CN1680317A - 二氢吲哚衍生物及其制造方法 - Google Patents

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CN1680317A CNA2005100649732A CN200510064973A CN1680317A CN 1680317 A CN1680317 A CN 1680317A CN A2005100649732 A CNA2005100649732 A CN A2005100649732A CN 200510064973 A CN200510064973 A CN 200510064973A CN 1680317 A CN1680317 A CN 1680317A
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福原浩
园部龙一
三浦素子
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若山雅一
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Abstract

本发明涉及用于制造具有优良的ACAT抑制活性的二氢吲哚衍生物的用下述(I)、(II)表示的新的合成中间体及其制造方法。(式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基。)

Description

二氢吲哚衍生物及其制造方法
本申请是申请号为02807883.7，申请日为2002年2月1日，发明名称为二氢吲哚衍生物及其制造方法的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于制造具有优良的ACAT抑制活性的二氢吲哚衍生物的新的合成中间体及其制造方法
背景技术
具有下述通式
的二氢吲哚衍生物[式中，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，nOc表示辛基。在上述化合物(1)中，优选R2和R3是甲基的化合物(1a)。]具有优良的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(以下称为ACAT)抑制活性，例如在专利第2968050号(EP866059号公报、US6063806号公报)中有公开。
作为上述二氢吲哚衍生物(1)的中间体及其制造方法，在特开平8-92210号公报(EP782986号公报、US5990150号公报)中有记载，特别是作为化合物(1a)的中间体及其制造方法，在特开平8-92210号公报(EP782986号公报、US5990150号公报)的实施例3(1)和(2)中，记载了下述的制造方法。
[式中，Ac表示乙酰基。]
而且，在专利第2968050号公报(EP866059号公报、US6063806号公报)的实施例3、4和6中，记载了下述制造方法。
[式中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基，Ac和nOc和前述的意思一样。]
另外，前述现有文献中记载的上述各个步骤的收率如下。
从化合物2制造化合物3的步骤：83.4％
从化合物3制造化合物4的步骤：63.2％
从化合物4制造化合物6的步骤：76.0％
从化合物6制造化合物7的步骤：90.0％
从化合物7制造化合物8的步骤：75.9％
从化合物8制造化合物9的步骤：59.1％
从化合物9制造化合物10的步骤：74.8％
从化合物10制造化合物11的步骤：73.2％
从化合物10制造化合物1a的步骤：59.7％
从化合物2制造化合物1a的步骤：7.2％
发明的公开
本发明人对于用于制造具有优良的ACAT抑制活性的上述二氢吲哚衍生物(1)的中间体及其制造方法进行了长期悉心的研究，结果发现，使用本发明的新的中间体的新的制造方法与上述以前的方法相比较，在以下几方面优越，从而完成了本发明。
①无需使用溴、氰化钠等在处理和安全性上有问题的试剂，
②特别是如在硝化步骤中，反应操作性提高，
③操作时间可缩短为约2/3等，生产性提高，和
④在生成羧酸的最终步骤中，反应条件可以显著缓和(降低氢氧化钠水溶液的浓度等)，
⑤收率高(从上述化合物2制造化合物1的以前方法的总收率是7.2％，而本方法的总收率优选的是27.3％以上。)
因此，本发明提供用于制造上述二氢吲哚衍生物(1)的新的、有用的合成中间体及其制造方法。
本发明新的合成中间体是具有通式(I)的合成中间体、其盐或者酰胺，
(式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基。)
或者是具有通式(II)的合成中间体及其盐或者酰胺。
(式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基。)
另一方面，具有通式(I)的合成中间体或其盐的新的本发明的制造方法的特征在于，
Figure A20051006497300071
(式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基。)
使具有通式(IV)的化合物和具有通式(V)的化合物或其盐反应，
(式中，R1、R2和R3和上述的意思相同。)
Figure A20051006497300073
具有通式(VI)的合成中间体或其盐的新的本发明的制造方法的特征在于，
Figure A20051006497300074
(式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基。)
用亚磷酸和碘化碱金属盐，还原具有通式(I)的化合物或其盐的羟基，优选在有机酸中，进行还原反应，
Figure A20051006497300081
(式中，R1、R2和R3和上述的意思相同。)
具有通式(II)的合成中间体或其盐的新的本发明的制造方法的特征在于，
(式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基。)将具有通式(VI)的化合物或其盐硝化，
Figure A20051006497300083
(式中，R1、R2、R3和R4和上述的意思相同。)
具有通式(VII)的合成中间体或其盐的新的本发明的制造方法的特征在于，
Figure A20051006497300084
(式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基。)将具有通式(II)的化合物或其盐还原，
Figure A20051006497300091
(式中，R1、R2、R3和R4和上述的意思相同。)
具有通式(VIII)的合成中间体或其盐的新的本发明的制造方法的特征在于，
(式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基。)将具有通式(VII)的化合物或其盐新戊酰化，
(式中，R1、R2、R3和R4和上述的意思相同)还有，
具有通式(III)的合成中间体或其盐的新的本发明的制造方法的特征在于，
(式中，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基，nOc表示辛基。)将具有通式(IX)的化合物或其盐辛基化，优选把乙酸丁酯或者二甲苯用作溶剂，更优选把二异丙基乙胺用作碱。
Figure A20051006497300101
(式中，R2、R3和R4和上述的意思相同)
上述中，
R1的定义中的“氨基的保护基”是指作为通常氨基的保护基使用的基团，包括“脂族酰基”，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、十三烷酰基、棕榈酰基、硬脂酰基等C1-C20烷基羰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤代低级烷基羰基；甲氧基乙酰基之类的低级烷氧基低级烷基羰基；(E)-2-甲基-2-丁烯酰基之类的不饱和烷基羰基等；“芳族酰基”，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基等芳基羰基；2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基；2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基等低级烷基化的芳基羰基；4-茴香酰基之类的低级烷氧基化的芳基羰基；4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基等硝基化的芳基羰基；2-(甲氧基羰基)苯甲酰基之类的低级烷氧基羰基化的芳基羰基；4-苯基苯甲酰基之类的芳基化的芳基羰基等；“烷氧基羰基”，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基等；乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基等“链烯基氧基羰基”；苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基等芳环被1-2个低级烷氧基或硝基取代或未取代的“芳烷基氧基羰基”；“甲硅烷基”，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等三低级烷基甲硅烷基；二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基等被1-2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等；“芳烷基”，例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1-3个芳基取代的低级烷基；4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基、双(2-硝基苯基)甲基、胡椒基等被1-3个芳基取代的低级烷基(其中芳环被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、氰基取代)等；乙基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基等“酰氧基烷基”；1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基等“1-(烷氧基羰基氧基)烷基”；“2-苯并[c]呋喃酮基”；或者“羰基氧基烷基”，例如4-甲基-氧代间二氧杂环戊烯甲基、4-苯基-氧代间二氧杂环戊烯甲基、氧代间二氧杂环戊烯甲基等氧代间二氧杂环戊烯甲基等，优选“脂族酰基”，更优选C1-C20烷基羰基，最优选乙酰基。
