PT2076506E - Compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos como ligandos orl-1 - Google Patents

Compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos como ligandos orl-1 Download PDF

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Yoshiyasu Baba
Kevin C Brown
Naoki Tsuno
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Purdue Pharma Lp
Shionogi & Co
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE PIPERIDINA SUBSTITUÍDOS NOS GRUPOS HETEROCÍCLICOS E AS RESPECTIVAS UTILIZAÇÕES
1. DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, composições que contêm uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico e processos para tratar ou prevenir um estado clínico, tal como dor, que consiste em administrar, a um animal que disso necessite, uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dor crónica é um dos principais contribuintes para gerar incapacidades e é a causa de muito sofrimento. 0 tratamento com sucesso de dor severa e crónica é um objectivo principal do médico, sendo os analgésicos opióides os fármacos preferidos para este tratamento.
Até há pouco tempo, havia evidências de três classes principais de receptores de opióides no sistema nervoso central (SNC), tendo cada classe vários subtipos de receptores. Estas classes de receptores são conhecidas como μ, δ e κ. Como os opiatos têm uma elevada afinidade para estes receptores, embora não sejam endógenos em relação ao corpo, tem sido feita investigação no sentido de identificar e isolar os ligandos endógenos destes receptores. Estes 1 ligandos foram identificados como encefalinas, endorfinas e dinorfinas.
Experiências recentes levaram à identificação de um ADNc que codifica um receptor semelhante ao receptor de opióide (SRO-1, ORL-1 em inglês) com um elevado grau de homologia em relação às classes de receptores conhecidas. 0 receptor SRO-1 foi classificado como um receptor de opióide com base apenas nas suas bases estruturais, dado que o receptor não exibiu homologia farmacológica. Foi inicialmente demonstrado que ligandos não selectivos que têm uma afinidade elevada para os receptores μ, δ e κ, têm uma afinidade baixa para o receptor SRO-1. Esta caracteristica, em conjunto com o facto de não se ter descoberto ainda um ligando endógeno, levou à expressão &quot;receptor órfão&quot;. A investigação subsequente levou ao isolamento e à estrutura do ligando endógeno do receptor SRO-1 (isto é nociceptina) . Este ligando é um péptido com dezassete aminoácidos estruturalmente semelhante aos elementos da família dos péptidos dos opióides. A descoberta do receptor SRO-1 representa uma oportunidade para a descoberta de fármacos de novos compostos que possam ser administrados para a gestão da dor ou outros síndromas regulados por este receptor.
As publicações &quot;From Hit to Lead: Combining Two Complementary Methods&quot; e &quot;From Hit to Lead: Analyzing Structure-Profile Relationships&quot; of Poulain et al. (J. Med. Chem. 44:3378-3390 e 3391-3401, (2001)) descrevem, respectivamente, carbamatos e análogos de carbamatos para serem utilizados como ligandos de receptores de opióides. 2 A publicação internacional PCT N° . WO 95/03299 descreve derivados de benzodiazepina para serem utilizados como CCK ou antagonistas de gastrina. A publicação internacional PCT N°. WO 00/06545 AI descreve derivados de piperidina como ligandos de alta afinidade para o receptor SRO-1 de nociceptina. A publicação internacional PCT N°. WO 01/07050 AI descreve piperidinas substituídas como agonistas do receptor SRO-1 de nociceptina para serem utilizadas no tratamento da tosse. A publicação internacional PCT N°. WO 01/34571 descreve compostos de β-aminoácidos para serem utilizados na inibição da libertação do péptido β-amilóide. A publicação internacional PCT N°. WO 02/080895 A2 descreve inibidores de transferase da proteína de farnesilo que compreendem grupos bicíclicos para serem utilizados no tratamento da malária. O pedido de patente norte-americana N°. US 2003/0134846 publicado por Windsor et al., descreve inibidores de transferase da proteína farnesilo, alguns dos quais contêm grupos bicíclicos, para serem utilizados no tratamento de infecções causadas por Trypanosoma Brucei. O pedido de patente norte-americana N°. US 2003/0149027, publicso por Oi et al., descreve compostos de benzodiazepina para serem utilizados na regulação dos receptores de somatostatina. 3 0 pedido de patente norte-americana N°. US 2003/0207886 publicada por Plucker et al., descreve derivados de quinoxalina para serem utilizados na protecção da epiderme humana ou no cabelo contra a radiação UV. O pedido de patente norte-americana N°. US 2004/0082784, publicado por Sielecki-Dzurdz et al., descreve piridino e pirimidino-pirazinonas para serem utilizadas como antagonistas do factor de libertação de corticotropina, para tratar a ansiedade e a depressão. O pedido de patente norte-americana N°. US 2004/0220177 publicado por Kath et al., descreve derivados de pirimidina para serem utilizadas no tratamento do crescimento de células anormais no cancro. O pedido de patente japonesa N°. JP 08/291.071 A2 e a patente norte-americana U.S. N°. 5.283.244 por Sakamoto et al., descrevem ambos derivados de pirazina fundidos, para serem utilizados, respectivamente, como soluções estáveis para injecção e antagonistas de glutamato.
As patentes norte-americanas N°s. 5.739.129 e 5.859.007 por Aquino et al., descrevem derivados de benzodiazepina para serem utilizados como CCK ou reguladores de gastrina.
As patentes norte-americanas N°s. 6.576.644 e 6.835.737 por Bi et al., descrevem aminoquinolinas, para serem utilizadas como inibidores de fosfodiesterase de cGMP. A patente norte-americana N°. 7.001.901 por Yang descreve tetrazolilpropionamidas, para serem utilizadas como inibidores da produção da proteína Αβ. 4 A citação de qualquer referência, na secção 2 do presente pedido de patente, não é feita como uma admissão de que essa referência constitui técnica anterior ao presente pedido de patente.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Constitui um objecto da presente invenção providenciar novos compostos que exibam afinidade para o receptor SRO-1.
Em certos enquadramentos da presente invenção, esses novos compostos exibem actividade agonista no receptor SRO-1.
Em certos outros enquadramentos da presente invenção, esses novos compostos exibem actividade antagonista no receptor SRO-1.
Em certos enquadramentos da presente invenção, esses novos compostos exibem afinidade para o receptor SRO-1 e também para um ou mais dos receptores μ, δ ou κ. Num enquadramento particular, um novo composto da presente invenção exibe afinidade tanto para o receptor SRO-1 como para o receptor μ. Num enquadramento mais especifico, um novo composto da presente invenção actua como um antagonista do receptor SRO-1 e como um agonista do receptor μ.
Alguns dos novos compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar um animal que sofra de dor crónica ou aguda.
Constitui um outro objecto da presente invenção providenciar processos para o tratamento da dor crónica ou aguda num animal, por meio da administração de um ou mais compostos de piperidina substituídos nos grupos 5 heterocíclicos da presente invenção, a um animal que necessite desse tratamento. Em certos enquadramentos, estes novos compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, tratam eficazmente a dor crónica ou aguda num animal, ao mesmo tempo que produzem muito poucos ou reduzidos efeitos colaterais, comparados com os compostos previamente disponíveis. A presente invenção engloba compostos de fórmula (I)
tal como definidos nas reivindicações em anexo.
Um composto de fórmula (I) ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (um &quot;composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico&quot;) é útil, por exemplo, como um analgésico, anti-inflamatório, diurético, agente anestésico, agente neuroprotector, anti-hipertensivo, agente ansiolítico, agente para o controlo do apetite, regulador da audição, anti-tússico, anti-asmático, regulador da actividade locomotora, regulador da aprendizagem e da memória, regulador da libertação de neurotransmissores, regulador da libertação de hormonas, regulador da função renal, anti-depressivo, agente para tratar a perda de memória devida à doença de Alzheimer e/ou outras demências, anti-epiléptico, anti-convulsivo, agente para tratar a dependência do álcool, 6 agente para tratar a dependência da adição a drogas, agente para controlar o equilíbrio da água, agente para controlar a excreção de sódio e/ou agente para controlar distúrbios da pressão sanguínea arterial.
Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico é útil para o tratamento e/ou a prevenção de dor, ansiedade, tosse, diarreia, pressão sanguínea elevada, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinência urinária, abuso de drogas, distúrbios da memória, obesidade, obstipação, depressão, demência ou parquinsonismo (sendo cada uma delas um &quot;estado clínico&quot;) num animal. A presente invenção também tem por objecto composições que compreendem a quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As composições são úteis para o tratamento ou a prevenção de um estado clínico num animal. A presente invenção ainda tem por objecto processos para o tratamento de um estado clínico, que compreende a administração a um animal que disso necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a prevenção de um estado clínico, que compreende a administração a um animal que disso necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. 7 A presente invenção ainda tem por objecto um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para ser utilizado como um medicamento. A presente invenção ainda tem por objecto a utilização de um composto de fórmula (I), de piperidina, substituído no grupo heterocíclico, para o fabrico de um medicamento útil para o tratamento de um estado clínico. A presente invenção ainda tem por objecto a utilização de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, de fórmula (I) , para o fabrico de um medicamento útil para a prevenção de um estado clínico. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a inibição da função do receptor SRO-1 numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar o receptor SRO-1 com uma quantidade inibidora da função do receptor SRO-1 de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a activação da função do receptor SRO-1 numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar o receptor SRO-1 com uma quantidade da activação da função do receptor SRO-1 de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a preparação de uma composição, compreendendo a etapa de mistura de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto um estojo que compreende um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. A presente invenção pode ser entendida de uma forma mais completa com referência à descrição detalhada que se segue e aos exemplos ilustrativos, que pretendem exemplificar enquadramentos não limitativos da presente invenção. Outros objectos e vantagens da presente invenção serão evidentes a partir da sua descrição detalhada que se segue.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 4.1 Compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, de fórmula (I)
Como já se afirmou antes, a presente invenção engloba compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, de fórmula (I):
Ri 0) e os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri, R2, R3, Y, Z, A, B, C, D, a e a linha a tracejado estão definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, de fórmula (I) · 9
Num enquadramento, cada Y representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa S.
Noutro enquadramento, A representa H.
Noutro enquadramento, B representa H.
Noutro enquadramento, A-B em conjunto, formam uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída, com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente e ponte essa que eventualmente contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B.
Noutro enquadramento, A-B em conjunto, formam uma ponte (C2—Ce), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs, ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo-em relação à ponte A-B.
Noutro enquadramento, A-B, em conjunto, formam uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs, ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo-em relação à ponte A-B.
Noutro enquadramento, A-B, em conjunto, formam uma ponte (C2-C3), que está insubstituída e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) ; em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B. 10
Noutro enquadramento, A-B, em conjunto, formam uma ponte (C2), uma ponte -HC=CH- ou uma ponte (C3), estando cada uma delas insubstituída; em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo-ou exo- em relação à ponte A-B.
Noutro enquadramento, C representa H.
Noutro enquadramento, D representa H.
Noutro enquadramento, a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, a representa 0.
Noutro enquadramento, a representa 1.
Noutro enquadramento, a representa 2.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A, B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A, B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A, B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A, B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A, B, C e D representam, cada um, H e a representa 1. 11
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A, B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B em conjunto formam uma ponte (C2—Ce) , que está insubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa
conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam em conjunto uma ponte (C2—C6), que está insubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa
conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2~Ce); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa
conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B, em conjunto, formam uma ponte (C2-C6) , que está insubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente e ponte essa que, eventualmente, contém 12 -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o qrupo fenilo, pode estar numa
conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R8 seleccionados independentemente e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa
conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R8 seleccionados independentemente e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa
conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A-B em conjunto formam uma ponte (C2-C6) , que está insubstituída ou substituída com um grupo R8 e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com um grupo R8 e ponte essa que, eventualmente, 13 contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com 0 grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) , que está insubstituída ou substituída com um grupo R8 e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com 0 grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C6) , que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar 14 numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B, em conjunto, formam uma ponte (C2—C3) , que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, c e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0. 15
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B, em conjunto, formam uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída ou substituída com um grupo R8 e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2—C3) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída ou 16 substituída com um grupo R8 e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que 0 anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída ou substituída com um grupo R8 e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída ou substituída com um grupo R8 e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3), que está insubstituída ou substituída com um grupo R8 e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A-B em conjunto formam uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina que está fundido com o 17 grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C3), que está insubstituída e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C3), que está insubstituída e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1. 18
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C3), que está insubstituída e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H e a representa 1.
Noutro enquadramento, R3 representa -H, -alquilo (Ci-C6) , -alquilo (Cq-Ce) substituído por um grupo R8, -cicloalquilo (C3-C7) ou -cicloalquilo (C3-C7) substituído por um grupo Re.
Noutro enquadramento, R3 representa -H, -C(0)0Vi, -C(0)N(Vi)2 ou -alquilo (Ci-C2) substituído com um substituinte seleccionado entre -NHS(0)2Wi, -C(0)0Vi e -C(0)N(V1)2.
Noutro enquadramento, R3 representa -H.
Noutro enquadramento, R3 representa -alquilo (Cq-Cê) .
Noutro enquadramento, R3 propilo ou iso-propilo.
Noutro enquadramento, R3 substituído por um grupo R8.
Noutro enquadramento, R3 substituído por -CN.
Noutro enquadramento, R3 propilo ou iso-propilo, cada grupo Rs. representa metilo, etilo, n- representa -alquilo (Cq-Ce) representa -alquilo (Ci-Cê) representa metilo, etilo, n-um deles substituído por um 19
Noutro enquadramento, R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, cada um deles substituído por -CN.
Noutro enquadramento, R3 representa -cicloalquilo (C3- C7) .
Noutro enquadramento, R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Noutro enquadramento, R3 representa -H ou metilo substituído por -CN.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H, -alquilo (C1-C6), -alquilo (Ci-Cô) substituído por um grupo R3 ou -cicloalquilo (C3-C7) e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H, -alquilo (Ci-Cê), -alquilo (Ci-Cô) substituído por um grupo R3 ou -cicloalquilo (C3-C7) e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H ou metilo substituído por -CN e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H ou metilo substituído por -CN e a representa 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H, -alquilo (Ci-Cô) , -alquilo (Ci-Cô) substituído por um grupo R3 ou -cicloalquilo (C3-C7) e a representa 0. 20
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H, -alquilo (Ci~Ce) , -alquilo (Ci-Cô) substituído por um grupo Rs ou -cicloalquilo (C3-C7) e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H ou metilo substituído por -CN e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H ou metilo substituído por -CN e a representa 0.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H, -alquilo (Ci-Cê), -alquilo (Ci-C6) substituído por um grupo R8 ou -cicloalquilo (C3-C7) e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H, -alquilo (Ci-Ce), -alquilo (Ci-C6) substituído por um grupo Rs ou -cicloalquilo (C3-C7) e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa O, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H ou metilo substituído por -CN e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada Y representa S, A, B, C e D representam, cada um, H, R3 representa -H ou metilo substituído por -CN e a representa 1.
Noutro enquadramento, cada R2 representa, independentemente, -halogéneo, -OH, -NH2, -CN, -alquilo (Ci-Cê), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclo com 5 ou 6 átomos no 21 núcleo, -fenilo, -naftalenilo ou -heteroarilo com 5 ou 6átomos no núcleo).
Noutro enquadramento, cada R2 representa, independentemente, -halogéneo.
Noutro enquadramento, a representa 2 e cada R2 representa, independentemente, -halogéneo, -OH, -NH2, -CN, -alquilo (Ci~Ce) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo, -fenilo, -naftalenilo ou -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo.
Noutro enquadramento, a representa 2 e cada R2 representa, independentemente, -halogéneo, -OH, -NH2, -CN, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou fenilo.
Noutro enquadramento, a representa 2 e cada R2 representa, independentemente, -halogéneo.
Noutro enquadramento, a representa 1 e R2 representa, independentemente, -halogéneo, -OH, -NH2, -CN, -alquilo (Ci— Ce), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo, -fenilo, -naftalenilo ou -heteroarilo com 5 ou 6átomos no núcleo.
Noutro enquadramento, a representa 1 e R2 representa, independentemente, -halogéneo, -OH, -NH2, -CN, metilo, etilo, n-propilo, íso-propilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou fenilo.
Noutro enquadramento, a representa 1 e R2 representa -halogéneo, eventualmente, -F. 22
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A, B, C e D representam, cada um, H, a representa 1 e R2 representa -halogéneo, eventualmente -F.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C5) ; em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 1 e R2 representa -halogéneo, eventualmente -F.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 1 e R2 representa -halogéneo, eventualmente -F.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 1 e R2 representa -halogéneo, eventualmente -F.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída e 23 ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 1 e R2 representa -halogéneo, eventualmente -F.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A, B, C e D representam, cada um, H, a representa 0 e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, cada um substituído por um grupo Rs ou -H.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente, ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar numa
conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 0 e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, cada um substituído por um grupo Rs ou -H.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2—Cõ) ; em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 0 e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou íso-propilo, cada um substituído por um grupo Rs ou -H.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C3), que está insubstituída ou 24 substituída com um grupo R8 e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2~Ce); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 0 e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, cada um substituído por um grupo R8 ou -H.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C3), que está insubstituída e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 0 e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, cada um substituído por um grupo R8 ou -H.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A, B, C e D representam, cada um, H, a representa 1, R2 representa -halogéneo, eventualmente, -F e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, cada um substituído por um grupo R8 ou -H.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R8 seleccionados independentemente e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 1, R2 representa -halogéneo, eventualmente, -F e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, cada um substituído por um grupo R8 ou -H. 25
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C6), que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 1, R2 representa -halogéneo, eventualmente, -F e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou íso-propilo, cada um substituído por um grupo Rs ou -H.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída ou substituída com um grupo Rs e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2—Ce) ; em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, c e D representam, cada um, H, a representa 1, R2 representa -halogéneo, eventualmente, -F e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou íso-propilo, cada um substituído por um grupo Rs ou -H.
Noutro enquadramento, cada Y representa 0, A-B formam em conjunto uma ponte (C2-C3) , que está insubstituída e ponte essa que, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3); em que o anel de piperazina que está fundido com o grupo fenilo pode estar numa conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B, C e D representam, cada um, H, a representa 1, R2 representa -halogéneo, eventualmente, -F e R3 representa metilo, etilo, n-propilo ou íso-propilo, cada um substituído por um grupo Rs ou -H.
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se entre: 26 {Rs
(Reíp (Rg)p (i)
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se na fórmula (i) e m representa 5.
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se na fórmula (i), m representa 5 e p representa 0.
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se na fórmula (i), m representa 5, p representa 0 e Rn representa -H.
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se na fórmula (i) e m representa 3.
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se na fórmula (i), m representa 3 e p representa 1.
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se na fórmula (i), m representa 3, p representa 1 e Re representa -alquilo (C1-C4) , eventualmente, iso-propilo.
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se na fórmula (i), m representa 3, Rn representa -H, p representa 1 e Rs representa -alquilo (C1-C4) , eventualmente, iso-propilo.
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se na fórmula (iii) e j + k = 1. 27
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se na fórmula (iii), j + k = 1 e p representa 0.
Noutro enquadramento, Ri selecciona-se entre:
em que m representa um número inteiro seleccionado entre 3, 4 ou 5; j representa um número inteiro seleccionado entre 1 ou 2; k representa 0; e cada p representa um número inteiro seleccionado, independentemente, entre 0 ou 1.
Noutro enquadramento, cada p representa 0.
Noutro enquadramento, nas fórmulas (ia) e (ib) p representa 1 e Rs selecciona-se entre -alquilo (C1-C4), eventualmente, iso-propilo.
Noutro enquadramento, nas fórmulas (ia) e (ib) m representa 3, p representa 1 e Rs selecciona-se entre -alquilo (C1-C4) , eventualmente, iso-propilo. 28
Noutro enquadramento, nas fórmulas (ia) e (ib) m representa 5, p representa 1 e Rs selecciona-se entre -alquilo (C1-C4) , eventualmente, iso-propilo.
Noutro enquadramento, nas fórmulas (ia) e (ib) m representa 3 e p representa 0.
Noutro enquadramento, nas fórmulas (ia) e (ib) m representa 5 e p representa 0.
Noutro enquadramento, na fórmula (iii) um p representa 0, o outro p representa 1 e Rs selecciona-se entre -alquilo (C1-C4) , eventualmente, iso-propilo.
Noutro enquadramento, na fórmula (iii) j representa 1 e cada p representa 0.
Noutro enquadramento, na fórmula (iii) j representa 1, um p representa 0, o outro p representa 1 e Rs selecciona-se entre -alquilo (C1-C4), eventualmente, iso-propilo.
Noutro enquadramento, o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, de fórmula (I), representa 29
OU
(XX N O ηΛγη
Noutro enquadramento, o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, de fórmula (I), representa 30
Noutro enquadramento, para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, de fórmula (I): cada R2 selecciona-se, independentemente, entre: (a) -halogéneo, -OH, -NH2, -CN ou -NO?; ou (b) -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo, -fenilo, -naftilo (noutros sítios conhecido como -naftalenilo) ou -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos Rs; a representa um número inteiro de 0 a 2; 31 R-3 selecciona-se entre: (a) -H; ou (b) -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (C2 -Cê) , -alcinilo (C2-C6), -O-alquilo (Ci-C6), -O-alcenilo (C2-C6), -0-alcinilo (C2-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7) , -ciclo- alcenilo (C5-C7), -cicloalcoxilo (C3-C7), -hetero-ciclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -fenilo, -naftilo ou -heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituido ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8; ou (c) -CH2CH2OH, -[alquilo (Ci-C6) ] - (=0) W2, -C(0)0Vi, -C(0)N(Vi)2 ou -S (0) 2-alquilo (Ci-Cê) ; ou (d) -alquilo (C1-C4) substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados, independentemente, entre -cicloalquilo (C3-C7) , -cicloalcoxi (C3-C7) , -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -fenilo, -naftilo e -heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo; ou (e) -alquilo (C1-C3) substituído com um substituinte seleccionado entre -N(R6)2, -S(0)2NH2, -NHC(0)Wi, -NHS(0)2W!, -C(0)0Vi e -C(0)N(V!)2; cada Wi selecciona-se, independentemente, entre: (a) -H, -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7) ,
-O-alquilo (Ci-Cê) , -cicloalcoxilo (C3-C7) , -CH2CH2OH, -N (R6) 2; OU 32 (b) -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados, independentemente, entre -alquilo (Ci-C6); cada Vi selecciona-se, independentemente, entre -H, -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7) , -fenilo ou -benzilo; cada Y selecciona-se, independentemente, entre 0 ou S; A e B selecciona-se, independentemente, entre -H, -N(R6)2, -cicloalquilo (C3-C12) ou -alquilo (Ci~Ce), estando cada um dos grupos -alquilo (Ci-Cô) insubstituído ou substituído com -OH, -S(0)2NH2 ou de 1 a 3 grupos seleccionados, independentemente, entre -halogéneo ou A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) ; C representa -H; D representa -H; a linha a tracejado na piperidina ou no anel central de piperidina ligado por uma ponte está ausente; Z representa uma ligação;
Ri selecciona-se entre: 33
m representa um número inteiro de 1 a 7; e e f têm os significados definidos nas reivindicações em anexo, j e k representam, independentemente, um número inteiro de 0 a 4 desde que 1 &lt; (j + k) &lt;4; cada R6 selecciona-se, independentemente, entre -H, -alquilo (Ci-C6) ou -cicloalquilo (C3-C7) ou dois grupos R.6 ligados ao mesmo átomo de azoto podem formar um anel com 5 a 8 átomos no núcleo, incluindo o número de átomos no anel o átomo de azoto, no qual um dos átomos de carbono do anel está, eventualmente, substituído por 0 ou S; cada Rg selecciona-se, independentemente, entre -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , -C (halogéneo) 3, -CH(halogéneo)2, -CH2(halogéneo), -CN, -OH, -halogéneo ou -C (0) OR 9; cada R9 selecciona-se, independentemente, entre -H, -alquilo (Ci—Ce) , -fenilo ou -benzilo; cada p representa, independentemente, 0 ou 1; 34
Rn selecciona-se entre -H, -alquilo (C1-C4) ou -halogéneo; e cada halogéneo selecciona-se, independentemente, entre -F, -Cl, -Br ou -I.
Noutro enquadramento para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (I): cada R2 selecciona-se, independentemente, entre: (a) -halogéneo, -CN, -N02, -0T3, -C(0)T3, -C(0)0T3, -C (0) N (Ti) (T2) , -S(0)3H, -s (0) 2T3, -S (0) 2N (T3) (T2) , -N(T!)(T2), -N(T3)C(0)T3, -N(T3)C(0)N(Ti) (T2), -N(T3) S (0)2T3 ou -N(T3)S(0)2N(Ti) (T2); ou (b) -alquilo (C1-C6), -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C7), -bicicloalquilo (C6~ C14) , -tricicloalquilo (C8-C2o), -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C7-C14), -tricicloalcenilo (Cs-C2o), -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7; a representa um número inteiro de 0 a 2; R3 selecciona-se entre: 35 (a) -H; ou (b) -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (Cz-Cê) , -O-alquilo (Ci-C6) , -O-alcenilo (C2-C6) , -0-alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) , -ciclo-alcenilo (C3-C7), -cicloalcoxilo (C3-C7), -biciclo-alquilo (C6-C14) , -tricicloalquilo (Cg—C20) , -ciclo-alcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C7-C14) , -tri-cicloalcenilo (C8—C20) r -heterociclo com 3 a 7átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos Rs; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -hetero-arilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7; ou (d) -alquilo (Ci-Cê) - (=0) Wi, -alquilo (Ci-Cê)- (=NH)Wi, -C(0)0Vi, -C(0)N(Vi)2, -S(0)2N(Vi)2 ou -S(O)2-alquilo (Ci-Cõ) ; ou (e) -alquilo (C1-C4) substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados, independentemente, entre -cicloalquilo (C3-C7), -cicloalcenilo (C3-C7), -cicloalcoxilo (C3-C7) , -bicicloalquilo (C6-C14) , -tricicloalquilo (C8-C2o) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C7-C14), -tricicloalcenilo (C8-C2o), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo; ou 36 (f) -alquilo (C1-C3) substituído com um substituinte seleccionado entre -N(R6)2, -S(0)2N(Vi)2, -N(R9)C(0)Wi, -N(R9)S(0)2Wi e -C (0) N (Vi) 2; cada Wi selecciona-se, independentemente, entre: (a) -H, -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -0-alquilo (Ci-Ce) , -cicloalcoxilo (C3-C7) , -CH2CH2OH, -N(R6)2; ou (b) -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos -alquilo (Ci-Cè) seleccionados independentemente; cada Vi selecciona-se, independentemente, entre -H, -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C7) , -fenilo ou -benzilo; cada Y selecciona-se, independentemente, entre 0 ou S; A e B seleccionam-se, independentemente, entre: (a) -H, -CN, -C(0)0T3, -C(0)N (T)!(T2) , -ciclo alquilo (C3-C12), -cicloalcoxilo (C3-C12), -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) ou -alcinilo (C2—C6) r estando cada um de -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-Ce) ou -alcinilo (C2-Ce) insubstituídos ou substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados entre -OH, -S(0)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(0)0T3, -C(0)N(R6)2, -N(R6)C(0)R9 e -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo ou 1 a 3 -halogéneos seleccionados independentemente ou 37 (b) A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-Cê) , que está insubstituída ou, eventualmente, substituída com 1 a 3 -OH ou eventualmente contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) , ou (c) A-B formam, em conjunto, uma ponte -CH2-N(R6)- -CH2-, uma ponte R* c=o CH2—N—CH2 ou uma ponte
Rb
I 0=S=O -CH2—N—CH2-
Ra selecciona-se entre -H, -alquilo (Ci-Cô) , -ciclo-alquilo (C3-C7) , -CH2-C (0)-Rc, - (CH2)-C (0)-0RC, -(CH2)- C(0)-N(Rc)2, -(CH2)2-0-Rc, - (CH2)2-S (0)2-N(Rc)2, Rc ou - (CH2) 2-N (Rc) S (0) 2-Rc;
Rb selecciona-se entre: (a) -H, -alquilo (Ci~Ce) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -N(RC)2, -N (Rc) -cicloalquilo (C3-C7) ou -N (Rc) -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, (b) -fenilo, -naftilo ou -heteroarilo com 5 ou 6átomos no núcleo, cada um dos quais está 38 insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7, ou (c) -N (Rc)-fenilo, -N (Rc)-naftilo, -N(Rc)-arilo (C14) ou -N (Rc)-heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7; cada Rc selecciona-se, independentemente, entre -H ou -alquilo (C1-C4) ; C selecciona-se entre -H, -halogéneo, -CN, -OT3, -C(0)0T3, -C (O) N (T) 1 (T2), -cicloalquilo (C3-C12) , -ciclo-alcoxilo (C3-C12), -N(R6)2, -N(R6)C(0)R9, -NR6S02N(R6)2, -NR6-C (=NR6) N (R6) 2, -alquilo (Ch-Cê), -alcenilo (C2-C6) ou -alcinilo (C2-C6), estando cada um dos -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (C2-C6) ou -alcinilo (C2-C6) insubstituídos ou substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados entre -OH, -S(0)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(0)0T3, -C (O) N (R6) 2, -N (R6) C (O) Rg e -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo ou com 1 a 3 -halogéneos seleccionados independentemente; a linha a tracejado na piperidina ou no anel central de piperidina ligado por uma ponte indica a presença ou a ausência de uma ligação e quando a linha a tracejado indica a presença de uma ligação, D está ausente, de outro modo D representa: (a) -H, -CN, -C(0)0T3 ou -C (O) N (Ti) (T2) ; ou (b) -alquilo (C1-C10) está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8 e, eventualmente, qualquer átomo de carbono do grupo 39 D, excepto o átomo de carbono ligado directamente à piperidina ou ao anel central de piperidina ligado por uma ponte está substituído, independentemente, por 0 ou S; ou (c) -fenilo, -naftilo ou -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7; Z representa uma ligação;
Ri selecciona-se entre:
m representa um número inteiro de 1 a 7; e e f têm os significados definidos nas reivindicações em anexo; j e k representam, independentemente, um número inteiro de 0 a 4, desde que 1 &lt; (j + k) &lt; 4; cada Ti, T2 e T3 representam, independentemente, -H ou -alquilo (Ci-Cio), que está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R3 e, eventualmente, em que qualquer átomo de carbono está substituído, independentemente, por 0 ou S ou Ti e T2, em conjunto, 40 podem formar um anel com 5 a 8 átomos no núcleo, em que o número de átomos no anel inclui o átomo de azoto ao qual Ti e T2 estão ligados, estando o referido anel de 5 a 8 átomos no núcleo insubstituido ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8 e, eventualmente, qualquer átomo de carbono no referido anel de 5 a 8 átomos no núcleo está substituído, independentemente, por 0 ou S; cada R6 selecciona-se, independentemente, entre -H, -alquilo (Cg-Cô) ou -cicloalquilo (C3-C7) ou dois grupos R6 ligados ao mesmo átomo de azoto, podem formar um anel com 5 a 8 átomos no núcleo, sendo que o número de átomos no anel inclui o átomo de azoto, em que um dos átomos de carbono do anel está, eventualmente, substituído por 0 ou S; cada R7 selecciona-se, independentemente, entre -alquilo (C1-C4) , -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (C2-Cê), -ORg, -SR9, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, -CH2(halogéneo), -CN, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR9, -NRgOH, -C(0)0R9, -0C(0)R9, -0C(0)0R9, -S(0)R9 ou -S(0)2R9; cada Rs selecciona-se, independentemente, entre -alquilo (C1-C4) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -0R9, -SRg, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, -CH2(halogéneo), -CN, oxo, =S, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR9, -NRgOH, -C(0)0R9, -0C(0)R9, -0C(0)0R9, — S (0) Rg ou -S(0)2R9; cada Rg selecciona-se, independentemente, entre -H, -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2—Cô) , -alcinilo (C2—C6) , -cicloalquilo (Cg-Cs) , -cicloalcenilo (C5—Cs) , -fenilo, -benzilo, -heterociclo com 3 a 6 átomos no núcleo, -C(halogéneo)3, -CH (halogéneo)2 ou -CH2(halogéneo); 41 cada p representa, independentemente, 0 ou 1;
Rn selecciona-se entre -H ou -alquilo (C1-C4) , que está insubstituido ou substituído com -OH, -alcoxilo (C1-C4) , -N(R6)2, -C(0)0R9 ou -C(0)N(R6)2; e cada halogéneo selecciona-se, independentemente, entre -F, -Cl, -Br ou -I. 4.5 Definições
Tal como se utiliza, em ligação com os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos aqui referidos, os termos aqui utilizados têm os seguintes significados: &quot;-alquilo (C1-C10)&quot; significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 10 átomos de carbono. Alquilos (C1-C10) de cadeia linear representativos incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. Um alquilo ramificado significa que um ou mais grupos -alquilo (Ci-Cs) de cadeia linear, tais como metilo, etilo ou propilo, substituem um ou ambos os hidrogénios num grupo -CH2- de um alquilo de cadeia linear. Um hidrocarboneto não cíclico ramificado significa que um ou mais grupos -alquilo (C1-C10) de cadeia linear, tais como, metilo, etilo ou propilo, substituem um ou ambos os hidrogénios do grupo -CH2- de um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear. -Alquilos (C1-C10) ramificados representativos incluem -íso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -terc-butilo, -iso-pentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 42 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1.1- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1- metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil- hexilo, 5-metil-hexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetil-pentilo, 1,2-dimetil-hexilo, 1,3-dimetil-hexilo, 3,3- dimetil-hexilo, 1,2-dimetil-heptilo, 1,3-dimetil-heptilo e 3,3-dimetil-heptilo. &quot;-Alquilo (Ci—Cô)&quot; significa um hidrocarboneto não ciclico, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono. -Alquilos (Ci-Cõ) de cadeia linear representativos incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo e -n-hexilo. -Alquilos (Ci-Cê) ramificados representativos incluem -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -terc-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1.1- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2- metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etil-butilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1.2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2.3- dimetilbutilo e 3,3-dimetilbutilo. &quot;-Alquilo (C1-C4)&quot; significa um hidrocarboneto não ciclico, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono. -Alquilos (C1-C4) de cadeia linear representativos incluem -metilo, -etilo, -n-propilo e -n-butilo. -Alquilos (C1-C4) ramificados representativos incluem -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo e -terc-butilo . &quot;-Alquilo (C1-C3)&quot; significa um hidrocarboneto não ciclico, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 3 43 átomos de carbono. -Alquilos (C1-C3) de cadeia linear representativos incluem -metilo, -etilo e -n-propilo. -Alquilos (C1-C3) ramificados representativos incluem -iso-propilo. &quot;-Alquilo (C1-C2)&quot; significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear, com 1 ou 2 átomos de carbono. -Alquilos (C1-C2) de cadeia linear representativos incluem -metilo e -etilo. &quot;-Alcenilo (C2-C10)&quot; significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 10 átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Um alcenilo ramificado significa que um ou mais grupos -alquilo (Ci-Cs) de cadeia linear, tais como, metilo, etilo ou propilo, substituem um ou ambos os hidrogénios num grupo -CH2- ou -CH= de um alcenilo de cadeia linear. -Alcenilos (C2-C10) de cadeia linear e ramificada representativos incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo e similares. &quot;-Alcenilo (C2-C6)&quot; significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 6 átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. -Alcenilos (C2—Cõ ) de cadeia linear e ramificada representativos incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil- 44 2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo e similares. &quot;-Alcinilo (C2-Cio)&quot; significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 10 átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. Alcinilo ramificado significa que um ou mais grupos -alquilo (Ci-C8) de cadeia linear, tais como, metilo, etilo ou propilo, substituem um ou ambos os hidrogénios num grupo -CH2- de um alcinilo de cadeia linear. -Alcinilos (C2-Cio) de cadeia linear e ramificada representativos incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo e similares. &quot;-Alcinilo (C2-C6)&quot; significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, com 2 a G átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. -Alcinilos (C2-C10) de cadeia linear e ramificada representativos incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo e similares. &quot;-Alcoxilo (C1-C6)&quot; significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, com um ou mais grupos éter e de 1 a 6 átomos de carbono. -Alcoxilos (Ci-Cõ) de cadeia linear e ramificada representativos 45 incluem metoxilo, etoxilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 5-metoxipentilo, 3-etoxibutilo e similares. &quot;-Cicloalquilo (C3-C12)&quot; significa um hidrocarboneto monociclico saturado, com 3 a 12 átomos de carbono. -Cicloalquilos (C3-C12) representativos são -ciclo-propilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo, -ciclo-octilo, -ciclononilo, ciclodecilo e -ciclododecilo. &quot;-Cicloalquilo (C4—Cs)&quot; ou &quot;anel de cicloalquilo com 4 a 8 átomos no núcleo&quot; significa um hidrocarboneto monociclico saturado, com 4 a 8 átomos de carbono, excepto se X representar -C (R4) (R5) _N (R6) -C (R4') (R5') - e R4 e R4' formarem um anel de cicloalquilo com 4 a 8átomos no núcleo, incluindo esse anel de cicloalquilo com 4 a 8 átomos no núcleo 0 átomo de azoto interveniente (ao qual Rô está ligado) e o número de átomos no anel inclui o átomo de azoto interveniente. -Cicloalquilos (C4-C8) representativos são -ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclo-octilo. &quot;-Cicloalquilo (C3-C8)&quot; significa um hidrocarboneto monociclico saturado, com 3 a 8 átomos de carbono.
Cicloalquilos (C3-C8) representativos incluem -ciclo-propilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclo-octilo. &quot;-Cicloalquilo (C3-C7)&quot; significa um hidrocarboneto monociclico saturado, com 3 a 7 átomos de carbono.
