WO2004085428A1 - Nouveau procede de preparation d'olmesartan medoxomil - Google Patents

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acid
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phenyl
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English (en)
French (fr)
Inventor
Fuli Zhang
Taizhi Wu
Original Assignee
Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to a method for preparing olmesartan medoxomil. Background technique
  • Olmesartan medoxomil is a new blood pressure lowering drug. It is an angiotensin II receptor antagonist and exerts a hypotensive effect by affecting the renin-angiotensin-aldosterone system. Its chemical name is: 4- (1-Hydroxymethylethyl) -2-propyl-1- ⁇ 4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl ⁇ methylimidazole-5 -Carboxylic acid (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methyl ester; English name: Olmesartan Medoxomil, CAS Accession No .: 144689-63-4; molecular formula : C 29 H 3 . N 6 0 6 , molecular weight: 558.59, appearance: white powder crystal, chemical structure formula is as follows:
  • Japanese JP (31) 27098, European Patent EP503785, CN106563A, CN1381453A, Journal of Medical Chemistry, 1996 5 Vol. 39, No: l 323-338 have all reported the preparation method of olmesartan medoxomil.
  • the method is based on the connection of an imidazole moiety with a biphenyl moiety, and the reaction results in etherification of the hydroxyl group at the 4-position (1-hydroxy-1-methylethyl) with the biphenyl moiety to cause a by-product, leading to selection It has the disadvantages of poor performance, many by-products, difficult subsequent separation, and low yield.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to disclose a new method for preparing olmesartan medoxomil, in order to overcome the disadvantages of the existing technology, such as many side reactions, harsh reaction conditions, inconvenient operation, and low yield.
  • the method of the present invention includes the following steps:
  • the alkali is preferably alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate. Including lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate;
  • the acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and phosphoric acid;
  • the solvent is preferably an alcohol such as methanol or ethanol; an ether such as tetrahydrofuran or dioxane; a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide; an amide such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , N-diethylformamide, N, N-dimethylacetamide; ketones, such as acetone; water; or a mixture of water and one or more of the above organic solvents.
  • an alcohol such as methanol or ethanol
  • an ether such as tetrahydrofuran or dioxane
  • a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide
  • an amide such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , N-diethylformamide, N, N-dimethylacetamide
  • ketones such as acetone
  • water or a mixture of water and one or more of the above organic solvents.
  • the reaction temperature can be within a certain width, and the precise temperature is not important to the reaction. Usually -20 ° C ⁇ 120 ° C, preferably 0 ° C ⁇ 100 ° C.
  • the reaction time is based on the complete reaction, and is usually 30 minutes to 24 hours.
  • RR 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a fluorenyl group of 1 to 6 carbon atoms, and RR 2 and R 3 may be the same or different;
  • R 4 represents a carboxylic acid, a tetrazol-5-yl group, a cyano group, a protected carboxyl group, a protected tetrazol-5-yl group, a carbamoyl group, or an alkylcarbamoyl group.
  • the compound represented by (I) can be prepared by the method reported in the Chinese patent 03115940.0 previously applied by the inventor.
  • the preparation method includes the following steps:
  • the compound represented by formula (III) undergoes an intramolecular cyclization reaction under the action of a cyclizing agent to obtain a compound represented by formula (IV), and then reacts with a compound represented by formula (V) to obtain the compound represented by (I) compound of.
  • the compounds represented by the formula (III) and the formula (V) can be prepared by the method disclosed in the Journal of Medical chemistry, 1996, Vol. 39, No: 1 323-338, or by the commercially available Guang-kou o and
  • the cyclizing agent is a general conventional cyclizing agent, including inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid; carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide; acids and anhydrides: trifluoroacetic acid, trifluoro Acetic anhydride; and dichlorosulfoxide.
  • R 1? R 2 and R 3 represent: a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, and R 3 may be the same or different.
  • R P R 2 and R 3 have the same definitions as above;
  • X represents a halogen atom,
  • R 4 represents a carboxylic acid, a tetrazol-5-yl group, a cyano group, a protected hydroxyl group, a protected tetrazol-5-yl group, Carbamoyl or alkylcarbamoyl.
  • solvents mentioned are preferably solvent amides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylformamide; ketones, such as acetone; ethers, Such as tetrahydrofuran or dioxane;
  • the reaction temperature can be within a certain width, and the precise temperature is not important for the reaction. Usually 0-120 ° C, preferably 20-80 ° C. Under preferred conditions, the reaction time is usually only 15 minutes to 5 hours.
  • the protective group on the tetrazolyl group is then removed under the action of an acid.
  • the reaction is usually preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the reaction solvent has no particular limitation on the nature of the solvent used, as long as there is no side reaction to the reaction or the reagent used.
