DE69231798T3

DE69231798T3 - 1-Biphenylimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung

Info

Publication number: DE69231798T3
Application number: DE69231798T
Authority: DE
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; Yasuo Shimoji; Koichi Fujimoto; Takuro Kanazaki; Yoshiya Anemiya; Hiroyuki Koike; Toshio Sada
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-02-21
Filing date: 1992-02-21
Publication date: 2012-07-12
Anticipated expiration: 2012-02-22
Also published as: HU223667B1; LU91571I2; IL101034A0; CA2061607A1; CZ51692A3; IL114996A0; DK0503785T3; NL300227I1; HU9200578D0; FI112942B; ATE200778T1; FI955248A0; DE10299043I2; KR0128289B1; RU95101430A; DE69231801T2; EP0545912B1; HK1011969A1; DK0545912T3; FI920749A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer 1-(Biphenylmethyl)imidazolderivate, die wertvolle blutdrucksenkende Aktivitäten haben und die deshalb bei der Behandlung und Prophylaxe von Bluthochdruck eingesetzt werden können, einschließlich für Herzkrankheiten und Krankheiten des Kreislaufsystems. Es werden auch Verfahren und Zusammensetzungen unter Einsatz dieser Verbindungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung bereitgestellt.
Es ist bekannt, daß das Renin-Angiotensinsystem einen der wichtigen Mechanismen zur Aufrechterhaltung des physiologischen Gleichgewichts des Blutdrucks in Lebewesen bereitstellt. Wenn der Blutdruck gesenkt wird oder die Natriumionenkonzentration der Körperflüssigkeiten abnimmt, wird dieses System aktiviert. Dies führt dazu, daß das Enzym Renin und das Angiotensin umwandelnde Enzym (im Folgenden, wie herkömmlich, als ”ACE” abgekürzt) aktiviert werden und auf Angiotensinogen wirken, welches zuerst durch Renin gespalten wird, wobei Angiotensin I (im Folgenden als ”AI” abgekürzt) hergestellt wird. Das AI wird dann durch ACE in Angiotensin II (im Folgenden als ”AII” abgekürzt) umgewandelt. Da AII starke Kontraktionen der Blutgefäße induziert und die Sekretion von Aldosteron beschleunigt, führt die Aktivierung des Systems zu einem erhöhten Blutdruck. Inhibitoren oder Suppressoren des Renin-Angiotensinsystems, wie die Renininhibitoren, ACE-Inhibitoren und AII-Antagonisten, erweitern die Blutgefäße, verursachen einen niedrigeren Blutdruck und verbessern die zirkulatorische Funktion, welche die Basis für den Einsatz dieser Mittel in der Behandlung von Herzkrankheiten darstellt.
Zur Zeit werden nur ACE-Inhibitoren klinisch eingesetzt, obwohl Renininhibitoren und AII-Antagonisten für diesen Zweck untersucht werden. Unter diesen sind einige AII-Antagonisten vom Peptidtyp, wie Saralasin, seit mehreren Jahren bekannt, während bestimmte Antagonisten vom Nicht-Peptidtyp kürzlich entdeckt worden sind (beispielsweise solche Verbindungen, die in den Europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 28 833 , 28 834 , 245 637 , 253 310 , 323 841 , 324 377 , 380 959 , 399 732 , 399 731 , 400 835 und 401 030 , in J. Med. Chem. 1990, 33, 1330-1336, J. Med. Chem. 1991, 34, 2410-2414 und J. Med. Chem. 1991, 34, 2525-2547, in den Internationalen Patentveröffentlichungen WO 91/12002 und WO 91/14367 und in den Japanischen Patentanmeldungen Kokai Nr. Sho 57-98270 beschrieben sind). Man geht davon aus, daß unter diesen die Europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 253 310 und 324 377 der nächstkommende Stand der Technik ist.
Die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 253 310 offenbart eine Reihe von 1-Phenyl-, 1-Phenethyl- oder 1-Benzylimidazolderivaten, von denen man glaubt, daß sie die Fähigkeit haben, die Aktivität von AII zu inhibieren. Diese Verbindungen des Standes der Technik umfassen eine Anzahl von 1-Biphenylmethylimidazolderivativen, die sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Art der Substituenten an der 4- oder 5-Position des Imidazolrings unterscheiden.
Die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 324 377 offenbart auch eine Reihe solcher Verbindungen. Man geht jedoch nicht davon aus, daß die Aktivitäten all dieser Verbindungen des Standes der Technik, einschließlich solcher Verbindungen, die in den Europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 253 310 und 324 377 offenbart sind, nicht ausreichend sind, so daß wirksamere AII-Antagonisten zum Erzielen besserer klinischer Ergebnisse gesucht werden.
Es wurde nun eine begrenzte Reihe von 1-(Biphenylmethyl)-imidazol-5-carbonsäurederivaten mit hervorragender AII-Rezeptorantagonistenaktivität gefunden, die deshalb als Arzneimittel gegen Bluthochdruck und für die Therapie und Prophylaxe von Herzkrankheiten nützlich sind.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
in der
R¹ eine Propylgruppe darstellt;
R² und R³ jeweils eine Methylgruppe darstellen;
R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt;
R⁵ eine Carboxygruppe darstellt;
R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt;
R⁷ eine Tetrazol-5-yl-Gruppe in 2-Stellung des Benzolrings darstellt, und der Benzolring, welcher die durch R⁶ und R⁷ verkörperten Substituenten trägt, in 4-Stellung der Benzylgruppe ist, an die er gebunden ist,
und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester dieser Verbindung.
Die vorliegende Erfindung beschreibt auch Verbindungen der Formel (I):
in der
R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
R⁴
ein Wasserstoffatom,
eine Methylgruppe oder Ethylgruppe,
eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenoylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Benzoylgruppe oder
eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
R⁵ eine Gruppe der Formel -COOR^5a oder eine Gruppe der Formel -CONR⁸R⁹ darstellt, worin
R^5a darstellt:
ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Benzylgruppe,
eine Alkanoyloxyalkylgruppe, in der der Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
eine Cycloalkanoyloxyalkylgruppe, in der der Cycloalkanoylteil 6 oder 7 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylteil eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylteil eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
eine Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppe, in der der Cycloalkoxyteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome hat und der Alkylteil eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
eine [5-(Phenyl-, Methyl- oder Ethyl-)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]-methylgruppe oder eine Phthalidylgruppe,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom,
eine Methylgruppe,
eine Ethylgruppe oder
eine substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, die mit mindestens einem unter Carboxygruppen, Methoxycarbonylgruppen und Ethoxycarbonylgruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, darstellen
oder R⁸ und R⁹ zusammen eine unsubstituierte Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem unter Carboxygruppen, Methoxycarbonylgruppen und Ethoxycarbonylgruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, darstellen,
R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, ein Fluoratom oder ein Chloratom in 6-Stellung des Benzolrings darstellt,
R⁷ eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl-Gruppe in 2- oder 3-Stellung des Benzolrings darstellt, und
der Benzolring, welcher die durch R⁶ und R⁷ verkörperten Substituenten trägt, in 4-Stellung der Benzylgruppe ist, an die er gebunden ist,
und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester dieser Verbindungen bereit.
Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck bereit, welche eine wirksame Menge eines Mittels gegen Bluthochdruck im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt, worin das Mittel gegen Bluthochdruck mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon oder ein pharmazeutisch geeigneter Ester davon ist.
Die Erfindung stellt außerdem Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon für die Verwendung in einem Therapieverfahren bereit, und stellt außerdem die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneter Salze und Ester davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck in Säugern, beispielsweise in einem Menschen, bereit.
Die Erfindung stellt außerdem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern davon bereit, die im Folgenden eingehender beschrieben werden.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wenn R² oder R³ eine Alkylgruppe ist, diese eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann, während, wenn R¹ eine Alkylgruppe ist, diese eine Alkylgruppe ist, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome hat und die eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein kann, Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl- und die 1-Ethylpropylgruppe umfassen. R¹ stellt stärker bevorzugt eine geradkettige Gruppe dar, d. h. am stärksten bevorzugt eine Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Jede der Gruppen R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, stellt stärker bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder t-Butylgruppe und am stärksten bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe, wenn R⁵ eine Carboxygruppe darstellt, oder eine Isopropyl- oder t-Butylgruppe dar, wenn R⁵ eine Gruppe der Formel -CONR⁸R⁹ darstellt.
Wenn R¹ eine Alkenylgruppe ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe sein, die 3 bis 5 Kohlenstoffatome hat. Beispiele solcher Gruppen umfassen: die 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Ethyl-2-propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Methyl-2-butenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methyl-3-butenyl-, 2-Methyl-3-butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, und die 4-Pentenylgruppe. R¹ stellt vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt eine 1-Propenyl- oder 1-Butenylgruppe dar.
R⁴ kann eine Alkanoylgruppe darstellen. Eine solche Gruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein und 1 bis 5 Kohlenstoffatome haben. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Valeryl- und die Isovalerylgruppe, unter denen die Formyl- und die Acetylgruppe bevorzugt sind.
Wenn R⁴ eine Alkenoylgruppe ist, kann diese 3 bis 5 Kohlenstoffatome haben, und Beispiele umfassen die Acryloyl-, Methacryloyl-, Crotonoyl-, 3-Methyl-2-butenoyl- und die 2-Methyl-2-butenoylgruppe, insbesondere die (E)-2-Methyl-2-butenoylgruppe.
Wenn R⁴ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, hat der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome, d. h. die Gruppe hat als Ganzes 2 bis 5 Kohlenstoffatome, und Beispiele solcher Gruppen umfassen die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- und die Pentyloxycarbonylgruppe, unter denen die Methoxycarbonyl- und die Ethoxycarbonylgruppe bevorzugt sind.
R⁵ stellt eine Gruppe der Formel -COOR^5a oder eine Gruppe der Formel -CONR⁸R⁹ dar. Wenn sie eine Gruppe der Formel -CONR⁸R⁹ darstellt und R⁸ oder R⁹ eine Alkylgruppe darstellen, kann diese eine unsubstituierte Methyl- oder Ethylgruppe oder eine substituierte Methyl- oder Ethylgruppe sein, die mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der unter Carboxygruppen, Methoxycarbonylgruppen und Ethoxycarbonylgruppen ausgewählt ist.
Wenn R⁸ und R⁹ zusammen eine Alkylengruppe darstellen, hat diese 4 bis 5 Kohlenstoffatome und kann substituiert oder unsubstituiert sein. Sie kann auch eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein. Beispiele von unsubstituierten Gruppen umfassen die Ethylethylen-, Tetramethylen- und die Pentamethylengruppe. In solchen Fällen ist die Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe mit 5 oder δ Ringatomen (wobei eines das Stickstoffatom ist), beispielsweise ist sie eine 1-Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinogruppe. Wenn die Gruppe substituiert ist, können ein oder mehrere Substituenten vorhanden sein, die unter der Carboxy-, Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylgruppe ausgewählt sind.
Wenn R⁵ eine Carboxygruppe darstellt (d. h. R^5a stellt ein Wasserstoffatom dar), ist die Verbindung eine Carbonsäure und kann deshalb Ester bilden, in denen die Carboxygruppe durch eine Gruppe der Formel -COOR^5a ersetzt ist, worin R^5a einen wie vorstehend definierten Esterrest darstellt (d. h. R^5a stellt eine Gruppe dar, die kein Wasserstoffatom ist). Sie kann auch Salze bilden, beispielsweise solche, die nachstehend in Bezug auf R⁷ beispielhaft genannt sind.
Der Benzolring, der die durch R⁶ und R⁷ dargestellten Substituenten trägt, befindet sich an der 4-Position der Benzylgruppe, an die er gebunden ist, d. h. die Verbindungen haben die Formel (Ia):
worin
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom an der 6-Position des Benzolrings darstellt.
R⁷ kann eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl-Gruppe darstellen. Wenn sie eine Carboxygruppe darstellt, können die erhaltenen Verbindungen Salze oder Ester bilden. Hinsichtlich der Art dieser Salze oder Ester gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß, wenn sie für den therapeutischen Einsatz vorgesehen sind, sie pharmazeutisch geeignet sind, d. h. sie sollten keine erhöhte oder unannehmbar erhöhte Toxizität oder verminderte oder unannehmbar verminderte Aktivität im Vergleich zur Stammverbindung, d. h. der Säure, haben. Wenn sie für nichttherapeutische Einsätze vorgesehen sind, z. B. als Intermediate bei der Herstellung anderer und möglicherweise aktiverer Verbindungen, gilt selbst diese Einschränkung nicht. Beispiele solcher Salze umfassen: Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Barium oder Kalzium, Salze mit einem anderen Metall, wie Magnesium und Aluminium, Salze organischer Basen, wie ein Salz mit Guanidin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, und Salze mit einer basischen Aminosäure, wie Lysin oder Arginin. Beispiele von Estergruppen sind nachfolgend genannt. Im Stand der Technik ist bekannt, daß bestimmte Esterreste Verbindungen, die diese Esterreste enthalten, Vorteile verleihen, beispielsweise die einfachere und bessere Aufnahme in vivo, und solche Esterreste können, falls gewünscht, in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Beispiele solcher Esterreste umfassen:
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf R¹ beispielhaft genannt werden, und die 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und die Isohexylgruppen;
Halogenalkylgruppen mit 1 bis δ Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in denen der Alkylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ beispielhaft genannt sein kann, beispielsweise die Trifluormethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2-Chlorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Iodethyl-, 4-Fluorbutyl-, 3-Chlorpropyl- und 6-Iodhexylguppen, unter denen die 2,2,2-Trichlorethyl- und die 2-Chlorethylgruppe bevorzugt sind;
Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in denen der Alkylteil wie vorstehend in Bezug auf die vorstehend genannten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt sein kann, beispielsweise die 2-Hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3,4-Dihydroxybutyl- und die 4-Hydroxybutylgruppe, unter denen die 2-Hydroxyethylgruppe bevorzugt ist;
Alkoxyalkyl- und Alkoxyalkoxyalkylgruppen, in denen die Alkoxyteile und der Alkylteil jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben und wie in Bezug auf die nachstehenden Substituenten (b) beziehungsweise die vorstehend genannten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt sein können, wie die Methoxymethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl- und die 2-Methoxyethoxymethylgruppe, unter denen die Methoxymethylgruppe bevorzugt ist;
Phenacylgruppen und Phenacylgruppen, die mit einem oder mehreren Substituenten (b) wie vorstehend definiert und beispielhaft genannt, substituiert sein können, unter denen die unsubstituierte Phenacylgruppe bevorzugt ist;
die Substituenten (b) sind unter Nitrogruppen, Cyangruppen, Halogenatomen, unsubstituierten carbocyclischen Arylgruppen mit 6 bis 10 Ringatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, in denen der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und Alkylendioxy- und Alylidendioxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt;
Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie die Methoxycarbonylmethylgruppe;
Cyanalkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in denen der Alkylteil wie vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt sein kann, wie die 2-Cyanethyl- und die Cyanmethylgruppe;
Alkylthioalkylgruppen, in denen jeder Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und wie vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt sein kann, wie die Methylthiomethyl- und die Ethylthiomethylgruppe;
Arylthioalkylgruppen, in denen der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und wie vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt sein kann, und das Aryl eine aromatische carbocyclische Gruppe ist, die 6 bis 14 (vorzugsweise 6 bis 10 und starker bevorzugt 6 oder 10) Ringatome hat und unsubstituiert oder mit mindestens einem der Substituenten (b) substituiert ist, die vorstehend in Bezug auf die Phenacylgruppen definiert und beispielhaft genannt sind. Beispiele von Arylgruppen umfassen die Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthrenyl-, Anthracenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Propylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 2-Butylphenyl-, 3-Pentylphenyl-, 4-Pentylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 3,5-Dibutylphenyl-, 2,5-Dipentylphenyl-, 2,6-Dipropyl-4-methylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Propoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl -, 2-Butoxyphenyl-, 3-Pentyloxyphenyl- und 4-Pentyloxyphenylgruppen, unter denen die Phenyl 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl- und die 4-Methoxyphenylgruppe am stärksten bevorzugt sind. Ein Beispiel der Arylthioalkylgruppen ist die Phenyl thiomethylgruppe;
Alkylsulfonylalkylgruppen, in denen jeder Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und wie vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt sein kann und unsubstituiert oder mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert sein kann, wie die 2-(Methansulfonyl)ethyl- oder 2-(Trifluormethansulfonyl)ethylgruppe;
Arylsulfonylalkylgruppen, in denen der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und wie vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt sein kann, und der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf die Arylthioalkylgruppen definiert und beispielhaft genannt sein kann, wie die 2-(Benzolsulfonyl)ethyl- und die 2-(p-Toluolsulfonyl)ethylgruppe;
Arylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf die Arylthioalkylgruppen beispielhaft genannt sind;
Aralkylgruppen, in denen der Alkylteil 1 bis 6 (stärker bevorzugt 1 bis 4, noch stärker bevorzugt 1 oder 2 und am stärksten bevorzugt 1) Kohlenstoffatome hat und der Arylteil eine aromatische carbocyclische Gruppe ist, die 6 bis 14 (vorzugsweise 6 bis 10 und stärker bevorzugt 6 oder 10) Ringatome hat und unsubstituiert oder mit mindestens einem der Substituenten (b), die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, substituiert ist. Spezifische Beispiele von Alkylgruppen, die den Alkylteil bilden können, sind solche, die vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen genannt sind, und spezifische Beispiele der Arylgruppen, die den Arylteil ausbilden können, sind solche, die vorstehend in Bezug auf die Arylthiogruppen genannt sind. Beispiele solcher Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, 1-und 2-Naphthylmethyl-, Indenylmethyl-, Phenanthrenylmethyl-, Anthracenylmethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, Phenethyl-, 1-Naphthylethyl-, 2-Naphthylethyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 1-Naphthylpropyl-, 2-Naphthylpropyl-, 3-Naphthylpropyl-, 1-Phenylbutyl-, 2-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-Naphthylbutyl-, 2-Naphthylbutyl-, 3-Naphthylbutyl, 4-Naphthylbutyl-, 1-Phenylpentyl-, 2-Phenylpentyl-, 3-Phenylpentyl-, 4-Phenylpentyl-, 5-Phenylpentyl-, 1-Naphthylpentyl-, 2-Naphthylpentyl-, 3-Naphthylpentyl-, 4-Naphthylpentyl-, 5-Naphthylpentyl-, 1-Phenylhexyl-, 2-Phenylhexyl-, 3-Phenylhexyl-, 4-Phenylhexyl-, 5-Phenylhexyl-, 6-Phenylhexyl-, 1-Naphthylhexyl-, 2-Naphthylhexyl-, 3-Naphthylhexyl-, 4-Naphthylhexyl-, 5-Naphthylhexyl- und 6-Naphthylhexylgruppen. In solchen Fallen, in denen die Aralkylgruppe eine Naphthylgruppe enthält, kann diese eine 1-oder 2-Naphthylgruppe sein. Unter diesen Aralkylgruppen sind solche Gruppen bevorzugt, in denen der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wobei die Benzylgruppe am stärksten bevorzugt ist. Diese Gruppen können unsubstituiert sein oder können mit einem oder mehreren Substituenten (b) substituiert sein, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind. Beispiele solcher substituierten Gruppen umfassen solche unsubstituierten Gruppen, die vorstehend beispielhaft genannt sind, wobei jedoch der Arylteil durch eine der vorstehend genannten substituierten Arylgruppen ersetzt ist. Die unsubstituierten Gruppen sind jedoch bevorzugt;
Gruppen der Formel -SiR^dR^eR^f, in der 1, 2 oder 3 der Gruppen, die von R^d, R^e und R^f dargestellt sind, gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, und 2, 1 oder 0 der Gruppen, die von R^d, R^e und R^f dargestellt sind, gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Arylgruppe, wie vorstehend definiert, darstellen, wobei der Alkylteil und der Arylteil beliebige der Gruppen, die vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt sind, und Arylthioalkylgruppen sein können, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, t-Butyl- und die Phenylgruppe. Beispiele solcher Silylgruppen umfassen die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Methyldiisopropylsilyl-, Methyldi-t-butylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Diphenylmethylsilyl-, Diphenylbutylsilyl-, Diphenylisopropylsilyl- und Phenyldiisopropylsilylgruppen, unter denen die Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- und die Diphenylmethylsilylgruppe bevorzugt sind;
Alkanoyloxyalkylgruppen, in denen jeder der Alkanoylteile und der Alkylteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und wie vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt beziehungsweise R⁴ sein können, und vorzugsweise hat der Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome, und der Alkylteil hat 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und starker bevorzugt hat der Alkanoylteil 2, bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylteil l oder 2 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Alkanoyloxyalkylgruppen umfassen die Formyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Isovaleryloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 1-(Formyloxy)ethyl-, 1-(Acetoxy)ethyl-, 1-(Propionyloxy)ethyl-, 1-(Butyryloxy)ethyl-, 1-(Pivaloyloxy)ethyl-, 1-(Valeryloxy)ethyl-, 1-(Isovaleryloxy)ethyl-, 1-(Hexanoyloxy)ethyl-, 2-(Formyloxy)ethyl-, 2-(Acetoxy)ethyl-, 2-(Propionyloxy)ethyl-, 2-(Butyryloxy)ethyl-, 2-(Pivaloyloxy)ethyl-, 2-(Valeryloxy)ethyl-, 2-(Isovaleryloxy)ethyl-, 2-(Hexanoyloxy)ethyl-, 1-(Formyloxy)propyl-, 1-(Acetoxy)propyl-, 1-(Propionyloxy)propyl-, 1-(Butyryloxy)propyl-, 1-(Pivaloyloxy)propyl-, 1-(Valeryloxy)propyl-, 1-(Isovaleryloxy)propyl-, 1-(Hexanoyloxy)propyl-, 1-(Acetoxy)butyl-, 1-(Propionyloxy)butyl-, 1-(Butyryloxy)butyl-, 1-(Pivaloyloxy)butyl-, 1-(Acetoxy)pentyl-, 1-(Propionyloxy)pentyl-, 1-(Butyryloxy)pentyl-, 1-(Pivaloyloxy)pentyl- und 1-(Pivaloyloxy)hexylgruppen, vorzugsweise die Formyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-(Formyloxy)ethyl-, 1-(Acetoxy)ethyl-, 1-(Propionyloxy)ethyl, 1-(Butyryloxy)ethyl- und 1-(Pivaloyloxy)ethylgruppe, und stärker bevorzugt die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-(Acetoxy)ethyl-, 1-(Propionyloxy)ethyl-, 1-(Butyryloxy)ethyl- und 1-(Pivaloyloxy)ethylgruppe und am stärksten bevorzugt die Pivaloyloxymethyl- und die 1-(Pivaloyloxy)ethylgruppe; Cycloalkanoyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkylteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome hat und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; vorzugsweise hat der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome; Beispiele solcher Cycloalkanoyloxyalkylgruppen umfassen die Cyclopentanoyloxymethyl-, Cyclohexanoyloxymethyl-, 1-(Cyclopentanoyloxy)ethyl-, 1-(Cyclohexanoyloxy)ethyl-, 1-(Cyclopentanoyloxy)propyl-, 1-(Cyclohexanoyloxy)propyl-, 1-(Cyclopentanoyloxy)butyl- und 1-(Cyclohexanoyloxy)butylgruppen, vorzugsweise die Cyclopentanoyloxymethyl-, Cyclohexanoyloxymethyl-, 1-(Cyclopentanoyloxy)ethyl- und 1-(Cyclohexanoyloxy)ethylgruppen; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Alkoxyteil und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, wie vorstehend in Bezug auf die Substituenten (b) beziehungsweise auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt, wobei sowohl der Alkoxyteil als auch der Alkylteil vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; Beispiele solcher Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen umfassen die Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, Butoxycarbonyloxymethyl-, Isobutoxycarbonyloxymethyl-, Pentyloxycarbonyloxymethyl-, Hexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Propoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Butoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-propyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl- und 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexylgruppen, vorzugsweise die Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, Butoxycarbonyloxymethyl-, Isobutoxycarbonyloxymethyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl-, stärker bevorzugt Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, Butoxycarbonyloxymethyl-, Isobutoxycarbonyloxymethyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl- und 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethylgruppen und am stärksten bevorzugt die Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl- und 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethylgruppen;
Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkylteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; vorzugsweise der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; Beispiele solcher Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen umfassen die Cyclopentoxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl-,1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl und 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl gruppen, vorzugsweise die Cyclopentyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-(Cyclopentoxycarbonyloxy)ethyl- und 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylgruppen;
(5-(Aryl- oder Alkyl-)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methylgruppen, in denen der Alkylteil 1 bis δ Kohlenstoffatome hat und wie vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielhaft genannt sein kann, und der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf die Arylthioalkylgruppen definiert und beispielhaft genannt sein kann (und vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist); vorzugsweise hat der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und starker bevorzugt l oder 2 Kohlenstoffatome; Beispiele solcher (5-(Aryl- oder Alkyl-)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methylgruppen umfassen die (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, [5-(4-methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl-, [5-(4-methoxylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl-, [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl-, [5-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppen, vorzugsweise die (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppen und am stärksten bevorzugt die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe; und
Phthalidylgruppen.
Bevorzugte Esterreste sind beispielsweise:
C₁-C₄-Alkylgruppen;
Phenyl-, Naphthyl- und substituierte Phenylgruppen mit einem oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethyoxy-, Fluor- und Chlorsubstituenten, die im Fall von 2 oder 3 Substituenten gleich oder unterschiedlich sein können;
Benzyl-, Diphenylmethyl- und α- und β-Naphthylmethylgruppen und substituierte Benzylgruppen mit einem oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Fluor- und Chlorsubstituenten, die im Fall von 2 oder 3 Substituenten gleich oder unterschiedlich sein können;
Gruppen der Formel SiR^dR^eR^f, in denen 1, 2 oder 3 der Gruppen, die durch R^d, R^e und R^f dargestellt sind, gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und 2, 1 oder 0 Phenylgruppen sind;
Alkanoyloxyalkylgruppen, in denen die Alkanoylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat;
Cycloalkanoyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkylteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat;
Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen sowohl der Alkoxyteil als auch der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat;
Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkylteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat;
[5-(Phenyl- oder Alkyl-)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methylgruppen, in denen der Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome hat; und
Phthalidylgruppen.
Stärker bevorzugte Estergruppen sind beispielsweise
C₁-C₄-Alkylgruppen;
die Benzylgruppe;
Alkanoyloxyalkylgruppen, in denen der Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylteil l oder 2 Kohlenstoffatome hat;
Cycloalkanoyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkylteil 5 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat;
Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat;
Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkylteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat;
[5-(Phenyl- oder Alkyl-)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methylgruppen, in denen der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; und
Phthalidylgruppen.
Die am stärksten bevorzugten Esterreste sind beispielsweise die Pivaloyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, (1-Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und Phthalidylgruppen.
R⁷ stellt bevorzugt eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl-Gruppe dar, und wenn R⁷ eine Carboxygruppe darstellt, sind auch Salze dieser Verbindungen bevorzugt. R⁷ ist an der 2-oder 3-Position der Phenylgruppe und stärker bevorzugt an der 2-Position.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten notwendigerweise mindestens ein basisches Stickstoffatom in dem Imidazolring und können deshalb Säureadditionssalze bilden. Beispiele solcher Säureadditionssalze umfassen: Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und Säureadditionssalze mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze und Ester davon, worin:
R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit l bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
R⁵ eine Gruppe der Formel -COOR^5a oder eine Gruppe der Formel -CONR⁸R⁹ darstellt, worin
R^5a darstellt
ein Wasserstoffatom,
eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
eine Alkanoyloxymethylgruppe, in der der Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat,
eine 1-(Alkanoyloxy)-ethylgruppe, deren Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat,
eine Alkoxycarbonyloxymethylgruppe, deren Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
eine 1-(Alkoxycarbonyloxy)-ethylgruppe, deren Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat,
eine (5-(Phenyl- oder Methyl-)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylgruppe oder
eine Phthalidylgruppe,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Methoxycarbonylmethylgruppe, eine Ethoxycarbonylmethylgruppe oder eine Carboxymethylgruppe darstellen oder R⁸ und R⁹ zusammen eine Tetramethylen-, Pentamethylen-, 1-Carboxytetramethylen- oder 1-Carboxypentamethylengruppe darstellen,
R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, ein Fluratom oder ein Chloratom in 6-Stellung des Benzolrings darstellt,
R⁷ eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl-Gruppe in 2-Stellung des Benzolrings darstellt, und
der Benzolring, der die durch R⁶ und R⁷ verkörperten Substituenten trägt, in 4-Stellung der Benzylgruppe ist, an die er gebunden ist.
Die am stärksten bevorzugten Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze und Ester davon, worin:
R¹ eine Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellt,
R² und R³ jeweils eine Methylgruppe darstellen,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R⁵ eine Gruppe der Formel -COOR^5a darstellt, in der R^5a ein Wasserstoffatom, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonyloxymethylgruppe, eine 1-(Ethoxycarbonyloxy)-ethylgruppe, eine Isopropoxycarbonyloxymethylgruppe, eine 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-ethylgruppe, eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe oder eine Phthalidylgruppe darstellt,
R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt,
R⁷ eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl-Gruppe in 2-Stellung des Benzolrings darstellt und
der Benzolring, der die durch R⁶ und R⁷ dargestellten Substituenten trägt, in 4-Stellung der Benzylgruppe ist, an die er gebunden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen enthalten und können deshalb optisch Isomere bilden. Obwohl alle diese hierin durch eine einzige Molekularformel dargestellt sind, umfaßt die vorliegende Erfindung sowohl die individuellen isolierten Isomere als auch die Gemische, einschließlich Racemate davon. Wenn stereospezifische Syntheseverfahren eingesetzt werden oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können die individuellen Isomere direkt hergestellt werden. Andererseits können, wenn ein Gemisch von Isomeren hergestellt wird, die individuellen Isomere durch herkömmliche Auflösungsverfahren erhalten werden.
Spezifische Beispiele von einzelnen erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den folgenden Formeln (I-1), (I-2), (I-3) und (I-5) gezeigt:
In diesen Formeln sind die Bedeutungen der verschiedenen Substituentengruppen in den folgenden Tabellen 1, 2, 3 und 5 angegeben, wobei Tabelle 1 die Formel (I-1), Tabelle 2 die Formel (I-2), Tabelle 3 die Formel (I-3) und Tabelle 5 die Formel (I-5) betrifft. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Ac: Acetyl
Boz: Benzoyl
Bu: Butyl
tBu: t-Butyl
Buc: Butoxycarbonyl
iBuc: Isobutoxycarbonyl
Bz: Benzyl
Et: Ethyl
Etc: Ethoxycarbonyl
Fo: Formyl
cHx: Cyclohexyl
Me: Methyl
Mec: Methoxycarbonyl
Mod: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl
Phth: Phthalidyl
Piv: Pivaloyl
Pn: Pentyl
cPn: Cyclopentyl
Pr: Propyl
iPr: Isopropyl
iPrc: Isopropoxycarbonyl
Tz: Tetrazol-5-yl

