JP5081870B2 - ノシセプチン類似体 - Google Patents

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Description

本出願は、全て２００１年４月１８日に出願された米国仮特許出願番号６０／２８４，
６６６、６０／２８４，６６７、６０／２８４，６６８および６０／２８４，６６９の優
先権を主張するもので、その開示を参考のためにここに取り込む。
慢性疼痛は障害への主な原因であり、多くの苦悩の原因である。厳しい慢性疼痛を首尾
良く治療することが、医師の主な目的であり、オピオイド鎮痛薬が好ましい薬剤である。
近年までに、各クラスがサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受
容体が中枢神経系（ＣＮＳ）で証明された。これらの受容体クラスはμ、δおよびκと表
された。アヘン製剤はこれらの受容体に高度の親和性を有するが身体に内因性ではなかっ
たので、これらの受容体への内因性リガンドを同定し単離するための研究が行われた。こ
れらのリガンドは、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンとして同定さ
れた。
最近の研究により、既知の受容体クラスに高度の相同性を有するオピオイド受容体様（
ＯＲＬ１）受容体をコードするｃＤＮＡが同定された。この新しく発見された受容体は、
薬理学的類似性を示さないので、構造のみに基づいてオピオイド受容体と分類された。最
初に、μ、δおよびκ受容体への高度の親和性を有する非選択的リガンドが、ＯＲＬ１に
は低い親和性を有することが示された。この特性により、内因性リガンドがまだ発見され
ていない事実と合わさって、「オーファン受容体」という用語が生じた。
その後の研究により、ＯＲＬ１受容体の内因性リガンドが単離され構造同定された。こ
のリガンドは、オピオイドペプチドファミリーの要素に構造が類似している１７アミノ酸
ペプチドである。
ＯＲＬ１受容体の発見は、疼痛管理のために投与することができる新規化合物のための
、またはこの受容体により調節される他の症候群のための、薬剤発見の機会を提供する。
前記文献を含むここで引用される全ての文献の全体が全ての目的のために参考として取
り込まれる。
従って、本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を示す新規化合物を提
供することである。
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体および一種または二種以上のμ、δおよ
びκ受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を有する化合物を投与すること
により慢性または急性疼痛を患っている患者を治療するための新規化合物を提供すること
である。
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物、例えばモルヒネより大きな、μ
、δおよびκ受容体における作動薬活性を有する新規化合物を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物より大きな、μ、δおよびκ受容
体における作動薬活性を有する化合物を投与することにより、慢性および急性疼痛を治療
する方法を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、μ、δおよびκ受容体において作動薬活性を有すると共
に現在入手される化合物よりも副作用が小さい非オピオイド化合物を投与することにより
、慢性および急性疼痛を治療する方法を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬および神経保護薬、
抗高血圧薬、抗不安薬；食欲制御薬；聴力調節薬；鎮咳薬、抗喘息薬、歩行活動修飾薬、
学習および記憶修飾薬、神経伝達およびホルモン放出修飾薬、腎機能修飾薬、抗鬱薬、ア
ルツハイマー病または他の痴呆による記憶喪失の治療薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、アル
コールおよび薬剤嗜癖からの禁断症状の治療薬、水バランス制御薬、ナトリウム排泄制御
薬および動脈血圧疾患制御薬として有用な化合物および、前記化合物を投与する方法を提
供することである。
本発明の化合物は、中枢および／または末梢の一種または二種以上のオピオイド受容体
（ＯＲＬ１、μ、δおよびκ）由来の薬力学的反応の修飾に有用である。この反応は、一
種または二種以上の受容体を刺激（作動薬）または阻害（拮抗薬）する化合物に起因し得
る。特定の化合物は、１つの受容体を刺激し（例えば、μ作動薬）、異なる受容体を阻害
し得る（例えば、ＯＲＬ−１拮抗薬）。
本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。本発明は、特定
の態様において、下記一般式（Ｉ）で示される化合物、および薬学的に許容できるその塩
およびその溶媒和物を含む。
（式中、
Ｄは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ
芳香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル
、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、
ヒドロキシＣ１−１０アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル
、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アミド
、スルホニルアミノＣ１−１０アルキルである、またはＡ−Ｂは一緒になってＣ２−６橋
を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ３−７橋を形成する、またはＡ−Ｑは一緒に
なってＣ１−５橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２
ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２
ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−
、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここでこれらの炭素
および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまた
はアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、−ＣＯＯＶ
１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル、シアノＣ３−１０シク
ロアルキル、−ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２ＳＯＣ１−４ア
ルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−４アルキルア
ミノカルボニル、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環
式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式
（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択さ
れる）；
ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミ
ノ、Ｃ３−１１シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ
、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、
−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−５（＝Ｏ）
Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員ヘテロ芳
香族Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１
〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハ
ロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択さ
れる１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環
式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、ま
たは式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−
１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよ
びベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換
され；
Ｗ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキ
シ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ
Ｃ１−４アルキルアミノ、または任意に１〜３個の低級アルキルで置換される５員ヘテロ
芳香族環であり；
Ｖ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルで
あり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからな
る群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、ア
ルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。）
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＡ）で示される化合物、および薬学的
に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
（式中、
ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ
−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ
−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−
ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／ま
たは窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されま
たは置換されない；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、ベンジル、
Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリ
ール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系
からなる群より選択され：
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択さ
れ）；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ
３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル
、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ア
ルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環
式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系およ
び式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１
０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよび
ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベ
ンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換さ
れ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからな
る群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換される。）
式（Ｉ）で示される特定の好ましい態様において、Ｄは、フェニルまたは１〜３個の窒
素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１アルキルは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１シクロアルキル
は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルま
たはノルボルニルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系はナフ
チルである。式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式
環系はテトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルであり、Ｒ１三環式環系はジベ
ンゾシクロヘプチルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はフェニルまたはベンジル
である。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は
１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は
９員環、好ましくはインデニルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、結合、メチル、または
エチルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基は、塩基Ｚ基上にいかな
る水素置換も有さないように最大限に置換される。例えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ２−である
場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ２−塩基Ｚ基から水素が除去される。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、ｎは０である。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の態様において、Ｘ１およびＸ２はいずれもＯ
である。
式（Ｉ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、シクロヘキシルエチル−、シクロ
ヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニ
ルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジル
エチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒ
ドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−
、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキ
シヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−で
ある。
式（Ｉ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、−ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリ
ルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ２ＳＯメチル−、アミノカル
ボニルメチル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−、またはジＣ１―４アルキ
ルアミノカルボニルメチル−である。
式（Ｉ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、プロピルの３位炭素において−Ｃ
ＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０―４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１―４
アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニル−により任意
に置換される３，３−ジフェニルプロピルである。
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物、および薬学的
に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
（式中、
破線は任意に二重結合を示す；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアル
キルＣ１−４アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ−、Ｃ１
−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキリデン、オキソ、１〜３個のハロゲンで置換された
Ｃ１−１０アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキル、１〜
３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、１〜３個の
ハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１
２シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２
Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ−１０アルキル−、ヒドロキシＣ３−１０シクロアルキル−
、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）
２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、スルホニルアミ
ノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１−４アルキル、６員ヘ
テロ環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ１
−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アルキル−、オキソまたはチオで任
意に置換される５員ヘテロ環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたはチオで任意に置換され
る５員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−５
（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５
ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、ここでＷ１は水素、Ｃ１−１０
アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコ
キシ−、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ−、ジＣ１−４アルキルアミノ
−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換される５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベン
ジルおよびフェニルより選択され；
ｎは０〜３の整数であり；
Ｄは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ
芳香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル
、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−
１０アルキリデン、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキ
ル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキル
アミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルア
ミノＣ１−１０アルキル−である、またはＡ−Ｂは一緒になってＣ２−６橋を形成する、
またはＢ−Ｑは一緒になってＣ３−７橋を形成する、またはＡ−Ｑは一緒になってＣ１−
５橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２
ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２
ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−
、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭
素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロま
たはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯ
Ｖ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０
シクロアルキル−、−ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ
１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１
−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環式、
二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式
環系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択さ
れ）；
ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミ
ノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ
、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、
−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−５（＝Ｏ）
Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員ヘテロ芳
香族Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１
〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハ
ロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択さ
れる１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環
式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、ま
たは式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−
１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよ
びベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換
され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからな
る群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、ア
ルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。）
本発明は、特定の態様において、下記式（ＩＩＡ）で示される化合物、および薬学的的
に許容できるその塩を含む。
（式中、
破線は、任意に二重結合を表す；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ
−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ
−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−
ＣＨ＝、および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／
または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換され
または置換されない；
ＲまたはＱは、同一または異なって、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０
アルコキシ、およびオキソからなる群より選択され：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、ベンジル、
Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリ
ール環、ヘテロ単環式環、二環式環系、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群
より選択され：
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択さ
れ）；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ
３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル
、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ア
ルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環
式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、ま
たは式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−
１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよ
びベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換
され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからな
る群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換される。）
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｑは、水素または
メチルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｒは、水素、メチ
ル、エチルまたはエチリンデンである。
式（ＩＩ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｄは、フェニルまたは１〜３個の窒
素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｒ１アルキルは、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルまたはヘキシルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｒ１シクロアルキ
ルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル
、またはノルボルニルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系は
ナフチルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ
１二環式環系はテトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルであり、Ｒ１三環式環
系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はフェニルまたは
ベンジルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族
環は１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族
環は９員環、好ましくはインデニルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、結合、メチル、ま
たはエチルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基は、塩基Ｚ基上にい
かなる水素置換も有さないように最大限に置換される。例えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ２−で
ある場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ２−塩基Ｚ基から水素が除去される
。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、ｎは０である。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｘ１およびＸ２はいずれ
もＯである。
別の好ましい態様において、破線は二重結合である。
式（ＩＩ）で示される特定の態様において、Ｒは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（
ＮＨ）ＮＨ２、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ
２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾール
カルボニル−、アゾールメチル、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメ
チル−、オキソ−オキサゾールメチル−、またはジアゾールメチル−である。
式（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、シクロヘキシルエチル−、シク
ロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェ
ニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジ
ルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラ
ヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル
−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メト
キシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−
である。
式（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１またはＲの少なくとも１つは、−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ
２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニルメチル
−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
式（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、プロピルの３位炭素において−
ＣＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０―４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１―
４アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニル−で任意に