Cicloalquilos (C3-C7) representativos incluem ciclo-propilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo e -ciclo-heptilo. 46 &quot;-Bicicloalquilo (C6-Ci4)&quot; significa um sistema de anel de hidrocarboneto biciclico, com 6 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel de alquilo cíclico, saturado. -Bicicloalquilos (Cê-Ci4) representativos incluem -indanilo, -norbornilo, -1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo, -5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, -per-hidronaftalenilo e similares. &quot;-Tricicloalquilo (C8-C20)&quot; significa um sistema de anel de hidrocarboneto tricíclico, com 8 a 20 átomos de carbono e pelo menos um anel de alquilo cíclico, saturado. -Tricicloalquilos (C8-C20) representativos incluem -pirenilo, -adamantilo, -1,2,3,4-tetra-hidro-antracenilo, -per-hidroantracenilo -aceantrenilo, -1,2,3,4-tetra-hidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetra-hidro-fenantrenilo, -per-hidrofenantrenilo, tetradeca-hidro-lfí-ciclo-hepta [a] naftalenilo, tetradeca-hidro-lH-ciclo-octa[e]indenilo, tetradeca-hidro-lB-ciclo-hepta-[e]- azulenilo, hexadeca-hidrociclo-octa[b]naftalenilo, hexa-deca-hidrociclo-hepta[a]heptalenilo, triciclo-penta- decanilo, triciclo-octadecanilo, triciclo-nonadecanilo, triciclo-icosanilo e similares. &quot;-Cicloalcenilo (C5-C12)&quot; significa um hidrocarboneto cíclico não aromático, com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e 5 a 12 átomos de carbono. -Cicloalcenilos (C5-C12) representativos incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-hepta-dienilo, -ciclo-heptatrienilo, -ciclo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octatrienilo, -ciclo-octatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, ciclodecadienilo, -ciclododecadienilo, -norbornenilo e similares. 47 &quot;-Cicloalcenilo (C5-C10)&quot; significa um hidrocarboneto ciclico não aromático, com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema ciclico e 5 a 10 átomos de carbono. -Cicloalcenilos (C5-C10) representativos incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-hepta-dienilo, -ciclo-heptatrienilo, -ciclo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octatrienilo, -ciclo-octatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo, -norbornenilo e similares. &quot;-Cicloalcenilo (C5-C8)&quot; significa um hidrocarboneto ciclico não aromático, com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e 5 a 8 átomos de carbono. -Cicloalcenilos (C5-C8) representativos incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-hepta-dienilo, -ciclo-heptatrienilo, -ciclo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octatrienilo, -ciclo-octatetraenilo, -norbornenilo e similares. &quot;-Cicloalcenilo (C5-C7)&quot; significa um hidrocarboneto cíclico não aromático, com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema ciclico e 5 a 7 átomos de carbono. -Cicloalcenilos (C5-C7) representativos incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-hepta-dienilo, -ciclo-heptatrienilo e similares. &quot;-Bicicloalcenilo (C7-C14)&quot; significa um sistema de anel bicíclico de hidrocarboneto, com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e 7 a 14 átomos de carbono. -Bicicloalcenilos (C7-C14) representativos incluem -biciclo[3,2,0]hept-2-eneilo, -indenilo, -penta- 48 lenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetra-hidronaftalenilo e similares. &quot;-Tricicloalcenilo (C8-C20)&quot; significa um sistema de anel triciclico de hidrocarboneto, com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e 8 a 20 átomos de carbono. -Tricicloalcenilos (C8-C20) representativos incluem -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo, 2,3,6,7,8,9,10,11-octa-hidro-lH-ciclo-octa[e]indenilo, 2,3,4,7,8,9,10, 11-octa-hidro-lH-ciclo-hepta[a]naftalenilo, 8,9,10, ll-tetra-hidro-7ií-ciclo-hepta [a] naftalenilo, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-dodeca-hidro-lH-ciclo-hepta[a]heptalenilo, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-tetradeca-hidro-diciclo-hepta[a,c]ciclo-octenilo, 2,3, 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-dodeca-hidro-li7-dibenzo [a, d] ci-clononenilo e similares. &quot;-Heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo&quot; significa um anel heterociclico, monociclico, com 3 a 7 átomos no núcleo, que pode estar saturado, insaturado, pode ser aromático ou não aromático. Um heterociclo com 3-átomos no núcleo pode conter até 1 heteroátomo, um heterociclo com 4-átomos no núcleo pode conter até 2 heteroátomos, um heterociclo com 5-átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo com 6-átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos e um heterociclo com 7 átomos no núcleo pode conter até 5 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -heterociclo -com 3 a 7 átomos no núcleo pode estar ligado por via de um átomo de azoto ou de carbono. -Heterociclos com 3 a 7 átomos no núcleo representativos incluem piridilo, furilo, 49 tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-di-hidrofuranilo, di-hidropiranilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidro-pirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidro-tiopiranilo e similares. &quot;-Heterociclo com 3 a 6 átomos no núcleo significa um anel heterociclico, monociclico, com 3 a 6 átomos no núcleo, que pode estar saturado, insaturado, pode ser aromático ou não aromático. Um heterociclo com 3 átomos no núcleo pode conter até 1 heteroátomo, um heterociclo com 4 átomos no núcleo pode conter até 2 heteroátomos, um heterociclo com 5 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo com 6 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo com 3 a 6 átomos no núcleo pode estar ligado por via de um átomo de azoto ou de carbono. -Heterociclos com 3 a 6 átomos no núcleo representativos incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-di-hidrofuranilo, di-hidropiranilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, di-hidro-piridinilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidro- 50 pirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotio-piranilo e similares. &quot;-Heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo&quot; significa um anel heterocíclico, monociclico, com 5 ou 6 átomos no núcleo, que pode estar saturado, insaturado, pode ser aromático ou não aromático. Um heterociclo com 5 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos e um heterociclo com 6 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo pode estar ligado por via de um átomo de azoto ou de carbono. -Heterociclos com 5 ou 6 átomos no núcleo representativos incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperi-dinilo, piperazinilo, 2,3-di-hidrofuranilo, di-hidropiranilo, hidantoinilo, valerolactamilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo e similares. &quot;-Heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo&quot; significa um anel heterocíclico, monociclico, com 3 a 5 átomos no núcleo, que pode estar saturado, insaturado, pode ser aromático ou não aromático. Um heterociclo com 3 átomos no núcleo pode conter até 1 heteroátomo, um heterociclo com 4 átomos no núcleo pode conter até 2 heteroátomos e um heterociclo com 5 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, indepen- 51 dentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado; oxiqénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo pode estar ligado por via de um átomo de azoto ou de carbono. -Heterociclos com 3 a 5 átomos no núcleo representativos incluem furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, 2,3-di-hidrofuranilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirazolidinilo e similares. &quot;-Biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo&quot; significa um anel heterocíclico, biciclico, com 7 a 10 átomos no núcleo, que pode estar saturado, insaturado, pode ser aromático ou não aromático. Um biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomo seleccionados, independentemente, azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo pode estar ligado por via de um átomo de azoto ou de carbono. -Biciclo-heterociclos com 7 a 10 átomos no núcleo representativos incluem -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b] -tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -β-carbolinilo, -indolinilo, -iso-indolinilo, -1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, pirrolopirrolilo e similares. &quot;-Cicloalcoxilo (C3-C12)&quot; significa um hidrocarboneto monociclico, saturado, com 3 a 12 átomos de carbono, em que pelo menos 1 dos átomos de carbono está substituído 52 por um átomo de oxigénio. -Cicloalcoxilos (C3-C12) representativos são -oxiranilo, -oxetanilo, -tetra-hidrofuranilo, -tetra-hidro-2fí-piranilo, -1,4-dioxanilo, -oxepanilo, -1,4-dioxepanilo, -oxocanilo, -1,5-dioxocanilo, -1,3,5-trioxocanilo, -oxonanilo, -1,5-dioxonanilo, -1,4,7-trioxonanilo, -oxaciclododecanilo, -1,7-dioxaciclododecanilo e -1,5,9-trioxaciclo-dodecanilo. &quot;-Cicloalcoxilo (C3-C7)&quot; significa um hidrocarboneto monocíclico, saturado, com 3 a 7 átomos de carbono, em que pelo menos 1 dos átomos de carbono está substituído por um átomo de oxigénio. -Cicloalcoxilos (C3-C7) representativos são -oxiranilo, -oxetanilo, -tetra-hidrofuranilo, -tetra-hidro-2f?-piranilo, -1,4-dioxanilo, -oxepanilo e -1,4-dioxepanilo. &quot;-Arilo (C14)&quot; significa uma parte carboxílica, aromática, com 14-átomos no núcleo, tal como, -antrilo ou -fenantrilo. &quot;-Heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo&quot; significa um anel heterocíclico, aromático com 5 a 10 átomos no núcleo, incluindo tanto sistemas de anéis monocíclicos como bicíclicos, em que pelo menos um átomo de carbono de um ou de ambos os anéis está substituído com um heteroátomo seleccionado, independentemente, entre azoto, oxigénio e enxofre ou pelo menos dois átomos de carbono de um ou de ambos os anéis estão substituídos com um heteroátomo seleccionado, independentemente, entre azoto, oxigénio e enxofre. Num enquadramento, um dos anéis de -heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo contém pelo menos um átomo de carbono. Noutro enquadramento, ambos os anéis de -heteroarilo com 5 a 10 53 átomos no núcleo contêm pelo menos um átomo de carbono. -Heteroarilos com 5 a 10 átomos no núcleo representativos incluem piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, tienilo, cinolinilo, ftalazinilo e quinazolinilo. &quot;-Heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo&quot; significa um anel heterocíclico, aromático, monocíclico, com 5 ou 6 átomos no núcleo, em que pelo menos um átomo de carbono está substituído com um heteroátomo seleccionado, independentemente, entre azoto, oxigénio e enxofre. Num enquadramento, um dos anéis de -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contém pelo menos um átomo de carbono. -Heteroarilos com 5 ou 6 átomos no núcleo representativos incluem piridilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,5-triazinilo e tiofenilo. &quot;-CH2(halogéneo)&quot; significa um grupo metilo, em que um dos hidrogénios do grupo metilo foi substituído por um halogéneo. Grupos -CH2(halogéneo) representativos incluem -CH2F, -CH2CI, -CH2Br e -CH2I. &quot;-CH(halogéneo)2&quot; significa um grupo metilo, em que dois dos hidrogénios do grupo metilo foram substituídos por 54 um halogéneo. Grupos -CH (halogéneo)2 representativos incluem -CHF2, -CHC12, -CHBr2, -CHBrCl, -CHC1I e -CHI2. &quot;-C(halogéneo)3&quot; significa um grupo metilo, em que três dos hidrogénios do grupo metilo foram substituídos por um halogéneo. Grupos -CH(halogéneo)3 representativos incluem -CF3, -CCI3, -CBr3 e -CI3. &quot;-Halogéneo&quot; ou &quot;-halo&quot; significa -F, -Cl, -Br ou -I. &quot;Ponte (C2-C6)&quot;, tal como se utiliza aqui, significa uma cadeia de hidrocarboneto contendo 2 a 6 átomos de carbono, que se liga a dois átomos do anel de piperidina de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) ou fórmula (IV) para formar um sistema de anel bicíclico fundido. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem conter uma ponte (C2—C6) ligando as posições 2 e 6 do anel de piperidina (A-B podem, em conjunto, formar uma ponte (C2-C6)) . Exemplos de compostos em que A-B podem formar, em conjunto, uma ponte (C2-C6&gt; incluem compostos que contêm os sistemas de anel que se seguem: 8-aza-biciclo [3,2,1]octano; 9-aza-biciclo[3,3,1]nonano; 10-aza-biciclo[4,3,1]decano; 11-aza-biciclo[5,3,1]unde-cano; e 12-aza-biciclo[6,3,1]dodecano. &quot;Oxo&quot;, &quot;=0&quot; e similares, tal como se utiliza aqui, significa um átomo de oxigénio, ligado por uma ligação dupla a um carbono ou a outro elemento. &quot;(=0)&quot; quando utilizado em combinação com um grupo hidrocarbilo, com um número variável de átomos, tais como -alquilo (Ci— Cê) (=0)Wi, significa que dois dos hidrogénios de qualquer um dos grupos metileno foram substituídos por um grupo oxo. 55 &quot;Tio-oxo&quot;, &quot;tioxo&quot;, &quot;=S&quot; e similares, tal como se utiliza aqui, significa um átomo de enxofre ligado por ligação dupla a um carbono ou a outro elemento. &quot;(=NH)&quot; quando utilizado em combinação com um grupo hidrocarbilo com um número variável de átomos, tais como, -alquilo (Ci-Cô) (=NH)Wi, significa que dois dos hidrogénios de qualquer um dos grupos metileno foram substituídos por um grupo imino.
Tal como se utiliza aqui, em relação à fórmula (I), quando a linha a tracejado na piperidina ou no anel central de piperidina ligado por ponte está ausente, então deve entender-se que a fórmula (I) como tendo a seguinte aparência
Tal como se utiliza aqui, em relação à fórmula (I), quando a linha a tracejado na piperidina ou no anel central de piperidina ligado por ponte indica a presença de uma ligação, então deve entender-se que a fórmula (I) tem a seguinte aparência 56
(I) &quot;-[Alquilo (C1-C10) eventualmente substituído por Rilh-&quot;, tal como se utiliza aqui em ligação com Z, significa que, quando h representa 0, Z representa uma ligação. Quando h representa 1, Z-Ri, quando ligado ao anel de piperidina que comporta os substituintes A e B, representa
μ: Ψ*&gt;
N—[alquifo {CrC10)J-R em que; quando i representa 0, o alquilo (Ci-Cio) está insubstituído por um grupo Ri em qualquer posição excepto no átomo de carbono removido do anel de piperidina comportando os substituintes A e B; e, quando i representa 1, (isto é, o alquilo (Ci-Cio) está eventualmente substituído por Ri), o alquilo (Ci—Cio) está substituído por um grupo Ri no átomo de carbono removido do anel de piperidina que comporta os substituintes A e B e substituído por outro grupo Ri seleccionado, independentemente, em qualquer átomo de carbono do alquilo (Ci-Cio), incluindo o átomo de carbono mais distante, removido do anel de piperidina comportando os substituintes A e B. 57
Tal como se utiliza aqui, em ligação com a fórmula (i) de Ri, quando a linha a tracejado indica a presença de uma ligação, então a fórmula (i) é entendida como tendo a aparência que se segue
(i)
Tal como se utiliza aqui, em ligação com a fórmula (i) de Ri, quando a linha a tracejado está ausente, então a fórmula (i) é entendida como tendo a aparência que se segue
(i) A expressão &quot;3,3-difenilpropil-&quot; utilizadas em relação com o grupo -Z-Ri, e similares, significam quando ΛΛΛ
58 em que o carbono 3 do propilo está indicado pelo número 3 na estrutura anterior. A frase &quot;grupo tetrazolilo&quot; significa
Num enquadramento, o grupo tetrazolilo representa
N-N
«ΛΓ
Noutro enquadramento, o grupo tetrazolilo representa
ΛΑ/1 A frase &quot;quinolinilo&quot;, &quot;grupo quinolinilo&quot; e similares significa
59 em que R7 tem o significado definido antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmulas (I), (II) e (III) e b representa zero ou um número inteiro positivo. A frase &quot;imidazolilo&quot;, &quot;grupo imidazolilo&quot; e similares significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (II), R7 tem o significado definido antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmulas (II) e (III) e b representa zero ou um número inteiro positivo. As ligações entre um substituinte de imidazolilo e os átomos do grupo ao qual o substituinte de imidazolilo está ligado podem ser efectuadas através da eliminação de qualquer um dos átomos de hidrogénio do substituinte de imidazolilo, incluindo o átomo de hidrogénio ligado a um átomo de azoto do imidazolilo. A frase &quot;triazolilo&quot;, &quot;grupo triazolilo&quot; e similares significa
tfWV H (¾¾
t/WV 60 em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (II) . As ligações entre um substituinte de triazolilo e os átomos do grupo aos quais o substituinte de triazolilo está ligado podem ser efectuadas através da eliminação de qualquer um dos átomos de hidrogénio do substituinte de triazolilo, incluindo o átomo de hidrogénio ligado a um átomo de azoto do triazolilo. A frase &quot;benzo&quot;, &quot;grupo benzo&quot; e similares, quando utilizada em ligação com o grupo Q, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . A frase &quot;piridino&quot;, &quot;grupo piridino&quot; e similares, quando utilizada em ligação com o grupo Q, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos 61 heterocíclicos de fórmulas (II) e (III). Num enquadramento, o grupo Q de piridino eventualmente substituído representa
de piridino
Noutro enquadramento, o grupo Q eventualmente substituído representa
de piridino
Noutro enquadramento, o grupo Q eventualmente substituído representa
de piridino
Noutro enquadramento, o grupo Q eventualmente substituído representa
similar, quando A frase &quot;naftaleno&quot;, &quot;grupo naftaleno&quot; e utilizada em ligação com o grupo Q, significa 62
m
ou
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmulas (II) e (III) e em que um grupo R2 pode estar ligado a qualquer átomo de carbono substituível do anel, de qualquer um ou de ambos os anéis, do grupo naftaleno. Num enquadramento, o grupo Q de naftaleno eventualmente substituído representa
em que um grupo R2 pode estar ligado a qualquer átomo de carbono do anel substituível, de um ou de ambos os anéis, do grupo naftaleno. Noutro enquadramento, o grupo Q de naftaleno eventualmente substituído é representado por
em que um grupo R2 pode estar ligado a qualquer átomo de carbono substituível do anel, de um ou de ambos os anéis, do grupo naftaleno. Noutro enquadramento, o grupo Q de naftaleno eventualmente substituído é representado por 63 em que um grupo R2 pode estar ligado a qualquer átomo de carbono substituível do anel, de um ou de ambos os anéis, do grupo naftaleno. A frase &quot;pirimidino&quot;, &quot;grupo pirimidino&quot; e similar, quando utilizada em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de pirimidino, eventualmente substituído, é representado por
Noutro enquadramento, o grupo Q de pirimidino eventualmente substituído, é representado por
64 A frase &quot;pirazino&quot;, &quot;grupo pirazino&quot; e similar, quando utilizado em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . A frase &quot;piridazino&quot;, &quot;grupo piridazino&quot; e similar, quando utilizada em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III). Num enquadramento, o grupo Q de piridazino, eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de piridazino eventualmente substituído, representa 65 (R2). piridazino
Noutro enquadramento, o grupo Q de eventualmente substituído, é representado por
A frase &quot;pirrolino&quot;, &quot;grupo pirrolino&quot; e similar, quando utilizado em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
01? f(Rsd/íl
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de pirrolino, eventualmente substituído, é representado por
Noutro enquadramento, o grupo Q de pirrolino, eventualmente substituído, é representado por λ / (R2)a/ 66
Noutro enquadramento, o grupo Q de pirrolino, eventualmente substituído, representa
A frase &quot;imidazolino&quot;, &quot;grupo imidazolino&quot; e similar, quando utilizada em ligação com o grupo Q, eventualmente substituído, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de imidazolino, eventualmente substituído, é representado por
Noutro enquadramento, o grupo Q de imidazolino eventualmente substituído, é representado por
A frase &quot;pirazolino&quot;, &quot;grupo pirazolino&quot; e similar, quando utilizada em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa 67
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de pirazolino eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de pirazolino eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de pirazolino eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de pirazolino eventualmente substituído, representa 68
(R2)a7^ Y A frase &quot;triazolino&quot;, quando utilizado em ligação substituído, significa grupo triazolino&quot; e similar, com o grupo Q eventualmente
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de triazolino eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de triazolino eventualmente substituído, representa m
A frase &quot;furano&quot;, &quot;grupo furano&quot; e similar, quando utilizado em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa 69
OÍJ
9 em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de furano eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de furano eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de furano eventualmente substituído, representa
A frase &quot;oxazolino&quot;, &quot;grupo oxazolino&quot; e similar, quando utilizada em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa m
íi Λ y ou
70 em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de oxazolino eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de oxazolino eventualmente substituído, representa
A frase &quot;isoxazolino&quot;, &quot;grupo isoxazolino&quot; e similar, quando utilizado em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de isoxazolino eventualmente substituído, representa 71
Noutro enquadramento, o grupo Q de isoxazolino eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de isoxazolino eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de isoxazolino eventualmente substituído, representa
A frase &quot;oxadiazolino&quot;, &quot;grupo oxadiazolino&quot; e similar, quando utilizada em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
72 em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de oxadiazolino eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de oxadiazolino eventualmente substituído, representa
λ y
Noutro enquadramento, o grupo Q de oxadiazolino eventualmente substituído, representa
A frase &quot;tiofeno&quot;, &quot;grupo tiofeno&quot; e similar, quando utilizado em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos 73 heterocíclicos de fórmula (III). Num enquadramento, o grupo Q de tiofeno eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de tiofeno eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de tiofeno eventualmente substituído, representa (¾)
A frase &quot;tiazolino&quot;, &quot;grupo tiazolino&quot; e similar, quando utilizada em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de tiazolino eventualmente substituído, representa 74
Noutro enquadramento, o grupo Q de tiazolino eventualmente substituído, representa
A frase &quot;isotiazolino&quot;, &quot;grupo isotiazolino&quot; e similar, quando utilizada em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos hetero-cíclicos, de fórmula (III). Num enquadramento, o grupo Q de isotiazolino eventualmente substituído, representa
Noutro enquadramento, o grupo Q de isotiazolino eventualmente substituído, representa 75
Noutro enquadramento, o grupo
Q de isotiazolino eventualmente substituído, representa %
isotiazolino
Noutro enquadramento, o grupo Q de eventualmente substituído, representa
A frase &quot;tiadiazolino&quot;, &quot;grupo tiadiazolino&quot; e similar, quando utilizada em ligação com o grupo Q eventualmente substituído, significa
em que R2 e a têm os significados definidos antes para os compostos de piperidina substituídos nos grupos hetero-cíclicos, de fórmula (III) . Num enquadramento, o grupo Q de tiadiazolino eventualmente substituído, representa
Λ / 76
Noutro enquadramento, o grupo eventualmente substituído, representa
Q de tiadiazolino
X /
Noutro enquadramento, o grupo Q de tiadiazolino eventualmente substituído, representa
Quando um primeiro grupo está &quot;substituído com um ou mais&quot; segundos grupos, um ou mais átomos de hidrogénio do primeiro grupo estão substituídos com o número correspondente de segundos grupos. Quando o número de segundos grupos é de dois ou mais, cada segundo grupo pode ser igual ou diferente.
Num enquadramento, um primeiro grupo está substituído com até três segundos grupos.
Noutro enquadramento, um primeiro grupo está substituído com um ou dois segundos grupos.
Noutro enquadramento, um primeiro grupo está substituído apenas com um segundo grupo. 0 termo &quot;animal&quot; inclui, mas não se limita, a ser humano ou a um animal não humano, tal como, um animal de companhia ou um animal de quinta, por exemplo, uma vaca, um macaco, um babuíno, um chimpanzé, um cavalo, uma ovelha, um porco, uma 77 galinha, um peru, uma codorniz, um gato, um cão, um murganho, um rato, um coelho ou um porquinho-da-índia. A frase &quot;derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico&quot;, tal como se utiliza aqui, significa qualquer sal, solvato, produto marcado com rádio, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, outra forma estereoisomérica, mistura racémica, isómero geométrico e/ou tautómero, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico da presente invenção. Num enquadramento, o derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é um sal, um solvato, um produto marcado com rádio, um estereoisómero, um enantiómero, um diastereómero, outra forma estereoisométrica, uma mistura racémica, um isómero geométrico e/ou um tautómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico da presente invenção. Noutro enquadramento, o derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é um sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico da presente invenção. A frase &quot;sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico&quot;, tal como se utiliza aqui, significa qualquer sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que possa ser preparado a partir de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico incluindo um sal formado a partir de um grupo funcional ácido e um grupo funcional básico, tal como, um grupo azoto de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. Sais ilustrativos incluem, mas não se limitam, aos sais sulfato, citrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, 78 lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glucoronato, sacarato,
formiato, benzoato, glutamato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). A expressão &quot;sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico&quot; também inclui um sal preparado a partir de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico com um grupo funcional ácido, tal como, um grupo funcional de ácido carboxílico e uma base inorgânica ou orgânica, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As bases apropriadas incluem, mas não se limitam, a hidróxidos de metais alcalinos, tais como, sódio, potássio, césio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como, de alumínio e zinco; amónia e aminas orgânicas, tais como, hidroxi-mono-, di- ou trialquilaminas substituídas ou insubstituídas; diciclo-hexilamina; tributil-amina; piridina; picolina; N-metilo,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bi- ou tri-(2-hidroxi-(alquil C1-C3)-aminas), tais como, mono-, bi- ou tri-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina ou tri-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-[alquil (C1-C3)]-N- (hidroxi-(alquil C1-C3))-aminas, tais como, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como, arginina, lisina e similares. Um especialista na matéria reconhecerá que, por exemplo, os sais de adição de ácido de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico podem ser preparados por reacção dos compostos com o ácido apropriado por via de uma variedade de processos conhecidos. A presente invenção, aqui descrita, também engloba todos os solvatos dos compostos de piperidina substituídos nos 79 são conhecidos na grupos heterocíclicos. Os &quot;solvatos&quot; técnica e são considerados como sendo uma combinação, associação física e/ou solvatação de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico com uma molécula de dissolvente, por exemplo, um dissolvato, monossolvato ou hemi-solvato quando a relação entre molécula de dissolvente : composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico é de 2:1, 1:1 ou 1:2, respectivamente. Esta associação física envolve vários graus de ligação iónica e covalente, incluindo a ligação de hidrogénio. Em certos casos, pode-se isolar o solvato, por exemplo, quando uma ou mais moléculas dos dissolventes estão incorporadas na estrutura do cristal de um sólido cristalino. Assim, &quot;solvato&quot;, tal como se utiliza aqui, engloba tanto solvatos em fase de solução, como solvatos isoláveis. Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico da presente invenção pode estar presente sob uma forma solvatada com um dissolvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como, água, metanol, etanol e similares e considera-se que a presente invenção inclui tanto as formas do composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico solvatadas como não solvatadas. Como &quot;hidrato&quot; entende-se um subgrupo particular dos solvatos, isto é, quando a molécula de dissolvente é água, os hidratos estão incluídos dentro dos solvatos da presente invenção. A preparação de solvatos é conhecida na técnica. Por exemplo, M. Caíra et al., J. Pharmaceut. Sei., 93 (3): 601-611 (2004), descreve a preparação de solvatos de fluconazol com acetato de etilo e com água. Preparações similares de solvatos, hemi-solvatos, hidratos e similares estão descritas por E. C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sei. Tech., 5 (1): artigo 12 (2004) e A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico, não limitativo, envolve a dissolução do composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico numa quantidade 80 desejada do dissolvente desejado (orgânico, água ou as suas misturas), a temperaturas acima de 20 °C até cerca de 25 °C, arrefecendo-se a solução a uma velocidade suficiente para formar cristais e isolando os cristais por processos conhecidos, por exemplo, filtração. Podem utilizar-se técnicas analíticas, por exemplo, espectroscopia de infravermelhos para mostrar a presença do dissolvente no cristal do solvato.
Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico podem estar substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogénio, carbono ou outros. Essa &quot;forma rádio marcada&quot; e similar, de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, está abrangida pela presente invenção e é útil como ferramenta de investigação e/ou de diagnóstico nos estudos fármaco-cinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados num composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico da presente invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tal como, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. Os compostos marcados com rádio, da presente invenção, podem ser preparados por processos conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos tritiados, de fórmula (I), podem ser preparados pela introdução de trítio, num composto de fórmula (I) em particular, por exemplo, por desalogenação catalítica com trítio. Este processo pode incluir a reacção de um precursor de um composto de fórmula (I) , apropriadamente substituído com halogéneo, com gás de trítio, na presença de um catalisador apropriado, por exemplo, Pd/C, na presença ou na ausência de uma base. Outros processos apropriados para a preparação de compostos tritiados podem ser encontrados em 81
Filer, Isotopes in the Physical e Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Parte A), capítulo 6 (1987). Os compostos marcados com 14C podem ser preparados utilizando materiais iniciais com um carbono 14C.
Um composto de piperidina, substituído no grupo heterocíclico, pode conter um ou mais centros assimétricos e pode dar assim origem a enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoisoméricas. A presente invenção também engloba todas essas formas possíveis, assim como, as suas formas racémicas e resolvidas ou qualquer mistura delas. Quando um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico contém uma ligação dupla olefínica ou outro centro de assimetria geométrica e, a menos que seja especificado de outra forma, assume-se que incluem todos os &quot;isómeros geométricos&quot;, por exemplo, tanto os isómeros geométricos E como Z. Todos os &quot;tautómeros&quot;, por exemplo, os tautómeros de cetona-enol, amida-ácido imídico, lactama-lactima, enamina-imina, amina-imina e enamina-enimina, estão englobados também na presente invenção.
Tal como se utiliza aqui, as expressões &quot;estereo-isómero&quot;, &quot;forma estereoisomérica&quot; e similares são termos genéricos para todos os isómeros de moléculas individuais, que diferem apenas na orientação dos seus átomos no espaço. Inclui enantiómeros e isómeros de compostos com mais do que um centro quiral que não são imagens de espelho um do outro (&quot;diastereómeros&quot;) . A expressão &quot;centro quiral&quot; refere-se a um átomo de carbono ao qual estão ligados quatro grupos diferentes. 0 termo &quot;enantiómero&quot; ou &quot;enantiomérico&quot; refere-se a uma molécula que não se sobrepõe à sua imagem de espelho e assim 82 é opticamente activa quando o enantiómero roda no plano da luz polarizada numa direcção e a sua imagem de espelho roda no plano de luz polarizada na direcção oposta. 0 termo &quot;racémico&quot; refere-se a uma mistura em partes iguais de enantiómeros que são opticamente inactivos. 0 termo &quot;resolução&quot; refere-se à separação ou concentração ou depleção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.
Isómeros ópticos de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico podem ser obtidos por técnicas conhecidas, tais como, cromatografia quiral ou formação de sais diastereoméricos de um ácido ou de uma base opticamente activos. A frase &quot;quantidade eficaz&quot;, quando utilizada em ligação com um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico significa uma quantidade eficaz para: (a) tratar ou prevenir um estado clínico; (b) inibir de forma detectável a função do receptor SRO-1 numa célula; ou (c) activar de forma detectável a função do receptor SRO-1 numa célula. A frase &quot;quantidade eficaz&quot;, quando utilizada em ligação com um segundo agente terapêutico, significa uma quantidade para providenciar o efeito terapêutico do segundo agente terapêutico.
Os termos &quot;regular&quot;, &quot;regulação&quot; e similares, tal como utilizados aqui em relação ao receptor SRO-1, significa a mediação de uma resposta farmacodinâmica (por exemplo, analgesia) num animal, a partir de (i) inibição ou activação 83 do receptor ou (ii) afectando directa ou indirectamente a regulação normal da actividade do receptor. Os compostos que regulam a actividade do receptor incluem agonistas, antagonistas, misturas de agonistas/antagonistas e compostos que afectam directa ou indirectamente a regulação da actividade do receptor. 0 termo &quot;MeOH&quot; significa metanol, isto é, álcool de metilo. 0 termo &quot;EtOH&quot; significa etanol, isto é, álcool de etílico. 0 termo &quot;THF&quot; significa tetra-hidrofurano. 0 termo &quot;DMF&quot; significa N, I\7-dimetilformamida. 0 termo &quot;DCM&quot; significa cloreto de metileno, isto é, diclorometano. O termo &quot;DCE&quot; significa dicloroetano. 0 termo &quot;EtOAc&quot; significa acetato de etilo. 0 termo &quot;NH4OH&quot; significa hidróxido de amónio. 0 termo &quot;TEA&quot; significa trietilamina. 0 termo &quot;MeCN&quot; significa acetonitrilo. 0 termo &quot;NaH&quot; significa hidreto de sódio. 0 termo &quot;AcOH&quot; significa ácido acético. 84 0 termo &quot;DIEA&quot; significa N,N-di-isopropiletilamina ou N-etil-ii-isopropilpropan-2-amina. 0 termo &quot;TFFA&quot; significa anidrido trifluoroacético ou anidrido 2,2,2-trifluoroacético. 0 termo &quot;DMSO&quot; significa dimetil-sulfóxido, isto é, metilsulfinilmetano. 0 termo &quot;Bn&quot; significa benzilo ou
0 termo &quot;BOC&quot; significa terc-butiloxicarbonilo ou
0 termo &quot;CBZ&quot; significa benziloxicarbonilo ou
0 termo &quot;DII&quot; significa doença inflamatória do intestino. 0 termo &quot;Sll&quot; síndroma do intestino irritável. 0 termo &quot;ELA&quot; significa esclerose lateral amiotrófica. 85
As frases &quot;tratamento de&quot;, &quot;tratamento&quot; e similares incluem a melhoria ou a cessação de um estado clinico ou de um seu sintoma. Num enquadramento, o tratamento inclui a inibição, por exemplo, a diminuição da frequência global dos episódios de um estado clinico ou de um seu sintoma.
As frases &quot;prevenção de&quot;, &quot;prevenção&quot; e similares incluem o evitar do inicio de um estado clinico ou de um seu sintoma. 4.6 Processo para a Produção de Compostos de Piperidina
Substituídos nos Grupos Heterocíclicos
Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos podem ser preparados utilizando sínteses orgânicas convencionais, tendo a vista a presente memória descritiva e incluindo os processos ilustrativos que se mostram nos esquemas que se seguem, em que A, B, Y, Z, Ri, R2, R3, R12 e a têm os significados definidos antes, L representa um grupo eliminável de halogéneo, tal como, Br ou I, L' representa F ou Cl, cada R representa, independentemente, por exemplo, um grupo -alquilo (C1-C4) e q representa um número inteiro 0, 1, ou 2. 86
Esquema A
i Ri
No esquema A e nos outros esquemas, &quot;Lit 1&quot; refere-se aos processos descritos nas publicações D. A. Tortolini e M. A. Poss, Org. Lett. 1: 1261 (1999) e/ou na publicação internacional PCT N°. WO 2005/075459 AI da Euro-Celtique S. A. e &quot;Lit 2&quot; refere-se aos processos descritos na patente norte-americana N°. 6.635.653 por Goehring et al.
Os compostos de fórmula Al e A2 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por processos conhecidos na técnica.
Pode-se fazer-se reagir um sal de piperidínio, de estrutura Al, com uma amina primária, num dissolvente apropriado, tal como etanol, em condições de refluxo, na presença de uma base, tal como, carbonato de potássio, 87 conforme descrito na referência &quot;Lit 1&quot;, para se obter o composto de l-piperidino-4-ona substituído, A3. Tal como descrito na referência &quot;Lit 2,&quot; o composto A3 pode também ser preparado por alquilação de uma piperidina-4-ona de estrutura A2, por exemplo, com um brometo de alquilo ou um iodeto de alquilo, num dissolvente apropriado, tal como, dimetil-formamida, acetonitrilo ou dimetil-sulfóxido, na presença de uma base inorgânica, tal como, carbonato de potássio ou de uma base orgânica, tal como, di-isopropiletilamina. Tal como descrito na referência &quot;Lit 2&quot;, o composto A3 pode também ser preparado por aminação redutora do composto A2 com um aldeído ou uma cetona, utilizando um ácido, tal como ácido acético e quer triacetoxiboro-hidreto de sódio, quer cianoboro-hidreto de sódio, num dissolvente apropriado, tal como, diclorometano ou metanol, respectivamente. 0 composto A3 pode então ser aminado em meio redutor com uma 1,2-fenilenodiamina substituída ou insubstituída, utilizando um ácido, tal como, ácido acético e quer triacetoxiboro-hidreto de sódio, quer cianoboro-hidreto de sódio, num dissolvente apropriado, tal como, diclorometano ou metanol, respectivamente, para se obter o composto A4, tal como descrito na referência &quot;Lit 2&quot;. 0 composto A4 pode ser dissolvente num dissolvente apropriado, tal como diclorometano e ciclizado com um reagente de ciclização, tal como, um cloreto de di-ácido, por exemplo, dicloreto de oxalilo ou dicloreto de malonilo (q = 0 e q = 1, respectivamente), para se obter o composto A5. 88
Esquema B
No esquema B, &quot;Lit lb&quot; refere-se aos processos descritos na publicação internacional PCT N°. WO 2005/075459 AI da Euro-Celtique S.A.
Tal como descrito na referência &quot;Lit lb,&quot; pode-se fazer reagir o composto A3 com hidroxilamina aquosa a 50 %, num dissolvente apropriado, tal como hexanos, para se obter um produto intermédio de hidroxilamina, que pode ser convertido numa oxima por desidratação, num dissolvente apropriado, tal como, tolueno, em condições de refluxo, utilizando um aparelho de Dean-Stark. A oxima intermédia pode ser reduzida para um composto de amina primária BI por hidrogenação catalítica, utilizando um catalisador, tal como ródio a 5 % em alumina, num dissolvente apropriado, tal como etanol, em 89 atmosfera de hidrogénio, a uma pressão de 1 atm ou superior, num aparelho apropriado, tal como, um hidrogenador de Parr, de acordo com a referência &quot;Lit lb&quot;. Pode-se fazer reagir o composto BI com um reagente de ciclização, tal como, 2-cloro-2-oxoacetato de etilo ou 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo, na presença de uma base, tal como trietilamina, para se obter o composto B2. 0 composto B2 pode reagir com um 2-halo-l-nitrobenzeno substituído ou insubstituído, tal como, 2-fluoro-l-nitrobenzeno, na presença de uma base, tal como, carbonato de potássio, num dissolvente apropriado, tal como, acetonitrilo, em condições de refluxo, para se obter o composto B3. 0 composto B3 pode ser tratado com um catalisador de hidrogenação, tal como níquel de Raney, num dissolvente apropriado, tal como etanol, em atmosfera de hidrogénio e o produto é imediatamente tratado com um alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido de sódio, num dissolvente apropriado, tal como, metanol ou etanol, para se obter o composto A5. 90
Esquema C
0 composto BI pode reagir com um 2-halo-l-nitrobenzeno substituído ou insubstituído, tal como 2-fluoro-l-nitrobenzeno substituído ou insubstituído, na presença de uma base, tal como descrito no esquema B, para se obter o composto Cl. A reactividade do azoto da piperidina é então mascarada pela reacção com um agente de acilação sacrificial, cloreto de acetilo, para se obter o sal de acetil-piperidínio C2. Pode-se então fazer reagir o composto C2 com um reagente de ciclização, tal como, um cloreto de di-ácido, por exemplo, dicloreto de oxalilo ou dicloreto de malonilo, num dissolvente apropriado, tal como, diclorometano, seguindo-se o tratamento da mistura com etanol, para se obter o composto C3. Tal como descrito no esquema B, o composto C3 pode então ser tratado com um catalisador, tal como níquel de Raney, em 91 atmosfera de hidrogénio, para se obter um produto intermédio, que é imediatamente ciclizado, para se obter o composto A5.
Esquema D
0 composto A4 pode ser tratado com isocianato de etoxicarbonilo, num dissolvente apropriado, tal como, 1,2-dicloroetano, num reactor de micro-ondas (Ethos MicroSYNTH, Milestone Inc., Shelton, Conn.), para se obter o composto Dl.
Esquema E
92 0 composto Α5 pode ser tratado com hidreto de sódio, num dissolvente apropriado, tal como DMF, seguido do tratamento com um grupo R3 com um substituinte que é um grupo eliminável, tal como um brometo de alquilo, para se obter o composto El.
Esquema F
0 composto Dl pode ser alquilado com um grupo R3 com um substituinte que é um grupo eliminável, tal como brometo de alquilo, utilizando uma base apropriada, para se obter o composto Fl. 0 composto F1 pode ainda ser alquilado com um grupo R12 com um substituinte que é um grupo eliminável, tal como, um brometo de alquilo, utilizando uma base apropriada, para se obter o composto F2. 93
Esquema G
0 composto G1 pode ser hidrogenolizado, utilizando um catalisador, tal como paládio em carvão, num dissolvente apropriado, tal como metanol, em atmosfera de hidrogénio, para se obter o composto G2. 0 grupo -Z-Ri pode ser ligado ao composto G2 tal como descrito no esquema A, por exemplo, utilizando quer alquilação, quer condições de aminação redutora, para se obter o composto A5. 94
Esquema Η
0 composto de fórmula Hl, em que cada Y representa S pode ser preparado, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula A5 (isto é, em que cada Y representa 0) com reagente de Lawesson (isto é, 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfureto), de acordo com o processo descrito em &quot;Lit 3&quot;, que se refere à publicação de S. 0. Lawesson et al., Buli. Soc. Chim. Belg. 86: 679 (1977). Num enquadramento, o composto de fórmula Hl pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula A5 com reagente de Lawesson, num dissolvente não polar, tal como THF ou tolueno, a uma temperatura de cerca de 100 °C, durante cerca de 2-3 horas, tal como se mostrou antes. 95
Esquema I
0 composto Cl pode ser convertido no composto utilizando um catalisador, tal como niquel de Raney, dissolvente apropriado, tal como, etanol, em atmosfera hidrogénio. A4 num de 96
Esquema J
R-j 0 composto A5 pode reagir com epicloroidrina, na presença de uma base apropriada, para se obter o composto J1. 0 composto J1 pode reagir com uma amina apropriada, tal como NH(R)2, num dissolvente apropriado, para se obter o composto J2. 97
Esquema K
ο ο
ClA^Cf ,Γ
Κ3 Μ
Ο azoto da piperidina do composto A2 pode ser protegido, por exemplo, com trifluoroacetamida ou carbamato de carbobenziloxilo, utilizando anidrido trifluoroacético ou cloroformiato de benzilo, respectivamente, num dissolvente apropriado, tal como diclorometano, na presença de uma base orgânica, tal como, trietilamina, para se obter o composto Kl. 0 composto Kl pode ser aminado em meio redutor com uma 1,2-fenilenodiamina substituída ou insubstituída, utilizando triacetoxiboro-hidreto de sódio, num dissolvente, tal como diclorometano, na presença de ácido acético, para se obter o composto K2. 0 composto K2 pode ser ciclizado com um reagente de ciclização, tal como, cloreto de di-ácido, por exemplo, dicloreto de oxalilo ou dicloreto de malonilo, para se obter o composto K3. 0 grupo de protecção (tal como, -C(0)R 98 ilustrado antes) pode ser eliminado em condições normalizadas (ver, por exemplo, &quot;Protective Groups in Organic Synthesis,&quot; T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley &amp; Sons, Inc., 3° Ed., New York (1999), pp. 531-535, 556-557), para se obter o composto K4. 0 grupo -Z-Ri pode ser ligado ao composto Kl tal como descrito no esquema A utilizando, por exemplo, quer condições de alquilação ou de aminação redutora, para se obter o composto A5.