Verbindung Nr.	R¹	R²	R³	R⁴	R^5a	R⁶	R^7a
1-31	Bu	Me	Me	H	H	H	H
1-32	Bu	Me	Me	H	Et	H	H
1-33	Bu	Me	Me	H	Bu	H	H
1-34	Bu	Me	Me	H	Me	H	H
1-35	Bu	Me	Me	H	PivOCH2-	H	H
1-36	Bu	Me	Me	H	Mod	H	H
1-37	Bu	Me	Me	Me	H	H	H
1-38	Bu	Me	Me	Me	Et	H	H
1-39	Bu	Me	Me	Fo	H	H	H
1-40	Bu	Me	Me	Fo	Et	H	H
1-41	Bu	Me	Me	Ac	H	H	H
1-42	Bu	Me	Me	Ac	Et	H	H
1-43	Bu	Me	Me	Boz	H	H	H
1-44	Bu	Me	Me	Boz	Et	H	H
1-45	Bu	Me	Me	H	H	Cl	H
1-46	Bu	Me	Me	H	Et	Cl	H
1-47	Bu	Me	Me	H	H	OMe	H
1-48	Bu	Me	Me	H	Et	OMe	H
1-49	Pr	Me	Me	H	H	H	H
1-50	Pr	Me	Me	H	Et	H	H
1-51	Pr	Me	Me	Ac	Et	H	H
1-52	Pr	Me	Me	H	H	OMe	H
1-53	Pr	Me	Me	H	Et	OMe	H
1-54	Pn	Me	Me	H	H	H	H
1-55	Pn	Me	Me	H	Et	H	H
1-82	Bu	Et	Me	H	H	H	H
1-83	Bu	Et	Me	H	Et	H	H
1-84	Bu	Et	Et	H	H	H	H
1-85	Bu	Et	Et	H	Et	H	H
1-86	Bu	Et	Et	H	H	Cl	H
1-87	Bu	Et	Et	H	Et	Cl	H
1-88	Bu	Et	Et	H	H	OMe	H
1-89	Bu	Et	Et	H	Et	OMe	H
1-108	Pr	Me	Me	H	H	Cl	H
1-109	Pr	Me	Me	H	Et	Cl	H
1-110	Pr	Me	Me	H	H	H	Et
1-111	Pr	Me	Me	H	H	H	Bu
1-112	Pr	Me	Me	H	H	H	PivOCH₂-
1-113	Bu	Me	Me	H	H	H	Et
1-114	Bu	Me	Me	H	H	H	Bu
1-115	Bu	Me	Me	H	H	H	PivOCH₂-
1-116	Bu	Me	Me	Mec	H	H	H
1-117	Bu	Me	Me	Etc	H	H	H
1-118	Bu	Me	Me	H	Et	H	tBu
1-119	Pr	Me	Me	H	Et	H	tBu
1-120	Bu	Me	Me	H	H	F	H
1-122	Bu	Me	Me	H	H	Cl	tBu
1-123	Bu	Me	Me	H	Et	Cl	tBu
1-124	Bu	Me	Me	H	H	OMe	tBu
1-125	Bu	Me	Me	H	Et	OMe	tBu
1-126	Pr	Me	Me	H	H	Cl	tBu
1-127	Pr	Me	Me	H	Et	Cl	tBu
1-128	Pr	Me	Me	H	H	OMe	tBu
1-129	Pr	Me	Me	H	Et	OMe	tBu
1-130	Et	Me	Me	H	Et	H	tBu
1-131	Et	Me	Me	H	Et	H	H
1-132	Et	Me	Me	H	H	H	H

Verbindung Nr.	_R1	R²	_R3	_R4	R^5a	R⁶	R⁷
2-1	Pr	Me	Me	H	H	H	2-Tz
2-2	Bu	Me	Me	H	H	H	2-Tz
2-3	Pn	Me	Me	H	H	H	2-Tz
2-4	-CN=CH-Et	Me	Me	H	H	H	2-Tz
2-5	Pr	Me	Me	Me	H	H	2-Tz
2-6	Bu	Me	Me	Me	N	H	2-Tz
2-7	Pr	Me	Me	H	Et	H	2-Tz
2-8	Bu	Me	Me	H	Et	H	2-Tz
2-9	Pr	Me	Me	H	Me	H	2-Tz
2-10	Bu	Me	Me	H	Me	H	2-Tz
2-11	Pr	Me	Me	Me	Me	H	2-Tz
2-12	Bu	Me	Me	Me	Me	H	2-Tz
2-13	Pr	Me	Me	Me	Et	H	2-Tz
2-14	Bu	Me	Me	Me	Et	H	2-Tz
2-15	Pr	Me	Me	H	PivOCH₂-	H	2-Tz
2-16	Bu	Me	Me	H	PivOCH₂-	H	2-Tz
2-17	Pr	Me	Me	H	Mod	H	2-Tz
2-18	Bu	Me	Me	H	Mod	H	2-Tz
2-19	Pr	Me	Me	H	EtcOCH₂-	H	2-Tz
2-20	Bu	Me	Me	H	EtcOCH₂-	H	2-Tz
2-21	Pr	Me	Me	H	iPrcOCH₂-	H	2-Tz
2-22	Bu	Me	Me	H	iPrcOCH₂-	H	2-Tz
2-23	Pr	Me	Me	H	1-(EtcO)Et	H	2-Tz
2-24	Bu	Me	Me	H	1-(EtcO)Et	H	2-Tz
2-25	Pr	Me	Me	H	1-(iPrcO)Et	H	2-Tz
2-26	Bu	Me	Me	H	1-(iPrcO)Et	H	2-Tz
2-27	Pr	Me	Me	Me	EtcOCH₂-	H	2-Tz
2-28	Bu	Me	Me	Me	EtcOCH₂-	H	2-Tz
2-29	Pr	Me	Me	Me	iPrcOCH₂-	H	2-Tz
2-30	Bu	Me	Me	Me	iPrcOCH₂-	H	2-Tz
2-31	Pr	Me	Me	Me	PivOCH₂-	H	2-Tz
2-32	Bu	Me	Me	Me	PivOCH₂-	H	2-Tz
2-33	Pr	Me	Me	H	H	6-Cl	2-Tz
2-34	Bu	Me	Me	H	H	6-Cl	2-Tz
2-35	Pr	Me	Me	H	H	6-OMe	2-Tz
2-36	Bu	Me	Me	H	H	6-OMe	2-Tz
2-37	Pr	Me	Et	H	H	H	2-Tz
2-38	Bu	Me	Et	H	H	H	2-Tz
2-39	Pr	Et	Et	H	H	H	2-Tz
2-40	Bu	Et	Et	H	H	H	2-Tz
2-41	Pr	Me	Me	H	Bz	H	2-Tz
2-42	Pr	Me	Me	H	Bu	H	2-Tz
2-43	Bu	Me	Me	H	Bz	H	2-Tz
2-44	Bu	Me	Me	H	Bu	H	2-Tz
2-45	Pr	Et	Et	H	Et	H	2-Tz
2-46	Pr	Me	Me	H	H	H	3-Tz
2-49	Pr	Me	Me	H	Fo	H	2-Tz
2-50	Pr	Me	Me	H	Ac	H	2-Tz
2-51	Pr	Me	Me	H	H	6-Cl	3-Tz
2-52	Bu	Me	Me	H	H	6-Cl	3-Tz
2-53	Pr	Me	Me	H	H	6-OMe	3-Tz
2-54	Bu	Me	Me	H	H	6-OMe	3-Tz
2-55	Pr	Me	Et	H	H	H	3-Tz
2-56	Bu	Me	Et	H	H	H	3-Tz
2-57	Pr	Et	Et	H	H	H	3-Tz
2-58	Bu	Et	Et	H	H	H	3-Tz
2-59	Pr	Me	Me	Me	Et	H	3-Tz
2-60	Pr	Me	Me	Me	H	H	3-Tz
2-61	Bu	Me	Me	Me	Et	H	3-Tz
2-62	Bu	Me	Me	Me	H	H	3-Tz
2-63	Pr	Et	Et	H	Et	H	3-Tz
2-64	Pr	Me	Et	Me	H	H	2-Tz
2-65	Pr	Me	Me	H	Phth	H	2-Tz
2-66	Pr	Me	Me	Me	Mod	H	2-Tz
2-67	Bu	Me	Me	Me	Mod	H	2-Tz
2-68	Et	Me	Me	H	H	H	2-Tz
2-69	Et	Me	Me	H	PivOCH₂-	H	2-Tz
2-70	Et	Me	Me	H	EtcOCH₂-	H	2-Tz
2-71	Et	Me	Me	H	iPrcOCH₂-	H	2-Tz
2-72	Et	Me	Me	H	Et	H	2-Tz
2-73	Et	Me	Me	H	Mod	H	2-Tz
2-74	Et	Me	Me	H	Phth	H	2-Tz
2-75	Et	Me	Me	Me	H	H	2-Tz
2-76	Et	Me	Me	Me	PivOCH₂-	H	2-Tz
2-77	Et	Me	Me	Me	Mod	H	2-Tz

Verbindung Nr.	R¹	R²	R³	R⁴	R^5a
3-1	Pr	Me	Me	H	PivOCH₂-
3-2	Pr	Me	Me	H	AcOCH₂-
3-3	Pr	Me	Me	H	1-(PivO)Et
3-4	Pr	Me	Me	H	1-(AcO)Et
3-5	Pr	Me	Me	H	cPnCO.OCH₂-
3-6	Pr	Me	Me	H	cHxCO.OCH₂-
3-7	Pr	Me	Me	H	MecOCH₂-
3-8	Pr	Me	Me	H	1-(MecO)Et
3-9	Pr	Me	Me	H	EtcOCH₂-
3-10	Pr	Me	Me	H	1-(EtcO)Et
3-13	Pr	Me	Me	H	iPrcOCH₂-
3-14	Pr	Me	Me	H	1-(iPrcO)Et
3-17	Pr	Me	Me	H	cPnO.CO.OCH₂-
3-18	Pr	Me	Me	H	cHxO.CO.OCH₂-
3-19	Pr	Me	Me	H	BucOCH₂-
3-20	Pr	Me	Me	H	1-(BucO)Et
3-21	Pr	Me	Me	H	iBucOCH₂-
3-22	Pr	Me	Me	H	1-(iBucO)Et
3-23	Pr	Me	Me	H	1-(cPnO.CO.O)Et
3-24	Pr	Me	Me	H	1-(cHxO.CO.O)Et
3-25	Pr	Me	Me	H	Mod
3-26	Pr	Me	Me	H	Phth
3-27	Bu	Et	Et	H	PivOCH₂-
3-28	Bu	Me	Me	H	AcOCH₂-
3-29	Bu	Me	Me	H	1-(PivO)Et
3-30	Bu	Me	Me	H	1-(AcO)Et
3-31	Bu	Me	Me	H	cPnCO.OCH₂-
3-32	Bu	Me	Me	H	cHxCO.OCH₂-
3-33	Bu	Me	Me	H	MecOCH₂-
3-34	Bu	Me	Me	H	1-(MecO)Et
3-35	Bu	Me	Me	H	EtcOCH₂-
3-36	Bu	Me	Me	H	1-(EtcO)Et
3-39	Bu	Me	Me	H	iPrcOCH₂-
3-40	Bu	Me	Me	H	1-(iPrcO)Et
3-43	Bu	Me	Me	H	cPnO.CO.OCH₂-
3-44	Bu	Me	Me	H	cHxO.CO.OCH₂-
3-45	Bu	Me	Me	H	BucOCH₂-
3-46	Bu	Me	Me	H	1-(BucO)Et
3-47	Bu	Me	Me	H	iBucOCH₂-
3-48	Bu	Me	Me	H	1-(iBucO)Et
3-49	Bu	Me	Me	H	1-(cPnO.CO.O)Et
3-50	Bu	Me	Me	H	1-(cHxO.CO.O)Et
3-51	Bu	Et	Et	H	Mod
3-52	Bu	Me	Me	H	Phth
3-53	Pr	Me	Me	Me	PivOCH₂-
3-54	Pr	Me	Me	Me	AcOCH₂-
3-55	Pr	Me	Me	Me	1-(PivO)Et
3-56	Pr	Me	Me	Me	1-(AcO)Et
3-57	Pr	Me	Me	Me	cPnCO.OCH₂-
3-58	Pr	Me	Me	Me	cHxCO.COH₂-
3-59	Pr	Me	Me	Me	MecOCH₂-
3-60	Pr	Me	Me	Me	1-(MecO)Et
3-61	Pr	Me	Me	Me	EtcOCH₂-
3-62	Pr	Me	Me	Me	1-(EtcO)Et
3-65	Pr	Me	Me	Me	iPrcOCH₂-
3-66	Pr	Me	Me	Me	1-(iPrcO)Et
3-69	Pr	Me	Me	Me	cPnO.CO.OCH₂-
3-70	Pr	Me	Me	Me	cHxO.CO.COH₂-
3-71	Pr	Me	Me	Me	BucOCH₂-
3-72	Pr	Me	Me	Me	1-(BucO)Et
3-73	Pr	Me	Me	Me	iBucOCH₂-
3-74	Pr	Me	Me	Me	1-(iBucO)Et
3-75	Pr	Me	Me	Me	1-(cPnO.CO.O)Et
3-76	Pr	Me	Me	Me	1-(cHxO.CO.O)Et
3-77	Pr	Me	Me	Me	Mod
3-78	Pr	Me	Me	Me	Phth
3-79	Bu	Me	Me	Me	PivOCH₂-
3-80	Bu	Me	Me	Me	AcOCH₂-
3-81	Bu	Me	Me	Me	1-(PivO)Et
3-82	Bu	Me	Me	Me	1-(ACO)Et
3-83	Bu	Me	Me	Me	cPnCO.COH₂-
3-84	Bu	Me	Me	Me	cHxCO.COH₂-
3-85	Bu	Me	Me	Me	MecOCH₂-
3-86	Bu	Me	Me	Me	1-(MecO)Et
3-87	Bu	Me	Me	Me	EtcOCH₂-
3-88	Bu	Me	Me	Me	1-(ECcO)Et
3-91	Bu	Me	Me	Me	iPrcOCH₂-
3-92	Bu	Me	Me	Me	1-(iPrcO)Et
3-95	Bu	Me	Me	Me	cPnO.CO.COH₂-
3-96	Bu	Me	Me	Me	cHxO.CO.COH₂-
3-97	Bu	Me	Me	Me	BucOCH₂-
3-98	Bu	Me	Me	Me	1-(BucO)Et
3-99	Bu	Me	Me	Me	iBucOCH₂-
3-100	Bu	Me	Me	Me	1-(iBucO)Et
3-101	Bu	Me	Me	Me	1-(cPnO.CO.O)Et
3-102	Bu	Me	Me	Me	1-(cHxO.CO.O)Et
3-103	Bu	Me	Me	Me	Mod
3-104	Bu	Me	Me	Me	Phth
3-105	Et	Me	Me	H	PivOCH₂-
3-106	Et	Me	Me	H	AcOCH₂-
3-107	Et	Me	Me	H	EtcOCH₂-
3-108	Et	Me	Me	H	1-(EtcO)Et
3-109	Et	Me	Me	H	iPrcOCH₂-
3-110	Et	Me	Me	H	1-(iPrcO)Et
3-111	Et	Me	Me	H	Mod
3-112	Et	Me	Me	H	Phth
3-113	Pn	Me	Me	H	PivOCH₂-
3-114	Pn	Me	Me	H	AcOCH₂-
3-115	Pn	Me	Me	H	EtcOCH₂-
3-116	Pn	Me	Me	H	1-(EtcO)Et
3-117	Pn	Me	Me	H	iPrcOCH₂-
3-118	Pn	Me	Me	H	1-(iPrcO)Et
3-119	Pn	Me	Me	H	Mod
3-120	Pn	Me	Me	H	Phth
3-121	Pr	Me	Et	H	PivOCH₂-
3-122	Pr	Me	Et	H	AcOCH₂-
3-123	Pr	Me	Et	H	EtcOCH₂-
3-124	Pr	Me	Et	H	1-(EtcO)Et
3-125	Pr	Me	Et	H	iPrcOCH₂-
3-126	Pr	Me	Et	H	1-(iPrcO)Et
3-127	Pr	Me	Et	H	Mod
3-128	Pr	Me	Et	H	Phth
3-129	Pr	Et	Et	H	PivOCH₂-
3-130	Pr	Et	Et	H	AcOCH₂-
3-131	Pr	Et	Et	H	EtcOCH₂-
3-132	Pr	Et	Et	H	1-(EtcO)Et
3-133	Pr	Et	Et	H	iPrcOCH₂-
3-134	Pr	Et	Et	H	1-(iPrcO)Et
3-135	Pr	Et	Et	H	Mod
3-136	Pr	Et	Et	H	Phth