所谓在R2和R3的定义中的“低级烷基”是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或者2-乙基丁基等碳数1～6个的直链或支链烷基，优选碳数1-4个的直链或支链烷基，更优选甲基或乙基，最优选甲基。
在R4的定义中的“羧基的保护基”是指可通过加氢分解、水解、电分解、光分解等化学方法除去的“反应中的保护基”。作为这种“反应中的保护基”，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等“低级烷基”；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等“链烯基”；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等“炔基”；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基等“卤代低级烷基”；2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、3，4-二羟基丁基、4-羟基丁基等羟基“低级烷基”；乙酰基甲基等“脂族酰基”-“低级烷基”；苄基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、6-苯基己基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1-3个芳基取代的“低级烷基”、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基、双(2-硝基苯基)甲基、胡椒基、4-甲氧基羰基苄基等被1-3个芳基(其中芳环被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、氰基、烷氧基羰基取代)取代的低级烷基等的“芳烷基”或者三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、异丙基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基等“甲硅烷基”，优选低级烷基，进一步优选碳数1-4个的直链或支链烷基，更优选甲基、乙基或正丙基，最优选乙基。
所谓“酰氨基”是指羧基被氨基取代的基团，其中氨基被1或2个下述取代基取代或未取代，作为该取代基，可以举出例如前述“低级烷基”；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等低级烷氧基、2-甲氧基乙氧基等低级烷氧基化的低级烷氧基、2，2，2-三氯乙氧基等卤代低级烷氧基等的“烷氧基”；苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、α-萘基甲氧基、β-萘基甲氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、α-萘基二苯基甲氧基、9-蒽基甲氧基等被1-3个芳基取代的低级烷氧基、4-甲基苄氧基、2，4，6-三甲基苄氧基、3，4，5-三甲基苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-甲氧基苯基二苯基甲氧基、2-硝基苄氧基、4-硝基苄氧基、4-氯苄氧基、4-溴苄氧基、4-氰基苄氧基、4-氰基苄基二苯基甲氧基、双(2-硝基苯基)甲氧基、胡椒基氧基等被1-3个芳基(芳环被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、氰基取代)取代的低级烷氧基等的“芳烷基氧基”；羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等“羟基取代的低级烷基”；2-氨基乙基、3-氨基丙基等氨基取代的烷基或者苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、α-或者β-萘基等“被低级烷基、低级烷氧基、卤素取代或未取代的芳基”。
所谓“其盐”是指具有氨基这样的碱性基的化合物和酸反应，或者具有羧基这样的酸性基的场合，和碱反应得到的盐，包括以下的盐。
作为基于碱性基的盐，可以举出，优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐等氨基酸盐，进一步优选氢卤酸盐或者有机酸盐，更优选氢卤酸盐或者无机酸盐，最优选盐酸盐或硫酸盐。
作为基于酸性基的盐，优选钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐等无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉、壳糖胺、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐等的胺盐。
另外，本发明的化合物放置在大气中，吸收水分，或者附着吸附的水分，有时会形成水合物，本发明也包括这样的水合物。
而且，本发明的化合物有时会吸收其它某种溶剂，形成溶剂化物，本发明也包括这样的溶剂合物。
本发明的化合物有时在分子内具有不对称碳，各个不对称碳存在R配位、S配位的立体异构体，各个立体异构体或者它们的任意比例的混合物都包含在本发明中。
本发明的中间体、其盐或酰胺的制造方法包括以下记载的方法。
Figure A20051006497300141
[式中，R1、R2、R3、R4和nOc和前述的意思相同。]
步骤1是化合物IV[含有化合物(2)]和乙醛酸V(优选一水合物)在酸催化剂存在下反应，制造化合物I的步骤。
作为酸催化剂，只要是在通常的反应中作为酸催化剂使用的，对此没有特别的限定，优选布朗斯台德酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸等无机酸或者乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有机酸等，更优选无机酸，最优选盐酸或硫酸。
溶剂可以使用在本反应中是惰性的常规溶剂，作为酸催化剂使用的可兼用作溶剂。优选作为催化剂使用的乙酸或水。
反应温度为0℃～110℃，优选60℃～70℃。
反应时间主要因反应温度、原料化合物、酸催化剂或者使用的溶剂的种类而异，通常是1小时～2天，优选3小时～1天。
反应结束后，按照常规方法，从反应混合物收集本发明的目的化合物I。
例如，通过往反应混合物中加入适量的水析出，过滤得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常规方法例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯常使用的方法，例如适当组合使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系的florisil等载体的吸附柱色谱法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等载体的分配柱色谱法等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者使用硅胶或者烷基化的硅胶的正相·反相柱色谱法(优选高效液体色谱法)，用适当的洗脱剂洗脱分离、精制。
另外，在需要分离异构体的场合，可以在上述各步骤的反应结束后，或者在所需步骤结束后的适当时期，通过上述分离精制手段进行分离。
步骤2是通过还原除去化合物I的羟基，根据需要，保护羧基，制造化合物VI的步骤，通常只要是可以还原羟基的反应，就可以完成该主步骤。
作为优选的反应方式，(1)在溶剂中，通过催化氢化来还原化合物I的羟基，或者(2)在溶剂中，用亚磷酸和碘化碱金属盐还原化合物I的羟基。
作为可在(1)的反应中使用的溶剂，只要是不阻碍反应，在某种程度上可溶解起始物质的，对此没有特别的限定，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲氧基乙醇等醇类或者乙酸等有机酸类，最优选乙醇或乙酸。
另外，作为溶剂，在使用醇类的场合，可以制造具有相应的R4基的化合物VI(例如，在乙醇的场合，可以制造R4是乙基的化合物VI，而在甲醇的场合，可以制造R4是甲基的化合物VI)。
作为在催化氢化中使用的还原剂，可以举出例如钯碳、铂、铂碳、氧化铂、氢氧化钯、阮内镍，优选钯碳。
对压力没有特别的限定，通常为1～10个大气压。
反应温度为30℃～90℃，优选60℃～80℃。
反应时间主要因反应温度、原料化合物、使用的还原剂或者使用的溶剂的种类而异，通常为2小时～10小时，优选3小时～6小时。
作为可在(2)的反应中使用的溶剂，只要是不阻碍反应，在某种程度上可溶解起始物质的，对此没有特别的限定，优选乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有机酸，更优选乙酸。
作为使用的碘化碱金属盐，优选碘化钾、碘化钠，更优选碘化钾。
反应温度为80℃～200℃，优选90℃～180℃。
反应时间主要因反应温度、原料化合物或者使用的溶剂的种类而异，通常为1小时～10小时，优选1.5小时～6小时。
步骤2所希望的过程可以采用下述<方法1>至<方法6>记载的方法进行。
<方法1>