置換される３，３−ジフェニルプロピルである。
本発明は、特定の態様において、下記式（ＩＩＩ）で示される化合物、および薬学的
に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
（式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアル
キルＣ１−４アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ−、１〜
３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３
−１２シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１
−４アルキル−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１〜３個のハ
ロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ
１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、ヒドロキ
シＣ３−１０シクロアルキル−、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロ
アルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−
４アルキル−、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホ
ニルＣ１−４アルキル、６員ヘテロ環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環Ｃ１−４アル
キル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アル
キル−、オキソまたはチオで任意に置換される５員ヘテロ環、５員ヘテロ芳香族環、オキ
ソまたはチオで任意に置換される５員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ
１−４アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１で
あり、ここでＷ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０
アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルア
ミノ−、ジＣ１−４アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換され
る５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベン
ジルまたはフェニルより選択され；
ｎは０〜３の整数であり；
Ｄは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ
芳香族基であり；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２
ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２
ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−
、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭
素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロま
たはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；またはＺは、式（ＶＩ）で示されるシ
クロアルキルアミノ系である：
（式中、Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロア
ルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ
Ｏ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカ
ルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノア
ルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキルである、またはＡ−Ｂは一緒に
なってＣ２−６橋を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ３−７橋を形成する、また
はＡ−Ｑは一緒になってＣ１−５橋を形成することができ）；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、−ＣＯＯＶ
１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル、シアノＣ３−１０シク
ロアルキル、−ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４
アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４ア
ルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環式、二環式
もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、
および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択さ
れ）；
ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミ
ノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ
、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、
−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−５（＝Ｏ）
Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員ヘテロ芳
香族Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１
〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハ
ロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択さ
れる１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環
式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、ま
たは式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−
１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよ
びベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換
され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからな
る群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、ア
ルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。）
本発明は、特定の態様において、下記式（ＩＩＩＡ）で示される化合物、および薬学的
に許容できるその塩を含む。
（式中、
ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ
−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ
−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−
ＣＨ＝、−ＨＣ＝ＣＨ−、および式（ＶＩ）で示されるシクロアルキルアミノ系からなる
群より選択され：
ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、フェニル、ベンジル、またはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群より選択され：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、ベンジル、
Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリ
ール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系から
なる群より選択され：
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択さ
れ）；
ここで、前記単環式アリールは、好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ
３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル
、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ア
ルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環
式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系およ
び式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１
０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよび
ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベ
ンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換さ
れ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからな
る群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換される。）
式（ＩＩＩ）で示される特定の好ましい態様において、Ｄは、フェニルまたは１〜３個
の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１アル
キルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１シク
ロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シク
ロデシル、またはノルボルニルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環
系はナフチルである。式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様にお
いて、Ｒ１二環式環系はテトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルであり、Ｒ１
三環式環系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はフェニ
ルまたはベンジルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳
香族環は１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳
香族環は９員環、好ましくはインデニルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、結合、メチル
、またはエチルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基は、塩基Ｚ基上
にいかなる水素置換も有さないように最大限に置換される。例えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ２
−である場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ２−塩基Ｚ基から水素が除去さ
れる。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、下記式（ＶＩ
）で示されるシアノアルキルアミノ系である：
（式中、窒素原子は、任意に、Ｃ１−３アルキル、フェニル、またはベンジルにより置
換される）。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、ｎは０である
。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｘ１およびＸ２はい
ずれもＯである。
式（ＩＩＩ）で示される特定の態様において、Ｒは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ
（ＮＨ）ＮＨ２、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル、ジアゾール
カルボニル−、アゾールメチル、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメ
チル−、オキソ−オキサゾールメチル−、またはジアゾールメチル−である。
式（ＩＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、シクロヘキシルエチル−、シ
クロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フ
ェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリ
ジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テト
ラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチ
ル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メ
トキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル
−である。
式（ＩＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１またはＲの少なくとも一方は、−
ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、Ｎ
Ｈ２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニルメチ
ル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
式（ＩＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、プロピルの３位炭素において
−ＣＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０―４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１
―４アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニル−で任意
に置換される３，３−ジフェニルプロピルである。
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＶ）で示される化合物、および薬学的
に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
（式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアル
キルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、１〜３個
のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１
２シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１−４
アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１〜３個のハロゲン
で置換されたＣ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、−Ｃ
Ｈ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、ヒドロキシＣ３−
１０シクロアルキル−、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル
−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキ
ル−、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１
−４アルキル、６員ヘテロ環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、
６員ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アルキル−、
オキソまたはチオで任意に置換される５員ヘテロ環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたは
チオで任意に置換される５員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ１−４ア
ルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１であり、
ここでＷ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アル
コキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ
−、ジＣ１−４アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換される５
員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベン
ジルおよびフェニルより選択され；
Ｄは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環または６員芳香族もしくはヘテロ芳
香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル
、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、
ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボ
ニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキ
ル−、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−である、またはＡ−Ｂは一緒にな
ってＣ２−６橋を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ３−７橋を形成する、または
Ａ−Ｑは一緒になってＣ１−５橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２
ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２
ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−
、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭
素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロま
たはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯ
Ｖ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０
シクロアルキル−、−ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２ＳＯＣ１
−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−
４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環式、二
環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環
系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択さ
れ）；
ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミ
ノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ
、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、
−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−５（＝Ｏ）
Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員ヘテロ芳
香族Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１
〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハ
ロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択さ
れる１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環
式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、ま
たは式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−
１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよ
びベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換
され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからな
る群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、ア
ルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。）
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＶＡ）で示される化合物、および薬学
的に許容できるその塩を含む。
（式中、
ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ
−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ
−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−
ＣＨ＝、および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／
または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換され
または置換されない；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、およびＣ３−１２シクロア
ルキルからなる群より選択され：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、ベンジル、
Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリ
ール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系
からなる群より選択され：
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択さ
れ）；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ
３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル
、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ア
ルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環
式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、ま
たは式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−
１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよ
びベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、
ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換
され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからな
る群より選択され、前記アルキルは、任意にオキソ基で置換される。）
式（ＩＶ）で示される特定の好ましい態様において、Ｄは、フェニルまたは１〜３個の
窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１アルキルは
、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１シクロアル
キルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシ
ル、またはノルボルニルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系は
ナフチルである。式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ
１二環式環系はテトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルであり、Ｒ１三環式環
系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はフェニルまたは
ベンジルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族
環は１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族
環は９員環、好ましくはインデニルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、結合、メチル、ま
たはエチルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基は、塩基Ｚ基上にい
かなる水素置換も有さないように最大限に置換されている。例えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ２
−である場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ２−塩基Ｚ基から水素が除去さ
れる。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、ｎは０である。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の態様において、Ｘ１およびＸ２はいずれ
もＯである。
式（ＩＶ）で示される特定の態様において、Ｒは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（
ＮＨ）ＮＨ２、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ
２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル、ジアゾールカ
ルボニル−、アゾールメチル、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメチ
ル−、オキソ−オキサゾールメチル−、またはジアゾールメチル−である。
式（ＩＶ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、シクロヘキシルエチル−、シク
ロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェ
ニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジ
ルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラ
ヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル
−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メト
キシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−
である。
式（ＩＶ）で示される特定の態様において、ＺＲ１またはＲの少なくとも一方は、−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ
２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニルメチル
−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
式（ＩＶ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、プロピルの３位炭素において−
ＣＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０―４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１―
４アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニル−で任意に
置換される３，３−ジフェニルプロピルである。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、
および（ＩＶＡ）で示される別の態様において、ＺＲ１は以下のものであり得る。
（式中、
Ｙ１は、Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、Ｒ４−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、
Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロ−アルキル、Ｒ７−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル
、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｙ２は、
水素またはＹ１であり；Ｙ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＹ１
、Ｙ２およびＹ３は、それらが結合している炭素と一緒になって以下の構造の一つを形成
する：
（式中、ｒは０〜３であり；ｗおよびｕは各々０〜３であり、但しｗとｕの合計は１〜３
であり；ｃおよびｄは、独立して１または２であり；ｓは１〜５であり；および環Ｅは、
縮合Ｒ４−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリール環であり）；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル−ＯＲ８、−ＮＨ８Ｒ９および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ８Ｒ９からなる群よ
り選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１１は、独立して、Ｒ１０、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２およびハロからなる群より
選択される１〜３個の置換基であり、または隣接環炭素原子上のＲ１１置換基は、一緒に
なってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成してよく；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シク
ロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｒ４−アリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ
５−ヘテロアリール、Ｒ７−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ
Ｒ１２および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２からなる群より選択される１〜３個の置換基であり
；
Ｒ６は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ
Ｒ１２および−ＳＲ１２からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３
−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ
Ｏ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＯ２、
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＦ３、−ＯＣＯＲ８、−Ｏ
ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−（
Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−ア
ルキルおよび下式からなる群より選択される１〜３個の置換基であり：
（式中、ｆは、０〜６である）；
または隣接環炭素原子上のＲ４置換基は一緒になってメチレンジオキシまたはエチレン
ジオキシ環を形成してよく；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３
−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ
Ｏ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、
−ＣＯＲ８、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＯＲ８からなる群より選択され
る１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８
、−ＮＲ８Ｒ９、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ８
、またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび
ハロからなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＲ１３−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−
からなる群より選択される。）
ここで用いられる「アルキル」という用語は、１個の基および１〜１０個の炭素原子を
有する直鎖または分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、およびペンチルがある。分岐アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルのよ
うな一種または二種以上のアルキル基が、直鎖アルキル鎖の−ＣＨ２−基の一方または両
方の水素を置換していることを意味する。「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１
〜３のアルキルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、酸素基に結合している先に定義した「アルキル」を意味
する。
「シクロアルキル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する非芳
香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例には、シ
クロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。多環式シクロアルキル環
の例には、アダマンチルおよびノルボルニルがある。
「アルケニル」という用語は、１個の基および２〜１０個の炭素原子を有する、炭素−
炭素二重結合を含む直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を意味する。
「分岐」アルケニルは、メチル、エチルまたはプロピルのような一種または二種以上の
アルキル基が、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝直鎖アルケニル鎖の一方または両方の水素を置
換していることを意味する。「アルケニル」の例には、エテニル、１−および２−プロペ
ニル、１−，２−および３−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、２−プロペニル、
ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルがある。
「シクロアルケニル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する、
炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式
シクロアルケニル環の例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル
またはシクロヘプテニルがある。多環式シクロアルケニル環の例には、ノルボルネニルが
ある。
「アリール」という用語は、側鎖的または縮合状態で一緒に結合してよい１、２または
３個の環を含み、かつ単一の基を含む炭素環式芳香族環系を意味する。アリール基の例に
は、フェニル、ナフチルおよびアセナフチルがある。
「ヘテロ環式」という用語は、環に一種または二種以上のヘテロ原子（炭素以外の原子
）を有し、かつ１個の基を有する環式化合物を意味する。この環は飽和、部分的飽和また
は不飽和であってよく、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され得る
。飽和ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジ
ニルのような、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；モルホリニルの
ような、１〜２個の酸素および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；
チアゾリジニルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜
６員ヘテロ単環式基がある。部分的飽和ヘテロ環式基の例には、ジヒドロチオフェン、ジ
ヒドロピラン、およびジヒドロフランがある。他のヘテロ環式基は、オキソカニルおよび
チオカニルのような、ヘテロ原子で置換された７〜１０炭素環であり得る。ヘテロ原子が
硫黄である場合、硫黄は、チオカニルジオキシドのような二酸化硫黄であり得る。
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式基を意味し、「ヘテロ環式」は先
に説明した如くである。ヘテロアリールの例には、ピロリル、ピリジル、ピリミジルおよ
びピラジニルのような、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；イン
ドリル、キノリルおよびイソキノリルのような、１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘ
テロ環式基；フリルのような、酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；チエニル
のような、硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；オキサゾリルのような、１〜
２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；ベンゾ
キサゾリルのような、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘ
テロ環式基；チアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む
不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；およびベンゾチアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子
および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基がある。「ヘテロアリール」と
いう用語は、不飽和ヘテロ環式基も含み、「ヘテロ環式」は先に説明した如くであり、ヘ
テロ環式基はアリール基と縮合し、アリールは先に説明した如くである。縮合基の例には
、ベンゾフラン、ベンズジオキソールおよびベンゾチオフェンがある。
ここで用いられる「ヘテロ環Ｃ１−４アルキル」、「ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル」
等の用語は、Ｃ１−４アルキル基に結合した環状構造を示す。
ここに開示した環構造の全てが、当業者に理解されるように、結合が可能な任意の点で
結合することができる。
ここで用いられる「患者」という用語は、ヒトまたは、コンパニオン動物および家畜の
ような動物を含む。
ここで用いられる「ハロゲン」という用語は、フッ化物、臭化物、塩化物、ヨウ化物ま
たはアラバミドを含む。
ここに開示した発明は、開示した化合物の全ての薬学的に許容できる塩を含むものと解
される。薬学的に許容できる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のような
金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ土類金属塩；トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアジアミン塩等のような有機アミン
塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等のような無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等のような有機酸塩；メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のようなスルホン酸塩；
アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のようなアミノ酸塩があるが、これ
らに限定されない。
ここに開示した発明は、開示した化合物の全てのプロドラッグも含むものと解される。
プロドラッグは、生体内で活性な親薬剤を放出する任意の共有結合キャリアであると考え
られる。
ここに開示した発明は、開示した化合物の生体内代謝生成物も含むものと解される。そ
のような生成物は、主に酵素的プロセスにより、例えば、投与された化合物の酸化、還元
、加水分解、アミド化、エステル化等から得ることができる。従って、本発明は、本発明
の化合物を、哺乳動物に、その代謝生成物を生成するのに充分な時間接触させることを含
む方法により製造される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本発明の放射
線標識化合物を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物にまた
はヒトに非経口的に検知可能な投与量で投与し、充分な時間代謝させ、尿、血液または他
の生物学的サンプルからその転化生成物を単離することにより同定される。
ここに開示した発明は、一種または二種以上の原子が異なる原子質量または質量数を有
する原子により置換されることにより同位体標識された開示化合物も含むものと解される
。開示化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フ
ッ素および塩素の同位体、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１
７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌがある。ここで開示した化合物
の一部は、１または２個以上の非対称中心を含み、エナンチオマー、ジアステレオマー、
および他の立体異性体型を生じることができる。本発明は、全てのそのような可能な型に
加えて、それらのラセミ体および分割体およびそれらの混合物も含むものと解される。こ
こに開示した化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特
記のない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとされる。全ての互変異性体も本
発明に含まれるものとする。
ここで用いられる「立体異性体」という用語は、原子の空間的方向のみが異なる個々の
分子の全ての異性体を表す一般的用語である。これは、互いの鏡像（ジアステレオマー）
ではないキラル中心を２個以上有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を意味する。
「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像に重ね合わさ
ることができない分子を意味し、従って光学的に活性であり、すなわちエナンチオマーは
偏光面をある方向に回転し、その鏡像は偏光面を反対方向に回転する。
「ラセミ」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を意味し、光学的に不活性で
ある。
「分割」という用語は、ある分子の２つのエナンチオマー型の一方の分離、濃縮または
除去を意味する。
ＯＲＬ−１に関してここで用いられる「修飾」という用語は、（ｉ）該受容体を阻害ま
たは活性化すること、または（ｉｉ）該受容体活性の正常な調節に直接または間接的に影
響することに由来する、被検体における薬力学的反応（例えば鎮痛）の介在を意味する。
受容体活性を修飾する化合物には、アゴニスト、アンタゴニスト、アゴニスト／アンタゴ
ニスト混合型、および受容体活性の調節に直接または間接的に影響する化合物がある。
式（Ｉ）および（ＩＡ）で示される特定の好ましい化合物には以下のものがある：
３−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾ
ール−２−オン；
３−［１−（ナフス−１−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾ
ール−２−オン；
３−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール
−２−オン；
３−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾ
ール−２−オン；
３−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−
２−オン；
３−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサ
ゾール−２−オン；
３−［１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］
−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−
２−オン；
３−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール
−２−オン；
３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−
２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサ
ゾール−２−オン；
３−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキ
サゾール−２−オン；
３−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾー
ル−２−オン；
３−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾ
ール−２−オン；
３−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカ−９−イ
ル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２
Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベ
ンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−
オン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい化合物には以下のものがある：
３−エチリデン−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−
ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジ
ニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベジル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリ
ジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル
］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ナフス−１−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
インドール−２−オン；
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフス−２−イル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（５−メチルヘキ−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オン；
１−［１−（ベンジル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピ
ペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（シクロオクチルメチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−３−（メチル）−４−ピペリジニ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−３−（メチル）−４
−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−３−（メチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］−３−メチル−
４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−３−（メチル）−４−ピペリ
ジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩＡ）で示される特定の好ましい化合物には以下のものがあ
る：
３−エチル−１−（ｐ−フェニルベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン；
３−エチル−１−（５−メチルヘクス−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−（４−プロピルシクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−（ナフス−２−イル−メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン；
１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−（ナフチルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン；
３−エチル−１−［５−（３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−
ヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ナフス−２−イル−メチル）エチルアミノ］−シクロヘキシル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ノルボルナン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］アミノ］−シクロヘキシ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（エチルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン；
１−［４−［（インダン−２−イル）ベンジルアミノ］−シクロヘキシル］−３−エチ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（シクロオクチルメチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ナフス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ｐ−ベンジロキシベンジル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（シクロオクチルメチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ジベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ｐ−フェニルベンジル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］
−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（４−プロピル−シクロヘキシル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カ
ルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（５−メチルヘクス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カル
バモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバ
モイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（シクロオクチルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（インダン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（４−フェニル−シクロヘキシル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カ
ルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（５−メチルヘクス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−７−カル
バモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
式（ＩＶ）および（ＩＶＡ）で示される他の好ましい化合物には以下のものがある：
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジ
ニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピ
ペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−［４−（２−プロピル）シクロヘキシル］
−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−
４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル
）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピ
ペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリ
ジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）
−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
式（ＩＶ）で示される他の好ましい化合物には以下のものがある：
２−シアノイミノ−３−（２−ヒドロキシ）エチル−１−［１−（シクロオクチル）−
４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−メトキシカルボニルメチル−１−［１−（シクロオクチル）−
４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−シアノメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジ
ニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−ブチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−（２−メタンスルホンアミド）エチル−１−［１−（シクロオ
クチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−アセトミド−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−カルボキシメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−（２−ジメチルアミノ）エチル−１−［１−（シクロオクチル
）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−３−ヒドロキシメチル−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−７−アザベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−２，６−エタノ−４−オン−４−
ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
本発明は、疼痛治療用、およびオピオイド受容体、例えばＯＲＬ−１受容体により修飾
される他の疾患の治療用の薬剤の調製における任意の開示化合物の使用も提供する。
本発明の化合物は、オピオイドおよびＯＲＬ１受容体の修飾を必要とする誰にも投与す
ることができる。投与は、経口、局所、座剤、吸入または非経口的であってよい。
本発明は、前記化合物の全ての薬学的に許容できる塩も含む。当業者は、ここで請求す
る化合物の酸付加塩を、化合物を種々の既知の方法により適当な酸と反応させることによ
り調製し得ることを理解する。
錠剤、ゲルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよびバルク粉末のよう
な固体型、および乳濁液、溶液および懸濁液のような液体型を含む種々の経口投与型を用
いることができる。本発明の化合物は、単独で投与、または当業者に既知の種々の薬学的
に許容できるキャリアおよび賦形剤と組み合わせることができ、賦形剤には、希釈剤、懸
濁剤、可溶化剤、バインダー、崩壊剤、防腐剤、着色剤、潤滑剤等があるが、これらに限
定されない。
本発明の化合物を経口錠剤中に混入する場合、そのような錠剤を圧縮、錠剤研和（tabl
et triturates）、腸溶性被覆、糖被覆、フィルム被覆、多層圧縮または多層化すること
ができる。液体経口投与型には、水性および非水性溶液、乳濁液、懸濁液および、適当な
溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤および風味剤を含む非活性顆
粒から再構成される溶液および／または懸濁液がある。本発明の化合物を非経口的に注入
すべき場合、これらは、例えば、等張滅菌溶液の状態であってよい。あるいは、本発明の
化合物を吸入すべき場合、これらは乾燥エアロゾルに調製する、または水性または部分的
水性溶液に調製することができる。
さらに、本発明の化合物を経口投与型に配合する場合、そのような投与型は、胃腸管中
で化合物を中間放出させる、または胃腸管を通して制御放出および／または持続放出させ
ることができる。種々の制御および／または持続放出製剤が当業者に良く知られており、
本発明の製剤と組み合わせて用いることが考えられる。制御および／または持続放出は、
例えば、経口投与型上の被覆により、または、本発明の化合物を制御および／または持続
放出マトリクス中に配合することにより提供することができる。
経口投与型を調製するために用いることができる薬学的に許容できるキャリアおよび賦
形剤の特定の例が、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical
Association(1986年)に記載されている。固体経口投与型を作るための技術および組成物
がPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, LachmanおよびSchwartz著)、第
２版、Marcel Dekker, Inc.Techniques出版、および錠剤（圧縮および成形）、カプセル
（硬質および軟質ゼラチン）およびピルを作るための組成物がRemington’s Pharmaceuti
cal Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980年)にも記載されている。液体経
口投与型を作るための技術および組成物がPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Syst
ems, (Lieberman, RiegerおよびBanker編), Marcel Dekker, Inc.出版、に記載されてい
る。
本発明の化合物を、注入による非経口投与（例えば、連続輸液またはボーラス注入）用
に混入する場合、非経口投与用の製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳
濁液であってよく、そのような製剤は、さらに、安定化剤、懸濁化剤、分散剤等のような
薬学的に必要な添加剤を含んでよい。本発明の化合物は、注入性製剤として再構築するた
めの粉末の状態であっても良い。
特定の態様において、本発明の化合物は、少なくとも一種の他の治療薬と組み合わせて
用いることができる。治療薬には、μ−オピオイド作動薬；非オピオイド鎮痛薬；非ステ
ロイド抗炎症薬；Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤；制吐薬；β−アドレナリン阻害薬；抗痙攣薬；抗
鬱薬；Ｃａ２＋チャンネル阻害薬；抗癌薬およびそれらの混合物があるが、これらに限定
されない。
特定の態様において、本発明の化合物は、μ−オピオイド作動薬と組み合わせて、薬学
的投与型に調製することができる。本発明の製剤に含まれ得るμ−オピオイド作動薬には
、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモル
フィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン
、デソモルフィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、
ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメ
チルチアンブテン、ジオキサフェチル、ブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘ
プタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、
ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケト
ベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン
、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブ
フィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフ
ィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパ
ベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペ
リジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プ
ロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容