  • the solvent used can dissolve or to some extent the reagents used. Suitable solvents are: water; organic acids, such as acetic acid; ketones, such as acetone or methyl ethyl ketone; ethers, such as tetrahydrofuran, dioxane; or a mixture of any two or more of these solvents. Among them, water, organic acids, alcohols or mixtures thereof are preferred.
  • the reaction temperature can be within a certain width, and the precise temperature is not important for the reaction. Usually 0 ° C ⁇ 120 ° C, preferably 0 ° C ⁇ 100 ° C. Under preferred conditions, the reaction time is usually only 30 minutes to 24 hours. It is preferably 1 to 16 hours.
  • step (2) is as follows:
  • HN is the target product olmesartan medoxomil ( ⁇
  • the olmesartan medoxomil prepared by the method disclosed in the present invention has few by-products, high selectivity, mild reaction conditions, convenient operation, and convenient industrial production. detailed description
  • the reaction solution was transferred to a separating funnel, and 40 ml of ethyl acetate and 100 ml of water were added. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 20 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 2.47 g of the title compound.
  • ⁇ -NMRCDMSO-de ⁇ OOMHz ⁇ 7.7-7.5 (4 ⁇ , multiplet), 7.05 (2 ⁇ , doublet) 6.88 (2 ⁇ , doublet), 5.42 (2 ⁇ , singlet), 5.05 (2 ⁇ , Singlet) 2.60 (2 ⁇ , triplet), 2.07 (3 ⁇ , singlet), 1.59 (2 ⁇ , singlet), 1.48 (6 ⁇ , singlet), 0.87 (3 ⁇ , triplet)

Description

种新的奥美沙坦酯的制备方法 技术领域
本发明涉及一种奥美沙坦酯的制备方法。 背景技术
奥美沙坦酯是一种新型降低血压的药物， 属血管紧张素 II受体拮 抗剂， 通过影响肾素一血管紧张素一醛固酮系统而发挥降压效应。 其 化学名称为： 4- ( 1-羟基小甲基乙基） -2-丙基 -1-{4-[2- (四唑 -5-基)苯基] 苯基 }甲基咪唑 -5-羧酸（5-甲基 -2-氧代 -1,3-二氧杂环戊烯 -4-基）甲基酯; 英文名称： Olmesartan Medoxomil, CAS 登录号： 144689-63-4； 分子 式： C29H3。N606， 分子量： 558.59， 外观： 白色粉末状结晶， 化学结构 式如下：
Figure imgf000002_0001
日本公开特许 JP(31)27098，欧洲专利 EP503785, CN106563A, CN1381453A, Journal of MedicalChemistry,19965Vol.39,No:l 323-338上 都已报道奥美沙坦酯的制备方法。 所述方法是以咪唑部分与联苯部分 连接而成， 反应时会产生 4位 (1-羟基 -1-甲基乙基)上的羟基与联苯部分 醚化而引起副产物， 而导致选择性差， 副产物多， 后继分离困难， 得 率较低的缺陷。 发明内容 本发明解决的技术问题是公开一种新的奥美沙坦酯的制备方法， 以克服现有技术存在的副反应多， 反应条件苛刻， 操作不便， 收率较 低的缺陷。 本发明的方法包括如下步骤：
( 1 ) 将结构通式为式（ I )所示的化合物以及药学上可接受的盐在 溶剂中通过碱或酸进行水解， 获得结构通式为式 ( Π) 所示的化合物以 及药学上可接受的盐； 其中， 所说的碱优选碱金属氢氧化物， 碱金属碳酸盐， 碱金属碳酸 氢盐。 包括氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸 氢钠、 碳酸氢钾；