本方法通过在溶剂中，在碱的存在下，通常在-20℃～120℃(优选0℃～80℃)，使羧基和具有通式R4-X的化合物反应0.5～10小时来进行。
[上述式中，R4和前述的意思一样，X表示作为亲核残基的离去基团，例如氯、溴、碘等卤原子；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等低级链烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基等卤代低级链烷磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基等。]R4-X化合物例如乙酰氧基甲基氯、新戊酰氧基甲基溴、新戊酰氧基甲基氯等脂族酰氧基甲基卤化物；乙氧羰基氧基甲基氯、异丙氧羰基氧基甲基氯、1-(乙氧羰基氧基)乙基氯、1-(乙氧羰基氧基)乙基碘等低级烷氧羰基氧基烷基卤类；2-苯并[c]呋喃酮基卤化物类；或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基卤化物类。
作为使用的溶剂，只要是不阻碍反应，在某种程度上可溶解起始物质的，对此没有特别的限定，优选己烷、庚烷等脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮等酮类；乙腈、异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类。
作为使用的碱，只要是在通常的反应中作为碱使用的，对此没有特别的限定，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；氟化钠、氟化钾等碱金属氟化物类等的无机碱类；甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、甲醇锂等碱金属醇化物类；甲硫醇钠、乙硫醇钠等碱金属硫醇化物类；N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]酮-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类或者丁基锂、二异丙基氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂等有机金属碱类。
<方法2>
本方法通过在溶剂中，在碱存在或没有存在下，用缩合剂，使具有羧基的化合物和具有通式R4-OH的化合物反应来进行。
[上述式中，R4的意思和前述一样。]
作为使用的“缩合剂”，可以举出
(i)二乙基磷酰基氰化物、二苯基磷酰基叠氮化物、氰基磷酸二乙酯等磷酸酯类和下述碱的组合；
(ii)1，3-二环己基碳二亚胺、1，3-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等的碳二亚胺类；前述碳二亚胺类和下述碱的组合；前述碳二亚胺类和N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二酰亚胺(dicarboximide)等N-羟基类的组合；
(iii)2，2’-二吡啶基二硫化物、2，2’-二苯并噻唑基二硫化物等二硫化物类和三苯基膦、三丁基膦等膦类的组合；
(iv)N，N’-琥珀酰亚氨基碳酸酯、二-2-吡啶基碳酸酯、S，S’-双(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸酯等碳酸酯类；
(v)N，N’-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯等次膦酰氯类；
(vi)N，N’-二琥珀酰亚氨基草酸酯、N，N’-二邻苯二甲酰亚胺草酸酯、N，N’-双(5-降冰片烯-2，3-二酰亚氨基)草酸酯、1，1’-双(苯并噻唑基)草酸酯、1，1’-双(6-氯苯并三唑基)草酸酯、1，1’-双(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸酯等草酸酯类；
(vii)前述膦类和偶氮二羧酸二乙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羧酸酯或者偶氮二羧酰胺类的组合；前述膦和下述碱的组合；
(viii)N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3’-磺酸盐(酯)等N-低级烷基-5-芳基异噁唑鎓-3’-磺酸盐(酯)类；
(ix)二-2-吡啶基联硒化物等二杂芳基联硒化物类；
(x)对硝基苯磺酰基三唑化物(triazolide)等芳基磺酰基三唑化物；
(xi)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物；
(xii)1，1’-草酰基二咪唑、N，N’-羰基二咪唑等咪唑类；
(xiii)3-乙基-2-氯-苯并噻唑鎓氟硼酸盐等3-低级烷基-2-卤代-苯并噻唑鎓氟硼酸盐类；
(xiv)3-甲基-苯并噻唑-2-赛纶(selune)等3-低级烷基-苯并噻唑-2-赛纶类；
(xv)二氯磷酸苯酯、多磷酸酯等磷酸酯类；
(xvi)异氰酸氯磺酰酯等异氰酸卤代磺酰酯类；
(xvii)三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯等卤代硅烷类；
(xviii)甲磺酰氯等低级链烷磺酰卤化物；
(xix)氯化N，N，N’，N’-四甲基氯(ホルマミジウム)等氯化N，N，N’，N’-四低级烷基卤代(ホルマミジウム)类，优选碳二亚胺、以及膦和偶氮二羧酸酯或者偶氮二羧酰胺类的组合物。
作为使用的溶剂，只要是不阻碍反应，在某种程度上可溶解起始物质的，对此没有特别的限定，优选己烷、庚烷等脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；乙腈、异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类。
作为使用的碱，只要是在通常的反应中作为碱使用的，对此没有特别的限定，优选N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等有机碱类。
另外，催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷并吡啶也可以和其它碱组合使用，或者为了有效地进行反应，也可以添加分子筛等脱水剂；氯化苄基三乙基铵、氯化四丁铵等季铵盐类；二苯并-18-冠-6等冠醚类；3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮等酸捕集剂等。
反应温度为-20℃～80℃，优选0℃～室温。
反应时间主要因反应温度、原料化合物、反应试剂或者使用的溶剂的种类而异，通常为10分钟～3天，优选30分钟～1天。
<方法3>
本方法在制造羧基的保护基是低级烷基的化合物的场合，在溶剂中，在酸催化剂存在下，在0℃～100℃(优选20℃～60℃)，使具有羧基的化合物和甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类反应10分钟～24小时(优选15分钟～12小时)来进行。
作为溶剂，只要是不阻碍反应，在某种程度上可溶解起始物质的，对此没有特别的限定，优选和试剂相同的醇；己烷、庚烷等脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮等酮类；乙腈、异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类，更优选和试剂同样的醇。
作为酸催化剂，只要是在通常的反应中作为酸催化剂使用的，对此没有特别的限定，优选氯化氢、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸等无机酸或者乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有机酸等布朗斯台德酸或者三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼等路易斯酸，或者酸性交换树脂等，更优选无机酸，最优选盐酸。
<方法4>
本方法使具有羧基的化合物
(1)和卤化剂(例如五氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯等)在室温附近反应30分钟～5小时，得到酰基卤，或者
(2)在三乙胺等有机碱的存在下，和氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等氯甲酸酯类反应，转化为相应酸酐后，在惰性溶剂中(只要是不阻碍反应，在某种程度上可溶解起始物质的，对此没有特别的限定，优选苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类；醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷等醚类或者乙腈等腈类)，在碱(例如三乙胺等)存在下，和相应的醇(在制造叔丁酯时，最好是丁醇钾)，在-10℃～150℃(优选室温附近)，反应10分钟～15小时(优选30分钟～10小时)。
<方法5>
本方法通过使具有羧基的化合物和重氮甲烷、重氮乙烷等重氮烷(通常为重氮烷的醚溶液)在室温附近(按照反应体系的种类，根据需要，也可以在加热下进行)接触来进行。
<方法6>
本发明在制造羧基的保护基是低级烷基的化合物的场合，按照常规方法，通过使具有羧基的化合物和例如二甲基硫酸、二乙基硫酸等二烷基硫酸反应来进行。
反应结束后，按照常规方法，从反应混合物收集本反应的目的化合物VI。