できるその塩およびその混合物があるが、これらに限定されない。
特定の好ましい態様において、μ−オピオイド作動薬は、コデイン、ヒドロモルフォン
、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、
トラマドール、オキシモルフォン、薬学的に許容できるその塩およびその混合物から選択
される。
本発明のもう一つの態様において、薬剤は、疼痛および／または炎症の治療用の５−リ
ポキシゲナーゼの阻害剤とＣｏｘ−ＩＩ阻害剤との混合物を含む。適当なＣｏｘ−ＩＩ阻
害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組み合わせが、米国特許第６，１３
６，８３９号に記載されており、ここでその全体を参考として組み込む。Ｃｏｘ−ＩＩ阻
害剤には、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ＤＵＰ
−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ナブメトン、ニ
メスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５
３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７
８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、
ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブ、または薬学
的に許容できるその塩、エナンチオマーまたは互変異性体があるが、これらに限定されな
い。
本発明の化合物は、投与型において、非オピオイド鎮痛薬、例えば、アスピリン、イブ
プロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン
、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェ
ン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサ
プロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロエン、ブク
ロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジド
メタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナミン酸
、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリ
サール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカムを含む非ス
テロイド抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩およびその混合物と組み合わせることもで
きる。本発明の投与型中に含むことができる他の適当な非オピオイド鎮痛薬には、化学的
クラスの鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬；サリチル酸誘導体、例えば、アスピ
リン、ソディウムサリシレート、コリンマグネシウムトリサリシレート、サルサレート、
ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジン；パラアミノ
フェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸、例え
ば、インドメタシン、スリンダクおよびエトドラク；ヘテロアリール酢酸、例えば、トル
メチン、ジクロフェナクおよびケトロラク；アンスラニル酸（フェナメート）、例えば、
メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸；エノール酸、例えば、オキシカム（ピロキシ
カム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタル
タゾン）；およびアルカノン、例えば、ナブメトンがあるが、これらに限定されない。本
発明で用いられる薬剤中に含まれ得るＮＳＡＩＤのより詳細な説明には、Paul A.Insel A
nalgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treat
ment of Gout in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6
17〜57 (Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon編、第9版、1996年)およびGlen R.Han
son Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science
and Practice of Pharmacy第II巻、1196〜1221頁(A.R.Gennaro編、第19版、1995年)が参
照され、その全体がここで参考に取り込まれる。
特定の態様において、本発明の化合物は、抗偏頭痛薬と組み合わせて薬学的投与型に調
製することができる。抗偏頭痛薬には、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセ
トロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタ
ミン、フルメドロキソンアセテート、フナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオ
キセトロン、ピゾチリン、およびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
他の治療薬は、例えば制吐薬のようないかなる可能性のある副作用も低減させるアジュ
バントでもあり得る。適当な制吐薬には、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロル
ペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン
、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプ
リド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノーチン、ブロモプリド、ブクリジン、ク
レボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリ
ジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポ
ラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、トリエチルペラジン、チオプロペラ
ジン、トロピセトロンおよびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
特定の態様において、本発明の化合物は、β−アドレナリン阻害薬と組み合わせて薬学
的投与型に調製することができる。適当なβ−アドレナリン阻害薬には、アセブトロール
、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ブフェノロール
、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、
ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン塩酸塩、
ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、
セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノ
ロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロ
ロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、
ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール
、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、
テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびキシベノロールがあ
るが、これらに限定されない。
特定の態様において、本発明の化合物は、薬学的投与型において、抗痙攣薬と組み合わ
せることができる。適当な抗痙攣薬には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキ
シドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベ
クラミド、ブラメート、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチア
ゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、
エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾ
ン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミ
ド、マグネシウムスルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール
、メテトイン、メススキシミド、５−メチル−５−（３−フェナンスリル）−ヒダントイ
ン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメトラゼパム、ニ
トラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール
、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸
、フェニトイン、フェテニレートソディウム、ポタシウムブロミド、プレガバリン、プリ
ミドン、プロガビド、ソディウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロ
フェニド、スルチアメ、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、
バルプロン酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドがあるが、これらに限定
されない。
特定の態様において、本発明の化合物は、抗鬱薬と組み合わせて薬学的投与型に調製す
ることができる。適当な抗鬱薬には、ビンダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタ
ザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジン塩酸塩、ネフォパム、ノミフェン
シン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、
トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニ
アラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプ
ロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプ
チリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デ
メキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン
、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプ
ラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモ
ール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、ト
リミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサド
ロール、ヅロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペン
タジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボ
ファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネフ
ァゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタン
セリン、ロキシンドール、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、ソラリ
ノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラ
ファキシン、ビロキサジンおよびジメルジンがあるが、これらに限定されない。
特定の態様において、本発明の化合物は、Ｃａ２＋チャンネル阻害剤と組み合わせて薬
学的投与型に調製することができる。適当なＣａ２＋チャンネル阻害剤には、ベプリジル
、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラ
ミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジ
ピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イス
ラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニ
ルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン
、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロンおよびペ
ルヘキシリンがあるが、これらに限定されない。
特定の態様において、本発明の化合物は、抗癌剤と組み合わせて薬学的投与型に調製す
ることができる。適当な抗癌剤にはアシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；
アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメ
タントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンス
ラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシ
ン；バチマスタト；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩；ビスナフィドジ
メシレート；ビゼレシン；ブレオマイシンスルフェート；ブレキナルソディウム；ブロピ
リミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；
カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；
クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレ
ート；シクロフォスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノル
ビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレー
ト；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩塩酸；ドロロキシ
フェン；ドロロキシフェンシトレート；ドロモスタノロンプロピオネート；ヅアゾマイシ
ン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エ
ンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩
酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンフォスフェートソディウム；エタニダゾール
；エトポシド；エトポシドフォスフェート；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザ
ラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；フルダラビンフォスフェート；フルオロウラ
シル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンソディウム；ゲムシタビン；ゲ
ムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イフォスファミド；イルモ
フォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）
；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロ
ンアルファ−ｎ１；インターフェロン−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インター
フェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチドアセテート
；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールソデ
ィウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロ
レタミン塩酸塩；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファ
ラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートソディウム
；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギ
リン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペル；マイトタン；マイトキサントロ
ン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキ
シスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプ
ロマイシンスルフェート；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキ
サントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポリフィメルソディウム；ポリフィ
ロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピュ−ロマイシン；ピュ−ロマ
イシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴ
ール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートソディウム；スパルソマイシ
ン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン
；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランソディウム；テガフル
；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクト
ン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパラミン；トレミフェ
ンシトレート；トレストロンアセテート；トリシリビンフォスフェート；トリメトレキセ
ート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラ
シルムスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテプロフィン；ビンブラスチンスルフェ
ート；ビンクリスチンスルフェート；ビンデシン；ビンデシンスルフェート；ビンピジン
スルフェート；ビングリシネートスルフェート；ビンロイロシンスルフェート；ビノレル
ビンタルテート；ビンロシジンスルフェート；ビンゾリジンスルフェート；ボロゾール；
ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩があるが、これらに限定されない。他の
抗癌剤には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；
アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アル
デスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；
アミフォスチン；アミノレブリン酸；アンルビシン；アンサクリン；アナグレリド；アナ
ストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレ
リックス；抗背方化形態形成タンパク−１；アンチアンドロゲン、前立腺癌；アンチエス
トロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリング
リシネート；アポトーシス遺伝子修飾剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤ
Ｐ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミネーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリム
スチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン
；アザトシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタート；
ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリンス；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタ
ム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカ
ルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；
ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；
カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−
２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾ
ール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；カルチラーゲ誘導阻害剤；カルゼレシン；カ
ゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリッ
クス；クロルルンス；クロロキノキサリンスルフォンアミド；シカプロスト；シス−ポリ
フィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；
コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；
クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘
導体；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノンス；シクロプラタム；シペマイシン；シタ
ラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；デクリキシマブ；デシタビ
ン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デクシフォスファミド；デ
クスラゾキサン；デクスバラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチ
ルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−；ジオキサ
マイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ド
キシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ヅオカルマイシンＳＡ；エブセレ
ン；エコムスチン；エデルフォシン；デドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミ
テフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬
；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；エトポシドフォスフェート；エキセメスタン；
ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；
フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノル
ニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムス
チン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリック
ス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグ
リン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ハイペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；
イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタート；イミダゾアクリド
ン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インター
フェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングラン；ヨードドキソ
ルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；
イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラ
リン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン
スルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファイン
ターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミ
ゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性２糖ペプチド；親油性白金化合物
；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリクリン；ロメトレキソール；ロニダミン；
ロキソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフ
ィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタ
ート；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロティナ
ーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド
；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮ
Ａ；マイトグラゾン；マイトラクトール；マイトマイシン類似体；マオトナフィド；マイ
トトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；マイトキサントロン；モファロテン；モルグ
ラモスチム；単クローン抗体，ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノフォスフォリル脂質Ａ
＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤
１−系治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミ
リアポロン；Ｎ−アセチルジアナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレス
チップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダ
プラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマ
イシン；酸化窒素修飾剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン
；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロ
ン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロ
ン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；
パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキ
シトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデ
シン；ペントサンポリスルフェートソディウム；ペントサチン；ペントロゾール；ペルフ
ルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセ
テート；フォスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピ
リトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化剤阻害剤；白金錯
体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィメルソディウム；ポリフィロマイシン
；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻
害剤；タンパク−Ａ系免疫修飾剤；タンパクキナーゼＣ阻害剤；タンパクキナーゼＣ阻害
剤，ミクロアルガール；タンパクチロシンフォスフェート阻害剤；プリンヌクレオシドフ
ォルフォリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシレル化ヘモグロ
ビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａ
ｓファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害
剤
；レテリプチン脱メチル化物；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザ
イム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ル
ビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィ
トールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１擬態；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオ
リゴヌクレオチド；シグナルトランスダクション阻害剤；シグナルトランスダクション修
飾剤；一本鎖抗原結合タンパク；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソディウムボロカプテー
ト；ソディウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク；ソネル
ミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポ
ンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；スト
メライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；
スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェン
メチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランソディウム；テガフル；テルラピ
リリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラク
ロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；スロンボポイエチン
；スロンボポイエチン擬態；サイマルファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；サイモ
トリアナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセ
ンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイ
ン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロ
ピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルフォスチン；ＵＢＣ阻害剤；
ウベニメックス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド
；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；
ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロ
ン；ゼニプラチン；ジラスコルブおよびジノスタチンスチマラマルがあるが、これらに限
定されない。
本発明の化合物および他の治療薬は、付加的にまたは、より好ましくは相乗的に作用す
ることができる。好ましい態様において、本発明の化合物を含む組成物は、本発明の化合
物を含む組成物と異なる組成物または同じ組成物の一部であり得るもう一つの治療薬の投
与と共に投与される。もう一つの態様において、本発明の化合物を含む組成物は、もう一
つの治療薬の投与の前または投与に続いて投与される。
本発明の化合物は、例えば経口、非経口または局所経路により哺乳動物に投与された場
合、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約３０００ｍｇ、好ましくは約０．
０１〜約１０００ｍｇの投与量で一回または分割投与とすることができる。しかしながら
、特に、治療される被検体の体重および身体状態（例えば、肝および腎機能）、治療され
る苦痛、症状の過酷度、投与経路、投与間隔頻度、任意の有害副作用の存在、および利用
される特定の化合物に依り、変化が必ず生じる。
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトＯＲＬ−１受容体への結合親和性Ｋｉが約５００
ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下または５ｎＭ以下である。結合
親和性Ｋｉは、以下に記載のようにヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）を発現
する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を利用するアッセイにおいて当業者により測定す
ることができる。
以下の実施例により本発明の種々の態様を説明するが、いかようにも特許請求の範囲を
限定するものと解すべきでない。
ベンゾキサゾロン頭部基の合成
本発明の頭部基を以下の手順により合成した。
手順
１（１．０９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２（１．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．
６０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン５０ｍＬ中に含む混合物に、ソディウムトリア
セトキシボロハイドライド（２．９７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一
晩攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加して
反応を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併せ
た有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて粗３を褐色固形物（２．７５ｇ
，収率：９４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２０〜１．６０（ｍ，１１Ｈ），２．００（ｄｄ
，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），６．６
０〜６，８５（ｍ，４Ｈ）。
粗３（１２．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０．８ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ２００ｍＬ中に含む氷冷溶液に、トリホスゲン（４．３２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ２００ｍＬ中に含む溶液を添加した。添加完了後、氷浴を除去し、混合物を室
温で一晩攪拌した。固形物を濾去し、濾液を真空蒸発させた。残留褐色油状物をＥｔＯＡ
ｃに溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗った。有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真
空蒸発させて赤色油状物を得、これをシリカゲルのカラムを通し５％Ｅｔ３Ｎ、２５％Ｅ
ｔＯＡｃおよび７０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを
併せ、溶媒を真空蒸発させて褐色固形物を得、これをＥｔＯＡｃから結晶化して純４（１
０．０ｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｓ，９Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），２．
２５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．２０〜４．４５（ｍ，３Ｈ），７．００
〜７．２５（ｍ，４Ｈ）。
４（４．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を３０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に
含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、飽和水溶液Ｋ２ＣＯ３を油状残
渣に添加した。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有
機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空蒸発して粗生成物を得た。シリカゲル上の
クロマトグラフィーに付して１０％Ｅｔ３Ｎ、６０％ＥｔＯＡｃおよび３０％ヘキサンの
混合物で溶離して５を黄色固形物（１．８２ｇ，収率６６％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７５〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｄ，２
Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．００
〜７．２５（ｍ，４Ｈ）。
尾部基の結合
尾部基を、以下の手順により頭部基に結合した。
アルキル化のための一般的手順
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む
溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８
０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続
いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた
有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラ
フィーに付して純生成物を得た。
還元的アミノ化の一般的手順
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノ
ール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加
した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加に
より急冷し、続いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽
出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続い
てクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
３−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾ
ール−２−オン；
３−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾ
ール−２−オン；
３−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール
−２−オン；
３−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾ
ール−２−オン；
３−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−
２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４．４（Ｍ＋１）
３−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサ
ゾール２−オン；
３−［１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］
−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．６（Ｍ＋１）
３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２
−オン；
３−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール
２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．７（ｍ，１７
Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０
〜７．２０（４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ２６．０２，２６．８７，２７．５５，２９．２７
，３１．２３，３５．３１，５３．３９，５３．７０，６６．２８，１１０．４５，１１
０．５１，１２２．４５，１２３．９６，１３０．４５，１４３．０８，１５４．５１
３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−
２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９．６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｂ，２Ｈ），２．
１０（ｂ，１Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ
），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，８Ｈ）。
３−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサ
ゾール２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：３１７．４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｄ，６Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），１．
２０（ｍ，３Ｈ），１．５０〜１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０
〜２．６０（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｂ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．
３０（ｍ，４Ｈ）。
３−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：９６．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．８０（ｄｄ，２Ｈ），２．００（ｄｔ，２Ｈ），
２．３０（ｄｑ，２Ｈ），２．８０〜２．９５（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），４
．０５〜４．２２（ｍ，３Ｈ），７．０５〜７．２５（ｍ，１２Ｈ）。
３−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキ
サゾール２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．０
３−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾー
ル２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３１３．４１（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜２．５０（ｍ，１
７Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）
。
３−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾ
ール２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．４
３−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカ−９−イ
ル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．３
３−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２
Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．０
３−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベ
ンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５．４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．
５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．４０（ｍ，６Ｈ），４，２０
（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，８Ｈ）。
３−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オ
ン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０〜２．００（ｍ，１６Ｈ），２．４０〜２．
６５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ
），７．１０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
本発明の式（Ｉ）または（ＩＡ）の範囲の他の化合物は、同様の技術により合成するこ
とができる。
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイによ
り得た。
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化
することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００
００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再
懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、Ｂｉ
ｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容
体膜を−８０℃で貯蔵した。
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃
度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭ
のＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ
−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製
された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレート
に移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織
ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィ
ルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて
氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）
２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥し
た。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）
を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウ
ントした。
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を
用いて分析し、結果を以下の表１に示す。
置換インドール頭部基の合成
手順
２（２３．３ｇ，０．２５ｍｏｌ）、１（４７．３ｇ，０．２５ｍｏｌ）、酢酸（１５
ｇ，０．２５ｍｏｌ）および分子篩（１５ｇ）をジクロロエタン５００ｍＬ中に含む混合
物に、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド（７４．２ｇ，０．３５ｍｏｌ）を一
回で添加し、混合物を一晩攪拌した。分子篩を濾去し、１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を
添加して反応液を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽
出した。併せた有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて粗３を
褐色固形物として得、これを次の工程で直接用いた。
化合物３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．
２０（ｄｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２
Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５
〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。
粗３（０．２５ｍｏｌ，推定収率１００％）およびＤＩＥＡ（４８．４ｇ，０．３８ｍ
ｏｌ）をジクロロメタン５００ｍＬ中に含む氷冷溶液に、クロロアセチルクロライド（４
２．４ｇ，０．３７５ｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、氷浴を除去し、混合物を室温で
一晩攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機相を飽和
Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗い、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて褐色ガム
を得、これをシリカゲルのカラムを通し１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％
ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを併せ、溶媒を真空蒸発
させて褐色固形物を得、これをさらにＥｔＯＡｃから結晶化して４（４９．２％、２工程
）４２．２ｇを得た。
化合物４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂ，２Ｈ），２．０
０（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｂ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）
，４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．３０（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ）。
４（４２．２ｇ，０．１２ｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４９．２ｇ，０．３６９ｍｏｌ
）の混合物を、フラスコ中で迅速攪拌して混合した。次に混合物を油浴中１３０℃で加熱
した。数分以内に、固形物が溶け、暗色液体になり、同時にガスが発生した。１時間加熱
後、反応混合物をやや冷却し、なお可動性の部分を、氷水５００ｍＬを含むビーカー中に
注いだ。溶液を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、濾過し、溶媒を真空蒸発させて暗色油状物を得、これをシリカゲルのカラムを通し１０
％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択
されたフラクションを併せ、溶媒を真空蒸発させて５を赤色油状物として得、これが沈降
して淡色固形物となった（２２．０ｇ，５８．５％）。
化合物５
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．
５０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ
），４．３３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．４０（ｍ，９Ｈ）。
５（１６．０ｇ，０．０５２ｍｏｌ）をメタノール３５ｍＬ中に含む溶液に、Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）２（４．０ｇ）を添加した。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素化
した。溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをメタノール（２×２０ｍＬ）
で洗った。溶媒を真空蒸発させて６を淡色固形物（１１．２ｇ，１００％）として得た。
化合物６
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．
７５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ
），７．００〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
６（８．０ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬ中に含む水溶液に、Ｅｔ
３Ｎ（４．０７ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）および無水ＢＯＣ（８．８７ｇ，４０．７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。３時間攪拌後、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、層を分離した。水相を
ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過
し、真空蒸発させて褐色油状物を得、これをシリカゲルのカラムを通し１０％Ｅｔ３Ｎ、
４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラク
ションを併せ、溶媒を真空蒸発させて７を淡白色固形物（８．５０ｇ，７３％）として得
た。
化合物７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．
２０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜３．００（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）
，４．２０〜４．５０（ｍ，３Ｈ），６．９０〜７．６０（ｍ，５Ｈ）。
７（６．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）およびソディウムアセテート（２．５８ｇ，１９．
０ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍＬ中に含む混合物に、アセトアルデヒド（１．６７ｇ
，３８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。溶媒を真空蒸発させて暗色
油状物を得、これをシリカゲルのカラムを通し１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび
５０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを併せ、溶媒を真
空蒸発させて８を赤色油状物（５．９０ｇ，９１％）として得た。
化合物８
ＬＣ：比２：１の２つの異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（２つの異性体の混合物）ｄ１．５０（ｍ，９Ｈ），１
．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，６Ｈ），２．６０〜３．００（ｍ，２Ｈ
），４．２０〜４．５０（ｍ，３Ｈ），６．９０〜７．６０（ｍ，５Ｈ）。
８（５．９０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を３０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（１００ｍＬ）
中に含む水溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、油状残渣に飽和Ｋ２ＣＯ
３水溶液を添加した。得られる混合物を、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した
。併せた有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて粗生成物を得た。シ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１０％Ｅｔ３Ｎ、５０％ＥｔＯＡｃおよび４０
％ヘキサンの混合物で溶離して９（Ｅ／Ｚ異性体）を黄色泡状物（３．６０ｇ，８２％）
として得た。
化合物９
ＬＣ：比２：１の２つの異性体
ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３．１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（２つの異性体の混合物）ｄ０．８５（ｍ，１Ｈ），１
．５０〜２．００（ｍ，４Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ
），３．１０〜３．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．６０（ｍ
，５Ｈ）。
５（５．５０ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびソディウムアセテート（２．４５ｇ，１８ｍｍ
ｏｌ）をメタノール１５０ｍＬ中に含む混合物にアセトアルデヒド（１．５８ｇ，３６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。溶媒を真空蒸発させて暗色油状物を得、
これをシリカゲルのカラムを通し１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサ
ンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを併せ、溶媒を真空蒸発させて
１０を赤色油状物（５．９０ｇ，９８％）として得た。
化合物１０
ＬＣ：比２：１の２つの異性体
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．
３０（ｄ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ
），４．３３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．４０（ｍ，９Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）。
１０（５．９０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬ中に含む溶液に、Ｐｄ（
ＯＨ）２（３．０ｇ）を添加した。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素
化した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをメタノール（２×２０ｍＬ）
で洗った。溶媒を真空蒸発させて淡色固形物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し１０％メタノールおよび９０％ＥｔＯＡｃの混合物で溶離して精製して、１１
を淡白色固形物（２．０２ｇ，５０％）として得た。
化合物１１
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），２．
００（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ）
，３．４（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．３
０（ｍ，３Ｈ）。
手順
６の調製と同様の方法で、化合物１６を調製した。
化合物１３
ＬＣ：８９．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（トランスとシスとの混合物）（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９５（ｍ，３Ｈ）
，１．５０〜２．７５（ｍ，５Ｈ），２．８０〜３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，
２Ｈ），３．６０（ｍｉｎｏｒ）＋３．７０（ｍａｊｏｒ）（ｔｗｏ ｓ，２Ｈ），６．
５５〜６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．４５（ｍ，８Ｈ）。
化合物１４
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５７．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（トランスとシスとの混合物）（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１０（ｍ，３Ｈ）
，１．４０〜４．２０（ｍ，１１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．５０（ｍ
，１０Ｈ）。
化合物１５
ＬＣ：９０．０％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２０（ｄ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．
１０（ｄｔ，１Ｈ），２．２５（ｂ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ
，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），４．
１０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ
）。
化合物１６
ＬＣ：９２．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄｄ１．２０（ｄ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２
．１０（ｄｔ，１Ｈ），２．２５（ｂ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），４
．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，４