Esquema L
Ri Ri lã M 0 composto Ll pode ser convertido no composto L2 num processo em três etapas, tal como se segue. 0 composto de piperidina substituído Ll, pode ser tratado com dicarbonato de di-terc-butilo e 4-dimetilamino-piridina, num dissolvente apropriado, para se obter um produto intermédio protegido de di-BOC. 0 produto intermédio pode ser tratado com carbonato de potássio, para dar origem ao produto intermédio protegido de mono-BOC, que pode ser convertido no composto L2 por hidrogenação utilizando níquel de Raney ou outras condições normalizadas (utilizando paládio em carvão ou similares). 0 composto L2 pode ser aminado redutoramente com 4-piperidona funcionalizada de forma apropriada (contendo um grupo Z-Ri no azoto de piperidina e substituintes A e B), utilizando triacetoxiboro-hidreto de sódio e um ácido, tal como ácido acético, num dissolvente apropriado, tal como diclorometano, para se obter o composto L3. 0 grupo de protecção BOC pode 99 ser eliminado em condições ácidas (por exemplo, utilizando ácido clorídrico em acetato de etilo), para se obter o composto A4.
Esquema M
0 composto A4 pode ser convertido no composto derivado de 4-metoxibenzoílo Ml, utilizando cloreto de 4-metoxi-benzoílo, num dissolvente apropriado, na presença de uma base orgânica ou inorgânica. 0 composto Ml pode ser reduzido para o composto M2 utilizando, por exemplo, hidreto de alumínio e litio. Tal como descrito no esquema D, o composto M2 pode ser convertido no composto M3, utilizando isocianato de etoxicarbonilo, num reactor de micro-ondas. Alternativamente, o composto A4 pode reagir com um reagente de ciclização, tal como, 2-cloro-2-oxoacetato de etilo ou 3-cloro-3-oxo-propanoato de etilo e uma base, tal como trietilamina, num dissolvente apropriado, tal como diclorometano, para se obter 100 o composto Μ4. 0 composto M4 pode ser convertido no composto A5, utilizando um alcóxido de metal alcalino, tal como, etóxido de sódio, num dissolvente apropriado, tal como, etanol.
Esquema N
°y-ORru Ti A-&quot;&quot;VVB 0' R
1) NaOH
Hl ΪΥcAr Hl
3) BíiOH 0 X HN OBn H2N,¾.
-11 A-^N^S m o o h .o ,N- &amp;
Rr2-L (Ut2) hx J í)i, λ HN tf Ύ N&quot;Í 1 0
NH
, OR
N5
^ Aminaçlo Redutora wm ^ P*'^ Afcóxicte de M&amp;aP' jPNj 1&gt;H.:,C&lt;*iafea3of JL ÁWeido ou Cetom {Ut 2) 1 Alcalino I !‘ 8 —........aAnAb&quot;--------------aAnAb li - γ Z H Á 2'&lt; ^ 0AR ! Cf R N7 0 composto NI pode ser convertido composto N2 utilizando di-isopropilamida de lítio, num dissolvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, seguido do tratamento com um substituinte D comportando um grupo eliminável susbtituinte, por exemplo, iodometano. 0 composto N2 pode ser convertido no composto N3 num processo em duas etapas. Primeiro, o éster pode ser hidrolisado para ácido carboxílico utilizando uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio. Isto pode ser seguido de um tratamento com azida de difenilfosforilo e álcool benzilico nas condições de rearranjo de Curtius. 0 grupo benziloxicarbonilo do composto N3 pode ser eliminado em condições de hidrogenólise utilizando, por exemplo, paládio 101 em carvão, para se obter o composto N4. 0 composto N4 pode ser convertido no composto N5 por reacção com um 2-halo-l-nitrobenzeno insubstituído ou substituído, tal como, 2-fluoro-l-nitrobenzeno substituído ou insubstituído, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, num dissolvente apropriado, tal como acetonitrilo. 0 composto N5 pode ser convertido no composto N6 num processo em duas etapas. Primeiro, a redução do grupo nitro pode ser realizada por hidrogenação utilizando um catalisador de metal, tal como, níquel de Raney, num dissolvente apropriado, tal como etanol. Isto pode ser seguido da reacção com um reagente de ciclização, tal como 2-cloro-2-oxoacetato de etilo ou 3- cloro-3-oxopropanoato de etilo e uma base, tal como, trietilamina e um dissolvente apropriado, tal como, diclorometano. 0 composto N6 pode ser convertido no composto N7 utilizando um alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido de sódio, num dissolvente apropriado, tal como etanol, seguido da eliminação do grupo de protecção R em condições normalizadas. 0 grupo -Z-Ri pode ser ligado ao composto N7, tal como descrito no esquema A utilizando, por exemplo, quer condições de alquilação ou de aminação redutora, para se obter o composto N8. 102
Esquema Ο
O composto 01 pode reagir com uma 1,2-fenilenodiamina insubstituída ou substituída e uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido acético, num dissolvente apropriado, tal como tolueno, com eliminação azeotrópica com água num aparelho de Dean-Stark, para se obter o composto 02. 0 composto 02 pode ser ciclizado com o composto 03 por reacção com um reagente de ciclização, tal como, cloreto de di-ácido, por exemplo, dicloreto de oxalilo ou dicloreto de malonilo, num dissolvente apropriado, tal como diclorometano, em condições de elevada diluição. 0 composto 03 pode ser convertido no composto 04, em condições básicas, num dissolvente apropriado, por exemplo, por reacção com hidróxido de sódio aquoso em etanol. Alternativamente, o composto 03 pode ser alquilado com um grupo R3 comportando um 103 substituinte com um grupo eliminável, tal como, brometo de alquilo ou cloreto de alquilo, utilizando uma base apropriada, tal como, hidreto de sódio, num dissolvente apropriado, tal como DMF, para se obter o composto 05.
Esquema P
0 composto PI pode ser convertido no composto P2 utilizando a amina desejada nas condições de aminaçâo de Buchwald-Hartwig, catalisadas por paládio, por exemplo, por adaptação do processo descrito na publicação J. Louie e J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett. 36 (21): 3609-3612 (1995). 4.7 Utilizações Terapêuticas dos Compostos de Piperidina
Substituídos nos Grupos Heterocíclicos
De acordo com a presente invenção, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos são administrados a um animal que necessite do tratamento ou da prevenção de um estado clínico.
Num enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído num grupo heterocíclico para tratar ou prevenir qualquer estado clínico que possa ser tratado ou prevenido pela inibição da 104 actividade do receptor SRO-1. Exemplos de estados clínicos que podem ser tratados ou prevenidos por inibição da actividade do receptor SRO-1 incluem, mas não se limitam a dor (efeito no SNC), distúrbios da memória, obesidade, obstipação, depressão, demência e parquinsonismo.
Noutro enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído num grupo heterocíclico para tratar ou prevenir qualquer estado clínico que possa ser tratado ou prevenido por meio da activação do receptor SRO-1. Exemplos de estados clínicos que podem ser tratados ou prevenidos por activação do receptor SRO-1 incluem, mas não se limitam a dor (efeito no SNC), ansiedade, tosse, diarreia, distúrbios da pressão sanguínea (via vasodilatação e via diurese), epilepsia, anorexia/caquexia, incontinência urinária e abuso de drogas.
Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos podem ser utilizados para tratar ou prevenir dor aguda ou crónica. Exemplos de dor que pode ser tratada ou prevenida utilizando um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico incluem, mas não se limitam a dor do cancro, dor neuropática, dor laborai, dor do enfarte do miocárdio, dor pancreática, dor cólica, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor dos músculos, dor artrítica e dor associada com doenças periodontais, incluindo gengivite e periodontite.
Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos podem também ser utilizados para tratar ou prevenir a dor associada ou com uma doença inflamatória num animal. Essa dor pode aparecer quando há uma inflamação do tecido do corpo, que pode ser uma resposta inflamatória local ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, pode-se utilizar um 105 composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para tratar ou prevenir a dor associada com doenças inflamatórias incluindo, mas não se limitando à rejeição de transplante de órgãos; a feridas de reoxigenação resultantes de transplante de órgãos (ver, Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)) incluindo, mas não se limitando a transplante do coração, pulmão, fígado ou rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças ósseas associadas com um aumento da reabsorção óssea; doenças inflamatórias do intestino, tais como ileíte, colite ulcerosa, síndroma de Barrett e doença de Crohn; doenças inflamatórias do pulmão, tais como asma, síndroma de stress respiratório do adulto e doença obstrutiva crónica das vias aéreas; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia da córnea, tracoma, oncocercíase, uveíte, oftalmite simpatética e endoftalmite; doenças inflamatórias crónicas da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias do rim incluindo complicações urémicas, glomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele, incluindo esclerodermatite, psoríase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças de desmielinização crónica do sistema nervoso central, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imunes, incluindo diabetes mellitus do tipo I e do tipo II; complicações diabéticas incluindo, mas não se limitando, a catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como, microaluminúria e nefropatia diabética progressiva), gangrena dos pés, doença arterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar não cetótico, úlceras dos pés, problemas das articulações e 106 complicações da membrana mucosa ou da pele, (tal como, uma infecção, manchas na canela, infecções por cândidas ou diabeticorum lipoídica necrobiótica), vasculite do complexo imunitário e lúpus eritematoso sistémico (LES); doenças inflamatórias do coração, tal como, cardiomiopatia, doença isquémica do coração, hipercolesterolémia e aterosclerose; assim como várias outra doenças que podem ter componentes inflamatórias significativas incluindo pré-eclampsia, insuficiência crónica do fígado, traumatismos cranianos e da espinal-medula e cancro. Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico também pode ser utilizado para tratar ou prevenir a dor associada com doenças inflamatórias que podem ser, por exemplo, uma inflamação sistémica do corpo, exemplificado por choque gram positivo ou gram negativo, choque hemorrágico ou anafiláctico ou choque induzido por quimioterapia do cancro em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Esse choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que é administrado como um tratamento para o cancro. 0 composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico pode também ser utilizado para tratar ou prevenir a dor associada com traumatismos dos nervos (isto é, dor neuropática). A dor neuropática crónica é um estado de doença heterogéneo com uma etiologia pouco clara. Na dor neuropática crónica, a dor pode ser mediada por mecanismos múltiplos. Este tipo de dor normalmente aparece a partir de um traumatismo no tecido nervoso periférico ou central. Os síndromas incluem dor associada com traumatismo da espinal-medula, esclerose múltipla, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigémeo, dor fantasma, causalgia e distrofia reflexa do simpático e dor da parte final das costas. A dor crónica é diferente da dor aguda pelo facto dos pacientes com 107 dor neuropática crónica sofrerem sensações anormais de dor, que podem ser descritas como dor espontânea, queimadura superficial continua e/ou dor de cabeça profunda. A dor pode ser provocada por hiperalgesia do calor, do frio e mecânica ou por alodinia do calor, do frio ou mecânica. A dor neuropática crónica pode ser causada por traumatismos ou infecções dos nervos sensoriais periféricos. Inclui, mas não se limita a dor de traumatismos dos nervos periféricos, infecção pelo virus do herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsão do plexo, neuroma, amputação de um membro e vasculite. A dor neuropática pode também ser causada por danos nos nervos resultantes de alcoolismo crónico, infecção por virus da imunodeficiência humana, hipotiroidismo, urémia ou deficiências em vitaminas. 0 acidente vascular (espinal ou cerebral) e os traumatismos da espinal-medula podem também induzir dor neuropática. A dor neuropática relacionada com o cancro resulta da compressão dos nervos adjacentes, cérebro ou espinal-medula, causada pelo crescimento do tumor. Além disso, os tratamentos do cancro, incluindo a quimioterapia e a terapia de radiação podem causar traumatismos dos nervos. A dor neuropática inclui, mas não se limita a dor causada por traumatismos dos nervos, tais como, por exemplo, a dor de que sofrem os diabéticos.
Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma enxaqueca incluindo, mas não se limitando a enxaqueca sem aura (&quot;enxaqueca comum&quot;), enxaqueca com aura (&quot;enxaqueca clássica&quot;), enxaqueca sem dor de cabeça, enxaqueca basilar, enxaqueca familiar hemiplégica, enfarte da enxaqueca e enxaqueca com aura prolongada. 108
De acordo com a presente invenção, alguns dos compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos são agonistas do receptor SRO-1 e alguns dos compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos são antagonistas do receptor SRO-1. Noutro enquadramento, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico é um agonista do receptor SRO-1 e um agonista do receptor de opióide μ, κ e/ou δ, particularmente do receptor de opióide μ. Noutro enquadramento, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico é um antagonista do receptor SRO-1 e um agonista do receptor de opióide μ, κ e/ou δ, particularmente do receptor de opióide μ. Noutro enquadramento, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico é um agonista do receptor SRO-1 e um antagonista do receptor de opióide μ, κ e/ou δ, particularmente do receptor de opióide μ. Noutro enquadramento, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico é um antagonista do receptor SRO-1 e um antagonista do receptor de opióide μ, κ e/ou δ, particularmente do receptor de opióide μ. A presente invenção também tem por objecto processos para inibir a função do receptor SRO-1 numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar o receptor SRO-1 com uma quantidade de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, eficaz para inibir a função do receptor SRO-1 na célula. Este processo pode ser adaptado para ser utilizado in vitro, como parte de um ensaio para seleccionar compostos que possam ser úteis para tratar ou prevenir um estado clínico num animal. Alternativamente, este processo pode ser adaptado para ser utilizado in vivo (isto é, num animal, tal como num ser humano) por meio do contacto de uma célula num animal com uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no 109 grupo heterocíclico. Num enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir a dor num animal que necessite desse tratamento ou dessa prevenção. Noutro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir um distúrbio da memória, obesidade, obstipação, depressão, demência ou parquinsonismo num animal que necessite desse tratamento ou dessa prevenção. A presente invenção também tem por objecto processos para activar a função do receptor SRO-1 numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar o receptor SRO-1 com uma quantidade de composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, eficaz para activar a função do receptor SRO-1 numa célula. Este processo pode ser adaptado para ser utilizado in vitro, como parte de um ensaio para seleccionar compostos que possam ser úteis para tratar ou prevenir dor, ansiedade, tosse, diarreia, pressão sanguínea elevada, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinência urinária ou abuso de drogas. Alternativamente, este processo pode ser adaptado para ser utilizado in vivo (isto é, num animal, tal como num ser humano) por meio do contacto de uma célula num animal, com uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. Num enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir a dor num animal que necessite desse tratamento ou dessa prevenção. Noutro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir ansiedade, tosse, diarreia, pressão sanguínea elevada, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinência urinária ou abuso de drogas num animal que necessite desse tratamento ou dessa prevenção.
Exemplos de tecidos que contêm células capazes de expressar o receptor SRO-1 incluem, mas não se limitam a tecido cerebral, da espinal-medula, do canal defrente e do 110 tracto gastrointestinal. Os processos para ensaiar as células que expressam o receptor SRO-1 são conhecidos na técnica; ver, por exemplo, Y. Shimohigashi et al., &quot;Sensitivity of opioid receptor-like receptor 0RL1 for Chemical modification on nociceptin, a naturally occurring nociceptive peptide,&quot; J. Biol. Chem. 271 (39): 23642-23645 (1996); M. Narita et al., &quot;Identification of the G-protein coupled 0RL1 receptor in the mouse spinal cord by [35S]-GTPyS binding and immunohistochemistry,&quot; Brit. J. Pharmacol. 128: 1300-1306 (1999); G. Milligan, &quot;Principies: Extending then utility of [35S]GTPyS binding assays,&quot; TIPS 14: 110-112 (2003); e S. Lazareno, &quot;Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPyS binding a cell membranes,&quot; Methods in Molecular Biology 106: 231-245 (1999). 4.8 Administração Terapêutica/Profiláctica e Composições da
Presente Invenção
Devido à sua actividade, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos são úteis, com vantagem, na medicina humana e veterinária. Tal como se descreveu antes, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos são úteis para o tratamento ou a prevenção de um estado clínico num animal que disso necessite. Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção podem ser administrados a um animal que requeira a regulação dos receptores de opióide e/ou SRO-1.
Quando administrado a um animal, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico pode ser administrado como um componente de uma composição que contém um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As composições da presente invenção que 111 compreendem um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico podem ser administradas oralmente. Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico pode também ser administrado por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injecção em bolus, por absorção através dos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.) e podem ser administrados em conjunto com um segundo agente activo sob o ponto de vista terapêutico. A administração pode ser sistémica ou local. Conhecem-se vários sistemas de libertação, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartícuias, microcápsulas, partículas múltiplas, cápsulas, etc. e podem ser utilizados para administrar um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico.
Os processos de administração incluem, mas não se limitam a administração intradérmica, intramuscular, intraperitonial, parentérica, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inalação ou tópica, particularmente, nas orelhas, nariz, olhos ou pele. 0 processo de administração é deixado ao critério do médico. Na maior parte dos casos a administração vai resultar na libertação do composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico na corrente sanguínea.
Em enquadramentos específicos, pode ser desejável administrar localmente um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. Isto pode conseguir-se, por exemplo, não a título limitativo, por infusão local durante uma cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com o surgimento de uma ferida após cirurgia, por injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou de uma pomada ou por meio de um implante, sendo o referido implante 112 de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como, membranas sialásticas ou fibras.
Em certos enquadramentos, pode ser desejável introduzir um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico no sistema nervoso central ou no tracto gastrointestinal, por qualquer via apropriada, incluindo injecção intraventricular, intratecal e epidural e pomada. A injecção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como, um reservatório de Ommaya.
Pode-se utilizar uma administração pulmonar, por exemplo, utilizando um inalador ou um nebulizador e a formação com um agente de aerossolização ou por via de perfusão num tensioactivo pulmonar sintético ou de fluorcarbono. Em certos enquadramentos, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico pode ser formulado como um supositório, com ligantes e excipientes tradicionais, tal como triglicéridos.
Quando um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico da presente invenção é incorporado para administração parentérica por injecção (por exemplo, infusão contínua ou injecção em bolus), a formulação para administração parentérica pode estar sob a forma de uma suspensão, solução, emulsão num veículo oleoso ou aquoso e essas formulações podem ainda compreender aditivos necessários sob o ponto de vista farmacêutico, tal como um ou mais agentes de estabilização, agentes de suspensão, agentes de dispersão e similares. Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico da presente invenção pode também estar sob a forma de um pó para reconstituição como uma formulação injectável. 113
Noutro enquadramento, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico pode ser libertado numa vesícula, num lipossoma particular (ver, Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).
Ainda noutro enquadramento, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico pode ser libertado num sistema de libertação controlada ou num sistema de libertação sustentada (ver, por exemplo, Goodson, &quot;Dental Applications&quot; (pp. 115-138) em Medicai Applications of Controlled Release, vol. 2, Applications and Evaluation, R. S. Langer e D. L. Wise eds., CRCPress (1984)). Outros sistemas de libertação controlada ou sustentada estão discutidos numa revisão feita por Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) e também podem ser utilizados. Num enquadramento, pode utilizar-se uma bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRCCrit. Ref Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). Noutro enquadramento, podem utilizar-se materiais poliméricos (ver, Medicai Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Ainda noutro enquadramento, pode-se colocar um sistema de libertação controlada ou sustentada na proximidade de um alvo de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, por exemplo, a coluna espinal, o cérebro ou o tracto gastrointestinal, requerendo assim apenas uma fraeção da dose sistémica. 114
As composições da presente invenção podem eventualmente conter uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para assim providenciar a forma para administração apropriada ao animal. Esse excipiente farmacêutico pode ser um diluente, um agente de suspensão, um agente de solubilização, um ligante, um desintegrante, um conservante, um agente corante, um lubrificante e similares. 0 excipiente farmacêutico pode ser um liquido, tal como água ou um óleo, incluindo os óleos de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tais como, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. 0 excipiente farmacêutico pode ser soro fisiológico, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, tal co, queratina, silica coloidal, ureia e similares. Além disso, pode-se utilizar auxiliares de estabilização, espessamento, lubrificação e agentes corantes. Num enquadramento, o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico está esterilizado quando administrado a um animal. A água é um excipiente particularmente útil quando se administra intravenosamente um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. As soluções salinas e a dextrose aquosa e as soluções de glicerol podem também ser utilizadas como excipientes líquidos, particularmente, para soluções injectáveis. Os excipientes farmacêuticos apropriados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado, glicerol, propileno-glicol, água etanol e similares. As composições da presente invenção, se desejado, podem também conter quantidades menores de agentes de molhagem ou de emulsão ou agentes de tamponamento do pH. Exemplos específicos de veículos e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que podem ser utilizados para formular as formas de dosagem oral estão descritos no 115
Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) .
As composições da presente invenção podem ter a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma apropriada para ser utilizada. Num enquadramento, a composição está sob a forma de uma cápsula (ver, por exemplo, a patente norte-americana N°. 5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed. 1995), aqui incorporada como referência.
Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos são formulados de acordo com processos de rotina sob a forma de uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para ser utilizado oralmente pode estar sob a forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina, pílulas, pastilhas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, grânulos, pós, emulsões, xaropes ou elixires, por exemplo. Quando um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico é incorporado em comprimidos orais, esses comprimidos podem ser prensados, comprimidos triturados, com revestimento entérico, com revestimento de açúcar, revestidos com uma película, prensados de várias formas ou serem comprimidos em várias camadas. As técnicas e as composições para a preparação de formas de dosagem oral sólidas estão descritas em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, eds., 2a ed.) publicada por Mareei Dekker, Inc. As técnicas e composições para a preparação de comprimidos 116 (prensados e moldados), cápsulas (gelatina mole e dura) e pílulas estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16a ed., Mack Publishing, Easton, Pa. 1980).
As formas de dosagem oral líquidas incluem soluções, emulsões, suspensões aquosas e não aquosas e soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes, eventualmente, contendo um ou mais dissolventes apropriados, conservantes, agentes emulsio-nantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e similares. As técnicas e as composições para a preparação de formas de dosagem oral líquidas estão descritas em Pharmaceutical Dosage Forms. Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, eds.) publicada por Mareei Dekker, Inc.
Quando um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico se destina a ser injectado parentericamente, pode estar, por exemplo, sob a forma de uma solução esterilizada isotónica. Alternativamente, quando um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico se destina a ser inalado, pode ser formulado sob a forma de um aerossol anidro ou pode ser formulado numa solução aquosa ou parcialmente aquosa.
Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico administrado oralmente pode conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, tais como, frutose, aspartamo ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como, hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou de cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para se obter uma preparação farmacêutica que tenha bom sabor. Além disso, quando na forma de comprimido ou de pílula, as composições 117 podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal, providenciando assim uma acção sustentada ao longo de um período de tempo alongado. Selectivamente, as membranas permeáveis que rodeiam um composto que se torna activo osmoticamente são também apropriadas para composições administradas oralmente. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente circundante da cápsula é embebido pelo composto, que aumenta de volume para deslocar o agente ou a composição do agente através de uma abertura. Estas plataformas de libertação podem providenciar um perfil de libertação de ordem praticamente zero em oposição aos perfis com picos de formulações de libertação imediata. Um material que retarda a libertação no tempo, tal como, monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol também pode ser utilizado. As composições orais podem incluir excipientes normalizados, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódica, celulose e carbonato de magnésio. Num enquadramento, os excipientes têm grau farmacêutico.
Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos podem ser formulados para administração intravenosa. Normalmente, as composições para administração intravenosa compreendem um tampão aquoso isotónico esterilizado. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente de solubilização. Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para administração intravenosa pode eventualmente incluir um anestésico local, tal como benzocaína ou prilocaína para diminuir a dor no sítio da injecção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos quer separadamente quer misturados em conjunto numa única forma de dosagem, por exemplo, como um pó liofilizado anidro ou um concentrado isento de água, numa embalagem hermeticamente selada, tal 118 como uma ampola ou uma saqueta indicando a quantidade de agente activo. Quando um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico se destina a ser administrado por infusão, pode ser dispensado, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água ou soro esterilizados de grau farmacêutico. Quando um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico é administrado por injecção pode-se dar uma ampola de água esterilizada para injecção ou soro de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico pode ser administrado por meio de libertação controlada ou libertação sustentada ou por meio de dispositivos de libertação que são conhecidos na técnica. Exemplos deles incluem, mas não se limitam aos descritos nas patentes norte-americanas N°s. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, cada uma das quais é incorporada aqui como referência. Essas formas de dosagem podem ser utilizadas para providenciar a libertação controlada ou sustentada de um ou mais ingredientes activos utilizando, por exemplo, celulose hidroxipropilmetílica, outras matrizes de polímero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em múltiplas camadas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação entre elas, para se obter o perfil de libertação desejado em várias proporções. As formulações de libertação controlada ou sustentada apropriadas conhecidas na técnica, incluindo as descritas aqui, podem ser facilmente seleccionadas para serem utilizadas com os ingredientes activos da presente invenção. A presente invenção engloba assim formas de dosagem unitárias únicas, apropriadas para administração oral, tal como, mas não se limitando, a 119 comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel e pilulas, que são adaptadas para libertação controlada ou sustentada.
As composições farmacêuticas de libertação controlada ou sustentada podem ter um objectivo comum de melhorar a terapia com um fármaco em relação a outras terapias feitas com as suas contrapartes de libertação não controlada ou não sustentada. Num enquadramento, uma composição de libertação controlada ou sustentada compreende uma quantidade mínima de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para tratar ou prevenir o estado clínico ou um seu sintoma num período mínimo de tempo. As vantagens das composições de libertação controlada ou sustentada incluem uma actividade prolongada do fármaco, a redução da frequência da dose e o aumento da tolerância. Além disso, as composições de libertação controlada ou sustentada podem afectar facilmente o tempo do início da acção ou outras características, tais como, níveis no sangue do composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico e podem assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
As composições de libertação controlada ou sustentada podem libertar inicialmente uma quantidade de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico que produz prontamente o efeito terapêutico ou profilático desejado e gradualmente e continuamente libertam outras quantidades do composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático ao longo de um período de tempo prolongado. Para manter um nível constante do composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico no corpo, o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico pode ser libertado a partir da forma de dosagem a uma taxa que irá substituir a quantidade de composto de piperidina substituído no grupo 120 heterocíclico que está a ser metabolizada e excretada do corpo. A libertação controlada ou sustentada de um ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições incluindo, mas não se limitando, a alterações do pH, alterações da temperatura, concentração ou disponibilidade das enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou compostos. A quantidade de composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico que é eficaz para o tratamento ou a prevenção de um estado clínico pode ser determinada por técnicas clínicas normalizadas. Além disso, eventualmente podem utilizar-se ensaios in vitro e/ou in vivo para ajudar a identificar os intervalos de dosagem óptimos. A dose precisa a ser utilizada vai depender também, por exemplo, da via de administração e da gravidade do estado clínico e pode ser decidida de acordo com a opinião do médico e/ou as circunstâncias de cada um dos animais. Noutros dos seus exemplos ocorrerão necessariamente variações consoante o peso e o estado físico (por exemplo, da função hepática e renal) do animal a ser tratado, do problema a ser tratado, da severidade dos sintomas, da frequência do intervalo de dosagem, da presença de quaisquer efeitos colaterais danosos e do composto particular utilizado, entre outras coisas.
As quantidades eficazes de dosagem apropriadas, contudo, variam entre cerca de 0,01 mg/kg do peso do corpo até cerca de 3.000 mg/kg do peso do corpo do animal, por dia, embora normalmente variem entre cerca de 0,01 mg/kg do peso do corpo até cerca de 2.500 mg/kg do peso do corpo do animal, por dia ou entre cerca de 0,01 mg/kg do peso do corpo até cerca de 1.000 mg/kg do peso do corpo do animal, por dia. Num enquadramento, a quantidade de dosagem eficaz é de cerca de 100 mg/kg do peso do corpo do animal, por dia ou menos. 121
Noutro enquadramento, a quantidade de dosaqem eficaz é de cerca de 0,01 mg/kg do peso do corpo até cerca de 100 mg/kg do peso do corpo do animal, por dia, de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, noutro enquadramento, cerca de 0,02 mg/kg do peso do corpo até cerca de 50 mg/kg do peso do corpo do animal, por dia e noutro enquadramento, cerca de 0,025 mg/kg do peso do corpo até cerca de 20 mg/kg do peso do corpo do animal por dia. A administração pode ser sob a forma de uma dose única ou uma dose dividida. Num enquadramento, uma quantidade de dose eficaz administra-se de 24 em 24 horas até desaparecer esse estado clínico. Noutro enquadramento, uma quantidade de dose eficaz administra-se de 12 em 12 horas até desaparecer esse estado clínico. Noutro enquadramento, uma quantidade de dose eficaz administra-se de 8 em 8 horas até desaparecer esse estado clínico. Noutro enquadramento, uma quantidade de dose eficaz administra-se de 6 em 6 horas até desaparecer esse estado clínico. Noutro enquadramento, uma quantidade de dose eficaz administra-se de 4 em 4 horas até desaparecer esse estado clínico. As quantidades de dosagem eficazes aqui descritas referem-se às quantidades totais administradas; isto é, se se administrar mais do que um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, as quantidades de dose eficazes correspondem à quantidade total administrada.
Quando uma célula capaz de expressar o receptor SRO-1 contacta com um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico in vitro, a quantidade eficaz para a inibição ou a activação da função do receptor SRO-1 numa célula, variará normalmente entre cerca de 1CT12 mole/L até cerca de IO”4 mole/L, num enquadramento, entre cerca de 10”12 mole/L até cerca de 10”5 mole/L, noutro enquadramento, entre cerca de 122 10”12 mole/L até cerca de 10“6 mole/L e noutro enquadramento, entre cerca de IO”12 mole/L até cerca de 1CT9 mole/L de uma solução ou suspensão de um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, o volume de solução ou da suspensão que contém o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico estará entre cerca de 0,01 pL até cerca de 1 mL. Noutro enquadramento, o volume da solução ou da suspensão será de cerca de 200 pL.
Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma afinidade de ligação (Ki) para o receptor de SRO-1 humano de cerca de 1.000 nM ou menos num enquadramento ou de cerca de 500 nM ou menos noutro enquadramento, cerca de 100 nM ou menos noutro enquadramento, cerca de 50 nM ou menos noutro enquadramento ou cerca de 20 nM ou menos noutro enquadramento ou de cerca de 5 nM ou menos noutro enquadramento. A afinidade de ligação Ki pode ser medida pelas formas conhecidas na técnica, por exemplo, por meio de um ensaio utilizando membranas de células HEK-293 recombinantes que expressam o receptor SRO-1.
Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 300 até cerca de 0,1 para a ligação aos receptores SRO-1. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 300 até cerca de 100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 100 até cerca de 35. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 35 até cerca de 20. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de 123 cerca de 20 até cerca de 15. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (mM) de cerca de 15 até cerca de 10. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 10 até cerca de 4. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 4 até cerca de 1. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 1 até cerca de 0,4. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 0,4 até cerca de 0,1 ou menos. A CE50 de GTP SRO-1 é a concentração de um composto que providencia 50 % da resposta máxima de um composto num receptor SRO-1. Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão normalmente uma CE5o (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 5.000 até cerca de 0,1 para estimular a função do receptor SRO-1. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 5.000 até cerca de 1.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 1.000 até cerca de 100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE5o (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 100 até cerca de 80. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 80 até cerca de 50. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina 124 substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 50 até cerca de 35. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 35 até cerca de 15. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 15 até cerca de 10. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 10 até cerca de 4. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE5o (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 4 até cerca de 1. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 1 até cerca de 0,4. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE5o (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 0,4 até cerca de 0,1 ou menos.
Emax (%) de GTP SRO-1 é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por nociceptina, um agonista padrão SRO-1. Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um Emax (%) de GTP SRO-1 de cerca de 50 % até cerca de 110 %. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP de SRO-1 de cerca de 50 % até cerca de 75 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP SRO-1 de cerca de 75 % até cerca de 85 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP SRO-1 de cerca de 85 % até 125 cerca de 95 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP SRO-1 de cerca de 95 % até cerca de 100 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP SRO-1 de cerca de 100 % até cerca de 110 % ou mais.
Quando uma célula capaz de expressar os receptores de opióide μ contacta com um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico in vitro, a quantidade eficaz para inibir ou activar a função dos receptores de opióide μ numa célula, variará de cerca de 10“12 mole/L até cerca de 10“4 mole/L num enquadramento, de cerca de 10“12 mole/L até cerca de 10~5 mole/L noutro enquadramento, de cerca de 10~12 mole/L até cerca de 10~6 mole/L noutro enquadramento e de cerca de 1CT12 mole/L até cerca de 10~9 mole/L de uma solução ou suspensão de um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, o volume de solução ou de suspensão que compreende o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico variará de cerca de 0,01 pL até cerca de 1 mL. Noutro enquadramento, o volume da solução ou da suspensão será de cerca de 200 pL.
Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma afinidade de ligação (KJ para os receptores humanos do opióide μ de cerca de 1.000 nM ou menos num enquadramento ou de cerca de 500 nM ou menos noutro enquadramento, cerca de 100 nM ou menos noutro enquadramento, cerca de 50 nM ou menos noutro enquadramento, ou cerca de 20 nM ou menos noutro enquadramento ou de cerca de 5 nM ou menos noutro enquadramento.
Geralmente, quanto mais baixo for o valor de Ki, mais eficazes serão os compostos de piperidina substituídos nos 126 grupos heterocíclicos no tratamento de um estado clínico, tal como dor ou diarreia. Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 3.000 até cerca de 0,1 para a ligação aos receptores do opióide μ. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 3.000 até cerca de 1.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 1.000 até cerca de ' 650. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 650 até cerca de 525. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 525 até cerca de 250. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (mM) de cerca de 250 até cerca de 100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 100 até cerca de 10. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 10 até cerca de 1. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 1 até cerca de 0,1 ou menos. A CE50 de GTP μ é a concentração de um composto que providencia 50 % da resposta máxima para o composto num receptor de opióide μ. Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão normalmente uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 5.000 até cerca de 0,1 para 127 estimular a função do receptor de opióide μ. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE5o (nM) de GTP μ de cerca de 5.000 até cerca de 4.100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 4.100 até cerca de 3.100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 3.100 até cerca de 2.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 2.000 até cerca de 1.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 1.000 até cerca de 100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 100 até cerca de 10. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 10 até cerca de 1. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 1 até cerca de 0,4. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 0,4 até cerca de 0,1 ou menos.
Emax (%) de GTP μ é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por DAMGO, um agonista padrão de μ. Geralmente, o valor de Emax (%) de GTP μ mede a eficácia de um composto para tratar ou prevenir um estado clínico, tal como, dor ou diarreia. Normalmente, os 128 compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um Emax (%) de GTP μ de cerca de 10 % até cerca de 100 %. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP μ de cerca de 10 % até cerca de 20 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP μ de cerca de 20 % até cerca de 50 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP μ de cerca de 50 % até cerca de 65 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP μ de cerca de 65 % até cerca de 75 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP μ de cerca de 75 % até cerca de 88 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP μ de cerca de 88 % até cerca de 100 % ou mais.
Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 até cerca de 10 para os receptores k. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos não terão actividade. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 até cerca de 5.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 5.000 até cerca de 1.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 1.000 até cerca de 500. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos 129 grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 500 até cerca de 300. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (mM) de cerca de 300 até cerca de 100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 100 até cerca de 50. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 50 &lt; até cerca de 20. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 20 &lt; até cerca de 15. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 15 até cerca de 10 ou menos. A CE5o de GTP κ é a concentração de um composto que providencia 50 % da resposta máxima para o composto num receptor κ. Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão normalmente uma CE5o (nM) de GTP κ de cerca de 10.000 até cerca de 10 para estimular a função do receptor de opióide κ. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 10.000 até cerca de 5.000.
Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 5.000 até cerca de 2.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 2.000 até cerca de 1.500. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5q (nM) de GTP κ de cerca de 1.500 até cerca de 800. Noutro 130 enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 800 até cerca de 500. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 500 até cerca de 300. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 300 até cerca de 100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 100 até cerca de 50. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 50 até cerca de 25. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP κ de cerca de 25 até cerca de 10 ou menos.
Emax (%) de GTP κ é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por U69.593. Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um Emax (%) de GTP κ de cerca de 15 % até cerca de 100 %. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ de cerca de 15 % até cerca de 30 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ de cerca de 30 % até cerca de 40 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ de cerca de 40 % até cerca de 45 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ de cerca de 45 % até cerca de 75 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ de cerca de 75 % até cerca de 90 %. Noutro enquadramento, os compostos de 131 piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ de cerca de 90 % até cerca de 100 % ou mais.
Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 até cerca de 10 para os receptores δ. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos não terão actividade. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 até cerca de 9.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 9.000 até cerca de 7.500. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 7.500 até cerca de 6.500. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 6.500 até cerca de 5.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (mM) de cerca de 5.000 até cerca de 3.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 3.000 até cerca de 2.500. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 2.500 até cerca de 1.000. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 1.000 até cerca de 500. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de 132 cerca de 500 até cerca de 350. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 350 até cerca de 250. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 250 até cerca de 100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 100 até cerca de 10 ou menos. A CE50 de GTP δ é a concentração de um composto que providencia 50 % da resposta máxima de um composto num receptor δ. Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão normalmente uma CE5o (nM) de GTP δ de cerca de 10.000 até cerca de 10 para estimular a função do receptor de opióide δ. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP δ de cerca de 10.000 até cerca de 1.000.
Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 1.000 até cerca de 100. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 100 até cerca de 90. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 90 até cerca de 50. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP δ de cerca de 50 até cerca de 25. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5q (nM) de GTP δ de cerca de 25 até cerca de 10 ou menos. 133
Emax (%) de GTP δ é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por met-encefalina. Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um Emax (%) de GTP δ de cerca de 10 % até cerca de 110 %. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ de cerca de 10 % até cerca de 30 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ de cerca de 30 % até cerca de 50 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ de cerca de 50 % até cerca de 75 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ de cerca de 75 % até cerca de 90 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ de cerca de 90 % até cerca de 100 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ de cerca de 100 % até cerca de 110 % ou mais.
Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos podem ser analisados in vitro ou in vivo para avaliar a desejada actividade terapêutica ou profilática antes de serem utilizados em seres humanos. Os sistemas de modelos de animais podem ser utilizados para demonstrar a segurança e a eficácia.
Os processos da presente invenção para o tratamento ou a prevenção de um estado clínico de um animal que disso necessite podem ainda contemplar a co-administração a esse animal, que está a tomar um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico (isto é, um primeiro 134 agente terapêutico), um segundo agente terapêutico. Num enquadramento, o segundo agente terapêutico é administrado numa quantidade eficaz.
Uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico será conhecida na técnica consoante o agente. Contudo, está bem dentro do âmbito do conhecimento dos especialistas na matéria determinar o intervalo de quantidades óptimas e eficazes do segundo agente terapêutico. Num enquadramento da presente invenção, quando se administra um segundo agente terapêutico a um animal para o tratamento de um estado clinico (por exemplo, dor), a quantidade eficaz mínima do composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico será inferior à sua quantidade eficaz mínima se não se administrar o segundo agente terapêutico. Neste enquadramento, o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico e o segundo agente terapêutico podem actuar em sinergia para tratar ou prevenir um estado clínico. 0 segundo agente terapêutico pode ser, mas não se limita a um agonista de opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-inflamatório não esteróide, um agente anti-enxaqueca, um inibidor de Cox II, um inibidor de 5-lipoxigenase, um anti-emético, um bloqueador β-adrenérgico, um anti-convulsivo, um anti-depressivo, um bloqueador do canal de Ca2+, um agente anti-cancro, um agente para o tratamento ou a prevenção da IU, um agente para o tratamento ou a prevenção de ansiedade, um agente para o tratamento ou a prevenção de distúrbios da memória, um agente para o tratamento ou a prevenção de obesidade, um agente para o tratamento ou a prevenção de obstipação, um agente para o tratamento ou a prevenção de tosse, um agente para o tratamento ou a prevenção de diarreia, um agente para o tratamento ou a prevenção de pressão sanguínea elevada, um 135 agente para o tratamento ou a prevenção de epilepsia, um agente para o tratamento ou a prevenção de anorexia/caquexia, um agente para o tratamento ou a prevenção de abuso de drogas, um agente para o tratamento ou a prevenção de úlceras, um agente para o tratamento ou a prevenção de DII, um agente para o tratamento ou a prevenção de SII, um agente para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de adição, um agente para o tratamento ou a prevenção de doença de Parkinson e parquinsonismo, um agente para o tratamento ou a prevenção de acidente vascular cerebral, um agente para o tratamento ou a prevenção de epilepsia, um agente para o tratamento ou a prevenção de condições pruriticas, um agente para o tratamento ou a prevenção de psicose, um agente para o tratamento ou a prevenção d coreia de Huntington, um agente para o tratamento ou a prevenção de ELA, um agente para o tratamento ou a prevenção de um distúrbios cognitivos, um agente para o tratamento ou a prevenção de enxaqueca, um agente para o tratamento, prevenção ou inibição de vómitos, um agente para o tratamento ou a prevenção de discinésia, um agente para o tratamento ou a prevenção de depressão ou qualquer mistura destes estados clinicos.