例如可通过适当中和反应混合物，或者在存在不溶物的场合，通过过滤除去后，加入水和与水不混溶的乙酸乙酯等有机溶剂，用水等洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥后，蒸馏除去溶剂而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常规方法例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯常使用的方法，例如适当组合使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系的florisil等载体的吸附柱色谱法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等载体的分配柱色谱法等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者使用硅胶或者烷基化的硅胶的正相·反相柱色谱法(优选高效液体色谱法)，用适当的洗脱剂洗脱分离、精制。
另外，在需要分离异构体的场合，可以在上述各步骤的反应结束后，或者在所需步骤结束后的适当时期，通过上述分离精制手段进行分离。
步骤3是在溶剂中，将化合物VI的7位硝化来制造化合物II的步骤。
作为硝化的方法，只要是通常在硝化中使用的方法，对此没有特别的限定，优选使用硝酸、硝酸钠或者发烟硝酸，更优选用发烟硝酸进行硝化。
作为使用的溶剂，只要是对本反应是惰性的溶剂，对此没有特别的限定，优选乙酸、硫酸、乙酸-硫酸的混合液的等酸，更优选乙酸-硫酸的混合液。
反应温度为-20℃～30℃，优选-10℃～20℃。
反应时间主要因反应温度、原料化合物或者使用的溶剂的种类而异，通常是0.5小时-5小时，优选1小时～3小时。
反应结束后，按照常规方法，从反应混合物收集本反应的目的化合物II。
例如可通过适当中和反应混合物，或者在不溶物存在的场合，通过过滤除去后，加入水和与水不混溶的乙酸乙酯等有机溶剂，用水等洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥后，蒸馏除去溶剂而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常规方法例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯常使用的方法，例如适当组合使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系的florisil等载体的吸附柱色谱法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等载体的分配柱色谱法等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者使用硅胶或者烷基化的硅胶的正相·反相柱色谱法(优选高效液体色谱法)，用适当的洗脱剂洗脱分离、精制。
另外，在需要分离异构体的场合，可以在上述各步骤的反应结束后，或者在所需步骤结束后的适当时期，通过上述分离精制手段进行分离。
步骤4是在溶剂中将化合物II的硝基还原，来制造化合物VII的步骤。
作为可使用的溶剂，只要是不妨碍反应，在某种程度上可溶解起始物质的，对此没有特别的限定，优选甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲氧基乙醇等醇类或者上述溶剂的混合溶剂，更优选乙酸乙酯、乙醇或者上述溶剂的混合溶剂。
作为还原的方法，只要是通常使用的还原方法即可，对此没有特别的限定，优选催化还原，作为该场合使用的还原剂，可以举出例如钯碳、铂、铂碳、氧化铂、氢氧化钯、阮内镍，最优选钯碳。
对压力没有特别的限定，通常为1～10个大气压。
反应温度为20℃～80℃，优选40℃～60℃。
反应时间主要因反应温度、原料化合物或者使用的溶剂的种类而异，通常是0.5小时～10小时，优选1小时～5小时。
反应结束后，按照常规方法，从反应混合物收集本反应的目的化合物VII。
例如可通过适当中和反应混合物，或者在不溶物存在的场合，通过过滤除去后，加入水和与水不混溶的乙酸乙酯等有机溶剂，用水等洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥后，蒸馏除去溶剂而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常规方法例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯常使用的方法，例如适当组合使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系的florisil等载体的吸附柱色谱法；使用Scphadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等载体的分配柱色谱法等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者使用硅胶或者烷基化的硅胶的正相·反相柱色谱法(优选高效液体色谱法)，用适当的洗脱剂洗脱分离、精制。
另外，在需要分离异构体的场合，可以在上述各步骤的反应结束后，或者在所需步骤结束后的适当时期，通过上述分离精制手段进行分离。
步骤5是在溶剂中，在碱存在下，将化合物VII的氨基新戊酰化，来制造化合物VIII的步骤。
作为使用的新戊酰化试剂，只要是通常在新戊酰化反应中使用的，对此没有特别的限定，优选新戊酰氯等新戊酰卤、新戊酸酐，更优选新戊酰卤，最优选新戊酰氯。
作为使用的碱，只要是作为碱使用的，对此没有特别的限定，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；或者N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(D)ABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类，更优选有机碱类，最优选二异丙基乙胺或者三乙胺。
作为使用的溶剂，只要是不妨碍反应，在某种程度上可溶解起始物质的，对此没有特别的限定，优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸乙酯等酯类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲氧基乙醇等醇类，更优选卤代烃类或者醇类。最优选二氯甲烷或者乙醇。
反应温度为-10℃～20℃，优选0℃～10℃。
反应时间主要因反应温度、原料化合物、使用的碱或者使用的溶剂的种类而异，通常是0.5小时～4小时，优选0.5小时～2小时。
反应结束后，按照常规方法，从反应混合物收集本反应的目的化合物VIII。
例如可通过适当中和反应混合物，或者在不溶物存在的场合，通过过滤除去后，加入水和与水不混溶的乙酸乙酯等有机溶剂，用水等洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥后，蒸馏除去溶剂而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常规方法例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯常使用的方法，例如适当组合使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系的florisil等载体的吸附柱色谱法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等载体的分配柱色谱法等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者使用硅胶或者烷基化的硅胶的正相·反相柱色谱法(优选高效液体色谱法)，用适当的洗脱剂洗脱分离、精制。
另外，在需要分离异构体的场合，可以在上述各步骤的反应结束后，或者在所需步骤结束后的适当时期，通过上述分离精制手段进行分离。
步骤6是在溶剂中，除去化合物VIII的氨基的保护基R1，制造化合物IX的步骤。
R1基的除去因其种类而异，但一般可用在该技术领域公知的方法，以以下方式实施。
作为R1基，在使用甲硅烷基的场合，通常通过用生成氟化四丁铵之类的氟阴离子的化合物进行处理而除去。
只要不阻碍反应，对反应溶剂没有特别的限定，四氢呋喃、二噁烷等醚类比较合适。
对反应温度和反应时间没有特别的限定，通常在室温下反应10小时～18小时。
R1基是脂族酰基、芳族酰基或者烷氧基羰基的场合，可以在溶剂存在下，通过用酸或碱处理除去。
作为使用的酸，只要是通常用作酸的，不阻碍反应的，对此没有的特别的限定，优选使用盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氯化氢、溴化氢等无机酸(最优选氯化氢)，作为使用的碱，只要不影响化合物的其它部分，对此没有特别的限定，优选使用甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、甲醇锂、乙醇锂等金属醇盐类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物类或者氨水、浓氨水-甲醇等氨水类(最优选金属醇盐类)。
作为使用的溶剂，只要是用在通常的水解反应或者溶剂分解反应中的，对此没有特别的限定，优选水；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；甲醇、乙醇、正丙醇等醇类；四氢呋喃、二噁烷等醚类；甲醇乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯类等有机溶剂；上述有机溶剂的混合溶剂或者水和一种或多种上述有机溶剂的混合溶剂。特别是，作为在用无机酸处理的场合使用的溶剂，较优选选自芳烃类、醇类和酯类的有机溶剂的混合溶剂，更优选选自醇类和酯类的有机溶剂的混合溶剂，最优选乙醇和乙酸丁酯的混合溶剂。
反应温度和反应时间因起始物质、溶剂和使用的酸或碱等而异，对此没有特别的限定，为了抑制副反应，通常在0℃-150℃下进行1小时～20小时。
在R1基是芳烷基或者芳烷氧基羰基的场合，通常在溶剂中，通过催化氢化(优选在催化剂存在下，常温下催化氢化)或者用氧化剂除去保护基比较合适。