Verbindung Nr.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁷	R⁸	R⁹
5-7	Pr	Me	Me	H	COOH	H	H
5-8	Pr	Me	Et	H	COOH	H	H
5-38	Pr	Me	Me	H	Tz	H	H
5-39	Pr	Me	Et	H	Tz	H	H
5-69	Bu	Me	Me	H	COOH	H	H
5-70	Bu	Me	Et	H	COOH	H	H
5-100	Bu	Me	Me	H	Tz	H	H
5-101	Bu	Me	Et	H	Tz	H	H
5-333	Bu	iPr	iPr	H	COOH	H	H
5-338	Pr	Me	Me	H	-COOCH₂OPiv	H	H
5-341	Pr	Me	Me	H	-COOMod	H	H
5-344	Bu	Me	Me	H	-COOCH₂OPiv	H	H
5-347	Bu	Me	Me	H	-COOMod	H	H

Unter den vorstehend aufgelisteten Verbindungen sind die Verbindungen mit den folgenden Nummern bevorzugt: 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-39, 1-41, 1-49, 1-54, 1-82, 1-84, 1-132, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-49, 2-56, 2-64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-27, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-52, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105, 3-107, 3-109, 3-111, 3-112, 3-121, 3-127, 3-128, 3-129, 3-135 und 3-136, unter denen die Verbindungen mit den Nrn. 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-49, 1-54, 1-132, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-35, 3-39, 3-40, 3-52, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105, 3-107, 3-109, 3-111 und 3-112 stärker bevorzugt sind, und die Verbindungen mit den Nrn. 1-31, 1-35, 1-36, 1-49, 1-132, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77 und 3-78 noch stärker bevorzugt sind. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen mit den Nrn.:
1-31. 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carbonsäure;
1-35. Pivaloyloxymethyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat;
1-36. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat;
1-49. 1-((2'-Carboxybiphenyl-4-yl)-methyl)-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure;
1-132. 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carbonsäure;
2-1. 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure;
2-2. 2-Butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure;
2-15. Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat;
2-16. Pivaloyloxymethyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat;
2-17. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat;
2-18. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat;
2-19. Ethoxycarbonyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat;
2-21. Isopropoxycarbonyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat;
2-23. 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat;
2-25. 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat;
2-69. Pivaloyloxymethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat;
2-73. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]-phenyl}methylimidazol-5-carboxylat;
3-1. Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat;
3-25. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat; und
3-26. Phthalidyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat;
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, die dem Stand der Technik für die Herstellung von Verbindungen dieses Typs bekannt sind.
Im allgemeinen können die Verbindungen beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin:
R¹ wie vorstehend definiert ist und R^d eine Gruppe der Formel
darstellt, worin R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, oder R^d eine Gruppe der Formel -COOR^f darstellt, worin R^f eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt, R^d eine Gruppe der Formel -COR² darstellt, worin R² wie vorstehend definiert ist, oder R^d eine Cyangruppe darstellt, und
R^e eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel -COOR^f darstellt, worin R^f wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin: R⁶ wie vorstehend definiert ist, R^7a eine Schutzgruppe für Carboxygruppen, eine Cyangruppe, eine geschützte Tetrazol-5-yl-Gruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe darstellt und X ein Halogenatom darstellt,
wobei eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird:
worin R^d, R^e, R¹, R⁶ und R⁷ ^a wie vorstehend definiert sind, und Entfernen der Schutzgruppen in beliebiger Reihenfolge und, falls erforderlich, Umwandeln der Gruppe R^d in eine Gruppe der Formel
worin R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und, falls erforderlich, Umwandeln der Gruppe R^e in eine Gruppe R⁵, Umwandeln der Gruppe R^7a in eine Gruppe R⁷, oder Alkylieren
Vorzugsweise stellt R^e eine Schutzgruppe für Carboxygruppen dar, wenn R^7a eine Schutzgruppe für Carboxygruppen, eine Cyangruppe, eine geschützte Tetrazolylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe darstellt, und stellt R^e eine Cyangruppe dar, wenn R^7a eine Schutzgruppe für Carboxygruppen oder eine geschützte Tetrazolylgruppe darstellt.
Genauer gesagt können die erfindungsgemäßen Verbindungen wie in den nachstehenden Reaktionsschemata A bis F beschrieben hergestellt werden.
Reaktionsschema A:
In diesem Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Imidazol-5-carbonsäure oder eines Esters davon der Formel (V) mit einem Biphenylmethylhalogenid der Formel (III) und dann, falls gewünscht, durch Entfernen der Schutzgruppen, Umwandeln der Gruppe der Formel -COOR^5a in eine beliebige Gruppe, die durch R⁵ dargestellt wird, Umwandeln der Gruppe, die durch R^7a dargestellt wird, in eine beliebige andere Gruppe, die durch R⁷ dargestellt ist, und/oder Alkylieren oder Acylieren einer Hydroxygruppe in R⁴, wie nachfolgend gezeigt, hergestellt: Reaktionsschema A:
Im vorstehenden Reaktionsschema sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R^7a und X wie vorstehend definiert, und R^5a stellt vorzugsweise eine Gruppe dar, die nicht ein Wasserstoffatom ist. Wenn R^7a eine geschützte Carboxygruppe darstellt, kann die Schutzgruppe ein beliebiger der Esterreste sein, die vorstehend in Bezug auf R^5a und R⁷ genannt würden. Alternativ dazu kann R^7a eine Carbamoylgruppe oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel -CONHR sein, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, beispielsweise eine beliebige der Gruppen, die vorstehend in Bezug auf die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen genannt sind. Beispiele solcher Carbamoylgruppen, die von R^7a dargestellt sind, umfassen die Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl Propylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, t-Butylcarbamoyl-, Pentylcarbamoyl-, t-Pentylcarbamoyl- und die Hexylcarbamoylgruppe, unter denen die Carbamoyl-, t-Butylcarbamoyl- und die t-Pentylcarbamoylgruppen bevorzugt sind. Wenn R^7a eine geschützte Tetrazolylgruppe darstellt, kann die Schutzgruppe eine beliebige Schutzgruppe sein, die üblicherweise eingesetzt wird, um Tetrazolylgruppen in herkömmlichen Verbindungen dieses Typs zu schützen. Beispiele geeigneter Schutzgruppen umfassen die Aralkylgruppen, die vorstehend in Bezug auf die Estergruppen für R⁷ definiert und beispielhaft genannt sind, bevorzugt sind jedoch eine Benzyl-, Diphenylmethyl-(benzhydryl)- oder Triphenylmethyl-(trityl)gruppe, am stärksten bevorzugt eine Tritylgruppe.
X stellt ein Halogenatom dar, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom.
In Stufe A1 diese Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel (Ia) durch Umsetzen einer Imidazol-5-carboxylatverbindung der Formel (V) mit einer Biphenylmethylverbindung der Formel (III) hergestellt. Die Reaktion findet üblicherweise und bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Anwesenheit einer Base statt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder t-Butanol, Amide, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Nitrile, wie Acetonitril, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Unter diesen sind Amide, Ketone, Nitrile und Sulfoxide bevorzugt.
Die Art der in der Reaktion eingesetzten Base ist ebenfalls. nicht kritisch, so daß jede Base in dieser Reaktion eingesetzt werden kann, die mit der Säure H-X umgesetzt werden kann. Bevorzugte Beispiele von Basen, die eingesetzt werden können, umfassen: Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid oder Lithiummethoxid, und Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat. Unter diesen sind Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydride oder Alkalimetallalkoxide bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 100°C, starker bevorzugt von 0°C bis 80°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (Ia) aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck, Mischen des Rückstandes mit Wasser, Extrahieren des Rückstandes mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen des Extraktes beispielsweise über wasserfreiem Natriumsulfat und Abtrennen des Lösungsmittels von dem Produkt durch Destillation. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
Stufe A2 kann eine beliebige oder (falls zweckmäßig) mehrere der folgenden Reaktionen umfassen:

(i) Entfernen der Schutzgruppen für Carboxygruppen von der Gruppe der Formel -COOR^5a und/oder der Gruppe R^7a entweder selektiv oder nicht-selektiv, um sie in eine freie Carboxygruppe oder in freie Carboxygruppen umzuwandeln, wie sie durch R⁵ beziehungsweise R⁷ dargestellt sind;
(ii) Verestern einer beliebigen der freien Carboxygruppen, wobei ein Ester der Gruppe erhalten wird, der beispielsweise vorstehend in Bezug auf R⁷ genannt wird;
(iii) Umwandeln einer solchen freien Carboxygruppe, die durch R⁵ dargestellt ist, in eine Gruppe der Formel -CONR⁸R⁹;
(iv) Entfernen der Schutzgruppe für die Tetrazolylgruppe;
(v) Umwandeln einer Cyangruppe, die durch R^7a dargestellt ist, in eine Tetrazolylgruppe;
(vi) Umwandeln einer Monoalkylcarbamoylgruppe oder einer Carbamoylgruppe, die durch R^7a dargestellt ist, zunächst in eine Cyangruppe und dann in eine Tetrazolylgruppe;
(vii) wenn R⁴ eine aliphatische Acylgruppe darstellt, die als eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen angesehen werden kann, das Entfernen der Schutzgruppe, um eine Verbindung herzustellen, worin R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt; und
(viii) wenn R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, das Alkylieren oder Acylieren dieser Gruppe.

(i) Entfernen der Schutzgruppe für Carboxygruppen:
Die Art der Reaktion, die zum Entfernen der Schutzgruppe für Carboxygruppen eingesetzt wird, hängt natürlich von der Art der zu entfernenden Gruppe ab, wobei solche Reaktionen auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. Beispielsweise kann, wenn die Schutzgruppe für Carboxygruppen eine Aralkylgruppe ist, wie eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion in Anwesenheit von Wasserstoff, der entweder unter Atmosphärendruck oder über Atmosphärendruck sein kann, beispielsweise bis zu dem 5-fachen Atmosphärendruck, entfernt werden. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder einer Carbonsäure, wie Essigsäure) und in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Jeder Katalysator, der üblicherweise für die katalytische Hydrierung oder Reduktion eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen eingesetzt werden, vorzugsweise Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid.
Wenn die Schutzgruppe für Carboxygruppen eine t-Butyl- oder Diphenylmethylgruppe ist, kann sie durch Umsetzen der geschützten Verbindung mit einer Säure (vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) in einem inerten Lösungsmittel (einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Wasser, oder einem Gemisch von Wasser und einem oder mehr der vorstehend genannten Lösungsmittel) entfernt werden.
Wenn die Schutzgruppe für Carboxygruppen eine Silylgruppe ist, kann diese eine Gruppe der Formel -SiR^dR^eR^f sein, worin R^d, R^e und R^f wie vorstehend definiert sind. In diesem Fall kann die Schutzgruppe durch Umsetzen der geschützten Verbindung mit einer Säure (vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) oder mit einem Fluorsalz, wie Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt (vorzugsweise: ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, ein Amid, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, Wasser, oder ein Gemisch von Wasser und einem oder mehr der vorstehenden organischen Lösungsmittel). Wenn die Schutzgruppe für Carboxygruppen ein Esterrest ist, kann die Schutzgruppe durch Hydrolyse unter Einsatz einer Base (vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Wasser, oder ein Gemisch von Wasser und einem oder mehr der vorstehenden organischen Lösungsmittel) entfernt werden. Wenn R” eine. Acylgruppe darstellt, wird sie im Verlauf dieser Reaktion gleichzeitig entfernt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, stärker bevorzugt etwa Raumtemperatur bis 60°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden, wobei die Art der verfahren von der Art der Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe abhängt. Beispielsweise kann, wenn die Entfernung der Schutzgruppe durch katalytische Reduktion durchgeführt wird, das gewünschte Produkt durch Abfiltrieren des Katalysators und nachfolgendes Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnen werden. Wenn das Entfernen der Schutzgruppe unter Einsatz einer Säure durchgeführt wird, kann das gewünschte Produkt durch Sammeln des Niederschlags in dem Reaktionssystem durch Filtration oder durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches gewonnen werden. Wenn das Entfernen der Schutzgruppe durch alkalische Hydrolyse durchgeführt wird, kann das gewünschte Produkt durch Abdestillieren des Lösungsmittels und nachfolgendes Neutralisieren des Rückstandes mit einer wäßrigen Säure und dann durch Sammeln des Niederschlags in dem wäßrigen Lösungsmittel durch Filtration gewonnen werden. Alternativ dazu kann es durch Neutralisieren der wäßrigen Schicht, die durch Extrahieren des Reaktionsgemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Ethylacetat oder Diethylether) erhalten wird, durch Extrahieren der neutralisierten Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Ethylacetat) und dann durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnen werden. Das Reaktionsprodukt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
Jede der Schutzgruppen, die durch R^5a und R^7a dargestellt ist, kann selektiv durch geeignete Auswahl der Schutzgruppen und spezifische Reaktionsbedingungen zur Entfernung derselben, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, selektiv eliminiert werden.
(ii) Veresterung
Wenn eine Verbindung, die eine oder mehr freie Carboxygruppen enthält, hergestellt wird, kann diese Gruppe oder können diese Gruppen durch in der organischen Chemie bekannte Verfahren verestert werden. Beispielsweise kann die Reaktion durch Umsetzen der korrespondierenden Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel R^5b-Y (worin R^5b eine beliebige der Gruppen darstellen kann, die vorstehend für R^5a, außer ein Wasserstoffatom, definiert sind, und Y ein Halogenatom darstellt, wie ein Chlor-, Brom- oder Todatom, eine Gruppe der Formel -OSO₃R^5b (worin R^5b wie vorstehend definiert ist) oder eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe) durchgeführt werden. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base durchgeführt, beispielsweise: ein organisches Amin, wie Triethylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin, ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat. Die Reaktion wird ebenfalls üblicherweise und bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt (vorzugsweise: ein Amid, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, vorzugsweise ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, oder ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan). Wenn die gewünschte Estergruppe eine Alkylgruppe ist, kann die Reaktion durch Umsetzen der Carbonsäure mit dem korrespondierenden Dialkylsulfat durchgeführt werden.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, stärker bevorzugt von 20°C bis 80°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, da die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, starker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Wenn die Schutzgruppe für Carboxygruppen eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist, kann die Veresterungsreaktion durch Umsetzen der korrespondierenden Carbonsäure mit einem C₁-C₆–Alkohol, wie Metanol, Ethanol, Propanol oder Hexanol, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise: einer der C₁-C₆-Alkohole, der wie vorstehend beschrieben als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C während 1 bis 24 Stunden oder durch Umsetzen der korrespondierenden Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise: ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt werden, wobei das korrespondierende Acylhalogenid erhalten wird, das dann mit dem korrespondierenden Alkohol in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Benzol oder Methylenchlorid) in Anwesenheit einer Base (beispielsweise Triethylamin, wobei jedoch im Fall des t-Butylesters als bevorzugte Base Kalium-t-butoxid eingesetzt wird) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 10 Stunden umgesetzt wird. Die gewünschte Verbindung kann durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise durch ein Verfahren, das dem in Stufe A1 beschriebenen ähnlich ist, gewonnen werden.
(iii) Bildung einer Carbamoylgruppe
Die Umwandlung einer Carboxygruppe, die durch R⁵ dargestellt ist, in eine Gruppe der Formel -CONR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie vorstehend definiert sind, kann unter Einsatz bekannter Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen der Carbonsäureverbindung, worin die Gruppe R⁷ geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel (VI): R⁸R⁹NH (VI) worin R⁸ und R⁹ wie vorstehend definiert sind.
Diese Reaktion besteht aus der Bildung einer Peptidbindung und ist in der organischen synthetischen Chemie im allgemeinen gut bekannt. Sie kann in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, stärker bevorzugt ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ein Ester, wie Ethylacetat, ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Amid, wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.
Beispiele von Kondensationsmitteln, die in dieser Reaktion eingesetzt werden können, umfassen: Carbodiimide, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Phosphorylverbindungen, wie Diphenylphosphorylazid oder Diethylphosphorylcyanid, Carbonyldiimidazole und Triphenylphosphindiethylazodicarboxylat. Unter diesen sind Carbodiimide und Diphenylphosphorylazid bevorzugt. wenn eine Phosphorylverbindung eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, durchgeführt.
Alternativ dazu kann die Reaktion in dieser Stufe durch Umsetzen der Carbonsäure mit einem Niederalkylchlorformiat, wie Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat, in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, durchgeführt werden, wobei ein gemischtes Säureanhydrid erhalten wird, oder durch Umsetzen der Carbonsäure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol oder p-Nitrophenol oder dergleichen in Anwesenheit eines Carbodiimids, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, wobei der korrespondierende aktive Ester erhalten wird, und durch nachfolgendes Umsetzen des gemischten Säureanhydrids oder des aktiven Esters mit der Aminverbindung der Formel (VI).
Als weitere Alternative kann die Reaktion in dieser Stufe durch Umsetzen der Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise: ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol), wobei das korrespondierende Acylhalogenid erhalten wird, und dann durch Umsetzen des Acylhalogenids mit der Aminverbindung der Formel (VI) durchgeführt werden.
Alle diese Reaktionen können über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20°C bis 100°C, stärker bevorzugt von –5°C bis 50°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise werden unlösliche Materialien in dem Reaktionssystem abfiltriert; ein wasserunlösliches organisches Lösungsmittel, wie Ethylacetat, und Wasser werden zu dem Filtrat gegeben; Die Schicht des organischen Lösungsmittels wird abgetrennt und über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet; und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt. Das Reaktionsprodukt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
(iv) Entfernen der Schutzgruppen für Tetrazolylgruppen
Das Entfernen dieser Gruppen kann durch Umsetzen der geschützten Verbindung mit einer Säure durchgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Wasser, eine organische Säure, wie Essigsäure, ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder t-Butanol, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, oder ein Gemisch von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel. Unter diesen sind Wasser, eine organische Säure, ein Alkohol oder ein Gemisch davon bevorzugt.
Hinsichtlich der Art der in dieser Reaktion eingesetzten Säure gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie als Bronstedsäure normal wirkt. Bevorzugte Beispiele solcher Säuren umfassen: organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, und anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Unter diesen sind Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 120°C, starker bevorzugt von 0°C bis 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 0,5 bis 24 Stunden, starker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels der Rückstand in Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel aufgelöst. Die organische Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung erhalten werden. Das Reaktionsprodukt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
(v) Umwandeln einer Cyangruppe in eine Tetrazolylgruppe
In dieser Stufe wird eine Cyangruppe durch Umsetzen der Cyanverbindung mit einem Alkalimetallazid in eine Tetrazolylgruppe umgewandelt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, Ether, wie Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Beispiele von geeigneten Alkalimetallaziden umfassen Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid, unter denen Natriumazid bevorzugt ist. Hinsichtlich der Menge des eingesetzten Alkalimetallazids gibt es keine besondere Einschränkung, es werden jedoch im allgemeinen 1 bis 5 Äquivalente, stärker bevorzugt 1 bis 3 Äquivalente, des Alkalimetallazids pro Äquivalent der Cyanverbindung eingesetzt.
Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines Ammoniumhalogenids durchgeführt, beispielsweise Ammoniumfluorid, Ammoniumchlorid oder Ammoniumbromid, unter denen Ammoniumchlorid bevorzugt ist. Hinsichtlich der Menge des eingesetzten Ammoniumhalogenids gibt es keine besondere Einschränkung, es ist jedoch bevorzugt, 0,5 bis 2 Äquivalente, starker bevorzugt 1 bis 1,2 Äquivalente, des Ammoniumhalogenids pro Äquivalent der Cyanverbindung einzusetzen.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 70°C bis 150°C, stärker bevorzugt von 80°C bis 120°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 10 Stunden bis 7 Tage, stärker bevorzugt von 1 bis 5 Tage üblicherweise ausreichend. Alternativ dazu kann die Cyangruppe durch Umsetzen der Cyanverbindung mit einem Trialkylzinnazid oder Triarylzinnazid, und dann durch Behandeln der erhaltenen Zinnverbindung mit einer Säure, einer Base oder einem Alkalimetallfluorid in eine Tetrazolylgruppe umgewandelt werden.
Die Reaktion der Cyanverbindung mit dem Trialkyizinnazid oder Triarylzinnazid wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Heptan sein können, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ether, wie Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, und Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat.
Obwohl es hinsichtlich der Art des Trialkylzinnazids oder Triarylzinnazids keine besondere Einschränkung gibt und jede beliebige Verbindung, die üblicherweise in den Reaktionen dieses Typs eingesetzt werden, hier gleichermaßen verwendet werden kann, ist es bevorzugt, folgende Verbindungen einzusetzen: ein Trialkylzinnazid, worin jede der Alkylgruppen (die gleich oder unterschiedlich sein können, obwohl sie vorzugsweise gleich sind), 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, beispielsweise Trimethylzinnazid, Triethylzinnazid oder Tributylzinnazid oder ein Triarylzinnazid, worin jede der Arylgruppen (die gleich oder unterschiedlich sein können, obwohl sie vorzugsweise gleich sind) wie vorstehend in Bezug auf die Arylgruppen der vorstehenden Arylthioalkylgruppen definiert sind, vorzugsweise eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, beispielsweise Triphenylzinnazid oder Tritolylzinnazid. Die Menge des eingesetzten Trialkylzinnazids oder Triarylzinnazids ist nicht kritisch, obwohl die Menge 1 bis 3 Äquivalente pro Äquivalent der Cyanverbindung bevorzugt ist, wobei 1 bis 2 Äquivalente stärker bevorzugt sind.
Die Reaktion der Cyanverbindung mit dem Trialkylzinnazid oder Triarylzinnazid kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 60°C bis 150°C, stärker bevorzugt von 80°C bis 120°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 8 Stunden bis 7 Tage, stärker bevorzugt von 1 bis 5 Tage üblicherweise ausreichend. Die durch diese Reaktion hergestellte, Zinn enthaltende Verbindung wird dann mit einer Säure, einer Base oder einem Alkalimetallfluorid behandelt, um sie in die gewünschte Tetrazolylverbindung umzuwandeln. Jede Säure, Base oder jegliches Akalimetallfluorid, das üblicherweise für Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann in dieser Reaktion verwendet werden, wobei Beispiele von geeigneten Verbindungen umfassen:
Säuren, insbesondere Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Basen, insbesondere anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate und Hydrogencarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat) oder Alkalimetallhydroxide (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), und Alkalimetallfluoride, wie Lithiumfluorid, Natriumfluorid oder Kaliumfluorid.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen solche, die vorstehend für die Reaktion der Cyanverbindung mit dem Trialkylzinnazid oder Triarylzinnazid aufgelistet sind, und andere Lösungsmittel, wie Alkohole (beispielsweise Methanol oder Ethanol), Wasser oder wäßrige Alkohole. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, stärker bevorzugt bei Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 3 Tage, stärker bevorzugt von 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
Eine weitere Alternativmethode zum Umwandeln der Cyangruppe in eine Tetrazolylgruppe ist, die Cyanverbindung mit einem Trialkylzinnhalogenid oder Triarylzinnhalogenid in Anwesenheit eines Alkalimetallazids umzusetzen und dann die erhaltene Zinnverbindung mit einer Säure, einer Base oder einem Alkalimetallfluorid umzusetzen.
Die Reaktion der Cyanverbindung mit dem Trialkylzinnhalogenid oder Triarylzinnhalogenid in Anwesenheit eines Alkalimetallazids wird üblicherweise bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Heptan sein können, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ether, wie Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, und Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat.
Obwohl es hinsichtlich der Art des Trialkylzinnhalogenids oder Triarylzinnhalogenids keine besondere Einschränkung gibt und jede solche Verbindung, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, hier gleichermaßen verwendet werden kann, ist es bevorzugt, folgende Verbindungen zu verwenden: ein Trialkylzinnhalogenid, worin jede der Alkylgruppen (die gleich oder unterschiedlich sein können, obwohl sie vorzugsweise gleich sind), 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, beispielsweise Trimethylzinnchlorid, Trimethylzinnbromid, Triethylzinnchlorid oder Tributylzinnchlorid oder ein Triarylzinnhalogenid, worin jede der Arylgruppen (die gleich oder unterschiedlich sein können, obwohl sie vorzugsweise gleich sind) wie vorstehend in Bezug auf die Arylgruppen der vorstehenden Arylthioalkylgruppen definiert sind, vorzugsweise eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, beispielsweise Triphenylzinnachlorid oder Tritolylzinnchlorid. Die Menge des eingesetzten Trialkylzinnhalogenids oder Triarylzinnhalogenids ist nicht kritisch, obwohl die Menge 1 bis 3 Äquivalente pro Äquivalent der Cyanverbindung bevorzugt ist, wobei 1 bis 2 Äquivalente starker bevorzugt sind.
Hinsichtlich des Alkalimetallazids, das in dieser Reaktion auch eingesetzt wird, gibt es keine besondere Einschränkung. Beispiele umfassen Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid, unter denen Natriumazid bevorzugt ist. Die Menge des eingesetzten Alkalimetallazids ist nicht kritisch, obwohl eine Menge von 1 bis 3 Äquivalenten pro Äquivalent der Cyanverbindung bevorzugt ist, wobei 1 bis 2 Äquivalente stärker bevorzugt sind.
Die Reaktion der Cyanverbindung mit dem Trialkylzinnhalogenid oder Triarylzinnhalogenid in Anwesenheit eines Alkalimetallazids kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 60°C bis 150°C, stärker bevorzugt von 80°C bis 120°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 8 Stunden bis 7 Tage, stärker bevorzugt von 1 bis 5 Tage üblicherweise ausreichend. Die durch diese Reaktion hergestellte, Zinn enthaltende Verbindung wird mit einer Säure, einer Base oder einem Alkalimetallfluorid umgesetzt, um sie in die gewünschte Tetrazolylverbindung umzuwandeln. Die Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die Reaktion der Zinn enthaltenden Verbindung (hergestellt durch Umsetzen der Cyanverbindung mit einem Trialkylzinnazid oder Triarylzinnazid) mit einer Säure, einer Base oder einem Alkalimetallfluorid und kann unter Einsatz derselben Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
(vi) Umwandeln einer Alkylcarbamoylgruppe oder einer Carbamoylgruppe in eine Cyangruppe
Um eine Alkylcarbamoylgruppe in eine Cyangruppe umzuwandeln, wird die Alkylcarbamoylverbindung mit einer Halogenverbindung umgesetzt, die als Halogenierungsmittel wirken kann, vorzugsweise ein Chlorierungsmittel, beispielsweise Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Sulfonylchlorid. Hinsichtlich der Menge der eingesetzten Halogenverbindung gibt es keine besondere Einschränkung, obwohl es bevorzugt ist, 1 bis 3 Äquivalente, stärker bevorzugt 1 oder 2 Äquivalente pro Äquivalent der Alkylcarbamoylverbindung einzusetzen.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Heptan, sein können, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, und Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 100°C, stärker bevorzugt von 0°C bis 50°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 10 Minuten bis 16 Stunden, starker bevorzugt von 30 Minuten bis 6 Stunden üblicherweise ausreichend.
Um eine Carbamoylgruppe in eine Cyangruppe umzuwandeln, wird die Carbamoylverbindung mit einem Entwässerungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Oxalylchlorid oder Sulfonylchlorid, in Anwesenheit eines organischen Amins, wie Triethylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin, umgesetzt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Heptan, sein können, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, und Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 100°C, starker bevorzugt von 0°C bis 50°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 10 Minuten bis 16 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 6 Stunden üblicherweise ausreichend.
Die gewünschte Verbindung dieser Reaktionen kann aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren, wie durch Neutralisieren des Gemisches mit einer schwachen Base, wie Natriumhydrogencarbonat, und nachfolgendem Aufarbeiten des Produkts in ähnlicher Weise wie in Stufe A1 des Reaktionsschemas A beschrieben gewonnen werden.
Die so erhaltene Cyanverbindung kann dann in die korrespondierende Tetrazolylverbindung unter Einsatz einer beliebigen der vorstehend beschriebenen Reaktionen umgewandelt werden.
(vii) Entfernen der Schutzgruppen für Hydroxygruppen
Wenn R⁴ eine Acylgruppe darstellt, die als Schutzgruppe für Hydroxygruppen angesehen werden kann, wird die Schutzgruppe entfernt, wobei eine Verbindung hergestellt wird, worin R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt. Die Art der eingesetzten Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe hängt natürlich von der Art der Schutzgruppe ab, was im Stand der Technik gut bekannt ist, wobei jede beliebige der vielen bekannten Reaktionen, die für das Entfernen der Schutzgruppen dieses Typs eingesetzt werden, hier gleichermaßen eingesetzt werden kann.
Wenn die Schutzgruppe für Hydroxygruppen eine aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandeln der geschützten Verbindung mit einer Base entfernt werden.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie andere Teile der Verbindung nicht beeinträchtigt. Bevorzugte Beispiele solcher Basen umfassen: Metallalkoxide, insbesondere Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und Ammoniak, das vorzugsweise in der Form von wäßrigem Ammoniak oder als konzentrierte Lösung von Ammoniak in Methanol vorliegt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: Wasser, organische Lösungsmittel, wie Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Propanol) oder Ether (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), oder ein Gemisch von Wasser und einem oder mehr dieser organischen Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, stärker bevorzugt von 0°C bis 60°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 1 bis 20 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend. Nach dem vollständigen Ablauf jeder beliebigen der vorstehenden Reaktionen kann die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche verfahren in Abhängigkeit. von der Art der Reaktion und dem Reaktionsmedium gewonnen werden. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens umfaßt: geeignetes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Entfernen jeglichen unlöslichen Materials, das in dem Gemisch vorhanden sein kann, beispielsweise durch Filtration; Zugeben eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels; Waschen mit Wasser; und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
Unter den Bedingungen, die für das Entfernen der Schutzgruppe für Hydroxygruppen eingesetzt werden, kann gelegentlich gleichzeitig die Entfernung einer Schutzgruppe einer geschützten Carboxygruppe stattfinden.
(viii) Alkylieren und Acylieren von Hydroxygruppen
Das Alkylieren einer Hydroxygruppe kann durch Umsetzen der Hydroxyverbindung mit einem Alkylhalogenid, worin die Alkylgruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, vorzugsweise Methyliodid, Ethyliodid oder Ethylbromid, oder einem Dialkylsulfat (worin jede Alkylgruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat und gleich oder unterschiedlich sein kann, obwohl sie vorzugsweise gleich sind), wie Dimethylsulfat oder Diethylsulfat, durchgeführt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, Ketone, wie. Aceton oder Methylethylketon, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base durchgeführt, wobei die Art der Base nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß sie die Reagenzien oder Produkte nicht schädigt. Bevorzugte Beispiele von Basen, die eingesetzt werden können, umfassen Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, stärker bevorzugt von 20°C bis 80°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, starker bevorzugt von l bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Das Acylieren einer Hydroxygruppe kann auch durch bekannte Verfahren, die üblicherweise in der organischen synthetischen Chemie eingesetzt werden, durchgeführt werden. Beispielsweise kann es durch Umsetzen der Hydroxyverbindung mit einem Alkanoylhalogenid, weiches 2 bis 5 Kohlenstoffatome hat, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylbromid oder Valerylchlorid, einem Carbonsäureanhydrid oder einem gemischten Carbonsäureanhydrid, worin die Gruppe, die von jeder Carbonsäure abgeleitet ist, 1 bis 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome hat, wie ein gemischtes Anhydrid von Ameisensäure und Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Valeriansäureanhydrid, einem Alkoxycarbonylhalogenid, worin die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Methoxycarbonylchlorid, Methoxycarbonylbromid, Ethoxycarbonylchlorid, Propoxycarbonylchlorid oder Butoxycarbonylchlorid, einem Arylcarbonylhalogenid, wie Benzoylchlorid oder Benzoylbromid, oder einem Alkenoylchlorid, das 3 bis 5 Kohlenstoffatome hat, wie Acryloylchlorid, Methacryloylchlorid, Crotonoylchlorid, 3-Methyl-2-butenoylchlorid oder 2-Methyl-2-butenoylchlorid, durchgeführt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester, wie Ethylacetat, und Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base durchgeführt, vorzugsweise ein organisches tertiäres Amin, wie Triethylamin, Pyridin, Diethylisopropylamin oder 4-Dimethylaminopyridin. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 120°C, stärker bevorzugt von 0°C bis 80°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, starker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf einer der vorstehend genannten Reaktionen kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise ist ein geeignetes Gewinnungsverfahren eines, das bereits für das Gewinnen des Produkts der Stufe A1 beschrieben wurde.
Reaktionsschema B:
Verbindungen der Formel (Ia), worin R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, das heißt Verbindungen der Formel (Ib), können wie im folgenden Reaktionsschema B gezeigt hergestellt werden: Reaktionsschema B:
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R³, R^5a, R⁶, R^7a und X wie vorstehend definiert, und R^5a stellt vorzugsweise eine Gruppe dar, die kein Wasserstoffatom ist.
In Stufe B1 wird eine Imidazol-5-carboxylatverbindung der Formel (VII) mit einer Biphenylmethylverbindung der Formel (III) umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (VIII) erhalten wird. Die Reaktion wird im wesentlichen auf die gleiche Weise wie Stufe A1 in Reaktionsschema A durchgeführt und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
In Stufe B2 wird eine Verbindung der Formel (Ib) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Grignard-Reagenz der Formel R^3a-Mg-X hergestellt (worin R^3a durch eine beliebige der Gruppen dargestellt ist, die vorstehend für R³ definiert sind, und X wie vorstehend definiert ist).
Die Reaktion der Verbindung der Formel (VIII) mit einem Grignard-Reagenz wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatische oder aromatische, wie Hexan oder Toluol, Kohlenwasserstoffe sein können, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, und Ether, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, unter denen Ether und halogenierte Kohlenwasserstoffe bevorzugt sind. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –50°C bis 100°C, stärker bevorzugt von –10°C bis 50°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf jeder beliebigen der vorstehenden Reaktionen kann die gewünschte Verbindung jeder Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: Mischen des Reaktionsgemisches mit Wasser oder mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid; und Rühren der Lösung bei Raumtemperatur, und danach Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Der Extrakt kann dann mit Wasser gewaschen und über einem Trocknungsmittel getrocknet werden, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert; falls erforderlich, kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Reaktionsschema C:
Verbindungen der Formel (VIII), die Intermediate im Reaktionsschema B sind, können wie im Reaktionsschema C gezeigt hergestellt werden: Reaktionsschema C:
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R^5a, R⁶, R^7a und X wie vorstehend definiert, und R^5a stellt vorzugsweise eine Gruppe dar, die kein Wasserstoffatom ist.
In Stufe C1 dieses Reaktionsschemas wird eine Imidazol-5-carboxylatverbindung der Formel (IX) mit einer Biphenylmethylverbindung der Formel (III) umgesetzt, wobei eine Dicarboxylatverbindung der Formel (X) erhalten wird. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe A1 des Reaktionsschemas A beschrieben wird, und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
In Stufe C2 dieses Reaktionsschemas wird die Dicarboxylatverbindung der Formel (X), die wie in Stufe C1 gezeigt erhalten wird, mit etwa einem Äquivalent eines Grignard-Reagenzes der Formel R^2aMgX (worin X wie vorstehend definiert ist und R^2a eine beliebige der Gruppen darstellt, die vorstehend für R^2a definiert ist) umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (VIII) erhalten wird. Diese Reaktionen sind im wesentlichen dieselben wie diejenigen, die vorstehend in Stufe B2 des Reaktionsschemas B beschrieben werden, und können unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Nach dem vollständigen Ablauf jeder beliebigen der vorstehenden Reaktionen kann das gewünschte Produkt der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, gemischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über einem Trocknungsmittel getrocknet, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; das Lösungsmittel wird dann durch Destillation üblicherweise unter vermindertem Druck entfernt. Falls erforderlich, kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) kann dann, falls gewünscht, mit einem Grignard-Reagenz der Formel R^3aMgX (wobei R^3a und X wie vorstehend definiert sind) gemäß dem Verfahren, das vorstehend in Stufe B2 des Reaktionsschemas B beschrieben wird, umgesetzt werden, wobei die korrespondierende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -CR²(R^3a)-OH (worin R² und R^3a wie vorstehend definiert sind) an der 4-Position des Imidazolrings, was in dem Reaktionsschema nicht gezeigt ist, erhalten wird.
Reaktionsschema D:
In diesem Reaktionsschema wird eine Cyanverbindung der Formel (XII) zuerst hergestellt und dann in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt: Reaktionsschema D:
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und X wie vorstehend definiert, und R^7b eine geschützte Carboxygruppe oder eine geschützte Tetrazolylgruppe dar, wobei beide wie vorstehend in Bezug auf R^7a beispielhaft genannt sind.
In Stufe D1 des Reaktionsschemas wird eine Imidazol-5-carbonitrilverbindung der Formel (XI) mit einer Biphenylmethylverbindung der Formel (IIIa) umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (XII) erhalten wird. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe A1 des Reaktionsschemas A beschrieben wird und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
In Stufe D2 kann die erhaltene Verbindung der Formel (XII) einer oder (falls zweckmäßig) mehreren der folgenden Reaktionen unterworfen werden:

(ix) Umwandeln der Cyangruppe in der 5-Position des Imidazolrings in eine Carboxygruppe;
(x) Umwandeln der Cyangruppe an der 5-Position des Imidazolrings in eine Carbamoylgruppe;
(xi) Entfernen beliebiger Schutzgruppen für Carboxygruppen;
(xii) Verestern der Carboxygruppen an der 5-Position des Imidazolrings oder an der Biphenylgruppe;
(xiii) Umwandeln der Carboxygruppe an der 5-Position des Imidazolrings in eine Gruppe der Formel -CONR⁸R⁹;
(xiv) Entfernen der Schutzgruppe für Tetrazolylgruppen;
(xv) wenn R⁴ eine Acylgruppe darstellt, die als Schutzgruppe für Hydroxygruppen angesehen werden kann, wird die Schutzgruppe entfernt, wobei eine Verbindung hergestellt wird, worin R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt; und
(xvi) wenn R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, wird diese Gruppe alkyliert oder acyliert.

Die vorstehenden Reaktionen können wie folgt durchgeführt werden:
(ix) Umwandeln einer Cyangruppe in eine Carboxygruppe
Die Umwandlung wird durch Hydrolyse der Cyangruppe in der Verbindung der Formel (XII) über eine Carbamoylgruppe bewirkt. Diese Reaktion ist in der chemischen Synthese allgemein bekannt und kann unter Einsatz beliebiger Reagenzien, die für diesen Zweck bekannt sind, durchgeführt werden. Beispielsweise kann ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kalium hydroxid oder Lithiumhydroxid, eingesetzt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Gemisch beliebiger zwei oder von mehreren dieser Lösungsmittel, wobei ein wäßriges Lösungsmittel bevorzugt ist.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, stärker bevorzugt von 20°C bis 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das gewünschte Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: Neutralisieren des Reaktionsgemisches durch Zugeben einer Mineralsäure, wir Chlorwasserstoffsäure; falls das Produkt der Formel (I) präzipitiert, kann es dann durch Filtration gewonnen werden; alternativ dazu wird nach dem Neutralisieren des Reaktionsgemisches das Lösungsmittel abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird; alternativ dazu wird der Rückstand mit Wasser und mit einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Ethylacetat gemischt, und das erhaltene Gemisch wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, danach wird der Extrakt über einem Trocknungsmittel getrocknet, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, und vom Lösungsmittel befreit, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Falls erforderlich, kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
In dieser Reaktion, wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung ist, worin R⁴ eine Acylgruppe und/oder R^7b eine Estergruppe eines primären oder sekundären Alkohols (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) darstellt, werden die Acylgruppe von R⁴ und der Esterrest von R entfernt.
(x) Umwandeln einer Cyangruppe in eine Carbamoylgruppe
In dieser Reaktion wird eine Cyangruppe in der Verbindung der Formel (XII) in eine Carbamoylgruppe umgewandelt.
Das Produkt dieser Reaktion ist ein Intermediat der vorstehenden Reaktion (ix). Deshalb wird die Reaktion auf ähnliche Weise durchgeführt, jedoch unter Bedingungen, die milder sind als diejenigen, die in Reaktion (ix) eingesetzt werden.
Die Reaktion wird durch Behandeln der Verbindung der Formel (XII) mit einer Base durchgeführt, beispielsweise: ein Alkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Wasser, ein Gemisch von Wasser und einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder ein Gemisch von Wasser und einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, stärker bevorzugt von 10°C bis 80°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 0,5 bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 8 Stunden üblicherweise ausreichend. Die Reaktion kann durch Zugeben einer katalytischen Menge von Wasserstoffperoxid beschleunigt werden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Ein geeignetes Gewinnungsverfahren umfaßt beispielsweise: Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure; Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck; Zugeben von Wasser zu dem Rückstand; Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Ethylacetat; Trocknen der organischen Extraktlösung über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls erforderlich, kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
(xi) Entfernen der Schutzgruppen für Carboxygruppen
Dies ist dieselbe Reaktion wie diejenige, die in Reaktion (i) der Stufe A2 des Reaktionsschemas A eingesetzt wird und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
(xii) Veresterung
Dies ist dieselbe Reaktion wie diejenige, die in Reaktion (ii) der Stufe A2 eingesetzt wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
(xiii) Umwandeln einer Carboxygruppe in eine Gruppe der Formel -CONR⁸R⁹
Dies ist dieselbe Reaktion wie diejenige, die in der Reaktion (iii) der Stufe A2 eingesetzt wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
(xiv) Entfernen von Schutzgruppen für Tetrazolylgruppen
Dies ist dieselbe Reaktion wie diejenige, die in Reaktion (iv) der Stufe A2 eingesetzt wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
(xv) Entfernen von Schutzgruppen für Hydroxygruppen
Dies ist dieselbe Reaktion wie diejenige, die in der Reaktion (vii) der Stufe A2 eingesetzt wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
(xvi) Alkylieren und Acylieren von Hydroxygruppen
Dies ist dieselbe Reaktion wie diejenige, die in der Reaktion (viii) der Stufe A2 eingesetzt wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Reaktionsschema E:
In diesem Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel (XII), worin R⁴ Wasserstoff ist, das heißt, eine Verbindung der Formel (XV), aus der korrespondierenden Verbindung der Formel (XIII) mit einer Ketongruppe [-C(O)R²] an der 4-Position des Imidazolrings hergestellt. Reaktionsschema E:
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R³, R⁶, R^7b und X wie vorstehend definiert.
In Stufe E1 dieses Reaktionsschemas wird eine Imidazol-5-carboxilatverbindung der Formel (XIII) mit einer Biphenylmethylverbindung der Formel (IIIa) umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (XIV) erhalten wird. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe A1 des Reaktionsschemas A beschrieben wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel (XIV) wird dann in Stufe E2 mit einem Grignard-Reagenz der Formel R^3a-Mg-X (worin R^3a und X wie vorstehend definiert sind) umgesetzt. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe B2 des Reaktionsschemas B beschrieben wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Das erhaltene Produkt kann dann gewonnen und, falls erforderlich, wie in Stufe B2 beschrieben weiter gereinigt werden.
Reaktionsschema F:
Bestimmte 5-Cyanimidazolderivate für den Einsatz als Intermediate in den vorstehenden Reaktionsschemata können wie in dem folgenden Reaktionsschema F veranschaulicht hergestellt werden: Reaktionsschema F:
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R⁶, R^7b und X wie vorstehend definiert.
In Stufe F1 dieses Reaktionsschemas wird eine Imidazol-5-carboxilatverbindung der Formel (XVI) mit einer Biphenylmethylverbindung der Formel (IIIa) umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (XVII) erhalten wird. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe A1 des Reaktionsschemas A beschrieben wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Stufe F2 ist im wesentlichen dieselbe wie Stufe C2 des Reaktionsschemas C, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Das erhaltene Produkt kann dann gewonnen und, falls gewünscht, wie in Reaktionsschema C beschrieben weiter gereinigt werden. Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in den vorstehenden Reaktionsschemata eingesetzt werden, ist in den Reaktionsschemata G und H gezeigt: Reaktionsschema G:
Reaktionsschema H:
Reaktionsschema H (Fortsetzung):
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R³ und R^5a wie vorstehend definiert. R¹⁰ stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, wie solche, die vorstehend in Bezug auf Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen veranschaulicht dargestellt sind, und ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe. R¹¹ stellt ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Imidazolylgruppen dar, beispielsweise eine Aralkylgruppe, wie eine Tritylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe, oder eine Alkoxymethylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie eine Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl- oder Butoxymethylgruppe, vorzugsweise eine Tritylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine Ethoxymethylgruppe, stärker bevorzugt eine Tritylgruppe.
Reaktionsschema G:
In diesem Reaktionsschema G wird eine Verbindung der Formel (V), worin R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, das heißt eine Verbindung der Formel (Va), (IX) oder (XVI) (die Ausgangsmaterialien in den Reaktionsschemata A, C beziehungsweise F sind) hergestellt. Die Verbindung der Formel (Va) kann dann, falls gewünscht, beispielsweise durch Alkylierung oder Acylierung geschlitzt werden. Diese Reaktionen können wie in Reaktion (viii) der Stufe A2 des Reaktionsschemas A beschrieben durchgeführt werden, wobei die korrespondierende Verbindung erhalten wird, worin R⁴ eine beliebige der Gruppen darstellt, die durch R⁴ dargestellt werden, außer ein Wasserstoffatom.
In Stufe G1 wird eine Verbindung der Formel (XVI) durch Umsetzen einer Orthoesterverbindung der Formel (XIX) mit Diaminomaleonitril, welches die Formel (XX) hat, hergestellt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Nitrile, wie Acetonitril.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 50°C bis 180°C, stärker bevorzugt von 80°C bis 150°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 1 bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 2 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
Das Reaktionsprodukt der Formel (XVI) kann durch Sammeln der Kristalle, die sich in dem Reaktionssystem abgelagert haben, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnen werden. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
Stufe G2 besteht aus dem Herstellen einer Imidazol-4,5-dicarbonsäureverbindung der Formel (XXI) durch Hydrolysieren der Verbindung der Formel (XVI), die in Stufe G1 hergestellt wird.
Diese Reaktion kann durch Erhitzen der Verbindung der Formel (XVI) unter Rückfluß einer wäßrigen Mineralsäure, wie wäßrige Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, während einer Dauer von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 3 bis 16 Stunden) durchgeführt werden. Das Produkt der Formel (XXI) kann durch Sammeln der Kristalle, die sich in dem Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen abgelagert haben, durch Filtration oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnen werden.
Stufe G3 umfaßt als optionale Stufe das Herstellen einer Diesterverbindung der Formel (IX) durch Schützen der Carboxygruppe der Imidazol-4,5-dicarbonsäureverbindung der Formel (XXI), die in Stufe G2 hergestellt wird. Die Reaktion kann durch Umsetzen der Verbindung (XXI) mit einer Verbindung der Formel R^5b-Y, worin R^5b und Y wie vorstehend definiert sind, durchgeführt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen:
Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder t-Butanol, Amide, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Nitrile, wie Acetonitril, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Unter diesen sind Nitrile, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Amide bevorzugt.
Es ist auch bevorzugt, daß die Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden soll, wobei die Art der Base nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß sie keinen anderen Teil der Reagenzien beeinträchtigt. Bevorzugte Beispiele von Basen, die eingesetzt werden können, umfassen: organische Amine, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 100°C, stärker bevorzugt von 0°C bis 80°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der. Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 0,5 bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels der Rückstand mit Wasser gemischt; das Gemisch wird mit einem mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert; der Extrakt wird über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet; und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
Alternativ dazu kann die Dicarbonsäureverbindung der Formel (XXI) verestert werden, wobei der Diester der Formel (IX) erhalten wird. Die dafür eingesetzte Reaktion hängt, wie im Stand der Technik bekannt, von der Art des Esterrestes R^5b ab Beispielsweise kann, wenn die Gruppe, die durch R^5b dargestellt ist, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, wie eine Benzylgruppe, die Verbindung der Formel (IX) durch Umsetzen der korrespondierenden Dicarbonsäure mit einem C₁-C₄-Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder einem Aralkylalkohol, wie Benzylalkohol, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in einem inerten Lösungsmittel (wie einer der C₁-C₄-Alkohole, der wie vorstehend beschrieben als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise 20°C bis 80°C, während eines Zeitraums von 1 Stunde bis 3 Tage, vorzugsweise 16 bis 24 Stunden; oder durch Behandeln der korrespondierenden Dicarbonsäure mit einem Halogenierungsmittel (wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (wie ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol) bei etwa Raumtemperatur während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden, wobei das korrespondierende Acylhalogenid erhalten wird, und dann durch Umsetzen dieses Acylhalogenids mit dem korrespondierenden Alkohol (wenn der t-Butylester hergestellt wird, ist es wünschenswert, Kalium-t-butoxid anstelle von Alkohol einzusetzen) in einem inerten Lösungsmittel (wie Benzol oder Methylenchlorid) in Anwesenheit einer Base (wie Triethylamin) bei etwa Raumtemperatur während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 10 Stunden hergestellt werden. Die gewünschte Verbindung kann aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels der Rückstand in Wasser und in einem mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, gemischt, und die erhaltene Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert; die organische Schicht wird dann abgetrennt und über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie. In Stufe G4 wird eine Verbindung der Formel (Va) durch Umsetzen einer Diesterverbindung der Formel (IX) mit einem Grignard-Reagenz der Formel R^2aMgX und/oder R^3aMgX (worin R^2a, R^3a und X wie vorstehend definiert sind) hergestellt. Die Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe B2 des Reaktionsschemas B beschrieben wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Reaktionsschema H:
Diese Reaktionen stellen Verbindungen der Formeln (XIIIa), (XIa) und (VIIa), wobei in jeder Formel R¹¹ ein Wasserstoffatom ist, das heißt Verbindungen der Formeln (XIII), (XI) und (VII) und eine Verbindung der Formel (Va) her, welche die Ausgangsmaterialien sind, die in den Reaktionsschemata E, D, A beziehungsweise B eingesetzt werden.
In Stufe H1, welche eine optionale Stufe ist, wird eine Verbindung der Formel (XVIa) durch Umsetzen einer Dinitrilverbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel R^11a-X (worin X wie vorstehend definiert ist und R^11a eine beliebige der Gruppen darstellt, die vorstehend für R¹¹ definiert sind, außer ein Wasserstoffatom) in Anwesenheit einer Base hergestellt.
Beispiele geeigneter Basen umfassen: Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid oder Natriumhydrid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, stärker bevorzugt von 20°C bis 80°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 1 bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 3 bis 8 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: Zugeben von Wasser zu dem Reaktionsgemisch; Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat; Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere durch präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
In Stufe H2 wird eine Verbindung der Formel (XIIIa) durch Umsetzen einer Dinitrilverbindung der Formel (XVIa) mit einem Grignard-Reagenz der Formel R^2aMgX hergestellt, worin R^2a und X wie vorstehend definiert sind. Die Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe B2 des Reaktionsschemas B beschrieben wird, und sie kann unter Einsatz der gleichen Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Eine Schutzgruppe für Imidazolylgruppen der Verbindung der Formel (XIIIa) kann optional durch Behandeln der Verbindung der Formel (XIIIa) auf herkömmliche Weise in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe entfernt werden, wobei die Verbindung der Formel (XIII) erhalten wird.
Wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine Tritylgruppe oder eine Alkoxymethylgruppe ist, kann sie durch Umsetzen der geschützten Verbindung mit einer Säure entfernt werden.
Beispiele geeigneter Säuren umfassen: anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen: Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Säuren, wie Essigsäure, Wasser, oder ein Gemisch beliebiger zwei oder mehrerer der vorstehenden Lösungsmittel. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, stärker bevorzugt von 10°C bis 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, starker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: Eindampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Produkts durch Umkristallisation oder Chromatographie; oder Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer schwachen Base (wie Natriumhydrogencarbonat), Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, und Abdampfen des Lösungsmittels. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
Wenn die Schutzgruppe für Imidazolylgruppen eine Aralkylgruppe ist, wie eine Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe, kann sie durch katalytische Hydrierung entfernt werden. Die Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Reaktion (i) der Stufe A2 des Reaktionsschemas A beschrieben wird, worin die Schutzgruppe für Carboxygruppen eine Aralkylgruppe ist, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
In Stufe H3 wird die erhaltene Carbonylverbindung der Formel (XIIIa) dann mit einem Grignard-Reagenz der Formel R^3aMgX umgesetzt, worin R^3a und x wie vorstehend definiert ist, wobei die Verbindung der Formel (XIa) erhalten wird. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe B2 des Reaktionsschemas B beschrieben wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Falls erforderlich, kann die Schutzgruppe für Imidazolylgruppen der Verbindung der Formel (XIa) durch im wesentlichen dieselbe Reaktion wie die optionale Reaktion durchgeführt werden, die vorstehend als Stufe H2 des Reaktionsschemas H beschrieben wird, wobei sie unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann.
In Stufe H4 wird eine Carbonsäureverbindung der Formel (XXII) durch Hydrolysieren der verbleibenden Cyangruppe an der 5-Position des Imidazolrings hergestellt. Die Reaktion kann unter Einsatz eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Wasser, ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Gemisch von beliebigen zwei oder mehreren der vorstehenden Lösungsmittel) durchgeführt werden. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, stärker bevorzugt von 20°C bis 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Dauer kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 0,5 bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden.
Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch durch Zugeben einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert; wenn die gewünschte Verbindung der Formel (XXII) als Niederschlag in dem Reaktionsmedium erscheint, kann sie durch Filtration gesammelt werden. Alternativ dazu kann die gewünschte Verbindung wie folgt gewonnen werden: nach dem Neutralisieren des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie unterworfen; alternativ dazu kann der Rückstand mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel gemischt werden und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden, danach wird der Extrakt über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt. Das Produkt kann, falls erforderlich, weiter durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
In der optionalen Stufe H5 wird eine Verbindung der Formel (Va) durch Veresterung der Carbonsäureverbindung der Formel (XXII) und gegebenenfalls durch nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe von der Imidazolylgruppe hergestellt. Diese Veresterungsreaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Reaktion (ii) der Stufe A2 des Reaktionsschemas A beschrieben wird, und die optionale Entfernung der Schutzgruppen ist im wesentlichen dieselbe wie in Stufe H2 des Reaktionsschemas H, und jede Reaktion kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
In Stufe H6 wird eine Verbindung der Formel (XXIII) durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (XIIIa) hergestellt. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe H4 des Reaktionsschemas H beschrieben wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
In Stufe H7 wird eine Verbindung der Formel (VIIa) durch Veresterung der Verbindung der Formel (XXIII) hergestellt. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe H5 des Reaktionsschemas H beschrieben wird, und sie kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Falls gewünscht, kann die Schutzgruppe für Imidazolylgruppen der Verbindung der Formel (VIIa) durch im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in der optionalen Reaktion, wie vorstehend in Stufe H2 des Reaktionsschemas H beschrieben wird, entfernt werden, wobei die Reaktion unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann.
In Stufe H8 wird eine Verbindung der Formel (Va) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIIa) mit einem Grignard-Reagenz hergestellt, und dann wird die Schutzgruppe der Imidazolylgruppe gegebenenfalls entfernt. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie diejenige, die vorstehend in Stufe B2 des Reaktionsschemas B beschrieben wird, und die optionale Entfernung der Schutzgruppe ist im wesentlichen dieselbe wie in Stufe H2 des Reaktionsschemas H, und jede der Reaktionen kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze bilden. Hinsichtlich der Art dieser Salze gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, wenn sie für therapeutische Zwecke vorgesehen sind, daß sie pharmazeutisch geeignet sind. wenn sie für nicht-therapeutische Zwecke vorgesehen sind, beispielsweise als Intermediate bei der Herstellung von anderen und möglicherweise aktiveren Verbindungen, besteht selbst diese Einschränkung nicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Basen Salze bilden. Beispiele solcher Salze umfassen: Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Barium oder Kalzium, Salze mit einem anderen Metall, wie Magnesium oder Aluminium, organische Basensalze, wie ein Salz mit Dicyclohexylamin, Guanidin oder Triethylamin, und Salze mit einer basischen Aminosäure, wie Lysin oder Arginin. Die erfindungsgemäße Verbindung hat auch eine basische Gruppe in ihrem Molekül und kann deshalb Säureadditionssalze bilden. Beispiele solcher Säureadditionssalze umfassen: Salze mit Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren (wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure), Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Salze mit Niederalkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, Salze mit Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure, und Salze mit Aminosäuren, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutisch geeignete Salze dadurch umgewandelt werden, daß sie mit einer Säure oder einer Base durch herkömmliche Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, behandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hervorragende inhibitorische Wirkung gegen die Erhöhung des Blutdrucks, die durch Angiotensin II induziert wird, und sind deshalb für die Prävention oder Behandlung von Kreislaufkrankheiten als blutdrucksenkende Arzneimittel oder therapeutische Arzneimittel für Herzkrankheiten extrem nützlich:
Ihre biologische Aktivität wurde durch das folgende Experiment bestimmt.
Beurteilung der Aktivität der Blockierung des AII-Rezeptors durch Inhibition der durch Angiotensin II bewirkten Blutdruckänderung
Die biologische Aktivität jeder Verbindung wurde dadurch beurteilt, daß die Dosis bestimmt wurde, die erforderlich ist, um in Ratten die Blutdruckänderung durch intravenöses Angiotensin II um fünfzig Prozent (ID₅₀) zu inhibieren. Männliche Wister-Imamichi-Ratten, die jeweils 300 bis 400 g wogen, wurden durch intraperitoneale Injektion von 100 mg/kg Natriumthiobutabarbital [Inactin (Warenzeichen)] betäubt, und es wurden zwei Kanülen eingesetzt: eine wurde in die Oberschenkelarterie eingesetzt, um den Blutdruck zu messen, und die andere wurde in die Oberschenkelvene eingesetzt, um die Arzneimittel zu injizieren. Fünfzig ng/kg Angiotensin II wurden in Abständen von etwa 10 Minuten intravenös verabreicht, und die Erhöhung des Blutdrucks (normalerweise etwa 50 mmHg) wurde beobachtet. Nachdem konstante Druckantworten auf Angiotensin II erhalten wurden, wurde eine Testverbindung intravenös verabreicht. Zwei Minuten später wurde Angiotensin II erneut injiziert, und die inhibitorische Wirkung auf die Testverbindung wurde beurteilt. Die Prozentsätze der Inhibition der durch Angiotensin II bewirkten Blutdruckänderung durch zunehmende Erhöhung der Testverbindungsmenge wurden verwendet, um den Wert von ID₅₀ zu berechnen. Angiotensin II wurde in diesem Test in einer Lösung in 0,5% Rinderserumalbumin (BSA) eingesetzt, und die Testverbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Tabelle 7 zeigt die so bestimmten ID₅₀-Werte.
Zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen (die im Folgenden durch die Nummer eines der folgenden Beispiele identifiziert werden, welche ihre Herstellung veranschaulichen) wurden dieselben Experimente auch unter Verwendung einer Verbindung des Standes der Technik (in der Tabelle als ”Verbindung A” bezeichnet), nämlich 2-[4-(2-Butyl-5-chlor-4-chlormethylimidazol-l-ylmethyl)phenyl]benzoesäure, die im Beispiel 118 der Europäischen Patentschrift Nr. 253 310 beschrieben ist, durchgeführt. Tabelle 7

Testverbindung (Verbindung des Beispiels Nr.) ID₅₀ (mg/kg, i. v.)