Ｈ）。
手順
１１の調製と同様の方法で、化合物１８を調製した。
化合物１７
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７．３（Ｍ＋１）
化合物１８
ＬＣ：８２．６％
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），２．
００（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ
），３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），
３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。
尾部基の結合
アルキル化のための一般的手順
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む
溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８
０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続
いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた
有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラ
フィーに付して純生成物を得た。
還元的アミノ化の一般的手順
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノ
ール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加
した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加に
より急冷し、続いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽
出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続い
てクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
１−［１−（ナフス−１−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５７．２（Ｍ＋１）
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：Ｍ／ｚ ３５７．３（Ｍ＋１）
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋１）
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９８％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．６５（ｂｄ，２Ｈ），２．０５（ｂｔ，２Ｈ），
２．３０（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｄ，２Ｈ），３．５０（ｓ
，２Ｈ），４．０１（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．
１５〜７．３５（ｍ，１３Ｈ）。
１−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．２（Ｍ＋１）
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．３（Ｍ＋１）
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフス−２−イル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７．５（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．
４０（ｍ，４Ｈ），２．９０〜３，００（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０
（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，８Ｈ）。
１−［１−（５−メチルヘキ−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，６Ｈ），１．００（ｍ，３Ｈ），１．
２０（ｍ，３Ｈ），１．５〜１．８（ｍ，２Ｈ），２．２〜２．６（ｍ，５Ｈ），２．９
０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ
，４Ｈ）。
１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．４１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜２．００（ｍ，７
Ｈ），２．１０〜２．３０（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）
，４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．
５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．４０（ｍ，５Ｈ），３．６０
（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，８Ｈ）。
１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１．５０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４〜１．７（ｍ，１４Ｈ
），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０（
ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．２０（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ２３．０７，２６．０４，２６．８９，２７．５６
，２８．６３，３１．２７，３２．００，３５．３０，３６．３３，４６．６３，５０．
６５，５４．０６，６６．４７，１１０．９０，１２２．１７，１２４．９０，１２５．
２６，１２７．９４，１４４．２５，１７５．３１
３−エチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．３（Ｍ＋１）
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋１）
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２．４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ），１．
００（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．５〜１．８（ｍ，２Ｈ），２．２〜２．
６（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），
６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．４１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），１．
３０〜１．４５（ｍ，５Ｈ），１．５０〜２．０５（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）
，２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ
，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
３−エチル−１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．３（Ｍ＋１）
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリ
ジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９．３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８８（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ），１．
１７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．７０（ｍ，９Ｈ），２．０５
（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３２〜２．５５（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｂ
，２Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．
２２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル
］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６１．２（Ｍ＋１）
３−エチル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９．５０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．
４〜１．７（ｍ，１４Ｈ），２．１０（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（
ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．２０（ｍ，４
Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｔ，２Ｈ），２
．２８（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２
Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．０８〜７．４０（ｍ，８Ｈ）
，７．５８（ｄ，１Ｈ）
３−エチリデン−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．２
３−エチリデン−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．５（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０〜１．８０（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０（Ｍ，１Ｈ）
，４．３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，１５Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５８．５（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１０〜２．６０（ｍ，５
Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜
７．６０（ｍ，８Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベジル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．２
３−エチリデン−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−
ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３．５（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０〜３．１０（ｍ，１８Ｈ），４．３（ｍ，１
Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，９Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．５（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜２．００（ｍ，７
Ｈ），２．１０〜２．３０（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）
，４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１．４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０〜２．６（ｍ，２４Ｈ），２．９０（ｍ，２
Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．４１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜２．５０（ｍ，１
７Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）
。
３−エチリデン−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジ
ニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５９．４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．８０〜３．１０（ｍ，１７Ｈ），４．２０（ｍ，
１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，９Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．５０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４〜１．７（ｍ，２１Ｈ
），２．１０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６
．９０〜７．６０（ｍ，５Ｈ）。
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル−３−（メチル）−４−ピペリジニル
）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２０（ｄ，３Ｈ），１．６９（ｂｄ，１Ｈ），１
．９５（ｄｔ，１Ｈ），２．１３〜２．３０（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｂｄ，１Ｈ），２
．９８（ｂｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｑ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ
ｔ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７
．１０〜７．３０（ｍ，１２Ｈ）。
１−［１−（ベンジル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２０（ｄ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），２．
１０（ｄｔ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｄ，
１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｑ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），４．
１０（ｄｔ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，４
Ｈ）。
１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９６．２％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），１．
２２〜１．８５（ｍ，１３Ｈ），２．０５〜２．９０（ｍ，６Ｈ），２．９５〜３．２０
（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），
７．２２（ｍ，２Ｈ）。
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），１．
２０〜１．７５（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４５〜２．７５（ｍ，４Ｈ）
，２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ
，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９５．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１１（ｄ，３Ｈ），１．１６〜１．８５（ｍ，１
６Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７
５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ）
，６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）。
１−［１−（４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピ
ペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９６．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），１．
２２〜１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５０〜１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１５〜２．９０（
ｍ，４Ｈ），２．９５〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，
１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ）。
１−［１−（シクロオクチルメチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１２（ｄ，３Ｈ），１．１５〜１．７５（ｍ，１
６Ｈ），１．９２〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ
），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｑ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５
（ｄｔ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−３−（メチル）−４
−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９６．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ（２つのｔ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．７
０（ｍ，１Ｈ），１．９０〜２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１２〜２．３０（ｍ，５Ｈ），
７．７３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｄ，１Ｈ），３．１０〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３
．３８（ｔ，１Ｈ），３．９０〜４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），６．９
０〜７．００（２つのｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１２〜７．３２（ｍ，１
２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９３．２％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．７５〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．０５〜１．２
０（ｍ，５Ｈ），１．２０〜１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．７５（ｍ，６Ｈ），
１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２，１５〜２．４
５（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，０．５Ｈ），２．７５（ｄ，０．５Ｈ），２．９５〜３
．１５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．９０〜４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９
０〜７．０５（２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−３−（メチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９２．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５７．４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．７５〜０．９５（ｍ，１０Ｈ），１．１０（ｄ，
３Ｈ），１．１５〜１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９７
〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．７５（ｍ，４Ｈ），２
．８０〜２．９５（ｍ，１Ｈ），３．００〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ
），３．９０〜４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ
，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］−３−（メチル
）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９４．７％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．７５〜１．０５（ｍ，８Ｈ），１．１０から１．
５０（ｍ，７Ｈ），１．５０〜１．９０（ｍ，７Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）
，２．１５〜２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，０．５Ｈ），２．７５（ｄ，０．５
Ｈ），２．９０〜３．２５（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），３．９０〜４．１０（
ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−３−（メチル）−４−ピペリ
ジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９４．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５．３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７５〜１．９０（２ｔ，３Ｈ），１．１０（ｄ，
３Ｈ），１．１５〜１．９０（ｍ，１５Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｓ，
１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ
），２．９０〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．９０〜４．１５（
ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。
本発明の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の範囲の他の化合物は、同様の技術により合成す
ることができる。
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイによ
り得た。
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化
することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００
００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再
懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、Ｂｉ
ｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容
体膜を−８０℃で貯蔵した。
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃
度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭ
のＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ
−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製
された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレート
に移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織
ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィ
ルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて
氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）
２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥し
た。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）
を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウ
ントした。
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を
用いて分析し、結果を以下の表２に示す。
特定の頭部基の合成
スキーム１
手順
４（２１．６ｇ，０．２ｍｏｌｅ）、５（１５．６ｇ，０．１ｍｏｌｅ）、酢酸（６ｇ
，０．１ｍｏｌｅ）をジクロロエタン５００ｍｌ中に含む混合物に、ソディウムトリアセ
トキシボロハイドライド２９．７ｇ（０．１４ｍｏｌ，１．４当量）を１回で添加した。
３０分から１時間の間にガスが発生した。混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示
した。１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍｌ）を加えて反応液を急冷した。有機層を分離し、水層
をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。併せた有機分をポタシウムカーボネートで
乾燥し、溶媒を蒸発させて赤色油状物を得、これをカラム濾過（５％Ｅｔ３Ｎ、２５％Ｅ
ｔＯＡｃおよび７０％ヘキサン）して生成物６を白色固形物（１４ｇ、５４％）として得
た。
化合物６
ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９．３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０〜１．９０（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２
Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），６．６０〜６．８０（ｍ，４Ｈ）
。
６（５４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌ中に含む溶液に、カルボニルジイミ
ダゾール１１．０２ｇを１回で添加した。混合物を一晩攪拌した。固形物が溶液から沈殿
し、これを濾過し、Ｈ２ＯおよびＴＢＭＥで洗って生成物７．５ｇを得た。濾液を蒸発さ
せて、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および飽和ポタシウムカーボネート溶液で洗っ
た。有機分をポタシウムカーボネートで乾燥した。溶媒を蒸発させてピンク色の固形物の
第２のバッチを得、これをカラム濾過（１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％
ヘキサン）して生成物７を得た（４．５ｇ、併せて８１％）。
化合物７
ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．７（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０〜１．９０（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｍ，２
Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２５
（ｍ，１Ｈ）。
７（７．５ｇ，２７．４ｍｏｌｅ）およびＰＰＴＳ８．２６ｇをアセトンとＨ２Ｏ（１
０：１）の５０ｍｌ中に含む混合物を一晩還流下に攪拌した。混合物を室温まで冷却し、
アセトンを蒸発させた。混合物に水を添加して結晶化を開始させて生成物８（３ｇ、４７
．４％）を得た。
化合物８
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），４．
５０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），９．５（ｂｒ，１Ｈ）
８（７．７５ｇ，３３．６５ｍｍｏｌｅ）、ベンジルアミン（３．６１ｇ，３３．６５
ｍｍｏｌｅ）、酢酸（２．０ｇ，３３．６５ｍｍｏｌｅ）をジクロロエタン１５０ｍｌ中
に含む混合物に、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド１０．３ｇ（４７．１ｍｍ
ｏｌ，１．４当量）を１回で添加した。３０分〜１時間の間にガスが発生した。混合物を
一晩攪拌した。ＴＬＣが、反応完了を示した。１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍｌ）を添加して
反応液を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。
併せた有機分をポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色固形物を得、こ
れをカラム濾過（５％Ｅｔ３Ｎ、２５％ＥｔＯＡｃおよび７０％ヘキサン〜１０％Ｅｔ３
Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサン）して生成物１０を白色固形物（４．７ｇ、
５３．４％）として、および生成物９を白色固形物（３．０１ｇ、３４．２％）として得
た。
化合物９
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．３５（ｍ，６
Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０
〜７．５０（ｍ，９Ｈ），９．６（ｂｒ，１Ｈ）
化合物１０
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．６０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．
６０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ
），７．１０〜７．５０（ｍ，９Ｈ），９．６（ｂｒ，１Ｈ）
Ｐｄ（ＯＨ）２２ｇを、４．７ｇの化合物１０を含むメタノール溶液３０ｍｌに添加し
た。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素化した。ＴＬＣが、一晩で反応
が完了したことを示した。溶液をセライトのパッドを通して濾過して触媒を除去した。セ
ライトをメタノールで２回（２０ｍｌ）洗った。有機分を併せ、溶媒を除去して淡色固形