作为在通过催化氢化除去中使用的溶剂，只要不妨碍本反应，对此没有特别的限定，优选甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；甲苯、苯、二甲苯等芳烃类；己烷、环己烷等脂族烃类；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类；乙酸之类的脂肪酸类或者这些有机溶剂和水的混合溶剂。
作为使用的催化剂，只要是通常用于催化氢化的，对此没有特别的限定，优选使用钯碳、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑、钯-硫酸钡。
对压力没有特别的限定，通常为1～10个大气压。
反应温度和反应时间因起始物质、使用的催化剂或者使用的溶剂的种类等而异，通常在0℃～100℃下进行5分钟～24小时。
作为在通过氧化除去中使用的溶剂，只要不妨碍本反应，对此没有特别的限定，优选含水有机溶剂。
作为这样的有机溶剂，优选丙酮之类的酮类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；乙腈之类的腈类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类以及二甲基亚砜之类的亚砜类。
作为使用的氧化剂，只要是用于氧化的化合物，对此没有特别的限定，优选使用过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-p-苯醌(DDQ)。
反应温度和反应时间因起始物质、使用的氧化剂或者使用的溶剂的种类等而异，通常在0℃～150℃下进行10分钟～24小时。
在R1基是链烯氧基羰基的场合，通常和氨基的保护基是前述的脂族酰基、芳族酰基或者烷氧基羰基的场合的除去反应的条件一样，通过用碱处理来达到。
另外，R1基是烯丙氧基羰基的场合，特别是可以使用钯和三苯基膦或者四羰基镍来实施除去的方法，因为该方法简单且副反应少。
反应结束后，按照常规方法，从反应混合物收集本反应的目的化合物IX。
例如，适当中和反应混合物，或者在不溶物存在的场合，通过过滤除去后，加入水和与水不混溶的乙酸乙酯等有机溶剂，用水等洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥后，通过蒸馏除去溶剂得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常规方法例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯常使用的方法，例如适当组合使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系的florisil等载体的吸附柱色谱法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等载体的分配柱色谱法等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者使用硅胶或者烷基化的硅胶的正相·反相柱色谱法(优选高效液体色谱法)，用适当的洗脱剂洗脱分离、精制。
另外，在需要分离异构体的场合，可以在上述各步骤的反应结束后，或者在所需步骤结束后的适当时期，通过上述分离精制手段进行分离。
步骤7是在溶剂中，在碱存在下，将化合物IX的氨基辛基化来制造化合物III的步骤。
作为使用的辛基化试剂，只要是通常用于辛基化反应的，对此没有特别的限定，优选辛基氯、辛基溴、辛基碘等辛基卤，更优选辛基溴。
作为使用的碱，只要是通常作为碱使用的，对此没有特别的限定，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、甲醇锂、乙醇锂等金属醇盐类或者N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类，更优选有机碱类，最优选二异丙基乙胺。
作为可使用的溶剂，只要是不阻碍反应，在某种程度上可溶解起始物质的，对此没有特别的限定，优选苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类；或者二甲基亚砜、环丁砜等亚砜类，较优选芳烃类或者酯类，更优选乙酸丁酯、甲苯或者二甲苯，最优选乙酸丁酯或者二甲苯。
反应温度为0℃～160℃，优选100℃～150℃。
反应时间主要因反应温度、原料化合物、使用的碱或者使用的溶剂的种类而异，通常是2小时～1天，优选4小时～10小时。
反应结束后，按照常规方法，从反应混合物收集本反应的目的化合物III。
例如可通过适当中和反应混合物，或者在不溶物存在的场合，通过过滤除去后，加入水和与水不混溶的乙酸乙酯等有机溶剂，用水等洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥后，蒸馏除去溶剂而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常规方法例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯常使用的方法，例如适当组合使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系的florisil等载体的吸附柱色谱法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等载体的分配柱色谱法等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者使用硅胶或者烷基化的硅胶的正相·反相柱色谱法(优选高效液体色谱法)，用适当的洗脱剂洗脱分离、精制。
另外，在需要分离异构体的场合，可以在上述各步骤的反应结束后，或者在所需步骤结束后的适当时期，通过上述分离精制手段进行分离。
步骤8是除去化合物III的R4基，接着通过制成硫酸盐，制造作为ACAT抑制剂有用的化合物(1)的步骤。
R4基的除去依其种类而异，但一般可采用本领域公知的方法如下实施。
作为R4基，在使用低级烷基或者芳基的场合，可以通过用酸或碱处理除去。
作为酸，可以使用盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸，作为碱，只要不影响化合物的其它部分，对此没有特别的限定，优选使用碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；二异丙基乙胺之类的有机碱；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物或者浓氨水-甲醇溶液。
作为使用的溶剂，只要是用于通常的水解，且不妨碍反应的，对此没有特别的限定，优选水或者一种或多种甲醇、乙醇、正丙醇等醇类或者四氢呋喃、二噁烷等醚类之类的有机溶剂和水的混合溶剂。
反应温度和反应时间因起始物质、溶剂和使用的试剂而异，对此没有特别的限定，但为了抑制副反应，通常在0℃～150℃下进行1小时～10小时。
在R4基是二苯基甲基之类的二芳基取代的甲基的场合，通常在溶剂中，通过用酸进行处理而除去。
作为使用的溶剂，优选茴香醚之类的芳烃类，作为使用的酸，使用三氟乙酸之类的氟化有机酸。
反应温度和反应时间因起始物质、溶剂和使用的酸等而异，通常在室温下实施30分钟～10小时。
在R4基是芳烷基或者卤代低级烷基的场合，通常在溶剂中，通过还原除去。
作为还原方法，在羧基的保护基是卤代低级烷基的场合，利用锌-乙酸之类的化学还原的方法比较合适，在芳烷基的场合，用钯碳、铂等催化剂，通过催化氢化的方法进行，或者用硫化钾、硫化钠等碱金属硫化物，通过化学还原的方法实施。
作为使用的溶剂，只要不阻碍本反应，对此没有特别的限定，优选甲醇、乙醇等醇类；四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙酸之类的脂肪酸或者一种或多种这些有机溶剂和水的混合溶剂。
反应温度和反应时间因起始物质、溶剂和还原方法等而异，通常在0℃～室温附近实施5分钟～12小时。
在R4基是烷氧基甲基的场合，通常在溶剂中，通过用酸处理而除去。
作为使用的酸，只要是通常作为布朗斯台德酸使用的，对此没有特别的限定，优选盐酸、硫酸等无机酸或者乙酸、对甲苯磺酸等有机酸。
作为使用的溶剂，只要不阻碍本反应，对此没有特别的限定，优选甲醇、乙醇等醇类；四氢呋喃、二噁烷等醚类；或者一种或多种这些有机溶剂和水的混合溶剂。
反应温度和反应时间因起始物质、溶剂和使用的酸等而异，通常在0℃～50℃，实施10分钟～18小时。
反应结束后，按照常规方法，从反应混合物收集本反应的目的化合物(1)。
例如可通过适当中和反应混合物，或者在不溶物存在的场合，通过过滤除去后，加入水和与水不混溶的乙酸乙酯等有机溶剂，用水等洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥后，蒸馏除去溶剂而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常规方法例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯常使用的方法，例如适当组合使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系的florisil等载体的吸附柱色谱法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等载体的分配柱色谱法等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者使用硅胶或者烷基化的硅胶的正相·反相柱色谱法(优选高效液体色谱法)，用适当的洗脱剂洗脱分离、精制。
工业上的可利用性
本分明的新的中间体用于制造具有优良的ACAT抑制活性的上述二氢吲哚衍生物(1)是有用的，本分明的新的制造方法与以往公知的方法比较，在以下方面优良：
①无需使用溴、氰化钠等在处理和安全性上有问题的试剂即可，
