KR20090101314A - Ｏｒｌ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 - Google Patents

Ｏｒｌ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20090101314A
KR20090101314A KR1020097017069A KR20097017069A KR20090101314A KR 20090101314 A KR20090101314 A KR 20090101314A KR 1020097017069 A KR1020097017069 A KR 1020097017069A KR 20097017069 A KR20097017069 A KR 20097017069A KR 20090101314 A KR20090101314 A KR 20090101314A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
independently selected
membered
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1020097017069A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101227072B1 (ko
Inventor
요시야스 바바
케빈 씨 브라운
알 리차드 고흐링
나오키 츠노
Original Assignee
퍼듀 퍼머 엘피
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 퍼듀 퍼머 엘피, 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 filed Critical 퍼듀 퍼머 엘피
Publication of KR20090101314A publication Critical patent/KR20090101314A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101227072B1 publication Critical patent/KR101227072B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물, 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 포함하는 조성물 및 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 통증과 같은 상태(Condition)의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물, ORL-1 수용체, 통증, 상태

Description

ＯＲＬ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘{HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED PIPERIDINE AS ORL-1 LIGANDS}
본 출원은 2007년 1월 16일에 출원된 미국 가출원 제60/880,955호 및 2007년 5월 11일에 출원된 미국 가출원 제60/930,035호의 이익을 청구하며, 각각의 개시는 전체로서 참조로 본 명세서에 병합된다.
본 발명은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물, 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 포함하는 조성물, 및 상태(Condition)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증과 같은 상태(Condition)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
만성 통증은 기능 장애의 주요 기여자이며 많은 고통의 원인이다. 중증 만성 통증의 성공적인 치료는 의사의 일차적인 목표이며, 오피오이드 진통제(opioid analgesics)가 그러한 용도로 바람직한 약물이다.
최근까지, 중추신경계(CNS)에서 3가지 주요 분류의 오피오이드 수용체의 증거가 있었으며, 각 분류는 아형(subtype) 수용체를 갖는다. 이러한 수용체 분류는 μ, δ 및 κ로 알려져 있다. 아편제(opiate)는 이러한 수용체들에 대하여 높은 친화성을 갖기 때문에 이 수용체들에 대한 내생적 리간드를 확인하고 분리하기 위하여 연구가 수행되었다. 이러한 리간드는 엔케팔린(enkephains), 엔도르핀(endorphins) 및 다이노르핀(dynorphins)으로 확인되었다.
최근의 실험에 의하여 공지의 수용체 분류에 대하여 높은 정도의 상동성을 갖는 오피오이드 수용체-유사(opioid receptor-like(ORL-1)) 수용체를 코딩하는 cDNA를 확인하였다. ORL-1 수용체는 약리학적 상동성(pharmacological homology)을 나타내지 않으므로, 단지 구조적 이유에 근거하여 오피오이드 수용체로 분류되었다. μ, δ 및 κ 수용체에 대하여 높은 친화성을 갖는 비-선택적 리간드는 ORL-1 수용체에 대하여 낮은 친화성을 갖는 것으로 초기에 증명되었다. 이러한 특징은 내생적 리간드가 아직 발견되지 않았다는 사실과 함께 용어 "고아 수용체(orphan recrptor)"에 이르게 되었다.
후속적인 연구는 ORL-1 수용체의 내생적 리간드(즉, 노시셉틴(nociceptin))의 분리 및 구조에 이르게 되었다. 이 리간드는 오피오이드 펩티드 군의 일원과 구조적으로 유사한 17개의 아미노산 펩티드이다.
ORL-1 수용체의 발견은 통증 관리 또는 이 수용체에 의하여 조절되는 다른 증상에 대하여 투여될 수 있는 신규한 화합물에 대하여 약물 발견의 기회를 제공한다.
Poulain et al . (J. Med . Chem . 44:각각 3378-3390 및 3391-3401(2001))의 간행물 "From Hit to Lead: Combining Two Complementary Methods" 및 "From Hit to Lead: Analyzing Structure-Profile Relationships"은 오피오이드 수용체 리간드로 이용되는 카바메이트 및 카바메이트 동족체를 기재한다.
국제특허공개공보 WO 95/03299는 CCK 또는 가스트린 길항제로 이용되는 벤조디아제핀 유도체를 기재한다.
국제특허공개공보 WO 00/06545A1은 노시셉틴 수용체 ORL-1에 대한 고친화성 리간드로서의 피페리딘 유도체를 기재한다.
국제특허공개공보 WO 01/07050A1은 기침 치료에 이용되는 노시셉틴 수용체 ORL-1 작용제로서의 치환 피페리딘을 기재한다.
국제특허공개공보 WO 01/34571는 β-아밀로이드 펩티드 방출을 억제하는데 이용되는 β-아미노산 화합물을 기재한다.
국제특허공개공보 WO 02/080895A2는 말라리아 치료에 이용되는 비시클릭기를 포함하는 파르네실 단백질 트랜스페라제 억제제(farnesyl protein transferase inhibitors)를 기재한다.
Windsor et al .에 의한 미국특허공개공보 US 2003/0134846는 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma Brucei) 감염 치료에 이용되는, 일부가 비시클릭기를 포함하는 파르네실 단백질 트랜스페라제 억제제를 기재한다.
Oi et al .에 의한 미국특허공개공보 US 2003/0149027은 소마토스타틴(somatostatin) 수용체를 조절하는데 이용되는 벤조디아제핀 화합물을 기재한다.
Plueker et al .에 의한 미국특허공개공보 US 2003/0207886은 자외선에 대하여 인간 표피 및 머리카락을 보호하는데 이용되는 퀴녹살린 유도체를 기재한다.
Sielecki-Dzurdz et al .에 의한 미국특허공개공보 US 2004/0082784는 불안 및 우울을 치료하기 위하여 코르티코트로핀 방출 인자(corticotropin releasing factor) 수용체 길항제로서 이용되는 피리디노 및 피리미디노 피라지논을 기재한다.
Kath et al .에 의한 미국공개특허공보 US 2004/0220177은 암의 비정상적 세포 성장을 치료하는데 이용되는 피리미딘 유도체를 기재한다.
Sakamoto et al .에 의한 일본특허출원 JP08/291071 A2 및 미국특허 제5,283,244호는 각각 안정한 주사용액 및 글루타메이트 길항제로 이용되는 융합 피라진 유도체를 기재한다.
Aquino et al .에 의한 미국특허 제5,739,129호 및 제5,859,007호는 CCK 또는 카스트린 조절제로 이용되는 벤조디아제핀 유도체를 기재한다.
Bi et al .에 의한 미국특허 제6,576,644호 및 제6,835,737호는 cGMP 포스포디에스테라제(phosphodiesterase)의 억제제로 이용되는 아미노퀴놀린을 기재한다.
Yang에 의한 미국특허 제7,001,901호는 Aβ 단백질 생산의 억제제로 이용되는 테트라졸릴프로피온아미드를 기재한다.
본 출원의 배경기술 부분에서의 임의의 참고문헌의 인용은 그러한 참고문헌이 본 출원에 대한 선행기술임을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 ORL-1 수용체에 대하여 친화성(affinity)을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 어떤 실시예에서, 그러한 화합물은 ORL-1 수용체에서 작용제 활성(agonist activity)을 나타낸다.
본 발명의 어떤 실시예에서, 그러한 신규 화합물은 ORL-1 수용체에서 길항제 활성(antagonist activity)을 나타낸다.
본 발명의 어떤 실시예에서, 그러한 신규 화합물은 ORL-1 수용체에 대하여, 및 일 이상의 μ, δ 또는 κ 수용체에 대하여 친화성을 나타낸다. 특정 실시예에서, 본 발명의 신규 화합물은 ORL-1 수용체 및 μ 수용체 모두에 대하여 친화성을 나타낸다. 더욱 특정한 실시예에서, 본 발명의 신규 화합물은 ORL-1 수용체 길항제로서, 및 μ 수용체 작용제로서 작용한다.
본 발명의 어떤 신규 화합물은 만성 또는 급성 통증을 앓고 있는 동물을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 만성 또는 급성 통증의 치료를 필요로 하는 동물에게 일 이상의 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 투여함으로써, 동물의 만성 또는 급성 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 어떤 실시예에서, 그러한 신규 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 종래 이용가능한 화합물에 비하여 더 적어진 또는 감소된 부작용을 나타내면서, 동물의 만성 또는 급성 통증을 효과적으로 치료한다.
본 발명의 화합물은 화학식(Ⅰ):
[화학식 Ⅰ]
Figure 112009049868413-PCT00001
의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며,
상기에서,
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
R3은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
(d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1 , -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2, 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1, 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
(b) A-B는 함께 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교(bridge)를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열(conformation)일 수 있으며; 또는
(c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112009049868413-PCT00002
을 형성하며, 여기에서, 페닐기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐이며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 -할로로 치환되며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리(central ring)의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우에는 D가 부재이거나, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
(b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
Z는 결합(bond)이며;
R1은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00003
로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5을 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4을 조건으로 하여 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
각각의 T1, T2 및 T3은 독립적으로 -H이거나, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 및 선택적으로 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리의 원자 수가 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8는 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -페닐, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9, 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 화학식(Ⅱ):
[화학식 Ⅱ]
Figure 112009049868413-PCT00004
의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
상기에서,
Q는 나프탈레노 또는 피리디노로부터 선택되며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
R3은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
(d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1 , -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들 중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
(b) A-B는 함께 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 Q기(group)에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며; 또는
(c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112009049868413-PCT00005
를 형성하며, 여기에서, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소 배열일 수 있으며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우에는 D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
(b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1임; 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
R1은 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들은 각각 각각 비치환되거나 또는 R8 기로 치환되며, 또는
Figure 112009049868413-PCT00006
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R7기로 치환되며; 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리의 원자 수가 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -페닐, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
각각의 T1, T2 및 T3는 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0인 경우이면, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 피리디노인 경우, R2는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 피리디노이고, R2가 -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴인 경우, R2기는 5- 또는 6- 위치 탄소 원자에 결합된 피리디노 원자(pyridino atom)에 결합되지 않는 것을 조건으로 하며; 및
R3가 이미다졸릴기를 포함하지 않는 것을 조건으로 한다.
본 발명은 화학식(Ⅲ):
[화학식 Ⅲ]
Figure 112009049868413-PCT00007
의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며,
상기에서:
Q는 벤조, 나프탈레노, (C14)아릴, (C3-C12)시클로알킬, (C6-C14)비시클로알킬, (C5-C10)시클로알케닐, (C7-C14)비시클로알케닐, (3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
R3은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
(d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1 , -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1 및 -C(O)N(V1)로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
X는 -C(R4)(R5)-, -N(R13)-, -C(R4)(R5)-C(R4')(R5')-, -C(R4)=C(R4')-, -C(R4)(R5)-N(R13)- 또는 -N(R13)-C(R4)(R5)-이며;
각각의 R4 및 R4'는 -H, -OR6, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 독립적으로, R4 및 R5, 또는 R4' 및 R5'의 임의의 둘은 함께 옥소기를 형성할 수 있거나; 또는 R4 및 R4'의 임의의 둘은 4- 내지 8-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 R4 및 R4'이 결합되는 원자 및 존재하는 경우 임의의 개재 원자(intervening atoms)를 포함하며;
각각의 R5 및 R5'는 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R13은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
(d) -C(O)O(C3-C8)시클로알킬, -CH2CH2OH, -(C1-C6)알킬(=O)W2 또는 -(C1-C6)알킬-W2; 또는
(e) -N(R6)2; -C(O)OR9; -C(O)N(R9)2; -OC(O)(C3-C8)시클로알킬; -NHS(O)2(C3-C8)시클로알킬; -NHC(O)W2; -NHS(O)2W2; 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클; 또는 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 W2는 -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, (3- 내지 7-원)헤테로사이클, -CH2CH2OH 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들 중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
(b) A-B는 함께 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 Q기(group)에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며; 또는
(c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112009049868413-PCT00008
를 형성하며, 여기에서, Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소 배열일 수 있으며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐 또는-(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
(b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1임; 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
R1은 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 각각 비치환되거나 또는 R8 기로 치환되며, 또는
Figure 112009049868413-PCT00009
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R7기로 치환되며; 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리의 원자 수가 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -페닐, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
각각의 T1, T2 및 T3는 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 벤조인 경우, X는 -N(R13)-이 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 벤조인 경우, R3는 -C(O)N(V1)2로 치환된 -(C1-C2)알킬이 아닌 것을 조건으로 하며; 및
R3가 이미다졸릴기를 포함하지 않는 것을 조건으로 한다.
본 발명은 화학식(Ⅳ):
[화학식 Ⅳ]
Figure 112009049868413-PCT00010
의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며,
상기에서:
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
R3 은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
(d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1 , -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
R12는 하기로부터 선택되며:
(a) -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(b) 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환된 -(C14)아릴; 또는
(c) -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 더 치환된 -(C3-C12)시클로알킬, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 더 치환된 -(C3-C12)시클로알콕시, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환된 -(C14)아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(d) -C(O)O(C3-C8)시클로알킬, -CH2CH2OH, -C(O)N(V1)(C3-C8)시클로알킬, -(C1-C6)알킬(=O)W2 또는 -(C1-C6)알킬-W2; 또는
(e)-OC(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHS(O)2(C3-C8)시클로알킬, -N(V1)C(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHC(O)W2 및 -NHS(O)2W2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 W2는 -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, (3- 내지 7-원)헤테로사이클, -CH2CH2OH, 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들 중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
(b) A-B는 함께 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교(bridge)를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열(conformation)일 수 있으며; 또는
(c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112009049868413-PCT00011
을 형성하며, 여기에서, 페닐기에 융합되는 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며;
Ra은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐 또는-(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우 D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
(b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
Z는 -[R1으로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1; 또는 -(C1-C10)알킬]NR6C(=Y)-이며;
R1은 하기로부터 선택되며;
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 R8 기로 치환되며, 또는
Figure 112009049868413-PCT00012
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 R7기로 치환되며; 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필- ; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리의 원자 수가 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -페닐, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5을 조건으로 하여 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
각각의 T1, T2 및 T3은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 한다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체("헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물")는 예를 들어, 진통제(analgesic), 항염증제(anti-inflammatory), 이뇨제(diuretic), 마취제(anesthetic agent), 신경보호제(neuroprotective agent), 항고혈압제(anti-hypertensive), 불안 완화제(an anxiolytic agent), 식욕 조절제(an agent for appetite control), 청각 조절제(hearing regulator), 진해제(anti-tussive), 항천식제(anti-asthmatic), 보행활동 조절제(modulator of locomotor activity), 학습 및 기억 조절제(modulator of learning and memory), 신경전달물질 방출 조절제(regulator of neurotransmitter release), 호르몬 방출 조절제(regulator of hormone release), 신장 기능 조절제(kidney function modulator), 항우울제(anti-depressant), 알츠하이머병 및/또는 다른 치매에 기인하는 기억 상실 치료제(agent to treat memory loss due to Alzheimer's disease and/or other dementias), 항간질제(anti-epileptic), 항경련제(anti-convulsant), 알코올 금단 치료제(agent to treat withdrawal from alcohol), 중독 약물 금단 치료제(agent to treat withdrawal from drug(s) of addiction), 수분 균형 제어제(agent to control 물 balance), 나트륨 분비 제어제(agent to control sodium excretion), 및/또는 동맥 혈압 이상 제어제(agent to control arterial blood pressure disorder(s))로서 유용하다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 동물의, 통증, 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 식욕 감퇴/악액질, 요실금, 약물 남용, 기억 장애, 비만, 변비, 우울, 치매, 또는 파킨슨 증후군(각각은 "상태(Condition)")을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
또한 본 발명은 조성물 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 동물의 "상태(Condition)"를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 또한 "상태(Condition)" 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 "상태(Condition)"를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 "상태(Condition)" 예방을 필요로 하는 동물에게 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 "상태(Condition)"를 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로 이용되는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 "상태(Condition)" 치료에 유용한 의약 제조를 위한, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물, 예를 들어 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 "상태(Condition)" 예방에 유용한 의약 제조를 위한, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물, 예를 들어 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를 ORL-1 수용체 기능 억제량(ORL-1 receptor function inhibiting amount)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 ORL-1 수용체 기능 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를 ORL-1 수용체 기능 활성화량(ORL-1 receptor function activating amount)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 ORL-1 수용체 기능 활성화 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 포함하는 용기(container)를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 비제한적 형태를 예시하기 위한 목적인 하기 상세한 설명 및 예시적 실시예에 의하여 좀더 완전하게 이해될 수 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점들은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
1. 화학식(I)의 헤테로시클릭 -치환 피페리딘 화합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식(I):
[화학식 I]
Figure 112009049868413-PCT00013
의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 여기에서 R1, R2, R3, Y, Z, A, B, C, D, a 및 점선은 화학식(I)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 각각의 Y는 O이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이다.
다른 실시예에서, A는 H이다.
다른 실시예에서, B는 H이다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 각각 비치환된, (C2)가교, -HC=CH- 가교 또는 (C3)가교를 형성하며, 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, C는 H이다.
다른 실시예에서, D는 H이다.
다른 실시예에서, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, a는 0이다.
다른 실시예에서, a는 1이다.
다른 실시예에서, a는 2이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서, 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬 또는 R8 기로 치환된 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, 또는 -NHS(O)2W1, -C(O)OV1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C2)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -H이다.
다른 실시예에서, R3은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -CN으로 치환된 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 각각 R8 기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 각각 -CN으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3 은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬, 및 a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는-(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 -할로이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3는 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, R1 은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00014
로부터 선택된다.
다른 실시예에서, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이다.
다른 실시예에서, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이며, p는 0이며, R11은 -H이다.
다른 실시예에서, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이다.
다른 실시예에서, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, R11은 -H이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R1은 화학식(ⅲ)으로부터 선택되며, j + k = 1이다.
다른 실시예에서, R1은 화학식(ⅲ)으로부터 선택되며, j + k = 1이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, R1은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00015
로부터 선택되며,
상기에서, m은 3, 4 또는 5로부터 선택되는 정수이며;
j는 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며;
k는 0이고; 및
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
다른 실시예에서, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 3이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 5이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 3이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 5이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, 하나의 p는 0이고, 다른 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, j는 1이며, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, j는 1이며, 하나의 p는 0이고, 다른 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(I)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00016
이다.
다른 실시예에서, 화학식(I)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00017
이다.
화학식(I)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대한 다른 실시예에서:
각각의 R2 는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -OH, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸(그렇지 않으면 -나프탈레닐로 알려짐) 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며;
a 는 0 내지 2의 정수이며;
R3 은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C5-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며;
(c) -CH2CH2OH, -(C1-C6)알킬(=O)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(d)-(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 및 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(e) -N(R6)2, -S(O)2NH2, -NHC(O)W1, -NHS(O)2W1, -C(O)OV1, 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
A 및 B는 -H, -N(R6)2, -(C3-C12)시클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되거나, 또는 A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성하며;
C는 -H이며;
D는 -H이며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 부재이며;
Z는 결합이며;
R1 은 하기로부터 선택되며:
Figure 112009049868413-PCT00018
m은 1 내지 7의 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여 독립적으로 O 내지 5의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 독립적으로 O 내지 4의 정수이며;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리 내의 원자 수는 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로 또는 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
R11은 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -할로로부터 선택되며; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I로부터 독립적으로 선택된다.
화학식(I)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대한 다른 실시예에서:
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
a는 0 내지 2의 정수이며;
R3 은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며; 또는
(d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1 , -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1, 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며 ;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며, 또는
(b) A-B는 함께, 비치환되거나, 또는 1 내지 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 또는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함함, 또는
(c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112009049868413-PCT00019
를 형성하며,
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클,
(b) -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며, 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프틸, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이다:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
(b) 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
Z는 결합이며;
R1은 하기로부터 선택되며:
Figure 112009049868413-PCT00020
m은 1 내지 7의 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여 독립적으로 O 내지 5의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 독립적으로 O 내지 4의 정수이며;
각각의 T1, T2 및 T3은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서, 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합되는 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며, 선택적으로, 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리의 원자 수가 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8는 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9 -S(O)R9, 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
R11은 -H, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 -(C1-C4)알킬; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택된다.
2. 화학식(Ⅱ)의 헤테로시클릭 -치환 피페리딘 화합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식(Ⅱ):
Figure 112009049868413-PCT00021
의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 상기에서 R1, R2, R3, Q, Y, Z, A, B, C, D, a 및 점선은 화학식(Ⅱ)의 헤테로시클릭-치환 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 각각의 Y는 O이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이다.
다른 실시예에서, A는 H이다.
다른 실시예에서, B는 H이다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 각각 비치환된, (C2)가교, -HC=CH- 가교 또는 (C3)가교를 형성하며; 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, C는 H이다.
다른 실시예에서, D는 H이다.
다른 실시예에서, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, a는 0이다.
다른 실시예에서, a는 1이다.
다른 실시예에서, a는 2이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬 또는 R8기로 치환된 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, 또는 -NHS(O)2W1, -C(O)OV1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C2)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -H이다.
다른 실시예에서, R3은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -CN으로 치환된 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 각각 -CN으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3 is -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된-(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 -할로이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, Q는 나프탈레노이다.
다른 실시예에서, Q는 피리디노이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00022
로부터 선택된다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이며, p는 0이며, R11은 -H이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, p는 1이며, R8는 -(C1-C4)알킬, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, R11은 -H이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅲ)으로부터 선택되며, j + k = 1이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅲ)으로부터 선택되며, j + k = 1이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, Q는 피리디노이며, Z는 결합이며, R1은 하기로부터 선택되며:
Figure 112009049868413-PCT00023
상기에서, m은 3, 4 또는 5로부터 선택되는 정수이며;
j는 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
k는 0이며; 및
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
다른 실시예에서, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 3이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 5이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 3이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 5이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, 하나의 p는 O이고, 다른 p는 1이며, 및 R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, j는 1이며, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, j는 1이며, 하나의 p는 0이고, 다른 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(Ⅱ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은
Figure 112009049868413-PCT00024
이다.
화학식(Ⅱ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대한 다른 실시예에서:
Q는 나프토(naphtho)(그렇지 않으면 나프탈레노로 알려져 있음) 또는 피리디노로부터 선택되며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -OH, -NH2, -CN 또는 -NO2 ; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며;
a는 0 내지 2의 정수이며;
R3은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C5-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -CH2CH2OH, -(C1-C6)알킬(=O)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(d) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 및 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(e) -N(R6)2, -S(O)2NH2, -NHC(O)W1, -NHS(O)2W1, -C(O)OV1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
A 및 B는 -H, -N(R6)2, -(C3-C12)시클로알킬, 또는 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나, 또는 A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성하며;
C는 -H이며;
D는 -H이며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 부재이며;
Z는 -[(C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1; 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
R1은 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R8 기로 치환되며, 또는
Figure 112009049868413-PCT00025
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R8 기로 치환되며, 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸릴로 치환된 3,3-디페닐프로필-이며; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
각각의 R6는 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R8는 -(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로 또는 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -할로로부터 선택되며;
m은 1 내지 7의 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여, 독립적으로 O 내지 5의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 독립적으로 O 내지 4의 정수이며;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 V1는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 피리디노인 경우, R2는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 피리디노이며 R2가 -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴인 경우, R2기는 5- 또는 6- 위치 탄소 원자에 결합된 피리디노 원자에 결합되지 않는 것을 조건으로 하며; 및
R3가 이미다졸릴기를 포함하지 않는 것으로 조건으로 한다.
화학식(Ⅱ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대한 다른 실시예에서:
Q는 나프탈레노 또는 피리디노로부터 선택되며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
a는 0 내지 2의 정수이며;
R3은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며; 또는
(d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1 , -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환된, 또는
(b) A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -OH로 치환되거나, 또는 선택적으로 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 포함하거나, 또는
(c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112009049868413-PCT00026
를 형성하며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클,
(b) -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며, 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프틸, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우 D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이다:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
(b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 빛환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
Z는 -[(C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1; 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
R1는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R8기로 치환되며, 또는
Figure 112009049868413-PCT00027
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R7기로 치환되며; 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1, or -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-이며; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하고, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- to 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬;
m은 1 내지 7의 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5을 조건으로 하여 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
각각의 p는 0 또는 1이며;
각각의 T1, T2 및 T3은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 피리디노인 경우, R2는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 피리디노이며 R2가 -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴인 경우, R2기는 5- 또는 6- 위치 탄소 원자에 결합된 피리디노 원자에 결합되지 않는 것으로 조건으로 하며; 및
R3은 이미다졸릴기를 포함하지 않는 것을 조건으로 한다.
3. 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭 -치환 피페리딘 화합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식(Ⅲ):
Figure 112009049868413-PCT00028
의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 상기에서 R1, R2, R3, Q, X, Y, Z, A, B, C, D, a 및 점선은 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 각각의 Y는 O이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이다.
다른 실시예에서, A는 H이다.
다른 실시예에서, B는 H이다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 각각 비치환된, (C2)가교, -HC=CH- 가교 또는 (C3)가교를 형성하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, C는 H이다.
다른 실시예에서, D는 H이다.
다른 실시예에서, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, a는 0이다.
다른 실시예에서, a는 1이다.
다른 실시예에서, a는 2이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, 및 a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬 또는 R8기로 치환된 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, 또는 -NHS(O)2W1, -C(O)OV1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C2)알킬이다.
다른 실시예에서, R3 -H이다.
다른 실시예에서, R3은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -CN로 치환된 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 각각 -CN으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 -할로이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2은 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 여기에서 Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, Q는 벤조, 나프탈레노 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, Q는 벤조이다.
다른 실시예에서, Q는 나프탈레노이다.
다른 실시예에서, Q는 피리디노, 피리미디노, 피라지노, 피리다지노, 피롤리노, 이미다졸리노, 피라졸리노, 트리아졸리노, 퓨라노, 옥사졸리노, 이속사졸리노, 옥사디아졸리노, 티오페노, 티아졸리노, 이소티아졸리노 또는 티아디아졸리노이다.
다른 실시예에서, Q는 피리디노이다.
다른 실시예에서, Q는 벤조, 나프탈레노 또는 피리디노이다.
다른 실시예에서, Q는 벤조 또는 피리디노이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure 112009049868413-PCT00029
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이며, p는 0이며, R11은 -H이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, p is 1.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, R11은 -H이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅲ)으로부터 선택되며, j + k = 1이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅲ)으로부터 선택되며, j + k = 1이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, Q는 벤조이며, Z는 결합이며, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure 112009049868413-PCT00030
상기에서, m은 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수이며;
j는 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
k는 0이며;
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며; 및
R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -C(O)OR9 or -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이다.
다른 실시예에서, Q는 피리디노이며, Z는 결합이며, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure 112009049868413-PCT00031
상기에서, m은 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수이며;
j는 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
k는 0이며;
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며; 및
R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이다.
다른 실시예에서, R11은 -H, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2이다.
다른 실시예에서, R11은 -H, 또는 -C(O)OR9이다.
다른 실시예에서, R11은 -H이다.
다른 실시예에서, R11은 -C(O)OR9이다.
다른 실시예에서, R11은 -C(O)OH 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R11은 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3이다.
다른 실시예에서, R11은 -H 또는 -C(O)OCH3이다.
다른 실시예에서, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 3이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 5이며,p는 1이며, R8은-(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 3이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 5이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, 하나의 p는 0이고, 다른 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, j는 1이며, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, j는 1이며, 하나의 p는 0이고, 다른 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이며, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이며, m은 3이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이며, m은 5이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이며, m은 3이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이며, m은 5이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이며, 하나의 p는 0이고, 다른 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이며, j는 1이며, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, R11은 -H 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이며, j는 1이며, 하나의 p는 0이고, 다른 하나의 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, X는 -C(R4)(R5)- 또는 -N(R13)-이다.
다른 실시예에서, X는 -C(R4)(R5)-이다.
다른 실시예에서, X는 -CH2-이다.
다른 실시예에서, X는 -C(R4)(R5)-이며, R4는 -(C1-C6)알킬이며, R5는 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, X는 -C[(C1-C6)알킬]2-이다.
다른 실시예에서, X는 -C(C2H5)2-이다.
다른 실시예에서, X는 -N(R13)-이다.
다른 실시예에서, R13은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 더 치환된 -(C3-C12)시클로알킬, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 더 치환된 -(3- 내지 7-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬이다.
다른 실시예에서, R13은 -OC(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHS(O)2(C3-C8)시클로알킬, -NHC(O)W2 및 -NHS(O)2W2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬(=O)W2 또는 -(C1-C6)알킬-W2이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬(=O)W2이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬(=O)N(R6)2이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬(=O)NH(R6)이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬(=O)NH(C1-C6)알킬)이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬(=O)N[(C1-C6)알킬]2이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬(=O)N(CH3)2이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬-W2이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬-N(R6)2이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬-NH(R6)이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬)이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬-N[(C1-C6)알킬]2이다.
다른 실시예에서, R13은 -(C1-C6)알킬-N(C2H5)2이다.
다른 실시예에서, X는 -NH-이다.
다른 실시예에서, X는 -N(C1-C6)알킬이며, 여기에서 (C1-C6)알킬은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 선택적으로 치환된다.
다른 실시예에서, X는 -N(C1-C4)알킬이며, 여기에서 (C1-C4)알킬은 -N(R6)2로 치환된다.
다른 실시예에서, X는 -N(C2)알킬이며, 여기에서 (C2)알킬은 -N(R6)2로 치환된다.
다른 실시예에서, X는 -N(C1-C4)알킬이며, 여기에서 (C1-C4)알킬은 -C(O)N(R9)2로 치환된다.
다른 실시예에서, X는 -N(C1)알킬이며, 여기에서 (C1)알킬은 -C(O)N(R9)2로 치환된다.
다른 실시예에서, X는 -N(C1-C4)알킬이며, (C1-C4)알킬은 -C(O)OR9로 치환된다.
다른 실시예에서, X는 -N(C1)알킬이며, 여기에서 (C1)알킬은 -C(O)OR9로 치환된다.
다른 실시예에서, 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00032
이다.
다른 실시예에서, 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00033
이다.
화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대한 다른 실시예에서:
Q는 벤조, 나프토, (C14)아릴, (C3-C12)시클로알킬, (C6-C14)비시클로알킬, (C5-C10)시클로알케닐, (C7-C14)비시클로알케닐, (3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -OH, -NH2, -CN 또는 -NO2 ; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며;
a는 0 내지 2의 정수이며;
R3은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C5-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -CH2CH2OH, -(C1-C6)알킬(=O)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(d) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 및 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(e) -N(R6)2, -S(O)2NH2, -NHC(O)W1, -NHS(O)2W1, -C(O)OV1 및-C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며;
X는 -C(R4)(R5)-, -N(R6)-, -C(R4)(R5)-C(R4')(R5')-, -C(R4)(R5)-N(R6)- 또는-N(R6)-C(R4)(R5)-이며;
각각의 R4 및 R4'는 -H, -OR6, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는, 독립적으로, R4 및 R5, 또는 R4' 및 R5'의 임의의 둘은 함께, 옥소기를 형성할 수 있으며; 또는 R4 및 R4'의 임의의 둘은 4- 내지 8-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 R4 및 R4'가 결합된 원자 및 존재하는 경우, 임의의 개재 원자(intervening atom)를 포함하며;
각각의 R5 및 R5'은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 -H, -N(R6)2, -(C3-C12)시클로알킬, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성하며;
C는 -H이며;
D는 -H이며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 부재이며;
Z는 -[(C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1; 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
R1 은 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN;
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R8기로 치환되며, 또는
Figure 112009049868413-PCT00034
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R8기로 치환되며;
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된, 3,3-디페닐프로필-; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로, 또는 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9은 -H, -(C1-C6)알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -할로로부터 선택되며;
m은 1 내지 7의 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여, 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 벤조인 경우, X는 -N(R6)-가 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 벤조인 경우, R3은 -C(O)N(V1)2로 치환된 -(C1-C2)알킬이 아닌 것으로 조건으로 하며; 및
R3은 이미다졸릴기를 포함하지 않는 것으로 조건으로 한다.