Exemplos de agonistas de opióides úteis incluem, mas não se limitam, a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextro-moramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil-tianbuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxi-petidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levo-fenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, 136 narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas.
Em certos enquadramentos, o agonista de opióide selecciona-se entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem, mas não se limitam, a agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como, aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ceto-profeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem, mas não se limitam às classes químicas de analgésicos, anti-piréticos, fármacos anti-inflamatórios não esteróides: derivados de ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisalicilato de magnésio e colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, 137 sulfasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; indole e ácidos acéticos de indeno, incluindo indometacina, sulindac, e etodolac; ácidos acéticos de heteroarilo, incluindo tolmetina, diclofenac, e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxi-fentartazona); alcanonas, incluindo nabumetona; um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas. Para uma descrição mais detalhada dos FAINEs, ver Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Anti - inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman &amp; Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9a ed 1996); e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti - Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19a ed. 1995) , que são aqui incorporadas na sua totalidade como referência.
Exemplos de inibidores de Cox II úteis e inibidores de 5-lipoxigenase úteis, assim como das suas combinações, estão descritos na patente norte-americana N°. 6.136.839, que se incorpora aqui na sua totalidade como referência. Exemplos de inibidores de Cox II incluem, mas não se limitam a celecoxib, DUP-697, flosulide, meloxicam, 6-MNA, L-745337, rofecoxib, nabumetona, nimesulide, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulide, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas. 138
Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis incluem, mas não se limitam, a alpiropride, bromocriptina, di-hidroergotamina, dolasetron, ergocormina, ergocominina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisuride, lomerizina, metilergonovina, metisergide, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, riza-triptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano, um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas.
Exemplos de agentes anti-convulsivos úteis incluem, mas não se limitam a acetilfeneturide, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atro-lactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, deci-memida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptophan, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilo-hidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturide, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato sódico, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenide, sultiame, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina, zonisamida, um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas. 139
Exemplos de bloqueadores do canal de Ca2+ úteis incluem, mas não se limitam a bepridilo, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, ni-cardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lome-rizina, benciclano, etafenona, fantofarona, per-hexilina, um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de IU incluem, mas não se limitam a propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, diciclo-mina, um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de ansiedade incluem, mas não se limitam a benzodiazepinas, tais como, alprazolam, brotizolam, clor-diazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, e triazolam; agentes não benzodiazepinicos, tais como, buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, e zaleplon; tranquilizantes, tais como, barbituatos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, meto-hexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, e tiopental; carbamatos de propanodiol, tais como, meprobamato e tibamato; um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas. 140
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de diarreia incluem, mas não se limitam, a difenoxilato, loperamida, um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de epilepsia incluem, mas não se limitam a carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, tri-metadiona, benzodiazepinas, γ-vinil-GABA, acetazolamida, felbamato, um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção do abuso de drogas incluem, mas não se limitam a metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, bupre-norfina, um agonista de opiato, 3-fenoxipiridina, cloridrato de acetato de levometadilo, antagonistas de serotonina, um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer uma das suas misturas.
Exemplos de agentes anti-inflamatórios não esteróides, inibidores de 5-lipoxigenase, anti-eméticos, bloqueadores β-adrenérgicos, anti-depressivos e agentes anti-cancro são conhecidos na técnica e podem ser seleccionados pelos especialistas na matéria. Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de memória, obesidade, obstipação, tosse, pressão sanguínea elevada, anorexia/caquexia, úlceras, DII, SII, distúrbios de adição, doença de Parkinson e parquinsonismo, acidentes vasculares cerebrais, epilepsia, estados clínicos pruríticos, psicose, coreia de Huntington, ELA, distúrbios cognitivos, enxaqueca, discinésia, depressão e/ou tratamento, prevenção 141 ou inibição de vómito incluem os que são conhecidos na técnica e podem ser seleccionados por especialistas na matéria.
Um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico e o segundo agente terapêutico combinados podem actuar quer aditivamente, quer sinergicamente para tratar o mesmo estado clínico ou podem actuar independentemente um do outro, de tal forma que o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico trata ou previne um primeiro estado clínico e o segundo agente terapêutico trata ou previne um segundo estado clínico. Num enquadramento, um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico é administrado concorrentemente com um segundo agente terapêutico, como uma composição simples compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico e uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico. Alternativamente, uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico e uma segunda composição que compreende uma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico são administrados concorrentemente. Noutro enquadramento, uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico administra-se antes ou a seguir da administração de uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico. Neste enquadramento, o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico administra-se enquanto o segundo agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico ou o segundo agente terapêutico é administrado enquanto o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico exerce o seu efeito terapêutico para o tratamento ou prevenção de um estado clínico. 142
Uma composição da presente invenção prepara-se por um processo que compreende a mistura de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A mistura pode ser feita utilizando processos conhecidos para misturar um composto (ou um derivado) e um veículo ou um excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico está presente na composição numa quantidade eficaz. 4.9 Estojos A presente invenção tem ainda por objecto estojos que podem simplificar o manuseamento e a administração a um animal de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico .
Um estojo típico da presente invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. Num enquadramento, a forma dosagem unitária compreende uma primeira embalagem, que pode estar esterilizada, contendo uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 estojo pode ainda compreender um rótulo ou instruções impressas que instruem sobre a utilização do composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para tratar ou prevenir um estado clínico. 0 estojo pode ainda conter uma forma de dosagem unitária de um segundo agente terapêutico, por exemplo, uma segunda embalagem contendo uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista 143 farmacêutico. Noutro enquadramento, o estojo compreende uma embalagem contendo uma quantidade eficaz de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, uma quantidade efixcaz de um segundo agente terapêutico e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos do segundo agente terapêutico incluem, mas não se limitam, aos listados antes.
Os estojos da presente invenção podem ainda compreender um dispositivo que é útil para a administração das formas de dosagem unitárias. Exemplos desses dispositivos incluem, mas não se limitam a uma seringa, um saco de gotejamento, um adesivo, um inalador e um saco de pomada.
Os exemplos que se seguem foram feitos para ajudar à compreensão da presente invenção e não foram construídos como limitando especificamente a presente invenção descrita e reivindicada aqui. Variações da presente invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes agora conhecidos ou desenvolvidos mais tarde, que estariam dentro da especialidade dos especialistas na matéria e as alterações na formulação ou alterações na concepção experimental são consideradas como estando dentro do âmbito da presente invenção e aqui incorporadas.
5. EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da presente invenção e não foram construídos para, de nenhuma forma, limitar as reivindicações. Os exemplos que não estão compreendidos nas reivindicações em anexo representam exemplos de referência. 144 5.1 Exemplo 1
Preparou-se 7-bromo-acenaftaleno (AB) de acordo com um processo conhecido na literatura pelos especialistas na matéria (Bachmann et al., &quot;Synthesis of 4,4-Metilenephenanthrene,&quot; J.A.C.S. 63: 204-206 (1941)). Adicionou-se o composto de fórmula AB a 20 mL de acetonitrilo. Depois, adicionou-se a mistura, numa só porção, a uma solução de 100 mL do composto de fórmula AA, piperidina-4-ona (1,20 g, 7,8 mmole, Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.) e DIEA (4,1 mL, 23,4 mmole, Sigma-Aldrich). Aqueceu-se esta mistura, à temperatura de refluxo, durante 48 h, arrefeceu-se para cerca de 25 °C e absorveu-se em gel de sílica, para se obter resíduos a que se fez uma cromatografia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:MeOH a 100 % : 0 % até EtOAc:MeOH a 0 % : 100 % (COMBIFLASH, Teledyne Isco, Inc., Lincoln, Nebr.). Combinaram-se as fracções do produto e concentraram-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 1,31 g do composto de fórmula AC, determinando-se que era cerca de 90 % puro, por meio de cromatografia líquida/espectrometria de massa (&quot;CL/EM&quot;) (rendimento de 44,3 %) . A identidade do composto de fórmula AC, l-(l,2-di-hidroacenaftilen-l-il)piperidin-4-ona, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM. 145
Composto AC: RMN do δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,68 (2H, m) , 7,47 (4H, m) , 5,04 (1H, m) , 3,39 (2H, m) , 2,86 (2H, m) , 2,70 (2H, m) , 2,45 (4H, m); CL/EM (90,1 %, tr = 2,434 min), m/z = 252.2 [M+H]+ (Cale: 251,3). 5.2 Exemplo 2
BA BB 5 29
Comprou-se l-ciclo-octilpiperidin-4-ona (composto de fórmula BA) na Vasudha Pharma Chem LTD (Hyderabad, Andhra Pradesh, índia).
Fez-se uma suspensão do composto de fórmula BA (10,00 g, 48,0 mmole) e o-fenilenodiamina (10,38 g, 96,0 mmole, Sigma-Aldrich) em 200 mL de cloreto de metilo. A esta mistura, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(OAc)3, 30,42 g, 144,0 mmole, Acros Organics, Geel, Bélgica) e ácido acético (10 mL). Agitaram-se estes ingredientes, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 24 h e depois extraiu-se a mistura reaccional 10 vezes com cerca de 200 mL de água de cada vez. Secou-se a camada orgânica (MgS04), filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 9,48 g do composto de fórmula BB, sob a forma de um óleo cor-de-laranja claro (rendimento de 65,6 %) . 146 A identidade do composto de fórmula BB, N1- (1-ciclo-octilpiperidin-4-il)benzeno-1,2-diamina, foi confirmada utilizando CL/EM.
Composto BB: CL/EM (95 %, tr = 1,832 min) , m/z = 301,1 [M+H]+ (Cale: 302,2).
Adicionou-se o composto de fórmula BB (14,40 g, 47,84 mmole) a 100 mL de DCE anidro. Adicionou-se a esta mistura, gota a gota, uma solução de dicloreto de malonilo (10,1 g, 71,77 mmole, Sigma-Aldrich), em 200 mL de DCE anidro. Agitou-se magneticamente a mistura resultante, em atmosfera de árgon, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 1 h. Aqueceu-se então a mistura para 60 °C, durante 10 h. Arrefeceu-se então a mistura para uma temperatura de cerca de 25 °C e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Adicionou-se o material remanescente a 300 mL de metanol e absorveu-se em gel de silica, para se obter resíduos a que se fez uma cromatograf ia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:MeOH a 100 %:0 % até EtOAc:MeOH a 0 %:100 %. Combinaram-se as fraeções do produto e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 10,0 g do composto 5 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido cor-de-laranja claro (rendimento de 58 %). A identidade do composto 5 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-1H-benzo[b] [1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do ^ e CL/EM.
Composto de piperidina 5 substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,43 (1H, m), 7,26 (2H, m), 7,14 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,37 (4H, m) , 3,10- 147 2,99 (3Η, m), 2,69 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,87-1,46 (14H, m); CL/EM (100 %, tr = 4, 944 min) , m/z = 370,4 [M+H]+ (Cale: 369, 5) .
Adicionou-se o composto 5 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (1 g) a 20 mL de metanol. Adicionou-se-lhe 1 eq de HC1 4M em 1,4-dioxano. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e triturou-se o sólido resultante, lavou-se com metanol e filtrou-se. Secou-se este material a pressão reduzida, para se obter 0,55 g de cloridrato do composto 5 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (rendimento de 50 %) .
Adicionou-se o composto 5 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (60 mg, 0,163 mmole) e K2CO3 (45 mg, 0,036 mmole) a 2 mL de DMF, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Adicionou-se-lhe iodeto de metilo (20 pL, 0,32 mmole, TCI America, Portland, Oreg.) e agitou-se a mistura, durante 16 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Depois, adicionou-se água à mistura, que foi então extraída com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de clorofórmio:MeOH a 100 %:0 % até clorofórmio:MeOH a 10 %:90 % e combinaram-se as fraeções do produto e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. O adicionou-se o resíduo a 1 mL de EtOAc. Adicionou-se-lhe 0,5 mL de HC1 4M, em EtOAc. Concentrou-se esta mistura até à secagem, a pressão reduzida e triturou-se o sólido resultante com EtOAc:MeOH a 10:1 e filtrou-se. Concentrou-se o resíduo até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 9,8 mg do cloridrato do composto 29 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (rendimento de 14,3 %) . 148 A identidade do composto 29 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-5-metil-1/í-benzo [b] [1,4] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM.
Composto 29 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, DMSO-de) : 9,74 (1H, s largo), 7,55 (2H, m) , 7,41 (1H, m) , 7,35 (1H, m) , 4,32 (1H, m) , 3,41 (2 H, d, J= 8,0 Hz), 3,31 (3H, s) , 3,15 (2H, m) , 2,98 (2H, d, J= 8,0 Hz), 2,63 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,94 (2 H, m) , 1,31-1,70 (15H, cm); CL/EM (100 %, tr= 1,89 min), m/z = 384,0 [M+H]+ (Cale: 383).
O di-cloridrato do composto 30 de piperidina substituído no grupo heterocíclico foi preparado tal como descrito antes excepto no facto de se ter utilizado 5-cloropiridino-2,3-diamina (BD) em vez de o-fenilenodiamina. A identidade do composto 30 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 8-cloro-l- (l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-lH-pirido[3,2-b]-[1,4]-diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM.
Composto 30 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do ΧΗ: δΗ (300 MHz, CD3OD): 8,37 (1H, d, J= 149 2,4 Hz) , 8,02 (1H, d, J= 2,4 Hz), 4,21 (1H, m) , 3,56-3, 41 (4H, m) , 3,19- -3,13 (3H, m) , 2,88-2,65 (2 H, m) , 2,21-1, 52 (16H , m) , . m/z = = 405 [M+H]+ (Cale : 404,9). 0 composto de fórmula BD foi preparado como se segue. Agitou-se, em atmosfera de hidrogénio, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 2 h, uma mistura do composto de fórmula BC (5-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1.736 mg, 10 mmole, Sigma-Aldrich) e platina em carvão a 2 % (200 mg, Sigma-Aldrich), em metanol (20 mL) . Depois de se filtrar a Pt/C e de se lavar com EtOAc, concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Lavou-se o sólido resultante com n-hexano : éter de dietilo a 1:1, filtrou-se, lavou-se com n-hexano e secou-se, a pressão reduzida, a uma temperatura de cerca de 25 °C, para se obter o composto de fórmula BD, sob a forma de um sólido castanho claro (rendimento de 88 %). A identidade do composto de fórmula BD foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto BD: RMN do ΧΗ: δΗ (300 MHz, DMSO) : 7,21 (1H, d, J= 1,2 Hz), 6,69 (1H, d, J= 1,2 Hz), 5,57 (2H, m) , 5,01 (2H, m) .
2HCI 150 0 di-cloridrato do composto 31 de piperidina substituído no grupo heterocíclico foi preparado tal como descrito antes, excepto no facto de se ter utilizado 5-bromopiridino-2,3-diamina em vez de 5-cloropiridino-2,3-diamina. A identidade do composto 31 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 8-bromo-l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-1H-pirido[3,2-b] [1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 31 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (300 MHz, CD3OD): 8,45 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,12 (1H, d, J= 2,1 Hz), 4,19 (1H, m) , 3,52-3,41 (4H, m), 3,19-3,13 (3H, m), 2,69 (2H, m), 2,20-1,48 (16H, m), m/z = 450,9 [M+H]+ (Cale: 449,4). 5.3 Exemplo 3
De uma maneira semelhante ao exemplo 2, prepararam-se os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos que se seguem, a partir do composto de fórmula
BB
H
6
Preparou-se o composto 6 de piperidina substituído no grupo heterocíclico utilizando dicloreto de oxalilo (8,37 g, 151 66,44 mmole, Sigma-Aldrich) em vez de dicloreto de malonilo. A identidade do composto 6 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1- (l-ciclo-octilpiperidin-4-il)quinoxalino-2,3{1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 6 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,81 (1H, m) , 7,31 (3H, m), 3,57 (3H, m), 3,43 (2H, m), 3,22 (2H, m), 2,17 (4H, m), 1,99 (4H, m), 1,78-1,46 (14H, m); CL/EM (100 %, tr= 5,011 min), m/z = 356,3 [M+H]+ (Cale: 355,5).
Preparou-se o composto 7 de piperidina substituído no grupo heterocíclico utilizando dicloreto de 2,2-dietil-malonilo (Sigma-Aldrich) em vez de dicloreto de malonilo. A identidade do composto 7 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-3,3-dietil-lH-benzo [b] [1,4] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 7 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD): 7,30 (2H, m) , 6,99 (1H, m), 6,80 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,50 (3H, m), 2,41 (2H, m) , 2,21 (1H, m) , 2,10-1,41 (21H, m) , 1,10 (6H, m) ; 152 CL/EM (96,9 425,6). t 8, 655 min) , m/z 426,3 [M+H]+ (Cale: 5.4 Exemplo 4
O
A
X
CA
Preparou-se o composto de fórmula CA, l-(4-iso-propilciclo-hexil)piperidin-4-ona, de acordo com o processo descrito em S. Kolczewski et al., J. Med. Chem. 46: 255 (2003) .
De uma maneira semelhante aos exemplos 2 e 3, prepararam-se os seguintes compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos a partir do composto de fórmula CA:
153 9 A identidade do composto 9 de piperidina substituído no grupo heterociclico, 1-(1-(4-isopropilciclo-hexil)piperidin-4-il)quinoxalino-2,3[1H, AH)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1E e CL/EM.
Composto 9 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do δΗ (400 MHz , MeOD): 7,77 (1H , m ), 7,29 (3H, m), 3,70 (2H, m) , 3,38 (2H, m) , 3,26 (3H, m) , 2, 21 (1H, m), 2,13-1,90 (5H, m) , 1,78 (2H, m) , 1,55 (3H, m) , 1, 24 (2 H, m) , 0,98 (6H, m) ; CL/EM (100 %, tr =5,446 min ) , m/z = 370,4 [M+H]+ (Cale: 369,5).
10 A identidade do composto 10 de piperidina substituído no grupo heterociclico, 1-(1-(4-isopropilciclo-hexil)piperidin-4—il)-lH-benzo[b] [1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 10 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do 1H: δ h (400 MHz , MeOD): 7,57 (1H, m) , 7,39 (2H, m), 7,26 (1H, m), 4,29 (1H, m) , 3,59 (2H, m), 3,48 (1H, m) , 3,30- -3,07 (4H, m) , 2,89 (2H, m) , 2,17 (3H, m), 1, 91 (2H, m), 1, 72 (1H, m) , 1,51 (2H, m) , 1,18 (2H, m), 0,95 (6H, 154 m) ; CL/EM (100 %, tr = 5,538 min) , m/z = 384,3 [M+H]+ (Cale: 383,5).
11 A identidade do composto 11 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 3,3-dietil-l-(1-(4-isopropilciclo-hexil) -piperidin-4-il) -lE-benzo [b] [1,4] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1R e CL/EM.
Composto 11 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1 Η: δΗ (400 MHz , MeOD): 7,31 (2H, m) , 7,00 (1H, m), 6,81 (1H, m), 3,81-3,51 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,28 (2H, m), 2,41 (1H, m) , 2,20 (2H, s), 2,93 (7H, m) , 2,78 (3H, m), 2,59 (3H, m), 1,18 (8H, m), 0,99 (7H, m); CL/EM (100 %, tr= 9,045 min), m/z = 440,4 [M+H]+ (Cale: 439,6). 5.5 Exemplo 5
De uma maneira semelhante ao exemplo 3, preparou-se o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula AC: 155
12 A identidade do composto 12 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(1-(1,2-di-hidroacenaftilen-l-il)-piperidin-4-il)quinoxalino-2,3(1H,4A)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM. Composto 12 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 2Η: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7, , 83 (2 H, m), 7,65 (3H, m), 7,49 (1H , m) , 7,38 (1H, m), 7,16 ( 3H, m) , 6,51 (1H, m), 3,79 (2H, m) , 3,57-3,31 (2H, m) , 3,28-3 ,03 (6H, m) , 1,91 (2H, m) ; CL/EM (100 %, tr = 5,009 min) , m/z = 356,3 [M+H]+ (Cale: 355,5) 156 5.6 Exemplo 6
ii BC
Converteu-se o composto de fórmula BA no composto de fórmula DA, 4-amino-l/-ciclo-octilpiperidina, por processos conhecidos na técnica, por exemplo, os descritos na publicação internacional PCT N°. WO 2005/075459 AI de Euro-Celtique S.A., publicada em 18 de Agosto de 2005.
Dissolveu-se o composto de fórmula DA (2,00 g, 9,52 mmole) em 25 mL de metanol e carregou-se num recipiente de reacção em micro-ondas de alta pressão de 100 mL (MicroSYNTH Modelo HTR-300/6 S, Milestone Inc., Shelton, Conn.). Adicionou-se-lhe 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno (1,43 g, 9,52 mmole). Selou-se o recipiente, colocou-se num reactor de micro-ondas (MicroSYNTH), aqueceu-se com agitação, a 100 °C e 157 manteve-se a essa temperatura, durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatura de cerca de 25 °C, concentrou-se em sílica, para se obter resíduos a que se fez uma cromatografia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:MeOH a 100 %:0 % até EtOAc:MeOH a 50 %:50 %. Combinaram-se as fracções do produto e concentraram-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 1,57 g do composto de fórmula DB, sob a forma de um sólido cor-de-laranja brilhante. A identidade do composto de fórmula DB, 1-ciclo-octil-N-(5-fluoro-2'-nitrofenil)piperidin-4-amina, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM.
Composto DB: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CDC13) : 8,21 (2 H, m) τ—1 oo ^T1 m) , 6, 32 (1H, m), 4,41 (1H, m), 2,80 (2H, m) , 2, 63 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,06 (2 H, m), 2,38-2,82 (16H, m) ; CL/EM (100 %, tr = 2,456 min) , m/z = 350,2 [M+H]+ (Cale: 349,4).
Adicionou-se o composto de fórmula DB a 100 mL de metanol e 1 g de níquel de Raney (Alfa Aesar, Ward Hill, Mass.). Num recipiente selado, agitou-se a mistura, em atmosfera de hidrogénio (5 atm), durante 18 h. Filtrou-se o níquel de Raney e concentrou-se a mistura até à secagem, para se obter o composto de fórmula DC, N' -(1-ciclo-octil-piperidin-4-il)-5-fluorobenzeno-l,2-diamina, cuja CL/EM mostrou ser um material &gt; 99 % puro.
Depois, de uma maneira semelhante à do exemplo 2, preparou-se o composto 16 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DC. 158 A identidade do composto 16 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-8-fluoro-l/í-benzo [b] [1,4] diazepino-2,4 (3fí, 5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 16 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CD3OD) 7,35 (1 h, d, J= 15 Hz), 7,23 (1H, m) , 7,15 (1H, m) , 4,30 (1H, m) , 3,45 (4H, m), 3,30 (1H, d, J= 15 Hz), 3,20 (2H, t, J= 10 Hz), 3,10 (1H, d, J= 15 Hz), 2,80 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,90-1,50 (12H, m); CL/EM, m/z = 388,2 [M+H]+.
32 33
Preparou-se o composto 32 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, tal como se descreveu antes, excepto no facto de se ter utilizado benzeno-sulfonato de 3-fluoro-4-nitrofenil-4-metilo (DF) em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 32 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-8-tosil-lí/-benzo [b] [1,4 ] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do ΧΗ e CL/EM.
Composto 32 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,08 (1H, m) , 159 7, 01 (2H, m) , 4,43 (1H, m) , 3, 91 (3H, s), 3,45 (4H, m), 3,05- 3, 29 (3H, m) , 2,71 (2H, m) , 2, 18 (1H, m) , 2,00 (3H, m), 1,51- 1, 89 (12 H , m) ; CL/EM (100 o O f tt = 5 , 139 min) , m/z = 400,4 [Μ+Η]+ (Cale: 399,5).
Preparou-se ο composto 33 de piperidina substituído no grupo heterocíclico como se segue. Adicionou-se o composto 32 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (280 mg, 0,7 mmole) a etanol anidro (10 mL). Adicionou-se hidróxido de potássio (1,4 g, 25 mmole) em 10 mL de água. Aqueceu-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante 18 h. Depois, adsorveu-se a mistura em gel de sílica, para se obter resíduos a que se fez uma cromatografia numa coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:MeOH a 100 %:0 % até EtOAc: MeOH a 0 %: 100 % (COMBIFLASH) . Combinaram-se as fraeções do produto e concentraram-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter o composto 33 de piperidina substituído no grupo heterocíclico. A identidade do composto 33 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-8-hidroxi-lH-benzo[b] [1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM.
Composto 33 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,19 (1H, m) , 6,89 (1H, m), 6,79 (1H, m), 4,25 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,27 (1H, m) , 3,05 (3H, m) , 2,60 (2H, m) , 2,11 (1H, m) , 1,90 (5H, m) , 1,41-1,81 (11H, m); CL/EM (100 %, tr = 4,809 min), m/z = 386,2 [M+H]+ (Cale: 385,5).
Preparou-se o composto de fórmula DF, benzeno-sulfonato de 3-fluoro-4-nitrofenil-4-metilo como se segue. 160
Adicionou-se 3-fluoro-4-nitrofenol (DD, 5 g, 31,83 mmole, Sigma-Aldrich) a 100 mL de acetona anidra. A esta, adicionou-se cloreto de 4-metilbenzeno-l-sulfonilo (DE, 7,28 g, 38,19 mmole, Sigma-Aldrich) e carbonato de potássio (11,0 g, 79,57 mmole). Num recipiente selado, aqueceu-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional, para uma temperatura de cerca de 25 °C e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (200 mL) e água (200 mL) . Separou-se a porção orgânica, secou-se (MgSCh), filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter o composto de fórmula DF. 5.7 Exemplo 7
De uma maneira semelhante ao exemplo 6, preparou-se o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado 4-metil-2-fluoro-l-nitrobenzeno em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno: 161 34 A identidade do composto 34 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-8-metil-lfí-benzo [b] [1,4 ] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM.
Composto 34 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,23 (1H, m) , 7,09 (1H, m), 7,01 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,38 (4H, m) , 3,12 (2H, m) , 2,98 (1H, m) , 2,68 (2H, m) , 2,33 (3H, s) , 1,97 (4H, m) , 1,72 (4H, m) , 1,32-1,65 (10H, m) ; CL/EM (97,4 %, tr = 5,258 min), m/z = 384,3 [M+H]+ (Cale: 383,5).
De uma maneira semelhante aos exemplos 3 e 6, prepararam-se os seguintes compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos a partir do composto de fórmula DA: 162 Η
17 A identidade do composto 17 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-7-fluoro-quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM.
Composto 17 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,61 (1H, d), 7,22 (1H, t), 6,98 (1H, m), 4,74 (1H, m), 3,53 (3H, m), 3,38 (2H, m) , 3,19 (2H, m) , 2,09 (4H, m) , 1,90 (4H, m) , 1,80-1,49 (8H, m) ; CL/EM (97,3 %, tr = 7, 689 min) , m/z = 374,2 [M+H] + (Cale.: 373,5).
F
163
Preparou-se o composto 18 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado 2,6-difluoro-l-nitrobenzeno no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 18 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-5-fluoroquinoxalino-2,3 (1H, 4fí) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do ΧΗ e CL/EM.
Composto 18 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7 ,57 (1H, m) , 7,28 (1H, m), 7,11 (1H, m), 4,86 (1H, m), 3,58 (3H, m) , 3,41 (2H, m) , 3,20 (2H, m), 2,10 (4H, r rn), 1,90 (4H, m) , 1,80-1,49 (8H, m); CL/EM (100 %, tr = 4, 862 min) , m/z = 374,2 [M+H]+ (Cale.: 373, 5) .
Preparou-se o composto 35 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado ácido oxálico no exemplo 3 em vez de dicloreto de oxalilo e de se ter utilizado 2-fluoro-5-(trifluorometil)-1-nitrobenzeno no exemplo 6, em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. 164 A identidade do composto 35 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-6-(tri-fluorometil)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 35 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN 7,58 (1H, m), 7,51 (2H, m), 3,18 (2H, (8H, m), 1,32 (4H, 424,2 [M+H]+ (Cale: do ΧΗ: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,91 (1H, m) , (1H, s), 4,22 (3H, q), 3,55 (3H, m), 3,39 m), 2,09 (4H, m) , 1,87 (4H, m) , 1,48-1,81 t); CL/EM (100 %, tr = 5,705 min), m/z = 423,5).
Preparou-se o composto 36 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado ácido oxálico no exemplo 3 em vez de dicloreto de oxalilo e de se ter utilizado l—(4— fluoro-3-nitrofenil) etanona no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 36 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 6-acetil-l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do ΧΗ e CL/EM. 165
Composto 36 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,91 (1H, m), 7,82 (2H, m), 4,22 (1H, q), 3,44 (2H, m), 3,17 (4H, m) , 2,64 (3H, s), 2,02 (4H, m) , 1,50-1, 98 (14H, m) , 1,32 (1H, t) ; CL/EM (97,1 %, tr = 4,841 min) , m/z = 398,3 [M+H]+ (Cale: 397,5) .
H
Preparou-se o composto 37 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado ácido oxálico no exemplo 3 em vez de dicloreto de oxalilo e de se ter utilizado 2,3-difluoro-l-nitrobenzeno no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-1-nitrobenzeno. A identidade do composto 37 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-8-fluoroquinoxalino-2,3 (lfí, 4fí)-diona, foi confirmada utilizando RMN do e CL/EM.
Composto 37 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD): 7,23 (1H, m) , 7,08 (2H, m) , 4,66 (1H, m) , 4,22 (2H, q) , 3,57 (2H, m) , 3,54 (1H, m) , 3,28 (2H, m) , 3,19 (2H, m) , 2,20 (2H, m) , 2,02 (2H, 166 m) , 1,89 (4H, na) , 1,45 1,79 (8H, m) , 1,32 (31, t) ; CL/EM (100 %, tr = 5,109 min), m/z = 374,2 [M+H]+ (Cale: 373, 5).
Preparou-se o composto 38 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado ácido oxálico no exemplo 3 em vez de dicloreto de oxalilo e de se ter utilizado 2-fluoro-5-(metilsulfonil)-1-nitrobenzeno no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 38 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-6-(metilsulfonil)quinoxalino-2,3(ΙΑ,4A)-diona, foi confirmada utilizando RMN do e CL/EM.
Composto 38 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN 7,81 (2H, m), 4,22 (2H, m), 3,18 (5H, (8H, m) , 1,32 (2H, 434,2 [M+H]+ (Cale: do 5h (400 MHz, DMSO-d6) : 7,92 (1H, m) , (1H, q) , 3,67 (2H, m) , 3,51 (1H, m) , 3,40 m), 2,11 (4H, m), 1,91 (4H, m) , 1,51-1,79 t); CL/EM (97,0 %, tr = 4,730 min), m/z = 433,6). 167
Preparou-se o composto 39 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado ácido oxálico no exemplo 3 em vez de dicloreto de oxalilo e de se ter utilizado 6-cloro-2-fluoro-l-nitrobenzeno no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 39 de piperidina, substituído no grupo heterocíclico, 5-cloro-l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)quinoxalino-2,3(1H, 4H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do e CL/EM.
Composto 39 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do : δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,70 (1H, m) , 7,39 (1H, m) , 7,30 (1H, m) , 4,22 (4H, q) , 3,78 (2H, m) , 3,56 (3H, m) , 3,21 (2H, m) , 2,10 (4H, m) , 1,90 (4H, m) , 1,48-1,79 (8H, m) , 1,34 (6H, t) ; CL/EM (100 %, tr = 5, 258 min) , m/z = 390,1 [M+H]+ (Cale: 389,9). 168
Preparou-se o composto 40 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado ácido oxálico no exemplo 3 em vez de dicloreto de oxalilo e de se ter utilizado 5-cloro-2-fluoro-l-nitrobenzeno no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 40 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 6-cloro-l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il) -quinoxalino-2,3(1H, 4A)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM.
Composto 40 heterocíclico: RMN 7,29 (2H, m), 4,78 (2H, m) , 3,18 (2H, (8H, m) , 1,34 (3H, 390,1 [M+H]+ (Cale: de piperidina substituído no grupo do δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,68 (1H, m) , (1H, m) , 4,22 (2H, q), 3,58 (3H, m), 3,40 m) , 2,09 (4H, m) , 1,90 (4H, m) , 1,47-1,79 t); CL/EM (97,1 %, tr = 5,356 min), m/z = 389,9) . 169
Ν 41
Preparou-se ο composto 41 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado ácido oxálico no exemplo 3 em vez de dicloreto de oxalilo e de se ter utilizado 4-metil-2-fluoro-l-nitrobenzeno no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 41 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-7-metil-quinoxalino-2,3 (1H, 4fí) -diona, foi confirmada utilizando RMN do e CL/EM.
Composto 41 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,59 (1H, s) , 7,14 (2H, m), 4,88 (1H, m), 3,59 (4H, m), 3,47 (2H, m), 3,23 (2H, m), 2,49 (3H, s) , 2,09 (4H, m) , 1,92 (4H, m) , 1,47-1,82 (8H, m); CL/EM (100 %, tr = 5,347 min) , m/z = 370, 4 [M+H] + (Cale: 369,5). 170
Η NL och3 «v
Preparou-se o composto 42 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado ácido oxálico no exemplo 3 em vez de dicloreto de oxalilo e de se ter utilizado 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 42 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalino-6-carboxilato de metilo, foi confirmada utilizando RMN do 1E e CL/EM.
Composto 42 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,91 (2H, m) , 7,82 (1H, m), 4,78 (1H, m), 4,22 (1H, q), 3,95 (3H, s), 3,50 (3H, m) , 3,18 (2H, m) , 2,09 (4H, m) , 1,90 (4H, m) , 1,48-1,81 (8H, m) , 1,34 (1H, t); CL/EM (97,0 %, tr = 5,085 min), m/z = 414,3 [M+H]+ (Cale: 413,5). 5.8 Exemplo 8
De uma maneira semelhante aos exemplos 2 e 6, prepararam-se os compostos de piperidina substituídos nos 171 grupos heterocíclicos que se seguem, a partir do composto de fórmula DA:
20
Preparou-se o composto 20 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado 2,6-difluoro-l- nitrobenzeno no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 20 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-6-fluoro-lff-benzo [b] [1,4] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando RMN do e CL/EM.
Composto 20 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, (CDshSO): 9,55 (1H, bs) , 7,30 (1H, m) , 7,25 (2H, m) , 4,30 (1H, m) , 3,50 (1H, d, J= 20 Hz), 3,10 (2H, m) , 2,90 (1H, d, J= 20 Hz), 2,67 (1H, m) , 2,54 (2H, m) , 1,95 (4H, m) , 1,80-1,40 (14H, m) ; CL/EM, m/z = 388,4 [M+H] + . 172
Preparou-se o composto 21 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula DA, excepto no facto de se ter utilizado 2,5-difluoro-l-nitrobenzeno no exemplo 6 em vez de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno. A identidade do composto 21 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-7-fluoro-lií-benzo [b] [1,4] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM.
Composto 21 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, (CD3)2SO): 9,65 (1H, bs), 7,55 (1H, m), 7,10 (1H, m) , 7,00 (1H, m), 4,27 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 20 Hz), 3,10 (2H, m), 2,90 (1H, d, J= 20 Hz), 2,55 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,0-1,80 (4H, m), 1,75-1,35 (14H, m); CL/EM, m/z = 520,3 [M+H]+. 173 5.9 Exemplo 9
0 composto 5 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, em que a posição 3 do átomo de azoto está eventualmente protegida por um grupo de protecção, tal como se descreveu antes, foi adicionado a DMF anidra e a esta mistura adicionou-se hidreto de sódio. Aqueceu-se a mistura, em atmosfera de árgon e depois deixou-se arrefecer e adicionou-se 2-bromoacetamida em DMF, numa só porção. Agitou-se a mistura resultante até se obter o produto desejado;
Depois, se se utilizou um grupo de protecção opcional, é necessário removê-lo. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter resíduos a que se fez uma cromatografia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:MeOH a 100 %:0 % até EtOAc:MeOH a 0 %:100 %. Combinaram-se as fracções do produto e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter o composto 22 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido. A identidade do composto 22 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 2-(5-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [b] [1,4] diazepin-l-il) ace-tamida, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM. 174
Composto 22 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, MeOD) : 7,58 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,41 (2H, m), 4,85 (1H, m) , 4,49 (1H, m) , 4,29 (1H, m), 3,61-3,40 (4H, m), 3,31-3,10 (3H, m) , 2,71 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,83 (4H, m) , 1,71- 1.42 (8H, m); CL/EM (96,1 %, tr = 4,741 min) , m/z = 427,4 [M+H]+ (Cale: 426,6). 5.10 Exemplo 10
De uma maneira semelhante ao exemplo 9, prepararam-se os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos que se seguem, a partir dos compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos previamente sintetizados.
O
ô 23
Preparou-se o composto 23 de piperidina substituído no grupo heterocíclico fazendo reagir o composto 6 de piperidina substituído no grupo heterocíclico com bromoacetato de etilo. A identidade do composto 23 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-7- 175 fluoro-lH-benzo [b] [1,4] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando RMN do XH e CL/EM.
Composto 23 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,65 (1H, m) , 7,20 (2H, m), 6,95 (1H, d, J= 12 Hz), 4,92 (2H, s) , 4,80 (1H, m), 4,24 (2H, q, J= 10 Hz), 2,96 (2H, m), 2,85-2,60 (3H, m), 2,50 (2H, t, J= 12 Hz), 1,85-1,40 (16H, m) ; CL/EM, m/z = 441,0 [M+H] +.
Preparou-se o composto £3 de piperidina substituído no grupo heterocíclico fazendo reagir o composto 6 de piperidina substituído no grupo heterocíclico com iodeto de etilo (Sigma-Aldrich). A identidade do composto £3 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-4-etilquinoxalino-2,3 (1H, 4i7) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do ΧΗ e CL/EM.
Composto £3 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,78-7,81 (1H, m) , 7,51-7,53 (1H, m) , 7,31-7,36 (2H, m) , 4,74 (1H, m) , 4,29 176 (2Η, q, J= 7,1 Hz), 3,15 (2H, m) , 2,88-3,10 (3H, m) , 2,66- 2,70 (2H, m) , 1, 84-1,92 (6H, m) , 1,52-1, 70 (10H, m) , 1,36 (3H, t, J= 7,1 Hz); CL/EM, m/z = 384,3 [M+H]+.
44
Preparou-se o composto 44 de piperidina, substituído no grupo heterocíclico, fazendo reagir o composto 6 de piperidina substituído no grupo heterocíclico com bromoacetonitrilo (Sigma-Aldrich). A identidade do composto 44 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 2-(4-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-2,3-dioxo-3,4-di-hidroquinoxalin-l(2H)-il)acetonitrilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM.
Composto 44 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,71-7,73 (1H, m), 7,41-7,43 (1H, m) , 7,28-7,32 (2H, m) , 5,21 (2H, s) , 4,60 (1H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 2,79-2,85 (3H, m), 2,53-2,76 (2H, m), 1,71-1,81 (6H, m), 1,43-1,59 (10H, m); CL/EM, m/z = 395,2 [M+H] +. 177 2 ο
Ν
24
Preparou-se ο composto 24 de piperidina substituído no grupo heterocíclico fazendo reagir o composto 12 de piperidina substituído no grupo heterocíclico com bromo-acetamida. A identidade do composto 24 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 2-(4-(l-(l,2-di-hidroacenaftilen-l-il)piperidin-4-il) -2,3-dioxo-3, 4-di-hidroquinoxalin-l (2H) -il)-acetamida, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM.
