颈瓶中,加入3.0克4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮(化合物(A)),10ml 10%氢氧化钠溶液,30ml丙酮,升温至回流,反应10小时,冷至室温,用浓盐酸调pH至中性,再用乙酸乙酯30ml×4提取,有机层合并后,饱和食盐水洗一次,无水硫酸镁干燥,除去溶剂得2.85克标题化合物。
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.4~6.8(23H,多重峰),5.38(2H,单重峰),2.31(2H,多重峰),1.3~1.8(8H,宽峰),0.72(3H,多重峰);MS(Q-Tofmicro,ESI+):689.30(M+1),1377.54(2M+1)
实施例2
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
在装有磁力搅拌,油浴加热的100ml三颈瓶中,加入2.50克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸,加20ml N,N-二甲基甲酰胺,0.53克碳酸钾,0.70克4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯。于50℃反应1小时。将反应液转移至分液漏斗中,加40ml乙酸乙酯,100ml水,分取有机层,水层再用乙酸乙酯20ml×3提取。有机层用饱和食盐水洗一次,加无水硫酸镁干燥,蒸除溶剂得2.47克标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.87(1H,多重峰),7.60-7.20(14H,多重峰),7.12(2H,二重峰),6.98(5H,二重峰),6.70(1H,二重峰),5.32(2H,单峰),4.73(2H,单重峰),2.60(2H,多重峰),1.99(3H,单重峰),1.74(2H,多重峰),1.64(6H,单重峰),0.92(3H,多重峰)
MS(Q-Tof micro,ESI+):243.03,801.07(M+1)
EI-MS(M/Z,%),179(37.38),244(36.19),343(27.55),420(100),570(35.36),744(13.00)
实施例3
奥美沙坦的制备
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(奥美沙坦)
在装有磁力搅拌,温度计,油浴加热的四口烧瓶中,加入1.83克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯,20ml75%乙酸水溶液,升温至45℃,反应6小时,冷至5℃,抽滤,滤液旋蒸至干,残余物经硅胶柱色谱纯化,以15∶1二氯甲烷∶甲醇混合溶液作洗脱剂,得0.96克标题化合物。熔点:187.0℃
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.7~7.5(4H,多重峰),7.05(2H,二重峰)6.88(2H,二重峰),5.42(2H,单重峰),5.05(2H,单重峰)2.60(2H,三重峰),2.07(3H,单重峰),1.59(2H,六重峰),1.48(6H,单重峰),0.87(3H,三重峰)
MS(Q-Tofmicro,ESI+):559.09(M+1),581.06(M+Na)597.01(M+K)
Claims (6)
1.一种新的奥美沙坦的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
将结构通式为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解,获得结构通式为式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐;
式(I) 式(II)
其中:R1,R2,R3代表氢原子或1~6个碳原子的烷基,R1,R2,R3可相同也可不同;
RX代表羧酸,四唑-5-基,氰基,被保护的羧基,被保护的四唑-5-基,氨基甲酰基,或烷基氨基甲酰基。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,将结构通式为化合物(A)及其药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解,获得结构通式为化合物(B)所示的化合物及其药学上可接受的盐;
化合物(A) 化合物(B)
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,水解采用的碱为碱金属氢氧化物,碱金属碳酸盐,碱金属碳酸氢盐。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述及的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述及的酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所说的溶剂包括醇类、醚类、酮类或水中的一种或水与一种或多种所述及的机溶剂的混合物。
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Families Citing this family (8)
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101528179B (zh) * | 2006-10-25 | 2013-06-26 | 第一三共株式会社 | 包装材料 |
CN103044407A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-17 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 奥美沙坦酯的制备方法 |
CN105418593A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-03-23 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种奥美沙坦酯关键中间体及奥美沙坦酯的制备方法 |
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