화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대한 다른 실시예에서:
Q는 벤조, 나프탈레노, (C14)아릴, (C3-C12)시클로알킬, (C6-C14)비시클로알킬, (C5-C10)시클로알케닐, (C7-C14)비시클로알케닐, (3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 R2 는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7 기로 치환되며;
a는 0 내지 2의 정수이며;
R3 은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며; 또는
(d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1 , -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
X는 -C(R4)(R5)-, -N(R6)-, -C(R4)(R5)-C(R4')(R5')-, -C(R4)=C(R4')-, -C(R4)(R5)-N(R6)- 또는 -N(R6)-C(R4)(R5)-이며;
각각의 R4 및 R4'은 -H, -OR6, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 독립적으로, R4 및 R5, 또는 R4' 및 R5'의 임의의 둘은 함께 옥소기를 형성할 수 있거나; 또는 R4 및 R4'의 임의의 둘은 4- 내지 8-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 R4 및 R4'의 둘이 결합된 원자 및 존재하는 경우, 임의의 개재 원자(intervening atoms)을 포함하며;
각각의 R5 및 R5'은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며, 또는
(b) A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -OH로 선택적으로 치환되거나 또는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함함, 또는
(c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112009049868413-PCT00035
를 형성하며,
Ra은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클,
(b) -페닐, -나프틸 또는-(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7 기로 치환되며, 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프틸, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7 기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
(b) 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
Z는 -[(C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1; 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
R1은 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN;
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 R8기로 치환되며, 또는
Figure 112009049868413-PCT00036
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 R7기로 치환되며;
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-이며;
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- to 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, or -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
m은 1 내지 7의 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 T1, T2 및 T3은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 0 또는 S로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 벤조인 경우, X는 -N(R6)-가 아닌 것을 조건으로 하며;
Q가 벤조인 경우, R3은 -C(O)N(V1)2로 치환된 -(C1-C2)알킬이 아닌 것을 조건으로 하며; 및
R3이 이미다졸릴기를 포함하지 않는 것을 조건으로 한다.
4. 화학식(Ⅳ)의 헤테로시클릭 -치환 피페리딘 화합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식(Ⅳ):
Figure 112009049868413-PCT00037
의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 상기에서 R1, R2, R3, R12, Y, Z, A, B, C, D, a 및 점선은 화학식(Ⅳ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 각각의 Y는 O이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이다.
다른 실시예에서, A는 H이다.
다른 실시예에서, B는 H이다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, A-B는 함께, 각각 비치환된 (C2)가교, -HC=CH- 가교 또는 (C3)가교를 형성하며, 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있다.
다른 실시예에서, C는 H이다.
다른 실시예에서, D는 H이다.
다른 실시예에서, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, a는 0이다.
다른 실시예에서, a는 1이다.
다른 실시예에서, a는 2이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 R8기로 치환된 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, 또는 -NHS(O)2W1, -C(O)OV1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C2)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -H이다.
다른 실시예에서, R3은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 -CN으로 치환된 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 각각 -CN으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, R3은 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, R3은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
다른 실시예에서, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬, 및 a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3 is -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H 또는 -CN로 치환된 메틸, 및 a는 0이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, -(C1-C6)알킬, R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 S이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, R3은 -H, 또는 -CN으로 치환된 메틸이며, a는 1이다.
다른 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 -할로이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐이다.
다른 실시예에서, a는 2이며, 각각의 R2는 독립적으로 -할로이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐이다.
다른 실시예에서, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 0이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A, B, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환되거나 또는 R8기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 Y는 O이며, A-B는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며, C 및 D는 각각 H이며, a는 1이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F이며, R3은 각각 R8기로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필, 또는 -H이다.
다른 실시예에서, R12는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 더 치환된 -(C3-C12)시클로알킬, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 더 치환된 -(C3-C12)시클로알콕시, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 더 치환된 -(3- 내지 7-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
다른 실시예에서, R12는 -OC(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHS(O)2(C3-C8)시클로알킬, -N(V1)C(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHC(O)W2 및 -NHS(O)2W2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬(=O)W2 또는 -(C1-C6)알킬-W2이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬(=O)W2이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬(=O)N(R6)2이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬(=O)NH(R6)이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬(=O)NH(C1-C6)알킬)이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬(=O)NH[(3- 내지 7-원)헤테로사이클]이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬(=O)N[(C1-C6)알킬]2이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬(=O)N(CH3)2이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬-W2이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬-N(R6)2이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬-NH(R6)이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬)이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬-N[(C1-C6)알킬]2이다.
다른 실시예에서, R12는 -(C1-C6)알킬-N(C2H5)2이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00038
로부터 선택된다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 5이며, p는 0이며, R11은 -H이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, m은 3이며, R11은 -H이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅲ)으로부터 선택되며, j + k = 1이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 화학식(ⅲ)으로부터 선택되며, j + k = 1이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, Z는 결합이며, R1은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00039
로부터 선택되며,
상기에서,
m은 3, 4 또는 5로부터 선택되는 정수이며;
j는 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며;
k는 0이며; 및
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
다른 실시예에서, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 3이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 5이며, p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 3이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅰa) 및 (ⅰb)에서, m은 5이며, p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, 하나의 p는 0이고, 다른 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, j는 1이며, 각각의 p는 0이다.
다른 실시예에서, 화학식(ⅲ)에서, j는 1이며, 하나의 p는 0이고, 다른 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 선택적으로 iso-프로필이다.
화학식(Ⅳ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대한 다른 실시예에서:
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -OH, -NH2, -CN 또는 -NO2 ; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며;
a는 0 내지 2의 정수이며;
R3은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C5-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -CH2CH2OH, -(C1-C6)알킬(=O)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(d) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -페닐, -나프틸 및 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(e) -N(R6)2, -S(O)2NH2, -NHC(O)W1, -NHS(O)2W1, -C(O)OV1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
R12는 하기로부터 선택되며:
(a) -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(C14)아릴, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 치환되며; 또는
(b) 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 더 치환된, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, 및 -(C14)아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(c) -C(O)O(C3-C8)시클로알킬, -CH2CH2OH, -C(O)N(V1)(C3-C8)시클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬(=O)W2; 또는
(d) -OC(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHS(O)2(C3-C8)시클로알킬, -N(V1)C(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHC(O)W2, 및 -NHS(O)2W2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 W2는 -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 -H, -N(R6)2, -(C3-C12)시클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되거나, 또는 A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성하며;
C는 -H이며;
D는 -H이며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 부재이며;
Z는 -[(C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1; 또는 -[(C1-C10)알킬]NR6C(=Y)-이며;
R1 은 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R8기로 치환되며, 또는
Figure 112009049868413-PCT00040
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R8기로 치환되며;
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸릴로 치환된 3,3-디페닐프로필-; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기가 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로 또는 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -할로로부터 선택되며;
m은 1 내지 7의 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 한다.
화학식(Ⅳ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대한 다른 실시예에서:
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
a는 0 내지 2의 정수이며;
R3 은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며; 또는
(d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1 , -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
(e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
R12는 하기로부터 선택되며:
(a) -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환된 -(C14)아릴; 또는
(c) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C3-C12)시클로알킬, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C3-C12)시클로알콕시, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환된 -(C14)아릴로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(d) -C(O)O(C3-C8)시클로알킬, -CH2CH2OH, -C(O)N(V1)(C3-C8)시클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬(=O)W2; 또는
(e) -OC(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHS(O)2(C3-C8)시클로알킬, -N(V1)C(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHC(O)W2, 및 -NHS(O)2W2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 W2는 -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며, 또는
(b) A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -OH로 선택적으로 치환되거나 또는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며, 또는
(c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교, a
Figure 112009049868413-PCT00041
를 형성하며,
Ra은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb 는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클,
(b) -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며, 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프틸, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우 D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
(b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
(c) -페닐, -나프틸 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7기로 치환되며;
Z는 -[(C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1; 또는 -[(C1-C10)알킬]NR6C(=Y)-이며;
R1은 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 R8기로 치환되며, 또는
Figure 112009049868413-PCT00042
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 R7기로 치환되며;
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1, or -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-이며; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하며, 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h기 0이면, R11은 -H, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
m은 1 내지 7의 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 T1, T2 및 T3 은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
(b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 한다.
5. 정의
본문에 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 관하여 사용된 바와 같이, 본문에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"-(C1-C10)알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C10)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실을 포함한다. 분지쇄 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 일 이상의 직쇄 -(C1-C8)알킬기가 직쇄 알킬의 -CH2- 기의 1 또는 2개의 수소를 대체한 것을 의미한다. 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 일 이상의 직쇄 -(C1-C10)알킬기가 직쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소의 -CH2- 기의 1 또는 2개의 수소를 대체한 것을 의미한다. 분지쇄 -(C1-C10)알킬의 예는 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -neo펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸 및 3,3-디메틸헵틸을 의미한다.
"-(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C6)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실이다. 분지쇄 -(C1-C6)알킬의 예는 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함한다.
"-(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C4)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필 및 -n-부틸을 포함한다. 분지쇄 -(C1-C4)알킬의 예는 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸 및 -tert-부틸을 의미한다.
"-(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C3)알킬의 예는 -메틸, -에틸 및 -n-프로필을 의미한다. 분지쇄 -(C1-C3)알킬의 예는 -iso-프로필을 의미한다.
"-(C1-C2)알킬"은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C2)알킬의 예는 -메틸 및 -에틸을 포함한다.
"-(C2-C10)알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 분지쇄 알케닐은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 일 이상의 직쇄 -(C1-C8)알킬기가 직쇄 알케닐의 -CH2- 또는 -CH= 기의 1 또는 2개의 수소를 대체한 것을 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 (C2-C10)알케닐의 예는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -iso-부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등을 포함한다
"-(C2-C6)알케닐" 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 (C2-C6)알케닐의 예는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -iso-부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 등을 포함한다.
"-(C2-C10)알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 분지쇄 알키닐은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 직쇄 -(C1-C8)알킬기가 직쇄 알키닐의 -CH2-기의 1 또는 2개의 수소를 대체한 것을 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 -(C2-C10)알키닐의 예는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등을 포함한다.
"-(C2-C6)알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 (C2-C6)알키닐의 예는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐 등을 포함한다.
"-(C1-C6)알콕시"는 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 -(C1-C6)알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 5-메톡시펜틸, 3-에톡시부틸 등을 포함한다.
"-(C3-C12)시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭(monocyclic) 탄화수소를 의미한다. (C3-C12)시클로알킬의 예는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸, -시클로옥틸, -시클로노닐, -시클로데실 및 -시클로도데실이다.
"-(C4-C8)시클로알킬" 또는 "4- 내지 8-원 시클로알킬 고리"는 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화 수소를 의미하나, X가 -C(R4)(R5)-N(R6)-C(R4')(R5')-이며, R4 및 R4'가 4- 내지 8-원 시클로알킬 고리를 형성하면, 4- 내지 8-원 시클로알킬 고리는 개재(intervening) 질소 원자(R6이 결합된)를 포함하며, 고리의 원자 수는 상기 개재 질소 원자를 포함한다. -(C4-C8) 시클로알킬의 예는 -시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -시클로헵틸 및 -시클로옥틸을 포함한다.
"-(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C8)시클로알킬의 예는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸 및 -시클로옥틸을 포함한다.
"-(C3-C7)시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C7)시클로알킬의 예는 시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실 및 -시클로헵틸을 포함한다.
"-(C6-C14)비시클로알킬"은 6 내지 14개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 포화 시클릭 알킬 고리를 갖는 바이-시클릭(bi-cyclic) 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. -(C6-C14)비시클로알킬의 예는 -인다닐, -노르보르닐 -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐, -퍼하이드로나프탈레닐 등을 포함한다.
"-(C8-C20)트리시클로알킬" 8 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 포화 시클릭 알킬 고리를 갖는 트리-시클릭 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. -(C8-C20)트리시클로알킬의 예는 -파이레닐(pyrenyl), -아다만틸(adamantyl), -1,2,3,4-테트라하이드로안트라세닐, -퍼하이드로안트라세닐 -아세안트레닐(aceanthrenyl), -1,2,3,4-테트라하이드로페난트레닐, -5,6,7,8-테트라하이드페난트레닐, -퍼하이드로페난트레닐, 테트라데카하이드로-1H-시클로헵타[a]나프탈레닐, 테트라데카하이드로-1H-시클로옥타[e]인데닐, 테트라deca하이드로-1H-시클로헵타[e]아줄레닐, 헥사데카하이드로시클로옥타[b]나프탈레닐, 헥사데카하이드로시클로헵타[a]헵탈레닐, 트리시클로-펜타데카닐, 트리시클로-옥타데카닐, 트리시클로-노나데카닐, 트리시클로-이코사닐 등을 포함한다.
"-(C5-C12)시클로알케닐"은 시클릭 시스템(cyclic system) 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합, 및 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 비-방향족(non-aromatic) 탄화수소를 의미한다. (C5-C12)시클로알케닐의 예는 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐, -시클로노네닐, -시클로노나디에닐, -시클로데세닐, -시클로데카디에닐, -시클로도데카디에닐, -노르보르네닐 등을 포함한다.
"-(C5-C10)시클로알케닐"은 시클릭 시스템 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합, 및 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. (C5-C10)시클로알케닐의 예는 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐,-시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐, -시클로노네닐, -시클로노나디에닐, -시클로데세닐, -시클로데카디에닐 -노르보르네닐 등을 포함한다.
"-(C5-C8)시클로알케닐"은 시클릭 시스템 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합, 및 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. (C5-C8)시클로알케닐의 예는 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐, -노르보르네닐 등을 포함한다.
"-(C5-C7)시클로알케닐"은 시클릭 시스템 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합, 및 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. (C5-C7)시클로알케닐의 예는 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐 등을 포함한다.
"-(C7-C14)비시클로알케닐"은 각각의 고리 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합, 및 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 바이-시클릭(bi-cyclic) 탄화수소를 의미한다. -(C7-C14)비시클로알케닐의 예는 -비시클로[3.2.0]헵트-2-엔일, -인데닐, -펜탈레닐, -나프탈레닐, -아줄레닐, -헵탈레닐, -1,2,7,8-테트라하이드로나프탈레닐 등을 포함한다.
"-(C8-C20)트리시클로알케닐"은 각각의 고리 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합, 8 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 트리-시클릭(tri-cyclic) 탄화수소를 의미한다. -(C8-C20)트리시클로알케닐의 예는 -안트라세닐, -페난트레닐, -페날레닐, -아세나프탈레닐, as-인다세닐, s-인다세닐, 2,3,6,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-시클로옥타[e]인데닐, 2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-시클로헵타[a]나프탈레닐, 8,9,10,11-테트라하이드로-7H-시클로헵타[a]나프탈레닐, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-도데카하이드로-1H-시클로헵타[a]헵탈레닐, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카하이드로-디시클로헵타[a,c]시클로옥테닐, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-도데카하이드로-1H-디벤조[a,d]시클로노네닐 등을 포함한다.
"-(3- 내지 7-원)헤테로사이클" 또는 "-(3- 내지 7-원)헤테로시클로"은 포화, 불포화 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 3-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 1개까지 포함할 수 있으며, 4-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 2개까지 포함할 수 있으며, 5-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 4개까지 포함할 수 있으며, 6-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 4개까지 포함할 수 있으며, 및 7-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 5개까지 포함할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 4차화(quaternized)될 수 있는 질소; 산소; 및 술폭사이드(술폭사이드) 및 술폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(3- 내지 7-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 결합할 수 있다. -(3- 내지 7-원)헤테로사이클의 예는 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"-(3- 내지 6-원)헤테로사이클" 또는 "-(3- 내지 6-원)헤테로시클로" 은 포화, 불포화 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 3- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 3-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 1개까지 포함할 수 있으며, 4-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 2개까지 포함할 수 있으며, 5-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 4개까지 포함할 수 있으며, 6-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 4개까지 포함할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 4차화(quaternized)될 수 있는 질소; 산소; 및 술폭사이드(술폭사이드) 및 술폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(3- to 6-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. -(3- to 6-원)헤테로사이클의 예는 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"-(5- 또는 6-원)헤테로사이클" 또는 "-(5- 또는 6-원)헤테로시클로"은 포화, 불포화 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 5-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 4개까지 포함할 수 있으며, 6-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 4개까지 포함할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 4차화(quaternized)될 수 있는 질소; 산소; 및 술폭사이드(술폭사이드) 및 술폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(5- 또는 6-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. -(5- 또는 6-원)헤테로사이클의 예는 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"-(3- 내지 5-원)헤테로사이클" 또는 "-(3- 내지 5-원)헤테로시클로"는 포화, 불포화 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 3- 내지 5-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 3-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 1개까지 포함할 수 있으며, 4-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 2개까지 포함할 수 있으며, 5-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 4개까지 포함할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 4차화(quaternized)될 수 있는 질소; 산소; 및 술폭사이드(술폭사이드) 및 술폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(3- to 5-원)헤테로사이은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. -(3- to 5-원)헤테로사이클의 예는 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 하이단토이닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리디닐 등을 포함한다.
"-(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클" 또는 "-(7- 내지 10-원)비시클로헤테로시클로"는 포화, 불포화 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 7- 내지 10-원 바이시클릭, 헤테로시클릭 고리를 의미한다. -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클은 4차화(quaternized)될 수 있는 질소; 산소; 및 술폭사이드(술폭사이드) 및 술폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클의 예는 -퀴놀리닐, -이소퀴놀리닐, -크로모닐, -쿠마리닐, -인돌릴, -인돌리지닐, -벤조[b]퓨라닐, -벤조[b]티오페닐, -인다졸릴, -퓨리닐, -4H-퀴놀리지닐, -이소퀴놀릴, -퀴놀릴, -프탈라지닐, -나프티리디닐, -카바졸릴, -β-카르보리닐, -인돌리닐, -이소인돌리닐, -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피롤로피롤릴 등을 포함한다.
"-(C3-C12)시클로알콕시"는 적어도 하나의 탄소 원자가 산소 원자로 대체된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C12)시클로알콕시의 예는 -옥시라닐, -옥세타닐, -테트라하이드로퓨라닐, -테트라하이드로-2H-피라닐, -1,4-디옥사닐, -옥세파닐, -1,4-디옥세파닐, -옥소카닐, -1,5-디옥소카닐, -1,3,5-트리옥소카닐, -옥소나닐, -1,5-디옥소나닐, -1,4,7-트리옥소나닐, -옥사시클로도데카닐, -1,7-디옥사시클로도데카닐, 및 -1,5,9-트리옥사시클로도데카닐을 포함한다.
"-(C3-C7)시클로알콕시"는 적어도 하나의 탄소 원자가 산소 원자로 대체된, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C7)시클로알콕시의 예는 -옥시라닐, -옥세타닐, -테트라하이드로퓨라닐, -테트라하이드로-2H-피라닐, -1,4-디옥사닐, -옥세파닐, 및 -1,4-디옥세파닐을 포함한다.
"-(C14)아릴"은 -안트릴 또는 -페난트릴과 같은 14-원 방향족 카르보시클릭 부분(aromatic carbocyclic moiety)을 의미한다.
"-(5- 내지 10-원)헤테로아릴"은 모노- 및 바이시클릭 고리 시스템을 모두 포함하는, 5 내지 10원의 헤테로사이클 고리를 의미하며, 여기에서 1 또는 2개 고리의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되거나, 또는 1 또는 2개 고리의 적어도 2개의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 일 실시예에서, -(5- 내지 10-원)헤테로아릴 고리의 하나는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시예에서, -(5- 내지 10-원)헤테로아릴 고리의 2개는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함한다. -(5- 내지 10-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피리미디닐, ㅍ피라지닐, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 티에닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"-(5- 또는 6-원)헤테로아릴"은 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자로 대체된, 5 또는 6원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 고리를 의미한다. 일 실시예에서, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴 고리의 하나는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함한다. -(5- 또는 6-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,5-트리아지닐 및 티오페닐을 포함한다.
"-CH2(할로)"는 메틸기의 수소의 하나가 할로겐으로 대체된, 메틸기를 의미한다. -CH2(할로)기의 예는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br 및 -CH2I를 포함한다.
"-CH(할로)2"는 메틸기의 수소의 2개가 할로겐으로 대체된, 메틸기를 의미한다. -CH(할로)2기의 예는 -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHBrCl, -CHClI 및 -CHI2를 포함한다.
"-C(할로)3"는 메틸기의 수소들이 할로겐으로 대체된, 메틸기를 의미한다. -C(할로)3기의 예는 -CF3, -CCl3, -CBr3 및 -CI3를 포함한다.
"-할로겐" 또는 "-할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본문에 이용된 "(C2-C6)가교"는 융합된 바이시클릭(bicyclic) 고리 시스템을 형성하기 위하여 화학식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 피페리딘 고리의 2개의 원자와 결합하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 피페리딘 고리의 2 및 6 위치에 결합하는 (C2-C6)가교를 포함한다(A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성할 수 있다). A-B가 함께 (C2-C6)가교를 형성할 수 있는 화합물의 예는 하기 고리 시스템을 포함하는 화합물을 포함한다: 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄; 9-아자-비시클로[3.3.1]노난; 10-아자-비시클로[4.3.1]데칸; 11-아자-비시클로[5.3.1]운데칸; 및 12-아자-비시클로[6.3.1]도데칸.
본문에 이용된 "옥소", "=O" 등은 탄소 또는 다른 원소에 이중결합된 산소를 의미한다. -(C1-C6)알킬(=O)W1과 같이 변할 수 있는 수의 원자를 갖는 하이드로카르빌기와 함께 사용된 경우 "(=O)"는 임의의 메틸렌기의 수소의 2개가 옥소기로 대체된 것을 의미한다.
본문에 이용된 "티오옥소", "티옥소", "=S" 등은 탄소 또는 다른 원소에 이중결합된 황 원자를 의미한다.
-(C1-C6)알킬(=NH)W1,과 같이 변할 수 있는 수의 원자를 갖는 하이드로카르빌기와 함께 사용된 경우 "(=NH)"는 임의의 메틸렌기의 수소의 2개가 이미노기로 대체된 것을 의미한다.
화학식(I)에 관하여 본문에 사용된 바와 같이, 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선이 부재인 경우(absent), 화학식(I)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00043
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
화학식(I)에 관하여 본문에 사용된 바와 같이, 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, 화학식(I)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00044
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
화학식(Ⅱ)에 관하여 본문에 사용된 바와 같이, 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선이 부재인 경우(absent), 화학식(Ⅱ)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00045
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
화학식(Ⅱ)에 관하여 본문에 사용된 바와 같이, 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, 화학식(Ⅱ)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00046
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
화학식(Ⅲ)에 관하여 본문에 사용된 바와 같이, 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선이 부재인 경우(absent), 화학식(Ⅲ)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00047
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
화학식(Ⅲ)에 관하여 본문에 사용된 바와 같이, 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, 화학식(Ⅲ)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00048
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
화학식(Ⅳ)에 관하여 본문에 사용된 바와 같이, 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선이 부재인 경우(absent), 화학식(Ⅳ)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00049
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
화학식(Ⅳ)에 관하여 본문에 사용된 바와 같이, 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, 화학식(Ⅳ)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00050
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
Z에 관하여 본문에 이용된 "-[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-" 는 h가 0인 경우 Z는 결합인 것을 의미한다. h가 1인 경우, A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리에 결합된 Z-R1은 하기이며:
Figure 112009049868413-PCT00051
상기에서; i가 0인 경우, (C1-C10)알킬은 A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자에서가 아닌 임의의 위치에서 R1 기로 치환되지 않으며; i가 1인 경우, (즉, (C1-C10)알킬이 R1으로 선택적으로 치환된 경우), (C1-C10)알킬은 A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자에서 R1기로 치환되며, A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자에서를 포함하는 (C1-C10)알킬의 임의의 탄소 원자에서 다른 독립적으로 선택된 R1기로 치환된다.
R1의 화학식(ⅰ)에 관하여 본문에 이용된 바와 같이, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, 화학식(ⅰ)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00052
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
R1의 화학식(ⅰ)에 관하여 본문에 이용된 바와 같이, 점선이 부재인 경우, 화학식(ⅰ)은 하기:
Figure 112009049868413-PCT00053
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
문구 "3,3-디페닐프로필-" 등은 -Z-R1 기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00054
상기에서, 프로필의 3번째 탄소는 상기 구조에서 3번으로 나타내어진다.
문구 "테트라졸릴기" 는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00055
를 의미한다.
일 실시예에서, 테트라졸릴기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00056
이다.
다른 실시예에서, 테트라졸릴기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00057
이다.
문구 "퀴놀리닐," "퀴놀리닐기" 등은 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00058
상기에서, R7은 화학식(I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에 정의되며, b는 0 또는 양의 정수(positive integer)이다.
문구 "이미다졸릴," "이미다졸릴기" 등은 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00059
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅱ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의되며, R7은 화학식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의되며, b는 0 또는 양의 정수이다. 이미다졸릴 치환기와 상기 이미다졸릴 치환기가 결합된 기의 원자(들) 사이의 결합(들)은 이미다졸릴 질소 원자에 결합된 수소 원자를 포함하는, 이미다졸릴 치환기의 임의의 수소 원자(들)의 제거를 통하여 이루어질 수 있다.
문구 "트리아졸릴," "트리아졸릴기" 등은 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00060
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅱ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 트리아졸릴 치환기와 상기 트리아졸릴 치환기가 결합된 기의 원자(들) 사이의 결합(들)은 트리아졸릴 질소 원자에 결합된 수소 원자를 포함하는, 트리아졸릴 치환기의 임의의 수소 원자(들)의 제거를 통하여 이루어질 수 있다.
문구 "벤조," "벤조기" 등은 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00061
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다.
문구 "피리디노," "피리디노기" 등은 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00062
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 피리디노 Q 기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00063
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피리디노 Q 기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00064
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피리디노 Q 기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00065
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피리디노 Q 기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00066
이다.
문구 "나프탈레노," "나프탈레노기" 등은 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00067
상기에서 R2 및 a는 화학식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의되며, 상기에서, R2기는 나프탈레노기의 고리의 어느 하나 또는 둘다의 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 나프탈레노 Q기는 하기이며:
Figure 112009049868413-PCT00068
상기에서, R2 기는 나프탈레노기의 고리의 어느 하나 또는 둘다의 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 나프탈레노 Q기는 하기이며:
Figure 112009049868413-PCT00069
상기에서, R2 기는 나프탈레노기의 고리의 어느 하나 또는 둘다의 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 나프탈레노 Q기는 하기이며:
Figure 112009049868413-PCT00070
상기에서, R2 기는 나프탈레노기의 고리의 어느 하나 또는 둘다의 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다.
문구 "피리미디노", "피리미디노기" 등은, 선택적으로 치환된 Q기에 대하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00071
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 피리미디노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00072
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피리미디노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00073
이다.
문구 "피라지노", "피라지노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 대하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00074
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다.
문구 "피리다지노", "피리다지노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 대하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00075
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 피리다지노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00076
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피리다지노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00077
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피리다지노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00078
이다.
문구 "피롤리노", "피롤리노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00079
상기에서 R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 피롤리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00080
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피롤리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00081
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피롤리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00082
이다.
문구 "이미다졸리노", "이미다졸리노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00083
상기에서 R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 이미다졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00084
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 이미다졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00085
이다.
문구 "피라졸리노", "피라졸리노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00086
상기에서 R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 피라졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00087
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피라졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00088
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피라졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00089
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 피라졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00090
이다.
문구 "트리아졸리노", "트리아졸리노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00091
상기에서 R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 트리아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00092
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 트리아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00093
이다.
문구 "퓨라노", "퓨라노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00094
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 퓨라노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00095
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 퓨라노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00096
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 퓨라노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00097
이다.
문구 "옥사졸리노", "옥사졸리노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00098
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 옥사졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00099
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 옥사졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00100
이다.
문구 "이속사졸리노", "이속사졸리노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00101
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 이속사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00102
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 이속사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00103
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 이속사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00104
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 이속사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00105
이다.
문구 "옥사디아졸리노", "옥사디아졸리노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00106
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 옥사디아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00107
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 옥사디아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00108
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 옥사디아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00109
이다.
문구 "티오페노", "티오페노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00110
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 티오페노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00111
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 티오페노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00112
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 티오페노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00113
이다.
문구 "티아졸리노", "티아졸리노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00114
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 티아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00115
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 티아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00116
이다.
문구 "이소티아졸리노", "이소티아졸리노기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00117
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 이소티아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00118
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 이소티아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00119
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 이소티아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00120
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 이소티아졸리노 Q기는 하기:
Figure 112009049868413-PCT00121
이다.
문구 "티아디아졸리노", "티아디아졸리노기" 등은 a선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기를 의미하며:
Figure 112009049868413-PCT00122
상기에서, R2 및 a는 화학식(Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대하여 상기에서 정의된다. 일 실시예에서, 선택적으로 치환된 티아디아졸리노 Q기는 하기;
Figure 112009049868413-PCT00123
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 티아디아졸리노 Q기는 하기;
Figure 112009049868413-PCT00124
이다.
다른 실시예에서, 선택적으로 치환된 티아디아졸리노 Q기는 하기;
Figure 112009049868413-PCT00125
이다.
제1 기(a first group)가 "일 이상의" 제2 기(second groups)로 "치환"되는 경우, 제1 기의 일 이상의 수소 원자가 제2 기의 상응하는 수로 대체된다. 제2 기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 제2 기는 동일하거나 또는 상이하다.
일 실시예에서, 제1 기는 3개 이하의 제2 기로 치환된다.
다른 실시예에서, 제1 기는 1 또는 2개의 제2 기로 치환된다.
다른 실시예에서, 제1 기는 단지 1개의 제2 기로 치환된다.