物を得、これをクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ，９０％ＥｔＯＡｃ）により精製し
て淡白色生成物１１（１．７９ｇ，５０．７％）を得た。
化合物１１
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０〜１．８５（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２
Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）。
１１（１．７ｇ，７．４ｍｍｏｌｅ）、アセトアルデヒド（０．３３ｇ，７．４ｍｍｏ
ｌ）をジクロロエタン５０ｍｌ中に含む混合物に、ソディウムトリアセトキシボロハイド
ライド２．２ｇ（１０．３６ｍｍｏｌ，１．４当量）を１回で添加した。３０分〜１時間
の間にガスが発生した。混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣが、反応完了を示した。１Ｎ Ｎ
ａＯＨ（５００ｍｌ）を添加して反応液を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ
（３００ｍｌ×２）で抽出した。併せた有機分をポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒
を蒸発させて褐色固形物を得、これをクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％Ｅｔ
ＯＡｃおよび５０％ヘキサン）に付して生成物２を粘着性油状物（１．５ｇ）として得、
これをＴＢＭＥから再結晶して白色固形物（７８％）を得た。
化合物２
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．７（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１５（ｔ，３Ｈ），１．５０〜１．９５（ｍ，６
Ｈ），２．４０〜２．７５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ），
７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）。
Ｐｄ（ＯＨ）２１．５ｇを、３．０１ｇの化合物９を含むメタノール溶液３０ｍｌに添
加した。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素化した。ＴＬＣが、一晩で
反応が完了したことを示した。溶液をセライトのパッドを通して濾過して触媒を除去した
。セライトをメタノールで２回（２０ｍｌ）洗った。有機分を併せ、溶媒を除去して淡色
固形物を得、これをクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ，９０％ＥｔＯＡｃ）により精
製して淡白色生成物１１（１．６８ｇ，７７．４％）を得た。
化合物１
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０〜２．３５（ｍ，６
Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）
スキーム２
手順
ＮａＨ約２．５ｇをＴＨＦで２回洗い、ＤＭＦ１００ｍｌ中に懸濁させ、次に、７（８
．１５ｇ、３８ｍｍｏｌｅ）を混合物に添加した。ガスが発生し、５分後、エチルヨージ
ド７．１３ｇ（４５．７ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳが
、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応液を冷却し、Ｈ２Ｏを混合物に添加し
た。生成物が溶液から沈殿を開始した。結晶を濾過により集め１２（９．７ｇ、８４．７
％）を得た。
化合物１２
ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３０（ｔ，３Ｈ），１．７０〜１．９０（ｍ，６
Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．８５〜４．００（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ）
，７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ）。
１２（９．７ｇ，３２．２ｍｍｏｌｅ）およびＰＰＴＳ９．７２ｇをアセトンとＨ２Ｏ
（１０：１）の５０ｍｌ中に含む混合液を、一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、ア
セトンを蒸発させた。混合物に水を添加して、結晶化を開始させて生成物１３（６．８５
ｇ、８２．３％）を得た。
化合物１３
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３５（ｔ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．
６０（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ
）。
１３（６．８５ｇ，２６．５ｍｍｏｌｅ）、ベンジルアミン（２．８４ｇ，２６．５ｍ
ｍｏｌｅ）、酢酸（１．５９ｇ，２６．５ｍｍｏｌｅ）をジクロロエタン１５０ｍｌ中に
含む混合物に、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド７．８６ｇ（３７．１ｍｍｏ
ｌ，１．４当量）を１回で添加した。３０分〜１時間の間にガスが発生した。混合物を一
晩攪拌した。ＴＬＣが、反応完了を示した。１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍｌ）を添加して反
応液を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。併
せた有機分をポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色固形物を得、これ
をカラム濾過（５％Ｅｔ３Ｎ、２５％ＥｔＯＡｃおよび７０％ヘキサン〜１０％Ｅｔ３Ｎ
、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサン）して生成物１４を白色固形物（１．５２ｇ）
として、および生成物１５を白色固形物（１．０８ｇ）として得た。
化合物１４
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３５（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．
６５（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ
），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），７．０
０〜７．５０（ｍ，９Ｈ）
化合物１５
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３５（ｔ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．
１０〜２．３５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９５
（ｄｄｄ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．５０（ｍ，９Ｈ）
Ｐｄ（ＯＨ）２０．３ｇを、０．５ｇの化合物１４を含むメタノール溶液２０ｍｌに添
加した。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素化した。ＴＬＣが、一晩で
反応が完了したことを示した。溶液をセライトのパッドを通して濾過して触媒を除去した
。セライトをメタノールで２回（２０ｍｌ）洗った。有機分を併せ、溶媒を除去して淡色
固形物を得、これをクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ，９０％ＥｔＯＡｃ）により精
製して淡白色生成物３（３００ｍｇ，５０％）を得た。
化合物３
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３５（ｔ，３Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，８
Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，２Ｈ），４．
３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）。
尾部基の結合
尾部基を、以下の手順により頭部基に結合した。
アルキル化のための一般的手順
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む
溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８
０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続
いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた
有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラ
フィーに付して純生成物を得た。
還元的アミノ化の一般的手順
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノ
ール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加
した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加に
より急冷し、続いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽
出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続い
てクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ナフス−２−イル−メチル）エチルアミノ］−シクロヘキシル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１）
１−［４−［（ノルボルナン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２６．３（Ｍ＋１）
１−［４−［［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］アミノ］−シクロヘキシ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６．４（Ｍ＋１）
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．２（Ｍ＋１）
１−［４−（エチルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン；
１−［４−［（インダン−２−イル）ベンジルアミノ］−シクロヘキシル］−３−エチ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３０（ｔ，３Ｈ），１．５０〜１．７５（ｍ，２
Ｈ），１．９０（ｂ，２Ｈ），２．０２（ｂ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０
（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），
４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９５〜７．４５（ｍ，１３Ｈ）。
１−［４−［（シクロオクチルメチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９９％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０〜１．９０（ｍ，２４Ｈ），２．３０（ｍ，
２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，２Ｈ），４
．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）。
１−［４−［（ナフス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｔ，３Ｈ），１．８０（ｍ，５Ｈ），２．
０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ）
，４．０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，
４Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ）。
１−［４−［（ｐ−ベンジロキシベンジル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．
９０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ
），４．０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ
，６Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。
１−［４−［（シクロオクチルメチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９９％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），１．
９０（ｍ，１２Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，２
Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０
（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ）；
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９９％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．
８０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，３
Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２０
（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），
１−［４−［（ｐ−フェニルベンジル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０．８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．７５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），
２．４０〜２．５５（ｍ，４Ｈ），３．３５〜３．５２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２
Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，２Ｈ），７．６０〜７．２２（ｍ，６Ｈ）
，７．７８（ｄ，２Ｈ）。
１−［４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］
−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９３．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），
２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，
１Ｈ），３．００（ｂ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７
２（ｂ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂ，４Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）
，７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂ，１Ｈ）。
１−［４−［（４−プロピル−シクロヘキシル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カ
ルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），
１．２０〜１．６０（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｂ，５Ｈ），１．８０〜２．００（ｍ，４
Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５
（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），
７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−［（５−メチルヘクス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カル
バモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ０．９５（ｄ，６Ｈ），１．２６〜１．４０（ｍ
，５Ｈ），１．５０〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｂ，２
Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．５５（
ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７
，７０（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバ
モイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ０．９０〜２．１０（ｍ，１８Ｈ），２．１０〜
２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，
１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，７０（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−（シクロオクチルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９５．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．５０〜２．１０（ｍ，１３Ｈ），２．３０（ｍ
，２Ｈ），２．４０〜２．５２（ｍ，３Ｈ），２．８０〜２．９５（ｍ，３Ｈ），３．４
５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）
，７．６３（ｓ，１Ｈ），７，７０（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−［（インダン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），
２．４０〜２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３
Ｈ），４．３０〜４．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ）
，７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，７２（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．４０〜１．８５（ｍ，１５Ｈ），２．００（
ｍ，４Ｈ），２．２５〜２．５０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｍ，
１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，６
５（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−［（４−フェニル−シクロヘキシル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カ
ルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５〜２．２０（ｍ
，８Ｈ），２．２５〜２．５０（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２
Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．４０（ｍ，６Ｈ）
，７．６０（ｓ，１Ｈ），７，６５（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−（ジベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ２．００〜２．２５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ
，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．６５（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，１
Ｈ），７．４５〜７．５８（ｍ，１０Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，６５（ｄ，１Ｈ
）。
１−［４−［（５−メチルヘクス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−７−カル
バモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９９．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ０．９５（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），
１．４５〜１．６８（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．
１８〜２．３２（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）
，４．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．２０（ｍ，３Ｈ）。
本発明の式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）の範囲の他の化合物は、同様の技術により合
成することができる。
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイによ
り得た。
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化
することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００
００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再
懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、Ｂｉ
ｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容
体膜を−８０℃で貯蔵した。
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃
度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭ
のＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ
−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製
された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレート
に移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織
ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィ
ルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて
氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）
２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥し
た。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）
を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウ
ントした。
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を
用いて分析し、結果を以下の表３に示す。
置換ベンズイミダゾール頭部基の合成
手順
鉱油（０．６７ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）中のソデイウムハイドライド６０％分散液を無
水ペンタンで洗い、次にＮ２下に無水ＴＨＦ８０ｍＬ中に懸濁させた。化合物１（欧州特
許００２９７０７）（３．８０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分
間攪拌し、次に５０℃に暖めた。エチルブロミド（１．０６ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を
添加し、得られる混合物を５０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２
：ＭｅＯＨ ９６；４）が、反応が約４０％完了したことを示した。さらにソデイウムハ
イドライド（０．６７ｇ）およびエチルブロミド（１．０６ｍＬ）を添加した。５０℃で
さらに２４時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で急冷した。層を分離し、
水層をエチルアセテート（１×）で抽出した。併せた有機抽出物をソディウムビカーボネ
ート水溶液（１×）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を黄色固形
物として得た。ジエチルエーテルと研和して純２を白色固形物（３．３８ｇ，８２％）と
して得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４５〜１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．８２（ｂｓ
，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），４
．４１（ｑ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
２（３．６０ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）をエチルアセテート１００ｍＬ中に含む溶液に、
エチルアセテートと濃ＨＣｌの１：１混合物２５ｍＬを添加した。混合物を室温で激しく
２時間攪拌し、蒸発させて乾燥した。残渣を１０：１アンモニアメタノール溶液５０ｍＬ
で中和し、再び蒸発させて乾燥した。残渣をＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物１０
０ｍＬ中に懸濁させ、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、淡白色固形物を得た。シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（３０
０：１０：１）で溶離することにより純３を白色結晶性固形物（１．９８ｇ，７６％）と
して得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４５（ｔ，３Ｈ），１．８２（ｂｓ，２Ｈ），２
．３３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１
Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）。
尾部基の結合
尾部基を、以下の手順により頭部基に結合した。
アルキル化のための一般的手順
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む
溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８
０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続
いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた
有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラ
フィーに付して純生成物を得た。
還元的アミノ化の一般的手順
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノ
ール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加
した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加に
より急冷し、続いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽
出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続い
てクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジ
ニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｔ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．
２８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ
），４．４８（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．７０（ｍ，１３Ｈ）
。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９６．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５５（ｔ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．
２５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ
），４．４８（ｑ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．００（
ｄ，２Ｈ），７．１５〜７．６５（ｍ，１１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９３．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５５（ｔ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．
３０（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２
Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．９０（ｍ，１１Ｈ
）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピ
ペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０〜２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４
Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０
（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｂ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル
］−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．
１５〜２．３５（ｍ，１４Ｈ），３．１０（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９