Composto 24 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, DMSO-dõ) : 8,18-7,05 (12H, m), 5,63 (1H, m), 4,79 (2H, s), 3,98 (1H, m), 3,78 (1H, m) , 3,56 (1H, s) , 3,31 (4H, m) , 3,05 (2H, m) , 1,91 (2H, m) ; CL/EM (100 %, tr = 4,936 min) , m/z = 455, 3 [M+H]+ (Cale: 454,5). 178 5.11 Exemplo 11
A uma suspensão de hidreto de sódio (0,56 g, a 60 % em óleo, 14,07 mmole), em 15 mL de DMF, adicionou-se uma solução do composto 6 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (4,0 g, 11,25 mmole) em 10 mL de DMF. Deixou-se a solução resultante em agitação durante 3 h, a cerca de 25 °C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de epibromo-hidrina (2,0 g, 14,63 mmole), em 5 mL de DMF e aqueceu-se a mistura resultante, com agitação, a 50 °C. Depois de se arrefecer para cerca de 25 °C, verteu-se a mistura reaccional em 250 mL de água e extraiu-se, três vezes, com 100 mL de acetato de etilo de cada vez. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSCh) e concentraram-se a pressão reduzida, para se obter o composto 25 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-4- (oxiran-2-ilmetil)quinoxalino-2,3(ΙΑ, 4A)-diona, sob a forma de um vidro cor-de-laranja.
Aqueceu-se, a 50 °C, durante 20 h, uma solução do composto 25 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (0,58 g, 1,41 mmole) e pirrolidina (0,2 g, 2,8 mmole), em 15 179 mL de DMF. Arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatura de cerca de 25 °C e verteu-se em 200 mL de água. Extraiu-se a mistura aquosa, três vezes, com 100 mL de acetato de etilo de cada vez e secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se a pressão reduzida, para se obter um óleo cor-de-laranja viscoso. Fez-se uma cromatografia do óleo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com EtOH:TEA:EtOAc a 10:10:80, para se obter um sólido amarelo que recristalizou em acetato de etilo, para se obter 255 mg do composto 26 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido de cor branco sujo. A identidade do composto 26 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-4-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propil)quinoxalino-2,3(1H,AH)-diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto 26 de piperidina substituído no grupo heterocíclico : RMN do λΐί: δΗ (400 MHz, DMSO-dg) : d 7,7 (m, 2H) ; 7,2 (m, 2H) ; 4,9 (m, 2H) ; 4,4 (bs, 1H); 4,25 (m, 1H) ; 4,1 (bs, 1H); 2,9-2,3 (bm, 13H); 1,8-1,3 (bm, 20H). 5.12 Exemplo 12
De uma maneira semelhante ao exemplo 11, preparou-se o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico que se segue, a partir do composto 25 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, excepto no facto de se ter utilizado morfolina em vez de pirrolidina: 180
27 A identidade do composto 27 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-4-(2-hidroxi-3-morfolinopropil)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do e CL/EM.
Composto 27 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do δΗ (400 MHz, (CD3)2SO): 10,75 (1H, bs) , 7,95 (1H, bs) , 7,68 (1H, dd) , 7,27 (3H, m) , 6,05 (1H, bs), 5,00 (1H, bs), 4,50 (1H, m), 4,17 (2H, m), 3,85 (2H, t), 3,80 (2H, m), 3, 60-3, 00 (15H, m) , 2,10 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,80-1,40 (12H, m) ; CL/EM, m/z = 499,2 [M+H] +. 181 5.13 Exemplo 13
Adicionou-se o composto de fórmula BB (1,00 g, 3,32 mmole) a 50 mL de DCE. Adicionou-se-lhe carbonisocianatidato de O-etilo (0,0735 mL; 6,64 mmole, Sigma-Aldrich). Selou-se a mistura num recipiente de reacção em micro-ondas de alta pressão, de 100 mL (MicroSYNTH Modelo HTR-300/β S), colocou-se num reactor de micro-ondas (MicroSYNTH), aqueceu-se com agitação a 150 °C e manteve-se a essa temperatura durante 30 min. Arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatura de cerca de 25 °C, concentrou-se em sílica, para se obter resíduos a que se fez uma cromatografia numa coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:MeOH a 100 %:0 % até EtOAc:MeOH a 0 %: 100 %. Combinaram-se as fracções do produto e concentraram-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 120 mg do composto de fórmula EA, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 10 %) . A identidade do composto de fórmula EA, l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-lH-benzo[f] [1,3,5]triazepino-2, 4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do e CL/EM.
Composto EA: RMN do 1E: δΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 10,92 (1H, s), 10,24 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,00 (3H, s), 4,62 (1H, m) , 182 3,42 (3Η, m), 3,29 (2H, m), 2,85 (2H, q), 1,99 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,70 (4H, m) , 1,48 (8H, m) ; CL/EM (100,0 %, tr = 4,958 min), m/z = 371,2 [M+H]+ (Cale: 370,5). 5.14 Exemplo 14
Agitou-se, a 90 °C, durante 1 h, uma mistura de 4-cloro-2-nitroanilina (EA, 1,726 g, 10 mmole, Sigma-Aldrich), dicarbonato de di-terc-butilo ([BOC^O, 20 mmole, Sigma-Aldrich) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP, quantidade catalítica, Sigma-Aldrich) em THF (34 mL) . Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente EtOAc : n-hexano a 1:9 até EtOAc 183 : n-hexano a 1:4,para se obter o composto de fórmula FB, sob a forma de um sólido incolor (rendimento de &gt; 99 %) . A identidade do composto de fórmula FB, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto FB: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, CDC13) : 8,06 (1H, d, J= 4 Hz), 7,60 (1H, dd, J= 8 Hz, J= 4 Hz), 7,27 (1H, d, J= 4 Hz) , 1,41 (18H, s) . A uma mistura do composto de fórmula FB (3,70 g, 9,9 mmole) e metanol (40 mL), adicionou-se K2C03 (29, 7 nmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 3 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Depois de se parar a reacção com água (20 mL), neutralizou-se a mistura reaccional com HC1 IN, ajustou-se para um pH dentro de um intervalo de cerca de 7 até cerca de 8, extraiu-se com EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do residuo com uma coluna de gel de silica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:n-hexano a 1:19 até EtOAc:n-hexano a 3:17, para se obter o composto de fórmula FC, sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 90 %). A identidade do composto de fórmula FC, 4-cloro-2-nitrofenilcarbamato de terc-butilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto FÇ: RMN do δΗ (400 MHz, CDC13) : 9,59 (1H, S), 8,57 (1H, d, J= 8 Hz), 8,18 (1H, d, J= 4 Hz), 7,55 (1H, dd, J= 8 Hz, J= 4 Hz), 1,54 (9H, s).
Agitou-se, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 2 h, em atmosfera de hidrogénio, uma mistura do composto de fórmula FC (1,00 g, 3,67 mmole), platina em carvão a 2 % (200 184 mg) e metanol (20 mL) . Depois da filtração através de CELITE e da lavagem da almofada do filtro com EtOAc, concentrou-se o filtrado a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia com uma coluna de gel de amino e sílica (Yamazen Corp. W091-01), eluindo-se com um gradiente de EtOAc:n-hexano a 1:4 até EtOAc:n-hexano a 1:1, para se obter o composto de fórmula FD, sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 94 %) . A identidade do composto de fórmula FD, 2-amino-4-clorofenilcarbamato de terc-butilo, foi confirmada utilizando RMN do e CL/EM.
Composto FD: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,18 (1H, d, J= 8 Hz), 6,86 (1H, d, J= 4 Hz), 6,80 (1H, dd, J= 8 Hz, J= 4 Hz), 6,25 (1H, s), 1,50 (9H, s) ; CL/EM, m/z = 243, 0 [M+H]+ (Cale: 242,7) .
Agitou-se, durante 16 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C, uma mistura do composto de fórmula FD (840 mg, 3,46 mmole), o composto de fórmula BA (5,54 mmole), triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,4 mmole), ácido acético (3,46 mmole) e clorofórmio (30 mL) . Depois de se parar a reacção com uma solução saturada de NaHC03, extraiu-se a mistura com clorofórmio, secou-se (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo numa coluna de gel de amino e sílica (Yamazen Corp. W091-01), eluindo-se com um gradiente de EtOAc:n-hexano a 3:17 até EtOAc:n-hexano a 3:7, para se obter o composto de fórmula FE, sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 56 %) . A identidade do composto de fórmula FE, 4-cloro-2-(1-ciclo-octilpiperidin-4-ilamino)fenilearbamato de terc-butilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H. 185
Composto FE: RMN do 1R: δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,15 (1H, d, J= 8 Hz), 6,66 (1H, s), 6,65 (1H, s), 5,98 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,23 (1H, m), 2,84-2,70 (3H, m), 2,42 (2H, m) , 2,04 (2H, m) , 1,92-1,39 (24H, m). A uma suspensão do composto de fórmula FE (844 mg, 1,93 mmole) em 1,4-dioxano (8 mL) , adicionou-se HC1 4N em 1,4-dioxano (19,3 mmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Depois, aqueceu-se a mistura reaccional para 50 °C e agitou-se durante 30 min. Depois da concentração a pressão reduzida, neutralizou-se a mistura com amónia aquosa a 28 % para ajustar o pH dentro de um intervalo de cerca de 13 até cerca de 14. Depois da extracção com clorofórmio, secou-se a camada orgânica (MgSC&gt;4) e concentrou-se, a pressão reduzida, para se obter o composto de fórmula FF, sob a forma de um sólido castanho (rendimento de &gt; 99 %) . A identidade do composto de fórmula FF, 5-cloro-W1-(1-ciclo-octilpiperidin-4-il)benzeno-1,2-diamina, foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto FF: RMN do : δΗ (400 MHz, CDCI3) : 6,63-6,58 (3H, m) , 5,98 (1H, m) , 3,37 (1H, m), 3,22 (2H, m), 2,85-2,83 (2 H, m) , 2,44 (1H, d, J= 12 Hz), 2,41 (2H, t, J= 12 Hz), 2,08 (2H, d, J= 12 Hz), 1,83-1,45 (17H, m) . A uma mistura do composto de fórmula FF (168 mg, 0,5 mmole) e cloreto de metileno (3 mL), a uma temperatura de 0 °C, adicionou-se, gota a gota, durante um período de 10 minutos, uma mistura de 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,55 mmole, Sigma-Aldrich) e cloreto de metileno (1,5 mL). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 °C, durante 30 min. Depois de se parar a reacção com uma solução saturada de 186
NaHC03, extraiu-se a mistura com clorofórmio, secou-se (MgS04) e concentrou-se, a pressão reduzida, para se obter um óleo. Fez-se uma cromatografia do óleo com uma coluna de gel de silica, eluindo-se com um gradiente de CHCl3:MeOH a 97 %:3 % até CHCl3:MeOH a 90 %: 10 %, para se obter 181 mg do composto de fórmula FG, sob a forma de um sólido amorfo amarelo (rendimento de 86 %). A identidade do composto de fórmula TC, 2-(4-cloro-2-(1-ciclo-octilpiperidin-4-ilamino)fenilamino)-2-oxoacetato de metilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM.
Composto FG: RMN do 1R: δΗ (300 MHz, CDC13) : 8,80 (1H, s), 7,43 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,79 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,69 (1H, d, J= 2,4 Hz), 3,98 (3H, s) , 3,40-2,83 (7H, m) , 2,84-1,45 (17H, m); CL/EM, m/z = 421,8 [M+H]+ (Cale: 422,0). A uma mistura do composto de fórmula FG (259 mg, 0,614 mmole) e etanol (6 mL) , adicionou-se metóxido de sódio (133 mg, 2,46 mmole, Sigma-Aldrich) , a uma temperatura de cerca de 25 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional a 70 °C, depois agitou-se a essa temperatura, durante 3 h. Depois da concentração a pressão reduzida, adicionou-se HC1 aquoso IN para ajustar o pH dentro de um intervalo de cerca de 2 até cerca de 3. Depois, formou-se um precipitado branco. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, lavou-se com metanol e secou-se a pressão reduzida, a 50 °C, para se obter o 171 mg do cloridrato do composto 45 de piperidina substituído no grupo heterociclico, sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 65 %). A identidade do composto £5 de piperidina substituído no grupo heterociclico, 7-cloro-l-(l-ciclo-octilpiperidin-4- 187 il)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do XH e CL/EM.
Composto 45 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1 Η: δΗ (300 MHz, MeOD): 7,78 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 2 Hz, J= 8 ,7 Hz), 7,18 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,77 (1H, m), 3, 60-3, 37 (6H, m) , 3,32-3, 10 (3H, m), 2,09-1,48 (15H, m) ; CL/EM (97 %, tr = 2,09 min), m/z = 390,0 [M+H]+ (Cale: 389,9). 5.15 Exemplo 15
/^λ O NH
Preparou-se o composto 46 de piperidina substituído no grupo heterocíclico de uma maneira semelhante à do composto 45 de piperidina substituído no grupo heterocíclico no exemplo 14, excepto no facto de se ter utilizado 4-bromo-2-nitroanilina (Sigma-Aldrich) em vez de 4-cloro-2-nitroanilina. A identidade do composto £6 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 7-bromo-l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il) quinoxalino-2,3 (1H, 4fí) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do XH e CL/EM.
Composto £6 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (300 MHz, MeOD): 7,88 (1H, d, J= 188 1,8 Hz)), 7,38 (1H, dd, J= 1,8 Hz, J= 8,7 Hz), 7,13 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,81 (1H, m), 3,60-3,34 (6H, m), 3,25-3,10 (3H, m) , 1,48-2,12 (15H, m) ; CL/EM (97 %, tr = 2,10 min) , m/z = 435,9 [M+H]+ (Cale: 434,4). A uma mistura do cloridrato do composto 46 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (120 mg, 0,25 mmole, 1 eq.), morfolina (0,61 mmole, 2,4 eq., Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japão), tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio (Pd2(DBA)3, 0,013 mmole, 0,05 eq., Sigma-Aldrich), (2-bifenil)-diciclo-hexilfosfina (BDCHP, 0,013 mmole, 0,05 eq., Sigma-Aldrich) e DMF (3 mL), num tubo, a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se uma solução de 1 mole/L de hexametildisilazida de lítio em THF (LHMDS, 1,15 mmole, 4,6 eq., Sigma-Aldrich) e selou-se o tubo. Depois, sob uma radiação em micro-ondas, agitou-se a mistura reaccional, durante 30 min, a 150 °C. Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se à mistura reaccional HC1 2N (0,5 mL) e agitou-se a mistura durante 5 min. Depois da concentração, a pressão reduzida, fez-se uma cromatografia do óleo negro resultante com uma coluna de gel de amino e sílica (Yamazen Corp. W091-01), eluindo-se com um gradiente de EtOAc : MeOH a 90 % : 10 % até EtOAc:MeOH a 70 %: 3 0 %, para se obter um sólido amarelo. O sólido recristalizou com MeOH : EtOAc a 4:1, para se obter o composto 47 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 38 %). A identidade do composto 47 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-7-morfolinoquinoxalino-2,3(1H, 4H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do ΧΗ e CL/EM. 189
Composto 47 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (300 MHz, CD3OD): 7,12-7,09 (2H, m) , 6,88 (1H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,7 Hz), 4,88 (1H, m) , 3,86 (4H, t, J= 4,5 Hz), 3,17 (4H, t, J= 4,5 Hz), 3,02-2,99 (2H, m), 2,84-2,74 (4H, m), 2,58-2,50 (2H, m), 1,89-1,54 (15H, m) ; CL/EM, m/z = 441,0 [M+H]+ (Cale: 440,6). 5.16 Exemplo 16
Preparou-se o composto de fórmula GA, 4-bromo-2- (1-ciclo-octilpiperidin-4-ilamino)fenilearbamato de terc-butilo, de uma maneira semelhante à do composto de fórmula FE no exemplo 14, excepto no facto de se ter utilizado 4-bromo-2-nitroanilina em vez de 4-cloro-2-nitroanilina. A uma mistura do composto de fórmula GA (300 mg, 0,624 mmole), piridina (1,25 mmole) e cloreto de metileno (8 mL), a 190 uma temperatura de 0 °C, adicionou-se, gota a gota, durante um periodo de 10 minutos, uma mistura de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (0,66 mmole, Sigma-Aldrich) em cloreto de metileno (2 mL). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 °C, durante 1 h. Depois de se parar a reacção com água e a extracção com clorofórmio, secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do óleo resultante com uma coluna de gel de amino e sílica (Yamazen Corp. W091-01), eluindo-se com um gradiente de EtOAc:n-hexano a 3:97 até EtOAc:n-hexano a 1:4, para se obter 166 mg do composto de fórmula GB, sob a forma de um sólido amorfo incolor (rendimento de 44 %). A identidade do composto de fórmula GB, 3-((5-bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)fenil)(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-amino)-3-oxopropanoato de etilo, foi confirmada utilizando MN do
Composto GB: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, DMSO): 8,84 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J= 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,26 (1H, d, J= 4 Hz), 4,21 (1H, m) , 3,99 (2H, q, J= 8 Hz), 2,97 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,44 (1H, s), 2,15 (2H, m), 1,77-1,32 (14H, m) , 1,14 (3H, t, J= 8 Hz) . A uma mistura do composto de fórmula GB (160 mg, 0,27 mmole) e 1,4-dioxano (3 mL), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se HC1 4N em 1,4-dioxano (5,4 mmole). Arrefeceu-se a mistura reaccional resultante para 0 °C e agitou-se durante 2 h. Depois, aqueceu-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitou-se durante 1 h. Depois de se parar a reacção com água, neutralizou-se a mistura com amónia aquosa a 28 % para ajustar o pH para um intervalo de cerca de 13 até cerca de 14. Depois, utilizou-se clorofórmio numa extracção, secou-se 191 a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do óleo resultante com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de CHCl3:MeOH a 97 %:3 % até CHCl3:MeOH a 90 %: 10 %, para se obter 30 mg do composto de fórmula GC, sob a forma de um sólido amorfo incolor (rendimento de 23 %). A identidade do composto de fórmula GC, 3-((2-amino-5-bromofenil)(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)amino)-3-oxopropano-ato de etilo, foi confirmada utilizando RMN do 2H e CL/EM.
Composto GC: RMN do 2Η: δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,25 (1H, d, J= 8 Hz), 7,07 (1H, d, J= 2 Hz), 6,65 (1H, d, J= 8 Hz), 4,11 (2H, q, J= 8 Hz), 3,99 (1H, s), 3,13 (2H, s), 2,95-2,23 (7H, m) , 2,02-1,38 (14H, m) , 1,22 (3H, t, J= 8 Hz); CL/EM, m/z = 496,0 [M+H]+ (Cale: 494,5). A uma mistura do composto de fórmula GC (65 mg, 0,13 mmole) em etanol (4 mL), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se metóxido de sódio (28 mg, 0,53 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional para 70 °C, depois agitou-se, à mesma temperatura, durante 1 h. Depois da concentração a pressão reduzida, fez-se uma cromatografia preparativa em camada fina do óleo obtido (CCF, eluindo-se com CHCl3:MeOH:amónia aquosa a 10:1:0,1), para se obter um sólido amorfo incolor. Adicionou-se a este sólido HC1 4N em 1,4-dioxano. Concentrou-se a mistura resultante a pressão reduzida. Secou-se o resíduo a pressão reduzida, a 50 °C, para se obter 50 mg de cloridrato do composto 48 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 79 %). A identidade do composto 48 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 8-bromo-l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)- 192 lH-benzo [Jb] [1,4] diazepino-2,4 (3Η, 5fl)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1R e CL/EM.
Composto 48 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do 1H: δΗ (300 MHz, MeOD): 7,67 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7,50 (1H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4,22 (1H, m) , 3,59-3, 02 (8H, m), 2,65 (2H, m), 2,20-1,41 (15H, m); CL/EM (98 %, tr= 2,05 min), m/z = 449,9 [M+H]+ (Cale: 448,4). 5.17 Exemplo 17
0 ôNHi 0NHi ^NH nh2 í^\ nu h3co2c. xo2ch3 jÃpC02CH3 ^νη2 X.co2ch3 ^ N 0 N 0 N 0 HA HB H£ HD HE
Dissolveu-se ciclo-octilamina HA (155 g, 1218,5 mmole, Sigma-Aldrich) em acetonitrilo (500 mL) . Adicionou-se acrilato de metilo (HB, 470 g, 5460 mmole, Sigma-Aldrich), seguido da adição de triflato de bismuto (15 g, Sigma-Aldrich) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, durante 18 h. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia rápida em sílica, eluindo-se com hexanos, seguido da eluição com hexanos:EtOAc a 10:1, para se obter 360 g de um composto de fórmula HC, sob a forma de um óleo incolor (rendimento de &gt; 99 %). A identidade do composto de fórmula HC, 3,3'-(ciclo-octilazanodi-il)dipropanoato de dimetilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H. 193
Composto HC: RMN do ΧΗ: δ (400 MHz, CDC13) : 3,68 (3H, s), 2,70 (2H, t, J= 10 Hz), 2,65 (1H, m), 2,40 (2H, t, J= 10 Hz), 1,75-1,35 (14H, m).
Dissolveu-se o composto de fórmula HC (10 g, 334 mmole) em tolueno anidro (2 L) e arrefeceu-se para 0 °C, em atmosfera de azoto. Adicionou-se terc-butóxido de sódio (41,7 g, 434,2 mmole, Sigma-Aldrich) e agitou-se a mistura durante 3 h, a 0 °C. Quando a CL/EM mostrou que havia cerca de 10-20 % do composto de fórmula HC remanescente, adicionou-se mais uma porção de terc-butóxido de sódio (10 g) e agitou-se continuamente durante mais 1 h. Verteu-se a mistura em água (2 L) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (1 L). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgS04) e concentraram-se a pressão reduzida, para se obter um óleo amarelo, de que se fez uma cromatografia rápida em silica, eluindo-se com hexanos:EtOAc a 5:1, para se obter 60 g do composto de fórmula HD, sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 68 %) , que solidificou lentamente após repouso. A identidade do composto de fórmula HD, l-ciclo-octil-4-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo, foi confirmada utilizando CCF.
Composto HD: CCF (S1O2) Hexanos:EtOAc a 5:1: Rf = 0,25 com detecção UV, reagente de Dragendorff.
Dissolveu-se o composto de fórmula HD (20 g, 75,4 mmole) e o-fenilenodiamina (16,29 g, 150,8 mmole) em tolueno (200 mL). Adicionou-se ácido acético (1 mL) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, com eliminação azeotrópica de água, durante 1 h. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia rápida em silica do 194 resíduo, eluindo-se com EtOAc:AcOH a 100:2, seguida de eluição com EtOAc:AcOH:MeOH a 100:2:5, para se obter uma goma cor-de-laranja. Dissolveu-se a goma em acetato de etilo (400 mL) e tratou-se com carbonato de potássio/água até à neutralização, isto é, com um pH maior do que 7. Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida, para se obter uma goma cor-de-laranja, que cristalizou após repouso. A trituração com hexanos:éter de dietilo a 1:10 (200 mL), originou 17 g do composto de fórmula HE, sob a forma de um sólido de cor amarelada (rendimento de 63 %) . A identidade do composto de fórmula HE, 4- (2-aminofenilamino)-1-ciclo-octil-l,2,5,6-tetra-hidropiridino-3-carboxilato de metilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto HE: RMN do 1 Η: δ (400 MHz, CDC13) : 9, 8 (1H, s), 7,05 (1H, t, J= 10 Hz), 6,95 (1H, d, J= 10 Hz) , 6, 75- LO (2 H, m), 3,85 (2H, bs), 3, 70 (3H, s), 3, 32 (2 H, s) , 2,72 (1H, m) , 2 ,50 (2H, t, J= 10 Hz) , 2,25 (2H, t, J= 10 Hz) , 1, 80- O \—1 (14H, m) . 195 5.18 Exemplo 18
50 51 rNH2 H V OO H AjjX02CH3 C| C| % X,co2ch3 V Λ Λ U£ 49
Dissolveu-se o composto de fórmula HE (11 g, 30,77 mmole), preparado no exemplo 17, em diclorometano (2 L) e adicionou-se, gota a gota, a uma mistura fira, -78 °C, de dicloreto de oxalilo (2,86 mL, 33,85 mmole, Sigma-Aldrich) em diclorometano (6 L) , durante 3 h. Depois de se agitar, durante 18 h, deixou-se a mistura resultante aquecer até a uma temperatura de cerca de 25 °C. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida e fez-se a cromatografia rápida em sílica do resíduo, eluindo-se com EtOAc:MeOH:amónia a 400:10:1, para se obter um sólido amarelo. Triturou-se este sólido com éter de dietilo (30 mL) , para se obter 4,0 g do composto £9 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 32 %). A identidade do composto 49 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, l-ciclo-octil-4-(2,3-dioxo-3,4-di-hidro- 196 quinoxalin-1(2H)-il)-1,2,5, 6-tetra-hidropiridino-3-carboxila-to de metilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto £9 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CDC13) : 10,7 (1H, bs) , 7,28 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,05 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,50 (3H, m) , 2,90 (3H, m), 2,50 (2H, m), 1, 90-1,40 (14H, m) .
Dissolveu-se o composto 49 de piperidina substituído no grupo heterociclico (100 mg, 0,24 mmole) em metanol (1 mL) . Dissolveu-se o hidróxido de sódio moído (50 mg, 1,21 mmole) em água (0,3 mL) , adicionou-se ao metanol e agitou-se a mistura resultante, durante 1 h. Passado este tempo, precipitou um sólido. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo do filtro com metanol (3 mL) e concentrou-se a pressão reduzida, para se obter 105 mg do composto 50 de piperidina substituído no grupo heterociclico, sob a forma de um sólido cor de camurça (rendimento de &gt; 99 %). A identidade do composto 50 de piperidina substituído no grupo heterociclico, sal sódico metílico do ácido 1-ciclo-octil-4- (2,3-dioxo-3,4-di-hidroquinoxalin-l(2H)-il) -1,2,5,6-tetra-hidropiridino-3-carboxílico, foi confirmada utilizando a RMN do
Composto 50 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do ΧΗ: δ (400 MHz, (CD3)2SO): 7,00 (1H, m) , 6,90 (1H, m) , 6,85 (1H, m), 6,77 (1H, m), 3,40 (1H, m), 2,65 (4H, m), 2,20 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1, 80-1,40 (14H, m).
Dissolveu-se o composto £9 de piperidina substituído no grupo heterociclico (100 mg, 0,24 mmole) em DMF anidro (2 mL), em atmosfera de azoto. Adicionou-se hidreto de sódio (95 %, Sigma-Aldrich) e aqueceu-se a mistura, a 90 °C, durante 1 197 h e depois arrefeceu-se para 50 °C, com agitação. Adicionou-se iodometano (18 pL, 0,292 mmole, Sigma-Aldrich) e agitou-se a mistura, durante 3 h. A CL/EM mostrou uma conversão superior a 75 % passado este tempo. Repartiu-se a mistura entre éter de dietilo (100 mL) e carbonato de potássio 1M (100 mL) e separou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida, para se obter um resíduo. Fez-se uma cromatografia rápida em sílica do resíduo, eluindo-se com EtOAcrhexanos a 1:1, seguida da eluição com EtOAc:hexanos:MeOH:amónia a 100:100:10:1, para se obter 35 mg do composto 51 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido amarelo. A identidade do composto 51 de piperidina substituído no
grupo heterocíclico, l-ciclo-octil-4-(4-metil-2,3-dioxo-3,4-di-hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1,2,5,6-tetra-hidropiridino-3-carboxilato de metilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CCF.
Composto 51 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do δ (400 MHz, CDC13) : 7,25 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,12 (1H , m), 3,70 (3H, S), 3,56 (2H, m), 3,50 (3H, s), 2,85 (1H, m) , 2,50 (2H, m), 1,80 (4H, m), 1,70-1,45 (10H, m); CCF (Si02) EtOAc:hexanos:MeOH:amónia a 100:100:10:1: Rf = 0,22 com detecção UV, reagente de Dragendorff. 198 0 5.19 Exemplo 19
Adicionou-se o composto de fórmula IB, (bromometil)benzeno (6,5 g, 38 mmole, Sigma-Aldrich), a uma mistura do composto de fórmula IA, (1.R, 5S)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona (5 g, 36 mmole, Sigma-Aldrich), em acetona (100 mL), durante 30 min, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Agitou-se a mistura resultante, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante lhe depois a 38 °C, durante 2 h. Depois, arrefeceu-se a mistura para uma temperatura de cerca de 25 °C, filtrou-se e lavou-se duas vezes com hexanos (10 mL para cada lavagem), para se obter 10 g do composto de fórmula IC, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 85 %) . 199
Misturou-se o composto de fórmula IC, brometo de (IR, 5S)-8-benzil-8-metil-3-oxo-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano (5 g, 16,1 mmole) com 40 mL de etanol e 20 mL de água. Adicionou-se esta mistura, a uma mistura, a 70 °C, do composto de fórmula HA (2,0 g, 16 mmole) e K2CO3 (0,2 g, 1,4 mmole), em etanol (150 mL), durante 30 min. Passadas 3 h, a 70 °C, arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatura de cerca de 25 °C e concentrou-se. Tratou-se o resíduo com água (50 mL) e extraiu-se três vezes com clorofórmio (100 mL para cada extracção). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura (50 mL) e concentrou-se, para se obter 3,5 g do composto de fórmula ID (rendimento de 92 %).
Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (50 mmole) a uma mistura do composto de fórmula ID, (IA,5S)-8-ciclo-octil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona (3 g, 12,8 mmole) e o-fenilenodiamina (3 g, 27,8 mmole), em 100 mL de cloreto de metileno, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Depois, adicionou-se 3 mL de ácido acético. Agitou-se a mistura resultante, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante cerca de 16 h. Depois, adicionou-se metanol (2 mL) e água (25 mL) e neutralizou-se a mistura com amónia aquosa a 28 % para ajustar o pH para cerca de 8. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura (10 mL) , concentrou-se e fez-se uma cromatografia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com EtOAc :MeOH:TEA a 10:1:1, para se obter 2,8 g de uma mistura dos compostos de fórmulas IE e IF, sob a forma de um óleo castanho (rendimento de 68 %) . A identidade do composto de fórmula ΙΕ, N1-((IA,3r,5S)-8-ciclo-octil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)benzeno-l,2-dia-mina, foi confirmada utilizando a CCF. 200
Composto IE: CCF (Si02) EtOAc:MeOH:NH4OH a 100:7:1: Rf = 0,6 com detecção UV, reagente de Dragendorff. A identidade do composto de fórmula IF, N1-((lR,3s,5S)-8-ciclo-octil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)benzeno-l,2-dia-mina, foi confirmada utilizando CCF.
Composto IF: CCF (Si02) EtOAc:MeOH:NH4OH a 100:7:1: Rf = 0,4 com detecção UV, reagente de Dragendorff.
Aqueceu-se a 140 °C, durante 16 h, uma mistura do óleo castanho anterior (0,3 g, contendo os compostos de fórmulas IE e IF) em 20 mL de oxalato de dietilo (Sigma-Aldrich) . Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc, lavou-se com 30 mL de NaOH aquoso 2N e salmoura (20 mL), concentrou-se e fez-se uma cromatografia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com EtOAc:hexano:MeOH:TEA a 5:5:0,5:0,5, para se obter 60 mg e 20 mg dos dois compostos 52 e 53 de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, respectivamente, cada um deles sob a forma de um sólido branco (rendimento de 18 % e de 6 %, respectivamente). A identidade do composto 52 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-((lR,3r,5S)-8-ciclo-octil-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do 1E, CL/EM e CCF.
Composto 52 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: 5h (400 MHz, (CD3OD + CDCI3)) : 7,51 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,11-7,21 (m, 3H) , 5,16-5,24 (m, 1H) ,
4,08 (largo, 2H), 2,9 (largo, 1H), 2,56-2,64 (m, 2H), 2,06-2,26 (m, 6H), 1, 72-1,96 (m, 6H) , 1, 32-1, 62 (m, 8H); CL/EM (100 %, tr= 4,988 min), m/z = 382,4 [M+H]+ (Cale: 381,5); CCF 201 (SÍO2) EtOAc:MeOH:NH4OH a 100:7:1: Rf = 0,5 com detecção UV, reagente de Dragendorff. A identidade do composto 53 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-((IR,3s,5S)-8-ciclo-octil-8-azabi-ciclo-[3,2,1]octan-3-il)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H, CL/EM e CCF.
Composto 53 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, (CD3OD + CDCI3)) : 7,62 (largo, 1H), 7,21-7,24 (m, 3H), 4,95 (largo, 1H), 3,75 (largo, 2H) , 3,36 (largo, 1H) , 2,91-2,98 (m, 2H) , 2,06-2,16 (m, 2H), 1,42-1, 96 (m, 18H); CL/EM (100 %, tr = 4,718 min) , m/z = 382,2 [M+H]+ (Cale: 381,5); CCF (Si02) EtOAc:MeOH:NH4OH a 100:7:1: Rf = 0,45 com detecção UV, reagente de
Dragendorff. 5.20 Exemplo 20
De uma maneira semelhante à do exemplo 19, prepararam-se os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos que se seguem, a partir de compostos previamente sintetizados. 202 ο
Prepararam-se os compostos 54 e 55 de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos a partir dos compostos de fórmulas IE e IF, respectivamente, excepto no facto de se ter utilizado dicloreto de malonilo no exemplo 19 em vez de oxalato de dietilo. A identidade do composto 54 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-((IR,3r,5S)-8-ciclo-octil-8-azabi-ciclo-[3,2,1]octan-3-il)-lH-benzo[b] [1,4]diazepino-2,4-(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do XH, CL/EM e CCF.
Composto 54 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: 5h (400 MHz, (CD3OD + CDCI3)) : 7,38-7,42 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 1H) , 3,56-3, 68 (m, 2H), 3,36 (1H, d, J= 12,4 Hz), 3,07 (d, 1H, J= 12,3 Hz ), 2,52-2,61 (m, 1H) , 2,2-2,4 (m, 3H), 1,96-2,02 (m, 3H), 1,44-1,82 (m, 16H) ; CL/EM (100 %, tr = 5,054 min), m/z = 396,3 [M+H]+ (Cale: 395, 5); CCF (Si02) EtOAc:MeOH:NH4OH a 100:7:1: Rf = 0,7 com detecção UV, reagente de Dragendorff. 203 A identidade do composto 55 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-((IR,3s,5S)-8-ciclo-octil-8-azabi-ciclo-[3,2,l] octan-3-il) -lfí-benzo [b] [l,4]diazepino-2,4-(3H, 5H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do XH, CL/EM e CCF.
Composto 55 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, (CD3OD + CDC13) ) : 7,38-7,42 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H) , 7,16-7,25 (m, 1H), 4,42-4,46 (m, 1H) , 3, 56-3, 68 (m, 2H) , 3,36 (1H, d, J= 12,4 Hz), 3,21-3,24 (m, 1H), 3,07 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 2,45-2,58 (m, 1H) , 1,44-1,84 (m, 18H); CL/EM (98,6 %, tr = 5,000 min), m/z = 396,3 [M+H]+ (Cale: 395,5); CCF (Si02) EtOAc:MeOH:NH4OH a 100:7:1: Rf = 0,5 com Detecção UV, Reagente de Dragendorff.
H
Prepararam-se os compostos 56 e 57 de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de acordo com o processo descrito no exemplo 19, excepto no facto de se ter utilizado 9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-3-ona (Pseudo-Pelletierine, obtido da Oakwook Products, Inc., West Columbia, S.C.) em vez do composto de fórmula IA, para 204 preparar os compostos de fórmulas JA e JB que foram utilizados para preparar, respectivamente, os compostos 56 e 57 de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos. A identidade do composto 56 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-((IR,3r,55)-9-ciclo-octil-9-azabici-clo[3,3,1]nonan-3-il)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H, CL/EM e CCF.
Composto 55 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, (CD3OD + CDCI3) : 7,5-7,55 (m, 1H) , 7,2-7,26 (m, 3H) , 5,08 (largo, 1H) , 3,52-3,6 (m, 2H), 3,08-3,16 (m, 1H), 2,64-2,76 (m, 2H), 2,44-2,52 (m, 1H) , 2,08-2,16 (m, 2H), 1,48-1,82 (m, 17H), 1,12-1,2 (m, 2H); CL/EM (97,9 %, tr = 4,450 min) , m/z = 396,3 [M+H]+ (Cale: 395, 5); CCF (Si02) EtOAc-MeOH:NH4OH a 10:2:1: Rf = 0,62 com detecção UV, reagente de Dragendorff. A identidade do composto 57 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-((IR,3s,5S)-9-ciclo-octil-9-azabici-clo[3,3,1]nonan-3-il)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H, CL/EM e CCF.
Composto 57 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do XH: δΗ (400 MHz, (CD3OD + CDCI3) : 7,72 (largo, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 5,8 (largo, 1H), 4,53 (largo, 2H), 3,49-3,54 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 3H) , 1,52-1,86 (m, 19H), 1,12-1,2 (m, 2H) ; CL/EM (97 %, tr = 4,936 min), m/z = 396,3 [M+H]+ (Cale: 395,5); CCF (Si02) EtOAc:MeOH:NH4OH a 10:2:1: Rf = 0,3 com detecção UV, reagente de Dragendorff. 205
Prepararam-se os compostos 58 e 59 de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos de acordo com o processo descrito no exemplo 19, excepto no facto de se ter utilizado 9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-3-ona em vez do composto de fórmula IA, para preparar os compostos de fórmulas JA e JB. Depois, de uma maneira semelhante à do exemplo 2, prepararam-se os compostos 58 e 59 de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, a partir de dicloreto de malonilo e os compostos de fórmula JA e JB, respectivamente. A identidade do composto 58 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-((IR,3r,5S)-9-ciclo-octil-9-azabici-clo[3,3,1]nonan-3-il)-lH-benzo[b] [1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H, CL/EM e CCF.
Composto 58 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, (CD3OD + CDCI3) ) : 7,46-7,50 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 1H), 4,42-4,48 (m, 1H), 3, 44-3, 64 (m, 2H), 3,3-3,33 (m, 1H), 3,16-3,21 (m, 206 1Η), 2, 92-2, 98 (m, 1H) , 2,12-2,22 (m, 4H) , 1,35-1,75 (m, 2OH); CL/EM (100 %, tr= 5,299 min), m/z = 410,2 [M+H]+ (Cale: 409, 6); CCF (S1O2) EtOAc:MeOH:NH4OH a 10:2:1: Rf = 0,71 com detecção UV, reagente de Dragendorff. A identidade do composto 59 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-((IR, 3s,5S)-9-ciclo-octil-9-azabici-clo[3,3,1]nonan-3-il)-lH-benzo[b][1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando CL/EM e CCF.
Composto 59 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: CL/EM (184 %, tr = 5,116 min), m/z = 410,2 [M+H]+ (Cale: 409,6); CCF (Si02) EtOAc:MeOH:NH4OH a 10:2:1: Rf = 0,18 com detecção UV, reagente de Dragendorff. 207 5.20 Exemplo 21
KA, 3-OXO-8-metilo, pelo A. Baro e W.
Preparou-se o composto de fórmula azabiciclo[3,2,1]oct-6-eno-8-carboxilato de processo indicado em N. Ctamer, S. Laschat, Frey, Synlett 2175-2177 (2003) .
Agitou-se, em atmosfera de azoto, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 36 h, uma mistura do composto de fórmula KA (1,0 g, 5,5 mmole), o-fenilenodiamina (1,2 g, 11 mmole), NaB(OAc)3H (2,5 g, 12,5 mmole) e ácido acético (0,7 g, 11 mmole), em 40 mL de DCE. Adicionou-se, lentamente, metanol (1 mL) de tal modo que temperatura da mistura reaccional não excedesse 25 °C. Lavou-se a mistura reaccional 208 com água (20 mL), extraiu-se três vezes com DCM (20 mL para cada extracção), concentrou-se a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com EtOAc:MeOH a 10:3, para se obter uma mistura dos compostos de fórmulas KB e KC.
Aqueceu-se, a 150 °C, durante 16 h, ma mistura dos compostos de fórmulas KB e KC em 40 mL de oxalato de dietilo. Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, filtrou-se o sólido e concentrou-se a mistura a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com EtOAc:MeOH a 10:3, para se obter uma mistura do compostos de fórmulas KD e KE.
Adicionou-se iodotrimetilsilano (TMSI, 0,2 mL, Sigma-Aldrich) a uma mistura dos compostos de fórmulas KD e KE (110 mg, 0,4 mmole) em 10 mL de DCM anidra, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Depois, aqueceu-se a mistura reaccional e agitou-se, a 50 °C, durante 2 h. Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se à mistura reaccional ácido acético (0,2 mL) e concentrou-se, a pressão reduzida, para se obter uma mistura dos compostos de fórmulas KF e KG, sob a forma de um sólido castanho.