용어 "동물"은 인간, 또는 반려동물 또는 가축, 예를 들어, 소, 원숭이, 비비, 침팬지, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 쥐(mouse), 래트(rat), 토끼 또는 기니피그를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
문구 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 본문에 이용된 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 방사선 표지 물질(radiolabeled), 입체이성질체(stereoisomer), 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 다른 입체이성질체 형태(other stereoisomeric form), 라세믹 혼합물(racemic mixture), 기하이성질체(geometric isomer), 및/또는 호변이성질체(tautomer)를 포함한다. 일 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 예를 들어 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 방사선 표지 물질, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 다른 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 다른 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 예를 들어 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
문구 "약학적으로 허용가능한 염"은 본문에 이용된 바와 같이, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의, 질소기와 같은 산성 및 염기성 관능기로부터 형성되는 염을 포함하는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물로부터 제조될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 염은 설페이트(sulfate), 시트레이트(citrate), 아세테이트(acetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 옥살레이트(oxalate), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 아이오다이드(iodide), 나이트레이트(nitrate), 비설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 산 포스페이트(acid phosphate), 이소니코티네이트(isonicotinate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 산 시트레이트(acid citrate), 타르트레이트(tartrate), 올레에이트(oleate), 탄네이트(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 비타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말레에이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루코로네이트(glucoronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 벤젠술포네이트(벤젠술포네이트), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate) 및 파모에이트(pamoate)(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 카르복실산 관능기와 같은 산성 관능기를 갖는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 적합한 염기는 소듐, 포타슘, 세슘 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 하이드록사이드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토 금속의 하이드록사이드; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 하이드록사이드; 비치환 또는 하이드록시-치환 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민과 같은 암모니아 및 유기 아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; 피콜린; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-(C1-C3)알킬아민), N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N-디-[(C1-C3)알킬]-N-(하이드록시-(C1-C3)알킬)-아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 당업자는 예를 들어, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 산 부가염이 다양한 공지 방법을 통하여 적합한 산과 상기 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본문에 개시된 본 발명은 또한 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 모든 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물(Solvates)"은 기술분야에 공지되어 있으며, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 용매 분자의 조합(combination), 물리적 회합(physical association) 및/또는 용매화(solvation), 예를 들어, 용매 분자 : 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 분자 비가 2:1, 1:1 또는 1:2인 경우, 각각 이용매화물(disolvate), 일용매화물(monosolvate) 또는 반용매화물(hemisolvate)로 간주된다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 어떤 예에서, 예를 들어 일 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내에 병합되는 경우, 용매화물은 분리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 본문에 이용된 바와 같이, 용액상(solution-phase) 및 분리가능한 용매화물(isolatable solvates)을 둘 다 포함한다. 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 및 용매화되지 않은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 형태를 모두 포함하는 것으로 의도된다. "수화물(hydrate)"은 용매화물의 특정 서브그룹, 즉 용매 분자가 물인 경우에 관한 것이므로, 수화물은 본 발명의 용매화물에 포함된다. 용매화물의 제조는 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, M. Caira et al ., J. Pharmaceut. Sci ., 93(3):601-611 (2004)은 에틸아세테이트와, 및 물과 플루코나졸(fluconazole)의 용매화물의 제조를 기재한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 SE.C. van Tonder et al ., AAPS Pharm . Sci . Tech ., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al ., Chem . Commun ., 603-604 (2001)에 의하여 기재된다. 전형적인 비제한적 방법은 약 20~25℃ 온도에서 원하는 용매(유기, 물 또는 그의 혼합물)의 원하는 양에 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 용해하고, 결정을 형성하기에 충분한 속도로 상기 용액을 냉각시키고, 및 공지 방법 예를 들어, 여과에 의하여 결정을 분리하는 것을 포함한다. 분석 방법, 예예를 들어, 적외선 분광법(infrared spectroscopy)이 용매화물의 결정에서 용매의 존재를 나타내는데 이용될 수 있다.
본문에 개시된 본 발명은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 모든 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그(Prodrugs)"는 기술분야에 공지되어 있으며, 그 자체로는 반드시 어떠한 약학적 활성을 갖지 않으면서, 생체 내에서 활성 모 약물(active parent drug)을 방출하는 임의의 공유결합된 담체인 것으로 간주된다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 예를 들어, 대사됨으로써 생체내에서 용이하게 요구되는 화학식(Ⅰ), (Ⅱ) 및/또는 (Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물로 변환가능한, 화학식(Ⅰ), (Ⅱ) 및/또는 (Ⅲ)의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래 과정은 예를 들어, Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); "Drug and Enzyme Targeting, Part A," K. Widder et al . eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs," Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al ., Adv . Drug Delivery Revs . 8:1-38 (1992); Bundgaard et al ., J. Pharmaceut . Sci . 77:285 (1988); 및 Kakeya et al., Chem . Pharm . Bull . 32:692 (1984)에 기재되어 있다.
또한, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 일 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는 상기 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위원소로 대체될 수 있다. 각각 본 발명에 포함되는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 그러한 "방사선표지된", "방사선 표지된 형태" 등은 대사 약동학 연구(metabolism pharmacokinetic studies)에서 및 결합 분석(binding assay)에서 연구 및/또는 진단 도구로 유용하다. 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 병합될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 7O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 방사선 표지된 화합물은 기술분야에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 트리튬화된 화합물(tritiated compounds)은 예를 들어 트리튬에 의한 촉매 탈할로겐화에 의하여, 화학식(I)의 특정 화합물에 트리튬을 도입함으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 염기의 존재 또는 부재하에, 적합한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재하에, 화학식(I)의 화합물의 적합하게 할로겐-치환된 전구체를 트리튬 기체와 반응시키는 것을 포함한다. 트리튬화된 화합물의 다른 적합한 제조방법은 Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences , Vol . 1, Labeled 화합물s ( Part A), Chapter 6 (1987)에서 찾을 수 있다. 14C-표지된 화합물은 14C 탄소를 갖는 출발물질을 채용함으로써 제조될 수 있다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 일 이상의 비대칭 중심(asymmetric centers)을 포함할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 야기할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 형태 및 그의 라세믹 형태 및 분할 형태(resolved form) 또는 그 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 올레핀 이중결합(olefinic double bond) 또는 다른 기하하적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 다르게 특정되지 않으면, 모든 "기하이성질체", 예를 들어 E 및 Z 기하이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 모든 "호변이성질체", 예를 들어, 케톤-엔올(ketone-enol), 아미드-이미드산(amide-imidic acid), 락탐-락팀(lactam-lactim), 에나민-이민(enamine-imine), 아민-이민(amine-imine) 및 에나민-에니민(enamine-enimine) 호변이성질체는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본문에 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 등은 공간에서 그들의 원자의 배향(orientation)만이 다른 개별적인 분자의 모든 이성질체에 대한 일반 용어이다. 이는 거울상이성질체 및 서로 거울상이 아닌 일 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체("부분입체이성질체")를 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체성"은 그의 거울상과 포개지지 않으므로 거울상이성질체가 일 방향으로 편광된 빛의 평면을 회전하고, 그의 거울상이 반대 방향으로 편광된 빛의 평면을 회전하는 경우 광학적으로 활성인 분자를 나타낸다.
용어 "라세믹"은 동등부(equal part)의 광학적으로 비활성인 거울상이성질체의 혼합물을 나타낸다.
용어 "분할(resolution)"는 분자의 2개의 거울상이성질체 형태의 하나의 분리(separation) 또는 농축(concentration) 또는 고갈(depletion)을 나타낸다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 광학이성질체는 키랄 크로마토그래피(chiral chromatography) 또는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로부터의 부분입체이성질체 염(diastereomeric salts)의 형성과 같은 공지 기술에 의하여 얻어질 수 있다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 관하여 이용된 경우, 문구 "유효량(effective amount)"은 (a) 상태(Condition)의 치료 또는 예방; (b) 세포 내에서 ORL-1 수용체 기능의 검출가능한 억제; 또는 (c) 세포 내에서 ORL-1 수용체 기능의 검출가능한 활성화를 위한 유효한 양을 의미한다.
제2 치료제(a second therapeutic agent)에 관하여 이용된 경우, 문구 "유효량"은 상기 제2 치료제의 치료학적 효과를 제공하기 위한 양을 의미한다.
ORL-1 수용체에 관하여 본문에 이용된 용어 "조절하다(modulate)", "조절하는(modulating)" 등은 (ⅰ) 수용체의 억제 또는 활성화, 또는 (ⅱ) 수용체 활성의 정상적 조절(regulation)에 대한 직접적 또는 간접적 영향으로부터 동물에서의 약역학적 반응(pharmacodynamic response)(예를 들어, 진통(analgesia))의 조정(mediation)을 의미한다. 수용체 활성을 조절하는 화합물은 작용제(agonists), 길항제(antagonists), 혼합된 작용제/길항제 및 수용체 활성의 조절에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는 화합물을 포함한다.
용어 "MeOH"는 메탄올, 즉, 메틸알코올을 의미한다.
용어 "EtOH"는 에탄올, 즉, 에틸알코올을 의미한다.
용어 "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미한다.
용어 "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
용어 "DCM"는 메틸렌 클로라이드, 즉, 디클로로메탄을 의미한다.
용어 "DCE"는 디클로로에탄을 의미한다.
용어 "EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미한다.
용어 "NH4OH"는 암모늄 하이드록사이드를 의미한다.
용어 "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다.
용어 "MeCN"는 아세토니트릴을 의미한다.
용어 "NaH"는 소듐 하이드라이드를 의미한다.
용어 "AcOH"는 아세트산을 의미한다.
용어 "DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 의미한다.
용어 "TFFA"는 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride) 또는 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(2,2,2-trifluoroacetic anhydride)을 의미한다.
용어 "DMSO"는 디메틸술폭사이드, 즉, 메틸술피닐메탄을 의미한다.
용어 "Bn"은 벤질 또는
Figure 112009049868413-PCT00126
를 의미한다.
용어 "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐 또는
Figure 112009049868413-PCT00127
를 의미한다.
용어 "CBZ"는 벤질옥시카르보닐 또는
Figure 112009049868413-PCT00128
를 의미한다.
용어 "IBD"는 염증성 장 질환(inflammatory-bowel disease)을 의미한다.
용어 "IBS"는 과민성 장 증후군(irritable-bowel syndrome)을 의미한다.
용어 "ALS"는 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)을 의미한다.
문구 "의 치료", "치료하는" 등은 상태(Condition) 또는 그의 증상(symptom)의 완화 또는 중단을 포함한다. 일 실시예에서, 치료는 억제, 예를 들어 상태(Condition) 또는 그의 증상의 에피소드(episodes)의 전체 빈도의 감소를 포함한다.
문구 "의 예방", "예방하는" 등은 상태(Condition) 또는 그의 증상(symptom)의 발병(onset)의 회피(avoidance)를 포함한다.
6. 헤테로시클릭 -치환 피페리딘 화합물의 제조방법
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 본 개시로부터, 종래 유기 합성을 이용하여, 및 A, B, Y, Z, R1, R2, R3, R12 및 a가 상기 정의된 바와 같고, L은 Br 또는 I와 같은 할로겐 이탈기이며, L'이 F 또는 Cl이며, 각각의 R은 독립적으로, 예를 들어 -(C1-C4)알킬기이며, q는 정수 0, 1 또는 2이다.
[반응식 A]
Figure 112009049868413-PCT00129
반응식 A 및 다른 반응식에서, "Lit 1"은 간행물 D.A. Tortolini and M.A. Poss, Org . Lett. 1:1261 (1999) 및/또는 Euro-Celtique S.A.의 국제특허공개공보 WO 2005/075459 A1에 기재된 과정을 나타내며, "Lit 2"는 Goehring et al.에 의한 미국특허 제6,635,653호에 기재된 과정을 나타낸다.
화학식 A1 및 A2의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
구조 A1 의 피페리디늄 염은 참조 "Lit 1"에 기재된 바와 같이, 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 환류 조건에서, 에탄올과 같은 적합한 용매에서 1차 아민과 반응하여, 1-(치환)피페리딘-4-온 화합물 A3 을 제공할 수 있다. 참조 "Lit 2"에 기재된 바와 같이, 화합물 A3 는 포타슘 카보네이트와 같은 무기 염기 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 또는 디메틸 술폭사이드와 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 알킬 브로마이드 또는 알킬 아이오다이드로 구조 A2 의 피페리딘-4-온을 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 참조 "Lit 2"에 기재된 바와 같이, 화합물 A3 는 각각 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드의 어느 하나 및 아세트산과 같은 산을 이용하여 알데하이드 또는 케톤으로 화합물 A2 를 환원성 아민화(reductive amination)함으로써 제조될 수 있다. 참조 "Lit 2"에 기재된 바와 같이, 화합물 A3 은 각각 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드의 어느 하나, 및 아세트산과 같은 산을 이용하여, 치환 또는 비치환 1,2-페닐렌디아민으로 환원성 아민화되어, 화합물 A4 를 제공할 수 있다. 화합물 A4 는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 이산 클로라이드(di-acid chloride), 예를 들어 옥살릴 디클로라이드 또는 말로닐 디클로라이드(각각 q = 0 및 q = 1)와 같은 환형화 시약(cyclizing reagent)으로 환형화시켜, 화합물 A5 를 제공할 수 있다.
[반응식 B]
Figure 112009049868413-PCT00130
반응식 B에서, "Lit 1b"는 Euro-Celtique S.A.의 국제특허공개공보 WO 2005/075459 A1에 기재된 과정을 나타낸다.
참조 "Lit 1b"에 기재된 바와 같이, 화합물 A3 은 헥산과 같은 적합한 용매에서 50% 수성 하이드록실아민과 반응하여, 중간체 하이드록실아민을 제공하며, 이는 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여 환류 조건 하에서 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 탈수에 의하여 옥심(oxime)으로 변환될 수 있다. "Lit 1b"에 따르면, 상기 옥심 중간체는 파르 하이드로제네이터(Parr Hydrogenator)와 같은 적합한 장치에서 1 atm 이상의 압력, 수소 분위기 하에서, 에탄올과 같은 적합한 용매에서 알루미나(alumina) 상의 5% 로듐(rhodium)과 같은 촉매를 이용하는 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)에 의하여 1차 아민 화합물 B1 으로 환원될 수 있다. 화합물 B1 은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 또는 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트와 같은 환형화 시약(cycling reagent)과 반응하여, 화합물 B2 를 제공할 수 있다. 화합물 B2 는 환류 조건에서, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 2-플루오로-1-니트로벤젠과 같은 치환 또는 비치환 2-할로-1-니트로벤젠과 반응하여, 화합물 B3 을 제공할 수 있다. 화합물 B3 은 수소 분위기 하에서, 에탄올과 같은 적합한 용매에서 라니 니켈(Raney nickel)과 같은 수소화 촉매로 처리되고, 생성물은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide)와 같은 알칼리 금속 알콕사이드로 즉시 처리되어 화합물 A5 를 제공할 수 있다.
[반응식 C]
Figure 112009049868413-PCT00131
화합물 B1 은 반응식 B에 기재된 염기의 존재 하에, 치환 또는 비치환 2-플루오로-1-니트로벤젠과 같은 치환 또는 비치환 2-할로-1-니트로벤젠과 반응하여, 화합물 C1 을 제공할 수 있다. 피페리딘 질소의 반응성(reactivity)은 희생 아실화제(sacrificial acylating agent) 아세틸클로라이드와의 반응에 의하여 차폐되어, 아세틸-피페리디늄 염(acetyl-피페리딘ium salt) C2 를 제공한다. 화합물 C2 는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 이산 클로라이드(di-acid chloride) 예를 들어, 옥살릴 디클로라이드 또는 말로닐 디클로라이드와 같은 환형화제와 반응한 후, 에탄올과의 혼합물 처리하여, 화합물 C3 을 제공한다. 반응식 B에 기재된 바와 같이, 화합물 C3 은 수소 분위기에서 라니 니켈(Raney nickel)과 같은 촉매로 처리되어 중간체를 제공하며, 이는 즉시 환형화되어 화합물 A5 를 제공한다.
[반응식 D]
Figure 112009049868413-PCT00132
화합물 A4는 마이크로파 반응기(Ethos MicroSYNTH, Milestone Inc., Shelton, CT)에서 1,2-디클로로에탄과 같은 적합한 용매에서, 에톡시카르보닐로 처리되어, 화합물 D1 을 제공할 수 있다.
[반응식 E]
Figure 112009049868413-PCT00133
화합물 A5 는 DMF와 같은 적합한 용매에서 소듐 하이드라이드로 처리된 후, 알킬 브로마이드와 같은 이탈 치환기(leaving group substituent)를 갖는 R3로 처리되어 화합물 E1 을 제공할 수 있다.
[반응식 F]
Figure 112009049868413-PCT00134
화합물 D1 은 적합한 염기를 이용하여, 알킬 브로마이드와 같은 이탈 치환기를 갖는 R3로 처리되어 화합물 F1 을 제공할 수 있다. 화합물 F1 은 적합한 염기를 이용하여, 알킬 브로마이드와 같은 이탈 치환기를 갖는 R3로 처리되어 화합물 F2 를 제공할 수 있다.
[반응식 G]
Figure 112009049868413-PCT00135
화합물 G1 은 수소 분위기하, 메탄올과 같은 적합한 용매에서, 숯 상의 팔라듐(palladium on charcoal)과 같은 촉매를 이용하여 가수분해되어, 화합물 G2 를 제공할 수 있다. -Z-R1기는 반응식 A에 기재된 바와 같이, 예를 들어 알킬화 또는 환원성 아민화 조건을 이용하여 화합물 G2 에 결합되어, 화합물 A5 를 제공할 수 있다.
[반응식 H]
Figure 112009049868413-PCT00136
각각의 Y는 S인 화학식 H1 의 화합물은 간행물 S.O. Lawesson et al ., Bull . Soc. Chim . Belg. 86:679 (1977)를 참조하는 "Lit 3"에 기재된 과정에 따라, 예를 들어, 화학식 A5 의 화합물(즉, 여기에서 각각의 T는 O임)을 라웨슨 시약(Lawesson's reagent(즉, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide))과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 H1 의 화합물은 전술한 바와 같이, 약 2~3시간 동안, 약 100℃의 온도에서, THF 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매에서 화학식 A5 의 화합물을 라웨슨 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 I]
Figure 112009049868413-PCT00137
화합물 C1 은 수소 분위기 하, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 라니 니켈(Raney nickel)과 같은 촉매를 이용하여 화합물 A4 로 변환될 수 있다.
[반응식 J]
Figure 112009049868413-PCT00138
화합물 A5 는 적합한 염기의 존재 하에 에피클로로히드린과 반응하여 화합물 J1 을 제공할 수 있다. 화합물 J1 은 적합한 용매에서, NH(R)2과 같은 적합한 아민과 반응하여, 화합물 J2 를 제공할 수 있다.
[반응식 K]
Figure 112009049868413-PCT00139
화합물 A2 의 피페리딘 질소는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 각각 트리플루오로아세트산 무수물 또는 벤지클로로포르메이트를 이용하여, 예를 들어, 트리플루오로아세트아미드(트리플루오로아세트아미드) 또는 카르보벤질옥시 카바메이트(carbobenzyloxy carbamate)로서 보호되어, 화합물 K1 을 제공할 수 있다. 화합물 K1 은 아세트산의 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 용매에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 이용하여 치환 또는 비치환 1,2-페닐렌디아민으로 환원성 아민화되어, 화합물 K2 를 제공할 수 있다. 화합물 K2 는 2산 클로라이드(di-acid chloride), 예를 들어 옥살릴 디클로라이드 또는 말로닐 디클로라이드와 같은 환형화 시약(cyclizing reagent)으로 환형화되어, 화합물 K3 을 제공할 수 있다. 보호기(전술한 -C(O)R와 같은)는 표준 조건(예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed., New York (1999), pp. 531-535, 556-557) 하에서 제거되어, 화합물 K4 를 제공할 수 있다. -Z-R1기는 예를 들어 알킬화 또는 환원성 아민화 조건을 이용하여, 반응식 A에 기재된 바와 같이 화합물 K4 에 결합되어 화합물 A5 를 제공할 수 있다.
[반응식 L]
Figure 112009049868413-PCT00140
화합물 L1 은 후술하는 3단계 과정으로 화합물 L2 로 변환될 수 있다. 치환 피페리딘 화합물 L1 은 적합한 용매에서 디-tert-부틸-디 및 4-디메틸아미노 피리딘으로 처리되어, 디-BOC 보호된 중간체를 제공할 수 있다. 상기 중간체는 포타슘 카보네이트로 처리되어, 모노-BOC 보호된 중간체를 제공하며, 이는 라니 니켈을 이용하는 수소화 또는 다른 표준 조건(탄소 상의 팔라듐 등을 이용)을 이용하여 수소화함으로써 화합물 L2 로 변환될 수 있다. 화합물 L2 는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산과 같은 산을 이용하여 적합하게 기능화된 4-피페리돈(피페리딘 질소 상에 Z-R1기, 및 치환기 A 및 B를 포함함)으로 환원성 아민화되어, 화합물 L3 를 제공할 수 있다. BOC 보호기는 산 조건 하에서(예를 들어, 에틸아세테이트 중의 염화수소를 이용하여), 제거되어 화합물 A4 를 제공할 수 있다.
[반응식 M]
Figure 112009049868413-PCT00141
화합물 A4 는 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 적합한 용매에서, 4-메톡시-벤조일클로라이드를 이용하여 4-메톡시벤조일 유도체 화합물 M1 으로 변환될 수 있다. 화합물 M1 은 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 화합물 M2 로 환원될 수 있다. 반응식 D에 기재된 바와 같이, 화합물 M2 는 마이크로파 반응기에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트를 이용하여 화합물 M3 으로 변환될 수 있다. 또는, 화합물 A4 는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트 또는 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트와 같은 환형화제, 및 트리에틸아민과 같은 염기와 반응하여, 화합물 M4 를 제공할 수 있다. 화합물 M4 는 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드를 이용하여 화합물 A5 로 변환될 수 있다.
[반응식 N]
Figure 112009049868413-PCT00142
화합물 N1 은 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매에서 리튬 디이소프로필아미드를 이용하여 화합물 N2 로 변환된 후, 이탈기를 갖는 D, 예를 들어 아이오도메탄(iodomethane)으로 처리될 수 있다. 화합물 N2 는 2단계 과정에서 화합물 N3로 변환될 수 있다. 먼저, 에스테르는 소듐 하이드록사이드와 같은 수성 염기를 이용하여 카르복실산으로 가수분해될 수 있다. 이는 커티어스 재배열(Curtius rearrangement) 조건 하에서, 디페닐소프포릴 아자이드(diphenylphosphoryl azide) 및 벤질 알코올로 처리될 수 있다. 화합물 N3 의 벤질옥시카르보닐기는 수소화분해(hydrogenolysis) 조건 하, 예를 들어 숯 상의 팔라듐을 이용하여 제거되어 화합물 N4 를 제공할 수 있다. 화합물 N4 는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서, 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에, 치환 또는 비치환 2-플루오로-1-니트로벤젠과 같은 치환 또는 비치환 2-할로-1-니트로벤젠과의 반응에 의하여 화합물 N5 로 변환될 수 있다. 화합물 N5 는 2단계 과정으로 화합물 N6 로 변환될 수 있다. 먼저, 니트로기의 환원은 에탄올과 같은 적합한 용매에서 라니 니켈과 같은 금속 촉매를 이용하는 수소화에 의하여 수행될 수 있다. 이는 이어서, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 또는 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트와 같은 환형화제, 및 트리에틸아민과 같은 염기 및 디클로로메탄과 같은 적합한 용매와 반응할 수 있다. 화합물 N6 은 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드를 이용하여 화합물 N7 으로 변환된 후, 표준 조건 하에서 보호기 R이 제거될 수 있다. -Z-R1기는 알킬화 또는 환원성 아민화 조건을 이용하여 반응식 A에 기재된 바와 같이 화합물 N7 에 결합되어, 화합물 N8 을 제공할 수 있다.
[반응식 O]
Figure 112009049868413-PCT00143
화합물 O1 은 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서, 공비 물 제거(azeotropic 물 removal)와 함께, 톨루엔과 같은 적합한 용매에서, 치환 또는 비치환 1,2-페닐렌디아민 및 촉매량(catalytic amount)의 아세트산과 같은 산과 반응하여, 화합물 O2 를 제공할 수 있다. 화합물 O2 는 고 희석조건(high dilution conditions) 하에서, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 2산 클로라이드, 예를 들어, 옥살릴 디클로라이드 또는 말로닐 디클로라이드와 같은 환형화 시약과의 반응에 의하여 환형화되어 화합물 O3 로 환형화될 수 있다. 화합물 O3 은 예를 들어 에탄올 중의 수성 소듐 하이드록사이드와의 반응에 의하여, 적합한 용매에서, 염기성 조건 하에서 화합물 O4 로 변환될 수 있다. 또는, 화합물 O3 은 DMF와 같은 적합한 용매에서, 소듐 하이드라이드와 같은 적합한 염기를 이용하여, 알킬 브로마이드 또는 알킬 클로라이드와 같은 이탈기를 갖는 R3기에 의하여 알킬화되어, 화합물 O5 를 제공할 수 있다.
[반응식 P]
Figure 112009049868413-PCT00144
화합물 P1 은 예를 들어, 간행물 J. Louie and J.F. Hartwig, Tetrahedron Lett. 36(21):3609-3612 (1995)에 기재된 과정을 적응시킴으로써, 버크월드-하트위그(Buchwald-Hartwig) 팔라듐-촉매화 아민화 조건 하에서, 원하는 아민을 이용하여 화합물 P2 로 변환될 수 있다.
7. 헤테로시클릭 -치환 피페리딘 화합물의 치료학적 용도
본 발명에 따르면, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 상태(Condition)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여된다.
일 실시예에서, 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체의 활성을 억제함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 임의의 상태를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. ORL-1 수용체의 활성을 억제함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 상태는 통증(CNS 효과), 기억 장애(memory disorders), 비만(obesity), 변비(constipation), 우울(depression), 치매(dementia) 및 파킨슨증후군(Parkinsonism)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 실시예에서, 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체를 활성화함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 임의의 상태를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. ORL-1 수용체를 활성화함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 상태의 예는 통증(PNS 효과), 불안(anxiety), 기침(cough), 설사(diarrhea), 혈압 장애(blood pressure disorder(혈관확장(vasodilation)을 통하여, 및 이뇨(diuresis)를 통하여)), 간질(epilepsy), 식욕 감퇴/악액질(anorexia/cachexia), 요실금(urinary incontinence) 및 약물 남용(drug abuse)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 급성 또는 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 이용하여 치료 또는 예방될 수 있는 통증의 예는 암 통증(cancer pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 분만통(labor pain), 심근경색 통증(myocardial infarction pain), 췌장 통증(pancreatic pain), 산통(colic pain), 수술후 통증(post-operative pain), 두통(headache pain), 근육통(muscle pain), 관절통(arthritic pain), 및 치은염(gingivitis) 및 치주염(periodontitis)을 포함하는 치주 질환(periodontal disease)과 관련된 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 동물의 염증과 관련된 또는 염증성 질환과 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 그러한 통증은 국부적 염증 반응(local inflammatory response) 또는 전신성 염증(systemic inflammation)일 수 있는 신체 조직의 염증이 있는 경우에 일어날 수 있다. 예를 들어, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 장기 이식 거부(organ transplant rejection); 심장, 폐, 간 또는 신장 이식을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 장기 이식으로부터 야기된 재산소화 손상(reoxygenation injury)(Grupp et al ., J. Mol, 세포 Cardiol . 31:297-303 (1999) 참조); 관절염(arthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 및 증가된 골 재흡수(bone resorption)를 포함하는 뼈 질환을 포함하는, 관절의 만성 염증성 질환; 회장염(ileitis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 바렛트 증후군(Barrett's syndrome) 및 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases); 천식(asthma), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndrome) 및 만성 폐쇄성 기도 질환(chronic obstructive airway disease)과 같은 염증성 폐 질환; 각막 이영양증(corneal dystrophy), 트라코마(trachoma), 사상충증(onchocerciasis), 포도막염(uveitis), 교감성 안염(sympathetic ophthalmitis) 및 안구내염(endophthalmitis)을 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염(gingivitis) 및 치주염(periodontitis)을 포함하는 잇몸의 만성 염증성 질환; 결핵(tuberculosis); 한센병(leprosy); 요독 합병증(uremic complications) 및 신장증(nephrosis)을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경피성 피부염(sclerodermatitis), 건선(psoriasis) 및 습진(eczema)을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환(chronic demyelinating diseases of the nervous system), 다발성 경화증(multiple sclerosis), AIDS-관련 신경퇴화(AIDS-related neurodegeneration), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 감염성 뇌수막염(infectious meningitis), 뇌척수염(encephalomyelitis), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 바이러스성 또는 자기면역성 뇌염(viral or autoimmune encephalitis)을 포함하는 중추신경계의 염증성 질환; Ⅰ형 및 Ⅱ형 진성 당뇨병(Type I and Type II diabetes mellitus)을 포함하는 자기면역 질환; 당뇨병성 백내장(diabetic cataract), 녹내장(glaucoma), 망막증(retinopathy), 신증(nephropathy)(예를 들어, 미세알부민뇨(microalbuminuria) 및 진행성 당뇨성 신증(progressive diabetic nephropathy)), 발의 괴저(gangrene of the feet), 동맥 경화성 관상 동맥 질환(atherosclerotic coronary arterial disease), 말초 동맥 질환(peripheral arterial disease), 비케톤성 고혈당-고삼투압성 혼수(nonketotic hyperglycemic-hyperosmolar coma), 발 궤양(foot ulcers), 관절 문제(joint problems) 및 피부 또는 점막 합병증(예를 들어, 감염, 정강반점(shin spot), 칸디다성 감염(candidal infection) 또는 당뇨병성 유지방성 괴사(necrobiosis lipoidica diabeticorum))을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 당뇨병성 합병증, 면역-복합체 혈관염(immune-complex vasculitis) 및 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus(SLE)); 심근증(cardiomyopathy), 허혈성 심장 질환 과콜레스테롤혈증(ischemic heart disease hypercholesterolemia) 및 죽상경화증(artherosclerosis)과 같은 심장의 염증성 질환; 및 자간전증(preeclampsia), 만성 간부전(chronic liver failure), 뇌 및 척수 외상(brain and spinal cord trauma) 및 암을 포함하는, 심각한 염증성 요소를 가질 수 있는 다양한 다른 질환을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 염증성 질환과 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 그람-양성 또는 그람-음성 쇼크(gram-positive or gram negative shock), 출혈성 또는 과민성 쇼크(hemorrhagic or anaphylactic shock) 또는 염증전 사이토사인에 대한 반응으로 암 화학치료에 의하여 유발된 쇼크에 의하여 예시되는, 예를 들어, 신체의 전신성 염증일 수 있는 염증성 질환과 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 이러한 쇼크는 예를 들어, 암 치료제로서 투여되는 화학치료제에 의하여 유발될 수 있다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 신경 손상(nerve injury)(즉, 신경병증성 통증(neuropathic pain)을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 만성 신경병증성 통증은 불명확한 병인을 갖는 이종 질병 상태이다. 만성 신경병증성 통증에서, 통증은 다중 메커니즘에 의하여 매개될 수 있다. 이러한 형태의 통증은 일반적으로 말초 또는 중추 신경 조직에 대한 손상으로부터 야기된다. 증후군은 척수 손상과 관련된 통증, 다발성 경화증, 후포진 신경통(post-herpetic neuralgia), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 환상통(phantom pain), 작열통(causalgia), 및 반사성 교감신경 이영양증(reflex sympathetic dystrophy) 및 허리 통증(lower back pain)을 포함한다. 만성 통증은 만성 신경병증성 통증 환자들이 자발성 통증(spontaneous pain), 연속적인 표재성 타는 듯한 통증(superficial burning pain) 및/또는 심부 통증(deep aching pain)으로 칭해질 수 있는 비정상적 통각을 앓는다는 점에서 급성 통증과 다르다. 통증은 열-, 냉- 및 기계적-통각과민(hyperalgesia)에 의하여, 또는 열-, 냉- 또는 기계적-이질통(allodynia)에 의하여 유발될 수 있다.