所说的酸包括盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸和磷酸；
所说的溶剂优选醇类， 如甲醇或乙醇； 醚类， 如四氢呋喃， 二氧六 烷； 亚砜类， 如二甲亚砜； 酰胺类， 如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， Ν,Ν-二乙 基甲酰胺， Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 酮类， 如丙酮； 水； 或水与一种或多 种上述有机溶剂的混合物。
反应温度可以在一定宽度范围内， 精确的温度对本反应并不重要。 通常在 -20°C〜 120°C， 优选为 0°C〜100°C。 反应时间以反应完全为准， 通常为 30分钟至 24小时。
Figure imgf000004_0001
式（I ) 式 (II)
其中： R R2， R3代表氢原子或 1~6个碳原子的垸基， R R2， R3 可相同也可不同；
R4代表羧酸， 四唑 -5-基， 氰基， 被保护的羧基， 被保护的四唑 -5- 基， 氨基甲酰基， 或烷基氨基甲酰基。
所述及的（I )所示的化合物可釆用发明人在先申请的中国专利 03115940.0中所报导的方法进行制备， 制备方法包括如下步骤：
将式 (III) 所示的化合物在环合剂作用下发生分子内环合反应制得 式 (IV) 所示的化合物， 然后与式 (V) 所示的化合物反应， 即获得（I ) 所示的化合物。
式（III)和式（V )所示的化合物可采用文献 Journal of Medical chemistry, 1996,Vol.39,No: 1 323-338 公开的方法进行制备， 或采用市售 广 - 口 o 所述及的环合剂为一般常规的环合剂， 包括无机酸， 如盐酸， 氢 溴酸， 硫酸及磷酸； 碳二亚胺， 如二环己基碳二亚胺； 酸及酸酐类： 三氟醋酸， 三氟醋酐； 以及二氯亚砜。
Figure imgf000004_0002
(ΠΙ)
其中： R1 ? R2， R3代表： 氢原子、 或 1—6个碳原子的烷基， R3可相同也可不同。
Figure imgf000005_0001
(IV) (V)
其中： RP R2， R3的定义同前； X代表卤原子， R4代表羧酸、 四 唑 -5-基、 氰基、 被保护的羟基、 被保护的四唑 -5-基、 氨基甲酰基或烷 基氨基甲酰基。
(2) 将步骤 1 得到的式 (II)盐或游离酸在碱的催化下在惰性溶剂 中与 4-溴 （或氯） 甲基 -5-甲基 -2-氧代 -1,3-二氧杂环戊烯反应形成酯； 所述及的碱优选碱金属碳酸盐,如碳酸钠或碳酸钾； 碱金属碳酸氢 盐， 如碳酸氢钠或碳酸氢钾；
所述及的溶剂优选溶剂酰胺类， 如 N，N-二甲基甲酰胺， Ν,Ν-二甲 基乙酰胺， Ν,Ν-二乙基甲酰胺； 酮类， 如丙酮； 醚类， 如四氢呋喃或 二氧六烷；
反应温度可以在一定宽度的范围内， 精确的温度对本反应并不重 要。 通常在 0— 120°C， 优选为 20— 80°C。 在优选条件下， 通常反应时 间只需 15分钟至 5小时。
然后在酸的作用下脱去四唑基上保护基。 反应通常优选在有溶剂条件下进行。 反应溶剂对所用溶剂的性质 没有特殊限制， 只要对反应或所用试剂没有副反应即可。 所用溶剂能 够溶解或在一定程度上溶解所用的试剂。 适宜的溶剂有： 水； 有机酸， 如乙酸； 酮类， 如丙酮或甲基乙基酮； 醚类， 如四氢呋喃， 二氧六环； 或任何两种或多种这些溶剂的混合物。 其中， 优选为水， 有机酸， 醇 或它们的混合物。
反应温度可以在一定宽度的范围内， 精确的温度对本反应并不重 要。 通常在 0°C〜120°C， 优选为 0°C〜100°C。 在优选条件下， 通常反 应时间只需 30分钟至 24小时。 优选为 1〜16小时。
步骤 （2) 的反应通式如下：
Figure imgf000006_0001
当 R1=丙基， R2,R3=甲基， R4=
N一 N
HN、 时， 即为目的产物一奥美沙坦酯 ( 釆用本发明公开的方法制备奥美沙坦酯， 副产物少， 选择性高， 反应条件温和， 操作方便， 便于工业化实施生产。 具体实施方式
实施例 1
4- ( 1-羟基 -1-甲基乙基） -2-丙基 -1-{4-[2- (三苯甲基四唑 -5-基)苯基] 苯基 }甲基咪唑 -5-羧酸
在装有磁力搅拌， 油浴加热的 100ml三颈瓶中， 加入 3.0克 4,4-二 甲基 -2-丙基- 1 - {4- [2- (三苯甲基四唑 -5-基)苯基]苯基 }甲基 -4,6-二氢呋 喃并 [3,4-d]咪唑 -6-酮 (化合物 (A))， 10ml 10 %氢氧化钠溶液， 30ml丙酮， 升温至回流， 反应 10小时， 冷至室温， 用浓盐酸调 pH至中性， 再用 乙酸乙酯 30ml X 4提取， 有机层合并后， 饱和食盐水洗一次， 无水硫 酸镁干燥， 除去溶剂得 2.85克标题化合物。
¾ NMR ( CDC13 400MHz) : δ 7.4〜6.8(23H，多重峰)， 5·38(2Η,单重 峰)， 2·31(2Η,多重峰)， 1.3~1 ,8(8Η,宽峰)， 0.72(3Η,多重峰)；