10 0,066

17 0,056

19 0,008

22 0,017

23 0,043

24 0,014

50 0,22

69 0,019

A 3,3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirupen oder dergleichen, oder parenteral durch Injektion, Zäpfchen oder dergleichen verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Präparationen können auf herkömmliche Weise unter Einsatz von Adjuvanzien hergestellt werden, die allgemein im Stand der Technik eingesetzt werden, wie Träger, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Korrigenzien und dergleichen. Obwohl die Dosierung in Abhängigkeit von den Symptomen und dem Alter des Patienten, der Art und der Schwere der Krankheit oder des Leidens und dem Weg und der Art der Verabreichung variieren kann, kann im Fall der oralen Verabreichung an einen erwachsenen menschlichen Patienten die erfindungsgemäße Verbindung normalerweise bei einer täglichen Gesamtdosis von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 5 bis 300 mg, entweder in einer einzelnen Dosis oder in geteilten Dosen, beispielsweise zwei- oder dreimal pro Tag, verabreicht werden; im Fall der intravenösen Verabreichung kann eine Dosis von 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 30 mg, ein- und dreimal täglich verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, welche die Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen zeigen. Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in diesen Beispielen eingesetzt werden, wird in den nachfolgenden Präparationen gezeigt.
Beispiel 10
2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-[(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]imidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 1-31)
10(a) 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-cyan-4-[(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]imidazol
48 mg Natriumhydrid (als 55% (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) wurden bei Raumtemperatur und unter einer Atmosphäre von Stickstoff unter Rühren zu einer Lösung von 207 mg 2-Butyl-5-cyan-4-[(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]imidazol (hergestellt wie in Präparation 7 beschrieben) in 10 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Danach wurden 347 mg t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, danach wurde es in ein Gemisch von Eis und Natriumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 462 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,1–2,1 (4H, Multiplett);
1,21 (9H, Singulett);
1,61 (6H, Singulett);
2,70 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
3,40 (1H, Singulett);
5,22 (2H, Singulett);
7,0–8,0 (8H, Multiplett).
10(b) 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-5-cyan-4-[(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]imidazol
Eine Lösung von 462 mg 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-cyan-4-[(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]imidazol [hergestellt wie in Stufe (a) vorstehend beschrieben] in 10 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Der abgelagerte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 457 mg des Hydrochlorids der Titelverbindung als farbloses Pulver, das bei 209–210°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,85 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–1,8 (4H, Multiplett);
1,58 (6H, Singulett);
3,00 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,51 (2H, Singulett);
7,1–8,0 (8H, Multiplett).
10(c) 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-[(1-hydroxy-1-methyl)ethyllimidazol-5-carbonsäure
Eine Lösung von 314 mg 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-5-cyan-4-[(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]imidazolhydrochlorid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] in einer wäßrigen Lösung von 460 mg von Natriumhydroxid in 5 ml Wasser wurde 5 Stunden in einem Ölbad, das bei 100°C gehalten wurde, gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und sein pH-Wert wurde auf einen Wert von 3 bis 4 durch die Zugabe von 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Der abgelagerte farblose Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 244 mg der Titelverbindung, die bei 139–141°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,86 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,0–1,9 (4H, Multiplett);
1,60 (6H, Singulett);
2,66 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,70 (2H, Singulett);
6,9–7,9 (8H, Multiplett).
Beispiel 13
Ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 1-118)
Das in Präparation 46(a) beschriebene Verfahren wurde durchgeführt, wobei jedoch 0,92 g Ethyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 1,28 g t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxylat eingesetzt wurden, wobei 1,23 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 92–93°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,23 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,26 (9H, Singulett);
1,2–2,05 (4H, Multiplett);
1,65 (6H, Singulett);
2,69 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,52 (2H, Singulett);
5,73 (1H, Singulett);
6,88–7,9 (8H, Multiplett).
Beispiel 14
Ethyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 1-32)
Das in Präparation 44 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,50 g Ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben) und eine 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan eingesetzt wurden, wobei 0,45 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten wurde, das bei über 80°C (unter Erweichung) schmilzt.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,82 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,14 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,2–1,35 (2H, Multiplett);
1,41–1,55 (2H, Multiplett);
1,60 (6H, Singulett);
3,00 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,21 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,63 (2H, Singulett);
7,14–7,75 (8H, Multiplett).
Beispiel 15
Ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 1-119)
Das in Präparation 46(a) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,845 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben) und 1,22 g t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxylat eingesetzt wurden, wobei 1,31 g der Titelverbindung als Gummi erhalten wurde. Diese Verbindung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, was zu Kristallbildung führte. Sie wurde dann aus einem Gemisch von Diisopropylether und Hexan umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung erhalten wurde, die bei 90–91°C schmilzt.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,97 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,23 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,25 (9H, Singulett);
1,60 (6H, Singulett);
1,82 (2H, Sextett, J = 7 Hz);
2,67 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,51 (2H, Singulett);
5,72 (1H, Singulett);
6,87–7,85 (8H, Multiplett).
Beispiel 16
Ethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 1–50)
Das in Präparation 44 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,80 g Ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl)-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 15 beschrieben) und eine 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan eingesetzt wurden, wobei 0,67 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,88 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,14 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,50–1,65 (2H, Multiplett);
1,60 (6H, Singulett);
3,00 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,20 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,63 (2H, Singulett);
7,13–7,75 (8H, Multiplett).
Beispiel 17
1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 1-49) Eine Lösung von 0,20 g Ethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylathydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben) in einer wäßrigen Lösung von 84 mg Lithiumhydroxidmonohydrat in 5 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Danach wurden 2 ml 1 N wäßrige Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 0,17 g der Titelverbindung, die bei 176–179°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,88 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,5–1,65 (2H, Multiplett);
1,56 (6H, Singulett);
2,66 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,69 (2H, Singulett);
7,03–7,72 (8H, Multiplett),
Beispiel 18
Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyllphenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-7)
18(a) Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat 48 mg Natriumhydrid (als 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) wurden zu einer Lösung von 0,26 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben) in 5 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,72 g 4-[2-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 4 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wurde es in Ethylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz
eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,62 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde, die bei 167–168°C (unter Zersetzung) schmelzen.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,88 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,08 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,5–1,8 (2H, Multiplett);
1,64 (6H, Singulett);
2,52 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
4,12 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,38 (2H, Singulett);
5,78 (1H, Singulett);
6,7–7,6 (22H, Multiplett);
7,8–8,1 (1H, Multiplett).
18(b) Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)henyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 0,50 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie in Beispiel 18(a) beschrieben], das in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst war, wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und dann mit Diisopropylether gewaschen, wobei 0,34 g des Hydrochlorids der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 100–103°C schmilzt.
NMR-Spektrum (CD₃OD) δ ppm:
0,97 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,24 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,50–1,65 (2H, Multiplett);
1,70 (6H, Singulett);
3,00 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
4,30 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,70 (2H, Singulett);
6,9–7,8 (8H, Multiplett).
Beispiel 19
4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-proyl-1-{4-T2-(tetrazol-5-yl)phenyl]pheny}methylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-1)
3,65 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 0,31 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylathydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 18(b) beschrieben] in 6 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, um Methanol zu entfernen. Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt, und sein pH-Wert wurde durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, und danach wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, wobei 0,15 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 166–169°C schmilzt.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,85 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,54 (6H, Singulett);
1,4–1,6 (2H, Multiplett);
2,58 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
5,64 (2H, Singulett);
6,94 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,06 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,5–7,7 (4H, Multiplett).
Beispiel 20
Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-(4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-15)
20(a) Pivalovloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
5,30 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, und danach 5 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer Lösung von 0,76 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie in Beispiel 18(a) beschrieben] in 30 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, um Methanol und Tetrahydrofuran zu entfernen. Wasser wurde zu dem Konzentrat gegeben, und der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zugeben von verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf einen Wert von 4 eingestellt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen konzentriert, bis er trocken war. Der Rückstand wurde in 10 ml Dimethylacetamid aufgelöst, und 0,23 g Kaliumcarbonat und 0,13 ml Pivaloyloxymethylchlorid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei 50°C gerührt, danach wurde 0,06 ml Pivaloyloxymethylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,23 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,86 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,12 (9H, Singulett);
1,62 (6H, Singulett);
1,4–1,9 (2H, Multiplett);
2,51 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,37 (1H, breites Singulett);
5,40 (2H, Singulett);
5,72 (2H, Singulett);
6,6–8,1 (23H, Multiplett).
20(b) Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan wurden zu 0,20 g Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-(2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie in Beispiel 20(a) beschrieben] gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, bis es trocken war. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, um die Kristallisation zu induzieren, wobei 0,13 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als Kristalle, die bei 104–107°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,84 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,09 (9H, Singulett);
1,35–1,50 (2H, Multiplett);
1,56 (6H, Singulett);
2,88 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
5,58 (2H, Singulett);
5,85 (2H, Singulett);
7,05 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,10 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,5–7,7 (4H, Multiplett).
Beispiel 21
2-Butyl-4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-40)
21(a) Ethyl-2-butyl-4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-1-{4-(2-(trityltetrazol-5-yl)phenl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 18(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,75 g Ethyl-2-butyl-4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)imidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 13 beschrieben), 0,12 g Natriumhydrid (als eine 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) und 1,51 g 4-(2-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromid eingesetzt wurden, wobei 1,05 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,83 (6H, Triplett, J = 7,5 Hz);
0,85 (3H, Triplett, J = 6 Hz);
1,11 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,23–1,32 (2H, Multiplett);
1,56–1,65 (2H, Multiplett);
1,80–1,89 (2H, Multiplett);
2,03–2,14 (2H, Multiplett);
2,55 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
4,12 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
5,37 (2H, Singulett);
5,64 (1H, breites Singulett);
6,70 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
6,9–7,0 (6H, Multiplett);
7,10 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,2–7,4 (10H, Multiplett);
7,4–7,5 (2H, Multiplett);
7,85–7,90 (1H, Multiplett).
21(b) 2-Butyl-4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyllphenyl}methylimidazol-5-carbonsäure
1,71 ml einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 0,65 g Ethyl-2-butyl-4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 10 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das Konzentrat wurde erneut in 10 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 4,28 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gemischt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, um Methanol zu entfernen. Der pH-Wert des Konzentrats wurde durch Zugeben einer verdünnten wäßrigen Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden in Diisopropylether suspendiert und dann erneut durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,35 g der Titelverbindung, die bei 181–183°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,74 (6H, Triplett, J = 7,5 Hz);
0,79 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,1–1,3 (2H, Multiplett);
1,40–1,55 (2H, Multiplett);
1,67–1,80 (2H, Multiplett);
1,90–2,05 (2H, Multiplett);
2,59 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,67 (2H, Singulett);
6,88 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,05 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,5–7,7 (4H, Multiplett).
Beispiel 22
2-Butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-2)
22(a) Ethyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 18(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,26 g Ethyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben), 45,5 Natriumhydrid (als 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) und 0,63 g 4-[2-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl)benzylbromid eingesetzt wurden, wobei 0,28 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,85 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,09 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,64 (6H, Singulett);
1,3–1,8 (4H, Multiplett);
2,56 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
4,14 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,38 (2H, Singulett);
5,78 (1H, Singulett);
6,6–7,6 (22H, Multiplett);
7,7–8,1 (1H, Multiplett).
22(b) 2-Butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure
Das in Beispiel 21(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei 78 mg der Titelverbindung, die bei 138–141°C schmilzt, durch Behandeln von 0,28 g Ethyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit 0,42 ml einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure und dann durch Behandeln des Produkts mit 1,70 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumchlorid erhalten wurden.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,81 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,15–1,35 (2H, Multiplett);
1,4–1,6 (2H, Multiplett);
1,53 (6H, Singulett);
2,58 (2H, Triplett, J = 8,5 Hz);
5,64 (2H, Singulett);
6,94 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,06 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,15–7,70 (4H, Multiplett).
Beispiel 23
2-Butyl-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-38)
23(a) 2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol
Das in Beispiel 18(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei 465 mg 2-Butyl-5-cvan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)imidazol (hergestellt wie in Präparation 19 beschrieben), 92 mg Natriumhydrid (als 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) und 1,11 g 4-[2-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromid eingesetzt wurden, wobei 1,00 g der Titelverbindung als Gummi erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,86 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
0,87 (3 H, Triplett, J = 7 Hz);
1,21–1,34 (2H, Multiplett);
1,54–1,66 (2H, Multiplett);
1,60 (3H, Singulett);
1,82–1,97 (2H, Multiplett);
2,51 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
3,22 (1H, Singulett);
5,04 (2H, Singulett);
6,87–7,52 (22H, Multiplett);
7,93–7,96 (1H, Multiplett).
23(b) 2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 25 ml 20%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure wurden 2 Stunden bei 60°C gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende Wasser und Essigsäure wurden als ein Toluolazeotrop durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches von Methanol und Methylenchlorid im Bereich von 1:9 bis 1:4 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,65 g der Titelverbindung als Glas erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,83 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,88 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,23–1,37 (2H, Multiplett);
1,57 (3H, Singulett);
1,55–1,70 (2H, Multiplett);
1,82–1,89 (2H, Multiplett);
2,64 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,12 (2H, Singulett);
6,9–7,1 (4H, Multiplett);
7,29–7,60 (3H, Multiplett);
7,87 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz).
23(c) 2-Butyl-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure
Ein Gemisch von 360 mg 2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-1-{4-(2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben], 266 mg Lithiumhydroxidmonohydrat und 3,6 ml Wasser wurde in einem Ölbad, das bei 115°C gehalten wurde, 16 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, und 6,4 ml einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden unter Eiskühlung zu dem Gemisch gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 302 mg der Titelverbindung, die bei 152–154°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,79 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,82 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,20–1,34 (2H, Multiplett);
1,44–1,55 (2H, Multiplett);
1,55 (3H, Singulett);
1,71–1,95 (2H, Multiplett);
2,62 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,68 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,10 ppm, J = 17 Hz);
6,86–7,10 (4H, Multiplett);
7,53–7,72 (4H, Multiplett).
Beispiel 24
4-(1-Hydroxy-1-methylpropyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-37)
24(a) 5-Cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-2-propyl-1-{4-[2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol
Das in Beispiel 18(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 380 mg 5-Cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-2-propylimidazol (hergestellt wie in Präparation 20 beschrieben), 88 mg Natriumhydrid (als eine 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) und 1,07 g 4-(2-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromid eingesetzt wurden, wobei 0,97 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,86 (3H, Triplett, J = 8 Hz);
0,87 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,60 (3H, Singulett);
1,60–1,75 (2H, Multiplett);
1,80–2,00 (2H, Multiplett);
2,48 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
5,04 (2H, Singulett);
6,88 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
6,9–7,0 (4H, Multiplett);
7,14 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,2–7,4 (14H, Multiplett);
7,45–7,55 (1H, Multiplett).
24(b) 5-Cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol
Das in Beispiel 23(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei 0,32 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 141–145°C schmelzen, durch Behandlung von 0,51 g 5-Cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-2-propyl-1-{4-(2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]-phenyl}methylimidazol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit 75% (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CD₃OD) δ ppm:
0,84 (3H, Triplett, J = 8 Hz);
0,90 (3H, Triplett, J = 8,5 Hz);
1,52 (3H, Singulett);
1,5–1,7 (2H, Multiplett);
1,75–1,90 (2H, Multiplett);
2,65 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
5,27 (2H, Singulett);
7,03 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,14 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,45–7,63 (4H, Multiplett).
24(c) 4-(1-Hydroxy-1-methylpropyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure
Das in Beispiel 23(c) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei 0,14 g der Titelverbindung als Pulver, das bei 174–177°C schmilzt, durch Behandeln von 0,19 g 5-Cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-2-propyl-1-{4-(2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] mit 0,15 g Lithiumhydroxidmonohydrat erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CD₃OD) δ ppm:
0,88 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
0,94 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,50–1,65 (2H, Multiplett);
1,63 (3H, Singulett);
1,85–2,05 (2H, Multiplett);
2,76 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,80 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,14 ppm, J = 16,5 Hz);
7,01 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,11 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,48–7,75 (4H, Multiplett).
Beispiel 25
Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-1)
25(a) Ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
3,00 g Kalium-t-butoxid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 6 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben) in 40 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, danach wurde eine Lösung von 9,00 g t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxylat in 40 ml N,N-Dimethylacetamid zugegeben. Nach dem das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 50°C gerührt worden war, wurde es mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 11,6 g der Titelverbindung als Feststoff, der bei über 85°C erweicht, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,97 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,23 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,25 (9H, Singulett);
1,60 (6H, Singulett);
1,82 (2H, Sextett, J = 7 Hz);
2,67 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,51 (2H, Singulett);
5,72 (1H, Singulett);
6,87–7,85 (8H, Multiplett).
25(b) 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure
Eine Lösung von 4,8 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 100 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 11,6 g Ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 60 ml Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dioxan wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurde das Konzentrat mit Eiswasser und mit Ethylacetat gemischt, und danach wurden 114 ml einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der kristalline Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und durch Filtration gesammelt, wobei 9,09 g der Titelverbindung, die bei 155–157°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,85 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,23 (9H, Singulett);
1,53–1,65 (2H, Multiplett);
1,65 (6H, Singulett);
2,91 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,90 (2H, Singulett);
7,09 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,21–7,48 (5H, Multiplett);
7,75 (1H, Dublett, J = 9 Hz).
25(c) Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-imidazol-5-carboxylat
2,13 ml Chlormethylpivalat und 3,99 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 6 g 1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben) in 70 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 6,80 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 106–107°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,07 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,25 (9H, Singulett);
1,32 (9H, Singulett);
1,71 (6H, Singulett);
1,79–1,90 (2H, Multiplett);
2,75 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
5,50 (1H, Singulett);
5,59 (2H, Singulett);
5,92 (2H, Singulett);
7,05 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,34–7,56 (5H, Multiplett);
7,85 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
25(d) Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Ein Gemisch von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-1-((2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl)-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] und 57 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, um ihn zu kristallisieren, wobei 6,52 g der Titelverbindung als Hydrochlorid, das bei 170–173°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,87 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,10 (9H, Singulett);
1,45–1,60 (2H, Multiplett);
1,58 (6H, Singulett);
2,96 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,65 (2H, Singulett);
5,87 (2H, Singulett);
7,17 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,33 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,43–7,60 (3H, Multiplett);
7,74 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
Beispiel 26
Isopropoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-13)
26(a) Isopropoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(c) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise durchgeführt, wobei 0,58 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 85–87°C schmelzen, durch Rühren eines Gemisches, das 0,50 g 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie in Beispiel 25(b) beschrieben], 0,19 g Isopropoxycarbonyloxymethylchlorid und 0,33 g Kaliumcarbonat in δ ml N,N-Dimethylacetamid enthielt, bei Raumtemperatur während 3 Stunden erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,99 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,23 (9H, Singulett);
1,29 (6H, Dublett, J = 6 Hz);
1,63 (6H, Singulett);
1,70–1,85 (2H, Multiplett);
2,68 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
4,89 (1H, Quintett, J = 6 Hz);
5,38 (1H, Singulett);
5,51 (2H, Singulett);
5,82 (2H, Singulett);
6,97 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,26–7,48 (5H, Multiplett);
7,77 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
26(b) Isopropoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat.
Das in Beispiel 25(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Behandlung von 0,46 g Isopropoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 0,36 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorphes Pulver, das bei 153–155°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,98 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,29 (6H, Dublett, J = 6 Hz);
1,50–1,65 (2H, Multiplett);
1,76 (6H, Singulett);
3,13 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,90 (1H, Quintett, J = 6 Hz);
5,55 (2H, Singulett);
5,82 (2H, Singulett);
7,02 (2H, Dublett, J = 6,5 Hz);
7,21–7,57 (5H, Multiplett);
7,96 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
Beispiel 27
Ethoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-9)
27(a) Ethoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(c) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei von 0,55 g 1-((2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 25(b) beschrieben], 0,30 g Ethoxycarbonyloxymethylchlorid und 0,50 g Kaliumcarbonat, 0,69 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,99 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,23 (9H, Singulett);
1,29 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,64 (6H, Singulett);
1,74–1,85 (2H, Multiplett);
2,69 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,21 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,39 (1H, Singulett);
5,52 (2H, Singulett);
5,83 (2H, Singulett);
6,97 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,26–7,51 (5H, Multiplett);
7,77 (1H, Dublett, J = 6,5 Hz).
27(b) Ethoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Behandlung von 0,69 g Ethoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 0,48 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,88 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,19 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,5–1,65 (2H, Multiplett);
1,59 (6H, Singulett);
2,96 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,15 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,64 (2H, Singulett);
5,84 (2H, Singulett);
7,18 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,32–7,61 (5H, Multiplett);
7,74 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
Beispiel 28
1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hvdroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-14)
28(a) 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(c) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Rühren von 0,50 g 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 25(b) beschrieben] und 0,21 g 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethylchlorid mit einer Lösung von 0,40 g Kaliumcarbonat in 6 ml N,N-Dimethylacetamid während 16 Stunden bei 60°C 0,60 g der Titelverbindung als Gummi erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,97 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,26 (9H, Singulett);
1,27 (6H, Dublett von Dubletts, J = 4,5 & 6 Hz);
1,42 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz);
1,64 (6H, Dublett, J = 3 Hz);
1,75–1,80 (2H, Multiplett);
2,65 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
4,86 (1H, Quintett, J = 6 Hz);
5,50 (2H, Singulett);
6,90 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz);
6,97 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,26–7,50 (5H, Multiplett);
7,78 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
28(b) 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl)-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Behandlung von 0,60 g 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 0,41 g des Hydrochlorids der Titelverbindung, die bei 94–96°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,94 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,27 (6H, Dublett von Dubletts, J = 6,5 & 11 Hz);
1,47 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz);
1,50–1,65 (2H, Multiplett);
1,76 (6H, Dublett, J = 8,5 Hz);
3,08 (2H, breites Triplett, J = 8 Hz);
4,86 (1H, Septett, J = 6 Hz);
5,56 (2H, Singulett);
6,87 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz);
7,04 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
7,27–7,65 (5H, Multiplett);
7,97 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
Beispiel 29
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-25)
29(a) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(c) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei aus 0,50 g 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 25(b) beschrieben], 0,27 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylbromid und 0,3 g Kaliumcarbonat in 6 ml N,N-Dimethylacetamid 0,65 g der Titelverbindung als Gummi erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,99 (3H, Triplett, J = 6,5 Hz);
1,28 (9H, Singulett);
1,64 (6H, Singulett);
1,55–1,90 (2H, Multiplett);
2,07 (3H, Singulett);
2,70 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,90 (2H, Singulett);
5,47 (2H, Singulett);
5,51 (1H, Singulett);
6,91 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,2–7,9 (6H, Multiplett)
29(b) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei durch Behandlung von 0,65 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 0,54 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorphes Pulver, das bei 90–93°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,88 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,5–1,7 (2H, Multiplett);
1,59 (6H, Singulett);
2,11 (3H, Singulett);
3,00 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,13 (2H, Singulett);
5,63 (2H, Singulett);
7,13 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,26–7,75 (6H, Multiplett).
Beispiel 30
Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-1)
30(a) Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei aus 500 mg Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie in Präparation 22(ii) beschrieben] und 560 mg t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxylat 0,81 g der Titelverbindung erhalten wurde. Der Schmelzpunkt und das NMR-Spektrum des Produkts waren identisch mit den Werten für die Verbindung, die in Beispiel 25(c) erhalten wurde.
30(b) Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei aus 0,5 g Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbihenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] 0,45 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde. Der Schmelzpunkt und das NMR-Spektrum des Produkts waren identisch mit den Werten für die Verbindung, die in Beispiel 25(d) hergestellt wurde.
Beispiel 31
Pivaloyloxymethyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl) imidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-27)
31(a) Methyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei aus 2,00 g Methyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 21 beschrieben) und 3,03 g t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxylat 3,54 g der Titelverbindung als Sirup erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,92 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,25 (9H, Singulett);
1,33–1,46 (2H, Multiplett);
1,64 (6H, Singulett);
1,68–1,78 (2H, Multiplett);
2,70 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
3,78 (3H, Singulett);
5,50 (2H, Singulett);
5,70 (1H, Singulett);
6,97 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,26–7,33 (3H, Multiplett);
7,37–7,54 (2H, Multiplett);
7,76–7,81 (1H, Multiplett).
31(b) 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carbonsäure
Das in Beispiel 25(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Hydrolisieren von 3,31 g Methyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl) imidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit 1,37 g Lithiumhydroxidmonohydrat 2,46 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 158–159°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,84 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,23 (9H, Singulett);
1,25–1,38 (2H, Multiplett);
1,52–1,65 (2H, Multiplett);
1,68 (6H, Singulett);
2,83 (2H, Triplett, J = 6,5 Hz);
5,81 (2H, Singulett);
7,07 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
7,22–7,28 (3H, Multiplett);
7,34–7,50 (2H, Multiplett);
7,74–7,78 (1H, Multiplett).
31(c) Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(c) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Verestern von 0,40 g 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] mit Chlormethylpivalat und Kaliumcarbonat 0,48 g der Titelverbindung als Sirup erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,92 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,17 (9H, Singulett);
1,24 (9H, Singulett);
1,32–1,47 (2H, Multiplett);
1,63 (6H, Singulett);
1,66–1,79 (2H, Multiplett);
2,69 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
5,41 (1H, Singulett);
5,51 (2H, Singulett);
5,83 (2H, Singulett);
6,97 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,25–7,28 (3H, Multiplett);
7,38–7,51 (2H, Multiplett);
7,75–7,79 (1H, Multiplett).
31(d) Pivaloyloxymethyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Behandlung von 0,48 g Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 0,45 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorpher Feststoff, der bei 139–144°C (Erweichen bei 127°C) schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,80 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,10 (9H, Singulett);
1,21–1,35 (2H, Multiplett);
1,39–1,50 (2H, Multiplett);
1,58 (6H, Singulett);
2,96 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,64 (2H, Singulett);
5,88 (2H, Singulett);
7,17 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,32 7,34 (3H, Multiplett);
7,43–7,49 (1H, Multiplett);
7,55–7,61 (1H, Multiplett);
7,73–7,75 (1H, Multiplett).
Beispiel 32
Isopropoxycarbonyloxvmethyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-39)
32(a) Isopropoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hvdroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(c) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei aus 0,40 g 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 31(b) beschrieben], 0,15 g Isopropoxycarbonyloxymethylchlorid und 0,31 g Kaliumcarbonat 0,46 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 91–93°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,92 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,23 (9H, Singulett);
1,29 (6H, Dublett, J = 6 Hz);
1,35–1,45 (2H, Multiplett);
1,63 (6H, Singulett);
1,65–1,80 (2H, Multiplett);
2,71 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,90 (1H, Septett, J = 6 Hz);
5,39 (1H, Singulett);
5,51 (2H, Singulett);
5,82 (2H, Singulett);
6,98 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,25–7,30 (3H, Multiplett);
7,35–7,52 (2H, Multiplett);
7,75–7,80 (1H, Multiplett).
32(b) Isopropoxycarbonyloxymethyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl-methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Behandlung von 0,40 g Isopropoxycarbonyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 0,39 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als Kristalle, die bei 154–156°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,81 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,21 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz);
1,23–1,36 (2H, Multiplett);
1,38–1,52 (2H, Multiplett);
1,59 (6H, Singulett);
2,98 (2H, Triplett, J = 6,5 Hz);
4,79 (1H, Septett, J = 6,5 Hz);
5,65 (2H, Singulett);
5,85 (2H, Singulett);
7,18 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,30–7,38 (3H, Multiplett);
7,42–7,62 (2H, Multiplett);
7,74 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz).
Beispiel 33
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-51)
33(a) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat .
Das in Beispiel 25(c) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei aus 0,40 g 1-((2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 31(b) beschrieben], 0,22 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylbromid und 0,26 g Kaliumcarbonat in 5 ml N,N-Dimethylacetamid 0,43 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 156–157°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,92 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,27 (9H, Singulett);
1,30–1,45 (2H, Multiplett);
1,62 (6H, Singulett);
1,65–1,80 (2H, Multiplett);
2,07 (3H, Singulett);
2,70 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,89 (2H, Singulett);
5,46 (2H, Singulett);
5,55 (1H, Singulett);
6,91 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,26–7,50 (5H, Multiplett);
7,76 (1H, Dublett, J = 6,5 Hz).
33(b) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Behandlung von 0,32 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-((2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-imidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 0,26 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als Pulver, das bei über 70°C (Erweichung) schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,82 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,20–1,40 (2H, Multiplett);
1,40–1,60 (2H, Multiplett);
1,59 (6H, Singulett);
2,12 (3H, Singulett);
2,98 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,14 (2H, Singulett);
5,63 (2H, Singulett);
7,13 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
7,30–7,60 (5H, Multiplett);
7,74 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz).
Beispiel 34
Phthalidyl-1-[(2-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 3-26)
34(a) Phtalidyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat Das in Beispiel 25(c) beschriebene verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei aus 0,50 g 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 25(b) beschrieben], 0,25 g 3-Bromphthalid und 0,3 g Kaliumcarbonat in δ ml N,N-Dimethylacetamid 0,62 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 144°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,97 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,25 (9H, Singulett);
1,62 (6H, Singulett);
1,75 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,66 (2H, Triplett, J = 6,5 Hz);
5,38 (2H, AB-Quartett, Δδ = 0,10 ppm, J = 17 Hz);
5,42 (1H, Singulett);
6,69 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
7,15 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
7,28–7,89 (9H, Multiplett).
34(b) Phthalidyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl)-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 25(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Behandlung von 0,45 g Phthalidyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 0,37 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorphes Pulver, das bei 142–144°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,92 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,50–1,70 (2H, Multiplett);
1,59 (6H, Singulett);
3,00 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,65 (2H, Singulett);
7,01 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,27 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,36–7,98 (9H, Multiplett).
Beispiel 50
2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxamid (Verbindung Nr. 5-69)
50(a) 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbihenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxamid
10 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 232 mg 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carbonitril [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 10(a) beschrieben] in 10 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf ähnliche Weise wie in Beispiel 45(c) beschrieben aufgearbeitet, wobei 185 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,89 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–2,0 (4H, Multiplett);
1,23 (9H, Singulett);
1,68 (6H, Singulett);
2,62 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,63 (2H, Singulett);
6,9–7,9 (8H, Multiplett).
50(b) 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxamid
Das in Präparation 45(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 185 mg 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 10 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan eingesetzt wurden, wobei 88 mg des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorpher Feststoff, der bei 130–138°C (Erweichung) schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,78 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,17–1,30 (2H, Multiplett);
1,30–1,42 (2H, Multiplett);
1,61 (6H, Singulett);
2,96 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz)
5,55 (2H, Singulett);
7,20–7,75 (8H, Multiplett).
Beispiel 51
2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-methylethyl)propyl]imidazol-5-carboxamid (Verbindung Nr. 5–333)
51(a) 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-2-methyl-1-(1-methylethyl)propyl]imidazol-5-carbonitril.
Das in Präparation 45(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 282 mg 2-Butyl-4-(1-hydroxy-2-methyl-1-(1-methylethyl)propyl]imidazol-5-carbonitril (hergestellt wie in Präparation 30 beschrieben), 409 mg t-Butyl-4'-(brommethyl)biphenyl-2-carboxylat und 47 mg Natriumhydrid (als eine 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) in 5 ml N,N-Dimethylacetamid eingesetzt wurden, wobei 513 mg der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,7–1,1 (15H, Multiplett);
1,0–2,0 (4H, Multiplett);
1,21 (9H, Singulett);
2,15–2,60 (2H, Multiplett);
2,68 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
3,20 (1H, Singulett);
5,26 (2H, Singulett);
6,9–8,0 (8H, Multiplett).
51(b) 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-methylethyl)propyl]imidazol-5-carboxamid
10 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 500 mg 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-methylethyl)-propyl]imidazol-5-carbonitril [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 10 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wurde das Reaktionsgemisch auf ähnliche. Weise wie in Präparation 45(c) beschrieben aufgearbeitet, wobei 220 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,7–1,1 (15H, Multiplett);
1,0–2,1 (4H, Multiplett);
1,20 (9H, Singulett);
2,2–2,9 (4H, Multiplett);
5,59 (2H, Singulett);
6,8–7,9 (8H, Multiplett).
51(c) 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-methylethyl)propyl]imidazol-5-carboxamid
Das in Präparation 45(d) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 220 mg 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxy-2-methyl-1-(1-methylethyl)propyl]imidazol-5-carboxamid (hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] und 4,5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan eingesetzt wurden, wobei 201 mg des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorpher Feststoff, der bei 178–181°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,76 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
0,8–0,9 (12H, Multiplett);
1,1–1,4 (4H, Multiplett);
2,2–2,4 (2H, Multiplett);
2,8–3,1 (2H, Multiplett);
5,51 (2H, Singulett);
7,2–7,8 (8H, Multiplett).
Beispiel 61
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-(2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-17)
61(a) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]-phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Eine Suspension von 0,97 g Kaliumcarbonat in 100 ml N,N-Dimethylacetamid wurde bei 60°C erwärmt und dann wurden eine Lösung von 1,14 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 31 beschrieben) und 2,35 g 4-(2-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl)benzylbromid in 50 ml N,N-Dimethylacetamid tropfenweise zu der warmen Suspension unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden bei 60°C gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 ((Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,4 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde. Dieses Produkt wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wobei die reine Titelverbindung, die bei 98–99°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,89 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,62 (6H, Singulett);
1,6–1,75 (2H, Multiplett);
1,97 (3H, Singulett);
2,54 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
4,70 (2H, Singulett);
5,30 (2H, Singulett);
5,61 (1H, Singulett);
6,68 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
6,90–7,52 (20H, Multiplett);
7,87 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz).
61(b) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl] phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Ein Gemisch von 1,4 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 48 ml 75%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, danach wurde das Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert; dies wurde ein weiteres Mal durchgeführt, um das verbleibende Wasser und Essigsäure zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:9 und 1:4 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methanol und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,73 g der Titelverbindung, die bei 170–172°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,93 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,63 (6H, Singulett);
1,6–1,8 (2H, Multiplett);
2,19 (3H, Singulett);
2,70 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,00 (2H, Singulett);
5,45 (2H, Singulett);
6,83 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,10 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,42–7,63 (3H, Multiplett);
7,83 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1 & 7,5 Hz).
Beispiel 62
Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-15).
62(a) Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 61(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,85 g Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 22(ii) beschrieben], 1,52 g 4-(2-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromid und 0,72 g Kaliumcarbonat eingesetzt wurden, wobei 1,02 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der Verbindung, die in Beispiel 20(a) erhalten wurde.
62(b) Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat, die wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben hergestellt wurde, wurde nach dem Verfahren, das dem in Beispiel 20(b) beschriebenen ähnlich war, von der Tritylgruppe befreit, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in einer Ausbeute von 80% erhalten wurde.
Der Schmelzpunkt und das NMR-Spektrum dieser Verbindung waren identisch mit den Werten für die in Beispiel 20(b) erhaltene Verbindung.
Beispiel 63
Phthalidyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-65).
63(a) Phthalidyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 61(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,456 g Phthalidyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben), 0,736 g 4-(2-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromid und 0,366 g Kaliumcarbonat eingesetzt wurden, wobei 0,196 g der Titelverbindung, die bei 118–120°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,95 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,66 (6H, Singulett);
1,65–1,80 (2H, Multiplett);
2,60 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,09 (2H, Singulett);
6,92–7,56 (27H, Multiplett);
7,93 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1 & 8 Hz).
63(b) Phthalidyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 61(b) beschriebene verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Erhitzen von 0,196 g Phthalidyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-(2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit 75%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure die Tritylgruppe davon entfernt wurde, wobei 0,110 g der Titelverbindung, die bei 168–170°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,92 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,57 (6H, Singulett);
1,60–1,77 (2H, Multiplett);
2,65 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,13 (2H, Singulett);
6,91–7,57 (12H, Multiplett);
7,80 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz).
Beispiel 64
Isopropoxycarbonyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-21)
64(a) Isopropoxycarbonyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 61(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 656 mg Isopropoxycarbonyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 33 beschrieben), 1,20 g 4-(2-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromid und 0,51 g Kaliumcarbonat eingesetzt wurden, wobei 0,78 g der Titelverbindung als viskose Flüssigkeit erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,87 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,24 (6H, Dublett, J = 6 Hz);
1,63 (6H, Singulett);
1,65–1,80 (2H, Multiplett);
2,52 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,87 (1H, Quintett, J = 6 Hz);
5,35 (2H, Singulett);
5,42 (1H, Singulett);
5,66 (2H, Singulett);
6,74–7,87 (22H, Multiplett);
7,87–7,96 (1H, Multiplett).
64(b) Isopropoxycarbonyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 61(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Erhitzen von 0,78 g Isopropoxycarbonyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-(2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl)methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] mit 75%-iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure die Tritylgruppe davon entfernt wurde, wobei 0,48 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,96 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,21 (6H, Dublett, J = 6 Hz);
1,63 (6H, Singulett);
1,72 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,60 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,72 (1H, Quintett, J = 6,5 Hz);
5,33 (2H, Singulett);
5,76 (2H, Singulett);
6,77 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
6,92 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
7,37–7,60 (3H, Multiplett);
7,87 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz).
Beispiel 65
Ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl) imidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 1-130)
0,337 g Kalium-t-butoxid wurde zu einer Lösung von 0,68 g Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 37 beschrieben) in 7 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1,04 g t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxylat wurde dann zu der Lösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde es mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,32 g der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,23 (9H, Singulett);
1,23 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz)
1,29 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,63 (6H, Singulett);
2,73 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
4,26 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
5,54 (2H, Singulett);
5,73 (1H, Singulett);
6,98 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,5–7,9 (6H, Multiplett).
Beispiel 66
Ethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 1-131)
Das in Präparation 44 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 1,32 g Ethyl-1-((2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl)-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (hergestellt wie vorstehend in Beispiel 65 beschrieben) und eine 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan eingesetzt wurden, wobei 0,94 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,09 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,15 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,61 (6H, Singulett);
3,03 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
4,22 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
5,64 (2H, Singulett);
7,16 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,32–7,75 (6H, Multiplett).
Beispiel 67
1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-y)methyl]-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 1-132)
Das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,40 g des Hydrochlorids von Ethyl-1-(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (hergestellt wie vorstehend in Beispiel 66 beschrieben) und 0,18 g Lithiumhydroxidmonohydrat eingesetzt wurden, wobei 0,25 g der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,17 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,64 (6H, Singulett);
2,85 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
5,74 (2H, Singulett);
7,10 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,30 7,76 (6H, Multiplett).
Beispiel 68
Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-72)
68(a) Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazol-5-carboxylat
0,52 g Kalium-t-butoxid wurde zu einer Lösung von 1,00 g Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 37 beschrieben) in 26 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2,71 g 4-12-(Trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromid in 35 ml N,N-Dimethylacetamid wurde dann tropfenweise zu der erhaltenen Lösung gegeben, danach wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18(a) beschrieben aufgearbeitet, wobei 2,01 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 150–152°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,10 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,18 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,65 (6H, Singulett);
2,52 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
4,14 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
5,35 (2H, Singulett);
5,80 (1H, Singulett);
6,73 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
6,93–7,52 (20H, Multiplett);
7,87 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz).
68(b) Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl)phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 1,9 g Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 28 ml 75%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 7 ml Wasser verdünnt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Ausgefällter Tritylalkohol wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der sirupartige Rückstand wurde in Diisopropylether kristallisiert, wobei 1,21 g der Titelverbindung, die bei 166–167°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,14 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,20 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,48 (6H, Singulett);
2,52 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
4,19 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
5,41 (2H, Singulett);
6,79 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz).;
7,09 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,41–7,62 (3H, Multiplett);
7,85 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz).
Beispiel 69
2-Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-(2-tetrazol-5-yl)phenyl]pnhenyl}methylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-68)
Eine Lösung von 0,54 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 10 ml Wasser wurde zu einer Lösung von Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie vorstehend in Beispiel 68(b) beschrieben) in 10 ml Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Dioxan durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und 12,6 ml 1 N wäßrige Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem erhaltenen wäßrigen Rückstand gegeben. Das Sammeln der ausgefällten Kristalle durch Filtration ergab 0,93 g der Titelverbindung, die bei 179–181°C schmilzt.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,09 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,55 (6H, Singulett);
2,63 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
5,65 (2H, Singulett);
6,96 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,03 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,08–7,64 (4H, Multiplett).
Beispiel 70
Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-(4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-7)
70(a) Ethyl-1-(2'-cyanbiphenyl-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 68(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 4,01 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben), 5,0 g 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril und 1,97 g Kalium-t-butoxid eingesetzt wurden, wobei 6,86 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 92–93°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,97 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,16 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,65 (6H, Singulett);
1,74 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,67 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,52 (2H, Singulett);
5,77 (1H, Singulett);
7,05 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,42–7,67 (5H, Multiplett);
7,76 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
70(b) Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 2,00 g Ethyl-1-(2'-cyanbiphenyl-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben) und 2,00 g Tributylzinnazid in 15 ml Toluol wurde 5 Tage bei 100°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in 30 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan aufgelöst. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, und danach wurde sie durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben, wobei 2,00 g des Hydrochlorids der Titelverbindung erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der in Beispiel 18(b) erhaltenen Verbindung.
Beispiel 71
Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-7)
71(a) Ethyl-1-(4-[2-(t-butylaminocarbonyl)phenyl]phenyl}-methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 68(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 4,16 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben), 6,00 g N-t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxamid (hergestellt wie in Präparation 38 beschrieben) und 2,14 g Kalium-t-butoxid eingesetzt wurden, wobei 5,87 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 145–146°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,97 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,12 (9H, Singulett);
1,24 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,64 (6H, Singulett);
1,75 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,66 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,25 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,03 (1H, Singulett);
5,52 (2H, Singulett);
5,69 (1H, Singulett);
6,98 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,28–7,47 (5H, Multiplett);
7,65 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
71(b) methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
0,345 ml Oxalylchlorid wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,00 g Ethyl-1-{4-[2-(t-butylaminocarbonyl)-phenyl]phenyl}methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 10 ml Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat verdünnt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck durch Eindampfen konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,69 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde.
Der Schmelzpunkt und das NMR-Spektrum dieser Verbindung waren identisch mit den Werten für die in Beispiel 70 (a) erhaltene Verbindung.
71(c) Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 70(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch Ethyl-1-(2'-cyanbiphenyl-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 91% erhalten wurde.
Das NMR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der in Beispiel 18(b) erhaltenen Verbindung.
Beispiel 72
Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-(2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-7)
72(a) Ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 68(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 4,80 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben), 6,94 g t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxylat und 2,28 g Kalium-t-butoxid eingesetzt wurden, wobei 7,50 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 90–91°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,97 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,23 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,25 (9H, Singulett);
1,60 (6H, Singulett);
1,82 (2H, Sextett, J = 7 Hz);
2,67 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,51 (2H, Singulett);
5,72 (1H, Singulett);
6,87–7,85 (8H, Multiplett).
72(b) Ethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 18(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,80 g Ethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben) und eine 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan eingesetzt wurden, wobei 0,67 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,88 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,14 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,50–1,65 (2H, Multiplett);
1,60 (6H, Singulett);
3,00 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,20 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,63 (2H, Singulett);
7,13–7,75 (8H, Multiplett).
72(c) Ethyl-1-[(2'-carbamoylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-Dropylimidazol-5-carboxylat
3 ml Oxalylchlorid wurde unter Eiskühlung tropfenweise zu einer Lösung von 4,00 g des Hydrochlorids von Ethyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] in 40 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Benzol wurde dann zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde erneut durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, um das verbleibende Oxalylchlorid zu entfernen. Der kristalline Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat suspendiert und mit 15 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung gemischt, und dann wurde das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der kristalline Rückstand wurde dann mit Diisopropylether gewaschen, wobei 2,97 g der Titelverbindung, die bei 148–151°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,96 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,19 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,64 (6H, Singulett);
1,73 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,65 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,36 (1H, breites Singulett);
5,49 (2H, Singulett);
5,66 (1H, breites Singulett);
5,76 (1H, Singulett);
6,99 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,32–7,53 (5H, Multiplett);
7,71 (1H, Dublett, J = 6 Hz).
72(d) Ethyl-1-(2'-cyanbiphenyl-4-yl)methyl)-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
264 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden unter Eiskühlung auf einem Bad, das ein Gemisch aus Eis und Natriumchlorid enthielt, zu einer Lösung von 0,70 g Ethyl-1-[(2'-carbamoylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] und 0,43 ml Triethylamin in 7 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat verdünnt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,60 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden. Der Schmelzpunkt und das NMR-Spektrum dieser Verbindung waren identisch mit den Werten für die in Beispiel 70 (a) erhaltene Verbindung.
72(e) Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-(4-{2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 70(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch Ethyl-1-(2'-cyanbiphenyl-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 90% erhalten wurde.
Das NMR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der in Beispiel 18(b) erhaltenen Verbindung.
Beispiel 78
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]-phenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-17)
78(a) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]-phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 2,65 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 158 ml Wasser wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 30 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-(2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 18(a) beschrieben] in 344 ml Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden bei 5–10°C gerührt. Danach wurden kleine Teile von Trockeneis zu dem Gemisch gegeben, daß dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert wurde. Ethylacetat und Natriumchlorid wurden zu dem Konzentrat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat als Glas erhalten wurde. 6,08 g Kaliumcarbonat wurden unter Eiskühlung zu der Lösung des gesamten erhaltenen Lithiumcarboxylats in 160 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und dann wurde eine Lösung von 11,2 g 4-Chlormethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen (74 Reinheit) in 26 ml N,N-Dimethylacetamid tropfenweise unter Eiskühlung zu dem Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wurden Wasser und Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Diisopropylether kristallisiert, wobei 29,3 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 98–100°C (unter Zersetzung) schmelzen, erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der in Beispiel 61(a) erhaltenen Verbindung.
78(b) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat
75 ml Wasser wurden zu einer Suspension von 29,3 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-(2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 225 ml Essigsäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wurden 75 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben, das dann gekühlt wurde. Ausgefällter Tritylalkohol wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Toluol wurde zu dem Rest gegeben, und das Gemisch wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck erneut konzentriert, um das verbleibende Wasser und die Essigsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat kristallisiert, wobei 16,6 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 177–180°C schmelzen (unter Zersetzung), erhalten wurden. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der Verbindung, die in Beispiel 61(b) erhalten wurde.
Beispiel 79
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)Dhenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-17)
79(a) Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 1,00 g Ethyl-1-(2'-cyanbiphenyl-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 71(b) beschrieben] und 1,00 g Tributylzinnazid in 7,5 ml Toluol wurde 5 Tage bei 100°C gerührt. 2,5 g Natriumhydrogencarbonat und 20 ml Wasser wurden dann zu dem Gemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 3 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-(2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat als Sirup erhalten wurde. 0,80 g Tritylchlorid wurde zu einer Lösung des gesamten erhaltenen Sirups in 15 ml Pyridin gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel. unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Danach wurde es in Diisopropylether kristallisiert, wobei 1,15 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der in Beispiel 18(a) erhaltenen Verbindung.
79(b) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat
Das in den Beispielen 78(a) und 78(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 71% erhalten wurde. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der in Beispiel 61(b) erhaltenen Verbindung.
Beispiel 80
Pivaloyloxymethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-(4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyllphenyl}methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-69)
80(a) Pivaloyloxymethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 78(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 2,25 g Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)-phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 68(a) beschrieben] und 203 mg Lithiumhydroxidmonohydrat für die Hydrolyse und 0,90 g Pivaloyloxymethylchlorid für die Veresterung eingesetzt wurden, wobei 2,53 g der Titelverbindung als Glas erhalten wurden (gereinigt durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel).
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,14 (9H, Singulett);
1,19 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,64 (6H, Singulett);
2,50 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
5,34 (2H, Singulett);
5,43 (1H, Singulett);
5,72 (2H, Singulett);
6,73 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
6,92–7,49 (20H, Multiplett);
7,90 (1H, Dublett, J 8,5 Hz).
80(b) Pivaloyloxymethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 78(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 2,53 g Pivaloyloxymethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 28 ml 75%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure eingesetzt wurden, wobei 1,70 g der Titelverbindung als Glas erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,09 (9H, Singulett);
1,24 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,59 (6H, Singulett);
2,64 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
5,41 (2H, Singulett);
5,79 (2H, Singulett);
6,86 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,11 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,42–7,62 (4H, Multiplett).
Beispiel 81
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-{2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methylimidazol-5-carboxylat (Verbindung Nr. 2-73)
81(a) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]-phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 78(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 2,25 g Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)-phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 68 (a) beschrieben] eingesetzt wurden, und 203 mg Lithiumhydroxidmonohydrat für die Hydrolyse und 0,95 g 4-Chlormethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen (74% Reinheit) für die Veresterung eingesetzt wurden, wobei 1,23 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 145°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,21 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,63 (6H, Singulett);
1,98 (3H, Singulett);
2,55 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
4,73 (2H, Singulett);
5,30 (2H, Singulett);
5,59 (1H, Singulett);
6,69 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
6,90–7,53 (20H, Multiplett);
7,87 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
81(b) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat
Das in Beispiel 78(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 1,90 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-{4-(2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 20 ml 75%iger (Vol./Vol) wäßriger Essigsäure eingesetzt wurden, wobei 1,23 g der Titelverbindung als kristallines Pulver erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,24 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,54 (6H, Singulett);
2,10 (3H, Singulett);
2,69 (2H, Quintett, J = 7,5 Hz);
4,99 (2H, Singulett);
5,44 (2H, Singulett);
6,86 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,08 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,50 7,65 (4H, Multiplett).
Präparation 1
2-Butylimidazol-4,5-dicarbonitril
Eine Suspension von 51,4 g Diaminomaleonitril und 85,6 g Trimethylorthovaleriat in 300 ml Acetonitril wurde in einem Ölbad, das bei 85°C gehalten wurde, 6 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde durch kurze Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 99 g 1-Amino-2-N-(1-methoxy-pentyliden)aminosuccinonitril erhalten wurden. Die gesamte erhaltene Verbindung wurde in 300 ml Xylol gelöst, und das erhaltene Gemisch wurde in einem Ölbad, das bei 150°C gehalten wurde, 8 Stunden gerührt, danach wurde das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge Xylol gewaschen, wobei 55,2 g der Titelverbindung, die bei 109–111°C schmilzt, erhalten wurden.
Präparation 2
2-Butylimidarol-4,5-dicarbonsäure
Eine Lösung von 100 g 2-Butylimidarol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 1 beschrieben) in 1 Liter einer 6 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurde unter Rückfluß 7 Stunden erhitzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Wasser und mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen, wobei 84 g der Titelverbindung, die bei 261–263°C schmilzt, erhalten wurden.
Präparation 3
Diethyl-2-butylimidazol-4,5-dicarboxylat
Trockener Chlorwasserstoff wurde durch eine Suspension von 40 g 2-Butylimidazol-4,5-dicarbonsäure (hergestellt wie in Präparation 2 beschrieben) in. 600 ml Ethanol bei Raumtemperatur unter Rühren 2 Stunden eingeblasen, wobei eine Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, und danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde dann mit Ethylacetat und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gemischt und durch Zugeben von pulverförmigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde mit einem Gemisch von Diisopropylether und Hexan verrieben und durch Filtration gesammelt, wobei 43 g der Titelverbindung, die bei 82–84°C schmilzt, erhalten wurden.
Präparation 4
Dimethyl-2-butylimidazol-4,5-dicarboxylat
Das in Präparation 3 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei 40 g 2-Butylimidazol-4,5-dicarbonsäure eingesetzt wurde, und mit der Ausnahme, daß Methanol anstelle von Ethanol eingesetzt wurde, wobei 41,6 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 88°C schmelzen, erhalten wurden.
Präparation 5
4-Acetyl-2-butyl-5-cyanimidazol
5(i) 2-Butyl-1-tritylimidazol-4,5-dicarbonitril.
1,25 g Natriumhydrid (als 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5 g 2-Butylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 1 beschrieben) in 50 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. 10 g Tritylchlorid wurden dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wurde es mit Ethylacetat und Wasser gemischt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:5 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 9,83 g der Titelverbindung als Sirup erhalten wurden, der sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff schmolz bei 144–147°C (unter Zersetzung und Verfärbung bei 94–98°C).
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,60 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,5–1,4 (4H, Multiplett);
2,03 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
7,0–7,6 (15H, Multiplett).
5(ii) 4-Acetyl-2-butyl-5-cyan-1-tritylimidazol
11,1 ml einer 2 M Lösung von Methylmagnesiumiodid in Diethylether wurden langsam tropfenweise bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 4,5 g 2-Butyl-1-tritylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] in 45 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid tropfenweise unter Eiskühlung zu dem Gemisch gegeben. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Konzentrat erhalten wurde. Die wäßrige Schicht wurde noch einmal mit einer kleinen Menge Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Extrakt wurde mit dem vorstehenden Konzentrat vereint, und das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 3:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan kristallisiert, wobei 1,46 g der Titelverbindung, die bei 159–160°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,60 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,5–1,5 (4H, Multiplett);
2,08 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
2,58 (3H, Singulett);
7,1–7,6 (15H, Multiplett).
5(iii) 4-Acetyl-2-butyl-5-cyanimidazol
Eine Suspension von 1,78 g 4-Acetyl-2-butyl-5-cyan-1-tritylimidazol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] in 80%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck bis zum Eintrocknen konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 3:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,66 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff, der bei 77–78°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,93 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–2,1 (4H, Multiplett);
2,72 (3H, Singulett);
2,89 (2H, Triplett, J = 7 Hz).
Präparation 6
4-Benzoyl-2-butyl-5-cyanimidazol
6(i) 4-Benzoyl-2-butyl-5-cyan-1-tritylimidazol
Das in Präparation 5(ii) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Umsetzen einer Lösung von 10 g 2-Butyl-1-tritylimidazol-4,5-dinitril [hergestellt wie vorstehend in Präparation 5(i) beschrieben] in 100 ml Tetrahydrofuran mit 25 ml einer 2 M Lösung von Phenylmagnesiumiodid in Diethylether 10,3 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,67 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
0,5–1,5 (4H, Multiplett);
2,11 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
7,1–8,0 (20H, Multiplett).
6(ii) 4-Benzoyl-2-butyl-5-cyanimidazol