만성 신경병증성 통증은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의하여 야기될 수 있다. 이는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염(herpes virus infection), 진성 당뇨병, 작열통, 신경총 견열(plexus avulsion), 신경종(neuroma), 사지 절단(limb amputation) 및 맥관염(vasculitis)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 신경병증성 통증은 만성 알코올 중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염(human immunodeficiency virus infection), 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism), 요독증(uremia) 또는 비타민 결핍으로부터의 신경 손상에 의하여 야기될 수 있다. 뇌졸중(척수 또는 뇌) 및 척수 손상도 신경병증성 통증을 유발시킬 수 있다. 암-관련 신경병증성 통증은 인접 신경, 뇌 또는 척수의 종양 성장 압축(tumor growth compression)으로부터 야기된다. 또한, 화학치료 및 방사선 치료를 포함하는 암 치료는 신경 손상을 야기할 수 있다. 신경병증성 통증은 예를 들어, 당뇨병 환자들이 앓고 있는 통증과 같은 신경 손상에 의하여 야기된 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 전조(aura) 없는 편두통("일반 편두통(common migraine)"), 두통 없는 편두통("전통적인 편두통(classic migraine)"), 뇌저 편두통(basilar migraine), 가족성 편마비성 편두통(familial hemiplegic migraine), 편두통성 뇌경색(migrainous infarction) 및 연장된 전조가 있는 편두통(migraine with prolonged aura)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 편두통을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 일부는 ORL-1 수용체에서 작용제(agonists)이며, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 일부는 ORL-1 수용체에서 길항제(antagonists)이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 작용제이며, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체에서, 특히 μ 오피오이드 수용체에서 작용제이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 길항제이며, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체에서, 특히 μ 오피오이드 수용체에서 작용제이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 작용제이며, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체에서, 특히 μ 오피오이드 수용체에서 길항제이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 길항제이며, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체에서, 특히 μ 오피오이드 수용체에서 길항제이다.
본 발명은 또한 ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를, 세포에서 ORL-1 수용체를 억제하는데 유효한 양의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ORL-1 수용체 기능의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있는 화합물을 선택하기 위한 분석(assay)의 일부로서 시험관내(in vitro)에서의 이용에 적합할 수 있다. 또는, 상기 방법은 동물에서 세포를 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 접촉시킴으로써 생체내(in vivo)(즉, 인간과 같은 동물)에서의 이용에 적합할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 상기 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 기억 장애, 비만, 변비, 우울, 치매, 또는 파킨슨 증후군을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를, 세포에서 ORL-1 수용체 기능을 활성화시키는데 유효한 양의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ORL-1 수용체 기능의 활성화 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 통증, 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 식욕 감퇴/악액질, 요실금 또는 약물 남용을 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물을 선택하기 위한 분석의 일부로서 시험관내(in vitro)에서의 이용에 적합하다. 또는, 상기 방법은 동물의 세포를, 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 접촉시킴으로써 생체내(in vivo)(즉, 인간과 같은 동물)에서의 이용에 적합할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 상기 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 식욕 감퇴/악액질, 요실금 또는 약물 남용을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를 포함하는 조직의 예는 뇌, 척수, 수정관 및 위장관 조직을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. ORL-1 수용체를 발현하는 세포의 분석 방법은 기술분야에 공지되어 있으며; 예를 들어, Y. Shimohigashi et al ., "Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociceptin, a naturally occurring nociceptive peptide," J. Biol . Chem . 271(39):23642-23645 (1996); M. Narita et al ., "Identification of the G-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by [35S]-GTPγS binding and immunohistochemistry," Brit . J. Pharmacol . 128:1300-1306 (1999); G. Milligan, "Principles: Extending then utility of [35S]GTPγS binding assays," TIPS 14:110-112 (2003); 및 S. Lazareno, "Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPγS binding to cell membranes," Methods in Molecular Biology 106:231-245 (1999) 참조.
8. 본 발명의 치료학적/ 예방적 투여 및 조성물
그 활성에 기인하여, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 인간 및 수의학에서 유리하게 이용된다. 전술한 바와 같이, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 그를 필요로 하는 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 오피오이드 및/또는 ORL-1 수용체의 조절(modulation)을 필요로 하는 임의의 동물에게 투여될 수 있다.
동물에게 투여된 경우, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 성분(component)으로서 투여될 수 있다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 경구 투여될 수 있다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 다른 편리한 경로에 의하여, 예를 들어 주입(infusion) 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의하여, 상피 또는 피부점막 라이닝(linings)을 통한 흡수(absorption)에 의하여 투여될 수 있으며((예를 들어, 경구, 직장 및 장점막 등), 제2 치료학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국부성일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 다중미립자, 캡슐 등이 알려져 있으며, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 투여하는데 이용될 수 있다.
투여 방법은 피내(intradermal), 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 장관외(parenteral), 정맥내(intravenous), 피하(subcutaneous), 비강내(intranasal), 경막외(epidural), 경구(oral), 설하(sublingual), 뇌내(intracerebral), 질내(intravaginal), 경피(transdermal), 직장(rectal), 흡입(inhalation)에 의하여, 또는 국부적으로, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 투여 방법은 의사의 자유 재량에 따른다. 대부분의 경우, 투여는 혈류 내로 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 방출시킬 것이다.
특정 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 제한되는 것은 아닌 예를 들면, 수술중 국부 주입에 의하여, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께, 국부 적용, 카테터에 의하여, 좌약 또는 관장제에 의하여, 또는 이식물(implant)에 의하여 이루어질 수 있으며, 상기 이식물은 시알래스틱 멤브레인(sialastic membranes)과 같은 멤브레인 또는 섬유를 포함하는, 다공성, 비다공성, 또는 젤라틴성 물질이다.
어떤 실시에에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 뇌실내(intraventricular), 경막내(intrathecal) 및 경막외 주사를 포함하는 임의의 적합한 경로에 의하여 중추신경계 또는 위장관(gastrointestinal tract) 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 예를 들어, 옴마야 레저버(Ommaya reservoir)와 같은 레저버에 결합된 뇌실 카테너에 의하여 용이하게 이루어질 수 있다.
폐 투여(pulmonary administration)는 예를 들어, 흡입기(inhaler) 또는 분무기(nebulizer), 및 에어로졸화제를 갖는 포뮬레이션의 이용에 의하여, 또는 불화탄소(플루오로carbon) 또는 합성 폐 계면활성제(synthetic pulmonary surfactant)에서의 관류(perfusion)를 통하여 채용될 수 있다. 어떤 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 트리글리세라이드와 같은 전통적인 바인더 및 부형제와 함께 좌약으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 주사(예를 들어, 연속 주입 또는 볼루스 주사)에 의한 장관외 투여를 위하여 결합되는 경우, 장관외 투여용 제제는 유성 또는 수성 비히클(vehicle) 중의 서스펜젼, 용액, 에멀젼의 형태일 수 있으며, 그러한 제제는 일 이상의 안정화제, 현탁화제(suspending agents), 분산제(dispersing agent) 등과 같은 약학적으로 필요한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 주사가능한 제제로서 재구성되는 분말 형태일 수 있다.
다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 소낭(vesicle), 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); 및 Treat et al ., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 및 353-365 (1989) 참조).
또 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 제어-방출 시스템(controlled-release system) 또는 지속-방출 시스템(sustained-release system)으로 전달될 수 있다(예를 들어, Goodson, "Dental Applications" (pp. 115-138) in Medical Applications of Controlled Release , Vol . 2, Applications and Evaluation, R.S. Langer and D.L. Wise eds., CRC Press (1984) 참조). Langer에 의한 리뷰, Science 249:1527-1533 (1990)에 논의된 다른 제어- 도는 지속-방출 시스템이 이용될 수 있다. 일 실시예에서, 펌프가 이용될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit . Ref . Biomed . Eng . 14:201 (1987); Buchwald et al ., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al ., N. Engl . J. Med . 321:574 (1989)). 다른 실시예에서, 폴리머 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci. Rev . Macromol . Chem . 23:61 (1983); Levy et al ., Science 228:190 (1985); Duuring et al ., Ann . Neurol . 25:351 (1989); 및 Howard et al ., J.　 Neurosurg . 71:105 (1989) 참조). 또 다른 실시예에서, 제어- 또는 지속-방출 시스템이 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 표적, 예를 들어 척주(spinal column), 뇌 또는 위장관에 근접하여 놓여지며, 따라서 전신 용량(systemic dose)의 일부만을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 동물에 대한 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위하여 적합한 양의 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다. 그러한 약학적인 부형제는 희석제(diluent), 현탁화제(suspending agent), 가용화제(solubilizer), 바인더(binder), 붕괴제(disintegrant), 보존제(preservative), 착색제(coloring agent), 윤활제(lubricant) 등일 수 있다. 약학적인 부형제는 물, 또는 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참기름 등과 같은, 석유, 동물유, 식물유 또는 합성 근원의 오일 등을 포함하는 오일과 같은, 액체일 수 있다. 약학적인 부형제는 식염수(saline), 아카시아검(gum acacia), 젤라틴(gelatin), 전분 페이스트(starch paste), 활석(talc), 케라틴(keratin), 콜로이달 실리카(colloidal silica), 우레아(urea) 등일 수 있다. 또한, 보조제(auxiliary), 안정화제(stabilizing agent), 농후제(thickening agent), 윤활제(lubricating agent) 및 착색제(coloring agent)가 이용될 수 있다. 일 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 동물에게 투여되는 경우 멸균된다. 물은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 정맥내 투여되는 경우 특히 유용하다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스와 글리세롤 용액(aqueous dextrose and glycerol solutions)이 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 부형제로서 채용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 전분(starch), 글루코오스(glucose), 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 젤라틴(gelatin), 맥아(malt), 쌀(rice), 밀가루(flour), 백악(chalk), 실리카겔(silica gel), 소듐 스테아레이트(sodium stearate), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 활석(talc), 소듐 클로라이드(sodium chloride), 건조 탈지유(dried skim milk), 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 물(물), 에탄올(ethanol) 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은, 원하는 경우, 미소량의 습윤제 또는 에멀젼화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 경구 제형을 제제화하는데 이용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 특정예는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 서스펜젼, 에멀젼, 정제(tablets), 알약(pills), 펠렛(pellets), 캡슐(capsules), 액체 함유 캡슐(capsules containing liquids), 분말(powders), 지속-방출 포뮬레이션(sustained-release formulations), 좌약(suppositories), 에멀젼(emulsions), 에어로졸(aerosols), 스프레이(sprays), 서스펜젼(suspensions)의 형태, 또는 이용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 캡슐의 형태이다(예를 들어, 미국특허 제5,698,155호 참조). 적합한 약학적 부형제의 다른 예는 본 명세서에 참조로 병합되는, Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)에 기재되어 있다.
일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 인간에 대한 경구 투여에 적합한 조성물로서 일상적 방법에 따라 제제화될 수 있다. 경구 전달되어야 하는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 예를 들어, 정제(tablets), 캡슐(capsules), 젤캡(gelcaps), 캐플릿(caplets), 마름모꼴 정제(lozenges), 수성 또는 유성 용액(aqueous or oily solutions), 서스펜젼(suspensions), 과립(granules), 분말(powders), 에멀젼(emulsions), 시럽(syrups) 또는 엘릭시르(elixirs)의 형태일 수 있다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 경구 정제로 통합되는 경우, 그러한 정제는 압축되거나, 정제 가루로 빻아지거나, 장용 코팅되거나(enteric-coated), 당 코팅되거나(sugar-coated), 필름 코팅되거나(film-coated), 다중 압축되거나(multiply compressed) 또는 다중 층상화된다(multiply layered). 고체 경구 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 Marcel Dekker, Inc.에 의하여 발행된 Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, eds., 2nd ed.)에 기재되어 있다. 정제(압축 및 몰딩된), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 알약을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16th ed., Mack Publishing, Easton, PA 1980)에 기재되어 있다.
액체 경구 제형은 일 이상의 적합한 용매, 보존제, 에멀젼화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 착색제, 향료 등을 선택적으로 포함하는, 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 서스펜젼, 및 비-비등성 과립(non-effervescent granules)으로부터 재구성된 용액 및/또는 서스펜젼을 포함한다. 액체 경구 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 Marcel Dekker, Inc.에 의하여 발행된 Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, eds.)에 기재되어 있다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 장관외로 주사되어야 하는 경우, 이는 예를 들어 등장성 멸균 용액(isotonic sterile solution)의 형태일 수 있다. 또는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 흡입되어야 하는 경우, 이는 건조 에어로졸로 제제화될 수 있거나, 또는 수성 또는 부분적으로 수성인 용액으로 제제화될 수 있다.
경구적으로 투여되는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약학적으로 맛 좋은 제제를 제공하기 위하여, 일 이상의 작용제(agents), 예를 들어 프럭토오스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미료; 페퍼민트, 노루발풀 오일 또는 체리와 같은 향료; 착색제; 및 보존제를 포함할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우, 상기 조성물은 위장관 내에서 붕괴 및 흡수를 지연시켜 연장된 시간 동안 지속되는 작용을 제공하기 위하여 코팅될 수 있다. 삼투성 활성 작용 화합물(osmotically active driving compound)을 둘러싸는 선택적으로 투과성인 멤브레인도 경구 투여되는 조성물에 대하여 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 주위로부터의 유체는, 팽창되어 구멍(aperture)을 통하여 작용제 또는 작용제 조성물을 대체하는, 상기 작용 화합물에 의하여 흡수된다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 제제의 급증하는 프로파일(spiked profiles)과 반대로 본질적으로 0차 전달 프로파일(zero order delivery profile)을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 클리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질(time-delay material)도 이용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스 및 마그네슘 카보네이트와 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 부형제는 약학적 등급(pharmaceutical grade)이다.
다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액을 포함한다. 필요한 경우, 상기 조성물은 가용화제(solubilizing agent)를 포함할 수 있다. 정맥 투여용 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 주사 자리에서 통증을 경감시키기 위하여 벤조카인 또는 프리로카인과 같은 국부 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 개별적으로 또는 단위 제형(unit dosage form) 내에 함께 혼합되어, 예를 들어, 활성제의 양을 지시하는 앰플 또는 샤세트(sachette)와 같은 기밀 밀봉된 용기에서의 건조 동결된 분말 또는 물이 없는 농축액으로서 공급된다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 주입에 의하여 투여되어야 하는 경우, 이는 예를 들어 멸균 약학적 등급 물 또는 식염수를 포함하는 주입병에 의하여 투여될 수 있다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 주사에 의하여 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공되어, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 제어-방출 또는 지속-방출 수단에 의하여, 또는 당업자에게 공지된 전달 장치에 의하여 투여될 수 있다. 예들은, 미국 특허: 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 및 제5,733,566호에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러한 제형은 다양한 비율로 바람직한 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 다중미립자, 리포좀 또는 그 조합을 이용하여, 일 이상의 활성 성분의 제어- 또는 지속 방출을 제공하는데 이용될 수 있다. 본문에 기재된 것을 포함하는, 당업자에게 공지된 적합한 제어- 또는 지속-방출 포뮬레이션은 본 발명의 활성 성분과 함께 이용되기 위하여 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제어- 또는 지속-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿과 같은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형(single unit dosage form)을 포함한다.
제어- 또는 지속-방출 약학적 조성물은 그들의 비-제어 또는 비-지속-방출 대응믈에 의하여 얻어지는 것에 비하여 약물 치료(drug therapy)를 향상시키는 일반적 목적을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 제어- 또는 지속-방출 조성물은 최소 시간에 상태(Condition) 또는 그의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 최소량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 포함한다. 제어- 또는 지속-방출 조성물의 이점은 연장된 약물 활성, 감소된 투약 빈도(dosage frequency) 및 증가된 수용상태(compliance)를 포함한다. 또한, 제어- 또는 지속-방출 조성물은 작용 개시 시간 또는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 혈액 수준과 같은 다른 특성에 유리하게 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 유해한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
제어- 또는 지속-방출 조성물은 즉시 원하는 치료학적 또는 예방적 효과를 제공하기 위한 양의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 초기에 방출하고, 연장된 시간 동안 치료학적 또는 예방적 효과의 이러한 수준을 유지하기 위한 다른 양의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 점진적으로 및 계속적으로 방출할 수 있다. 체내에서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 일정한 수준을 유지하기 위하여, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 체내로부터 대사되고 배출되는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 양을 대체하는 속도로 제형으로부터 방추될 수 있다. 활성 성분의 제어- 또는 지속-방출은 pH 변화, 효소의 온도, 농도 또는 유효성(availability), 물의 농도 또는 유효성, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물의 변화를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 다양한 조건에 의하여 자극될 수 있다.
상태(condidtion)의 치료 또는 예방에 효과적인 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 양은 표준 임상 기술에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 시험관내(in vitro) 및/또는 생체내(in vivo ) 분석이 최적 투약량(dosage) 범위를 확인하는데 도움을 주기 위하여 선택적으로 채용될 수 있다. 채용되어야 하는 정확한 용량(dose)은 예를 들어, 투여 경로 및 상태(Condition)의 심각도에 따라서 달라질 것이며, 의사의 판단 및/또는 각각의 동물의 환경에 따라 결정될 수 있다. 그의 다른 예에서, 치료받아야 하는 동물의 중량 및 신체 상태(예를 들어, 간 및 신장 기능), 치료되어야 하는 고통(affliction), 증상의 심각도, 투약 간격의 빈도(frequency of the dosage interval), 임의의 해로운 부작용의 존재 및 특히 그 중에서도 이용된 화합물에 따라, 변형이 물론 일어날 것이다.
그러나, 적합한 유효 투약량(effective dosage amounts)은 전형적으로는 1일에 약 0.01㎎/동물 체중 ㎏ 내지 약 2500㎎/동물 체중 ㎏, 또는 1일에 약 0.01㎎/동물 체중 ㎏ 내지 1000㎎/동물 체중 ㎏이나, 1일에 약 0.01㎎/동물 체중 ㎏ 내지 약 3000㎎/동물 체중 ㎏의 범위이다. 일 실시예에서, 유효 투약량은 1일에 약 100㎎/동물 체중 ㎏ 이하이다. 다른 실시예에서, 유효 투약량은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 1일에 약 0.01㎎/동물 체중 ㎏ 내지 약 100㎎/동물 체중 ㎏이며, 다른 실시예에서, 1일에 약 0.02㎎/동물 체중 ㎏ 내지 약 50㎎/동물 체중 ㎏이며, 및 다른 실시예에서, 1일에 약 0.025㎎/동물 체중 ㎏ 내지 약 20㎎/동물 체중 ㎏이다.
투여는 단일 용량(single dose) 또는 분할 용량(divided dose)로서 될 수 있다. 일 실시예에서, 유효 투약량은 상태(Condition)가 완화될 때까지 대략 매 24시간마다 투여된다. 일 실시예에서, 유효 투약량은 상태(Condition)가 완화될 때까지 대략 매 12시간마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투약량은 상태(Condition)가 완화될 때까지 대략 매 8시간마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투약량은 상태(Condition)가 완화될 때까지 대략 매 6시간마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투약량은 상태(Condition)가 완화될 때까지 대략 매 4시간마다 투여된다. 본문에 기재된 유효 투약량은 투여된 총량, 즉 1 이상의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 투여되는 경우, 유효 투약량은 투여된 총량에 상응한다.
ORL-1 수용체을 발현할 수 있는 세포가 시험관내에서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 접촉하는 경우, 세포 내에서 ORL-1 수용체 기능을 억제 또는 활성화시키기 위하여 유효한 양은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 서스펜젼의 ℓ당 약 10-12 몰(mol) 내지 약 10-4 몰(mol)의 범위일 것이며, 일 실시예에서 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 서스펜젼의 ℓ당 약 10- 12몰(mol) 내지 약 10- 5몰(mol)이며, 다른 실시예에서 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 서스펜젼의 ℓ당 약 10- 12몰(mol) 내지 약 10- 6몰(mol)이며, 다른 실시예에서 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 서스펜젼의 ℓ당 약 10- 12몰(mol) 내지 약 10- 9몰(mol)일 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 포함하는 용액 또는 서스펜젼의 부피는 약 0.01㎕ 내지 약 1㎖일 것이다. 다른 실시예에서, 용액 또는 서스펜젼의 부피는 약 200㎕일 것이다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 일 실시예에서 약 1000nM 이하, 다른 실시예에서는 약 500nM 이하, 다른 실시예에서 약 100 nM 이하, 다른 실시예에서 약 50 nM 이하, 다른 실시예에서 약 20 nM 이하, 다른 실시예에서 약 5 nM 이하의 인간 ORL-1 수용체에 대한 결합 친화도(binding affinity)(Ki)를 가질 것이다. 결합 친화도 Ki는 당업계에 공지된 방법으로, 예를 들어 ORL-1 수용체를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인(membrane)을 이용하는 분석(assay)에 의하여 측정될 수 있다.
전형적으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에 대한 결합에 있어서 약 300 내지 약 0.1의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 300 내지 약 100의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 내지 약 35의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 35 내지 약 20의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 20 내지 약 15의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 15 내지 약 10의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 내지 약 4의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 4 내지 약 1의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1 내지 약 0.4의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 0.4 내지 약 0.1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.
ORL-1 GTP EC50는 ORL-1 수용체에서 화합물에 대하여 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 5000 내지 약 0.1의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 5000 내지 1000의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 내지 약 100의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 내지 약 80의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 80 내지 약 50의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50 내지 약 35의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 35 내지 약 15의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 15 내지 약 10의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 내지 약 4의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 4 내지 약 1의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1 내지 약 0.4의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 0.4 내지 약 0.1 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다.
ORL-1 GTP Emax (%)는 표준 ORL-1 작용제인 노시셉틴(nociceptin)에 의하여 유도되는 효과에 관하여 화합물에 의하여 유도되는 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50% 내지 약 110%의 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50% 내지 약 75%의 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 75% 내지 약 85%의 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 85% 내지 약 95%의 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 95% 내지 약 100%의 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100% 내지 약 110% 이상의 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다.
μ-오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관내에서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물과 접촉하는 경우, 세포 내에서 μ-오피오이드 수용체 기능을 억제 또는 활성화시키기 위하여 유효한 양은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 서스펜젼의 ℓ당 약 10-12 몰(mol) 내지 약 10-4 몰(mol)이며, 일 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 서스펜젼의 ℓ당 약 10-12 몰(mol) 내지 약 10-5 몰(mol)이며, 다른 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 서스펜젼의 ℓ당 약 10-12 몰(mol) 내지 약 10-6 몰(mol)이며, 다른 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 서스펜젼의 ℓ당 약 10-12 몰(mol) 내지 10-9 몰(mol)의 범위일 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 포함하는 용액 또는 서스펜젼의 부피는 약 0.01㎕ 내지 1㎖일 것이다. 다른 실시예에서, 용액 또는 서스펜젼의 ㅂ부피는 약 200㎕일 것이다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 일 실시예에서 약 1000nM 이하, 다른 실시예에서 약 500nM 이하, 다른 실시예에서 약 100nM 이하, 다른 실시예에서 약 50nM 이하, 다른 실시예에서 약 20nM 이하, 또는 다른 실시예에서 약 5nM 이하의, 인간 μ-오피오이드 수용체에 대한 결합 친화도(Ki)를 가질 것이다.
일반적으로, Ki 값이 낮을수록 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 통증 또는 설사와 같은 상태(Condition) 치료에 좀더 효과적일 것이다. 전형적으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 μ-오피오이드 수용체에 대한 결합에 대하여 약 3000 내지 약 0.1의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 3000 내지 1000의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 내지 약 650의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 650 내지 약 525의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 525 내지 250의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 250 내지 약 100의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 내지 약 10의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 내지 약 1의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1 내지 약 0.1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
μ GTP EC50은 μ-오피오이드 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 μ-오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 5000 내지 약 0.1의 μ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 일 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 5000 내지 약 4100의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 4100 내지 약 3100의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 3100 내지 약 2000의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 2000 내지 약 1000의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 내지 약 100의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 내지 약 10의μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 내지 약 1의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1 내지 약 0.4의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 0.4 내지 약 0.1 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다.
μ GTP Emax (%)는 표준 μ 작용제인 DAMGO에 의하여 유도된 효과에 관하여 화합물에 의하여 유도된 최대 효과이다. 일반적으로, μ GTP Emax (%) 값은 통증 또는 설사와 같은 상태(Condition)를 치료하기 위한 화합물의 효능(efficacy)을 측정한다. 전형적으로, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10% 내지 약 100%의 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10% 내지 약 20%의 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 20% 내지 약 50%의 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50% 내지 약 65%의 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 65% 내지 약 75%의 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 75% 내지 약 88%의 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 88% 내지 약 100% 이상의 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다.
전형적으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 κ 수용체에 대하여 약 10,000 내지 약 10의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 활성을 갖지 않을 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10,000 내지 약 5000의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 5000 내지 약 1000의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 내지 약 500의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 500 내지 약 300의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 300 내지 약 100의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 내지 약 50의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50 내지 약 20의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 20 내지 약 15의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 15 내지 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
κ GTP EC50은 κ 수용체에서 화합물에 대하여 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 κ 오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 10,000 내지 약 10의 κ GTP EC50을 전형적으로 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10,000 내지 약 5000의 κ GTP EC50을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 5000 내지 약 2000의 κ GTP EC50을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 2000 내지 약 1500의 κ GTP EC50을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1500 내지 약 800의 κ GTP EC50을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 800 내지 약 500의 κ GTP EC50을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 500 내지 약 300의 κ GTP EC50을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 300 내지 약 100의 κ GTP EC50을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 내지 약 50의 κ GTP EC50을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50 내지 약 25의 κ GTP EC50을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 25 내지 약 10 이하의 κ GTP EC50을 가질 것이다.
κ GTP Emax (%)는 U69,593에 의하여 유도된 효과에 관하여 화합물에 의하여 유도된 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 15% 내지 약 100%의 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 15% 내지 약 30%의 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 30% 내지 약 40%의 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, the 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 40% 내지 약 45%의 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 45% 내지 약 75%의 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 75% 내지 약 90%의 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 90% 내지 약 100% 이상의 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다.
전형적으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 δ 수용체에 대하여 약 10,000 내지 10의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 활성을 갖지 않을 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10,000 내지 약 9000의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 9000 내지 약 7500의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 7500 내지 약 6500의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 6500 내지 약 5000의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 5000 내지 약 3000의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 3000 내지 약 2500의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 2500 내지 약 1000의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 내지 약 500의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 500 내지 약 350의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 350 내지 약 250의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 250 내지 약 100의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 내지 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
δ GTP EC50은 δ 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 δ 오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 10,000 내지 약 10의 δ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10,000 내지 약 1000의 δ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 내지 약 100의 δ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 내지 약 90의 δ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 90 내지 약 50의 δ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50 내지 약 25의 δ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 25 내지 약 10 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다.
δ GTP Emax (%)은 메트-엔케팔린(met-enkephalin)에 의하여 유도된 효과에 관하여 화합물에 의하여 유도된 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10% 내지 약 110%의 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10% 내지 약 30%의 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 30% 내지 약 50%의 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50% 내지 약 75%의 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 75% 내지 약 90%의 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 90% 내지 약 100%의 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100% 내지 약 110% 이상의 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 인간에게의 이용 전에, 원하는 치료학적 또는 예방 작용(activity)에 대하여 시험관내(in vitro ) 또는 생체내(in vivo ) 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템이 안전성 및 효능을 증명하기 위하여 이용될 수 있다.
본 발명의 그를 필요로 하는 동물의 상태(Condition)의 치료 또는 예방 방법은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물(즉, 제1 치료제)를 투여받는 동물에게 제2 치료제를 공동-투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 제2 치료제는 유효량(effective amount) 투여된다.
제2 치료제의 유효량은 작용제에 따라 당업계에 공지될 것이다. 그러나, 제2 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 범위 이내이다. 본 발명의 일 실시예에서, 제2 치료제가 상태(Condition)(예를 들어, 통증)의 치료를 위하여 동물에게 투여되는 경우, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 최소 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않은 경우의 그의 최소 유효량보다 작을 것이다. 상기 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 및 제2 치료제는 상태(Conditon)를 치료 또는 예방하기 위하여 상승적으로 작용할 수 있다.
제2 치료제는 오피오이드 작용제(오피오이드 agonist), 비오피오이드 진통제(non-오피오이드 analgesi), 비-스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 항편두통제(antimigraine agent), Cox-Ⅱ 억제제(Cox-II inhibitor), 5-리폭시게나제 억제제(5-lipoxygenase inhibitor), 항구토제(anti-emetic), β-아드레날린 차단제(β-adrenergic blocker), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), Ca2 +-채널 차단제(Ca2+-channel blocker), 항암제(anti-cancer agent), UI 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing UI), 불안 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing anxiety), 기억 장애 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing memory disorder), 비만 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing obesity), 변비 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing constipation), 기침 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing cough), 설사 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing diarrhea), 고혈압 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing high blood pressure), 간질 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing epilepsy), 식욕 감퇴/악액질 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing anorexia/cachexia), 약물 남용 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing drug abuse), 궤양 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing an ulcer), IBD 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing IBD), IBS 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing IBS), 중독성 장애 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing addictive disorder), 파킨슨병 및 파킨슨 증후군 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing Parkinson's disease and parkinsonism), 뇌졸중 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing a stroke), 발작 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing a seizure), 소양증 상태의 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing a pruritic condition), 정신병 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing psychosis), 헌팅턴 무도병 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing Huntington's chorea), ALS 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing ALS), 인지 장애 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing a cognitive disorder), 편두통 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing a migraine), 구토 치료, 예방 또는 억제제(agent for treating, preventing or inhibiting vomiting), 운동장애 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing dyskinesia), 우울증 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing depression) 또는 그 혼합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 오피오이드 작용제의 예는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모모르핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), ㄷ디딩디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸디암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 설펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
어떤 실시예에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
유용한 비-오피오이드 진통제의 예는 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카프프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 무로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록스산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클린다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물과 같은 항염증제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제는 하기 진통제, 해열제, 비스테로이드성 항염증 약물의 비제한적 화학분류; 아스피린(aspirin), 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살살레이트(salsalate), 디플루니살(diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설파살라진(sulfasalazine) 및 올살라진(olsalazin)을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체; 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac) 및 에토돌락(etodolac)을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴(tolmetin), 디클로페낙(diclofenac) 및 케토롤락(ketorolac)을 포함하는 헤테로아릴 아세트산; 메페남산(mefenamic acid) 및 메클로페남산(meclofenamic acid)을 포함하는 안트라닐산(anthranilic acids)(페나메이트(fenamate)); 옥시캄(oxicam)(피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam)) 및 피라졸리딘디온(pyrazolidinediones)(페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜타르타존(oxyphenthartazone))을 포함하는 에놀산(enolic acids); 나부메톤(nabumetone)을 포함하는 알카논(alkanones); 그의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 임의의 혼합물을 포함한다. NSAIDs의 좀더 상세한 설명을 위하여, 본문에 전체적으로 참조로 병합되는 Paul A. Insel, Analgesic - Antipyretic and Anti - inflammatory Agent and Drug Employed in the Treatment of Gout , in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996); 및 Glen R. Hanson, Analgesic , Antipyretic and Anti-inflammatory Drugs in Remington : The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) 참조.