②特别是如在硝化步骤中，反应的操作性提高，
③工作时间可以缩短至约2/3，生产力得以提高，
④在生成羧酸的最终步骤中，反应条件显著缓和(氢氧化钠水溶液的浓度降低)下来，
⑤收率高(从上述化合物2得到化合物1的以往方法的总收率是7.2％，而本方法的总收率优选为27.3％以上)。
实施发明的最佳方式
以下列举代表性实施例，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1
羟基(1-乙酰基-4，6-二甲基二氢吲哚-5-基)乙酸的制造
将1-乙酰基-4，6-二甲基二氢吲哚(50g)悬浮于浓盐酸(400mL)中，往其中添加乙醛酸一水合物(48.6g，2.0当量)。在60～65℃，搅拌4.5小时。之后冷却至0～5℃，进一步搅拌0.5小时以上。将结晶过滤，用自来水(500mL)洗涤。
往所得结晶(约126.4g，湿品)注入1mol/L氢氧化钠水溶液(800mL)，使之溶解。用二氯甲烷(700mL)洗涤水层后，注入甲醇(700mL)，在0～5℃，往其中滴加1mol/L盐酸(约500mL)，将反应液的pH调节至2。在冷却下，进一步搅拌0.5小时以上，只减压蒸馏除去甲醇。往所得悬浮液注入甲醇(130mL，进行调整以使H2O∶甲醇＝10∶1)，在0～5℃搅拌0.5小时以上。
将结晶过滤，用自来水(800mL)洗涤，减压干燥(40℃，10小时以上)。取出结晶，粉碎后，再次干燥(40℃，10小时以上)。得到无色结晶的目的物59.8g(收率86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm
7.70(1H，单峰)；
5.33(1H，单峰)；
4.04(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；
2.99(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；
2.27(3H，单峰)；
2.16(3H，单峰)；
2.12(3H，单峰)。
实施例2
1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚的制造
往100mL高压釜中加入在实施例1中制造的羟基(1-乙酰基-4，6-二甲基二氢吲哚-5-基)乙酸(3.0g)、7.5％钯碳(1.3g，湿品(水分53.1％))，进一步注入饱和氯化氢-乙醇溶液(30mL)。用氮气进行置换3次(每次5kg/cm2)，然后同样用氢气置换3次(每次5kg/cm2)。
在氢气加压(5kg/cm2)下，在70℃搅拌5小时，过滤除去钯碳，用乙醇(45mL)洗涤。减压浓缩滤液，加入丙酮(30mL)，再次减压浓缩。往残余物注入丙酮(30mL)，加入二异丙基乙胺(4.4g，3.0当量)，乙酰氯(0.81mL，1.0当量)，回流10分钟。
减压浓缩，往残余物加入自来水(30mL)、乙酸乙酯(60mL)，搅拌，除去不溶物，用自来水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)洗涤后，进行分液萃取。再一次用乙酸乙酯(30mL)萃取水层，用自来水(30mL)分液洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，得到无色结晶的目的无2.86g(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
7.93(1H，单峰)；
4.11(2H，四重峰，J＝7.08Hz)；
4.01(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；
3.62(2H，单峰)；
3.07(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；
2.29(3H，单峰)；
2.18(3H，单峰)；
2.17(3H，单峰)；
1.21(3H，三重峰，J＝7.08Hz)。
实施例3
1-乙酰基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚的制造
按照实施例2的实验操作，将反应溶剂改变为饱和氯化氢-甲醇溶液，得到无色结晶的目的物，收率82％。
1H-NMR(CDCl3)δppm
7.93(1H，单峰)；
4.02(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；
3.65(3H，单峰)；
3.64(2H，单峰)；
3.07(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；
2.29(3H，单峰)；
2.18(3H，单峰)；
2.17(3H，单峰)。
实施例4
1-乙酰基-5-正丙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚的制 造
按照实施例2的实验操作，将反应溶剂改变为饱和氯化氢-正丙醇溶液，得到无色结晶的目的物，收率93％。
1H-NMR(CDCl3)δppm
7.92(1H，单峰)；
4.0(4H，多重峰)；
3.63(2H，单峰)；
3.06(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；
2.30(3H，单峰)；
2.17(6H，单峰)；
1.60(2H，多重峰)；
0.87(3H，三重峰，J＝7.32Hz)。
实施例5
1-乙酰基-7-硝基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲 哚的制造
将在实施例2中制造的1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚(3.0g)溶解在乙酸(3 0mL)中，冰冷却下，滴加浓硫酸(10.8mL)，同时内温保持在20℃以下。
之后，冷却至-5℃，滴加发烟硝酸(0.81mL，1.8当量)，搅拌1小时。将所得反应液注入到冷水(90mL)中，用二氯甲烷(60ml)分液萃取2次。
用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)、5％碳酸氢钠水溶液(60mL)和自来水(60mL)依次洗涤合并的有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩，得到无色结晶的目的物3.17g(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
4.13(2H，四重峰，J＝7.08Hz)；
4.13(2H，三重峰，J＝8.04Hz)；
3.68(2H，单峰)；
2.28(3H，单峰)；
2.23(3H，单峰)；
2.21(3H，单峰)；
1.23(3H，三重峰，J＝7.08Hz)。
实施例6
1-乙酰基-7-硝基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲 哚的制造
和实施例5的实验操作一样，对于原料，使用在实施例3中制造的1-乙酰基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚，得到无色结晶的目的物，收率93％。
1H-NMR(CDCl3)δppm
4.14(2H，三重峰，J＝8.04Hz)；
3.70(2H，单峰)；
3.67(3H，单峰)；
3.07(2H，三重峰，J＝7.84Hz)；
2.28(3H，单峰)；
2.23(3H，单峰)；
2.21(3H，单峰)。
实施例7
1-乙酰基-7-氨基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲 哚的制造
在100mL高压釜中，用乙醇(50mL)悬浮在实施例5中制造的1-乙酰基-7-硝基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚(5.0g)、7.5％钯碳(湿，3.76g)。用氮气置换3次(每次5kg/cm2)，然后用氢气置换3次(每次5kg/cm2)后，在氢加压下(5kg/cm2)，在55℃搅拌2小时。
过滤除去钯碳，用乙醇(50mL)洗涤。之后，减压浓缩滤液。将滤去的钯碳悬浮在二氯甲烷(50mL)中，在室温下搅拌。滤去钯碳，用二氯甲烷(25mL)洗涤后，减压浓缩。
合并所得结晶，得到目的物4.1g(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
4.10(2H，四重峰，J＝7.08Hz)；
4.02(2H，三重峰，J＝7.56Hz)；
3.64(2H，单峰)；
2.96(2H，三重峰，J＝7.56Hz)；
2.29(3H，单峰)；
2.14(3H，单峰)；
2.14(3H，单峰)；
1.21(3H，三重峰，J＝7.08Hz)。
实施例8
1-乙酰基-7-氨基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲 哚的制造
和实施例7的实验操作一样，对于原料，使用在实施例6中制造的1-乙酰基-7-硝基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚，使用甲醇作为反应溶剂，得到目的物，产率93％。
1H-NMR(CDCl3)δppm
4.02(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；
3.68(2H，单峰)；
3.64(3H，单峰)；
2.96(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；
2.29(3H，单峰)；
2.13(6H，单峰)。
实施例9
N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚- 7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的制造