Adicionou-se a mistura dos compostos de fórmulas KF e KG a acetonitrilo (4 mL) . Adicionou-se então ao acetonitrilo, 3-bromo-ciclo-octeno (KH, 104 mg, 0,5 mmole, preparado de acordo com o processo descrito em M. Sellen et al., J. Org. Chem. 56: 835 (1991)), TEA (0,1 mL), iodeto de potássio (20 mg) e carbonato de potássio (0,4 g) . Agitou-se a mistura reaccional resultante, a 60 °C, durante 16 h. Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se água (10 mL) à mistura reaccional e extraiu-se três vezes com DCM (10 mL para cada extracção) , concentrou-se a pressão 209 reduzida e fez-se uma cromatografia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com EtOAc:MeOH:TEA a 10:1:0,1, para se obter 20 mg e 14 mg dos dois compostos 60 e 61 de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, respectivamente, cada um deles sob a forma de um sólido branco (rendimento de 15 % e de 11 %, respectivamente). A identidade do composto 60 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, (Z)-1-(8-(ciclo-oct-2-enil)-8-aza-biciclo- [3,2,1]oct-6-en-3-il)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H, CL/EM e CCF.
Composto 60 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, (CD3OD + CDC13) ) : 7,83 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,21-7,28 (m, 3H) , 6,32-6,41 (m, 2H) , 6,02-6, 08 (m, 2H) , 5,72-5,8 (m, 1H) , 4,44-4,64 (m, 3H) , 2,42-2,54 (m, 3H), 2,02-2,14 (m, 3H) , 1,54-1,78 (m, 5H), 1,28-1,36 (m, 3H) ; CL/EM (100 %, tr = 4,977 min) , m/z = 378,1 [M+H]+ (Cale: 377,5); CCF (Si02) EtOAc:MeOH:NH4OH a 10:2:1: Rf = 0,51 com detecção UV, reagente de Dragendorff. A estrutura relativa do composto 60 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, trans-Hl com ponte, foi atribuída com espectrometria de RMN a 2D. A identidade do composto 61 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, (Z)-1-(8-(ciclo-oct-2-enil)-8-aza-biciclo-[3,2,1]oct-6-en-3-il)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do 2Η, CL/EM e CCF.
Composto 61 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, (CD3OD + CDCI3) ) : 7,52-7,56 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H) , 6,28-6, 34 (m, 2H) , 5,84-5,92 (m, 1H), 5,32-5,43 (m, 1H), 4,54-4,58 (m, 1H), 4,1-4,14 (m, 210 1Η), 2, 62-2, 68 (m, 1H) , 2,08-2,14, (m, 1H) , 1, 94-1, 96 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 3H) , 1,52-1, 62 (m, 4H), 1,22-1, 35 (m, 5H); CL/EM (100 %, tr = 4,777 min) , m/z = 378,1 [M+H]+ (Cale: 377,5); CCF (Si02) EtOAc:MeOH:NH4OH a 10:2:1: Rf = 0,23 com detecção UV, reagente de Dragendorff. A estrutura relativa do composto 61 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, cis-Hl com ponte, foi atribuída com base na espectrometria de RMN a 2D. 5.21 Exemplo 22
r 0^0 h3C; LA ch3
N BOC LB
2) BnOH 1) TEA H3C HN cò °ΊΟ N BOC L£
Pd/C, H2 o2n o2n„ HN “ô
1) HCI N O^CF3 y
2)TFAA HN h3c^ K2CO3
N BOC LU nh2 oo- 0
LG
BOC LE A uma mistura de N,N-di-isopropilamina (6,81 mL, 48,6 mmole) em THF (100 mL), a uma temperatura de 0 °C, adicionou-se, gota a gota, uma mistura de n-butil-lítio 1,6 N (Sigma-Aldrich) em THF (30,4 mL, 48,6 mmole). Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante 15 min. Depois de se arrefecer para uma temperatura de -78 °C, adicionou-se, gota a gota, durante um período de tempo de 30 min, uma mistura do composto de fórmula LA (piperidino-1,4-dicarboxilato de 1- terc-butilo e 4-etilo, 10,0 g, 38,9 mmole, Sigma-Aldrich) em THF (50 mL) . Depois de se agitar a -78 °C, durante 2 h, 211 adicionou-se, gota a gota, a -78 °C, uma mistura de iodeto de metilo (4,84 mL, 77,7 mmole) em THF (30 mL) . Deixou-se a mistura aquecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 16 h. Depois de se parar a reacção com NH4C1 aquoso saturado, repartiu-se a mistura entre THF e NH4C1 aquoso saturado. Separou-se a camada orgânica, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do produto (COMBIFLASH) com um gradiente desde EtOAc:hexanos a 0 %:100 % até EtOAc:hexanos a 50 %:50 %, para se obter, após concentração, a pressão reduzida, 8,10 g do composto de fórmula LB, sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 76,8 %) . A identidade do composto de fórmula LB, 4- metilpiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo e 4-etilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto LB: RMN do 2Η: δΗ (400 MHz, CDC13) : 4,16 (2H, q, J= 7,1 Hz), 3,76 (2H, largo), 2,95-3,01 (2H, m) , 2,05-2,08 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,32-1,43 (2H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,1 Hz) , 1,20 (3H, s) .
Agitou-se, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 16 h, uma mistura do composto de fórmula LB (4,10 g, 15,1 mmole) e hidróxido de lítio (2,17 g, 90,6 mmole), em metanol (30 mL)/H20 (20 mL) . Após a evaporação até à secagem, repartiu-se o residuo entre DCM e salmoura. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se, a pressão reduzida, para se obter 3,38 g do composto de fórmula LC, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 92,0 %). 212 A identidade do composto de fórmula LC, ácido l-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidino-4-carboxílico, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM.
Composto LC: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, CDC13) : 3,60-3,70 (2H, m) , 3, 03-3, 09 (2H, m) 2,05-2,08 (2H, m) , 1,45 (9H, s), 1,36-1,45 (2H, m) , 1,27 (3H, m) ; CL/EM (100 %, tr= 2,500 min), m/z = 266,1 [M+Na]+ (Cale: 243). A uma mistura do composto de fórmula LC (2,00 g, 8,22 mmole) e TEA (1,72 mL, 12,3 mmole) em tolueno (20 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se o composto de fórmula LD (azida de difenilfosforilo (&quot;DPPA&quot;), 2,42 mL, 11,2 mmole, Sigma-Aldrich). Agitou-se a mistura, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 18 h. Após evaporação até à secagem, repartiu-se o resíduo entre EtOAc e NaOH aquoso IN. Separou-se a camada orgânica, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo (COMBIFLASH) com um gradiente de EtOAc:hexanos a 0 % : 100 % até EtOAcrhexanos a 50 %:50 %, para se obter, após concentração a pressão reduzida, 2,00 g do composto de fórmula LE, sob a forma de um óleo incolor (rendimento de 70,1 %). A identidade do composto de fórmula LE, 4-(benzil-oxicarbonilamino)-4-metilpiperidino-l-carboxilato de terc-butilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM.
Composto LE: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,30-7,39 (5H, m) , 5,06 (2H, s) , 4,61 (1H, s largo), 3,66 (2H, m) , 3,12-3,17 (2H, m), 1,97 (2H, largo), 1,50-1, 60 (2H, m) , 1,45 (9H, s), 1,38 (3H, s); CL/EM (100 %, tr = 2,500 min), m/z = 355 [M+Na]+ (Cale: 328). 213
Agitou-se, em atmosfera de hidrogénio, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 16 h, uma mistura do composto de fórmula LE (2,48 g, 7,1 mmole) e paládio em carvão a 10 % (200 mg, Sigma-Aldrich) em metanol (20 mL). Filtrou-se o Pd/C e concentrou-se o filtrado, a pressão reduzida, para se obter 1,37 g do composto de fórmula LF, sob a forma de um óleo viscoso com uma cor prateada (rendimento de 90,2 %) . A identidade do composto de fórmula ΙΛΓ, 4-amino-4-metilpiperidino-l-carboxilato de terc-butilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto LF: RMN do ΤΗ : δΗ (400 MHz, CDC13) : 3,47-3,49 (4H, m), 1,47 -1, 61 (4H, - m), 1,46 (9H, s), 1,31-1,42 (2H, m), 1,15 (3H, s) .
Agitou-se a uma temperatura de 80 °C, durante 24 h, uma mistura do composto de fórmula ΙΛΓ (1,37 g, 6,41 mmole), o composto de fórmula LG (2-fluoro-l-nitrobenzeno, 2,71 mL, 25,6 mmole, Sigma-Aldrich) e carbonato de potássio (4,43 g, 32,1 mmole) em DMSO (110 mL) . Repartiu-se a mistura entre EtOAc e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do residuo (COMBIFLASH) com um gradiente de EtOAc:hexanos a 0 %: 10 0 % até EtOAc: hexanos a 50 %:50 %, para se obter, após concentração a pressão reduzida, 2,03 g do composto de fórmula LH, sob a forma de um óleo amarelo claro (rendimento de 94,4 %) . A identidade do composto de fórmula LH, 4-metil-4- (2-nitrofenilamino)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM. 214
Composto LH: RMN do δΗ (400 MHz, CDC13) : 8,41 (1H, largo), 8,20 (1H, dd, J= 8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,36-7,40 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 0,9 Hz), 6,62-6, 66 (1H, m) , 3,77-3,79 (2H, m) , 3,16-3,18 (2H, m), 2,10-2,13 (2H, m), 1,67-1,74 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,46 (9H, s); CL/EM (100 %, tr = 3,410 min), m/z = 358,1 [M+Na]+ (Cale: 335). A uma mistura do composto de fórmula LH (3,02 g, 9,00 mmole) em DCM (0 mL), a uma temperatura de 0 °C, adicionou-se HC1 IN em éter de dietilo (30 mL, 30 mmole) . Deixou-se a mistura aquecer, para uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 20 h. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida, para se obter um sólido amarelo claro. A uma mistura do sólido e TEA (4,39 mL, 31,5 mmole), em DCM (25 mL) , a uma temperatura de 0 °C, adicionou-se anidrido trifluoroacético (TFFA, 1,40 mL, 9,90 mmole, Sigma-Aldrich). Depois de se agitar, a 0 °C, durante 45 min, adicionou-se à mistura mais 0,70 mL de TFFA. Agitou-se ainda a mistura, a 0 °C, durante 5 min, depois repartiu-se entre DCM e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida, para se obter 2,80 g do composto de fórmula LI, sob a forma de um sólido cor-de-laranja (rendimento de 93,9 %). A identidade do composto de fórmula LI, 2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-4-(2-nitrofenilamino)piperidin-l-il)etanona, foi confirmada utilizando CL/EM.
Composto LI: CL/EM (100 %, tr = 2,933 min), m/z = 354,1 [M+Na]+ (Cale: 331) . 215
1) NaOC2H5
2) TEA
62
Agitou-se, a uma temperatura de 65, °C durante 3 h, uma mistura do composto de fórmula LI (1,50 g, 4,53 mmole) em sob a forma de um composto puro de fórmula LJ (2-cloro-2-oxoacetato de etilo, 10,1 mL, 90,6 mmole, Sigma-Aldrich) . Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, repartiu-se a mistura entre EtOAc e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo (COMBIFLASH), com um gradiente de EtOAc:hexanos a 0 %:100 % até EtOAc:hexanos a 50 %:50 %, para se obter, depois da concentração a pressão reduzida, 2,80 g do composto de fórmula LK, sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 93,9 %). A identidade do composto de fórmula LK, 2-((4-metil-l-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)(2-nitrofenil)amino)-2-oxoacetato de etilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM. 216
Composto LK: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, CDC13) : 8,04 (1H, ddd, J= 7,8 Hz, 3,2 Hz, 1,8 Hz), 7,61-7,70 (2H, m), 7,39-7,43 (1H, m) , 4,39 (2H, q, J= 7,1 Hz), 3,87-3, 96 (2H, m) , 3,26- 3,35 (1H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 2,49-2,53 (0,5H, m) , 2,28-
2,31 (0,5H, m), 1,95-2,19 (2H, m) , 1, 90-1, 93 (1H, m) , 1,82 (1,5H, s), 1,77 (1,5H, m) , 1,39 (3H, t, J= 7,1 Hz); CL/EM (100 %, tr= 2,833 min), m/z = 454,1 [M+Na]+ (Cale: 431).
Agitou-se, em atmosfera de hidrogénio, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 4 h, uma mistura do composto de fórmula IJÇ (1,48 g, 3,43 mmole) e paládio em carvão a 10 % (150 mg) em EtOH (10 mL). Filtrou-se o Pd/C e concentrou-se o filtrado até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com EtOAc: hexanos a 0 %: 50 %, para se obter, depois da concentração a pressão reduzida, 723 mg do composto de fórmula LL, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 52,5 %) . A identidade do composto de fórmula LL, 1-(4-metil-l-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)quinoxalino-2,3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto LL: RMN do δΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 11,54 (1H, largo), 7,64 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,52 (1H, dd, J= 8,1 Hz, 1,5 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,16-7,20 (1H, m), 3,74-3,78 (1H, m), 3,56-3, 59 (1H, m) , 2,88-2, 94 (1H, m) , 2,71-2,81 (3H, m) , 2,04-2,12 (2H, m) , 1,80 (3H, s) ; CL/EM (100 %, tr= 2,250 min), m/z = 378,1 [M+Na]+ (Cale: 355). A uma mistura do composto de fórmula li (331 mg, 0,93 mmole) em EtOH (2 mL)/H20 (0,5 mL), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se etóxido de sódio a 21 % em peso, em EtOH (0,38 mL, 1,03 mmole). Agitou-se a mistura a uma 217 temperatura de cerca de 25 °C, durante 16 h. Concentrou-se a mistura até à secagem, a pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com DCM, para se obter um sólido castanho. A uma suspensão do sólido em DMSO (3 mL), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se o composto de fórmula AB (260 mg, 1,12 mmole) . Depois de se ter agitado, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 1 h, adicionou-se TEA (0,16 mL, 1,12 mmole). Agitou-se a mistura durante mais 3 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Repartiu-se a mistura entre EtOAc e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de MeOH:DCM a 100 %:0 % até MeOH:DCM a 20 %:80 %. Outra cromatografia feita com CCF preparativa (eluindo-se com um gradiente de MeOH:DCM a 0 %: 100 % até MeOHrDCM a 20 %: 80 %), para se obter 26,6 mg de composto 62 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 6,9 %) . A identidade do composto 62 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(1-(1,2-di-hidroacenaftilen-l-il)-4-metilpiperidin-4-il)quinoxalino-2, 3(1H,4H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 62 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CD3OD): 7,56 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,45 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J= 6,8 Hz), 7,37 (1H, d, J= 6,8 Hz), 7,27-7,30 (1H, m) , 7,18 (1H, d, J= 6,8 Hz), 7,11 (1H, d, J= 6,8 Hz), 6,82-7,03 (3H, m) , 4,66-4,67 (1H, m), 3,31 (1H, dd, J= 17,7 Hz, 8,0 Hz), 3,04-3,09 (1H, m), 2, 83-2, 92 (2H, m), 2,31-2,34 (2H, m), 2,11 (1H, m), 218 1,69-1,77 (2Η, m), ι/67 (3H, s), 1,42 (1H, m); CL/EM (100 %, tr= 4,64 min), m/z = 412,2 [M+H]+ (Cale: 411). 5.22 Exemplo 23
Agitou-se a uma temperatura de 70 °C, durante 55 h, uma mistura do composto de fórmula LI (797 mg, 2,41 mmole) e o composto de fórmula MA (3-cloro-3-oxopropanoato de etilo, 1,51 mL, 12,0 mmole), em DCE (15 mL) . Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, repartiu-se a mistura entre DCM e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:hexanos a 0 %:100 % até EtOAc:hexanos a 50 %:50 %, para se obter, depois da concentração a pressão reduzida, 659 mg do composto de fórmula MB, sob a forma de um óleo amarelo claro (rendimento de 61,5 %). 219 A identidade do composto de fórmula MB, 3-( (4-metil-l-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il) (2-nitrofenil)amino)-3-oxopropanoato de etilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto MB: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,85-7,89 (1H, m), 7,60-7, 68 (2H, m) , 7,39-7,42 (1H, m) , 4,31-4,38 (1H, m), 4,12 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,07-4,16 (1H, m) , 3,18-3,27 (2H, m) , 3,02 (1H, dd, J= 16,0 Hz, 5,4 Hz), 2,85-2,88 (1H, m), 2,24-2, 37 (1H, m), 2,05 (3H, s), 1,64-1, 95 (3H, m), 1,23 (3H, t, J= 7,1 Hz); CL/EM (100 %, tr = 2,787 min) , m/z = 468.1 [M+Na]+ (Cale: 445) .
Agitou-se, em atmosfera de hidrogénio, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 3 h, uma mistura do composto de fórmula MB (659 mg, 1,59 mmole) e paládio em carvão a 10 % (60 mg) em EtOH (5 mL) . Filtrou-se o Pd/C e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida, para se obter 572 mg do composto de fórmula MC, sob a forma de um óleo incolor (rendimento de 93.1 %). A identidade do composto de fórmula MC, 3-((2-aminofenil)(4-metil-l-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)amino)-3-oxopropanoato de etilo, foi confirmada utilizando CL/EM.
Composto tC: CL/EM (100 %, tr = 2,898 min), m/z = 438,1 [M+Na]+ (Cale: 415) . A uma mistura do composto de fórmula MC (106 mg, 0,254 mmole) em EtOH (2 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se, aos bocados, sódio (20,4 mg, 0,889 mmole). Agitou-se a mistura, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 1 h, depois agitou-se a uma temperatura de 70 °C, 220 durante 1 h. Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, concentrou-se a mistura a pressão reduzida, para se obter um sólido cor-de-laranja. Agitou-se, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 16 h, uma mistura do sólido, o composto de fórmula AB (88,8 mg, 0,381 mmole) e TEA (0,078 mL, 0,559 mmole), em DCE (2 mL). Repartiu-se a mistura entre DCM e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do residuo por CCF preparativa (eluindo-se com um gradiente de MeOH:DCM a 0 %:100 % até MeOH:DCM a 20 %:80 %), para se obter 14,5 mg do composto 63 de piperidina substituído no grupo heterociclico, sob a forma de um sólido branco sujo (rendimento de 13,4 %) . A identidade do composto 63 de piperidina substituído no grupo heterociclico, 1-(1-(1,2-di-hidroacenaftilen-l-il)-4-metilpiperidin-4-il) -lH-benzo [£&gt;] [1,4] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 63 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CD3OD) : 7, 65-7, 69 (1H, m), 7,57-7,60 (1H, m), 7,37-7,52 (4H, m), 7,15-7,36 (4H, m), 4,74-4,80 (1H, m) , 3, 39-3, 49 (2H, m) , 2,74-3, 00 (2H, m) , 2,43-2,47 (1H, m), 2,13-2,31 (1H, m) , 1,57-1, 96 (4H, m), 1,75 1 (1,5H, s), 1,747 (1,5H, s); CL/EM (100 %, tr = 2,064 min), m/z = 426,1 [M+H]+ (Cale: 425). 221 5.23 Exemplo 24
A uma mistura do composto de fórmula tC (572 mg, 1,38 mmole) , em EtOH (2 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se, aos bocados, sódio (111 mg, 4,82 mmole). Agitou-se a mistura, a uma temperatura de 70 °C, durante 3 h. Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, concentrou-se a mistura a pressão reduzida, para se obter um sólido branco.
Agitou-se, a uma temperatura de 80 °C, durante 3 h, uma mistura desse sólido, o composto de fórmula KH (252 mg, 1,33 mmole), carbonato de potássio (368 mg, 2,66 mmole) e iodeto de potássio (23,8 mg, 0,11 mmole), em acetonitrilo (5 mL). Repartiu-se a mistura entre EtOAc e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se até à secagem a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do residuo com uma coluna de gel de silica, eluindo-se com um gradiente de MeOH:DCM a 0 %: 10 0 % até MeOH:DCM a 20 %:80 %, para se obter, depois da concentração a pressão reduzida, 136 mg do composto 64 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 32,0 %). 222 A identidade do composto 64 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, (Z)-1-(1-(ciclo-oct-2-enil)-4-metil-piperidin-4-il)-lH-benzo[b][1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1 H e CL/EM.
Composto 64 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CD3OD) : 7,49-7,51 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,24-7,30 (2H, m) , 5, 76-5, 87 (1H, m), 5,30-5, 39 (1H, m) 3,22-3,27 (1H, m) , 2,81-2,99 (2H, s largo), 2,68-2,69 (1H, m), 2,05-2,38 (5H, m), 1,59-1,95 (8H, m), 1,78 (3H, s), 1,21-1,51 (4H, m) ; CL/EM (100 %, tr = 1,952 min) , m/z = 382,2 [M+H]+ (Cale: 381).
Agitou-se em atmosfera de hidrogénio, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 3 h, o composto 64 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (76,7 mg, 0,20 mmole), paládio em carvão a 10 % (20 mg) e HCl concentrado (0,05 mL), em metanol (2 mL) . Filtrou-se o Pd/C e concentrou-se o filtrado até à secagem, a pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre EtOAc e NaOH aquoso IN. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com hexanos, para se obter 572 mg do composto 65 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 93,1 %) . A identidade do composto 65 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzo[b] [1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1 H e CL/EM.
Composto 65 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,49 (1H, d, J= 7,0 Hz), 7,38 (1H, td, J= 7,7 Hz, 1,3 Hz), 7,23-7,29 (2H, m), 223 2,79-3,14 (2Η, s largo), 2,50 (2H, m) , 2,31-2,36 (1H, m) ,
2,19-2,22 (1H, m), 1,44-1,91 (19H, m) , 1,77 (3H, s) ; CL/EM (100 %, tr= 1,972 min), m/z = 384,2 [M+Na]+ (Cale: 383). 5.25 Exemplo 25
BOC ,N^NH2 1MB0C)20 n nh'JL —- Ce h2 N°2 2)K2C03
NA BOC NWNH Q N02 Pd/C NB NÇ
Q O h3c-o/ Cl HCI N 2HCI
occ ò
66
H P (Y3
2HCI
SZ
Agitou-se, a 90 °C, durante 1 h, uma mistura do composto de fórmula NA (3-nitropiridin-2-amina, 1,39 g, 10 mmole), (BOC) 20 (20 mmole) e DMAP (quantidade catalítica), em THF (28 mL). Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C parou-se a reacção com água (10 mL), extraiu-se a mistura, três vezes, com EtOAc, secou-se (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida. A uma temperatura de cerca de 25 °C, misturou-se o óleo amarelo resultante com metanol (33 mL) depois adicionou-se K2CO3 (30 mmole). Agitou-se a 224 mistura reaccional, a 60 °C, durante 1 h. Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se HC1 2N (10 mL) e ajustou-se o pH para um intervalo de cerca de 7 até cerca de 8. Depois, extraiu-se a mistura, três vezes, com EtOAc, secou-se (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do óleo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:n-hexano a 10 %:90 % até EtOAc:n-hexano a 50 %:50 %, para se obter o composto de fórmula NB, sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 91 %) . A identidade do composto de fórmula NB, 3-nitropiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo, foi confirmada utilizando a RMN do
Composto NB: RMN do δΗ (300 MHz, CDC13) : 9,59 (1H, s), 8,72 (1H, dd, J= 4,5 Hz, J= 1,5 Hz), 8,5 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 1,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 4,8 Hz), 1,56 (9H, s) .
Agitou-se, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 16 h, em atmosfera de azoto, uma mistura do composto de fórmula NB (2,11 g, 9,07 mmole) e paládio em carvão a 5 % (210 mg, Sigma-Aldrich) em metanol (35 mL) . Depois, filtrou-se o Pd/C, lavou-se a mistura com EtOAc e metanol e concentrou-se o filtrado, a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do sólido resultante com n-hexano:éter de dietilo a 3:2, filtrou-se e lavou-se com n-hexano, para se obter o composto de fórmula NC, sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 87 %) . A identidade do composto de fórmula NC, 3-aminopiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H. 225
Composto 1TC: RMN do 2Η: δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,76 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 1,5 Hz), 6,99 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 4,8 Hz), 1,52 (9H, s) .
Agitou-se, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 16 h, uma mistura do composto de fórmula NC (710 mg, 3,4 mmole), o composto de fórmula BA (5,1 mmole), NaBH(OAc)3 (10,2 mmole) e AcOH (5,1 mmole), em clorofórmio (18 mL) . Depois de se parar a reacção com uma solução saturada de NaHC03, extraiu-se a mistura com clorofórmio, secou-se (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com amino-coluna de gel de sílica (Yamazen Corp. W091-01), eluindo-se com um gradiente de EtOAc:n-hexano a 5 %:95 % até EtOAc:n-hexano a 20 %:80 % até EtOAc: n-hexano a 50 %:50 %, para se obter o composto de fórmula ND, sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 63 %) . A identidade do composto de fórmula ND, 3-(l-ciclo-octilpiperidin-4-ilamino)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto ND: RMN do δΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 8,59 (1H, s), 7,60 (1H, t, J= 4 Hz), 7,01 (2H, d), 4,67 (1H, d, J= 8 Hz), 3,25 (1H, m), 2,67 (2H, m), 2,35-2,30 (2H, m) , 1,88-1,85 (2H, m), 1, 69-1,60 (2H, m), 1,56-1,32 (25H, m). A uma suspensão do composto de fórmula ND (317 mg, 0,79 mmole) em EtOAc (5 mL), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se HC1 4N em EtOAc (7,9 mmole), que agitou-se, a cerca de 25 °C, durante lhe depois durante mais 3 h, a 50 °C. Depois da neutralização com amónia aquosa a 28 %, ajustou-se o pH dentro de um intervalo de cerca de 13 até cerca de 14. Depois, extraiu-se a mistura, três vezes, com 226
EtOAc, secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida, para se obter 237 mg do composto de fórmula NE, sob a forma de um sólido castanho (rendimento de &gt; 99 %) . A identidade do composto de fórmula NE, N3-(1-ciclo-octilpiperidin-4-il)piridino-2,3-diamina, foi confirmada utilizando a RMN do 3H.
Composto NE: RMN do 3H: δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,80 (1H, d, J= 4 Hz), 7,66 (1H, s), 6,39 (1H, d, J= 4 Hz), 4,12 (1H, m) , 2,79 (1H, m) , 2,68-2,61 (6H, m) , 2,43 (2H, m) , 1,92-1,48 (24H, m). A uma mistura do composto de fórmula NE (168 mg, 0,79 mmole) , em cloreto de metileno (10 mL) , a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, durante 10 min, 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,79 mmole), em cloreto de metileno (3 mL). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 °C, durante 30 min. Depois de se parar a reacção com uma solução saturada de NaHCCh, extraiu-se a mistura, três vezes, com clorofórmio. Depois, secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se, a pressão reduzida. A uma temperatura de cerca de 25 °C, misturou-se o óleo resultante com EtOH (4 mL) e depois adicionou-se a mistura a metóxido de sódio (1,09 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 70 °C, durante 1 h. Depois da concentração a pressão reduzida, adicionou-se ao óleo resultante água (0,5 mL) e HC1 2N (1 mL) . Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com águarMeOH a 90 %: 10 % e secou-se a pressão reduzida, a 60 °C, durante 12 h, para se obter o di- cloridrato do composto 66 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido incolor. A identidade do composto 66 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)pirido- 227 [3,2-b] pirazino-2,3 (lfí, 4fí)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do XH e CL/EM.
Composto 66 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do 1H: δΗ (300 MHz, DMSO-d6) : 12,39 (1H, s), 9,8 (1H, largo), 8,27 (1H, m) , 8,14 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J= 4,5 Hz, J= 8,1 Hz), 4,91 (1H, m) , 3,45-3,3 (6H, m) , 2,99 (2H, m) , 2,02 (2H, m) , 1,99 (2H, m) , 1,58-1,46 (11H, m); CL/EM, m/z = 357 [M+H]+ (Cale: 356,5). A uma mistura do composto de fórmula NE (302 mg, 1 mmole), em cloreto de metileno (30 mL), a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, durante 2 h, dicloreto de malonilo (1,5 mmole), em cloreto de metileno (30 mL) . Depois, agitou-se a mistura reaccional resultante, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 3 dias. Depois da concentração a pressão reduzida, fez-se uma cromatografia do óleo resultante com uma coluna de gel de silica, eluindo-se com um gradiente de clorofórmio :MeOH: amónia aquosa a 28 % a 97 %:3 %: 0,3 % até clorofórmio:MeOH:amónia aquosa a 28 % a 90 %:10 %:0,1 %, para se obter um sólido amorfo amarelo. Misturou-se o sólido com EtOAc:MeOH a 1:1 (2 mL) e adicionou-se HC1 4N, em EtOAc (0,5 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C, para se obter um precipitado branco. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com éter de dietilo:MeOH a 9:1. Secou-se o sólido incolor resultante a pressão reduzida, a 60 °C, durante 12 h, para se obter 60 mg do di-cloridrato do composto 67 de piperidina substituído no grupo heterociclico (rendimento de 14 %) . A identidade do composto 67 de piperidina substituído no grupo heterociclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-1H-pirido[3,2-b] [1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 2H e CL/EM. 228
Composto 67 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (300 MHz, CD3OD): 8,36 (1H, dd, J= 1,5 Hz, J= 4,8 Hz), 7,97 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 1,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 4,8 Hz), 4,23 (1H, m) , 3,53-3,42 (4H, m), 3,27-3,13 (3H, m), 2,78 (2H, m), 2,14-1,54 (16H, m); CL/EM, m/z = 371,0 [M+H]+ (Cale: 370,4). 5.26 Exemplo 26
A 0 °C, adicionou-se, gota a gota, cloreto de 4-metoxibenzoílo (3,03 g, 17,8 mmole, Sigma-Aldrich), em 10 mL de cloreto de metileno anidro, a uma mistura do composto de fórmula BB (5,37 g, 17,8 mmole), TEA (2,48 mL, 17,8 mmole) e 53 mL de cloreto de metileno anidro. Agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante 1 h. Depois da concentração a pressão reduzida, filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com cloreto de metileno. Depois da secagem a pressão reduzida, obteve-se 8 g do composto de fórmula OA. A identidade do composto de fórmula OA, N-(2-(1-ciclo-octilpiperidin-4-ilamino)fenil)-4-metoxibenzamida, foi confirmada utilizando a RMN do 1H. 229
Composto OA: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, DMSO-dô) : 9,61 (1H, s), 7,97 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,18 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,04 (2H, d, J= 8,0 Hz), 6,80 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,88 (1H, m), 3,83 (3 H, s), 3,57 (1H, m) , 3,10-3,33 (4H, cm), 1,89-2,20 (5H, cm), 1,46-1,87 (14H, cm).
Adicionou-se uma pasta do composto de fórmula OA em 100 mL de THF anidro a uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4, 1,43 g, 37,6 mmole, Sigma-Aldrich) , em 50 mL de THF anidro, a 0 °C, depois aqueceu-se até à temperatura de refluxo, durante 3 h. Depois, arrefeceu- se a mistura reaccional para uma temperatura de cerca de 25 °C e adicionou-se, por esta ordem, água (1,43 mL), NaOH aquoso 2N (1,43 mL), água (4,29 mL) e clorofórmio. Depois de se filtrar a mistura resultante através de uma almofada de CELITE, extraiu-se o filtrado com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 7,2 g do composto de fórmula OB. A identidade do composto de fórmula OB, N1-(1-ciclo-octilpiperidin-4-il)-N2-(4-metoxibenzil)benzeno-1,2-diamina, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto OB: RMN do XH: δΗ (400 MHz, DMSO- -d6) : 7,27 (2H, = 8,4 Hz) , 6, • 87 (2 H, d, J= 8,4 Hz) , 6,48 (2 H , m) , 6,42 m) , 6,39 (1H , m) , 5, 15 (1H( - t, J= 5, 2 Hz) , 4, 28 (1H , d, ,8 Hz), 4, r 19 (2H, d, J= 5,2 Hz) , 3, 72 (3H, s) , 3,13 (1H, m) , 2,73 (2H, m) , 2,55 (1H, m) , 2,27 (2H, m) , 1,93 (2H, m) , 1,31-1,70 (16H, m). A uma mistura do composto de fórmula OB (3,4 g, 8,08 mmole) e 60 mL de THF, adicionou-se isocianatidocarbonato de etilo (1,48 mL, 12,11 mmole, Sigma-Aldrich). Selou-se a 230 mistura num recipiente de reacção em micro-ondas e aqueceu-se até 150 °C, com uma radiação de micro-ondas e agitou-se durante 45 min. Depois, concentrou-se a mistura reaccional até à secagem, a pressão reduzida. Filtrou-se o sólido resultante e depois lavou-se com acetato de etilo. Depois de se secar a pressão reduzida, obteve-se 2,9 g do composto 68 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (rendimento de 73 %). A identidade do composto 68 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-5-(4-metoxibenzil)-lH-benzo[f] [1,3,5]triazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 68 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, DMSO-de) : 8,79 (1H, s) , 7,49 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,11 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,79 (2H, d, J= 8,4 Hz), 5,20 (1H, d, J= 20 Hz), 4,73 (1H, d, J= 20 Hz), 3,66 (3H, s), 3,53 (1H, m) , 2,75 (1H, m) , 2,64 (1H, m) , 2,17 (2H, m) , 2,05-1, 70 (3H, cm), 1,31-1,70 (16H, cm); CL/EM (100 %, tr = 2,79 min), m/z = 490,9 [M+H]+ (Cale: 490,0). 231
72 II
Adicionou-se, gota a gota, o composto 68 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (500 mg, 1,02 mole), em 5 mL de DMF, a uma suspensão de NaH (61 mg, 1,53 mmole, Sigma-Aldrich), em 2 mL de DMF, a 0 °C. Depois, agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 1 h. Depois, adicionou-se 2-bromoacetato de benzilo (193 pL, 1,22 mmole, TCI America) à mistura reaccional, a 0 °C, seguido de agitação, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 3 h. Adicionou-se então água à mistura reaccional, seguida da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 84 4 mg do composto 69 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 2-(1-(1-ciclo-octilpiperidin-4-il)-5-(4-metoxibenzil)-2,4-dioxo-4,5-di- 232 hidro-lH-benzo[f] [1,3,5]triazepin-3(2h) -il)acetato de benzilo.
Agitou-se, em atmosfera de hidrogénio, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 2 h, uma mistura do composto 69 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (844 mg), paládio em carvão a 10 % (254 mg, N.E. Chemcat, Tóquio, Japão) e metanol (20 mL) . Depois de se retirar o Pd/C por filtração, lavou-se o material remanescente com metanol e DMF e concentrou-se o filtrado, a pressão reduzida, para se obter um sólido. Lavou-se o sólido resultante com EtOAc, para se obter 500 mg do composto 70 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido cinzento (rendimento de 89 % para as duas etapas). A identidade do composto 70 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, ácido 2-(1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-5- (4-metoxibenzil)-2,4-dioxo-4,5-di-hidro-lH-benzo[f]-[1,3, 5] triazepin-3 (2fí)-il) acético, foi confirmada utilizando EM.
Composto 70 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: EM, m/z = 549,1 [M+H]+ (Cale: 548).
A uma mistura do composto 70 de piperidina substituído no grupo heterocíclico 70 (100 mg, 0,182 mmole), HATU (hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (V), 83,3 mg, 0,219 mmole,
Peptide Institute/Peptides International, Louisville, Ky.), trietilamina (50,7 pL, 0,364 mmole) e DMF (10 L), adicionou-se metanamina (sob a forma de uma solução de THF 2M, 109 pL, 0,219 mmole, Sigma-Aldrich). Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 2 h. Adicionou-se então água à mistura reaccional, seguida da extraeção com 233
EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter o composto 71 de piperidina substituído no grupo heterociclico, 2-(1-(1-ciclo-octil-piperidin-4-il)-5-(4-metoxibenzil)-2,4-dioxo-4,5-di-hidro-lH-benzo[f] [1,3,5]triazepin-3(2H)-il)-N-metilacetamida. A uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se, em porções, nitrato cérico de amónio (CAN, 559 mg, 1,02 mmole, Nacalai Tesque, Quioto, Japão), durante um periodo de 10 min, a uma mistura agitada da quantidade do composto 71 de piperidina substituído no grupo heterociclico preparado antes e acetonitrilo:água (4,5 mL:0,5 mL) . Depois, agitou-se a mistura reaccional, a 50 °C, durante 5 h. Depois, arrefeceu-se a mistura para uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se NaHC03 aquoso saturado e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de CHCl3:MeOH a 0 %: 100 % até CHCl3:MeOH a 80 %: 20 %. Combinaram-se as fracções do produto e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 21,7 mg do composto 72 de piperidina substituído no grupo heterociclico (rendimento de 27 % para as duas etapas). A identidade do composto 72 de piperidina substituído no grupo heterociclico, 2-(1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-4,5-di-hidro-lií-benzo [f] [1,3,5] triazepin-3 (2H) -il) -N-metilacetamida, foi confirmada utilizando RMN do XH e CL/EM.
Composto 72 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do δΗ (400 MHz, DMSO-de) : 9,80 (1H, s) , 7,77 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,11 (1H, m), 3,93 (2H, s), 3,68 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,20 (2H, 234
m) , 2,05 (1H, m) , 1,97 (2H, m) , 1,31-1,70 (16H, cm); CL/EM (100 %, tr= 1,87 min) , m/z = 456, 1 [M+H]+ (Cale: 455).
d
Prepararam-se os compostos 73, 74 e 75 de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos a partir do composto de fórmula L2, tal como descrito antes, excepto no facto de se ter utilizado dimetilamina, piridin-3-amina ou morfolina, respectivamente, em vez de metanamina. A identidade do composto 73 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 2-(1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-4,5-di-hidro-li7-benzo [f] [1,3,5] triazepin-3 (2H) -il) -N,N-dimetilacetamida, foi confirmada utilizando a RMN do ΧΗ e CL/EM.
Composto 73 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 9,80 (1H, s) , 7,36 (1H, m) , 7,21 (2H, m) , 7,13 (1H, m), 4,21 (2H, s), 3,74 (1H, m) , 2,93 (3H, s), 2,80 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,31 (1H,
m) , 2,11 (1H, m) , 1,99 (2H, m) , 1,31-1,70 (16H, cm); CL/EM (100 %, tr= 1,66 min), m/z = 442,08 [M+H]+ (Cale: 441). A identidade do composto 74 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 2-(1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-2,4- 235 dioxo-4,5-di-hidro-lfí-benzo [f] [1,3,5] triazepin-3 (2H) -il) -N-(piridin-3-il)acetamida, foi confirmada utilizando a RMN do 2H e CL/EM.
Composto 74 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 10,34 (1H, s largo), 9,96 (1H, s) , 8,66 (1H, m) , 8,24 (1H, m) , 7,95 (1H, m), 7,42 (1H, m) , 7,26 (3H, m) , 7,16 (1H, m) , 4,22 (2H, s) , 3,75 (1H, m) , 2,74 (2H, m) , 1,99 (1H, m) , 1,31-1,88 (20H, cm); CL/EM (100 %, tr = 1,27 min) , m/z = 505, 0 [M+H]+ (Cale: 504) . A identidade do composto 75 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-3-(2-morfolino-2-oxoetil)-lfHoenzo[f] [1,3,5]triazepino-2, 4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do e CL/EM.
Composto 75 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1R: δΗ (400 MHz, DMSO-dô) : 10,25 (1H, s largo), 9,89 (1H, s) , 7,47 (1H, m) , 7,21 (3H, m) , 4,26 (2 H, s), 4,14 (1H, m) , 3,50 (4H, m) , 3,36 (4H, m) , 3,14 (2H, m) , 2,66 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 1,99 (2H, m) , 1,31-1,70 (16H, cm); CL/EM (100 %, tr = 1,77 min), m/z = 497,8 [M+H]+ (Cale: 497) . 236 5.27 Exemplo 27
Adicionou-se, gota a gota, o composto 68 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (200 mg, 0,408 mole) em 3 mL de DMF, a uma suspensão de NaH (48 mg, 1,224 mmole), em 1 mL de DMF, a 0 °C e agitou-se a mistura, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 1 h. Depois de se arrefecer a mistura reaccional para 0 °C, adicionou-se bromidrato de brometo de 2-(dietilamino)etilo (256 mg, 0,980 mmole, Sigma-Aldrich) e TEA (136 pL, 0,980 mmole). Aqueceu-se a mistura resultante para 50 °C e permaneceu à mesma temperatura, durante 3 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional, para uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 275 mg do composto 76 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, l-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-3-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-metoxiben-zil) -lií-benzo [f] [1, 3, 5] triazepino-2,4 (3H, 5H) -diona.