유용한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase) 억제제, 및 그 조합은 본문에 전체적으로 참조로 병합되는 미국특허 제6,136,839호에 기재되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예는 셀레콕십(celecoxib), DUP-697, 플로설리드(flosulide), 멜록시캄(meloxicam), 6-MNA, L-745337, 로페콕십(rofecoxib), 나부메톤(nabumetone), 니메설리드(nimesulide), NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, 플로설리드(flosulide), D-1367, SC-5766, PD-164387, 에토리콕십(etoricoxib), 발데콕십(valdecoxib), 파레콕십(parecoxib), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 항편두통제(antimigraine aents)의 예는 알피로프라이드(alpiropride), 브로모크립틴(bromocriptine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 돌라세트론(dolasetron), 에르고코르닌(ergocornine), 에르고코르니닌(ergocorninine), 에르고크립틴(ergocryptine), 에르고노빈(ergonovine), 에르고트(ergot), 에르고타민(ergotamine), 플루메드록손 아세테이트(flumedroxone acetate), 포나진(fonazine), 케탄세린(ketanserin), 리서리드(lisuride), 로메리진(lomerizine), 메틸에르고노빈(methylergonovine), 메티세르기드(methysergide), 메토프롤롤(metoprolol), 나라트립탄(naratriptan), 옥세토론(oxetorone), 피조틸린(pizotyline), 프로파놀롤(propranolol), 리스페리돈(risperidone), 리자트립탄(rizatriptan), 서마트립탄(sumatriptan), 티몰롤(timolol), 트라조돈(trazodone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 항경련제(anticonvulsants)의 예는 아세틸페네투리드(acetylpheneturide), 알부토인(albutoin), 알록시돈(aloxidone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 4-아미노-3-하이드록시부티르산(4-아미노-3-hydroxybutyric acid), 아트로락타미드(atrolactamide), 벨클라미드(beclamide), 부라메이트(buramate), 칼슘 브로마이드(calcium bromide), 카르바마제핀(carbamazepine), 신로미드(cinromide), 클로메티아졸(clomethiazole), 클로나제팜(clonazepam), 데시메미드(decimemide), 디에타디온(diethadione), 디메타디온(dimethadione), 독세니트로인(doxenitroin), 에테로바르브(eterobarb), 에타디온(ethadione), 에토석시미드(ethosuximide), 에토토인(ethotoin), 펠바메이트(felbamate), 플루오레손(fluoresone), 가바펜틴(gabapentin), 5-하이드록시-트트립토판(5-hydroxy-triptophan), 라모트리긴(lamotrigine), 마그네슘 브로마이드(magnesium bromide), 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate), 메페니토인(mephenytoin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 메테토인(methetoin), 메트석시미드(methsuximide), 5-메틸-5-(3-페난트릴)-하이단토인(5-methyl-5-(3-phenanthryl)-hydantoin), 3-메틸-5-페닐하이단토인(3-methyl-5-phenylhydantoin), 나르코바르비탈(narcobarbital), 니메타제팜(nimetazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페네타르비탈(phenetharbital), 페네투리드(pheneturide), 페노바르비탈(phenobarbital), 펜석시미드(phensuximide), 페닐메틸바르비투르산(phenylmethylbarbituric acid), 페니토인(phenytoin), 페테닐레이트 소듐(phethenylate sodium), 포타슘 브로마이드(potassium bromide), 프레가발린(pregabaline), 프리미돈(primidone), 프로가비드(progabide), 소듐 브로마이드(sodium bromide), 솔라눔(solanum), 스트론튬 브로마이드(strontium bromide), 서클로페니드(suclofenide), 설티암(sulthiame), 테트란토인(tetrantoin), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리메타디온(trimethadione), 발프로산(valproic acid), 발프로미드(valpromide), 비가바트린(vigabatrin), 조니사미드(zonisamide), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 Ca2 +-채널 차단제(channel blockers)는 베프리딜(bepridil), 클렌티아젬(clentiazem), 딜티아젬(diltiazem,) 펜딜린(fendiline), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 프레닐아민(prenylamine), 세모티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 베라파밀(verapamil), 암로디핀(amlodipine), 아라니디핀(aranidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 실니디핀(cilnidipine), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 락시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 마니디핀(manidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 시난리진(cinnarizine), 플루마리진(flunarizine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 벤시클란(bencyclane), 에타페논(etafenone), 판토파론(fantofarone), 퍼헥실린(perhexiline), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
UI의 치료 또는 예방용 유용한 치료학적 제제(therapeutic agents)의 예는 프로판테린(propantheline), 이미프라민(imipramine), 히오시아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 디시클로민(dicyclomine), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
불안의 치료 또는 예방용 유용한 치료학적 제제의 예는 알프라졸람(alprazolam), 브로티졸람(brotizolam), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(clorazepate), 데목세팜(demoxepam), 디아제팜(diazepam), 에스타졸람(estazolam), 플루마제닐(flumazenil), 플루라제팜(flurazepam), 할라제팜(halazepam), 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 노르다제팜(nordazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 쿠아제팜(quazepam), 테마제팜(temazepam), 및 트리아졸람(triazolam)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepines); 부스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 티오스피론(tiospirone), 졸피콘(zolpicone), 졸피뎀(zolpidem), 및 잘레플론(zaleplon)과 같은 비-벤조디아제핀 제제(non-benzodiazepine agents); 바르비투레이트(barbituates), 예를 들어, 아모바르비탈(amobarbital), 아프로바르비탈(aprobarbital), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈리비탈(butalbital), 메포바르비탈(mephobarbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 세코바르비탈(secobarbital) 및 티오펜탈(thiopental)과 같은 진정제(tranquilizers); 메프로바메이트(meprobamate) 및 티바메이트(tybamate)와 같은 프로파디올 카바메이트(propanediol 카바메이트s); 그의 약학적으로 허용가능한 유도체; 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
설사의 치료 또는 예방용 유용한 치료학적 제제의 예는 디페녹실레이트(diphenoxylate), 로페라미드(loperamide), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
간질의 치료 또는 예방용 유용한 치료학적 제제의 예는 카르바마제핀(carbamazepine), 에톡석시미드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리긴(lamotrigine), 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프리미돈(primidone), 발프로산(valproic acid), 트라메타디온(trimethadione), 벤조디디아제핀(benzodiazepines), δ 비닐 GABA, 아세타졸아미드(acetazolamide), 펠바메이트(felbamate), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약물 남용의 치료 또는 예방용 유용한 치료학적 제제의 예는 메타돈(methadone), 데시프라민(desipramine), 아만타딘(amantadine), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프레노르핀(buprenorphine), 아편 작용제(opiate agonist), 3-페녹시피리딘(3-phenoxypyridine), 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드(levomethadyl acetate hydrochloride), 세크로토닌 길항제(serotonin antagonists), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비스테로이드성 항염증제, 5-리폭게나제 억제제, 항구토제, β 아드레날린 차단제(β 아드레날린 차단제), 항우울제 및 항암제의 예는 당업계에 공지되어 있으며, 당업자에 의하여 선택될 수 있다. 기억 장애, 비만, 변비, 기침, 고혈압, 식욕 감퇴/악액질, 궤양, IBD, IBS, 중독성 장애, 파킨슨병 및 파킨슨 증후군, 뇌졸중, 발작, 소양성 상태, 정신병, 헌팅턴 무도병, ALS, 인지 장애, 편두통, 운동 장애, 우울의 치료 또는 예방용 유용한 치료학적 제제의 예, 및/또는 구토의 치료, 예방 또는 억제는 당업계에 공지되어 있으며, 당업자에 의하여 선택될 수 있다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 및 결합된 제2 치료제(second therapeutic agent)는 동일한 상태를 치료하는데 상가적으로(additively) 또는 상승적으로(synergistically) 작용할 수 있으며, 또는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 제1 상태(Condition)을 치료 또는 예방하고, 제2 치료제가 제2 상태를 ㅊ치료 또는 예방하도록 서로 독립적으로 작용할 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 단일 조성물로서 제2 치료제와 동시에 투여된다. 다른 실시예에서, 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 유효량의 제2 치료제 투여 전에, 또는 투여 후에 투여된다. 이 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 제2 치료제가 그 치료학적 효과를 발휘하는 동안 투여되며, 또는 제2 치료제는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는 그의 치료학적 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
본 발명의 조성물은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조된다. 혼합은 화합물(또는 유도체) 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 것에 대하여 공지된 방법을 이용하여 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 유효량(effective amount)으로 조성물 내에 존재한다.
9. 키트
본 발명은 동물에 대한 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 관리(handling) 및 투여(administration)를 단순화할 수 있는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 전형적인 키트는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 단위 제형(unit dosage form)을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 단위 제형은 멸균이며, 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는, 제1 용기(container)를 포함한다. 키트는 상태(Condition)를 치료 또는 예방하기 위한 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 이용을 지시하는 라벨(label) 또는 인쇄된 지시서(instruction)를 더 포함한다. 키트는 제2 치료제의 단위 제형, 예를 들어 유효량의 제2 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 키트는 유효량의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물, 유효량의 제2 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 제2 치료제의 예는 전술한 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 단위 제형의 투여에 유용한 장치를 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예는 시린지(syringe), 드립 백(drip bag), 패취(patch), 흡입기(inhaler) 및 에네마 백(enema bag)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 설명되는 것이며, 본문에 기재되고 청구된 본 발명을 특히 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 당업자의 범위 이내에 있는, 모든 균등물의 치환 또는 이후에 개발되는 치환, 및 포뮬레이션의 변화 또는 실험 설계의 변화를 포함하는 이러한 변화들은 본문에 병합된 본 발명의 범위 이내로 여겨져야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 설명하며, 어떠한 방식으로도 청구항을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
Figure 112009049868413-PCT00145
7-브로모-아세나프탈렌(7-bromo-acenaphthalene(( AB ))을 당업계에 공지된 문헌적 방법(Bachmann et al ., "Synthesis of 4,4-methylemephenanthrene," J.A.C.S. 63:204-206 (1941))에 따라 제조하였다. 화학식 AB 의 화합물을 아세토니트릴 20 ㎖에 가하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 일부분 화학식 AA 의 화합물, 피페리딘-4-온(1.20g, 7.8mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 및 DIEA (4.1㎖, 23.4mmol, Sigma-Aldrich)의 용액 100㎖에 가하였다. 이 혼합물을 48시간 동안 가열하여 환류시키고, 약 25℃까지 냉각시키고, 실리카겔에 흡착시켜, 100%:0% EtOAc:MeOH 내지 0%:100% EtOAc:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피분석((COMBIFLASH, Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE))되는 잔사를 제공하였다. 생성물 분획은 결합되고, 감압하 농축건고되어 1.31g의 화학식 AC 의 화합물을 제공하였으며, 이는 액체 크로마토그래피/질량분광법("LC/MS")에 의하여 약 90% 순도인 것으로 결정되었다(수율 44.3%).
화학식 AC 의 화합물인 1-(1,2-디하이드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 AC : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.68 (2H, m), 7.47 (4H, m), 5.04 (1H, m), 3.39 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.45 (4H, m); LC/MS (90.1%, tr = 2.434 min), m/z = 252.2 [M + H]+ (Calc: 251.3).
실시예 2
Figure 112009049868413-PCT00146
1-시클로옥틸피페리딘-4-온(화학식 BA 의 화합물)을 Vasudha Pharma Chem LTD (Hyderabad, Andhra Pradesh, India)로부터 구입하였다.
화학식 BA 의 화합물(10.00g, 48.0mmol) 및 o-페닐렌디아민(10.38g, 96.0mmol, Sigma-Aldrich)를 200㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 이 혼합물에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3, 30.42g, 144.0mmol, Acros Organics, Geel, Belgium) 및 아세트산(10㎖)을 가하였다. 이 성분들을 24시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 각각 약 200㎖의 물로 10번 추출하였다. 유기층(organic layer)을 건조(MgSO4), 여과, 및 감압하 농축건고시켜, 밝은 오렌지색 오일로서 화학식 BB 의 화합물 9.48g을 제공하였다(수율 65.6%).
화학식 BB 의 화합물인 N 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민의 동일성은 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 BB : LC/MS (95%, tr = 1.832 min), m/z = 301.1 [M + H]+ (Calc: 302.2).
화학식 BB 의 화합물(14.40g, 47.84mmol)을 무수 DCE 100㎖에 가하였다. 이 혼합물을 무수 DCE 200㎖ 중의 말로닐 디클로라이드(10.1g, 71.77mmol, Sigma-Aldrich)의 용액에 적하하여 가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 아르곤 분위기하에서 자성 교반하였다. 이후, 혼합물을 10시간 동안 60℃까지 데웠다. 이후, 혼합물을 약 25℃의 온도까지 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류 물질을 메탄올 300㎖에 가하고, 실리카겔에 흡착시켜, 100%:0% EtOAc:MeOH 내지 0%:100% EtOAc:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피되는 잔사를 제공하였다. 생성물 분획은 결합되고, 감압하 농축 건고되어, 밝은 오렌지색 고체로서, 10.0g의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 5 를 제공하였다(수율 58%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 5 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 5 : 1H NMR: δH (400 MHz㎒, MeOD): 7.43 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.14 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.37 (4H, m), 3.10-2.99 (3H, m), 2.69 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.87-1.46 (14H, m); LC/MS (100%, tr = 4.944 min), m/z = 370.4 [M + H]+ (Calc: 369.5).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 5 (1g)를 메탄올 20㎖에 가하였다. 이에, 1,4-디옥산 중의 4M HCl을 1eq 가하였다. 용매를 감압하 제거하고, 수득된 고체를 가루로 빻고, 메탄올로 세척하고, 여과하였다. 이 물질을 감압하 건조시켜, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 5 의 하이드로클로라이드 0.55g을 제공하였다(수율 50%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 5 (60mg, 0.163mmol) 및 K2CO3(45mg, 0.036mmol)을 약 25℃의 온도에서, DMF 2㎖에 가하였다. 이에, 메틸 아이오다이드(20㎕, 0.32mmol, TCI America, Portland, OR)를 가하고, 혼합물을 약 25℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 물을 혼합물에 가하고, 이후 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 및 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 100%:0% 클로로포름:MeOH 내지 10%:90% 클로로포름:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하고, 생성물 분획을 결합하여 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 EtOAc 1㎖에 가하였다. 이에, EtOAc 중의 4M HCl 0.5㎖를 가하였다. 혼합물을 감압하 농축 건고하고, 수득된 고체를 10:1 EtOAc:MeOH로 가루로 빻아, 여과하였다. 잔사를 감압하 농축 건고하여 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 29 의 하이드로클로라이드 9.8㎎을 제공하였다(수율 14.3%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 29 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-5- 메틸-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 29 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 9.74 (1H, brs), 7.55 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.35 (1H, m), 4.32 (1H, m), 3.41 (2H, d, J=8.0㎐), 3.31 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.98 (2H, d, J=8.0㎐), 2.63 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.31-1.70 (15H, cm); LC/MS (100%, tr = 1.89 min), m/z = 384.0 [M + H]+ (Calc: 383).
Figure 112009049868413-PCT00147
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 30 의 디하이드로클로라이드는, o-페닐렌디아민 대신에 5-클로로피리딘-2,3-디아민( BD )이 이용된 점을 제외하고는 전술한 바와 같이 제조되었다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 30 인 8-클로로-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-1H-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 30 : 1H NMR: δH (300 ㎒, CD3OD): 8.37 (1H, d, J=2.4㎐), 8.02 (1H, d, J=2.4㎐ ), 4.21 (1H, m), 3.56-3.41 (4H, m), 3.19-3.13 (3H, m), 2.88-2.65 (2H, m), 2.21-1.52 (16H, m), m/z = 405 [M + H]+ (Calc: 404.9).
화학시 BD 의 화합물은 하기와 같이 제조되었다. 화학식 BC 의 화합물(5-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1736㎎, 10mmol, Sigma-Aldrich) 및 메탄올(200㎖) 중의, 탄소(200㎎, Sigma-Aldrich) 상의 2% 팔라듐의 혼합물을 2시간 동안 약 25℃의 온도에서, 수소 분위기하에서 교반하였다. Pt/C를 여과하여 제거하고, EtOAc로 세척한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 수득된 고체를 1:1 n-헥산:디에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, n-헥산으로 세척하고, 약 25℃의 온도에서 감압하 건조하여, 흐린 갈색 고체로서, 화학식 BD 의 화합물을 제공하였다(수율 88%).
화학식 BD 의 화합물의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 BD : 1H NMR: δH (300 ㎒, DMSO): 7.21 (1H, d, J=1.2㎐), 6.69 (1H, d, J=1.2㎐), 5.57 (2H, m), 5.01 (2H, m).
Figure 112009049868413-PCT00148
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 31 의 디하이드로클로라이드는, 5-클로로피리딘-2,3-디아민 대신에 5-브로모피리딘-2,3-디아민이 이용된 점을 제외하고는 전술한 바와 같이 제조되었다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 31 인 8-브로모-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-1H-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 31 : 1H NMR: δH (300 ㎒, CD3OD): 8.45 (1H, d, J=2.1㎐), 8.12 (1H, d, J=2.1㎐ ), 4.19 (1H, m), 3.52-3.41 (4H, m), 3.19-3.13 (3H, m), 2.69 (2H, m), 2.20-1.48 (16H, m), m/z = 450.9 [M + H]+ (Calc: 449.4).
실시예 3
실시예 2와 유사한 방식으로, 하기 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 화학식 BB 의 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112009049868413-PCT00149
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 6 은 말로닐 디클로라이드 대신에 옥살릴 디클로라이드(8.37g, 66.44mmol, Sigma-Aldrich)를 이용하여 제조되었다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 6 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 6 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.81 (1H, m), 7.31 (3H, m), 3.57 (3H, m), 3.43 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.17 (4H, m), 1.99 (4H, m), 1.78-1.46 (14H, m); LC/MS (100%, tr = 5.011 min), m/z = 356.3 [M + H]+ (Calc: 355.5).
Figure 112009049868413-PCT00150
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 7 은 말로닐 디클로라이드 대신에 2,2-디에틸말로닐 디클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하여 제조되었다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 7 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3,3-디에틸-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 7 : 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.30 (2H, m), 6.99 (1H, m), 6.80 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.50 (3H, m), 2.41 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.10-1.41 (21H, m), 1.10 (6H, m); LC/MS (96.9%, tr = 8.655 min), m/z = 426.3 [M + H]+ (Calc: 425.6).
실시예 4
Figure 112009049868413-PCT00151
화학식 CA 의 화합물인 1-(4-이소프로필시클로헥실)피페리딘-4-온을 S. Kolczewski et al., J. Med. Chem. 46:255 (2003)의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2 및 3과 유사한 방식으로, 하기 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물들을 화학식 CA 의 화합물로부터 제조하였다:
Figure 112009049868413-PCT00152
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 9 인 1-(1-(4-이소프로필시클로헥실)피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인 되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 9 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.77 (1H, m), 7.29 (3H, m), 3.70 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.26 (3H, m), 2.21 (1H, m), 2.13-1.90 (5H, m), 1.78 (2H, m), 1.55 (3H, m), 1.24 (2H, m), 0.98 (6H, m); LC/MS (100%, tr = 5.446 min), m/z = 370.4 [M + H]+ (Calc: 369.5).
Figure 112009049868413-PCT00153
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 10 인 1-(1-(4-이소프로필시클로헥실)피페리딘-4-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 10 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.57 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.26 (1H, m), 4.29 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.48 (1H, m), 3.30-3.07 (4H, m), 2.89 (2H, m), 2.17 (3H, m), 1.91 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.51 (2H, m), 1.18 (2H, m), 0.95 (6H, m); LC/MS (100%, tr = 5.538 min), m/z = 384.3 [M + H]+ (Calc: 383.5).
Figure 112009049868413-PCT00154
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 11 인 3,3-디에틸-1-(1-(4-이소프로필시클로헥실)피페리딘-4-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 11 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.31 (2H, m), 7.00 (1H, m), 6.81 (1H, m), 3.81-3.51 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.28 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.20 (2H, s), 2.93 (7H, m), 2.78 (3H, m), 2.59 (3H, m), 1.18 (8H, m), 0.99 (7H, m); LC/MS (100%, tr = 9.045 min), m/z = 440.4 [M + H]+ (Calc: 439.6).
실시예 5
실시예 3과 유사한 방식으로, 하기 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 화학식 AC 의 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112009049868413-PCT00155
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 12 인 1-(1-(1,2-디하이드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 12 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.83 (2H, m), 7.65 (3H, m), 7.49 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.16 (3H, m), 6.51 (1H, m), 3.79 (2H, m), 3.57-3.31 (2H, m), 3.28-3.03 (6H, m), 1.91 (2H, m); LC/MS (100%, tr = 5.009 min), m/z = 356.3 [M + H]+ (Calc: 355.5).
실시예 6
Figure 112009049868413-PCT00156
화학식 BA 의 화합물은 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 2005년 8월 18일에 공개된 국제특허공개공보 2005/075459 A1(Euro-Celtique S.A.)에 기재된 방법에 의하여 화학식 DA 의 화합물인 4-아미노-N-시클로옥틸피페리딘으로 변환되었다.
화학식 DA 의 화합물(2.00g, 9.52mmol)을 메탄올 25㎖에 용해하고, 100㎖ 고압 마이크로파 반응용기(MicroSYNTH Model HTR-300/6 S, Milestone Inc., Shelton, CT)에 주입하였다. 이에, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠(1.43g, 9.52mmol)을 가하 였다. 이 용기를 밀봉하고, 마이크로파 반응기(MicroSYNTH) 내에 놓고, 교반하면서 100℃ 까지 데우고, 그 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도까지 냉각시키고, 실리카 상에 농축시켜, 100%:0% EtOAc:MeOH 내지 50%:50% EtOAc:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피되는 잔사를 제공하였다. 생성물 분획을 결합하고, 감압하 농축 건고하여, 밝은 오렌지색 고체로서, 화학식 DB 의 화합물 1.57g을 제공하였다.
화학식 DB 의 화합물인 1-시클로옥틸-N-(5-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-아민의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 DB : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 8.21 (2H, m), 6.48 (1H, m), 6.32 (1H, m), 4.41 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.63 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.38-2.82 (16H, m); LC/MS (100%, tr = 2.456 min), m/z = 350.2 [M + H]+ (Calc: 349.4).
화학식 DB 의 화합물을 메탄올 100 ㎖에 가하고, 라니 니켈(Alfa Aesar, Ward Hill, MA) 1g을 가하였다. 밀봉된 용기에서, 혼합물을 18시간 동안 수소(5atm) 분위기하에서 교반시켰다. 라니 니켈을 여과하여 제거하고, 혼합물을 농축 건고시켜 화학식 DC 의 화합물인 N1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 제공하였으며, 그 LC/MS는 99% 넘는 순도의 물질임을 나타내었다.
다음으로, 실시예 2와 유사한 방식으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 16 을 DC 의 화합물로부터 제조하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 16 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 16 : 1H NMR: δH (400 ㎒, CD3OD) 7.35 (1h, d, J=15㎐), 7.23 (1H, m), 7.15 (1H, m), 4.30 (1H, m), 3.45 (4H, m), 3.30 (1H, d, J=15㎐), 3.20 (2H, t, J=10㎐), 3.10 (1H, d, J = 15㎐), 2.80 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.90-1.50 (12H, m); LC/MS, m/z = 388.2 [M + H]+.
Figure 112009049868413-PCT00157
2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 3-플루오로-4-니트로페닐-4-메틸벤젠술포네이트(DF)를 이용한 점을 제외하고는 전술한 바와 같이 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 32 를 화학식 DA 의 화합물로부터 제조하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 32 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-8- 토실-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 32 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.08 (1H, m), 7.01 (2H, m), 4.43 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.45 (4H, m), 3.05-3.29 (3H, m), 2.71 (2H, m), 2.18 (1H, m), 2.00 (3H, m), 1.51-1.89 (12H, m); LC/MS (100%, tr = 5.139min), m/z = 400.4 [M + H]+ (Calc: 399.5).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 33 을 하기와 같이 제조하였다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 32 (280mg, 0.7mmol)를 무수 에탄올(10㎖)에 가하였다. 이에, 물 10㎖ 중의 포타슘 하이드록사이드(1.4g, 25mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 데워 환류시켰다. 다음으로, 혼합물을 실리카겔에 흡착시켜, 100%:0% EtOAc:MeOH 내지 0%:100% EtOAc:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼(COMBIFLASH)으로 크로마토그래피되는 잔사를 제공하였다. 생성물 분획을 결합하고, 감압하 농축 건고시켜, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 33 을 제공하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 33 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-8-하이드록시-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 33 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.19 (1H, m), 6.89 (1H, m), 6.79 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.05 (3H, m), 2.60 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.90 (5H, m), 1.41-1.81 (11H, m); LC/MS (100%, tr = 4.809min), m/z = 386.2 [M + H]+ (Calc: 385.5).
화학식 DF 의 화합물인 3-플루오로-4-니트로페닐-4-메틸벤젠술포네이트를 하기와 같이 제조하였다.
Figure 112009049868413-PCT00158
3-플루오로-4-니트로페놀( DD , 5g, 31.83mmol, Sigma-Aldrich)를 100㎖ 무수 아세톤에 가하였다. 이에, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드( DE , 7.28g, 38.19mmol, Sigma-Aldrich) 및 포타슘 카보네이트 (11.0g, 79.57mmol)를 가하였다. 밀봉 용기에서, 반응 혼합물을 2시간 동안 데워서 환류시켰다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 에틸아세테이트 (200㎖)와 물(200㎖) 사이에 분배하였다. 유기 부분을 분리, 건조(MgSO4), 여과, 및 감압하 농축 건고하여 화학식 DF 의 화합물을 제공하였다.
실시예 7
2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 4-메틸-2-플루오로-1-니트로벤젠을 이용한 점을 제외하고는, 실시예 6과 유사한 방식으로, 하기 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 화학식 DA 의 화합물로부터 제조하였다:
Figure 112009049868413-PCT00159
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 34 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-8-메틸-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 34 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.23 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.01 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.38 (4H, m), 3.12 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.97 (4H, m), 1.72 (4H, m), 1.32-1.65 (10H, m); LC/MS (97.4%, tr = 5.258 min), m/z = 384.3 [M + H]+ (Calc: 383.5).
실시예 3 및 6과 유사한 방식으로, 하기 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 화학식 DA 의 화합물로부터 제조하였다:
Figure 112009049868413-PCT00160
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 17 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-7-플루오로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 17 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.61 (1H, d), 7.22 (1H, t), 6.98 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.53 (3H, m), 3.38 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.09 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.80-1.49 (8H, m); LC/MS (97.3%, tr = 7.689 min), m/z = 374.2 [M + H]+ (Calc.: 373.5).
Figure 112009049868413-PCT00161
2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 2,6-디플루오로-1-니트로벤젠이 실시예 6에 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 18 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 18 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-5-플루오로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 18 : δH (400 ㎒, MeOD): 7.57 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.11 (1H, m), 4.86 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.41 (2H, m), 3.20 (2H, m), 2.10 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.80-1.49 (8H, m); LC/MS (100%, tr = 4.862 min), m/z = 374.2 [M + H]+ (Calc.: 373.5).
Figure 112009049868413-PCT00162
옥살릴 디클로라이드 대신에 옥살산이 실시예 3에서 이용되고, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1-니트로벤젠이 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 35 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 35 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 35 : δH (400 ㎒, MeOD): 7.91 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.51 (1H, s), 4.22 (3H, q), 3.55 (3H, m), 3.39 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.09 (4H, m), 1.87 (4H, m), 1,48-1.81 (8H, m), 1.32 (4H, t); LC/MS (100%, tr = 5.705 min), m/z = 424.2 [M + H]+ (Calc: 423.5).
Figure 112009049868413-PCT00163
옥살릴 디클로라이드 대신에 옥살산이 실시예 3에서 이용되고, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)에탄온이 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 되헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 36 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 36 인 6-아세틸-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 36 : δH (400 ㎒, MeOD): 7.91 (1H, m), 7.82 (2H, m), 4.22 (1H, q), 3.44 (2H, m), 3.17 (4H, m), 2.64 (3H, s), 2.02 (4H, m), 1.50-1.98 (14H, m), 1.32 (1H, t); LC/MS (97.1%, tr = 4.841 min), m/z = 398.3 [M + H]+ (Calc: 397.5).
Figure 112009049868413-PCT00164
옥살릴 디클로라이드 대신에 옥살산이 실시예 3에서 이용되고, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 2,3-디플루오로-1-니트로벤젠이 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 37 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 37 인, 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-8-플루오로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 37 : δH (400 ㎒, MeOD): 7.23 (1H, m), 7.08 (2H, m), 4.66 (1H, m), 4.22 (2H, q), 3.57 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.28 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (4H, m), 1.45-1.79 (8H, m), 1.32 (3H, t); LC/MS (100%, tr = 5.109 min), m/z = 374.2 [M + H]+ (Calc: 373.5).
Figure 112009049868413-PCT00165
옥살릴 디클로라이드 대신에 옥살산이 실시예 3에서 이용되고, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 2-플루오로-5-(메틸술포닐)-1-니트로벤젠이 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 38 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 38 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-6-(메틸술포닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 38 : δH (400 ㎒, DMSO-d6): 7.92 (1H, m), 7.81 (2H, m), 4.22 (1H, q), 3.67 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.40 (2H, m), 3.18 (5H, m), 2.11 (4H, m), 1.91 (4H, m), 1.51-1.79 (8H, m), 1.32 (2H, t); LC/MS (97.0%, tr = 4.730 min), m/z = 434.2 [M + H]+ (Calc: 433.6).
Figure 112009049868413-PCT00166
옥살릴 디클로라이드 대신에 옥살산이 실시예 3에서 이용되고, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 6-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠이 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 39 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 39 인 5-클로로-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 39 : δH (400 ㎒, MeOD): 7.70 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.30 (1H, m), 4.22 (4H, q), 3.78 (2H, m), 3.56 (3H, m), 3.21 (2H, m), 2.10 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.48-1.79 (8H, m), 1.34 (6H, t); LC/MS (100%, tr = 5.258 min), m/z = 390.1 [M + H]+ (Calc: 389.9).
Figure 112009049868413-PCT00167
옥살릴 디클로라이드 대신에 옥살산이 실시예 3에서 이용되고, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 5-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠이 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 40 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 40 인 6-클로로-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 40 : δH (400 ㎒, MeOD): 7.68 (1H, m), 7.29 (2H, m), 4.78 (1H, m), 4.22 (2H, q), 3.58 (3H, m), 3.40 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.09 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.47-1.79 (8H, m), 1.34 (3H, t); LC/MS (97.1%, tr = 5.356 min), m/z = 390.1 [M + H]+ (Calc: 389.9).
Figure 112009049868413-PCT00168
옥살릴 디클로라이드 대신에 옥살산이 실시예 3에서 이용되고, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 4-메틸-2-플루오로-1-니트로벤젠이 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 41 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 41 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-7-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 41 : δH (400 ㎒, MeOD): 7.59 (1H, s), 7.14 (2H, m), 4.88 (1H, m), 3.59 (4H, m), 3.47 (2H, m), 3.23 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.09 (4H, m), 1.92 (4H, m), 1.47-1.82 (8H, m); LC/MS (100%, tr = 5.347 min), m/z = 370.4 [M + H]+ (Calc: 369.5).
Figure 112009049868413-PCT00169
옥살릴 디클로라이드 대신에 옥살산이 실시예 3에서 이용되고, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트가 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 42 는 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 42 인 메틸 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-카르복실레이트의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 42 : δH (400 ㎒, MeOD): 7.91 (2H, m), 7.82 (1H, m), 4.78 (1H, m), 4.22 (1H, q), 3.95 (3H, s), 3.50 (3H, m), 3.18 (2H, m), 2.09 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.48-1.81 (8H, m), 1.34 (1H, t); LC/MS (97.0%, tr = 5.085 min), m/z = 414.3 [M + H]+ (Calc: 413.5).