将在实施例7中制造的1-乙酰基-7-氨基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚(4.0g)溶解在二氯甲烷(40mL)中，加入二异丙基乙胺(2.14g，1.2当量)。
将反应液冷却至0～5℃，滴加新戊酰氯(1.74g，1.05当量)。在0～5℃，搅拌1.0小时后，用自来水(40mL)分液洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤有机层2次，减压浓缩。加入乙酸乙酯(20mL)，将反应液减压浓缩直至达到约12mL，反复该操作2次，之后，在室温下搅拌。注入乙基环己烷(28mL)，进一步在室温下搅拌10分钟以上，之后冷却至0～5℃，并搅拌30分钟以上。过滤所得结晶，用乙酸乙酯∶乙基环己烷＝1∶4(40mL)洗涤。
减压干燥(50℃)，得到无色结晶的目的物3.92g(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
9.18(1H，单峰)；
4.16(1H，宽的单峰)；
4.11(2H，四重峰，J＝7.08Hz)；
4.00(1H，宽的单峰)；
3.68(2H，类似双重峰)；
3.15(1H，宽的单峰)；
2.84(1H，宽的单峰)；
2.28(3H，单峰)；
2.17(3H，单峰)；
2.11(3H，单峰)；
1.25(9H，单峰)；
1.21(3H，三重峰，J＝7.08Hz)。
实施例10
N-(1-乙酰基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚- 7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的制造
和实施例9的实验操作一样，对于原料，使用在实施例8中制造的1-乙酰基-7-氨基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚，得到结晶的目的物，收率98％。
1H-NMR(CDCl3)δppm
9.18(1H，单峰)；
4.16(1H，宽的单峰)；
4.01(1H，宽的单峰)；
3.70(2H，双重峰，J＝12.2Hz)；
3.15(1H，宽的单峰)；
2.85(1H，宽的单峰)；
2.28(3H，单峰)；
2.16(3H，单峰)；
2.11(3H，单峰)；
1.25(9H，单峰)。
实施例11
N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺的制造
往在实施例9制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(3.5g)注入乙醇(35mL)，在将系统内的温度保持在30℃以下的同时，滴加乙醇钠(20wt％乙醇溶液)。回流1小时后，冷却至0～5℃，在将系统内的温度保持在30℃以下的同时，滴加浓硫酸(6.88g，7.5当量)。之后，回流2小时，加入自来水(17.5mL)，减压蒸馏除去乙醇。往所得残渣加入乙酸乙酯(35mL)，用25％氢氧化钠水溶液调节pH(水层的pH＝12～13)。将水层分液，进一步用自来水(35mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(35mL)萃取合并的水层，与方才的有机层合并，减压浓缩，得到目的物3.26g，为粗结晶。
该目的物显示出和在专利第2968050号公报的实施例3(4)中得到的物质相同的物性值。
实施例12
N-(5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺的制造
和实施例11的实验操作一样，作为原料，使用在实施例10中制造的N-(1-乙酰基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺和甲醇钠，作为反应溶剂，使用甲醇，得到目的物，收率83％。
1H-NMR(CDCl3)δppm
7.05(1H，单峰)；
3.64(2H，单峰)；
3.61(2H，单峰)；
3.53(2H，三重峰，J＝8.56Hz)；
2.99(2H，三重峰，J＝8.56Hz)；
2.16(3H，单峰)；
2.13(3H，单峰)；
1.33(9H，单峰)。
实施例13
N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺硫酸盐的制造
往在实施例11中制造的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.8g)加入二甲苯(28mL)、二异丙基乙胺(1.72mL，1.2当量)、1-辛基溴(1.80mL，1.3当量)，加热回流。回流8小时以上后，冷却至70℃以下，加入自来水(28mL)。
分液后，进一步用自来水(28mL)洗涤有机层2次，减压浓缩。将残留的二甲苯减压浓缩直至为约6mL，得到目的物的二甲苯溶液。
将所得二甲苯溶液溶解在90％乙醇水溶液(28mL)中，加入氢氧化钠(1.66g，5.0当量)后，在内温80℃，搅拌1小时。冷却至30℃以下后，加入自来水(15.5mL)，减压浓缩直至内容量为18mL。加入丙酮(15.5mL)，在室温下，用4N硫酸水溶液，调节pH至1.4～1.6。之后，加入自来水以使水的总量为46mL。在25～30℃(室温下)，搅拌30分钟以上。结晶析出后，减压下只蒸馏除去丙酮。
加入丙酮(5.0mL)，在25～30℃(室温下)，搅拌30分钟以上后，将结晶过滤。用10％丙酮水洗涤后，减压干燥，得到目的物2.88g(收率86％)，为结晶。
该目的物显示出和在专利第2968050号公报的实施例6中得到的物质相同的物性值。
实施例14
N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺硫酸盐的制造
往在实施例12中制造的N-(5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.3g)加入二甲苯(23mL)、二异丙基乙胺(1.12mL，1.2当量)、1-辛基溴(1.81mL，1.3当量)，加热回流。回流8.5小时以上后，冷却至70℃以下，加入自来水(23mL)。
分液后，进一步用自来水(10mL)洗涤有机层2次，减压浓缩。
往所得结晶加入乙酸乙酯(4mL)和己烷(8mL)，暂时搅拌，将结晶过滤。
将所得结晶(1.7g)溶解在75％甲醇水溶液(37.4mL)中，加入氢氧化钠(0.79g，5.0当量)后，在外温60℃搅拌1.5小时。冷却至30℃以下后，减压蒸馏除去甲醇，加入丙酮(9.3mL)。在室温下，用4N硫酸水溶液，将pH调节至1.4～1.6，之后，加入自来水以使水的总量为38mL。在25～30℃(室温下)，搅拌30分钟以上，析出结晶后，在减压下只蒸馏除去丙酮。
加入丙酮(5.0mL)，在25～30℃(室温下)，搅拌30分钟以上后，将结晶过滤。用10％丙酮水洗涤后，减压干燥，得到目的物1.72g(收率56％)，为结晶。
该目的物显示出和在专利第2968050号公报的实施例6中得到的物质相同的物性值。
实施例15
(1-乙酰基-4，6-二甲基二氢吲哚-5-基)乙酸的制造
将在实施例1中制造的羟基(1-乙酰基-4，6-二甲基二氢吲哚-5-基)乙酸280g溶解在乙酸1120mL中，加入亚磷酸130g和碘化钾17.6g，在100～107℃，搅拌2小时。冷却至50℃后，加入水1120ml析出结晶，将其过滤，干燥，得到(1-乙酰基-4，6-二甲基二氢吲哚-5-基)乙酸223g(收率85％)。
熔点：直250℃前，无变化
1H-NMR(DMSO-d6)δppm
7.75(1H，单峰)；
4.02(2H，三重峰，J＝8.0)；
3.53(2H，单峰)；
2.98(2H，三重峰，J＝8.0)；
2.22(3H，单峰)；
2.12(6H，单峰)。
IR光谱(KBr)cm-1：1715，1620。
实施例16
1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚的制造
将氯化氢气体665g溶解在乙醇2000mL中，往其中添加在实施例15中制造的(1-乙酰基-4，6-二甲基二氢吲哚-5-基)乙酸150g。在45～50℃，搅拌30分钟，在减压下，蒸馏除去盐酸/乙醇1000ml后，在20℃附近，加入2000ml水析出结晶，将其过滤，干燥，得到1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚146g(收率87％)，具有和在实施例2中制造的化合物相同的物性值。
实施例17
N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺盐酸盐
往在实施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(20g)的二甲苯(200mL)/乙醇(40mL)混合液吹入氯化氢气体(23.1g)，同时在80～85℃搅拌5.5小时。冷却反应液后，加入二甲苯(200mL)，在减压下蒸馏除去溶剂直至总液量为约200mL。在0～5℃搅拌残液0.5小时，滤去析出的结晶，得到目的物19.25g(收率98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm
9.39(1H，单峰)；
4.07(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
3.77(2H，单峰)；
3.68(2H，三重峰，J＝7.4Hz)；
3.17(2H，三重峰，J＝7.4Hz)；
2.19(3H，单峰)；
2.07(3H，单峰)；
1.28(9H，单峰)；
1.17(3H，三重峰，J＝7.1Hz)。
实施例18
N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺盐酸盐