MS(Q-Tof micro,ESI+): 689.30 (M+1 ) ,1377.54(2M+1)
实施例 2
4- ( 1-羟基 -1-甲基乙基） -2-丙基 -1-{4-[2- (三苯甲基四唑 -5-基)苯基] 苯基 }甲基咪唑 -5-羧酸 （5-甲基 -2-氧代 -1， 3-二氧杂环戊烯 -4-基） 甲基 酯
在装有磁力搅拌， 油浴加热的 100ml三颈瓶中， 加入 2.50克 4- ( 1- 羟基小甲基乙基） -2-丙基 -1-{4-[2- (三苯甲基四唑 -5-基)苯基]苯基 }甲基 咪唑 -5-羧酸， jq 20ml N, N-二甲基甲酰胺， 0.53克碳酸钾， 0.70克 4- 溴甲基 -5-甲基 -2-氧代 -1,3-二氧杂环戊烯。 于 50°C反应 1小时。 将反应 液转移至分液漏斗中， 加 40ml乙酸乙酯， 100ml水， 分取有机层， 水 层再用乙酸乙酯 20ml X 3 提取。 有机层用饱和食盐水洗一次， 加无水 硫酸镁干燥， 蒸除溶剂得 2.47克标题化合物。
Figure imgf000008_0001
δ 7.87 ( 1Η， 多重峰）， 7.60—7.20 ( 14Η， 多重峰）， 7.12 (2Η, 二重峰）， 6.98 ( 5Η, 二重峰）， 6.70 ( 1H, 二重 峰）， 5.32 (2Η, 单峰）， 4.73 (2Η, 单重峰）， 2.60 (2Η, 多重峰）， 1.99 ( 3Η, 单重峰）， 1.74 (2Η, 多重峰）， 1.64 ( 6Η, 单重峰）， 0.92 ( 3Η, 多重峰）
MS(Q-Tofmicro,ESI+): 243.03, 801.07(M+1)
EI- MS(M/Z，％)， 179(37.38),244(36.19), 343(27.55),420(100), 570(35.36), 744(13. 00)
实施例 3
奥美沙坦酯的制备
4- ( 1-羟基 -1-甲基乙基） -2-丙基 -1-{4-[2- (四唑 -5-基)苯基]苯基 }甲 基咪唑 -5-羧酸 （5-甲基 -2-氧代 -1,3-二氧杂环戊烯 -4-基） 甲基酯 （奥美 沙坦酯）
在装有磁力搅拌， 温度计， 油浴加热的四口烧瓶中， 加入 1.83克 4- ( 1-羟基小甲基乙基） -2-丙基 -1- {4-[2- (三苯甲基四唑 -5-基)苯基]苯基 } 甲基咪唑 -5-羧酸 （5-甲基 -2-氧代 -1,3-二氧杂环戊烯 -4-基） 甲基酯， 20ml75 %乙酸水溶液， 升温至 45 °C， 反应 6小时， 冷至 5 °C， 抽滤， 滤液旋蒸至干， 残余物经硅胶柱色谱纯化， 以 15:1 二氯甲垸： 甲醇混 合溶液作洗脱剂， 得 0.96克标题化合物。 熔点： 187.0°C
^-NMRCDMSO-de^OOMHz): δ 7.7-7.5 ( 4Η， 多重峰）， 7.05 ( 2Η， 二重峰） 6.88 (2Η, 二重峰）， 5.42 (2Η, 单重峰）， 5.05 (2Η, 单重 峰） 2.60 (2Η, 三重峰）， 2.07 (3Η, 单重峰）， 1.59 (2Η， 六重峰）， 1.48 (6Η, 单重峰）， 0.87 (3Η, 三重峰）
MS(Q-Tofmicro,ESI+): 559.09 (M+1 ) ,581.06(M+Na)597.01 (M+K)

Claims

权利要求书
1. 一种新的奥美沙坦酯的制备方法， 其特征在于包括如下步骤： 将结构通式为式（ I )所示的化合物及其药学上可接受的盐在溶剂中 通过碱或酸进行水解， 获得结构通式为式 (Π)所示的化合物及其药学 上可接受的盐；
Figure imgf000010_0001
式（I ) 式 (II)
其中： R R2， R3代表氢原子或 1~6个碳原子的烷基， R R2， R3 可相同也可不同；
R4代表羧酸， 四唑 -5-基， 氰基， 被保护的羧基， 被保护的四唑 -5- 基， 氨基甲酰基， 或烷基氨基甲酰基。
2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 将结构通式为化合 物 (A)及其药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解， 获得结构 通式为化合物 (B)所示的化合物及其药学上可接受的盐；
Figure imgf000010_0002
化合物A) 化合物B)
3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 水解采用的碱为碱 金属氢氧化物， 碱金属碳酸盐， 碱金属碳酸氢盐。
4. 根据权利要求 3 所述的方法， 其特征在于， 所述及的碱包括氢 氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢 钾。
5. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述及的酸包括盐 酸、 氢溴酸、 氢碘酸或硫酸。
6. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所说的溶剂包括醇 类、 醚类、 酮类或水中的一种或水与一种或多种所述及的机溶剂的混 合物。
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