실시예 8
실시예 2 및 6과 유사한 방식으로, 하기 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 화학식 DA 의 화합물로부터 제조하였다:
Figure 112009049868413-PCT00170
2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 2,6-디플루오로-1-니트로벤젠이 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 20 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 20 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 20 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3)2SO): 9.55 (1H, bs), 7.30 (1H, m), 7.25 (2H, m), 4.30 (1H, m), 3.50 (1H, d, J=20㎐ ), 3.10 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=20㎐), 2.67 (1H, m), 2.54 (2H, m), 1.95 (4H, m), 1.80-1.40 (14H, m); LC/MS, m/z = 388.4 [M + H]+.
Figure 112009049868413-PCT00171
2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 대신에 2,5-디플루오로-1-니트로벤젠이 실시예 6에서 이용된 점을 제외하고는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 21 은 화학식 DA 의 화합물로부터 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 21 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 21 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3)2SO): 9.65 (1H, bs), 7.55(1H, m), 7.10 (1H, m), 7.00 (1H, m), 4.27 (1H, m), 3.45 (1H, d, J=20㎐), 3.10 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=20㎐), 2.55 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.0-1.80 (4H, m), 1.75-1.35 (14H, m); LC/MS, m/z = 520.3 [M + H]+.
실시예 9
Figure 112009049868413-PCT00172
3-위치 질소 원자가 전술한 바와 같이 보호기로 선택적으로 보호된, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 5 을 무수 DMF에 가하였고, 이 혼합물에 소듐 하이드라이드를 가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 데운 후, 냉각시키고, 그 때 DMF 중의 2-브로모아세트아미드를 일부(in one portion) 가하였다. 원하는 생성물이 얻어질 때까지 수득된 혼합물을 교반하고, 이후 선택적인 보호기가 이용된 경우, ㅇ이를 제거하였다. 용매를 감압하 제거하여, 100%:0% EtOAc:MeOH 내지 0%:100% EtOAc:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피되는 잔사를 제공하였다. 생성물 분획을 결합하고, 감압하 농축 건고하여, 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 22 을 제공하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 22 인 2-(5-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)아세트아미 드의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 22 : 1H NMR: δH (400 ㎒, MeOD): 7.58 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.41 (2H, m), 4.85 (1H, m), 4.49 (1H, m), 4.29 (1H, m), 3.61-3.40 (4H, m), 3.31-3.10 (3H, m), 2.71 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.83 (4H, m), 1.71-1.42 (8H, m); LC/MS (96.1%, tr = 4.741 min), m/z = 427.4 [M + H]+ (Calc: 426.6).
실시예 10
실시예 9와 유사한 방식으로, 하기 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 이전에 합성된 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112009049868413-PCT00173
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 23 은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합 물 6 을 에틸 브로모아세테이트와 반응시킴으로써 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 23 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 23 : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.65 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=12㎐), 4.92 (2H, s), 4.80 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=10㎐), 2.96 (2H, m), 2.85-2.60 (3H, m), 2.50 (2H, t, J=12㎐), 1.85-1.40 (16H, m); LC/MS, m/z = 441.0 [M + H]+.
Figure 112009049868413-PCT00174
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 43 은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 6 을 에틸 아이오다이드(Sigma-Aldrich)와 반응시킴으로써 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 43 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-4- 에틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 43 : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.78-7.81 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 4.74 (1H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1㎐), 3.15 (2H, m), 2.88-3.10 (3H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 1.84-1.92 (6H, m), 1.52-1.70 (10H, m), 1.36 (3H, t, J=7.1㎐); LC/MS, m/z = 384.3 [M + H]+.
Figure 112009049868413-PCT00175
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 44 은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 6 을 브로모아세토니트릴(Sigma-Aldrich)과 반응시킴으로써 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 44 인 2-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-2,3-디옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세토니트릴의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 44 : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.71-7.73 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 5.21 (2H, s), 4.60 (1H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 2.79-2.85 (3H, m), 2.53-2.76 (2H, m), 1.71-1.81 (6H, m), 1.43-1.59 (10H, m); LC/MS, m/z = 395.2 [M + H]+.
Figure 112009049868413-PCT00176
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 24 은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 12 을 브로모 아세트아미드와 반응시킴으로써 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 24 인 2-(4-(1-(1,2-디하이드로아세나프틸렌-1-일)피페리딘-4-일)-2,3-디옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세트아미드의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 24 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 8.18-7.05 (12H, m), 5.63 (1H, m), 4.79 (2H, s), 3.98 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.31 (4H, m), 3.05 (2H, m), 1.91 (2H, m); LC/MS (100%, tr = 4.936 min), m/z = 455.3 [M + H]+ (Calc 454.5).
실시예 11
Figure 112009049868413-PCT00177
15㎖ DMF 중의 소듐 하이드라이드(0.56g, 60% in oil, 14.07mmole)의 현탁액에 10㎖ DMF 중의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 6 (4.0g, 11.25mmole)의 용액을 가하였다. 수득된 용액을 약 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 5㎖ DMF 중의 에피브로모하이드린(2.0g, 14.63mmole)의 용액을 적하하여 가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 교반하면서 가열하였다. 약 25℃로의 냉각 후에, 반응 혼합물을 250㎖ 물에 붓고, 각각 100㎖ 에틸아세테이트로 3번 추출하였다. 결합된 유기층을 건 조(MgSO4)하고, 감압하 농축하여 오렌지색 유리질(glass)로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 25 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-4-(옥시란-2-일메틸)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제공하였다.
15㎖ DMF 중의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 25 (0.58g, 1.41mmole)과 피롤리딘(0.2g, 2.8mmole)의 용액을 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 200㎖ 물에 부었다. 수성 혼합물을 각각 100㎖ 에틸아세테이트로 3번 추출하고, 결합된 유기층을 건조하고(MgSO4) 감압하 농축하여 점성 오렌지색 오일을 제공하였다. 오일은 10:10:80 EtOH:TEA:EtOAc로 용리되는 실리카겔로 크로마토그래피되어, 황색 고체를 제공하였으며, 이는 에틸아세테이트로부터 재결정화되어 회색을 띤 백색의 고체로서 255㎎의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 26 을 제공하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 26 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-4-(2-하이드록시-3-(pyrrolidin-1-일)프로필)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 26 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): d 7.7 (m, 2H); 7.2 (m, 2H); 4.9 (m, 2H); 4.4 (bs, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.1 (bs, 1H); 2.9-2.3 (bm, 13H); 1.8-1.3 (bm, 20H).
실시예 12
피롤리딘 대신에 모르폴린이 이용된 점을 제외하고는, 실시예 11과 유사한 방식으로, 하기 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 25 로부터 제조하였다:
Figure 112009049868413-PCT00178
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 27 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-4-(2-하이드록시-3-모르폴리노프로필)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 27 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3)2SO): 10.75 (1H, bs), 7.95 (1H, bs), 7.68 (1H, dd), 7.27 (3H, m), 6.05 (1H, bs), 5.00 (1H, bs), 4.50 (1H, m), 4.17 (2H, m), 3.85 (2H, t), 3.80 (2H, m), 3.60-3.00 (15H, m), 2.10 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.80-1.40 (12H, m); LC/MS, m/z = 499.2 [M + H]+.
실시예 13
Figure 112009049868413-PCT00179
화학식 BB 의 화합물(1.00g, 3.32mmol)을 50㎖의 DCE에 가하였다. 이에, O-에틸 카본이소시아나티데이트(O-ethyl carbonisocyanatidate)(0.0735㎖; 6.64mmol, Sigma-Aldrich)를 가하였다. 혼합물을 100㎖ 고압 마이크로파 반응 용기(MicroSYNTH Model HTR-300/6 S)에 밀봉하고, 마이크로파 반응기(MicroSYNTH)에 놓고, 교반하면서 150℃까지 데운 후, 30분 동안 그 온도에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시킨 후, 실리카 상에 농축하여, 100%:0% EtOAc:MeOH 내지 0%:100% EtOAc:MeOH로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피되는 잔사를 제공하였다. 생성물 분획을 결합하고, 감압하 농축 건고하여 흰색 고체로서 화학식 EA 의 화합물 120㎎을 제공하였다(수율 10%).
화학식 EA 의 화합물인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[f][1,3,5]트 리아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 EA : δH (400 ㎒, DMSO-d6): 10.92 (1H, s), 10.24 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.00 (3H, s), 4.62 (1H, m), 3.42 (3H, m ), 3.29 (2H, m), 2.85 (2H, q), 1.99 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.70 (4H, m), 1.48 (8H, m); LC/MS (100.0%, tr = 4.958 min), m/z = 371.2 [M + H]+ (Calc: 370.5).
실시예 14
Figure 112009049868413-PCT00180
4-클로로-2-니트로아닐린( FA , 1.726g, 10mmol, Sigma-Aldrich), 디-tert-부틸 디카보네이트([BOC]2O, 20mmol, Sigma-Aldrich) 및 THF(34㎖) 중의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, catalytic amount, Sigma-Aldrich)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔사를 1:9 EtOAc:n-헥산 내지 1:4 EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로서 화학식 FB 의 화합물을 제공하였다(수율>99%).
화학식 FB 의 화합물의 동일성은 1H NMR를 이용하여 확인되었다.
화합물 FB : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 8.06 (1H, d, J=4㎐), 7.60 (1H, dd, J=8㎐, J=4㎐), 7.27 (1H, d, J=4㎐), 1.41 (18H, s).
화학식 FB 의 화합물(3.70g, 9.9mmol) 및 메탄올 (40㎖)의 혼합물에, K2CO3(29.7mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)로 급냉(quenching)시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 약 7 내지 약 8의 범위 내로 pH를 조절하고, EtOAc로 추출하고, 식염수(brine)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 잔사를 1:19 EtOAc:n-헥산 내지 3:17 EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 황색 고체로서 화학식 FC 의 화합물을 제공하였다(수율 90%).
화학식 FC 의 화합물인 tert-부틸 4-클로로-2-니트로페닐카바메이트의 동일성 은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 FC : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 9.59 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=8㎐), 8.18 (1H, d, J=4㎐), 7.55 (1H, dd, J=8㎐, J=4㎐), 1.54 (9H, s).
화학식 FC 의 화합물(1.00g, 3.67mmol), 탄소 상의 2% 팔라듐(200㎎) 및 메탄올(20㎖)의 혼합물을 수소 분위기하에서, 약 25℃의 온도에서 교반하였다. CELITE를 통하여 여과하고, EtOAc로 필터 패드를 세척한 후, 여과액을 감압하 농축하고, 1:4 EtOAc:n-헥산 내지 1:1 EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로서 화학식 FD 의 화합물을 제공하였다(수율 94%).
화학식 FD 의 화합물인 tert-부틸 2-아미노-4-클로로페닐카바메이트의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FD : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.18 (1H, d, J=8㎐), 6.86 (1H, d, J=4㎐), 6.80 (1H, dd, J=8㎐, J=4㎐), 6.25 (1H, s), 1.50 (9H, s); LC/MS, m/z = 243.0 [M + H]+ (Calc: 242.7).
화학식 FD 의 화합물(840㎎, 3.46mmol), 화학식 BA 의 화합물(5.54mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(10.4mmol), 아세트산(3.46mmol), 및 클로로포름(30㎖)의 혼합물을 약 25℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으 로 급냉(quenching)시킨 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 잔사를 3:17 EtOAc:n-헥산 내지 3:7 EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로서 화학식 FE 의 화합물을 제공하였다(수율 56%).
화학식 FE 의 화합물인 tert-부틸 4-클로로-2-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일아미노)페닐카바메이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 FE : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.15 (1H, d, J=8Hz), 6.66 (1H, s), 6.65 (1H, s ), 5.98 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.23 (1H, m), 2.84-2.70 (3H, m), 2.42 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.92-1.39 (24H, m).
1,4-디옥산(8㎖) 중의 화학식 FE 의 화합물(844mg, 1.93mmol)의 현탁액에, 1,4-디옥산(19.3mmol) 중의 4N HCl in 1,4-디옥산 (19.3mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 감압하 농축한 후, 혼합물을 28% 수성 암모니아로 중화시켜 pH를 약 13 내지 약 14의 범위 내로 조절하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 감압하 농축하여, 갈색 고체로서 화학식 FF 의 화합물을 제공하였다(수율>99%).
화학식 FF 의 화합물인 5-클로로-N 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)벤젠-1,2-디 아민의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 FF : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 6.63-6.58 (3H, m ), 5.98 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.22 (2H, m), 2.85-2.83 (2H, m), 2.44 (1H, d, J=12㎐), 2.41 (2H, t, J=12㎐), 2.08 (2H, d, J=12㎐), 1.83-1.45 (17H, m).
화학식 FF 의 화합물(168㎎, 0.5mmol) 및 메틸렌 클로라이드(3㎖)의 혼합물에, 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.55mmol, Sigma-Aldrich) 및 메틸렌 클로라이드(1.5㎖)의 혼합물을 0℃의 온도에서 10분에 걸쳐 적하하여 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시킨 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여 오일을 제공하였다. 오일을 97%:3% CHCl3:MeOH 내지 90%:10% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 황색 비정질 고체로서 화학식 FG 의 화합물 181㎎을 제공하였다(수율 86%).
화학식 FG 의 화합물인 메틸 2-(4-클로로-2-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일아미노)페닐아미노)-2-옥소아세테이트의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FG : 1H NMR: δH (300 ㎒, CDCl3): 8.80 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.7㎐), 6.79 (1H, d, J=8.7㎐), 6.69 (1H, d, J=2.4㎐), 3.98 (3H, s), 3.40- 2.83 (7H, m), 2.84-1.45 (17H, m); LC/MS, m/z = 421.8 [M + H]+ (Calc: 422.0).
화학식 FG 의 화합물(259㎎, 0.614mmol) 및 에탄올(6㎖)의 혼합물에, 소듐 메톡사이드(133㎎, 2.46mmol, Sigma-Aldrich)를 약 25℃의 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 가열한 후, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하 농축한 후, 1N 수성 HCl을 가하여 pH를 약 2 내지 약 3의 범위 내로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 메탄올로 세척한 후, 50℃에서 감압하 건조하여, 무색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 45 의 하이드로클로라이드 171㎎을 제공하였다(수율 65%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 45 인 7-클로로-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 45 : 1H NMR: δH (300 ㎒, MeOD): 7.78 (1H, d, J=1.8㎐), 7.25 (1H, dd, J=2㎐, J=8.7㎐), 7.18 (1H, d, J=8.7㎐), 4.77 (1H, m), 3.60-3.37 (6H, m), 3.32-3.10 (3H, m), 2.09-1.48 (15H, m); LC/MS (97%, tr = 2.09 min), m/z = 390.0 [M + H]+ (Calc: 389.9).
실시예 15
Figure 112009049868413-PCT00181
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 46 은, 4-클로로-2-니트로아닐린 대신에 4-브로모-2-니트로아닐린(Sigma-Aldrich)이 이용된 점을 제외하고는 실시예 14의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 45 와 유사한 방식으로 제조되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 46 인 7-브로모-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 46 : 1H NMR: δH (300 ㎒, MeOD): 7.88 (1H, d, J=1.8㎐), 7.38 (1H, dd, J=1.8㎐, J=8.7㎐), 7.13 (1H, d, J=8.7㎐), 4.81 (1H, m), 3.60-3.34 (6H, m), 3.25-3.10 (3H, m), 1.48-2.12 (15H, m); LC/MS (97%, tr = 2.10 min), m/z = 435.9 [M + H]+ (Calc: 434.4).
튜브 내의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 46 의 하이드로클로라이드(120㎎, 0.25mmol, 1eq.), 모르폴린(0.61mmol, 2.4eq., Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(Pd2(DBA)3, 0.013mmol, 0.05eq., Sigma-Aldrich), (2-비페닐)-디시클로헥실포스핀(BDCHP, 0.013mmol, 0.05eq., Sigma-Aldrich) 및 DMF(3㎖)의 혼합물에, 리튬 헥사메틸디실라지드(lithium hexamethyldisilazide)(LHMDS, 1.15mmol, 4.6eq., Sigma-Aldrich)의 1mol/ℓ THF 용액을 약 25℃의 온도에서 가하고, 튜브를 밀봉하였다. 이후, 마이크로파 조사(microwave irradiation) 하에, 반응 혼합물을 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물에 2N HCl(0.5㎖)을 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 감압하 농축한 후, 수득된 검은 색 오일을 90%:10% EtOAc:MeOH 내지 70%:30% EtOAc:MeOH의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 황색 고체를 제공하였다. 고체를 MeOH:EtOAc로 재결정화하여, 흐린 황색 고체로서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 47 을 제공하였다(수율 38%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 47 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-7-모르폴리노퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 47 : 1H NMR: δH (300 ㎒, CD3OD): 7.12-7.09 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J=2.4㎐, J=8.7㎐), 4.88 (1H, m), 3.86 (4H, t, J=4.5㎐), 3.17 (4H, t, J=4.5㎐), 3.02-2.99 (2H, m), 2.84-2.74 (4H, m), 2.58-2.50 (2H, m), 1.89-1.54 (15H, m); LC/MS, m/z = 441.0 [M + H]+ (Calc: 440.6).
실시예 16
Figure 112009049868413-PCT00182
화학식 GA 의 화합물은, 4-클로로-2-니트로아닐린 대신에 4-브로모-2-니트로아닐린을 이용한 점을 제외하고는 실시예 14의 화학식 FE 의 화합물과 유사한 방식으로 제조되었다.
화학식 GA 의 화합물(300㎎, 0.624mmol), 피리딘(1.25mmol), 및 메틸렌 클로라이드(8㎖)의 혼합물에, 메틸렌 클로라이드(2㎖) 중의 에틸 3-클로로-3-옥소프로 파노에이트(0.66mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물을 0℃의 온도에서 10분에 걸쳐 적하하여 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물로 급냉하고 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 수득된 오일을 3:97 EtOAc:n-헥산 내지 1:4 EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 무색 비정질 고체로서 화학식 GB 의 화합물 166㎎을 제공하였다(수율 44%).
화학식 GB 의 화합물인 에틸 3-((5-브로모-2-(tert-부톡시카르보아미노)페닐)(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 동일성은 1H NMR를 이용하여 확인되었다.
화합물 GB : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO): 8.84 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=8.4㎐), 7.58 (1H, d, J=8.5㎐), 7.26 (1H, d, J=4㎐), 4.21 (1H, m), 3.99 (2H, q, J=8㎐), 2.97 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.44 (1H, s), 2.15 (2H, m), 1.77-1.32 (14H, m), 1.14 (3H, t, J=8㎐).
화학식 GB 의 화합물(160㎎, 0.27mmol) 및 1,4-디옥산(3㎖)의 혼합물에, 1,4-디옥산(5.4mmol) 중의 4N HCl을 약 25℃의 온도에서 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 물로 급냉시킨 후, 혼합물을 28% 수성 암모니아로 중화하여 pH를 약 13 내지 약 14로 조절하였다. 이후, 추출을 위하여 클로 로포름이 이용된 후, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 수득된 오일을 97%:3% CHCl3:MeOH 내지 90%:10% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 비정질 고체로서 화학식 GC 의 화합물 30㎎을 제공하였다(수율 23%).
화학식 GC 의 화합물인 에틸 3-((2-아미노-5-브로모페닐)(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 GC : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.25 (1H, d, J=8㎐), 7.07 (1H, d, J=2㎐), 6.65 (1H, d, J=8㎐), 4.11 (2H, q, J=8㎐), 3.99 (1H, s), 3.13 (2H, s), 2.95-2.23 (7H, m), 2.02-1.38 (14H, m), 1.22 (3H, t, J=8㎐); LC/MS, m/z = 496.0 [M + H]+ (Calc: 494.5).
에탄올(4㎖) 중의 화학식 GC 의 화합물(65㎎, 0.13mmol)의 혼합물에, 소듐 메톡사이드(28㎎, 0.53mmol)를 약 25℃의 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열한 후, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하 농축한 후, 얻어진 오일을 예비 박막 크로마토그래피(TLC, 10:1:0.1 CHCl3:MeOH:수성 암모니아로 용리됨)에의하여 크로마토그래피하여, 무색 비정질 고체를 제공하였다. 이 고체에 1,4-디옥산 중의 4N HCl를 가하였다. 수득된 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔사를 감압하 50℃에서 건조하여, 무색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 48 의 하이 드로클로라이드 50㎎을 제공하였다(수율 79%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 48 인 8-브로모-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 48 : 1H NMR: δH (300 ㎒, MeOD): 7.67 (1H, d, J=2.4㎐), 7.50 (1H, dd, J=2.4㎐, J=8.4㎐), 7.14 (1H, d, J=8.4㎐), 4.22 (1H, m), 3.59-3.02 (8H, m), 2.65 (2H, m), 2.20-1.41 (15H, m); LC/MS (98%, tr = 2.05 min), m/z = 449.9 [M + H]+ (Calc: 448.4).
실시예 17
Figure 112009049868413-PCT00183
시클로옥틸아민( HA , 155g, 1218.5mmol, Sigma-Aldrich)을 아세토니트릴 (500㎖)에 용해시켰다. 메틸 아크릴레이트( HB , 470g, 5460mmol, Sigma-Aldrich)를 가한 후, 비스무스 트리플레이트(bismuth triflate)(15g, Sigma-Aldrich)를 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류하 가열하였다. 혼합물을 감압하 농축하고, 헥산으로 용리된 후 10:1 헥산:EtOAc로 용리되는 플래쉬 실리카로 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 화학식 HC 의 화합물 360g을 제공하였다(수율>99%).
화학식 HC 의 화합물인 디메틸 3,3'-(시클로옥틸아자네디일)디프로파노에이트(3,3'-(cyclooctylazanediyl)dipropanoate)의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 HC : 1H NMR: δ (400 ㎒, CDCl3): 3.68 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=10㎐), 2.65 (1H, m), 2.40 (2H, t, J= 10㎐), 1.75-1.35 (14H, m).
화학식 HC 의 화합물(100g, 334mmol)을 무수 톨루엔(2ℓ)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각하였다. 소듐 tert-부톡사이드(41.7g, 434.2mmol, Sigma-Aldrich)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC/MS가 화학식 HC 의 화합물의 약 10~20%가 잔류하는 것을 나타낼 때, 소듐 tert-부톡사이드의 추가적 부분(10g)을 가하고, 추가적인 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물(2ℓ)에 붓고, 유기상을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(1ℓ)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 및 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였으며, 이는 5:1 헥산:EtOAc로 용리되는 플래쉬 실리카에 의하여 크로마토그래피되어, 방치시에 천천히 응고되는 황색 오일로서 화학식 HD 의 화합물 60g을 제공하였다(수율 68%).
화학식 HD 의 화합물인 메틸 1-시클로옥틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트의 동일성은 TLC를 이용하여 확인되었다.
화합물 HD : TLC (SiO2) 5:1 헥산:EtOAc: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.25, .
화학식 HD 의 화합물(20g, 75.4mmol) 및 o-페닐렌디아민(16.29g, 150.8mmol)을 톨루엔(200ℓ)에 용해시켰다. 아세트산(1㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 물을 공비 제거(azeotropic removal)하면서 환류 하 가열하였다. 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 100:2 EtOAc:AcOH로 용리된 후 100:2:5 EtOAc:AcOH:MeOH로 용리되는 플래쉬 실리카에 의하여 크로마토그래피하여, 오렌지색 검(gum)을 제공하였다. 검을 에틸아세테이트(400㎖)에 용해시키고, 중화될 때까지 즉, 7을 넘는 pH를 가질 때까지, 포타슘 카보네이트/물로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 방치 시에 결정화되는 오렌지색 검을 제공하였다. 1:10 헥산:디에틸 에테르(200㎖)로 가루로 빻음(trituration)으로써, 담황색(buff-colored) 고체로서 화학식 HE 의 화합물 17g을 제공하였다(수율 63%).
화학식 HE 의 화합물인 메틸 4-(2-아미노페닐아미노)-1-시클로옥틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 HE : 1H NMR: δ (400 ㎒, CDCl3): 9.8 (1H, s), 7.05 (1H, t, J=10㎐), 6.95 (1H, d, J=10㎐), 6.75-6.65 (2H, m), 3.85 (2H, bs), 3.70 (3H, s), 3.32 (2H, s), 2.72 (1H, m), 2.50 (2H, t, J=10㎐), 2.25 (2H, t, J=10㎐), 1.80-1.40 (14H, m).
실시예 18
Figure 112009049868413-PCT00184
실시예 17에서 제조된 화학식 HE 의 화합물(11g, 30.77mmol)을 디클로로메탄(2ℓ)에 용해시키고, 찬, -78℃의 디클로로메탄(6ℓ) 중의 옥살릴 디클로라이드(2.86㎖, 33.85mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물에 3시간에 걸쳐 적하하여 가하였다. 이후, 18시간에 걸쳐 교반하면서, 수득된 혼합물을 약 25℃의 온도로 데웠다. 혼합물을 감압하 농축시키고, 잔사를 400:10:1 EtOAc:MeOH:암모니아로 용리되는 ㅍ플래쉬 실리카에 의하여 크로마토그래피하여, 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 디에틸에테르(30㎖)로 가루로 빻아(triturated), 밝은 황색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 49 4.0g을 제공하였다(수율 32%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 49 인 메틸 1-시클로옥틸-4-(2,3-디옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트의 동일성은 1H NMR에 의하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 49 : 1H NMR: δ (400 ㎒, CDCl3): 10.7 (1H, bs), 7.28 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.05 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.50 (3H, m), 2.90 (3H, m), 2.50 (2H, m), 1.90-1.40 (14H, m).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 49 (100㎎, 0.24mmol)을 메탄올(1㎖)에 용해시켰다. 분쇄된 소듐 하이드록사이드(50㎎, 1.21mmol)를 물(0.3㎖)에 용해시키고, 메탄올에 가한 후, 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(3㎖)로 세척하고, 감압하 농축하여 담황색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 50 105㎎을 제공하였다(수율>99%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 50 인 메틸 1-시클로옥틸-4-(2,3-디옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실산 소듐염의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 50 : 1H NMR: δ (400 ㎒, (CD3)2SO): 7.00 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.77 (1H, m), 3.40 (1H, m), 2.65 (4H, m), 2.20 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.80-1.40 (14H, m).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 49 (100㎎, 0.24mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 DMF(2㎖)에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드(95%, Sigma-Aldrich)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열한 후, 교반하면서 50℃로 냉각하였다. 아이오도메탄(18㎕, 0.292mmol, Sigma-Aldrich)를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, LC/MS는 75%보다 큰 변환(conversion)을 나타내었다. 혼합물을 디에틸 에테르(100㎖)와 1M 포타슘 카보네이트(100㎖) 사이에서 분배시키고, 유기상을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여 잔사를 제공하였다. 잔사를 1:1 EtOAc:헥산으로 용리된 후, 100:100:10:1 EtOAc:헥산:MeOH:암모니아로 용리되는 플래쉬 실리카에 의하여 크로마토그래피하여, 황색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 51 35㎎을 제공하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 51 인 메틸 1-시클로옥틸-4-(4-메틸-2,3-디옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트의 동일성은 1H NMR 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 51 : 1H NMR: δ (400 ㎒, CDCl3): 7.25 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.12 (1H, m), 3.70 (3H, S), 3.56 (2H, m), 3.50 (3H, s), 2.85 (1H, m), 2.50 (2H, m), 1.80 (4H, m), 1.70-1.45 (10H, m); TLC (SiO2 ) 100:100:10:1 EtOAc:헥산:MeOH:암모니아: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.22.
실시예 19
Figure 112009049868413-PCT00185
화학식 IB 의 화합물인 (브로모메틸)벤젠(6.5g, 38mmol, Sigma-Aldrich)을, 아세톤(100㎖) 중의, 화학식 IA 의 화합물, (1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (5g, 36mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물에, 약 25℃의 온도에서 30분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 2시간 동안 38℃의 온도에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 여과하고, 헥산(각 세척에 있어서 10㎖)으로 2번 세척하여, 흰색 고체로서 화학식 IC 의 화합물 10g을 제공하였다(수율 85%).
화학식 IC 의 화합물인 (1R,5S)-8-벤질-8-메틸-3-옥소-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드(5g, 16.1mmol)를 40㎖ 에탄올 및 20㎖ 물과 혼합하였다. 이 혼합물을 화학식 HA의 화합물(2.0g, 16mmol) 및 에탄올(150㎖) 중의 K2CO3(0.2g, 1.4mmol)의 혼합물에 70℃에서, 30분에 걸쳐 가하였다. 70℃에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각하고 농축하였다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 클로로포름(각각의 추출에 있어서 100㎖)으로 3번 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수(50㎖)로 세척하고, 농축하여, 화학식 ID 의 화합물 3.5g을 제공하였다(수율 92%).
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(50mmol)를, 약 25℃의 온도에서, 화학식 ID 의 화합물인 (1R,5S)-8-시클로옥틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (3g, 12.8mmol), 및 100㎖ 메틸렌 클로라이드 중의 o-페닐렌디아민 (3g, 27.8mmol)의 혼합물에 가하였다. 이후, 아세트산 3㎖를 가하였다. 수득된 혼합물을 약 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이후, 메탄올(2㎖) 및 물(25㎖)을 가하고, 혼합물을 28% 수성 암모니아로 중화하여 pH를 약 8로 조절하였다. 유기상을 분리하고, 식염수(10㎖)로 세척하고, 농축하고, 10:1:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 갈색 오일로서, 화학식 IE 의 화합물 및 화학식 IF 의 화합물의 혼합물 2.8g을 제공하였다(수율 68%).
화학식 IE 의 화합물인 N 1-((1R,3r,5S)-8-시클로옥틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민의 동일성은 TLC를 이용하여 확인되엇다.
화합물 IE : TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.6.
화학식 IF 의 화합물인 N 1-((1R,3s,5S)-8-시클로옥틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민의 동일성은 TLC를 이용하여 확인되었다.
화합물 IF : TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.4.
20㎖ 디에틸 옥살레이트(Sigma-Aldrich) 중의 상기 갈색 오일(0.3g, 화학식 IE 의 화합물 및 화학식 IF 의 화합물 함유)의 혼합물을 16시간 동안 140℃로 가열하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2N 수성 NaOH 30㎖ 및 식염수(20㎖)로 세척하고, 농축하고, 5:5:0.5:0.5 EtOAc:헥산:MeOH:TEA로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 각각 흰색 고체로서, 각각 60㎎ 및 20㎎의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 52 및 53 을 각각 제공하였다(수율 각각 18% 및 6%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 52 인 1-((1R,3r,5S)-8-시클로옥틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR, LC/MS 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 52 : 1H NMR: δH (400 M㎒, (CD3OD+CDCl3)): 7.51 (1H, d, J=7.9㎐), 7.11-7.21 (m, 3H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 2.9 (br, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.06-2.26 (m, 6H), 1.72-1.96 (m, 6H), 1.32-1.62 (m, 8H); LC/MS (100%, tr = 4.988 min), m/z = 382.4 [M + H]+ (Calc: 381.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.5.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 53 인 1-((1R,3s,5S)-8-시클로옥틸-8-아자비시클로[3.2.1]octan-3-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR, LC/MS 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 53 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3OD+CDCl3)): 7.62 (br, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 4.95 (br, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.36 (br, 1H), 2.91-2.98 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 1.42-1.96 (m, 18H); LC/MS (100%, tr = 4.718 min), m/z = 382.2 [M + H]+ (Calc: 381.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.45.