在密闭系统中，往在实施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(20g)的甲苯(200mL)/乙醇(40mL)混合液吹入氯化氢气体(19.8g)，同时在80～85℃搅拌10.5小时。冷却反应液后，在减压下蒸馏除去溶剂直至总液量为约140mL。滤去析出的结晶，得到目的物18.1g(收率92％)。该目的物显示出和在实施例17中得到的物质相同的物性值。
实施例19
N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺盐酸盐
在密闭系统中，往在实施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(50g)的乙酸丁酯(400mL)/乙醇(8.6mL)混合液吹入氯化氢气体(7.3g)，同时在90～95℃搅拌9.5小时。冷却反应液后，在减压下蒸馏除去溶剂直至总液量为约300mL。滤去析出的结晶，得到目的物46.8g(收率95％)。该目的物显示出和在实施例17中得到的物质相同的物性值。
实施例20
N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺硫酸盐
往在实施例17中制造的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐(49.3g)的二甲苯(300mL)悬浮液依次加入二异丙基乙胺(34.5g)、辛基溴(51.6g)，在140～145℃搅拌5小时。反应冷却后，依次用3％硫酸水溶液(每次150mL)洗涤2次和用5％氢氧化钠水溶液(150mL)洗涤、往分离的有机层加入乙醇(75mL)、25％氢氧化钠水溶液(36.5g)，在50℃搅拌3小时。往反应液加入水(300mL)，在室温下搅拌0.15小时。分离水层后，在减压下蒸馏除去乙醇，往残渣加入丙酮(75mL)，用硫酸将pH调节至1.4～1.6。加入晶种，析出结晶后，滴加水(300mL)，并在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到粗目的物(58.9g)。
将所得粗目的物(20g)的乙酸乙酯(95mL)/水(5mL)悬浮液在40～50℃搅拌3小时，在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到目的物19.2g(总收率91％)。该目的物显示出和在专利第2968050号公报的实施例6中得到的物质相同的物性值。
实施例21
N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺硫酸盐
在密闭系统中，往在实施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(50g)的乙酸丁酯(400mL)/乙醇(8.6mL)混合液吹入氯化氢气体(15.2g)后，在70～75℃搅拌9小时。反应液冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂直至总液量为约300mL。往所得残液依次加入二异丙基乙胺(47mL)、辛基溴(47mL)和乙酸丁酯(50mL)，在130～135℃搅拌9小时。反应液冷却后，依次用3％硫酸水溶液(每次150mL)洗涤2次，和用5％碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤。在减压下蒸馏除去分离的有机层的溶剂后，往残渣加入乙醇(100mL)、25％氢氧化钠水溶液36.3g，在50～70℃搅拌3小时。往反应液加入水(300mL)，在减压下蒸馏除去乙醇后，往残渣加入水(200mL)、丙酮(200mL)，用硫酸将pH调节至1.4～1.6。加入晶种，析出结晶后，滴加水(375mL)，并在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到粗目的物(57.1g)。
将所得粗目的物(50g)的乙酸乙酯(235mL)/水(12.5mL)悬浮液在40～50℃搅拌3小时，在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到目的物48.6g(总收率88％)。该目的物显示出和在专利第2968050号公报的实施例6中得到的物质相同的物性值。
实施例22
N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺硫酸盐
在密闭系统中，往在实施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(50g)的二甲苯(460mL)/乙醇(8.4mL)混合液吹入氯化氢气体(12.2g)后，在70～75℃搅拌8.5小时。反应液冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂直至总液量为约350mL。往所得残液依次加入二异丙基乙胺(34.9mL)、辛基溴(46mL)和二甲苯(100mL)，在135～140℃搅拌9小时。反应液冷却后，依次用3％硫酸水溶液(每次150mL)洗涤2次，和用5％氢氧化钠水溶液(150mL)洗涤。往分离的有机层加入乙醇(125mL)、25％氢氧化钠水溶液42.7g，在70～80℃搅拌1小时。往反应液加入水(300mL)，在室温下搅拌0.15小时。分离水层，在减压下蒸馏除去乙醇后，往残渣加入水(200mL)、丙酮(200mL)，用硫酸将pH调节至1.4～1.6。加入晶种，析出结晶后，滴加水(375mL)，并在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到粗目的物(53.1g)。
将所得粗目的物(50g)的乙酸乙酯(237.5mL)/水(12.5mL)悬浮液在40～50℃搅拌3小时，在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到目的物47.5g(总收率81％)。该目的物显示出和在专利第2968050号公报的实施例6中得到的物质相同的物性值。
实施例23
N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺硫酸盐
在密闭系统中，往在实施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(50g)的乙酸乙酯(400mL)/乙醇(8.6mL)混合液吹入氯化氢气体(19.5g)后，在60～65℃搅拌9小时。在减压下蒸馏除去乙酸乙酯后，往残渣依次加入二甲苯(400mL)、二异丙基乙胺(58mL)、辛基溴(46mL)，在120～130℃搅拌18小时。反应液冷却后，依次用3％硫酸水溶液(每次150mL)洗涤2次，和用5％氢氧化钠水溶液(150mL)洗涤。在减压下蒸馏除去分离的有机层的溶剂后，往残渣加入乙醇(450mL)、25％氢氧化钠水溶液(36.3g)，在50℃搅拌3.5小时。往反应液加入水(275mL)，在减压下蒸馏除去乙醇后，往残渣加入水(200mL)、丙酮(200mL)，用硫酸将pH调节至1.4～1.6。加入晶种，析出结晶后，滴加水(375mL)，并在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到粗目的物(60.4g)。将所得粗目的物(50g)的乙酸乙酯(238mL)/水(12.5mL)悬浮液在40～50℃搅拌3小时，在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到目的物46.4g(总收率90.2％)。该目的物显示出和在专利第2968050号公报的实施例6中得到的物质相同的物性值。
实施例24
N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氢吲哚-7-基)-2， 2-二甲基丙酰胺硫酸盐
往在实施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(3g)添加1M乙醇锂/乙醇溶液(16.0mL)、乙醇(2mL)后，在75～80℃搅拌2.5小时。往反应液添加辛基溴(4.64g)，在85～90℃搅拌21小时。进一步往反应液加入25％氢氧化钠水溶液(6.41g)，在80～85℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入甲苯(18mL)、水(18mL)、乙醇(3mL)并搅拌，分离水层。在减压下蒸馏除去分离的水层的乙醇后，往残渣加入水(7.5mL)、丙酮(12mL)，用硫酸将pH调节至1.4～1.6。加入晶种后，滴加水(15mL)，在室温下搅拌1小时，在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到粗目的物(3.45g)。将所得粗目的物(3g)的乙酸乙酯(14.3mL)/水(0.75mL)悬浮液在40～50℃搅拌3小时，在0～5℃搅拌1小时。滤去析出的结晶，得到目的物(2.77g，总收率85.3％)。该目的物显示出和在专利第2968050号公报的实施例6中得到的物质相同的物性值。

Claims (5)

1.一种具有通式(VIII)的合成中间体或其盐的制造方法，其特征在于将具有通式(VII)的化合物或其盐新戊酰化，
Figure A2005100649730002C1
式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基；
式中，R1、R2、R3和R4的意义和前述一样。
2.一种用通式(III)表示的合成中间体或其盐的制造方法，其特征在于将具有通式(IX)的化合物或其盐辛基化，
式中，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基，
式中，R2、R3和R4的意义和前述一样，nOc表示辛基。
3.权利要求2所述的制造方法，其特征在于使用二甲苯作为溶剂。
4.权利要求2所述的制造方法，其特征在于使用乙酸丁酯作为溶剂。
5.权利要求1～4任一项所述的制造方法，其特征在于使用二异丙基乙胺作为碱。
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