Eine Suspension von 10,3 g 4-Benzoyl-2-butyl-5-cyan-1-tritylimidazol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] in 80%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wurde die so erhaltene Lösung durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 2:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene ölige Produkt wurde in Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, um Kristalle auszufallen, die dann durch Filtration gewonnen wurden, wobei 4,46 g der Titelverbindung, die bei 121–122°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–2,3 (4H, Multiplett);
2,85 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
7,2–8,0 (5H, Multiplett);
11,0–12,1 (1H, breit).
Präparation 7
2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol
7(i) 2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-tritylimidazol
1 ml einer 2 M Lösung von Methylmagnesiumiodid in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter Eiskühlung zu einer Lösung von 840 mg 4-Acetyl-2-butyl-5-cyan-1-tritylimidarol [hergestellt wie vorstehend in Präparation 5(ii) beschrieben] in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, und dann wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid tropfenweise dazugegeben. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 2:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 539 mg der Titelverbindung als farbloser Feststoff, der bei 151–152°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,60 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,6–1,5 (4H, Multiplett);
1,59 (6H, Singulett);
2,01 (2H, Triplett, J = 7 HZ);
3,78 (1H, Singulett);
7,0–7,6 (15H, Multiplett).
7(ii) 2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol
Ein Gemisch von 1,3 g 2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-tritylimidazol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] und 26 ml 75%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 10:2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt, und das Produkt wurde in Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert, wobei 0,6 g der Titelverbindung als farblose Kristalle, die bei 171–172°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–2,0 (4H, Multiplett);
1,62 (6H, Singulett);
2,68 (2H, Triplett, J = 7 Hz):
Präparation 8
Ethyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 5,36 g Diethyl-2-butylimidazol-4,5-dicarboxylat (hergestellt wie vorstehend in Präparation 3 beschrieben) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Stickstoffatmosphäre auf –30°C gekühlt, und 32 ml einer Methylmagnesiumbromidlösung (2,5 M in Tetrahydrofuran) wurden tropfenweise bei –30 bis –20°C zu der gekühlten Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, und dann mit Ethylacetat und mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid gemischt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:20 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methanol und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5,01 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,32 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,2–2,0 (4H, Multiplett);
1,64 (6H, Singulett);
2,70 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,33 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,97 (1H, breites Singulett);
10,2 (1H, breites Singulett).
Präparation 9
Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Präparation 8 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Umsetzen von 3,01 g Diethyl-2-propylimidazol-4,5-dicarboxylat (hergestellt wie in Präparation 12 beschrieben) mit 16 ml einer 2,5 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran 2,34 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. Die Verbindung wurde durch Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisiert, wobei ein Produkt, das bei 69–71°C schmilzt, erhalten wurde, und es wurde dann aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei ein Produkt erhalten wurde, das bei 101–102°C schmilzt.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,96 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,35 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,64 (6H, Singulett);
1,81 (2H, Sextett, J = 7 Hz);
2,68 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
4,35 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,81 (1H, Singulett);
9,9 (1H, breites Singulett).
Präparation 10
2-Propylimidazol-4,5-dicarbonitril
Das in Präparation 1 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 16,0 g Diaminomaleonitril und 24 g Trimethylorthobutyrat eingesetzt wurden, wobei 18,7 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 141–144°C schmelzen.
Präparation 11
2-Propylimidazol-4,5-dicarbonsäure
Das in Präparation 2 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 18,2 g 2-Propylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 10 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 9,95 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 261–263°C schmelzen, erhalten wurden.
Präparation 12
Diethyl-2-propylimidazol-4,5-dicarboxylat
Das in Präparation 3 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 10,0 g 2-Propylimidazol-4,5-dicarbonsäure (hergestellt wie in Präparation 11 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 9,55 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 81–83°C schmelzen, erhalten wurden.
Präparation 13
Ethyl-2-butyl-4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)imidazol-5-carboxylat
Das in Präparation 8 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei durch Umsetzen von 2,68 g Diethyl-2-butylimidazol-4,5-dicarboxylat (hergestellt wie in Präparation 3 beschrieben) mit einer 3,0 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether 2,68 g der Titelverbindung, die bei 63–64°C schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,82 (6H, Triplett, J = 7 Hz);
0,93 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,38 (3H, Triplett, J = 7 Hz)
1,31–1,45 (2H, Multiplett);
1,65–1,76 (2H, Multiplett);
1,79–1,89 (2H, Multiplett);
1,97–2,11 (2H, Multiplett);
2,76 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,36 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,70 (1H, breites Singulett).
Präparation 14
2-Propyl-1-tritylimidazol-4,5-dicarbonitril
Das in Präparation 5(i) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 7,8 g 2-Propylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 10 beschrieben), 2,14 g Natriumhydrid (als eine 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) und 17,1 g Tritylchlorid eingesetzt wurden, wobei 14,6 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 107°C (unter Zersetzung und mit einer Gelbfärbung bei 102°C) schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,52 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,07–1,21 (2H, Multiplett);
2,03 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
7,19–7,48 (15H, Multiplett).
Präparation 15
2-Butyl-5-cyan-4-propionyl-1-tritylimidazol
14 ml einer 3 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether wurden tropfenweise bei 10°C unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 8,33 g 2-Butyl-1-tritylimidazol-4,5-dicarbonitril [hergestellt wie in Präparation 5(i) beschrieben] in 83 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde ein Gemisch einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung gegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene kristalline Produkt wurde mit Diisopropylether gewaschen, wobei 4,56 g der Titelverbindung, die bei 140–143°C (Erweichung bei 83°C) schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,61 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,84–1,14 (4H, Multiplett);
1,18 (3H, Triplett, J = 8 Hz);
2,08 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
3,03 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
7,22–7,42 (15H, Multiplett).
Präparation 16
5-Cyan-4-propionyl-2-propyl-1-tritylimidazol
Das in Präparation 15 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 8,05 g 2-Propyl-1-tritylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 14 beschrieben) und 14 ml einer 3 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether eingesetzt wurden, wobei 7,03 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 96°C (Erweichung bei 87°C) schmelzen.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,52 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,05–1,3 (2H, Multiplett);
1,18 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
2,05 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
3,03 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
7,20–7,40 (15H, Multiplett).
Präparation 17
2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-1-tritylimidazol
5 ml einer 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei 10°C unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 2 g 2-Butyl-5-cyan-4-propionyl-1-tritylimidazol (hergestellt wie in Präparation 15 beschrieben) in 36 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch. wurde 1 Stunde bei 20°C und dann eine weitere Stunde bei 30°C gerührt. Danach wurde ein Gemisch einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann gut geschüttelt wurde. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel durch Filtration entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,29 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 90–93°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,60 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,80 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,80–1,00 (2H, Multiplett);
1,00–1,13 (2H, Multiplett);
1,58 (3H, Singulett);
1,75–2,05 (4H, Multiplett);
3,90 (1H, breites Singulett);
7,23–7,43 (15H, Multiplett).
Präparation 18
5-Cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-2-propyl-1-tritylimidazol
Das in Präparation 17 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 5,00 g 5-Cyan-4-propionyl-2-propyl-1-tritylimidazol (hergestellt wie in Präparation 16 beschrieben) und 12,5 ml einer 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran eingesetzt wurden, wobei 3,32 g der Titelverbindung als kristallines Pulver, das bei über 120°C (Erweichung bei 110°C) schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,50 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,80 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,07–1,12 (2H, Multiplett);
1,58 (3H, Singulett);
1,74–2,00 (4H, Multiplett);
3,90 (1H, breites Singulett);
7,24–7,37 (15H, Multiplett).
Präparation 19
2-Butyl-5-cvan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)imidazol
Ein Gemisch von 1,21 g 2-Butyl-5-cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-1-tritylimidazol (hergestellt wie in Präparation 17 beschrieben) und 20 ml 75%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure wurde l Stunde bei 50°C gerührt, danach wurde das Gemisch gekühlt, und die ausgefällten Kristalle von Tritylalkohol wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das verbleibende Wasser und Essigsäure wurden als Toluolazeotrop unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 9:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,47 g der Titelverbindung als kristallines Pulver, das bei 139–142°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,74 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
0,87 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,21–1,34 (2H, Multiplett);
1,49 (3H; Singulett);
1,53–1,64 (2H, Multiplett);
1,72 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
2,56 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,45 (1H, Singulett).
Präparation 20
5-Cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-2-propylimidazol
Das in Präparation 19 beschriebene verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 1,20 g 5-Cyan-4-(1-hydroxy-1-methylpropyl)-2-propyl-1-tritylimidazol (hergestellt wie in Präparation 18 beschrieben) eingesetzt wurde, wobei 0,48 g der Titelverbindung als kristallines Pulver, das bei 157–159°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,89 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,57 (3H, Singulett);
1,76 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
1,83 2,08 (2H, Multiplett);
2,00 (1H, Singulett);
2,67 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz).
Präparation 21
Methyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 9,73 g Dimethyl-2-butylimidazol-4,5-dicarboxylat (hergestellt. wie in Präparation 4 beschrieben) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde auf –30°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt, und 162 ml einer 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zu dieser Lösung bei einer Temperatur von –30°C bis –20°C gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 0°C gerührt, und dann wurden Ethylacetat und eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid dazugegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:20 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methanol und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 7,15 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. Die Verbindung wurde durch Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisiert, wobei ein Produkt erhalten wurde, das bei 60–65°C schmilzt.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,88 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–2,0 (4H, Multiplett);
1,64 (6H, Singulett);
2,69 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
3,84 (3H, Singulett);
7,35 (2H, breites Singulett).
Präparation 22
Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat,
22(i) 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure
Eine Lösung von 0,28 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 5 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 0,48 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie Präparation 9 beschrieben) in 5 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugeben von 6,67 ml einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 2,3 eingestellt, und das Gemisch wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 2 ml konzentriert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 0,20 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 232°C (unter Zersetzung) schmilzt.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,87 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,48 (6H, Singulett);
1,65 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,62 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz).
22(ii) Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
1,76 ml N,N-Diisopropylethylamin wurden zu einer Suspension von 1,14 g 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] in 12 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,36 ml Pivaloyloxymethylchlorid dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt, und danach wurde es mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Die ausgefällten Kristalle wurden mit Diisopropylether verrieben und durch Filtration gewonnen, wobei 1,53 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 177°C schmilzt.
0,99 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,22 (9H, Singulett);
1,62 (6H, Singulett);
1,76 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,70 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
5,15 (1H, breites Singulett);
5,95 (2H, Singulett).
Präparation 23
Ethyl-4-(1-hydroxyethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
23(i) 4-Acetyl-2-propylimidazol-5-carbonitril
194 ml einer 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei einer Temperatur von 10°C bis 15°C und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 10 g 2-Propylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 10 beschrieben) in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei einer Temperatur von 10°C bis 15°C gerührt. Das. Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, und 200 ml Ethylacetat und 100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid wurden dann dazugegeben. Das Gemisch wurde dann durch Zugeben einer wäßrigen Lösung von Kaliumbisulfat angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 9,18 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 93–95°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,99 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,83 (2H, Sextett, 7,5 Hz);
2,71 (3H, Singulett);
2,82 (2H, Triplett, J = 8 Hz).
23(ii) Ethyl-4-acetyl-2-Dropylimidazol-5-carboxylat
Ein Gemisch von 4,0 g 4-Acetyl-2-propylimidazol-5-carbonitril [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] und 60 ml einer 6 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden 8 Stunden unter Rückfluß und unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde in Ethanol gelöst, und danach wurde es auf dieselbe Weise konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, und das Lösungsmittel wurde erneut abdestilliert. Nachdem diese Aufeinanderfolge von Auflösen und Konzentrieren insgesamt fünfmal durchgeführt worden war, wurde der Rückstand in 60 ml Ethanol gelöst. Ein Chlorwasserstoffstrom wurde durch die erhaltene Lösung 20 Minuten bei Raumtemperatur geblasen, und dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen. Sie wurde dann durch Eindampfen untervermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und einer wäßrigen Lösung Natriumhydrogencarbonat aufgelöst, und die Lösung wurde durch Zugeben von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,07 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 76–78°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,96 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,39 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,82 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,75 (3H, Singulett);
2,80 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,44 (2H, Quartett, J = 7 Hz).
23(iii) Ethyl-4-(1-hydroxyethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
125 mg Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 1,50 g Ethyl-4-acetyl-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] in 15 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2 ml Aceton wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde in Methanol gelöst. Die Lösung wurde erneut durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:20 und 1:10 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,32 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 151–153°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃ + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,95 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,38 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,48 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
1,74 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,67 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
4,34 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,28 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz).
Präparation 24
Ethyl-2-butyl-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-5-carboxylat
24(i) 4-Acetyl-2-butylimidazol-5-carbonitril
Das in Präparation 23(i) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher weise durchgeführt, wobei jedoch 10 g 2-Butylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 1 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 9,15 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 77–78°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,93 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–2,1 (4H, Multiplett);
2,72 (3H, Singulett);
2,89 (2H, Triplett, J = 7 Hz).
24(ii) Ethyl-4-acetyl-2-butylimidazol-5-carboxylat
Das in Präparation 23(ii) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 1,00 g 4-Acetyl-2-butylimidazol-5-carbonitril [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] eingesetzt wurde, wobei 0,92 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,88 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,1–2,1 (4H, Multiplett);
1,33 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
2,74 (3H, Singulett);
2,82 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
4,38 (2H, Quartett, J = 7 Hz).
24(iii) Ethyl-2-butyl-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-5-carboxylat
Das in Präparation 23(iii) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 0,64 g Ethyl-4-acetyl-2-butylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben) eingesetzt wurde, wobei 0,55 der Titelverbindung als Kristalle, die bei 149°C schmelzen, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃ + hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,91 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,37 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,3–1,42 (2H, Multiplett);
1,50 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
1,69 (2H, Quintett, J = 7,5 Hz);
2,69 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
4,34 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
5,26 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz).
Präparation 25
2-Butyl-4-propionylimidazol-5-carbonitril
Das in Präparation 24(i) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch Ethylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung, die bei 84–85°C schmilzt, in einer Ausbeute von 51,9% erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,95 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–2,2 (4H, Multiplett);
1,28 (3H, Triplett, J = 7,0 Hz);
2,88 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
3,15 (2H, Quartett, J = 7 Hz).
Präparation 26
2-Butyl-4-butyrylimidazol-5-carbonitril
Das in Präparation 24(i) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch Propylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung, die bei 91–92°C schmilzt, in einer Ausbeute von 57,2% erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,02 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,11 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,3–1,6 (2H, Multiplett);
1,7–2,0 (4H, Multiplett);
2,88 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
3,13 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz).
Präparation 27
2-Butyl-4-isobutyrylimidazol-5-carbonitril
Das in Präparation 24(i) beschriebene verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch Isopropylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung, die bei 88–89°C schmilzt, in einer Ausbeute von 36,2% erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0, 94 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–2,1 (4H, Multiplett);
1,30 (6H, Dublett, J = 7 Hz);
2,91 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
3,71 (1H, Septett, J = 7 Hz).
Präparation 28
4-Butyryl-2-propylmidazol-5-carbonitril
Das in Präparation 24(i) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 2-Propylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 10 beschrieben) und Propylmagnesiumbromid eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung, die bei 94–95°C schmilzt, in einer Ausbeute von 49,8% erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,00 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,04 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,7–1,9 (4H, Multiplett);
2,79 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
3,06 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz).
Präparation 29
2-Butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carbonitril
Das in Präparation 23(i) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 4-Acetyl-2-butylimidazol-5-carbonitril [hergestellt wie in Präparation 24(i) beschrieben] und eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung, die bei 171–172°C schmilzt, in einer Ausbeute von 66,3% erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃ + CD₃OD) δ ppm:
0,91 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,0–2,1 (4H, Multiplett);
1,62 (6H, Singulett);
2,69 (2H, Triplett, J = 7 Hz).
Präparation 30
2-Butyl-4-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-methylethyl)propyl]imidazol-5-carbonitril
Das in Präparation 23(i) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 2-Butyl-4-isobutyrylimidazol-5-carbonitril (hergestellt wie in Präparation 27 beschrieben) und eine Lösung von Isopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung, die bei 63–65°C schmilzt, in einer Ausbeute von 87% erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,7–1,0 (3H, Multiplett);
0,87 (6H, Dublett, J = 7 Hz);
0,91 (6H, Dublett, J = 7 Hz);
1,0–2,1 (4H, Multiplett);
2,0–2,9 (2H, Multiplett);
2,71 (2H, Triplett, J = 7 Hz).
Präparation 31
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
1,76 ml N,N-Diisopropylethylamin wurden zu einer Suspension von 1,06 g 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie in Präparation 22(i) beschrieben] in 10 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde 1,12 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:15 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methanol und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,14 g der Titelverbindung. als viskoses Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,94 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,62 (6H, Singulett);
1,6–1,8 (2H, Multiplett);
2,19 (3H, Singulett);
2,67 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
5,03 (2H, Singulett).
Präparation 32
Phthalidyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Präparation 31 beschriebene verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 1,06 g 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie in Präparation 22(i) beschrieben] und 1,15 g 3-Bromphthalimid eingesetzt wurden, wobei 1,63 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,92 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,64 (6H, Singulett);
1,6–1,75 (2H, Multiplett);
2,63 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
7,63–7,79 (4H, Multiplett);
7,91 (1H, Dublett, J = 8,5 Hz).
Präparation 33
Isopropoxycarbonyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
Das in Präparation 22(ii) beschriebene verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 1,06 g 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie in Präparation 22(i) beschrieben] und 0,83 g Isopropoxycarbonyloxymethylchlorid eingesetzt wurden, wobei 1,22 g der Titelverbindung, die bei 144–146°C schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,98 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,32 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz);
1,62 (6H, Singulett);
1,76 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,69 (2H, Triplett, J 7,5 Hz);
4,93 (1H, Quintett, J = 6,5 Hz);
5,95 (2H, Singulett).
Präparation 34
2-Ethylimidazol-4,5-dicarbonitril
Das in Präparation 1 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 53,3 g Diaminomaleonitril und 91,3 g Triethylorthopropionat eingesetzt wurden, wobei 59,5 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 179–181°C schmelzen, erhalten wurden.
Präparation 35
2-Ethylimidazol-4,5-dicarbonsäure
Das in Präparation 2 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 45,0 g 2-Ethylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 34 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 31,2 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 265–268°C schmelzen, erhalten wurden.
Präparation 36
Diethyl-2-ethylimidazol-4,5-dicarboxylat
Das in Präparation 3 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise durchgeführt, wobei jedoch 35,0 g 2-ethylimidazol-4,5-dicarbonsäure (hergestellt wie in Präparation 35 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 38,7 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 83–84°C schmelzen, erhalten wurden.
Präparation 37
Ethyl-2-ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat
Das in Präparation 8 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche weise durchgeführt, wobei jedoch 3,60 g Diethyl-2-ethyl-imidazol-4,5-dicarboxylat (hergestellt wie in Präparation 36 beschrieben) und 60 ml einer 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran eingesetzt wurden, wobei 2,05 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 181–184°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,22 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,33 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz)
1,50 (6H, Singulett);
2,65 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
3,30 (1H, breites Singulett);
4,31 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz).
Präparation 38
N-t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxamid
38(i) N-t-Butyl-4'-methylbiphenyl-2-carboxamid
5,7 ml Oxalylchlorid wurden unter Eiskühlung tropfenweise zu einer Lösung von 6,91 g 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure in 70 ml Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst. Eine Lösung von 7,5 ml t-Butylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung tropfenweise zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 7,48 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 105–106,5°C schmelzen (nach Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan) erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,12 (9H, Singulett);
2,41 (3H, Singulett);
5,04 (1H, breites Singulett);
7,2–7,5 (7H, Multiplett);
7,71 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
38(ii) N-t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxamid
4,39 g N-Bromsuccinimid und 50 mg Benzoylperoxid wurden zu einer Lösung von 6,00 g N-t-Butyl-4'-methylbiphenyl-2-carboxamid [hergestellt wie in Präparation 38(i) beschrieben] in 90 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:4 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 7,04 g der Titel Verbindung als Kristalle, die bei 124–126°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,14 (9H, Singulett);
4,55 (2H, Singulett);
4,99 (1H, breites Singulett);
7,30 7,72 (8H, Multiplett).
Präparation 39
4-Isobutyryl-2-propylimidazol-5-carbonitril
Das in Präparation 23(i) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise durchgeführt, wobei jedoch 8,24 g 2-Propylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 10 beschrieben) und 103 ml einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumiodid in Diethylether eingesetzt wurden, wobei 45,0 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 90,5–91°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,01 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,29 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz);
1,82 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,81 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
3,66 (1H, Septett, J = 6,5 Hz).
Präparation 40
2-Butyl-4-pivaloylimidazol-5-carbonitril
Eine Lösung von 10,4 g 2-Butylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 1 beschrieben) in 150 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre bei 10–15°C zu 100 ml einer 2 M Lösung von t-Butylmagnesiumchlorid in Diethylether gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. 200 ml Ethylacetat und 100 ml wäßriges Kaliumhydrogensulfat wurden dann tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Danach wurden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:3 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 7,95 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 135–137°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,95 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,42 (2H, Septett, J = 7,5 Hz);
1,46 (9H, Singulett);
1,75 (2H, Quintett, J = 7,5 Hz);
2,79 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz).
Präparation 41
2-Propyl-4-pivaloylimidazol-5-carbonitril
Das in Präparation 40 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei jedoch 3,2 g 2-Propylimidazol-4,5-dicarbonitril (hergestellt wie in Präparation 10 beschrieben) und 33 ml einer 2 M Lösung von t-Butylmagnesiumchlorid in Diethylether eingesetzt wurden, wobei 2,35 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 176–178°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,93 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,36 (9H, Singulett);
1,75 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
2,68 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz).
Präparation 42
1-[(2'-t-Butoxycarbonylbihenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-carbonsäure
Eine Lösung von 2,01 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 97 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 4,78 g Methyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 46 beschrieben) in 48 ml Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck von Dioxan befreit, und 47,6 ml einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem wäßrigen Rückstand gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, und dann mit Wasser und mit Diethylether in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 4,26 g der Titelverbindung, die bei 187°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,85 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,24 (9H, Singulett);
1,1–1,9 (4H, Multiplett);
2,80 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,05 (2H, Singulett);
5,93 (2H, Singulett);
7,0–7,85 (8H, Multiplett).
Präparation 43
Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-carboxylat
350 mg Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 552 mg 1-((2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-carbonsäure (hergestellt wie in Präparation 42 beschrieben) und 220 mg Pivaloyloxymethylchlorid in 7 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser gemischt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,62 g der Titelverbindung als Sirup erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,91 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,18 (9H, Singulett);
1,21 (9H, Singulett);
1,1–2,0 (4H, Multiplett);
2,72 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
3,35 (1H, breit);
4,85 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
5,61 (2H, Singulett);
5,90 (2H, Singulett);
6,95–7,9 (8H, Multiplett).
Präparation 44
Pivaloyloxymethyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-hydroxymethylimidazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 0,62 g Pivaloyloxymethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 43 beschrieben) in 10 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach wurde sie durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der sirupartige Rückstand wurde in Diethylether gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Dekantation entfernt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wobei 0,46 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,85 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,19 (9H, Singulett);
1,25–1,45 (2H, Multiplett);
1,65–1,80 (2H, Multiplett);
2,99 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,01 (2H, Singulett);
5,70 (2H, Singulett);
5,89 (2H, Singulett);
7,05–7,97 (8H, Multiplett).
Präparation 45
2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-5-carboxamid
45(a) 4-Acetyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butylimidazol-5-carbonitril
0,192 g Natriumhydrid (als eine 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer Lösung von 0,843 g 4-Acetyl-2-butylimidazol-5-carbonitril [hergestellt wie in Präparation 24(i) beschrieben] in 17 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1,68 g t-Butyl-4'-(brommethyl)biphenyl-2-carboxylat wurden dann zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 55°C gerührt. Danach wurde eine wäßrige Lösung von Natriumchlorid zu dem Gemisch gegeben, das dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 4:1 und 2:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,14 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,93 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,23 (9H, Singulett);
1,3–2,1 (4H, Multiplett);
2,58 (3H, Singulett);
2,75 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
5,32 (2H, Singulett);
7,0–8,0 (8H, Multiplett).
45(b) 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-5-carbonitril
0,098 g Natriumborhydrid wurde zu einer Lösung von 1,18 g 4-Acetyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butylimidazol-5-carbonitril (hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben) in 30 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. überschüssiges Natriumborhydrid wurde durch Zugabe von Aceton zersetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 3:2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,18 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,92 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,25 (9H, Singulett);
1,3–1,5 (2H, Multiplett);
1,60 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
1,6–1,8 (2H, Multiplett);
2,6–2,8 (2H, Multiplett);
5,00 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz)
5,22 (2H, Singulett);
7,1–7,9 (8H, Multiplett).
45(c) 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-5-carboxamid
12 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 0,52 g 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-5-carbonitril [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] in 3 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Zugeben von verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 4:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan und dann durch Ethylacetat allein als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,14 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,23 (9H, Singulett)
1,2–1,5 (2H, Multiplett);
1,6–1,8 (2H, Multiplett);
1,66 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
2,63 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
5,11 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz);
5,59 & 5,74 (jeweils 1H, AB-Quartett, J = 16 Hz);
7,0–7,9 (8H, Multiplett).
45(d) 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-5-carboxamid
Eine Lösung von 0,15 g 1-[(2'-t-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-(1-hydroxvethyl)imidazol-5-carboxamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben], das in 3 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst war, wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Hexan verrieben, und das so erhaltene Pulver wurde durch Filtration gewonnen, wobei 0,105 g des Hydrochlorids der Titelverbindung als amorpher Feststoff, der bei 212–214°C (unter Zersetzung) schmilzt, erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,94 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,3–1,6 (2H, Multiplett)
1,59 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
1,6–2,0 (2H, Multiplett);
3,0–3,4 (2H, Multiplett);
5,16 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz);
5,41 & 5,58 (jeweils 1H, AB-Quartett, J = 15 Hz);
7,1–7,9 (8H, Multiplett).
Präparation 46
Methyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-carboxylat
46(a) Dimethyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbihenyl-4-yl)methyl]-2-butylimidazol-4,5-dicarboxylat
Eine Natriummethoxidlösung, die aus 0,69 g Natrium und 40 ml Methanol hergestellt wurde, wurde zu einer Lösung von 7,2 g Dimethyl-2-butylimidazol-4,5-dicarboxylat (hergestellt wie in Präparation 4 beschrieben) in 40 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Benzol gemischt, und das Gemisch wurde durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert. Nachdem dieser Vorgang dreimal wiederholt worden war, wurde der so erhaltene Feststoff in 72 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Eine Lösung von 10,41 g t-Butyl-4'-brommethylbiphenyl-2-carboxylat in 100 ml N,N-Dimethylacetamid wurde dann tropfenweise zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50–55°C gerührt. Danach wurde es mit Ethylacetat und Wasser gemischt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1:1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 15,1 g der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,26 (9H, Triplett);
1,1–2,0 (4H, Multiplett);
2,70 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
3,81 (3H, Singulett);
3,90 (3H, Singulett);
5,47 (2H, Singulett);
6,95–7,85 (8H, Multiplett).
46(b) Methyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-carboxylat
42 ml Diisobutylaluminiumhydrid (als eine 1,5 M Lösung in Toluol) wurden tropfenweise bei einer Temperatur zwischen –20°C und –15°C zu einer Lösung von 16,0 g Dimethyl-1-((2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butylimidazol-4,5-dicarboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei 0–5°C stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Ethylacetat gemischt und dann 1 Stunde gerührt. Danach wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt. Die Ethylacetatschicht wurde dann abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 12,0 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 99°C schmelzen, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,20 (9H, Singulett);
1,1–2,0 (4H, Multiplett);
2,69 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
3,55 (1H, breites Singulett);
3,78 (3H, Singulett);
4,84 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
5,60 (2H, Singulett);
6,95–7,9 (4H, Multiplett).