Utilizando nitrato cérico de amónio, preparou-se o composto 77 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, tal como descrito no exemplo 26, excepto no facto de se ter utilizado o composto 76 de piperidina substituído no grupo 237 heterocíclico em vez do composto 71 de piperidina substituído no grupo heterocíclico. Depois de se concentrar até à secagem, a pressão reduzida, misturou-se o resíduo com 2 mL de acetato de etilo. Adicionou-se-lhe 1 mL de HC1 4M em acetato de etilo. Depois de se concentrar novamente até à secagem, a pressão reduzida, triturou-se o resíduo resultante com metanol, filtrou-se e secou-se a pressão reduzida, para se obter 79 mg do di-cloridrato do composto 77. de piperidina substituído no grupo heterocíclico (rendimento de 36 % para as duas etapas) . A identidade do composto 77 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-3-(2-(dietilamino)etil)-lA-benzo[f] [1,3,5]triazepino-2,4(3H, 5H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM.
Composto 77 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, DMSO-dê) : 10,63 (1H, s largo), 10,48 (1H, s largo), 10,16 (1H, s) , 7,49 (1H, m) , 7,31 (1H, m), 7,20 (2H, m), 4,19 (1H, m), 3,73 (2H, m) , 3,35 (2H, m) , 3,14 (4H, m) , 2,97 (4H, m) , 2,70 (1H, m) , 2,26 (1H, m) , 1,98 (2H, m) , 1,31-1,70 (15H, cm), 0,97-1,16 (6H, m) ; CL/EM (100 %, tr = 2,08 min) , m/z = 470,0 [M+H]+ (Cale: 469,0). 238 5.28 Exemplo 28
A partir do sal de sódio do composto 50 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, cuja síntese está descrita no exemplo 18, preparou-se o cloridrato do ácido carboxílico. A uma mistura do cloridrato do composto 50 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (200 mg, 0,46 mmole) e DMF anidra (5 mL), adicionou-se 1-hidroxi-benzotriazol (94,6 mg, 0,70 mmole, Sigma-Aldrich) e cloridrato de N-etil-dimetilaminopropil-carbodi-imida (108,6 mg, 0,70 mmole, Sigma-Aldrich). Depois, adicionou-se piperidina (0,069 mL, 0,70 mmole) e DIEA (0,244 mL, 1,38 mmole) e agitou-se a mistura reaccional, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 18 h. Repartiu-se a mistura entre uma solução aquosa de carbonato de potássio (100 mL) e acetato de etilo (100 mL). Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSCh) e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter uma goma amarela a que se fez uma cromatografia rápida em sílica, eluindo-se com EtOAcrMeOH:amónia a 200:10:1, para se obter 28 mg do composto 78 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido branco. 239 A identidade do composto 78 de piperidina substituído no grupo heterociclico, 1-(l-ciclo-octil-5-(piperidino-1-carbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)quinoxalino-2,3-(1H, 4H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CCF.
Composto 78 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do 1H: δΗ (400 MHz, CDCI3) : 11,9 (1H, s), 6,95 (3H, m) , 6,85 (1H, m) , 3,10-2,85 (5H, m) , 2,6 (3H, m) , 2,20 (1H, m), 1,90 (1H, m) , 1,65-1,10 (21H, m) ; CCF(Si02)
EtOAc:MeOH:amónia a 200:10:1: Rf = 0,38 com detecção UV, reagente de Dragendorff.
79
Preparou-se o composto 79 de piperidina substituído no grupo heterociclico, de uma maneira semelhante à descrita antes, excepto no facto de se ter utilizado morfolina em vez de piperidina. A identidade do composto 79 de piperidina substituído no grupo heterociclico, 1-(l-ciclo-octil-5-(morfolino-4-carbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)quinoxalino-2,3-(1H, 4h)-diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto 79 de piperidina substituído no grupo heterociclico: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, CDCI3) : 12,1 (1H, s) , 240 7, 15 (3H, m) , 7, 00 (1H, m) , 3, 60' -3, 35 (4H, m) , 3,15 (1H, m), 3, 00 (1H, m) , 2,78 (3H, m) , 2,30 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,80- 1, 39 (14H, m)
Preparou-se o composto 80 de piperidina substituído no grupo heterocíclico de uma maneira semelhante à descrita antes, excepto no facto de se ter utilizado benzilamina (Sigma-Aldrich) em vez de piperidina. A identidade do composto 80 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, N-benzil-l-ciclo-octil-4-(2,3-dioxo-3,4-di-hidroquinoxalin-(2H)-il)-1,2,5,6-tetra-hidropiridino-3-carboxamida, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CCF.
Composto 80 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 2Η: δΗ (400 MHz , CDCls) : 8,08 (1H, t, J= 6,1 Hz), 7,20- -7,06 (6H, m) , 7,01 ( 1H, d, J= 8,9 Hz) , 6, 81 oo II DG \—1 9 Hz), 4,10 (2H, ddd, J= 16,7, 6,1 Hz) , 2,77 (3H, m) , 2,37 (1H, m) , 2,15 (1H, RT1 \—1 1 'RT1 oo \—1 (14H , m) ; CCF(SiC&gt;2) EtOAc :MeOH: amónia a 40:10:1: Rf = 0,14 com detecção UV, reagente de Dragendorff. 241 5.29 Exemplo 29
Em 200 mL de metanol, fez-se uma suspensão do composto de fórmula PA, 6-metoxi-3-nitropiridin-2-amina (3,45 g, 20,0 mmole, Sigma-Aldrich). A esta suspensão, adicionou-se paládio em carvão a 10 % (350 mg) e agitou-se a mistura reaccional, durante 6 h, em atmosfera de hidrogénio, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Filtrou-se a mistura através de CELITE e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 2,78 g do composto de fórmula PB, sob a forma de um sólido de cor violeta (rendimento de &gt; 99 %). A identidade do composto de fórmula PB, 6-metoxipiridino-2,3-diamina, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto PB: RMN do ΧΗ: δΗ (CDC13) : 6,93 (1H, d, J= 8,1 Hz), 6,04 (1H, d, J= 8,1 Hz), 3,80 (3H, s) . 242
Fez-se uma suspensão do composto de fórmula PB (417 mg, 3,0 mmole) e 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-ona (702 mg, 3,6 mmole, Sigma-Aldrich), em 30 mL de clorofórmio anidro. A esta suspensão, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,27 g, 6,0 mmole) e agitou-se a mistura reaccional, durante 3 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Depois, verteu-se a mistura em NaHCCb aquoso (20 mL) e extraiu-se, duas vezes, com clorofórmio (30 mL para cada extracção). Combinaram-se os extractos, secaram-se (MgS04) e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:n-hexano a 20 %:80 % até EtOAc:n-hexano a 60 %:40 %, para se obter 668 mg do composto de fórmula PC, sob a forma de um sólido de cor violeta (rendimento de 70 %) . A identidade do composto de fórmula PC, 1-(4-(2-amino-6-metoxipiridin-3-ilamino)piperidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetano-na, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto PC: RMN do ΧΗ: δΗ (CDC13) : 7,01 (1H, d, J= 8,1 Hz), 6,06 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,50 (1H, s largo), 4,35-4,40 (1H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,19-3,36 (2H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 2,04 (2H, m), 1,39-1,53 (2H, m).
Adicionou-se, gota a gota, uma mistura do composto de fórmula PC (64 6 mg, 2,0 mmole) e 200 mL de diclorometano anidro a uma mistura de dicloreto de malonilo (571 mg, 4,0 mmole) e 200 mL de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura reaccional resultante, durante 3 h, em atmosfera de azoto, a 0 °C. Deixou-se a mistura aquecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 20 h. Depois, verteu-se a mistura reaccional em NaHC03 aquoso (300 mL) e extraiu-se, duas vezes, com clorofórmio (200 mL para cada extracção) . 243
Combinaram-se os extractos, secaram-se (MgS04) e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:n-hexano a 70 %:30 % até EtOAc:n-hexano a 100 %:0 %, para se obter 548 mg do composto de fórmula PD, sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 70 %) . A identidade do composto de fórmula TO, 7-metoxi-l-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il) -lH-pirido [3, 2-b] [1,4]-diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do ΧΗ.
Composto PD: RMN do ΧΗ: δΗ (CDC13) : 7,73 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J= 10,4, 9,1 Hz), 6,66 (1H, d, J= 9,1 Hz), 4,71-4,44 (2H, m) , 4,15-4,01 (1H, m) , 3,92 (3H, s) , 3,43 (1H, d, J= 12,7 Hz), 3,32 (1H, d, J= 12,7 Hz), 3,22-3,16 (1H, m) , 2,84-2,78 (1H, m), 2,29-2,26 (1H, m) , 2,02-1,97 (1H, m), 1,69-1,62 (2H, m) .
Adicionou-se carbonato de potássio (1,00 g, 7,24 mmole) a uma mistura do composto de fórmula PD (700 mg, 1,81 mmole) e 20 mL de metanol e agitou-se a mistura reaccional, durante 5 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Depois, concentrou-se a mistura até à secagem, a pressão reduzida e fez-se uma suspensão do sólido resultante em 20 mL de acetonitrilo. A esta mistura, adicionou-se o composto de fórmula KH (855 mg, 4,52 mmole) e iodeto de potássio (30 mg, 0,181 mmole) e fez-se o refluxo da mistura reaccional, durante 6 h. Depois, verteu-se a mistura reaccional em água (30 mL) e extraiu-se, duas vezes, com clorofórmio (50 mL para cada extracção) . Combinaram-se os extractos, secaram-se (MgSCg) e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de amino- 244 sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAcrn-hexano a 70 %:30 % até EtOAcrn-hexano a 100 %:0 %, para se obter 548 mg de composto 81 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 70 %). A identidade do composto 81 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, (Z)-1-(1-(ciclo-oct-2-enil)piperidin-4-il) -7-metoxi-lfí-pirido [3,2-b] [1,4] diazepino-2,4 (3Η, bH) -diona, foi confirmada utilizando a RMN do 1H e CL/EM.
Composto 81 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do ΧΗ: δΗ (DMSO-d6) : 10,59 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J= 8,6, 1,8 Hz), 6,72 (1H, d, J= 8,6 Hz), 5,67-5,65 (1H, m), 5,46-5,43 (1H, m), 3,98-3,95 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,49 (1H, d, J= 12,2 Hz), 3,27-3,24 (1H, m), 2,94-2,89 (3H, m), 2,20-1,21 (16H, m) ; CL/EM (100 %, tr = 1,72 min), m/z = 399,0 [M+H]+ (Cale: 398,2).
Agitou-se, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 14 h, em atmosfera de azoto, uma mistura do composto 81 de piperidina substituído no grupo heterocíclico (434 mg, 1,09 mmole) , Pd(OH)2 a 20 % em carvão (90 mg, Sigma-Aldrich) e metanol (25 mL). Depois da filtração através de CELITE, concentrou-se o filtrado a pressão reduzida, para se obter 425 mg do composto 82 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 97 %). A identidade do composto 82 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1- (l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-7-metoxi-lií-pirido [3, 2-b] [1,4] diazepino-2,4 (3Hr bH) -diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM. 245
Composto 82 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1 Η: δΗ (DMSO-dô) : 10,59 (1H, s) , 7,80 (1H, d, J= 8,6 Hz), 6,72 (1H, d, J= 8,6 Hz), 3,94 (1H, m) , 3,86 (3H, s), 3,49 (1H, d, J= 12,7 Hz), 2,93 (1H, d, J= 12,7 Hz), 2,73 (2 H, m), 2,21 (2H, m), 2,01-1,85 (2H, m) , 1,64-1,29 (17H, m) ; CL/EM (100 %, tr = 1,66 min), m/z = 401,1 [M+H] + (Cale: 400,3). 5.29 Exemplo 30
Arrefeceu-se, para 0 °C, em atmosfera de azoto, uma mistura do composto de fórmula PB (2,00 g, 14,3 mmole) , DIEA (2,96 mL, 17,2 mmole) e 70 mL de diclorometano anidro. A esta mistura, adicionou-se uma mistura de carbonocloridrato de 246 benzilo (2,70 g, 15,8 mL, Sigma-Aldrich) e 70 mL de diclorometano anidro e agitou-se a mistura reaccional, durante 1 h, a 0 °C. Depois, verteu-se a mistura em NaHC03 aquoso (100 mL) e extraiu-se, duas vezes, com clorofórmio (100 mL para cada extracção). Combinaram-se os extractos, secaram-se (MgS04) e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc:n-hexano a 35 %:65 % até EtOAc: n-hexano a 55 %: 4 5 %, para se obter 3,26 g do composto de fórmula QA, sob a forma de um sólido de cor violeta (rendimento de 83 %). A identidade do composto de fórmula QA, 2-amino-6-metoxipiridin-3-ilcarbamato de benzilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto QA: RMN do 2Η: δΗ (CDC13) : 7,38 (6H, s) , 6,10- 6.06 (2H, m), 5,18 (2H, s), 4,52 (2H, bs) , 3,83 (3H, s).
Preparou-se o composto de fórmula QB a partir de 1- (2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-ona de uma maneira semelhante à do exemplo 29, excepto no facto de se ter utilizado o composto de fórmula QA em vez do composto de fórmula PB. A identidade do composto de fórmula QB, 6-metoxi-2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-ilamino)piridin-3-ilcarba-mato de benzilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto QB: RMN do 2Η: δΗ (CDC13) : 7,37 (5H, s) , 7,24 (1H, d, J= 8,1 Hz), 6,03 (1H, d, J= 8,1 Hz), 5,92 (1H, s) , 5,17 (2H, s), 4,54 (1H, s), 4,32-4,29 (1H, m), 4,19-4,11 (1H, m), 3,93-3,90 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,32-3,29 (1H, m), 3,09- 3.06 (1H, m), 2,17-2,09 (2H, m), 1,46-1,43 (2H, m). 247
Preparou-se o composto de fórmula QC a partir de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo, de uma maneira semelhante a do exemplo 16, excepto no facto de se ter utilizado o composto de fórmula QB em vez do composto de fórmula GA. A identidade do composto de fórmula fiÇr 3-((3-(benziloxicarbonilamino)-6-metoxipiridin-2-il)(1-(2,2,2-tri-fluoroacetil)piperidin-4-il)amino)-3-oxopropanoato de etilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto QC: RMN do ΧΗ: δΗ (CDC13) : 8,26-8,24 (1H, m) , 7,38-7,30 (6H, m) , 6,85 (1H, d, J= 8,6 Hz), 5,24-5,15 (2H, m), 4,65-4,43 (2H, m), 4,15-3,97 (3H, m) , 3,83-3,82 (3H, m), 3,17-3,03 (3H, m) , 2,78-2, 66 (1H, m) , 2,18-2,12 (1H, m) , 1,79-1,70 (2H, m), 1,26-1,19 (4H, m) .
Agitou-se, durante 1 h, em atmosfera de hidrogénio, a uma temperatura de cerca de 25 °C, o composto de fórmula QC (188 mg, 0,332 mmole), paládio em carvão a 10 % (20 mg) e 102 mL de metanol. Filtrou-se a mistura reaccional através de CELITE e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter 143 mg do composto de fórmula QD, sob a forma de um sólido amorfo incolor (rendimento de &gt; 99 %) . A identidade do composto de fórmula QD, 3-( (3-amino-6-metoxipiridin-2-il) (1- (2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)-amino)-3-oxopropanoato de etilo, foi confirmada utilizando a RMN do
Composto QD: RMN do δΗ (CDC13) : 7,12 (1H, d, J= 8,6 Hz), 6,69 (1H, d, J= 8,6 Hz), 4,76-4, 69 (1H, m) , 4,61-4,52 (1H, m) , 4,13 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,01 (1H, m) , 3,78 (3H, d, J= 8,1 Hz), 3,62 (2 H, bs), 3,22-3,16 (3H, m) , 2,84-2,77 (1H, 248 m) , 2,28-2,18 (1H, m), 2,07-1, 80 (2H, m) , 1,41-1,29 (1H, m), 1,23 (3H, t, J= 7,1 Hz).
Preparou-se o composto de fórmula QE de uma maneira semelhante à do exemplo 14, excepto no facto de se ter utilizado o composto de fórmula QD em vez do composto de fórmula FG e de se ter utilizado etóxido de sódio (Sigma-Aldrich) em vez de metóxido de sódio. A identidade do composto de fórmula QE, 7-metoxi-5-(piperidin-4-il)-lH-pirido[2,3-b] [1,4]diazepino-2,4(3H,5H)-diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto QE: RMN do ΧΗ: δΗ (CDC13) : 7, 40 (1H, d , J= 8,6 Hz ), 6,69 (1H , d, J= 8,6 Hz), 4,54 (1H, m) , 3,97 (3H, s), 3, 33 (2 H, m) , 3,15 (2H, m), 2,73-2,58 (3H, m) , 1,99 (2H, m) , 1, 53- -1,44 (2H, m) .
Preparou-se o composto 83 de piperidina substituído no grupo heterocíclico a partir do composto de fórmula KH, de uma maneira semelhante à do exemplo 29, excepto no facto de se ter utilizado o composto de fórmula QE em vez do composto de fórmula PD. A identidade do composto 83 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, (Z)-5-(1-(ciclo-oct-2-enil)piperidin-4-il) -7-metoxi-líf-pirido [2,3-b] [1,4] diazepino-2,4 (3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando RMN do 2H e CL/EM.
Composto 83 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do 1H: δΗ (DMSO-dg) : 10,22 (1H, s) , 7,51 (1H, d, J= 8,6 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8,6 Hz), 5,66 (1H, m) , 5,49 (1H, m), 4,25 (1H, m), 3,86 (3H, s) , 3,47 (1H, d, J= 12,2 Hz), 2,96 (3H, m) , 2,65 (1H, d, J= 12,2 Hz), 2,22-1,25 249 (16Η, m) ; CL/EM (98 %, tr = 1,77 min) , m/z = 399, 0 [M+H] (Cale: 398,2).
Preparou-se o composto 84 de piperidina substituído no grupo heterocíclico de uma maneira semelhante à do exemplo 29, excepto no facto de se ter utilizado o composto 83 de piperidina substituído no grupo heterocíclico 83 em vez do composto 81 de piperidina substituído no grupo heterocíclico. A identidade do composto 84 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 5-(l-ciclo-octilpiperidin-4-il)-7-metoxi-li7-pirido [2, 3-b] [1,4] diazepino-2,4 {3H, 5H) -diona, foi confirmada utilizando RMN do 1H e CL/EM.
Composto 84 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do δΗ (DMSO-d6) : 10,22 (1H, s) , 7,51 (1H, d, J= 8,6 Hz), 6,79 (1H, d, J= 8,6 Hz), 4,22 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,46 (1H, d, J= 11,7 Hz), 2,97 (1H, d, J= 11,7 Hz), 2,76-2,53 (3H, m) , 2,20 (2H, m) , 1, 99-1,23 (18H, m) ; CL/EM (100 %, tr = 1,81 min), m/z = 401,2 [M+H]+ (Cale: 400,3). 5.30 Exemplo 31
135 mmole, (200 mL), A uma mistura de ciclo-octanona (EA, 17 g, Sigma-Aldrich), em etanol (200 mL) e água 250 adicionou-se KCN (17,5 g, 269 mmole, Sigma-Aldrich) seguido de carbonato de amónio ([NH4]2C03, 51,8 g, 539 mmole, Sigma-Aldrich) . Agitou-se a mistura reaccional resultante, a 80 °C, durante 6 h. A mistura reaccional evaporou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter um precipitado, sólido branco, filtrou-se, recolheu-se e secou-se, durante 16 h, para se obter 15,9 g do composto de fórmula RB, 1,3-diazaspiro[4,7]dodecano-2,4-diona (rendimento de 73 %) .
Fez-se o refluxo, durante 96 h, de uma mistura do composto de fórmula RB (15,9 g, 8 mmole), em NaOH 2N. Neutralizou-se a mistura reaccional pela adição de HC1 2N, para se obter um precipitado, sólido branco, filtrou-se e recolheu-se, para se obter o composto de fórmula RC, ácido 1-aminociclo-octanocarboxílico. Dissolveu-se o composto de fórmula RC com fenilmetanol quente (isto é, álcool benzilico, Sigma-Aldrich), depois adicionou-se HCl concentrado. Fez-se o refluxo da mistura reaccional resultante, durante 16 h. Depois de se neutralizar a mistura reaccional com NaOH 2N, extraiu-se a mistura resultante, três vezes, com CHCl3:MeOH a 4:1. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com água, lavaram-se com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se, a pressão reduzida, para se obter 920 mg do composto de fórmula RD, 1-aminociclo-octanocarboxilato de benzilo (rendimento de 6 % para as duas etapas).
n O
RE RE 251
Arrefeceu-se, até 0 °C, uma mistura do composto de fórmula RE (l-benzilpiperidin-4-ona, 1,49 mole, Sigma-Aldrich) e acetona (1 L) . Adicionou-se, gota a gota, durante 30 min, iodeto de metilo (94,4 mL, 1,51 mole) e agitou-se a mistura reaccional resultante, durante 3 h e depois filtrou-se. Secou-se o bolo do filtro, a pressão reduzida, durante 18 h, para se obter o composto de fórmula RF, sob a forma de um sólido.
A uma temperatura de 90 °C, adicionou-se, gota a gota, uma mistura do composto de fórmula RF (10 mmole), MeOH (6 mL) e água (20 mL) , a uma mistura do composto de fórmula RD (10 mmole), K2CO3 (1 mmole), MeOH (10 mL) e água (4 mL), durante 20 min. Agitou-se a mistura reaccional resultante, a 90 °C, durante 48 h. Depois da concentração a pressão reduzida, extraiu-se a mistura, três vezes, com uma mistura de EtOAc e água. Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida, para se obter um óleo amarelo. Fez-se uma cromatografia do óleo resultante com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de EtOAc :n-hexano a 10 %:90 % até EtOAc :n-hexano a 50 %: 50 %, para se obter o composto de fórmula RG, 1-(4-oxopiperidin-l-il)ciclo-octanocarboxilato de benzilo. 252
Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (50 mmole) a uma mistura do composto de fórmula RG (12,8 mmole) e o-fenilenodiamina (3 g, 27,8 mmole), em 100 mL de CH2CI2, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Depois, adicionou-se 3 mL de ácido acético. Agitou-se a mistura resultante, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante cerca de 16 h. Adicionou-se MeOH (2 mL) e água (25 mL) e neutralizou-se a mistura com amónia aquosa a 28 % para ajustar o pH até cerca de 8. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura (10 mL), concentrou-se a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com EtOAc:MeOH:TEA a 10:1:1, para se obter o composto de fórmula RH, 1-(4-(2-aminofenilamino)piperidin-l-il)ciclo-octanocarbo-xilato de benzilo.
Aqueceu-se a 140 °C, durante 16 h, uma mistura do composto de fórmula RH, em 20 mL de oxalato de dietilo. Depois de se arrefecer para uma temperatura de cerca de 25 °C, diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc, lavou-se com NaOH aquoso 2N (30 mL), lavou-se com salmoura (20 mL), concentrou-se a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia com uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com EtOAc:hexano:MeOH:TEA a 5:5:0,5:0,5, para se obter o composto 88 de piperidina substituído no grupo heterocíclico. A identidade do composto 88 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, 1-(4-(2,3-dioxo-3,4-di-hidroquinoxalin-1(2H)-il)piperidin-l-il)ciclo-octanocarboxilato de benzilo, foi confirmada utilizando RMN do 2H e CL/EM.
Composto 88 de piperidina substituído no grupo heterocíclico: RMN do XH: δΗ (300 MHz, DMSO-de) : 11,51 (1H, s), 7,47 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,41-7,33 (5H, m) , 7,24-7,17 (3H, m), 5,17 (2H, s), 4,58 (1H, largo), 3,24 (2H, d, J= 11,1 253
Hz), 2,76 (2H, d, J= 9,3 Hz), 2,33 (2H, t, J= 10,8 Hz), 2,01-1,47 (16H, m) ; CL/EM (100 %, tr = 1,87 min) , m/z = 490,2 [M+H]+ (Cale: 489,3).
Alternativamente, preparou-se o composto de fórmula RD pela seguinte via.
HCI HOOO, NH2
(BOC)20 NaOH RC H / / HOOC. N-BOC ff*T~Br ? IHN-BOC ? NH2 o í-t-t&gt;
RI RJ RD A uma mistura do cloridrato do composto de fórmula RC (414 mg, 2,00 mmole) , NaOH aquoso IN (4 mL, 4,00 mmole) e dioxano (4 mL), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se (BOC)20 (0,51 mL, 2,2 mmole). Depois da adição, agitou-se a mistura reaccional, durante 18 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Parou-se a reacção vertendo-a em HCI IN e extraiu-se com CHCI3. Secou-se a porção orgânica (Na2S04) e concentrou-se, a pressão reduzida, para se obter um sólido branco. Triturou-se o sólido com éter de iso-propilo e recolheu-se, para se obter 221 mg do composto de fórmula RI, sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 41 %) . A identidade do composto de fórmula RI, ácido l-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo-octanocarboxílico, foi confirmada utilizando a RMN do 2Η.
Composto RI: RMN do αΗ: δΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 12,01 (1H, s), 6,90 (1H, s), 1, 89-1,45 (14H, m) , 1,35 (9H, s) . 254 A uma mistura do composto de fórmula RI (215 mg, 0,792 mmole), em DMF (1 ml), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se o composto de fórmula IB (0,103 mmole, 0,871 mmole) e DIEA (0,166 mL, 0,950 mmole). Depois da adição, agitou-se a mistura reaccional durante 20 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Parou-se a reacção vertendo-a em água. Formou-se um precipitado branco. Recolheu-se o precipitado, lavou-se com NaHC03 aquoso diluído e lavou-se com água, para se obter 240 mg do composto de fórmula RJ, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 84 %). A identidade do composto de fórmula RJ, l-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo-octanocarboxilato de benzilo, foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto RJ: RMN do 2Η: δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,37-7,34 (5H, m) , 5,16 (2H, s) , 4,69 (1H, s) , 2, 08-2,04 (4H, m) , 1,57 (10H, d, J= 8,06 Hz), 1,43 (9H, s) . A uma suspensão do composto de fórmula RJ em 1,4-dioxano (4 mL) e MeOH (1 mL), adicionou-se HCl 4N, em 1,4-dioxano (2 mL), a uma temperatura de cerca de 25 °C. Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 1 h. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com éter de dietilo (3 mL) e secou-se a pressão reduzida, a 70 °C, para se obter o composto de fórmula RD, sob a forma de um sólido (rendimento de &gt; 98 %). A identidade do composto de fórmula RD foi confirmada utilizando RMN do XH. Composto RD: RMN do : δΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,40-7,34 (5H, m), 5,21 (2H, S) , 2,06-1,71 (14H, m) . 255
Alternativamente, preparou-se o composto 88 de piperidina substituído no grupo heterocíclico pela seguinte via.
Preparou-se o composto de fórmula RG a partir dos compostos de fórmulas RD e RF, de uma maneira semelhante à descrita antes (rendimento de 38 %) . A identidade do composto de fórmula RG foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto RG: RMN do 2Η: δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,38-7,36 (5H, m), 5,14 (2H, s), 2,92 (4H, t, J= 5,62 Hz), 2,39 (4H, t, J= 5,79 Hz), 2, 00-1, 59 (14H, m) .
Fez-se uma suspensão do composto de fórmula RG (48,0 mmole) e 2-aminofenilcarbamato de terc-butilo (96,0 mmole, Sigma-Aldrich), em 200 mL de CH2CI2. A esta mistura, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (30,42 g, 144,0 mmole, Sigma-Aldrich) e ácido acético (10 mL) . Agitou-se estes ingredientes, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 24 h, tempo ao fim do qual extraiu-se a mistura reaccional, 10 vezes, com cerca de 200 mL de água de cada vez. Secou-se a camada orgânica (MgS04) , filtrou-se e 256 concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida, para se obter o composto de fórmula RK, sob a forma de um sólido (rendimento de 95 %) . A identidade do composto de fórmula RK, 1-(4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)fenilamino)piperidin-l-il)ciclo-octano-carboxilato de benzilo, foi confirmada utilizando a RMN do XH.
Composto RK: RMN do ΧΗ: δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,46-7,37 (5H, m), 7,07 (2H, dd, J= 12,51 Hz, 6,13 Hz), 6,78-6,71 (2H, m) , 6,10 (1H, s), 5,16 (3H, s) , 3,58 (1H, dd, J= 9,65 Hz, 4,95 Hz), 3,19-2,90 (4H, m) , 2,41-1,34 (18H, m) , 2,41 (9H, s) . A uma mistura do composto de fórmula RK (0,79 mmole) em CH2CI2 (10 mL), a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, durante 10 min, 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,79 mmole), em CH2CI2 (3 mL) . Agitou-se a mistura reaccional resultante, a 0 °C, durante 30 min. Depois de se parar a reacção com uma solução saturada de NaHCC&gt;3, extraiu-se a mistura, três vezes, com CHCI3. Depois, secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se, a pressão reduzida. A uma temperatura de cerca de 25 °C, misturou-se o resíduo resultante com etanol (4 mL) e depois adicionou-se a mistura a metóxido de sódio (1,09 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, a 70 °C, durante 1 h. Depois da concentração a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo resultante água (0,5 mL) e HCl 2N (1 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água:MeOH a 90 %: 10 % e secou-se a pressão reduzida, a 60 °C, durante 12 h, para se obter o composto de fórmula RL, sob a forma de um sólido (rendimento de &gt; 98 %) . 257 A identidade do composto de fórmula RL, 1—(4 —(W— (2— (terc-butoxicarbonilamino)fenil)-2-metoxi-2-oxoacetamido)pi-peridin-l-il)ciclo-octanocarboxilato de benzilo, foi confirmada utilizando a RMN do 1H.
Composto RL: RMN do 1H: 5h (400 MHz, CDCI3) : 7,98 (1H, d, J= 5,1 Hz), 7,42-7,32 (5H, m), 7,06-7,04 (2H, m), 6,68 (1H, s), 5,10 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,02 (2H, t, J= 10,8 Hz), 2,90 (1H, t, J= 6,0 Hz), 2,35 (1H, t, J= 6,0 Hz), 2,24 (2H, t, J= 12,0 Hz), 1, 87-1, 78 (6H, m), 1,51-1,27 (19H, m) .
Adicionou-se o composto de fórmula RL (553 mg, 0,89 mmole) a HC1 4N, em EtOAc (5,5 mL), a 0 °C. Depois, agitou-se a mistura reaccional, durante 30 min, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Formou-se um precipitado branco. Adicionou-se NaHCOa aquoso, saturado (pH &gt; 8) e agitou-se a mistura reaccional, durante 30 min, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Depois, extraiu-se a mistura, duas vezes, com CHCI3 (50 mL para cada extracção) . Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com água, secaram-se (MgS04) e concentrou-se, a pressão reduzida, para se obter um sólido amorfo incolor. O sólido recristalizou numa mistura de éter de dietilo e éter de iso-propilo, para se obter 333 mg do composto 88 de piperidina substituído no grupo heterocíclico, sob a forma de um pó branco (rendimento de 7 6 %) . 5.32 Exemplo 32: Ensaio de Ligação In Vitro ao Receptor SRO-1
Processos do Ensaio de Ligação do Receptor SRO-1:
Prepararam-se membranas a partir de células recombinantes HEK-293 que expressam o receptor semelhante ao receptor de opióide humano (SRO-1) (biologia do receptor), fazendo a lise de células num tampão hipotónico arrefecido com gelo (MgCl2 258 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 mL/prato de 10 cm) seguido da homogeneização com um moinho de tecidos/almofariz de teflon. Recolheram-se as membranas por centrifugação a 30.000 x g, durante 15 min, a 4 °C e fez-se uma nova suspensão dos pellets em tampão hipotónico até a uma concentração final de 1-3 mg/mL. Determinaram-se as concentrações de proteína utilizando o reagente do ensaio de proteínas da BioRad com albumina de soro bovino padrão. As aliquotas das membranas do receptor SRO-1 foram armazenadas a -80 °C.
Os ensaios de ligação de radioligando (triagem e deslocamento da dose) utilizaram [3H]-nociceptina 0,1 nM (NEN; 87,7 Ci/mmole) com 10-20 pg de proteína da membrana, num volume final de 500 pL de tampão de ligação (MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, DMSO a 5 %, HEPES 50 mM, pH 7,4). Determinou-se a ligação não específica na presença de nociceptina 10 nM não marcada (American Peptide Company). Realizaram-se todas as reacções em placas de polipropileno de 96 poços profundos, durante 1 h, a cerca de 25 °C. As reacções de ligação terminaram pela filtração rápida em placas de filtro de FV/C de 96 poços, Unifilter (Packard), pré-embebidas em polietilenoimina a 0,5 % (Sigma). A colheita foi feita utilizando um dispositivo de colheita de tecidos de 96 poços (Packard) seguido de três lavagens de filtração com 500 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo. Em seguida secaram-se as placas de filtro a 50 °C, durante 2-3 horas. Adicionou-se 50 pL/poço de cocktail de cintilação (BetaScint; Wallac) e contaram-se as placas num Top-Count da Packard, durante 1 min/poço. Os dados das experiências de rastreio e deslocamento da dose foram analisados utilizando o Excel da Microsoft e as funções de ajustamento de curvas no PRISM™ da GraphPad, v. 3.0, respectivamente, ou numa função caseira para comparação do ajustamento das curvas num sítio. 259
Dados de Ligação do Receptor SRO-1: Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 300 ou menos para a ligação aos receptores SRO-1. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 35 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 20 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 15 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 4 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 1 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 0,4 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 0,1 ou menos. 5.33 Exemplo 33: Ensaio Funcional In Vitro do Receptor SRO-1
Processos de Ensaio de Ligação do Receptor SRO-1 [35S] GTPyS: Prepararam-se membranas a partir de células recombinantes HEK-293 que expressam o receptor semelhante ao receptor de opióide humano (SRO-1) (biologia do receptor), 260 fazendo a lise de células num tampão hipotónico arrefecido com gelo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 mL/prato de 10 cm) seguido da homogeneização com um moinho de tecidos/almofariz de teflon. Recolheram-se as membranas por centrifugação a 30.000 χ g, durante 15 min, a 4 °C e fez-se uma nova suspensão dos pellets em tampão hipotónico até a uma concentração final de 1-3 mg/mL. Determinaram-se as concentrações de proteína utilizando o reagente do ensaio de proteínas da BioRad com albumina de soro bovino padrão. As aliquotas das membranas do receptor SRO-1 foram armazenadas a -80 °C.
Os ensaios de ligação funcionais foram realizados como se segue. A solução da membrana SRO-1 foi preparada adicionando, sequencialmente, concentrações finais de 0,066 pg/mL de proteína da membrana SRO-1, 10 pg/mL saponina, GDP 3 pM e [35S]GTPyS 0,20 nM ao tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) em gelo. A solução de membrana preparada (190 pL/poço) foi transferida para placas de polipropileno de 96 poços pouco fundos contendo 10 pL de soluções armazenadas, concentradas 20x, de agonista/ nociceptina preparadas em DMSO. Incubaram-se as placas, durante 30 min, a cerca de 25 °C, com agitação. As reacções terminaram por filtração rápida em placas de filtro de FV/B Unifilter com 96 poços (Packard) utilizando um dispositivo de recolha de tecidos de 96 poços (Packard) e seguida de três lavagens por filtração com 200 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo (NaH2P04 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4). As placas de filtro foram secas em seguida a 50 °C, durante 2-3 horas. Adicionou-se 50 pL/poço de cocktail de cintilação (BetaScint; Wallac) e contaram-se as placas com um Top-Count da Packard, durante 1 min/poço. Os dados foram analisados utilizando as funções sigmoidais de ajustamento da curva de resposta à dose em PRISM™ da GraphPad, v. 3.0 ou numa função 261 caseira para ajustamento de curvas sigmoidais de resposta à dose não lineares.
Dados Funcionais do Receptor SRO-1: CE5o de GTP SRO-1 é a concentração de um composto que origina 50 % da resposta máxima para um composto num receptor SRO-1. Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos normalmente terão uma CE50 (nM) de GTP SRO-1 de cerca de 5.000 ou menos para estimular a função do receptor SRO-1. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 1.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE5o (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE50 (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 80 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE5o (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 50 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE5o (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 35 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma CE5o (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 15 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 10 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 4 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5q (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 262 1 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 0,4 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP de SRO-1 de cerca de 0,1 ou menos. O Emax (%) de GTP SRO-1 é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por nociceptina, um padrão agonista de SRO-1. Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um Emax (%) de GTP SRO-1 maior do que cerca de 50 %. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP SRO-1 maior do que cerca 75 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP SRO-1 maior do que cerca 85 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP SRO-1 maior do que cerca 95 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP SRO-1 de cerca de 100 % ou mais. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP SRO-1 de cerca de 110 % ou mais. 5.34 Exemplo 34: Ensaios de Ligação In Vitro do Receptor de
Opióide μ
Processos do Ensaio de Ligação do Receptor de Opióide μ:
Os ensaios de ligação de deslocamento da dose do radioligando para os receptores de opióide μ utilizaram [3H]-diprenorfina 0,2 nM (NEN, Boston, Mass.), com 5-20 mg de proteína da 263 membrana/poço, num volume final 500 pL de tampão de ligação (MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, DMSO a 5 %, HEPES 50 mM, pH 7,4) . As reacções realizaram-se na ausência ou na presença de concentrações crescentes de naloxona não marcada. Todas as reacções foram realizadas em placas de polipropileno de 96 poços fundos, durante 1-2 h, a cerca de 25 °C. As reacções de ligação terminaram por filtração rápida das placas de filtro de FC/C da Unifilter de 96 poços (Packard, Meriden, Conn.), pré-embebidas em polietilenoimina a 0,5 % utilizando um dispositivo de recolha de tecido de 96 poços (Brandel, Gaithersburg, Md.) seguido da realização de três lavagens por filtração com 500 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo. Secaram-se em seguida as placas de filtro, a 50 °C, durante 2-3 horas. Adicionou-se cocktail de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) (50 pL/poço) e contaram-se as placas utilizando um Top-Count da Packard, durante 1 min/poço. Analisaram-se os dados utilizando as funções de ajustamento de curva de comparação de sítios em PRISM™ da GraphPad, v. 3.0 (San Diego, Calif.) ou com uma função caseira para comparação de ajustamento de curvas para um sítio.
Dados de Ligação do Receptor Opióide μ: Geralmente, quanto mais baixo for o valor de Ki, mais eficazes são os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos para tratar a dor ou a diarreia. Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos com uma Ki (nM) de cerca de 3.000 ou menos para a ligação de receptores de opióide p. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 1.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 650 ou menos. Noutro enquadramento, os 264 compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 525 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 250 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 1 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 0,1 ou menos. 5.35 Exemplo 35: Ensaios Funcionais In Vitro do Receptor de
Opióide μ
Processos do Ensaio Funcional do Receptor de Opióide μ:
Os ensaios funcionais de [35S]GTPyS foram realizados utilizando membranas receptoras de μ descongeladas à pouco tempo. Prepararam-se as reacções de ensaio adicionando, sequencialmente, os reagentes que se seguem ao tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) em gelo (concentrações finais indicadas): proteína da membrana (0,026 mg/mL) , saponina (10 mg/mL) , GDP (3 mM) e [35S]GTPyS (0,20 nM; NEN). A solução da membrana preparada (190 pL/poço) foi transferida para placas de polipropileno de 96 poços pouco fundos, contendo 10 pL de soluções concentradas 20x do agonista DAMGO ([D-A1A2, N-metil-Fen4 Gli-ol5]-encefalina) preparada em dimetil-sulfóxido (DMSO). Incubaram-se as placas durante 30 min, a cerca de 25 °C, com agitação. Terminaram-se 265 as reacções por filtração rápida em placas de filtro em FV/B da Unifilter de 96 poços (Packard, Meriden, Conn.) utilizando um dispositivo de recolha de tecidos nos 96 poços (Brandel, Gaithersburg, Md.) seguido de três lavagens de filtração com 200 pL de tampão de lavagem arrefecido com gelo (NaH2P04 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4). Secaram-se as placas de filtro a 50 °C, durante 2-3 h. Adicionou-se um cocktail de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) (50 pL/poço) e contaram-se as placas utilizando um Top-Count da Packard, durante 1 min/poço. Analisaram-se os dados utilizando as funções sigmoidais de ajustamento das curvas de resposta à dose em PRISM™ da GraphPad v. 3.0 ou numa função caseira para ajustamento de curvas sigmoidais de resposta à dose, não lineares.