실시예 20
실시예 19와 유사한 방식으로, 하기 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물을 이전에 합성된 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112009049868413-PCT00186
헤테로치환 피페리딘 화합물 54 및 55 을, 디에틸 옥살레이트 대신에, 말로닐 디클로라이드가 실시예 19에서 이용된 점을 제외하고는, 화학식 IE 및 IF 의 화합물로부터 제조하였다.
헤테로치환 피페리딘 화합물 54 인 1-((1R,3r,5S)-8-시클로옥틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은1H NMR, LC/MS 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 54 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3OD+CDCl3)): 7.38-7.42 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.36 (1H, d, J=12.4㎐), 3.07 (d, 1H, J=12.3㎐), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 3H), 1.96-2.02 (m, 3H), 1.44-1.82 (m, 16H); LC/MS (100%, tr = 5.054 min), m/z = 396.3 [M + H]+ (Calc: 395.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.7.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 55 인 1-((1R,3s,5S)-8-시클로옥틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR, LC/MS 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 55 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3OD+CDCl3)): 7.38-7.42 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.36 (1H, d, J=12.4㎐), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.07 (d, 1H, J=12.3㎐), 2.45-2.58 (m, 1H), 1.44-1.84 (m, 18H); LC/MS (98.6%, tr = 5.000 min), m/z = 396.3 [M + H]+ (Calc: 395.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.5.
Figure 112009049868413-PCT00187
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 56 및 57 을, 각각 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 56 및 57 을 제조하기 위하여 이용된 화학식 JA 및 JB 의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 IA 의 화합물 대신에 9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-온(Pseudo-Pelletierine, obtained from Oakwook Products, Inc., West Columbia, SC)이 이용된 점을 제외하고는 실시예 19의 방법에 따라 제조하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 56 인 1-((1R,3r,5S)-9-시클로옥틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR, LC/MS 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 56 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3OD+CDCl3): 7.5-7.55 (m, 1H), 7.2-7.26 (m, 3H), 5.08 (br, 1H), 3.52-3.6 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.48-1.82 (m, 17H), 1.12-1.2 (m, 2H); LC/MS (97.9%, tr = 4.450 min), m/z = 396.3 [M + H]+ (Calc: 395.5); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.62.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 57인 1-((1R,3s,5S)-9-시클로옥틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR, LC/MS 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 57 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3OD+CDCl3): 7.72 (br, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 5.8 (br, 1H), 4.53 (br, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 3H), 1.52-1.86 (m, 19H), 1.12-1.2 (m, 2H); LC/MS (97%, tr = 4.936 min), m/z = 396.3 [M + H]+ (Calc: 395.5); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.3.
Figure 112009049868413-PCT00188
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 58 및 59 를, 화학식 JA 및 JB 의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 IA 의 화합물 대신에 9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-온이 이용된 점을 제외하고는, 실시예 10의 방법에 따라 제조하였다. 이후, 실시예 2와 유사한 방식으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 58 및 59 을 말로닐 디클로라이드 및 각각 화학식 JA 및 JB 의 화합물로부터 제조하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 58 인 1-((1R,3r,5S)-9-시클로옥틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR, LC/MS 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 58 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3OD+CDCl3)): 7.46-7.50 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.44-3.64 (m, 2H), 3.3-3.33 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 4H), 1.35-1.75 (m, 20H); LC/MS (100%, tr = 5.299 min), m/z = 410.2 [M + H]+ (Calc: 409.6); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.71.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 59 인 1-((1R,3s,5S)-9-시클로옥틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 LC/MS 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 59 : LC/MS (184%, tr = 5.116 min), m/z = 410.2 [M + H]+ (Calc: 409.6); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.18.
실시예 21
Figure 112009049868413-PCT00189
화학식 KA 의 화합물인 메틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-8-카르복실레이트를 N. Ctamer, S. Laschat, A. Baro and W. Frey, Synlett 2175-2177 (2003)의 방법에 의하여 제조하였다.
화학식 KA 의 화합물(1.0g, 5.5mmol), o-페닐렌디아민(1.2g, 11mmol), NaB(OAc)3H(2.5g, 12.5mmol) 및 40㎖ DCE 중의 아세트산(0.7g, 11mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서, 36시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물의 온도가 25℃를 넘지 않도록 메탄올(1㎖)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 세척하고, DCM(각각의 추출에 있어서 20㎖)로 3번 추출하고, 감압하 농축하고, 10:3 EtOAc:MeOH로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 화학식 KB 의 화합물 및 화학식 KC 의 화합물의 혼합물을 제공하였다.
40㎖ 디에틸 옥살레이트 중의 화학식 KB 의 화합물 및 화학식 KC 의 화합물의 혼합물을 16시간 동안 150℃로 가열하고, 고체를 여과하여 제거하고, 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔사를 10:3 EtOAc:MeOH로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 화학식 KD 의 화합물 및 화학식 KE 의 화합물의 혼합물을 제공하였다.
아이오도트리메틸실란(TMSI, 0.2㎖, Sigma-Aldrich)을, 25℃의 온도에서, 10㎖ 무수 DCM 중의 화학식 KD 의 화합물 및 화학식 KE 의 화합물의 혼합물(110㎎, 0.4mmol)에 가하였다. 이후, 반응 혼합물을 가열하고 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 아세트산(0.2㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 감압하 농축시켜, 갈색 고체로서 화학식 KF 의 화합물 및 화학식 KG 의 화합물의 혼합물을 제공하였다.
화학식 KF 의 화합물 및 화학식 KG 의 화합물의 혼합물을 아세토니트릴(4㎖)에 가하였다. 3-브로모-시클로옥텐(KH, 100㎎, 0.5mmol, M. Sellen et al., J. Org. Chem. 56: 835 (1991)의 방법에 따라 제조됨), TEA(0.1㎖), 포타슘 아이오다이드(20㎎), 및 포타슘 카보네이트(0.4g)의 혼합물을 아세토니트릴에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 물(10㎖)을 반응 혼합물에 가하고, DCM(각각의 추출에 있어서 10㎖)으로 3번 추출 하고, 감압하 농축하고, 10:1:0.1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 각각 흰색 고체로서 20㎎ 및 14㎎의 2종의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 60 및 61 을 제공하였다(수율 각각 15% 및 11%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 60 인 (Z)-1-(8-(시클로옥트-2-엔일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR, LC/MS 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 60 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3OD+CDCl3)): 7.83 (1H, d, J=8.3㎐), 7.21-7.28 (m, 3H), 6.32-6.41 (m, 2H), 6.02-6.08 (m, 2H), 5.72-5.8 (m, 1H), 4.44-4.64 (m, 3H), 2.42-2.54 (m, 3H), 2.02-2.14 (m, 3H), 1.54-1.78 (m, 5H), 1.28-1.36 (m, 3H); LC/MS (100%, tr = 4.977 min), m/z = 378.1 [M + H]+ (Calc: 377.5); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.51.
가교에 대하여 트랜스-H1인 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 60 의 상대적인 구조는 2D NMR 분광법(spectrometry)에 근거하여 지정되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 61 인 (Z)-1-(8-(시클로옥트-2-엔일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR, LC/MS 및 TLC을 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 61 : 1H NMR: δH (400 ㎒, (CD3OD+CDCl3)): 7.52-7.56 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.28-6.34 (m, 2H), 5.84-5.92 (m, 1H), 5.32-5.43 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.1-4.14 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 3H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.22-1.35 (m, 5H); LC/MS (100%, tr = 4.777 min), m/z = 378.1 [M + H]+ (Calc: 377.5); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)으로 0.23.
가교에 대하여 시스-H1인 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 61 의 상대적 구조는 2D NMR 분광법(spectrometry)에 근거하여 지정되었다.
실시예 22
Figure 112009049868413-PCT00190
THF(100㎖) 중의 N,N-디이소프로필아민(6.81㎖, 48.6mmol)을, 0℃의 온도에서, THF(30.4㎖, 48.6mmol) 중의 1.6N n-부틸 리튬(Sigma-Aldrich)의 혼합물에 적하하여 가하였다. 수득된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. -78℃의 온도로 냉각한 후에, THF(50㎖) 중의 화학식 LA 의 화합물(1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트, 10.0g, 38.9mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물을 30분에 걸쳐 적하하여 가하였다. 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, THF(30㎖) 중의 메틸 아이오다이드(4.84㎖, 77.7mmol)의 혼합물을 -78℃에서 적하하여 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 약 25℃의 온도로 데웠다. 포화 수성 NH4Cl로 급냉시킨 후, 혼합물을 THF와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 생성물을 0%:100% EtOAc:헥산 내지 50%:50% EtOAc:헥산의 기울기로 크로마토그래피하고(COMBIFLASH), 감압하 농축한 후에, 흐린 황색 고체로서 화학식 LB 의 화합물 8.10g을 제공하였다(수율 76.8%).
화학식 LB 의 화합물인 1-tert-부틸 4-에틸 4-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 LB : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 4.16 (2H, q, J=7.1㎐), 3.76 (2H, br), 2.95-3.01 (2H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.32-1.43 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.20 (3H, s).
메탄올(30㎖)/H2O(20㎖) 중의 화학식 LB 의 화합물(4.10g, 15.1mmol) 및 리튬하이드록사이드(2.17g, 90.6mmol)를 16시간 동안 25℃의 온도에서 교반하였다. 증발 건고시킨 후에, 잔사를 DCM과 식염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 흰색 고체로서 화학식 LC 의 화합물 3.38g을 제공하였다(수율 92.0%).
화학식 LC 의 화합물인 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 LC : 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 3.60-3.70 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m)2.05-2.08 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.36-1.45 (2H, m), 1.27 (3H, m); LC/MS (100%, tr = 2.500 min), m/z = 266.1 [M + Na]+ (Calc: 243).
화학식 LC 의 화합물(2.00g, 8.22mmol) 및 톨루엔(20㎖) 중의 TEA(1.72㎖, 12.3mmol)의 혼합물에, 약 25℃의 온도에서, 화학식 LD 의 화합물(디페닐포스포릴아자이드("DPPA"), 2.42㎖, 11.2mmol, Sigma-Aldrich)를 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 증발 건고시킨 후에, 잔사를 EtOAc와 1N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 0%:100% EtOAc:헥산 내지 50%:50% EtOAc:헥산의 기울기로 크로마토그래피하고(COMBIFLASH), 감압하 농축시켜, 무색 오일로서 화학식 LE 의 화합물 2.00g을 제공하였다(수율 70.1%).
화학식 LE 의 화합물인 tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 LE : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.30-7.39 (5H, m), 5.06 (2H, s), 4.61 (1H, brs), 3.66 (2H, m), 3.12-3.17 (2H, m), 1.97 (2H, br), 1.50-1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.38 (3H, s); LC/MS (100%, tr = 2.500 min), m/z = 355 [M + Na]+ (Calc: 328).
화학식 LE 의 화합물(2.48g, 7.11mmol) 및 메탄올(20㎖) 중의 탄소 상의 10% 팔라듐(200㎎, Sigma-Aldrich)의 혼합물을 수소 분위기 하에서, 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여, 은백생의 점성 오일로서 화학식 LF 의 화합물 1.37g을 제공하였다(수율 90.2%).
화학식 LF 의 화합물인 tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 LF : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 3.47-3.49 (4H, m), 1.47-1.61 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.31-1.42 (2H, m), 1.15 (3H, s).
화학식 LF 의 화합물(1.37g, 6.41mmol), 화학식 LG 의 화합물(2-플루오로-1-니트로벤젠, 2.71㎖, 25.6mmol, Sigma-Aldrich) 및 DMSO(10㎖) 중의 포타슘 카보네이트(4.43g, 32.1mmol)의 혼합물을 24시간 동안 80℃의 온도에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 0%:100% EtOAc:헥산 내지 50%:50% EtOAc:헥산의 기울기로 크로마토그래피하고(COMBIFLASH), 감압하 농축하여, 흐린 황색 오일로서 화학식 LH 의 화합물 2.03g을 제공하였다(수율 94.4%).
화학식 LH 의 화합물인 tert-부틸 4-메틸-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 LH : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 8.41 (1H, br), 8.20 (1H, dd, J=8.6㎐, 1.7㎐), 7.36-7.40 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.8㎐, 0.9㎐), 6.62-6.66 (1H, m), 3.77-3.79 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.46 (9H, s); LC/MS (100%, tr = 3.410 min), m/z = 358.1 [M + Na]+ (Calc: 335).
DCM(10㎖) 중의 화학식 LH 의 화합물(3.02g, 9.00mmol)의 혼합물에, 0℃의 온도에서 디에틸 에테르(30㎖, 30mmol) 중의 1N HCl을 가하였다. 혼합물을 20시간 동안 약 25℃의 온도로 데웠다. 혼합물을 감압하 농축하여 흐린 황색 고체를 제공하였다. 상기 고체 및 DCM(25㎖) 중의 TEA (4.39㎖, 31.5mmol)의 혼합물에, 0℃의 온도에서 트리플루오로아세트산 무수물(TFFA, 1.40㎖, 9.90mmol, Sigma-Aldrich)을 가하였다. 45분 동안 0℃에서 교반한 후, 0.70㎖의 추가적인 TFFA를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 5분 동안 0℃에서 더 교반한 후, DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 오렌지색 고체로서 화학식 LI 의 화합물 2.80g을 제공하였다(수율 93.9%).
화학식 LI 의 화합물인 2,2,2-트리플루오로-1-(4-메틸-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일)에타논의 동일성은 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 LI : LC/MS (100%, tr = 2.933 min), m/z = 354.1 [M + Na]+ (Calc: 331).
Figure 112009049868413-PCT00191
순수한 화학식 LJ 의 화합물(에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트, 10.1㎖, 90.6mmol, Sigma-Aldrich) 중의 화학식 LI 의 화합물(1.50g, 4.53mmol)의 혼합물을 3시간 동안 65℃의 온도에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 0%:100% EtOAc:헥산 내지 50%:50% EtOAc:헥산의 기울기로 크로마토그래피하고(COMBIFLASH), 감압하 농축한 후에, 황색 오일로서 화학식 LK 의 화합물 2.80g을 제공하였다(수율 93.9%).
화학식 LK 의 화합물인 에틸 2-((4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)(2-니트로페닐)아미노)-2-옥소아세테이트의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 LK : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 8.04 (1H, ddd, J=7.8㎐, 3.2㎐, 1.8㎐), 7.61-7.70 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 4.39 (2H, q, J=7.1㎐), 3.87-3.96 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 2.49-2.53 (0.5H, m), 2.28-2.31 (0.5H, m), 1.95-2.19 (2H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 1.82 (1.5H, s), 1.77 (1.5H, m), 1.39 (3H, t, J=7.1Hz); LC/MS (100%, tr = 2.833 min), m/z = 454.1 [M + Na]+ (Calc: 431).
화학식 LK 의 화합물(1.48g, 3.43mmol) 및 EtOH(10㎖) 중의 탄소 상의 10% palladium(150㎎)의 혼합물을 수소 분위기하에서, 4시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 0%-50% EtOAc:헥산로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하고, 감압하 농축시켜, 흰색 고체로서 화학식 LL 의 화합물 723㎎을 제공하였다(수율 52.5%).
화학식 LL 의 화합물인 1-(4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 LL : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 11.54 (1H, br), 7.64 (1H, d, J=8.1㎐), 7.52 (1H, dd, J=8.1㎐, 1.5㎐), 7.27-7.30 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 3.74-3.78 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 2.71-2.81 (3H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 1.80 (3H, s); LC/MS (100%, tr =2.250 min), m/z = 378.1 [M + Na]+ (Calc: 355).
EtOH(2㎖)/H2O(0.5㎖) 중의 화학식 LL 의 화합물(331㎎, 0.93mmol)의 혼합물에, 약 25℃의 온도에서, EtOH(0.38㎖, 1.03mmol) 중의 21wt.% 소듐 에톡사이트를 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 DCM으로 세척하여 황갈색(tan) 고체를 제공하였다.
DMSO(3㎖) 중의 상기 고체의 현탁액에, 약 25℃의 온도에서, 화학식 AB의 화합물(260㎎, 1.12mmol)을 가하였다. 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, TEA (0.16㎖, 1.12mmol)를 가하였다. 혼합물을 약 25℃의 온도에서 추가적으로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 100%:0% MeOH:DCM 내지 20%:80% MeOH:DCM의 기울기로 용리되는 실리카겔 ㅋ컬럼으로 크로마토그래피하였다. 또한 예비 TLC(0%:100% MeOH:DCM 내지 20%:80% MeOH:DCM의 기울기로 용리됨)로 크로마토그래피를 더 수행하여, 흰색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 62 26.6㎎을 제공하였다(수율 6.9%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 62 인 1-(1-(1,2-디하이드로아세나프틸렌-1-일)-4-메틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 62 : 1H NMR: δH (400 ㎒, CD3OD): 7.56 (1H, d, J=8.2㎐), 7.45 (1H, d, J=8.2㎐), 7.39 (1H, d, J=6.8㎐), 7.37 (1H, d, J=6.8㎐), 7.27-7.30 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=6.8㎐), 7.11 (1H, d, J=6.8㎐), 6.82-7.03 (3H, m), 4.66-4.67 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=17.7㎐, 8.0Hz), 3.04-3.09 (1H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 2.31-2.34 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.42 (1H, m); LC/MS (100%, tr = 4.64 min), m/z = 412.2 [M + H]+ (Calc: 411).
실시예 23
Figure 112009049868413-PCT00192
DCE(15㎖) 중의, 화학식 LI 의 화합물(797㎎, 2.41mmol) 및 화학식 MA 의 화합 물(에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트, 1.51㎖, 12.0mmol)의 혼합물을 55시간 동안 70℃의 온도에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 0%:100% EtOAc:헥산 내지 50%:50% EtOAc:헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하고, 감압하 농축시킨 후, 흐린 황색 오일로서 화학식 MB 의 화합물 659㎎을 제공하였다(수율 61.5%).
화학식 MB 의 화합물인 에틸 3-((4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)(2-니트로페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다
화합물 MB : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.85-7.89 (1H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 4.31-4.38 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1㎐), 4.07-4.16 (1H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=16.0㎐, 5.4㎐), 2.85-2.88 (1H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.05 (3H, s), 1.64-1.95 (3H, m), 1.23 (3H, t, J=7.1㎐); LC/MS (100%, tr = 2.787 min), m/z = 468.1 [M + Na]+ (Calc: 445).
화학식 MB 의 화합물(659㎎, 1.59mmol) 및 EtOH(5㎖) 중의 탄소 상의 10% ㅍ팔라듐(60㎎)의 혼합물을 수소 분위기하에서, 3시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여, 무색 오일로서 화 학식 MC 의 화합물 572㎎를 제공하였다(수율 93.1%).
화학식 MC 의 화합물인 에틸 3-((2-아미노페닐)(4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 동일성은 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 MC : LC/MS (100%, tr =2.898 min), m/z = 438.1 [M + Na]+ (Calc: 415).
EtOH(2㎖) 중의 화학식 MC 의 화합물(106㎎, 0.254mmol)의 혼합물에 소듐 몇 조각(20.4㎎, 0.889mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 1시간 동안 70℃의 온도에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 혼합물을 감압하 농축하여 오렌지색 고체를 제공하였다. 상기 고체, 화학식 AB의 화합물(88.8㎎, 0.381mmol), 및 DCE(2㎖) 중의 TEA(0.078㎖, 0.559mmol)의 혼합물을 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 예비 TLC(0%:100% MeOH:DCM 내지 20%:80% MeOH:DCM의 기울기로 용리됨)로 크로마토그래피하여, 회색이 도는 흰색(off white)의 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 63 14.5㎎을 제공하였다(수율 13.4%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 63 인 1-(1-(1,2-디하이드로아세나프틸렌-1-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성 은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 63 : 1H NMR: δH (400 ㎒, CD3OD): 7.65-7.69 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.37-7.52 (4H, m), 7.15-7.36 (4H, m), 4.74-4.80 (1H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 2.74-3.00 (2H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.13-2.31 (1H, m), 1.57-1.96 (4H, m), 1.75 1(1.5H, s), 1.747 (1.5H, s); LC/MS (100%, tr = 2.064 min), m/z = 426.1 [M + H]+ (Calc: 425).
실시예 24
Figure 112009049868413-PCT00193
EtOH(2㎖) 중의 화학식 MC 의 화합물(572㎎, 1.38mmol)의 혼합물에, 약 25℃의 온도에서, 몇 조각의 소듐(111㎎, 4.82mmol)을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 70℃의 온도에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 혼합물을 감압하 농축하여 흰색 고체를 제공하였다.
상기 고체, 화학식 KH 의 화합물(252㎎, 1.33mmol), 포타슘 카보네이트(368 ㎎, 2.66mmol) 및 아세토니트릴(5㎖) 중의 포타슘 아이오다이드(23.8㎎, 0.11mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃의 온도에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 0%:100% MeOH:DCM 내지 20%:80% MeOH:DCM의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하고, 감압하 농축한 후, 흰색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 64 136㎎을 제공하였다(수율 32.0%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 64 인 (Z)-1-(1-(시클로oct-2-enyl)-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 64 : 1H NMR: δH (400 ㎒, CD3OD): 7.49-7.51 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 5.76-5.87 (1H, m), 5.30-5.39 (1H, m) 3.22-3.27 (1H, m), 2.81-2.99 (2H, brs), 2.68-2.69 (1H, m), 2.05-2.38 (5H, m), 1.59-1.95 (8H, m), 1.78 (3H, s), 1.21-1.51 (4H, m); LC/MS (100%, tr = 1.952 min), m/z = 382.2 [M + H]+ (Calc: 381).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 64 (76.7㎎, 0.20mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(20㎎) 및 메탄올(2㎖) 중의 농염산(0.05㎖)의 혼합물을 수소 분위기하에서, 3시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 여과액 을 감압하 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 1N 수성 NaOH 사이에서 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 헥산으로 가루로 빻아, 흰색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 65 572㎎을 제공하였다(수율 93.1%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 65 인 1-(1-시클로옥틸-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 65 : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.49 (1H, d, J=7.0㎐), 7.38 (1H, td, J=7.7㎐, 1.3㎐), 7.23-7.29 (2H, m), 2.79-3.14 (2H, brs), 2.50 (2H, m), 2.31-2.36 (1H, m), 2.19-2.22 (1H, m), 1.44-1.91 (19H, m), 1.77 (3H, s); LC/MS (100%, tr =1.972 min), m/z = 384.2 [M + Na]+ (Calc: 383).
실시예 25
Figure 112009049868413-PCT00194
화학식 NA 의 화합물(3-니트로피리딘-2-아민, 1.39g, 10mmol), (BOC)2O (20mmol), 및 THF(28㎖) 중의 DMAP(촉매량)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각하고 물(10㎖)로 급냉시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 3번 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축시켰다. 약 25℃의 온도에서, 수득된 황색 오일을 메탄올(33㎖)과 혼합한 후, K2CO3(30mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 2N HCl(10㎖)을 가하고, pH를 약 7 내지 약 8의 범위 내로 조절하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 3번 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 수득된 오일을 10%:90% EtOAc:n-헥산 내지 50%:50% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 황색 고체로서 화학식 NB 의 화합물을 제공하였다(수율 91%).
화학식 NB 의 화합물인 tert-부틸 3-니트로피리딘-2-일카바메이트의 동일성은 1H NMR를 이용하여 확인되었다.
화합물 NB : 1H NMR: δH (300 ㎒, CDCl3): 9.59 (1H, s), 8.72 (1H, dd, J=4.5㎐, J=1.5㎐), 8.5 (1H, dd, J=8.4㎐, J=1.5㎐), 7.14 (1H, dd, J=8.4㎐, J=4.8㎐), 1.56 (9H, s).
화학식 NB 의 화합물(2.11g, 9.07mmol) 및 메탄올(35㎖) 중의 탄소 상의 5% 팔라듐(210㎎, Sigma-Aldrich)의 혼합물을 수소 분위기 하에서, 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 혼합물을 EtOAc 및 메탄올로 세척하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 수득된 고체를 3:2 n-헥산:디에틸 에테르로 현탁시키고, 이를 여과하고 n-헥산으로 세척하여, 흐린 황색 고체로서 화학식 NC 의 화합물을 제공하였다(수율 87%).
화학식 NC 의 화합물인 tert-부틸 3-아미노피리딘-2-일카바메이트의 동일성은 1H NMR를 이용하여 확인되었다.
화합물 NC : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.76 (1H, d, J=1.5㎐), 7.10 (1H, dd, J=8.4㎐, J=1.5㎐), 6.99 (1H, dd, J=8.4㎐, J=4.8㎐), 1.52 (9H, s).
화학식 NC 의 화합물(710㎎, 3.4mmol), 화학식 BA 의 화합물(5.1mmol), NaBH(OAc)3(10.2mmol) 및 클로로포름(18㎖) 중의 AcOH(5.1mmol)의 혼합물을 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시킨 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 잔사를 5%:95% EtOAc:n-헥산로부터, 20%:80% EtOAc:n-헥산 내지 50%:50% EtOAc:n-헥산까지의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로서 화학식 ND 의 화합물을 제공하였다(수율 63%).
화학식 ND 의 화합물인 tert-부틸 3-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일카바메이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 ND : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 8.59 (1H, s), 7.60 (1H, t, J=4㎐), 7.01 (2H, d ), 4.67 (1H, d, J=8㎐), 3.25 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.35-2.30 (2H, m), 1.88-1.85 (2H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.56-1.32 (25H, m).
EtOAc(5㎖) 중의 화학식 ND 의 화합물(317㎎, 0.79mmol)의 현탁액에, 약 25℃의 온도에서, EtOAc (7.9mmol) 중의 4n HCl을 가하고, 1시간 동안 약 25℃에서 교반한 후 50℃에서 3시간 동안 더 교반하였다. 28% 수성 암모니아로 중화시킨 후, pH를 약 13 내지 약 14의 범위 내로 조절하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 3번 추출하고, 유기층을 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 갈색 고체로서 화학식 NE 의 화합물 237㎎을 제공하였다(수율>99%).
화학식 NE 의 화합물인 N 3 -(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)피리딘-2,3-디아민의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 NE : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.80 (1H, d, J=4㎐), 7.66 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=4㎐), 4.12 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.68-2.61 (6H, m), 2.43 (2H, m), 1.92-1.48 (24H, m).
메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 화학식 NE 의 화합물(168㎎, 0.79mmol)에, 0℃에서, 메틸렌 클로라이드(3㎖) 중의 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.79mmol)를 10분에 걸쳐 적하하여 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시킨 후, 혼합물을 클로로포름으로 3번 추출하였다. 이후, 유기층을 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 약 25℃의 온도에서, 수득된 오일을 EtOH(4㎖)과 혼합한 후, 혼합물을 소듐 메톡사이드(1.09mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 감압하 농축시킨 후, 수득된 오일에 물(0.5㎖) 및 2N HCl(1㎖)을 가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 90%:10% 물:MeOH로 세척하고, 12시간 동안 60℃에서 감압하 건조하여, 무색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 66 의 디하이드로클로라이드를 제공하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 66 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)피리도[3,2-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 66 : 1H NMR: δH (300 ㎒, DMSO-d6): 12.39 (1H, s), 9.8 (1H, br), 8.27 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=4.5㎐), 7.21 (1H, dd, J=4.5㎐, J=8.1㎐), 4.91 (1H, m), 3.45-3.3 (6H, m), 2.99 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.58-1.46 (11H, m); LC/MS, m/z = 357 [M + H]+ (Calc: 356.5).
메틸렌 클로라이드(30㎖) 중의 화학식 NE 의 화합물(302㎎, 1mmol)의 혼합물에, 0℃에서, 메틸렌 클로라이드(30㎖) 중의 말로닐 디클로라이드(1.5mmol)를 2시간에 걸쳐 적하하여 가하였다. 이후, 수득된 반응 혼합물을 3일 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 감압하 농축한 후, 수득된 오일을 97%:3%:0.3% 클로로포름:MeOH:28% 수성 암모니아 내지 90%:10%:0.1% 클로로포름:MeOH:28% 수성 암모니아의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 황색 비정질 고체를 제공하였다. 이 고체를 1:1 EtOAc:MeOH(2㎖)와 혼합하고, 약 25℃의 온도에서, EtOAc(0.5㎖) 중의 4N HCl에 가하여, 흰색 침전물을 제공하였다. 침전물을 여과하고, 9:1 디에틸 에테르:MeOH로 세척하였다. 수득된 무색 고체는 12시간 동안 60℃에서 감압하 건조시켜, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 67 의 디하이드로클로 라이드 60㎎을 제공하였다(수율 14%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 67 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-1H-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 67 : 1H NMR: δH (300 ㎒, CD3OD): 8.36 (1H, dd, J=1.5㎐, J=4.8㎐), 7.97 (1H, dd, J=8.1㎐, J=1.5㎐), 7.37 (1H, dd, J=8.1㎐, J=4.8㎐), 4.23 (1H, m), 3.53-3.42 (4H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.78 (2H, m), 2.14-1.54 (16H, m); LC/MS, m/z = 371.0 [M + H]+ (Calc: 370.4).
실시예 26
Figure 112009049868413-PCT00195
0℃에서, 10㎖ 무수 메틸렌 클로라이드 중의 4-메톡시벤조일 클로라이드 (3.03g, 17.8mmol, Sigma-Aldrich)을 화학식 BB 의 화합물(5.37g, 17.8mmol), TEA (2.48㎖, 17.8mmol), 및 53㎖의 무수 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 감압하 농축시킨 후, 수득된 고체를 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 감압하 건조시킨 후, 화학식 OA 의 화합물 8g을 제공하였다.
화학식 OA 의 화합물인 N-(2-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일아미노)페닐)-4-메톡시벤즈아미드의 동일성은 1H NMR를 이용하여 확인되었다.
화합물 OA : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 9.61 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8.8㎐), 7.18 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=8.0㎐), 6.80 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.88 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.57 (1H, m), 3.10-3.33 (4H, cm), 1.89-2.20 (5H, cm), 1.46-1.87 (14H, cm).
100㎖ 무수 THF 중의 화학식 OA 의 화합물의 슬러리를, 0℃에서, 50㎖ 무수 THF 중의 리튬알루미늄 하이드라이드(LiAlH4,1.43g, 37.6mmol, Sigma-Aldrich)의 교반 용액에 가한 후, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 약 25℃ㅇ의 온도로 냉각하고, 물(1.43㎖), 2N 수성 NaOH (1.43㎖), 물 (4.29㎖), 및 클로로포름을 그 순서로 가하였다. CELITE 패드를 통하여 수득된 혼합물을 여과한 후, 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하여, 화학식 OB 의 화합물 7.2g을 제공하였다.
화학식 OB 의 화합물인 N 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-N 2-(4-메톡시벤질)벤 젠-1,2-디아민의 동일성은 1H NMR를 이용하여 확인되었다.
화합물 OB : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 7.27 (2H, d, J=8.4㎐), 6.87 (2H, d, J=8.4㎐), 6.48 (2H, m), 6.42 (1H, m), 6.39 (1H, m), 5.15 (1H, t, J=5.2㎐), 4.28 (1H, d, J=6.8㎐), 4.19 (2H, d, J=5.2㎐), 3.72 (3H, s), 3.13 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.27 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.31-1.70 (16H, cm).