２（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ
），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９３．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２５〜２．３５（ｍ，２４Ｈ），１．１５（ｍ，
４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．２
０〜７．８０（ｍ，４Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０〜１．８０（ｍ，１３Ｈ），１．９０（ｍ，
２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４
５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ）
，７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ
，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジヒドロ
［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９４．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｂｓ，２Ｈ），２
．０１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，１
Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），７．００
〜７．３２（ｍ，１２Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−
４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７３（ｂｓ，２Ｈ），２
．０９（ｍ，２Ｈ），２．１８〜２．４５（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｂ，２Ｈ），３．９
３（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（
ｍ，１３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル
）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９４．０％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３０〜１．７０（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２
Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．１０
（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．６０（ｍ
，８Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピ
ペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９４．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｄ，６Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），１．
１２〜１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．６０（ｍ，５Ｈ）
，２．８５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７
．３０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ノルボルニン−２−イル）−４−ピペリ
ジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９９．２％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１０〜２．１０（ｍ，１３Ｈ），２．３５（ｍ，
１Ｈ），２．５０〜２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７０〜２．９０（ｍ，３Ｈ），３．５０
（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），
７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）
−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９２．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４２（ｔ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．
２１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０２〜３．１９
（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），
７．０８〜７．３０（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：ｄ１．３５〜２．００（ｍ，２０Ｈ），２．６０〜２．８
５（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｑ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ）
，７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−（２−ヒドロキシ）エチル−１−［１−（シクロオクチル）−
４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ），７．
２１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ
），３．７６（ｑ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｔ，１Ｈ），２．３３
（ｍ，４Ｈ），１．７６〜１．３７（ｍ，１６Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−メトキシカルボニルメチル−１−［１−（シクロオクチル）−
４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９８．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．
２５（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ
），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｔ，１Ｈ），２．３２
（ｍ，４Ｈ），１．８０〜１．３５（ｍ，１６Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−シアノメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジ
ニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），５．４８
（ｓ，２Ｈ），４．７７９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ）
，２．６２（ｂｔ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．８６〜１．３７（ｍ，１６Ｈ）
。
２−シアノイミノ−３−ブチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９５．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．
２４（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ
），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８（
ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．３０（ｍ，１８Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−（２−メチレンスルホンアミノ）エチル−１−［１−（シクロ
オクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．
２３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ
），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｔ，１Ｈ），２．３１
（ｍ，４Ｈ），１．７６〜１．３７（ｍ，１５Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−アセトミド−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３
７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ
），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（
ｂｔ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．８０〜１．３７（ｍ，１５Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−カルボキシメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９７．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５
７（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｔ，１Ｈ
），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．３７（ｍ，１５Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−（２−ジメチルアミノ）エチル−１−［１−（シクロオクチル
）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−７−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．６０〜６．９６（ｍ，４Ｈ），６．５４（２Ｈ，ｓ）
，４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｍ
，４Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５６〜２．３７（ｍ，４
Ｈ），１．８５〜１．３５（ｍ，１５Ｈ）。
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−３−ヒドロキシメチル−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−７−ベンズイミダゾール
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−２，６−エタノ−４−オン−４−
ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール。
本発明の式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）の範囲の他の化合物は、同様の技術により合成す
ることができる。
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイによ
り得た。
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化
することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００
００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再
懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、Ｂｉ
ｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容
体膜を−８０℃で貯蔵した。
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃
度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭ
のＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ
−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製
された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレート
に移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織
ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィ
ルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて
氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）
２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥し
た。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）
を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウ
ントした。
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を
用いて分析し、結果を以下の表４に示す。
化合物のμ受容体における親和性を以下のアッセイに従って得た：
氷上の結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０７５μｇ／μｌの所望の膜タンパク、１０μｇ
／ｍｌのサポニン、３μＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを順次添
加することにより、Ｍｕオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０
μｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０μｌを含む
９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間
インキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエ
ルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過
することにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０
ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）２００μｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルター
プレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（
ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ
−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭＯＴＭ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関
数を用いて分析し、結果を以下の表１に示す。

Claims (26)

  1. 下記式（Ｉ）で示される化合物：
    （式中、
    Ｄは、５〜８員シクロアルキルまたは６員芳香族基であり；
    ｎは０であり；
    Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＳＯ2、ヒドロキシＣ1-10アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アミド、スルホニルアミノＣ1-10アルキルであり、またはＡ−Ｂは一緒になってＣ2-6橋を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ3-7橋を形成する、またはＡ−Ｑは一緒になってＣ1-5橋を形成することができ；
    Ｚは、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上のＣ 1-3 アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ3-12シクロアルキルアミノ、−ＣＯＯＶ1、−Ｃ1-4ＣＯＯＶ1、シアノ、シアノＣ1-10アルキル、シアノＣ3-10シクロアルキル、−ＮＨ2ＳＯ2−、ＮＨ2ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＮＨ2ＳＯＣ1-4アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、ベンジル、Ｃ3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
    （式中、Ｘ1およびＸ2は、Ｏであり）；
    ここで、前記Ｒ1のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＯＶ1、−Ｃ1-4ＣＯＯＶ1、シアノＣ1-10アルキル、−Ｃ1-5（＝Ｏ）Ｗ1、−Ｃ1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｗ1、−Ｃ1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ1 、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
    ここで、前記Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、または式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
    Ｗ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ2ＯＨ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、またはジＣ1-4アルキルアミノであり；
    Ｖ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルである）
    または薬学的に許容できるその塩またはその溶媒和物を含有する鎮痛用医薬組成物。
  2. Ｄがフェニルである、請求項１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  3. ＺＲ1が、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−またはオキソカニルプロピル−である、請求項１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  4. ＺＲ1が、−ＣＨ2ＣＯＯＶ1 、シアノメチル−、ＮＨ2ＳＯ2メチル−、ＮＨ2ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニルメチル−またはジＣ1-4アルキルアミノカルボニルメチル−である、請求項１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  5. ＺＲ1が、プロピルの３位炭素において、−ＣＯＯＶ1 、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル−またはジＣ1-4アルキルアミノカルボニル−で任意に置換される３，３−ジフェニルプロピルである、請求項１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  6. 下記式（Ｉ）で示される化合物：
    （式中、
    Ｄは、５〜８員シクロアルキルまたは６員芳香族基であり；
    ｎは０であり；
    Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 3-12 シクロアルキル、Ｃ 1-10 アルコキシ、Ｃ 3-12 シクロアルコキシ、−ＣＨ 2 ＯＨ、−ＮＨＳＯ 2 、ヒドロキシＣ 1-10 アルキル、アミノカルボニル、Ｃ 1-4 アルキルアミノカルボニル、ジＣ 1-4 アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アミド、スルホニルアミノＣ 1-10 アルキルであり、またはＡ−Ｂは一緒になってＣ 2-6 橋を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ 3-7 橋を形成する、またはＡ−Ｑは一緒になってＣ 1-5 橋を形成することができ；
    Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ 1-6 アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ 2 Ｏ−、−ＣＨ 2 ＮＨ−、−ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ 3 ）−、−ＮＨＣＨ 2 −、−ＣＨ 2 ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ 2 ＣＯ−、−ＣＨ 2 ＣＯ−、−ＣＯＣＨ 2 −、−ＣＨ 2 ＣＯＣＨ 2 −、−ＣＨ（ＣＨ 3 ）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上のＣ 1-3 アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
    Ｒ 1 は、水素、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 2-10 アルケニル、アミノ、Ｃ 1-10 アルキルアミノ、Ｃ 3-12 シクロアルキルアミノ、−ＣＯＯＶ 1 、−Ｃ 1-4 ＣＯＯＶ 1 、シアノ、シアノＣ 1-10 アルキル、シアノＣ 3-10 シクロアルキル、−ＮＨ 2 ＳＯ 2 −、ＮＨ 2 ＳＯ 2 Ｃ 1-4 アルキル、ＮＨ 2 ＳＯＣ 1-4 アルキル、アミノカルボニル、Ｃ 1-4 アルキルアミノカルボニル、ジＣ 1-4 アルキルアミノカルボニル、ベンジル、Ｃ 3-12 シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
    （式中、Ｘ 1 およびＸ 2 は、Ｏであり）；
    ここで、前記Ｒ 1 のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ 1-10 アルキルアミノ、Ｃ 3-12 シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 1-10 アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＯＶ 1 、−Ｃ 1-4 ＣＯＯＶ 1 、シアノＣ 1-10 アルキル、−Ｃ 1-5 （＝Ｏ）Ｗ 1 、−Ｃ 1-5 ＮＨＳ（＝Ｏ） 2 Ｗ 1 、−Ｃ 1-5 ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ 1 、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 1-10 アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
    ここで、前記Ｃ 3-12 シクロアルキル、Ｃ 3-12 シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、または式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 1-10 アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 1-10 アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
    Ｗ 1 は、水素、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 3-12 シクロアルキル、Ｃ 1-10 アルコキシ、Ｃ 3-12 シクロアルコキシ、−ＣＨ 2 ＯＨ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、またはジＣ 1-4 アルキルアミノであり；
    Ｖ 1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルである）
    または薬学的に許容できるその塩またはその溶媒和物を含有する鎮痛用医薬組成物。
  7. Ｄがフェニルである、請求項６に記載の鎮痛用医薬組成物。
  8. ＺＲ 1 が、フェニルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−またはオキソカニルプロピル−である、請求項６に記載の鎮痛用医薬組成物。
  9. ＺＲ 1 が、−ＣＨ 2 ＣＯＯＶ 1 、シアノメチル−、ＮＨ 2 ＳＯ 2 メチル−、ＮＨ 2 ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ 1-4 アルキルアミノカルボニルメチル−またはジＣ 1-4 アルキルアミノカルボニルメチル−である、請求項６に記載の鎮痛用医薬組成物。
  10. ＺＲ 1 が、プロピルの３位炭素において、−ＣＯＯＶ 1 、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ 1-4 アルキルアミノカルボニル−またはジＣ 1-4 アルキルアミノカルボニル−で任意に置換される３，３−ジフェニルプロピルである、請求項６に記載の鎮痛用医薬組成物。
  11. 下記式（ＩＡ）で示される化合物：
    （式中、
    ｎは０であり；
    Ｚは、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、Ｃ 1-3 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
    （式中、Ｘ1およびＸ2は、Ｏであり）；
    ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
    ここで、前記Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換される）
    または薬学的に許容できるその塩を含有する鎮痛用医薬組成物。
  12. Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択されるアルキルである、請求項１１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  13. Ｒ1が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよびノルボルニルからなる群より選択されるシクロアルキルである、請求項１１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  14. Ｒ1が、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルまたはジベンゾシクロヘプチルである、請求項１１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  15. Ｒ1が、フェニルまたはベンジルである、請求項１１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  16. Ｒ1が、二環式芳香族環である、請求項１１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  17. 前記二環式芳香族環が、インデニルまたはナフチルである、請求項１６に記載の鎮痛用医薬組成物。
  18. Ｚが、メチルまたはエチルである、請求項１１に記載の鎮痛用医薬組成物。
  19. 下記式（ＩＡ）で示される化合物：
    （式中、
    ｎは０であり；
    Ｚは、結合、−ＣＨ 2 −、−ＮＨ−、−ＣＨ 2 Ｏ−、−ＣＨ 2 ＣＨ 2 −、−ＣＨ 2 ＮＨ−、−ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ 3 ）−、−ＮＨＣＨ 2 −、−ＣＨ 2 ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ 2 ＣＯ−、−ＣＨ 2 ＣＯ−、−ＣＯＣＨ 2 −、−ＣＨ 2 ＣＯＣＨ 2 −、−ＣＨ（ＣＨ 3 ）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、Ｃ 1-3 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
    Ｒ 1 は、水素、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 2-10 アルケニル、アミノ、Ｃ 1-10 アルキルアミノ、Ｃ 3-12 シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ 3-12 シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
    （式中、Ｘ 1 およびＸ 2 は、Ｏであり）；
    ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ 1-10 アルキルアミノ、Ｃ 3-12 シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 1-10 アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 1-10 アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
    ここで、前記Ｃ 3-12 シクロアルキル、Ｃ 3-12 シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 1-10 アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ 1-10 アルキル、Ｃ 1-10 アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換される）
    または薬学的に許容できるその塩を含有する鎮痛用医薬組成物。
  20. Ｒ 1 が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択されるアルキルである、請求項１９に記載の鎮痛用医薬組成物。
  21. Ｒ 1 が、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルまたはジベンゾシクロヘプチルである、請求項１９に記載の鎮痛用医薬組成物。
  22. Ｒ 1 が、フェニルまたはベンジルである、請求項１９に記載の鎮痛用医薬組成物。
  23. Ｒ 1 が、二環式芳香族環である、請求項１９に記載の鎮痛用医薬組成物。
  24. 前記二環式芳香族環が、インデニルまたはナフチルである、請求項２３に記載の鎮痛用医薬組成物。
  25. Ｚが、結合、メチルまたはエチルである、請求項１９に記載の鎮痛用医薬組成物。
  26. 下記化合物からなる群より選択される化合物：
    ３−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（ナフス−１−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    ３−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカ−９−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；および
    ３−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
    または薬学的に許容できるその塩を含有する鎮痛用医薬組成物。
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