Dados Funcionais do Receptor Opióide μ: CE5o de pGTP é a concentração de um composto que origina 50 % da resposta máxima para o composto num receptor de opióide p. Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos normalmente terão uma CE50 (nM) de GTP p de cerca de 5.000 ou menos para estimular a função do receptor de opióide p. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um CE50 (nM) de GTP p de cerca de 4.100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um CE5o (nM) de GTP p de cerca de 3.100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um CE5o (nM) de GTP p de cerca de 2.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um CE5o (nM) de GTP p de cerca de 1.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos 266 heterocíclicos da presente invenção terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 10 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um CE5o (nM) de GTP μ de cerca de 1 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 0,4 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 0,1 ou menos.
Emax (%) de GTP μ é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por DAMGO, um padrão agonista de μ. Geralmente, o valor de Emax (%) de pGTP mede a eficácia de um composto para tratar ou prevenir um estado clínico, tal como, dor ou diarreia. Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão um Emax (%) de GTP μ maior do que cerca de 10 %. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP μ maior do que cerca de 20 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP μ maior do que cerca de 50 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP μ maior do que cerca de 65 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP μ maior do que cerca de 75 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP μ maior do que cerca de 88 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos 267 grupos heterocíclicos terão um Emax (%) de GTP μ de cerca de 100 % ou maior. 5.36 Exemplo 36: Ensaios de Ligação In Vitro do Receptor de
Opióide κ
Processos de Ensaio de Ligação do Rceptor do Opióide k:
Prepararam-se as membranas a partir de células recombinantes HEK-293 que expressam o receptor humano do opióide kappa (kappa) (clonado internamente) por meio da lise de células em tampão hipotónico gelado (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 mL/prato de 10 cm) seguido da homogeneização com um moinho de tecido/almofariz de teflon. As membranas foram recolhidas por centrifugação a 30.000 χ g, durante 15 min, a 4 °C e fez-se uma nova suspensão dos pellets em tampão hipotónico até uma concentração final de 1-3 mg/mL. Determinaram-se as concentrações da proteína utilizando o reagente de ensaio de proteínas BioRad com albumina de soro bovino como padrão. As alíquotas das membranas do receptor kapa forma armazenadas a -80 °C.
Os ensaios de deslocamento da dose do radioligando utilizaram [3H]—U69.593 0,4-0,8 nM (NEN; 40 Ci/mmole) com 10-20 pg de proteína da membrana (receptor recombinante do opióide kappa expresso em células HEK 293; preparado internamente), num volume final de 200 pL de tampão de ligação (DMSO a 5 %, base Trizma 50 mM, pH 7,4). A ligação não específica foi determinada na presença de naloxona 10 pM não marcada ou U69.593. Todas reacções foram realizadas em placas de polipropileno de 96 poços, durante 1 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. As reacções de ligação foram determinadas por filtração rápida em placas de filtro de FV/C Unifilter de 96 poços (Packard) pré-embebidas em polietilenoimina a 0,5 % (Sigma). A colheita foi feita 268 utilizando um dispositivo de colheita nos 96 poços (Packard) seguido de cinco lavagens de filtração com 200 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo. Em seguida, Secaram-se as placas de filtro, a 50 °C, durante 1-2 horas. Adicionou-se 50 pL/poço de cocktail de cintilação (MicroScint20, Packard) e contaram-se as placas num Top-Count da Packard, durante 1 min/poço.
Dados da Ligação do Receptor de Opióide k: Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos para os receptores k. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 5.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 1.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 500 ou mwnos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 300 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 200 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 50 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 20 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 15 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão um Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. 269 5.37 Exemplo 37: Ensaios Funcionais In Vitro do Receptor de
Opióide κ
Processos de Ensaios Funcionais do Receptor de Opióide k: Os ensaios funcionais de ligação [35S]GTPyS foram realizados como se segue. Preparou-se uma solução da membrana do receptor do opióide κ por adição sequencial de concentrações finais de 0,026 pg/pL da proteina da membrana kappa (interna) 10 pg/pL de saponina, GDP 3 pM e [35S]GTPyS 0,20 nM ao tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) em gelo. A solução da membrana preparada (190 pL/poço) foi transferida para placas de polipropileno de 96 poços pouco fundos, contendo 10 pL de soluções concentradas 20x do agonista preparado em DMSO. Incubaram-se as placas durante 30 min, a cerca de 25 °C, com agitação. Terminaram-se as reacções por filtração rápida em placas de filtro em FV/B da Unifilter de 96 poços (Packard) utilizando um dispositivo de recolha de tecidos nos 96 poços (Packard) seguido de três lavagens de filtração com 200 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo (Naí^PCp 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4). Secaram-se as placas de filtro a 50 °C, durante 2-3 h. Adicionou-se 50 pL/poço de um cocktail de cintilação (MicroScint20, Packard) e contaram-se as placas utilizando um Top-Count da Packard, durante 1 min/poço.
Dados Funcionais do Receptor de Opióide κ: CE5o de GTP κ é a concentração de um composto que origina 50 % da resposta máxima para um composto num receptor κ. Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos normalmente terão uma CE5o (nM) de GTP κ de cerca de 10.000 ou menos para estimular a função do receptor do opióide κ. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP κ de cerca de 5.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de 270 piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 2.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 1.500 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP κ de cerca de 800 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 500 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP κ de cerca de 300 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP κ de cerca de 100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 50 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP κ de cerca de 25 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 10 ou menos.
Emax (%) de GTP κ é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por U69.593. Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Emax (%) de GTP κ maior do que cerca de 15 %. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ maior do que cerca de 30 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ maior do que cerca de 40 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos 271 heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ maior do que cerca de 45 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ maior do que cerca de 55 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ maior do que cerca de 75 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ maior do que cerca de 90 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP κ de cerca de 100 % ou mais. 5.38 Exemplo 38: Ensaios de Ligação In Vitro do Receptor
Opióide δ
Processos de Ensaio de Ligação do Receptor do Opióide δ:
Os ensaios de deslocação da dose do radioligando utilizaram [3H]-naltrindole 0,2 nM (NEN; 33,0 Ci/mmole) com 10-20 pg de proteína da membrana (receptor recombinante do opióide delta expresso em células OHC-Kl; Perkin Elmer) num volume final de 500 pL de tampão de ligação (MgCl2 5 mM, DMSO a 5 %, base de Trizma 50 mM, pH 7,4). Determinou-se a ligação não especifica na presença de 25 pM de naloxona não marcada. Todas as reacções foram realizadas em placas de polipropileno de 96 poços fundos, durante 1 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C. As reacções de ligação foram determinadas por filtração rápida em placas de filtros de FV/C da Unifilter de 96 poços (Packard) pré-embebidas em polietilenoimina a 0,5 % (Sigma). A colheita foi realizada utilizando um dispositivo de colheita de tecidos dos 96 poços (Packard) seguida de cinco lavagens de filtração com 500 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo. Em seguida, secaram-se as placas a 50 °C, durante 1-2 horas. Adicionou-se 50 pL/poço de cocktail de 272 cintilação (MicroScint20, Packard) e contaram-se as placas com um Top-Count Packard durante 1 min/poço.
Dados de Ligação do Receptor de Opióide δ: Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos para os receptores δ. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 9.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 7.500 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 6.500 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 5.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 3.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 2.500 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 1.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 500 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 350 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 250 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterociclicos terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. 273 5.39 Exemplo 39: Ensaios Funcionais Jn Vitro do Receptor de
Opióide δ
Processos de Ensaios Funcionais do Receptor de Opióide δ: Os ensaios funcionais de ligação [35S]GTPyS foram realizados como se segue. Preparou-se uma solução da membrana do receptor do opióide δ por adição sequencial de concentrações finais de 0,026 pg/pL da proteína da membrana delta (Perkin Elemer) 10 pg/pL de saponina, GDP 3 pM e [35S]GTPyS 0,20 nM ao tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) em gelo. A solução da membrana preparada (190 pL/poço) foi transferida para placas de polipropileno de 96 poços pouco fundos, contendo 10 pL de soluções concentradas 20x do agonista preparado em DMSO.
Incubaram-se as placas durante 30 min, a cerca de 25 °C, com agitação. Terminaram-se as reacções por filtração rápida em placas de filtro em FV/B da Unifilter de 96 poços (Packard) utilizando um dispositivo de recolha de tecidos nos 96 poços (Packard) seguido de três lavagens de filtração com 200 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo (NatbPCp 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4). Secaram-se as placas de filtro a 50 °C, durante 2-3 h. Adicionou-se 50 pL/poço de um cocktail de cintilação (MicroScint20, Packard) e contaram-se as placas utilizando um Top-Count da Packard, durante 1 min/poço.
Dados Funcionais do Receptor de Opióide δ: CE50 de GTP δ é a concentração de um composto que origina 50 % da resposta máxima para um composto num receptor δ. Os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos normalmente terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 10.000 ou menos para estimular a função do receptor do opióide δ. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP δ de cerca de 3.500 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de 274 piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 1.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 500 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE5o (nM) de GTP δ de cerca de 100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 90 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 50 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 25 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma CE50 (nM) de GTP δ de cerca de 10 ou menos.
Emax (%) de GTP δ é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por met-encefalina. Normalmente, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos da presente invenção terão uma Emax (%) de GTP δ maior do que cerca de 10 %. Num enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ maior do que cerca de 30 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ maior do que cerca de 50 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ maior do que cerca de 75 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ maior do que cerca de 90 %. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos 275 grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ de cerca de 100 % ou mais. Noutro enquadramento, os compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos terão uma Emax (%) de GTP δ de cerca de 110 % ou mais. 5.40 Exemplo 40: Eficácia da Ligação do Receptor e Resposta à
Actividade
Os quadros que se seguem dão os resultados da eficácia de ligação e resposta à actividade de vários compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos ao receptor SRO-1 e, para certos compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos, ao receptor de opióide μ, ao receptor de opióide κ e/ou ao receptor de opióide δ.
No Quadro 1, a eficácia de ligação ao receptor SRO-1 foi determinada pelo processo do exemplo 32. A eficácia de ligação ao receptor de opióide μ foi determinada pelo processo do exemplo 34. A eficácia de ligação ao receptor do opióide κ foi determinada pelo processo do exemplo 36. A eficácia de ligação ao receptor do opióide δ foi determinada pelo processo do exemplo 38.
No Quadro 2, a resposta de actividade ao receptor SRO-1 foi determinada pelo processo do exemplo 33. A resposta de actividade ao receptor de opióide μ foi determinada pelo processo do exemplo 35. A resposta de actividade ao receptor de opióide κ foi determinada pelo processo do exemplo 37. A resposta de actividade ao receptor de opióide δ foi determinada pelo processo do exemplo 39. 276
Quadro 1: Eficácia de Ligação do Receptor dos Compostos de Piperidina Substituídos nos Grupos Heterocíclicos N° . Ref. Composto Média de Κ£ + Desvio Padrão (nM) SRO-1 Receptor do Opióide μ K δ 6 ccc Φ 65 + 26 2200 + 300 167 + 6 2900 + 235 18 óô: 0 ô 63,2 ± 2,5 n o o 11,5 ± 1,0 2500 ± 525 9 αχ ô $ H3C CHj 22,8 + 8,5 825 + 30 880 + 80 9600 + 2600 277 Ν° . Ref. Composto Média de Ki + Desvio Padrão (nM) SRO-1 Receptor do Opióide μ K δ 12 O O 8,9 ± 0,2 1300 ± 2200 439 ± 6 4050 ± 400 24 o o o .? 453 ± 32 3300 ± 715 6950 ± 1350 5450 ± 1400 5 D HN-^f Ò Ó 35,5 + 7,5 13700 + 3800 355 + 30 16200 + 3250 20 F p 1HN ò ô 229 + 12 278 Ν° . Ref. Composto Média de Ki + Desvio Padrão (nM) SRO-1 Receptor do Opióide μ K δ 16 0 ΗΝ-4 ó 32,6 ± 1,6 3800 ± 1.150 7 0 ch3 HN 'ν'Ν x) CHs 0 ó 620 + 56 6200 + 1.300 10 0 HN-# Ò h3c^ch3 610 + 65 2950 + 325 η 0 ch3 cCçw ò $ HaC^CHg 1550 + 285 5000 + 375 279 Ν° . Ref. Composto Média de Ki + Desvio Padrão (nM) SRO-1 Receptor do Opióide μ K δ 85 h3C^jOC3 • Ò 39930 43 Ò 291 + 20 &gt;106 44 ox $ 52 + 8 9540 + 2122 29 MaC cô £ ò 1560 + 219 66 H ó Ó 89 ± 22 17385 ± 2235 1317 ± 148 54760 280 Ν° . Ref. Composto Média de Ki + Desvio Padrão (nM) SRO-1 Receptor do Opióide μ K δ £7 rJOk o ¢, Ó 584 + 104 28200 559 + 75 52100 78 αχ 1 0 Ó 1762 + 226 79 H \ (Va oro ò 1965 + 750 56 OCX ÍM„ ô 4 + 0,1 529 + 127 20800 51 αχ &quot;4c ô 13 + 4 7 69 ± 6 170 + 21 21900 281 Ν° . Ref. Composto Média de Ki + Desvio Padrão (nM) SRO-1 Receptor do Opióide μ K δ 67 ¢¢( ó’ ó 51 + 6 12380 72400 86 H J • 0' ò &gt;106 60 íVr° V^A wt h¥h ó 5,6 ± 0,4 1380 ± 515 119 ± 4 23400 61 αχ % ò 5 6+6 15750 ± 1550 682 ± 106 22800 58 ccí V μν\Γ'Η H M ô 173 ± 49 11930 ± 2620 81 Hi 0 H3^ lí Ύ ) ó° ô 16500 ± 1550 282 N° . Ref. Composto Média de Ki + Desvio Padrão (nM) SRO-1 Receptor do Opióide μ K δ 83 ~xcf ó ó 6010 ± 686 £Z ,dl ó N&quot;73 68 ± 6 11670 ± 1200 80 H (Υχ0 H Ô 1777 + 50
Quadro 2: Resposta da Actividade dos Compostos de Piperidina
Substituídos nos Grupos Heterocíclicos
283 Ν°. Ref. Composto CE50 (nM) de GTP Emax (%) de GTP SRO-1 Receptor do Opióide SRO-1 Receptor do Opióide μ K μ K 18 í H ò ò 183 ± 14,5 60,3 ± 4, 6 17 XxT Ò Ô 11,5 ± 1,0 2500 ± 525 74 ± 16 9 αχ ò h3c^ch3 208 ± 8,6 3924 ± 13 4050 ± 670 68 ± 1,0 28,5 ±2,6 22,5 ± 2,6 12 αχ 31,9 ± 3, 5 1640 ± 440 70 00 ± 345 132 ± 8,5 66,0 ± 0,7 57,7 ± 4,3 24 nh2 αχ ó 5250 ± 465 152 ± 18 284 Ν°. Ref. Composto CE50 (nM) de GTP Emax (%) de GTP SRO-1 Receptor do Opióide SRO-1 Receptor do Opióide μ K μ K 5 0 HN-^f Ò ò 166 ± 34 1290 ± 220 55,8 ± 3,8 114 ± 8,7 20 F P v hn~€ θΛ vssv/' ^ Ò ò 770 ± 43 39,3 ± 0,9 16 0 m-4 &amp;X ' ò ò 153 ± 22 55,0 ± 4,2 7 0 CHj Ω N 1300 ± 175 41,3 ± 9,8 10 0 HN-^f ò 1 1400 ± 125 45,3 ± 1,8 285
286 Ν°. Ref. Composto CE50 (nM) de GTP Emax (%) de GTP SRO-1 Receptor do Opióide SRO-1 Receptor do Opióide μ K μ K 57 Η I: 6 96 ± 23 48 00 ± 700 53 28 67 &lt;$ ó ô 574 ± 39 40 60 ox ô 36 ± 19 460 ±70 62 17 61 OX ^ tl Ό ò 830 ± 125 64 60 ± 500 82 22 58 crf H^jTo Λγ'η 168 ± 12 22 287 N°. Ref. Composto CE5o (nM) de GTP Emax (%) de GTP SRO-1 Receptor do Opióide SRO-1 Receptor do Opióide μ K μ K 12 jrjp (γθ-CHs 1550 ± 140 135 5.41 Exemplo 41: Ensaisos In Vivo para o Tratamento ou a
Prevenção da Dor
Animais dos Ensaios: Em cada experiência utilizaram-se ratos pesando entre 200 e 260 g no inicio da experiência. Os ratos são alojados por grupos e têm acesso livre aos alimentos e à água durante todo o tempo, excepto antes da administração oral de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico quando a alimentação é retirada durante 16 horas antes da administração da dose. Um grupo de controlo actua como uma comparação com os ratos tratados com um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. Administrou-se, ao grupo de controlo, o veículo para o composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. O volume de veículo administrado ao grupo de controlo é o mesmo que o volume, de veículo e composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico, administrado ao grupo do ensaio.
Dor Aguda: Para avaliar as acções de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para o tratamento ou a prevenção de dor aguda, utiliza-se o teste da pancada na cauda do rato. Seguram-se cuidadosamente os ratos pelas patas e expõe-se a cauda a um feixe que focaliza calor radiante num ponto, 5 cm a partir da ponta utilizando, uma unidade de batimento da cauda (modelo 7360, disponível comercialmente na Ugo Basile de Itália). As latências das 288 pancadas da cauda foram definidas como o intervalo entre o inicio do estimulo térmico e a pancada da cauda. Os animais que não respondem no prazo de 20 segundos são retirados da unidade de pancada da cauda e atribui-se-lhe uma latência de 20 segundos. Estas latências da pancada da cauda são medidas imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 5 horas a seguir à administração de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico. Os dados são expressos como latências da pancada da cauda e a percentagem do efeito máximo possível (% EMP), isto é, 20 segundos, é calculada como se segue: [(latência pós-administração) - (latência pré-administração)] % EMP = X 100 (latência 20 seg. pré-administração) O teste da pancada da cauda do rato está descrito em F. E. D'Amour et al., &quot;A Method for Determining Loss of Pain Sensation,&quot; J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941). A dor aguda pode também ser avaliada medindo a resposta de um animal a um estímulo mecânico nocivo, determinando o limite do afastamento da pata (&quot;LAP&quot;), tal como se descreve a seguir.
Dor Inflamatória: Para avaliar as acções do composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para o tratamento ou a prevenção de dor inflamatória, utilizou-se o modelo da dor inflamatória com adjuvante completo de Freund (&quot;ACF&quot;). A inflamação induzida pelo ACF na pata traseira do rato está associada com o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica inflamatória persistente e dá uma previsão fiável da acção anti-hiperalgésica de fármacos analgésicos úteis sob o ponto de vista clínico (L. Bartho et al., &quot;Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,&quot; Naunyn 289
Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)).
Administra-se em cada pata esquerda traseira, de cada animal, uma injecção intraplantar de 50 pL de ACF a 50 %. 24 horas após a injecção, avalia-se o animal quanto à resposta a um estimulo mecânico nocivo para a determinação do LAP, tal como se descreve a seguir. Administra-se então aos ratos uma única injecção de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg de cada um dos compostos de piperidina substituídos nos grupos heterocíclicos; 30 mg/kg de um controlo seleccionado entre Celebrex, indometacina ou naproxeno; ou veículo. Determina-se as respostas aos estímulos mecânicos nocivos 1, 3, 5 e 24 horas após a administração. A percentagem inversa da hiperalgesia para cada animal define-se como: [(LAP pós-administração) - (LAP pré-administração)] % Inversa = X 100 [ (LAP de referência) - (LAP pré-administração)]
Dor Neuropática: Para avaliar as acções de um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico para o tratamento ou a prevenção da dor neuropática, pode-se utilizar quer o modelo de Seltzer, quer o modelo de Chung.
No modelo de Seltzer, utiliza-se o modelo de ligação parcial do nervo ciático da dor neuropática para produzir hiperalgesia neuropática em ratos (Z. Seltzer et al., &quot;A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,&quot; Pain 43: 205-218 (1990)). A ligação parcial do nervo ciático esquerdo realiza- se sob a acção de uma anestesia com isoflurano/Ch por inalação. No seguimento da indução da anestesia, barbeia-se a coxa esquerda e expõe-se o nervo ciático ao nível superior da coxa através de uma incisão pequena e liberta-se cuidadosamente dos tecidos conjuntivos circundantes no sítio próximo do trocanter, exactamente distai do ponto em que o nervo semi-tendinoso posterior dos bíceps se desliga do nervo 290 ciático comum. Insere-se uma sutura de seda de 7-0 no nervo com uma mini-agulha de barba inversa, com uma curva de H e liga-se fortemente de modo a que se mantenha a H até ^ do dorsal da espessura do nervo dentro da ligadura. Fecha-se a ferida com uma sutura simples do músculo (nylon 4-0 (Vicryl)) e cola de tecidos vetbond (2-cianoacrilato de metilo). No seguimento da cirurgia, a área de ferida é polvilhada com pó de antibiótico. Os ratos Sham tratados sofrem uma cirurgia idêntica excepto no facto de não se manipular o nervo ciático. No seguimento da cirurgia, pesam-se os animais e colocam-se numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Os animais voltam então às suas gaiolas, até começarem os testes de comportamento. Avaliam-se os animais quanto à resposta a estímulos mecânicos nocivos determinando o LAP, tal como se descreve a seguir, antes da cirurgia (valor de referência) e depois imediatamente antes de 1, 3 e 5 horas depois da administração do fármaco à pata traseira do animal. A percentagem inversa da hiperalgesia neuropática define-se como.
[(LAP pós-administração) - (LAP pré-administração)] % Inversa = X 100 [ (LAP de referência) - (LAP pré-administração)]
No modelo de Chung, o modelo de ligação do nervo espinal da dor neuropática é utilizado para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia táctil em ratos. Realiza-se a cirurgia sob uma anestesia por inalação de isoflurano/02. No seguimento da indução da anestesia, faz-se uma incisão de 3 cm e separam-se os músculos para espinais esquerdos do processo espinoso aos níveis de L4-S2. O processo transverso Le é cuidadosamente removido com um par de pequenas pinças para identificar visualmente os nervos espinais L4-L6. Isola-se o nervo espinal esquerdo L5 (ou L5 e Lô) e liga-se fortemente com uma sutura de seda. Confirma-se uma hemóstase completa e sutura-se a ferida utilizando 291 suturas não absorvíveis, tais como, suturas de nylon ou agrafos de aço inoxidável. Os ratos Sham tratados sofrem um processo de cirurgia idêntico excepto no facto de não se manipulado o nervo espinal. No seguimento da anestesia, pesam-se os animais, administra-se uma injecção subcutânea (i.s.) de soro ou lactato de Ringer, polvilha-se a ferida com pó de antibiótico e mantêm-se os animais numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Os animais voltam depois às suas gaiolas até começarem os testes de comportamento. Avaliam-se os animais quanto à resposta a estímulos mecânicos nocivos determinando o LAP, tal como se descreve a seguir, antes da cirurgia (valor de referência) depois imediatamente antes de 1, 3 e 5 horas depois de se ter administrado um composto de piperidina substituído no grupo heterocíclico à pata traseira esquerda do animal. Pode-se avaliar também o animal quanto à resposta a estímulos térmicos nocivos ou para alodinia táctil, tal como se descreve a seguir. 0 modelo de Chung para a dor neuropática está descrito em S. H. Kim, &quot;An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat,&quot; Pain 50 (3): 355-363 (1992).
Resposta a Estímulos Mecânicos como uma Avaliação da hiperalgesia Mecânica: Pode-se utilizar o ensaio da pressão sobre a pata para avaliar a hiperalgesia mecânica. Para este ensaio, determina-se o limite do afastamento da pata traseira (LPA) a um estímulo mecânico nocivo utilizando um analgesimetro (modelo 7200, disponível comercialmente na Ugo Basile de Itália) como descrito em C. Stein, &quot;Unilateral Inflammation of Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,&quot; Pharmacol. Biochem. and Behavior 31: 451-455 (1988) . Fixa-se o peso máximo que pode ser aplicado à pata traseira em 250 g e considera-se o ponto final no afastamento 292 completo da pata. Determina-se o LPA uma vez para cada rato em cada momento e quer se faz o teste apenas às patas afectadas (ipsilateral) ou faz-se o teste a ambas as patas ipsilateral ou contralateral (não molestada).
Resposta ao Estímulo Térmico como uma Avaliação da Hiperalgesia Térmica: Pode-se utilizar o teste plantar para avaliar a hiperalgesia térmica. Para este teste, determinam-se as latências do afastamento da pata traseira a um estimulo térmico nocivo utilizando um aparelho de teste plantar (comercialmente disponível na Ugo Basile de Itália) seguindo a técnica descrita por K. Hargreaves et al., &quot;A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,&quot; Pain 32 (1): 77-88 (1988). O tempo máximo de exposição é fixado em 32 segundos para evitar danos no tecido e qualquer afastamento directo da pata da fonte de calor é tomado como o ponto final. Determinaram-se três latências em cada momento e faz-se a média. Testa-se apenas a pata afectada (ipsilateral) ou ambas as patas são testadas a ipsilateral e a contralateral (não molestada).
Avaliação da Alodinia Táctil: Para avaliar a alodinia táctil, colocam-se os ratos em compartimentos claros, de plexiglass com um chão em rede de arame e deixa-se que se habituem durante um período de pelo menos 15 minutos. Após a habituação, apresenta-se uma série de monofilamentos de von Frey na superfície plantar da pata esquerda (operada) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos de diâmetros crescentes, sendo a fibra de diâmetro mais pequeno apresentada primeiro. Realizam-se cinco ensaios com cada filamento, cada ensaio separado do outro de aproximadamente 2 minutos. Cada apresentação dura um período de 4-8 segundos ou até se observar um comportamento nociceptivo de retirada. 0 recuo, o afastamento da pata ou a 293 lambidela da pata são considerados como respostas comportamentais nociceptivas. A presente invenção não está limitada no seu âmbito pelos enquadramentos específicos descritos nos exemplos que pretendem ser ilustrativos de vários aspectos da presente invenção e quaisquer enquadramentos que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do âmbito da presente invenção. Na verdade, várias modificações da presente invenção, para além das demonstradas e descritas aqui, serão evidentes para os especialistas na técnica e entendem-se que caem dentro do âmbito das reivindicações em anexo.
Citou-se um certo número de referências, cuja descrição é aqui incorporada por completo a título de referência.
Lisboa, 2 de Dezembro de 2010. 294

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula (I):
    (I) ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: cada R2 seleccionar-se, independentemente, entre: (a) -halogéneo, -CN, -NO2, -0T3, -C(0)T3, -C(0)0T3, -C (0) N (Ti) (T2) , -S(0)3H, -S(0)T3, -S(0)2T3, -S (0) 2N (Tí) (T2) , -N(T!)(T2), -N (T3) C (0) t3, -N(T3)C(0)N(T!) (T2) , -N (T3) S (0) 2T3 OU -N(T3)S(0)2N(Ti) (T2) ; OU (b) -alquilo (Ci—Ce) , -alcenilo (C2—Ce) , -alcinilo (C2—C6) , -alcoxilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) , -bicicloalquilo (C6-C14) , -tricicloalquilo (Cs-C2o) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C7-C14) , -tricicloalcenilo (C5-C20) r -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituido ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R.8 seleccionados independentemente; ou (c) -fenilo, -naftalenilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7 seleccionados independentemente; a representar um número inteiro seleccionado entre 0, 1 ou 2; R3 seleccionar-se entre: (a) -H; ou (b) -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -O-alquilo (Ci-Cô) , -O-alcenilo (C2-Ce) , -0-alcinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -ciclo-alcenilo (C3-C7), -cicloalcoxilo (C3-C7), -biciclo-alquilo (C6-C14) , -tricicloalquilo (C8-C20) , -ciclo-alcenilo (C5-C10), -bicicloalcenilo (C7-C14), -tri-cicloalcenilo (Cs-C2o) , -heterociclo com 3 a 7átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R8 seleccionados independentemente; ou (c) -fenilo, -naftalenilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7 seleccionados independentemente; ou (d) -alquilo (Ci-C6) -(=0)Wi, -alquilo (Ci—C6) — (=NH)Wi, -C(0)0Vi, -C(0)N(Vi)2, -S(0)2N(V!)2 OU -S(0)2-alquilo (Ci-Cô) ; ou (e) -alquilo (C1-C4) substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados, independentemente, entre -cicloalquilo (C3-C7) , -cicloalcenilo (C3-C7), -cicloalcoxilo (C3-C7), -bicicloalquilo (Ce-C14) r 2 -tricicloalquilo (C8-C2o) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C7-C14), -tricicloalcenilo (C8-C20) / -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -bi-ciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, -fenilo, -naftalenilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo; ou (f) -alquilo (C1-C3) substituído com um substituinte seleccionado entre -N(R6)2, -S(0)2N(V!)2, -N(R9)C(0)W!, -N(R9)S(0)2W! e -c(0)N(V!)2; cada Wi seleccionar-se, independentemente, entre: (a) -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -O-alquilo (Ci-Ce) , -cicloalcoxilo (C3-C7), -CH2CH2OH, -N(R6)2; ou (b) -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos -alquilo (Ci-Cê) seleccionados independentemente; cada Vi seleccionar-se, independentemente, entre -H, -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C7), -fenilo ou -benzilo; cada Y seleccionar-se, independentemente, entre O ou S; A e B seleccionarem-se, independentemente, entre: (a) -H, -CN, -C(0)0T3, -C (O)N (T) 1 (T2) , -ciclo alquilo (C3-Ci2), -cicloalcoxilo (C3-C12), -alquilo (C1-C6), -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (C2-C6) ou -alcoxilo (Ci-Cê) , estando cada um de -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalcoxilo (C3-C12), alquilo (Ci~Ce), alcenilo (C2-C6) ou -alcinilo (C2-C6) insubstituidos ou substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados, independentemente, entre -OH, 3 -s(0)2nh2, -n (R6) 2, -NR6, -C (0) 0T3, -C (0) N (R6) 2, -N(R6)C(0)Rg e -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo ou 1, 2 ou 3 -halogéneos seleccionados independentemente; ou (b) A-B formam, em conjunto, uma ponte (C2-Cê) , que está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados, independentemente e essa ponte contém, eventualmente, -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) ; em que o anel de piperazina, que está fundido com 0 grupo fenilo, pode estar na conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B; ou (c) A-B formam, em conjunto, uma ponte -CH2-N(R6)-CH2-, uma ponte Rb C—Q CH2— ou uma ponte Rb I o=s=o -CH2—N—CH2- em que o anel de piperazina, que está fundido com o grupo fenilo, pode estar na conformação endo- ou exo- em relação à ponte A-B; Ra seleccionar-se entre -H, -alquilo (Ci-Cê) , -ciclo-alquilo (C3-C7) , -CH2-C (0)-Rc, - (CH2) -C (0) -0RC, ~(CH2)- C(0)-N(Rc)2, - (CH2)2-0-Rc, - (CH2)2-S (0)2-N(Rc)2, Fc ou -(CH2)2-N(Rc)S(0)2-Rc; Rb seleccionar-se entre: 4 (a) -H, -alquilo (Ci-Cé) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -N(RC)2, -N (Rc)-cicloalquilo (C3-C7) ou -N (Rc)-heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo; ou (b) -fenilo, -naftalenilo ou -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7 seleccionados independentemente; ou (c) -N (Rc)-fenilo, -N (Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-arilo (C14) ou -N (Rc)-heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7 seleccionados independentemente; cada Rc seleccionar-se, independentemente, entre -H ou -alquilo (C1-C4) ; C seleccionar-se entre -H, -halogéneo, -CN, -OT3, -C(0)0T3, -C (0) N (T) 1 (T2) , -cicloalquilo (C3-Ci2) , -ciclo-alcoxilo (C3-Ci2) , -N(R6)2, -N(R6)C(0)R9, -NRgS02N (Ré) 2, -NRé-C (=NRé) N (Ré) 2, -alquilo (Ci-Cé) , -alcenilo (C2-Cé) ou -alcinilo (C2-Cé) , estando cada um dos -alquilo (Ci-Cé) , -alcenilo (C2-Cé) ou -alcinilo (C2-Cé) insubstituídos ou substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados, independentemente, entre -OH, -S(0)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C (O) 0T3, -C(0)N(R6)2, -N(R6)C(0)R9 e -heterociclo com 5 ou 6 átomos no núcleo ou seleccionados, independentemente, entre 1 a 3 -halogéneos; a linha a tracejado na piperidina ou no anel central de piperidina ligado por uma ponte indica a presença ou a ausência de uma ligação e quando a linha a tracejado indica a presença de uma ligação, então D está ausente, de outro modo D representa: (a) -H, -CN, -C(0)0T3 ou -C (O) N (Ti) (T2) ; ou 5 (b) -alquilo (C1-C10) que está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente e, eventualmente, em que qualquer átomo de carbono do grupo D, excepto o átomo de carbono ligado directamente à piperidina ou ao anel central de piperidina ligado por uma ponte está substituído, independentemente, por 0 ou S; ou (c) -fenilo, -naftalenilo ou -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7 seleccionados independentemente; Z representar uma ligação; Ri seleccionar-se entre:
    1 )m (iíi) &lt;0 m representar um número inteiro seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; e e f representarem um número inteiro, em que e se selecciona entre 1, 2, 3, 4 ou 5 e f selecciona-se, independentemente, entre 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, desde que 2 &lt; (e + f) &lt; 5; j e k representarem, cada um, independentemente, um número inteiro seleccionado entre 0, 1, 2, 3 ou 4, desde que 1 &lt; (j + k) &lt; 4; cada Ti, T2 e T3 representar, independentemente, -H ou -alquilo (C1-C10), que está insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente 6 e, eventualmente, em que qualquer átomo de carbono está substituído, independentemente, por 0 ou S ou t e T2, em conjunto, podem formar um anel com 5 a 8 átomos no núcleo, em que o número de átomos no anel inclui o átomo de azoto ao qual Ti e T2 estão liqados, estando o referido anel de 5 a 8 átomos no núcleo insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados independentemente e, eventualmente, qualquer átomo de carbono no referido anel de 5 a 8 átomos no núcleo está substituído, independentemente, por 0 ou S; cada Rê seleccionar-se, independentemente, entre -H, -alquilo (Ci-C6) ou -cicloalquilo (C3-C7) ou dois grupos R6 ligados ao mesmo átomo de azoto, podem formar um anel com 5 a 8 átomos no núcleo, sendo que o número de átomos no anel inclui o átomo de azoto, em que um dos átomos de carbono do anel está, eventualmente, substituído por 0 ou S; cada R7 seleccionar-se, independentemente, entre -alquilo (Ci-C4) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6), -ORg, -SRg, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2- (halogéneo), -CN, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR9, -NRgOH, -C(0)0R9, -0C(0)R9, -0C(0)0R9, -S(0)R9 ou -S (0) 2R9; cada Rs seleccionar-se, independentemente, entre -alquilo (C1-C4) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (Co-Cé) , -ORg, -SR9, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2- (halogéneo), -CN, oxo, =S, fenilo, -halogéneo, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR90H, -C(0)0R9, -0C(0)R9, -0C(0)0R9, - S(0)R9 ou —S (0) 2R9; cada R9 seleccionar-se, independentemente, entre -H, -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Cê) , -cicloalquilo (C3-Cs) , -cicloalcenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -benzilo, -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo), -C-(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2 (halogéneo); cada p representar, independentemente, 0 ou 1; 7 Rn seleccionar-se entre -H, -C(0)0R9, -C(0)N(R6)2 ou -alquilo (C1-C4), que está insubstituído ou substituído com -OH, -alcoxilo (C1-C4) , -N(R6)2, -C(0)0R9 ou -C(0)N(R6)2; e cada halogéneo seleccionar-se, independentemente, entre -F, -Cl, -Br ou -I e em que o derivado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se selecciona no grupo de: sais, solvatos, produtos marcados com rádio, estereo-isómeros, enantiómeros, diastereómeros, outras formas estereoisoméricas, misturas racémicas isómeros geométricos e/ou tautómeros aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada Y representar 0. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-2, caracterizado pelo facto de R3 seleccionar-se entre: (a) -C(0)0Vi; ou (b) -CfONffilz; ou (c) -alquilo (Ci—C2) substituído com um substituinte seleccionado entre -NHS(0)2Wi, -C(0)0Vi e -CÍONÍVih; ou (d) -H. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-3, caracterizado pelo facto de R3 representar -H. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-4, caracterizado pelo facto de Z representar uma ligação e Ri seleccionar-se entre: («8 β. 7 . 8. 9. 10. 11.
    (»ΐ) Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de Ri seleccionar-se na fórmula (i), Rn representar -Hem representar 5. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de p representar 0 e Ri representar ciclo-octilo ou ciclo-octenilo. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de Ri seleccionar-se na fórmula (i), Rn representar -Hem representar 3. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de p representar 1 e R8 representar -alquilo (Ci-C4). Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de R8 representar iso-propilo. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de Ri seleccionar-se na fórmula (iii) e Rn representar -H. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de p representar 0 e j + k = 1. 9 12.
  2. 13. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-12, caracterizado pelo facto de A-B, em conjunto, formarem uma ponte (C2—Ce) , que está insubstituida ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R8 seleccionados independentemente e em que a ponte, eventualmente, contém -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) .
  3. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de A-B, em conjunto, formarem uma ponte (C2), uma ponte -HC=CH- ou uma ponte (C3) .
  4. 15. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-14, caracterizado pelo facto de a representar 0.
  5. 16. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-14, caracterizado pelo facto de a representar 1 e R2 representar -halogéneo.
  6. 17. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-14, caracterizado pelo facto de a representar 1 e R2 representar -F, -Cl ou -Br.
  7. 18. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-14, caracterizado pelo facto de a representar 1 e R2 representar -F.
  8. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado pelas fórmulas 10
  9. 20. Composição, caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade eficaz do composto ou de um derivado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, do composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19 e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que o derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se selecciona no grupo de: sal, solvato, produto rádio marcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, outras formas estereo-isoméricas, mistura racémica, isómero geométrico e/ou tautómero, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  10. 21. Processo in vitro para regular a função do receptor SRO-1 numa célula, caracterizado pelo facto de compreender o contacto de uma célula capaz de expressar o receptor SRO-1 in vitro com uma quantidade eficaz do composto ou de um derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto, de acordo com uma qualquer das 11 reivindicações 1-19, em que o derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se selecciona no grupo de: sal, solvato, produto rádio marcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, outras formas estéreo-isoméricas, mistura racémica, isómero geométrico e/ou tautómero, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  11. 22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o composto ou o derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto actuar como um agonista no receptor SRO-1.
  12. 23. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o composto ou o derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto actuar como um antagonista no receptor SRO-1.
  13. 24. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19, caracterizado pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento útil para o tratamento da dor, distúrbios de memória, obesidade, obstipação, incontinência urinária, ansiedade, tosse, diarreia, pressão sanguínea elevada, epilepsia, anorexia/caquexia ou abuso de drogas num animal.
  14. 25. Estojo compreendendo uma embalagem, caracterizado pelo facto de conter uma quantidade eficaz do composto ou de um derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19, em que o derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se selecciona no grupo de: sal, solvato, produto rádio marcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, outras formas estéreo- 12 isoméricas, mistura racémica, isómero geométrico e/ou tautómero, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  15. 26. Processo para a preparação de uma composição, caracterizado pelo facto de compreender a etapa de mistura de um composto ou de um derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19 e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se selecciona no grupo de: sal, solvato, produto rádio marcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, outras formas estereoisoméricas, mistura racémica, isómero geométrico e/ou tautómero, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  16. 27. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19, caracterizado pelo facto de se utilizar como um medicamento.
  17. 28. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19, caracterizado pelo facto de se utilizar no tratamento da dor, distúrbios de memória, obesidade, obstipação, incontinência urinária, ansiedade, tosse, diarreia, pressão sanguínea elevada, epilepsia, anorexia/caquexia ou abuso de drogas num animal. Lisboa, 2 de Dezembro de 2010. 13
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