Claims

Verbindung der Formel (I):
in der R¹ eine Propylgruppe darstellt; R² und R³ jeweils eine Methylgruppe darstellen; R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt; R⁵ eine Carboxygruppe darstellt; R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt; R⁷ eine Tetrazol-5-yl-Gruppe in 2-Stellung des Benzolrings darstellt, und der Benzolring, welcher die durch R⁶ und R⁷ verkörperten Substituenten trägt, in 4-Stellung der Benzylgruppe ist, an die er gebunden ist, und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester dieser Verbindung.
Verbindung nach Anspruch 1, die ein Ester ist, in welchem R⁵ eine Gruppe der Formel -COOR^5a ist, wobei R^5a eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, die Folgendes ist: 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl)methylimidazol-5-carbonsäure; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, die Folgendes ist: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck, die ein antihypertensives Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das antihypertensive Mittel mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 ist.
Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in einer therapeutischen Methode.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneter Salze und Ester davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welches folgende Stufen umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
in der: R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und R^d eine Gruppe der Formel
darstellt, worin R², R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder R^d eine Gruppe der Formel -COOR^f darstellt, worin R^f eine Carboxy-Schutzgruppe darstellt, R^d eine Gruppe der Formel -COR² darstellt, worin R² wie vorstehend definiert ist oder R^d eine Cyangruppe darstellt; und R^e eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel -COOR^f darstellt, worin R^f wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R⁶ wie vorstehend definiert ist, R^7a eine geschützte Carboxygruppe, eine Cyangruppe, eine geschützte Tetrazol-5-yl-Gruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe darstellt und X ein Halogenatom bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV):
worin R^d, R^e, R¹, R⁶ und R^7a wie vorstehend definiert sind, und in beliebiger Reihenfolge, Entfernen der Schutzgruppen und erforderlichenfalls die Umwandlung der Gruppe R^d in eine Gruppe der Formel
worin R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und erforderlichenfalls Umwandeln der Gruppe R^e in eine Gruppe R⁵ oder Umwandeln der Gruppe R^7a in eine Gruppe R⁷ unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), und gegebenenfalls Salzbildung oder Verestern des Produkts.