화학식 OB 의 화합물(3.4g, 8.08mmol) 및 60㎖ THF의 혼합물에, 에틸 이소시아나티도카보네이트(ehtyl isocyanatidocarbonate)(1.48㎖, 12.11mmol, Sigma-Aldrich)를 가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 밀봉하고, 45분 동안 마이크로파를 조사하고 교반하면서 150℃로 데웠다. 이후, 반응 혼합물을 감압하 농축 건고하였다. 수득된 고체를 여과한 후, 에틸아세테이트로 세척하였다. 감압하 건조시킨 후, 2.9g의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 68 을 얻었다(수율 73%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 68 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-5-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 68 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 8.79 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.4㎐), 6.79 (2H, d, J=8.4㎐), 5.20 (1H, d, J=20㎐), 4.73 (1H, d, J=20㎐), 3.66 (3H, s), 3.53 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.17 (2H, m), 2.05-1.70 (3H, cm), 1.31-1.70 (16H, cm); LC/MS (100%, tr = 2.79 min), m/z = 490.9 [M + H]+ (Calc: 490.0).
Figure 112009049868413-PCT00196
5㎖ DMF 중의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 68 (500㎎, 1.02mol)을, 0℃에서, 2㎖ DMF 중의 NaH(61㎎, 1.53mmol, Sigma-Aldrich)의 현탁액에 적하하여 가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 다음으로, 벤질 2-브로모아세테이트(193㎕, 1.22mmol, TCI America)을 0℃에서, 반응 혼합물에 가한 후, 3시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 이후, 물을 반응 혼합물에 가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하여, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 69 인 벤질 2-(1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-5-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀-3(2H)-일)아세테이트 844㎎을 제공하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 69 (844㎎), 탄소 상의 10% 팔라듐(254㎎, N.E. Chemcat, Tokyo, Japan), 및 메탄올(20㎖)의 혼합물을 수소 분위기하에서, 2시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거한 후, 잔류 물질을 메탄올 및 DMF로 세척하고, 여과액을 감압하 농축하여, 고체를 제공하였다. 수득된 고체를 EtOAc로 세척하여, 회색 고체로서 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 70 500㎎을 제공하였다(수율: 두 단계에 대하여 89%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 70 인 2-(1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-5-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀-3(2H)-일)아세트산의 동일성은 MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 70 : MS, m/z = 549.1 [M + H]+ (Calc: 548).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 70 (100㎎, 0.182mmol), HATU(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로ㅍ포스페이트(V), 83.3㎎, 0.219mmol, Peptide Institute/Peptides International, Louisville, KY), 트리에틸아민(50.7㎕, 0.364mmol) 및 DMF(10㎖)의 혼합물에, 메탄아민(methanamine)(2M THF 용액으로서, 109㎕, 0.219mmol, Sigma-Aldrich)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 이후 물을 반응 혼합물에 가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하여, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 71 인 2-(1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-5-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드를 제공하였다.
약 25℃의 온도에서, 세릭 암모늄 나이트레이트(CAN, 559㎎, 1.02mmol, Nacalai Tesque, Koyoto, Japan)를 상기에서 제조된 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 71 및 아세토니트릴:물(4.5㎖:0.5㎖)의 교반 혼합물에, 10분에 걸쳐 부분적으로 가하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3를 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축시켰다. 잔사를 0%:100% CHCl3:MeOH 내지 80%:20% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 결합하고, 감압하 농축 건고하여, 21.7㎎의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 72 를 제공하였다(수율: 두 단계에 대하여 27%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 72 인 2-(1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀-3(2H)-일)-N-메틸아 세트아미드의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 72 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 9.80 (1H, s), 7.77 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.11 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.68 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.20 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.31-1.70 (16H, cm); LC/MS (100%, tr = 1.87 min), m/z = 456.1 [M + H]+ (Calc: 455).
Figure 112009049868413-PCT00197
메탄아민 대신에 각각 디메틸아민, 피리딘-3-아민, 또는 모르폴린이 이용된 점을 제외하고는, 전술한 바와 같이 화학식 L2 의 화합물로부터 제조하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 73 인 2-(1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀-3(2H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 73 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 9.80 (1H, s), 7.36 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.13 (1H, m), 4.21 (2H, s), 3.74 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.80 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.31 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.31-1.70 (16H, cm); LC/MS (100%, tr = 1.66 min), m/z = 442.08 [M + H]+ (Calc: 441).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 74 인 2-(1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀-3(2H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 74 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 10.34 (1H, brs), 9.96 (1H, s), 8.66 (1H, m), 8.24 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.26 (3H, m), 7.16 (1H, m), 4.22 (2H, s), 3.75 (1H, m), 2.74 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.31-1.88 (20H, cm); LC/MS (100%, tr = 1.27 min), m/z = 505.0 [M + H]+ (Calc: 504).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 75 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 75 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 10.25 (1H, brs), 9.89 (1H, s), 7.47 (1H, m), 7.21 (3H, m), 4.26 (2H, s), 4.14 (1H, m), 3.50 (4H, m), 3.36 (4H, m), 3.14 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.31-1.70 (16H, cm); LC/MS (100%, tr = 1.77 min), m/z = 497.8 [M + H]+ (Calc: 497).
실시예 27
Figure 112009049868413-PCT00198
3㎖ DMF 중의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 68 (200㎎, 0.408mol)를 0℃에서, 1㎖ 중의 NaH(48㎎, 1.224mmol)의 현탁액에 적하하여 가하고, 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후에, 2-(디에틸아미노)에틸 브로마이드 하이드로브로마이트(256㎎, 0.980mmol, Sigma-Aldrich) 및 TEA (136㎕, 0.980mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 50℃로 가열하고, 3시간 동안 그 온도에서 유지하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하 고, 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 275㎎의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 76 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀e-2,4(3H,5H)-디온을 제공하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 71 대신에 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 76 이 이용된 점을 제외하고는 실시예 26에 기재된 바에 따라, 세릭 암모늄 나이트레이트를 이용하여, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 77 을 제조하였다. 감압하 농축 건고한 후, 잔사를 2㎖ 에틸아세테이트와 혼합하였다. 이에, 에틸아세테이트 중의 4M HCl 1㎖를 가하였다. 다시 한번 감압하 농축 건고한 후에, 수득된 잔사를 메탄올로 가루로 빻고, 여과하고, 감압하 건조하여, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 77 의 디하이드로클로라이드 79㎎을 제공하였다(수율: 두 단계에 대하여 36%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 77 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-벤조[f][1,3,5]트리아제핀e-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 77 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 10.63 (1H, brs), 10.48 (1H, brs), 10.16 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.20 (2H, m), 4.19 (1H, m), 3.73 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.14 (4H, m), 2.97 (4H, m), 2.70 (1H, m), 2.26 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.31-1.70 (15H, cm), 0.97-1.16 (6H, m); LC/MS (100%, tr = 2.08 min), m/z = 470.0 [M + H]+ (Calc: 469.0).
실시예 28
Figure 112009049868413-PCT00199
그 합성이 실시예 18에 기재되어 있는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 50 의 소듐염으로부터, 카르복실산 하이드로클로라이드를 제조하였다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 50 의 하이드로클로라이드(200㎎, 0.46mmol) 및 무수 DMF (5㎖)의 혼합물에, 1-하이드록시벤조트리아졸(94.6㎎, 0.70mmol, Sigma-Aldrich) 및 N-에틸-디메틸아미노프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드(108.6㎎, 0.70mmol, Sigma-Aldrich)를 가하였다. 이후, 피페리딘(0.069㎖, 0.70mmol) 및DIEA(0.244㎖, 1.38mmol)을 혼합하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 약 25℃의 온도 에서 교반하였다. 혼합물을 수성 포타슘 카보네이트 용액(100㎖)와 에틸아세테이트(100㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축 건고하여, 황색 검을 제공하였으며, 이는 200:10:1 EtOAc:MeOH:암모니아로 용리되는 플래쉬 실리카에 의하여 크로마토그래피되어, 흰색 고체로서 28㎎의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 78 을 제공하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 78 인 1-(1-시클로옥틸-5-(피페리딘-1-카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 정체성은 1H NMR 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 78 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 11.9 (1H, s), 6.95 (3H, m), 6.85 (1H, m), 3.10-2.85 (5H, m), 2.6 (3H, m), 2.20 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.65-1.10 (21H, m); TLC (SiO2) 200:10:1 EtOAc:MeOH:암모니아: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorffs reagent)으로 0.38.
Figure 112009049868413-PCT00200
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 79 를, 피페리딘 대신에 모르폴린이 이용된 점을 제외하고는 전술한 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 79 인 1-(1-시클로옥틸-5-(morpholine-4-카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 79 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 12.1 (1H, s), 7.15 (3H, m), 7.00 (1H, m), 3.60-3.35 (4H, m), 3.15 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.78 (3H, m), 2.30 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.80-1.39 (14H, m).
Figure 112009049868413-PCT00201
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 80 을, 피페리딘 대신에 벤질아민(Sigma-Aldrich)가 이용된 점을 제외하고는 전술한 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 80 인 N-벤질-1-시클로옥틸-4-(2,3-디옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복사미드의 동일성은 1H NMR 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 80 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 8.08 (1H, t, J=6.1Hz), 7.20-7.06 (6H, m), 7.01 (1H, d, J=8.9Hz), 6.81 (1H, d, J=8.9Hz), 4.10 (2H, ddd, J= 16.7, 6.1Hz), 2.77 (3H, m), 2.37 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.84-1.46 (14H, m); TLC (SiO2) 40:10:1 EtOAc:MeOH:암모니아: Rf = UV 검출(UV detection), 드라겐도르프 시약(Dragendorffs reagent)으로 0.14.
실시예 29
Figure 112009049868413-PCT00202
200㎖ 메탄올에, 화학식 PA 의 화합물인 6-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민(3.45g, 20.0mmol, Sigma-Aldrich)을 현탁하였다. 이에, 탄소 상의 10% 팔라듐(350㎎)을 가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에서, 약 25℃의 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE를 통하여 여과하고, 감압하 농축 건고하여, 보라색 고체로서 화학식 PB 의 화합물 2.78g을 제공하였다(수율>99%).
화학식 PB 의 화합물인 6-메톡시피리딘-2,3-디아민의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 PB : 1H NMR: δH (CDCl3): 6.93 (1H, d, J=8.1㎐), 6.04 (1H, d, J=8.1㎐), 3.80 (3H, s).
화학식 PB 의 화합물(417㎎, 3.0mmol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-온(702㎎, 3.6mmol, Sigma-Aldrich)을 30㎖ 무수 클로로포름에 현탁하였다. 이에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.27g, 6.0mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 수성 NaHCO3 (20㎖)에 붓고, 클로로포름(각각의 추출에 있어서 30㎖)으로 2번 추출하였다. 추출물을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 20%:80% EtOAc:n-헥산 내지 60%:40% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 보라색 고체로서 화학식 PC 의 화합물 668㎎을 제공하였다(수율 70%).
화학식 PC 의 화합물인 1-(4-(2-아미노-6-메톡시피리딘-3-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 PC : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.01 (1H, d, J=8.1㎐), 6.06 (1H, d, J=8.1㎐), 4.50 (1H, brs), 4.35-4.40 (1H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.19-3.36 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.39-1.53 (2H, m).
화학식 PC 의 화합물(646㎎, 2.0mmol) 및 200㎖ 무수 디클로로메탄의 혼합물을 말로닐 디클로라이드(571㎎, 4.0mmol) 및 200㎖ 무수 디클로로메탄의 혼합물에 적하하여 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 질소 분위기하, 3시간 동안 교 반하였다. 혼합물을 20시간 동안 약 25℃의 온도로 데웠다. 이후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(300㎖)에 붓고, 클로로포름(각각의 추출에 있어서 200㎖)으로 2번 추출하였다. 추출물을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 70%:30% EtOAc:n-헥산 내지 100%:0% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로서 화학식 PD 의 화합물 548㎎을 제공하였다(수율 70%).
화학식 PD 의 화합물인 7-메톡시-1-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 PD : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.73 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=10.4, 9.1㎐), 6.66 (1H, d, J=9.1㎐), 4.71-4.44 (2H, m), 4.15-4.01 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.43 (1H, d, J=12.7㎐), 3.32 (1H, d, J=12.7㎐), 3.22-3.16 (1H, m), 2.84-2.78 (1H, m), 2.29-2.26 (1H, m), 2.02-1.97 (1H, m), 1.69-1.62 (2H, m).
포타슘 카보네이트 (1.00g, 7.24mmol)를 화학식 PD 의 화합물(700㎎, 1.81mmol) 및 20㎖ 메탄올의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하 농축 건고하고, 수득된 고체를 20㎖ 아세토니트릴에 현탁하였다. 이에, 화학식 KH 의 화합물(855㎎, 4.52mmol) 및 포타슘 아이오다이드(30㎎, 0.181mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 시켰다. 이후, 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 클로로포름(각각의 추출에 있어서 50㎖)으로 2번 추출하였다. 추출물을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 70%:30% EtOAc:n-헥산 내지 100%:0% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 흐린 황색 고체로서 548㎎의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 81 을 제공하였다(수율 70%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 81 인 (Z)-1-(1-(시클로옥트-2-엔일)피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 81 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J=8.6, 1.8㎐), 6.72 (1H, d, J=8.6㎐), 5.67-5.65 (1H, m), 5.46-5.43 (1H, m), 3.98-3.95 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=12.2Hz), 3.27-3.24 (1H, m), 2.94-2.89 (3H, m), 2.20-1.21 (16H, m); LC/MS (100%, tr = 1.72 min), m/z = 399.0 [M + H]+ (Calc: 398.2).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 81 (434㎎, 1.09mmol), 탄소 상의 20% Pd(OH)2(90㎎, Sigma-Aldrich), 및 메탄올(25㎖)의 혼합물을 수소 분위기하에서, 14시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. CELITE를 통한 여과 후에, 여과액을 감압하 농축하여, 흐린 황색 고체로서 425㎎의 t헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 82 를 제공하였다(수율 97%).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 82 인 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 82 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.6㎐), 6.72 (1H, d, J=8.6㎐), 3.94 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=12.7㎐), 2.93 (1H, d, J=12.7㎐), 2.73 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.01-1.85 (2H, m), 1.64-1.29 (17H, m); LC/MS (100%, tr = 1.66 min), m/z = 401.1 [M + H]+ (Calc: 400.3).
실시예 30
Figure 112009049868413-PCT00203
화학식 PB 의 화합물(2.00g, 14.3mmol), DIEA(2.96㎖, 17.2mmol), 및 70㎖ 무수 디클로로메탄의 혼합물을 질소 분위기하에서 0℃로 냉각하였다. 이에, 벤질 카보클로리데이트(benzyl carbochloridate)(2.70g, 15.8㎖, Sigma-Aldrich) 및 70㎖ 무수 디클로로메탄을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 수성 NaHCO3(100㎖)에 붓고, 클로로포름(각각의 추출에 있어서 100 ㎖)으로 2번 추출하였다. 추출물을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 35%:65% EtOAc:n-헥산 내지 55%:45% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 보라색 고체로서 화학식 QA 의 화합물 3.26g을 제공하였다(수율 83%).
화학식 QA 의 화합물인 벤질 2-아미노-6-메톡시피리딘-3-일카바메이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QA : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.38 (6H, s), 6.10-6.06 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.52 (2H, bs), 3.83 (3H, s).
화학식 QB 의 화합물을, 화학식 PB 의 화합물 대신에 화학식 QA 의 화합물이 이용된 점을 제외하고는 실시예 29와 유사한 방식으로 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-온으로부터 제조하였다.
화학식 QB 의 화합물인 벤질 6-메톡시-2-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-일카바메이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QB : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.37 (5H, s), 7.24 (1H, d, J=8.1㎐), 6.03 (1H, d, J=8.1㎐), 5.92 (1H, s), 5.17 (2H, s), 4.54 (1H, s), 4.32-4.29 (1H, m), 4.19-4.11 (1H, m), 3.93-3.90 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.32-3.29 (1H, m), 3.09-3.06 (1H, m), 2.17-2.09 (2H, m), 1.46-1.43 (2H, m).
화학식 QC 의 화합물을, 화학식 GA의 화합물 대신에 화학식 QB의 화합물이 이용된 점을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방식으로 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트로부터 제조하였다.
화학식 QC 의 화합물인 에틸 3-((3-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QC : 1H NMR: δH (CDCl3): 8.26-8.24 (1H, m), 7.38-7.30 (6H, m), 6.85 (1H, d, J=8.6㎐), 5.24-5.15 (2H, m), 4.65-4.43 (2H, m), 4.15-3.97 (3H, m), 3.83-3.82 (3H, m), 3.17-3.03 (3H, m), 2.78-2.66 (1H, m), 2.18-2.12 (1H, m), 1.79-1.70 (2H, m), 1.26-1.19 (4H, m).
화학식 QC 의 화합물(188㎎, 0.332mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(20㎎), 및 10㎖ 메탄올을 약 25℃의 온도에서, 수소 분위기하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CELITE를 통하여 여과하고, 감압하 농축 건고하여, 무색 비정질 고체로서, 화학식 QD 의 화합물 143㎎을 제공하였다(수율>99%).
화학식 QD 의 화합물인 에틸 3-((3-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QD : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.12 (1H, d, J=8.6㎐), 6.69 (1H, d, J=8.6Hz), 4.76-4.69 (1H, m), 4.61-4.52 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1㎐), 4.01 (1H, m), 3.78 (3H, d, J=8.1㎐), 3.62 (2H, bs), 3.22-3.16 (3H, m), 2.84-2.77 (1H, m), 2.28-2.18 (1H, m), 2.07-1.80 (2H, m), 1.41-1.29 (1H, m), 1.23 (3H, t, J=7.1㎐).
화학식 QE 의 화합물을, 화학식 FG 의 화합물 대신에 화학식 QD 의 화합물이 이용되고, 소듐 메톡사이드 대신에 소듐 에톡사이드(Sigma-Aldrich)가 이용된 점을 제외하고는 실시예 14와 유사한 방식으로 제조하였다.
화학식 QE 의 화합물인 7-메톡시-5-(피페리딘-4-일)-1H-피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 정체성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QE : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.40 (1H, d, J=8.6㎐), 6.69 (1H, d, J=8.6㎐), 4.54 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.33 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.73-2.58 (3H, m), 1.99 (2H, m), 1.53-1.44 (2H, m).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 83 을, 화학식 PD 의 화합물 대신에 화학식 QE 의 화합물이 이용된 점을 제외하고는, 실시예 29와 유사한 방식으로, 화학식 KH 의 화합물로부터 제조하였다
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 83 인 (Z)-5-(1-(시클로oct-2-enyl)피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 83 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 10.22 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.6㎐), 6.80 (1H, d, J=8.6㎐), 5.66 (1H, m), 5.49 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.47 (1H, d, J=12.2㎐), 2.96 (3H, m), 2.65 (1H, d, J=12.2㎐), 2.22-1.25 (16H, m); LC/MS (98%, tr = 1.77 min), m/z = 399.0 [M + H]+ (Calc: 398.2).
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 84 을, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 81 대신에 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 83 이 이용된 점을 제외하고는 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 84 인 5-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 84 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 10.22 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.6㎐), 6.79 (1H, d, J=8.6㎐), 4.22 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.46 (1H, d, J=11.7㎐), 2.97 (1H, d, J=11.7㎐), 2.76-2.53 (3H, m), 2.20 (2H, m), 1.99-1.23 (18H, m); LC/MS (100%, tr = 1.81 min), m/z = 401.2 [M + H]+ (Calc: 400.3).
실시예 31
Figure 112009049868413-PCT00204
에탄올(200㎖) 중의 시클로옥타논( RA , 17g, 135mmol, Sigma-Aldrich) 및 물(200㎖)의 혼합물에, KCN(17.5g, 269mmol, Sigma-Aldrich)을 가한 후, 암모늄 카보네이트([NH4]2CO3, 51.8g, 539mmol, Sigma-Aldrich)를 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 증발 건고하여, 흰색 고체 침전물을 제공하였으며, 이는 여과되고, 수집되고, 16시간 동안 건조되어, 15.9g의 화학식 RB 의 화합물인 1,3-diazaspiro[4.7]dodecane-2,4-디온을 제공하였다(수율 73%).
2N NaOH 중의 화학식 RB 의 화합물(15.9g, 81mmol)의 혼합물을 96시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl을 가함으로써 중화시켜, 흰색 고체 침전물을 제공하였으며, 이는 여과되고 수집되어, 화학식 RC 의 화합물인 1-아미노시클로옥탄카르복실산을 제공하였다. 화학식 RC 의 화합물을 뜨거운 페닐메탄올(즉, 벤질 알코올, Sigma-Aldrich)로 용해시킨 후, 농염산을 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 2N NaOH로 중화시킨 후에, 수득된 혼합물 을 4:1 CHCl3:MeOH로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 920㎎의 화학식 RD 의 화합물인 벤질 1-아미노시클로옥탄카르복실레이트를 제공하였다(수율: 두 단계에 대하여 6%).
Figure 112009049868413-PCT00205
화학식 RE 의 화합물(1-벤질피페리딘-4-온, 1.49mol, Sigma-Aldrich) 및 아세톤(1ℓ)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 메틸 아이오다이드(94.4㎖, 1.51mol)를 30분에 걸쳐 적하하여 가하고, 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 18시간 동안 감압하 건조하여, 고체로서 화학식 RF 의 화합물을 제공하였다.
Figure 112009049868413-PCT00206
90℃의 온도에서, 화학식 RF 의 화합물(10mmol), MeOH(6㎖) 및 물 (20㎖)의 혼합물을 화학식 RD 의 화합물(10mmol), K2CO3(1mmol), MeOH(10㎖) 및 물 (4㎖)의 혼합물에 20분에 걸쳐 적하하여 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 48시간 동안 90℃에서 교반하였다. 감압하 농축시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 물의 혼합물로 3번 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 수득된 오일을 10%:90% EtOAc:n-헥산 내지 50%:50% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 화학식 RG 의 화합물인 벤질 1-(4-옥소피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트를 제공하였다.
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(50mmol)을 약 25℃의 온도에서, 화학식 RG 의 화합물(12.8mmol), 및 100㎖ CH2Cl2 중의 o-페닐렌디아민(3g, 27.8mmol)에 가하였다. 그 후, 3㎖ 아세트산을 가하였다. 수득된 혼합물을 약 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. MeOH (2㎖) 및 물 (25㎖)을 가하고, 혼합물을 28% 수성 암모니아로 중화시켜, pH를 약 8로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 식염수(10㎖)로 세척하고, 감압하 농축하고, 10:1:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 화학식 RH 의 화합물인 벤질 1-(4-(2-아미노페닐아미노)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트를 제공하였다.
20㎖ 디에틸 옥살레이트 중의 화학식 RH 의 화합물의 혼합물을 16시간 동안 140℃에서 가열하였다. 약 25℃의 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2N 수성 NaOH(30㎖)로 세척하고, 식염수(20㎖)로 세척하고, 감압하 농축하 고, 5:5:0.5:0.5 EtOAc:헥산:MeOH:TEA로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 88 을 제공하였다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 88 인 벤질 1-(4-(2,3-디옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트의 동일성은 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 88 : 1H NMR: δH (300 ㎒, DMSO-d6): 11.51 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.1㎐), 7.41-7.33 (5H, m), 7.24-7.17 (3H, m), 5.17 (2H, s), 4.58 (1H, br), 3.24 (2H, d, J=11.1㎐), 2.76 (2H, d, J=9.3㎐), 2.33 (2H, t, J=10.8㎐), 2.01-1.47 (16H, m); LC/MS (100%, tr = 1.87 min), m/z = 490.2 [M + H]+ (Calc: 489.3).
또는, 화학식 RD 의 화합물을 하기 경로에 의하여 제조하였다.
Figure 112009049868413-PCT00207
화학식 RC 의 화합물의 하이드로클로라이드(414㎎, 2.00mmol), 수성 1N NaOH (4㎖, 4.00mmol), 및 디옥산(4㎖)의 혼합물에, 약 25℃의 온도에서, (BOC)2O(0.51 ㎖, 2.2mmol)를 가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1N HCl에 부어서 급냉시키고, CHCl3로 추출하였다. 유기 부분을 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 흰색 고체를 제공하였다. 고체를 iso-프로필 에테르로 가루로 빻고, 수집하여, 무색 고체로서 221㎎의 화학식 RI 의 화합물을 제공하였다(수율 41%).
화학식 RI 의 화합물인 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로옥탄카르복실산의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 RI : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 12.01 (1H, s), 6.90 (1H, s), 1.89-1.45 (14H, m), 1.35 (9H, s).
DMF(1㎖) 중의 화학식 RI 의 화합물(215mg, 0.792mmol)의 혼합물에, 약 25℃의 온도에서, 화학식 IB 의 화합물(0.103mmol, 0.871mmol) 및 DIEA(0.166㎖, 0.950mmol)를 가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어서 급냉시켰다. 흰색 침전물이 형성되었다. 침전물을 수집하고, 묽은 수성 NaHCO3로 세척하고, 물로 세척하여, 흰색 고체로서 240㎎의 화학식 RJ 의 화합물을 제공하였다(수율 84%).
화학식 RJ 의 화합물인 벤질 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로옥탄카르복실레이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 RJ : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.37-7.34 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.69 (1H, s), 2.08-2.04 (4H, m), 1.57 (10H, d, J=8.06Hz), 1.43 (9H, s).
1,4-디옥산(4㎖) 및 MeOH(1㎖) 중의 화학식 RJ 의 화합물의 현탁액에, 약 25℃의 온도에서, 1,4-디옥산(2㎖) 중의 4N HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(3㎖)로 세척하고, 70℃에서 감압하 건조하여, 고체로서 화학식 RD 의 화합물을 제공하였다(수율>98%).
화학식 RD 의 화합물의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 RD : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.40-7.34 (5H, m), 5.21 (2H, s), 2.06-1.71 (14H, m).
또는, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 88 을 하기 경로에 의하여 제조하였다.
Figure 112009049868413-PCT00208
화학식 RG 의 화합물을 전술한 바와 유사한 방식으로 화학식 RD 의 화합물 및 화학식 RF 의 화합물로부터 제조하였다(수율 38%).
화학식 RG 의 화합물의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 RG : 1H NMR: δH (400 δ, CDCl3): 7.38-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 2.92 (4H, t, J=5.62㎐), 2.39 (4H, t, J=5.79㎐), 2.00-1.59 (14H, m).
화학식 RG 의 화합물(48.0mmol) 및 tert-부틸 2-아미노페닐카바메이트(96.0mmol, Sigma-Aldrich)를 200㎖의 CH2Cl2에 현탁하였다. 이 혼합물에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(30.42g, 144.0mmol, Sigma-Aldrich) 및 아세트산(10㎖)을 가하였다. 이 성분들을 24시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 각각 약 200㎖의 물로 10번 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축 건고하여, 고체로서 화학식 RK 의 화합물을 제공하였다(수율 95%).
화학식 RK 의 화합물인 벤질 1-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐아미노)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 RK : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.46-7.37 (5H, m), 7.07 (2H, dd, J=12.51㎐, 6.13㎐), 6.78-6.71 (2H, m), 6.10 (1H, s), 5.16 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=9.65㎐, 4.95㎐), 3.19-2.90 (4H, m), 2.41-1.34 (18H, m), 2.41 (9H, s).
CH2Cl2(10㎖) 중의 화학식 RK 의 화합물(0.79mmol)의 혼합물에, 0℃에서, CH2Cl2 (3㎖) 중의 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.79mmol)를 10분에 걸쳐 적하하여 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시킨 후, 혼합물을 CHCl3로 3번 추출하였다. 그 후, 유기층을 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 약 25℃의 온도에서, 수득된 잔사를 에탄올(4㎖)로 세척한 후, 혼합물을 소듐 메톡사이드(1.09mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 감압하 농축시킨 후, 수득된 잔사에 물(0.5㎖) 및 2N HCl(1㎖)를 가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 90%:10% 물:MeOH로 세척하고, 12시간 동안 60℃에서 감압하 건조하여, 고체로서 화학식 RL 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
화학식 RL 의 화합물인 벤질 1-(4-(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐)-2-메톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트의 동일성은 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 RL : 1H NMR: δH (400 ㎒, CDCl3): 7.98 (1H, d, J=5.1㎐), 7.42-7.32 (5H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.68 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=10.8㎐), 2.90 (1H, t, J=6.0㎐), 2.35 (1H, t, J=6.0㎐), 2.24 (2H, t, J=12.0㎐), 1.87-1.78 (6H, m), 1.51-1.27 (19H, m).
화학식 RL 의 화합물(553㎎, 0.89mmol)에, 0℃에서, EtOAc(5.5㎖) 중의 4N HCl을 가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서, 30분 동안 교반하였다. 흰색 침전물이 형성되었다. 포화 수성 NaHCO3(pH >8)을 가하고, 혼합물을 약 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 CHCl3(각각의 추출에 있어서 50㎖)로 2번 추출하였다. 유기층을 결합하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 무색 비정질 고체를 제공하였다. 이 고체를 디에틸 에테르 및 iso-프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여, 흰색 분말로서, 333㎎의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 88 을 제공하였다(수율 76%).
실시예 32: 시험관내 ORL-1 수용체 결합 분석( Binding Assay )
ORL-1 수용체 결합 분석 방법 : 인간 오피오이드 수용체-유사(ORL-1)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인(Receptor Biology)을, 세포를 찬(ice-cold) 저장성 버퍼(hypotonic buffer)(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4) (10㎖/10㎝ 디쉬)에서 용해시킨 후, 조직분쇄기/테플론 막자(tissue grinder/Teflon pestle)로 균질화하였다. 멤브레인을 4℃에서, 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써 수집하고, 펠렛을 저장성 버퍼에 1-3㎎/㎖의 최종 농도로 재현탁시켰다. 단백질 농도를 표준 소혈청 알부민(bovine serum albumen)으로 BioRad 단백질 분석 시약을 이용하여 결정하였다. ORL-1 수용체 멤브레인의 분취액을 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석(Radioligand binding assays)(스크리닝 및 용량-치환(screening and dose-displacement))은 최종 부피 500㎕의 결합 버퍼(10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4) 중의 10-20㎍ 멤브레인 단백질을 갖는 0.1 nM [3H]-노시셉틴(NEN; 87.7 Ci/mmole)을 이용하였다. 비특이적 결합(Non-specific binding)을 10nM 비표지된 노시셉틴(unlabeled nociceptin)(American Peptide Company)의 존재하에 결정하였다. 모든 반응은 약 25℃에서, 1시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응(Binding reactions)은 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담가진 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard) 상에 급속 여과에 의하여 종료되었다. 수확(Harvesting)은 96-웰 조직 수확기(tissue harvester)(Packard)를 이용하여 수행되었으며, 이후 500㎕ 찬 결합 버퍼로 3번 여과세척되었다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃로 건조하였다. 50㎕/웰 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)(BetaScint; Wallac)을 가하고, 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 산출되었다. 스크리닝 및 용량-치환 실험으로부터의 데이터는 각각 Microsoft Excel 및 GraphPad PRISM™, v. 3.0의 곡선 피팅 기능(curve fitting functions), 또는 한자리 경쟁 곡선-피팅(one-site competition curve-fitting)용 인-하우스 기능(in-house function)을 이용하여 분석되었다.
ORL-1 수용체 결합 데이터 : 전형적으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에 대한 결합에 대하여 약 300 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합은 약 35 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 20 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 15 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 4 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 0.4 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤 테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 0.1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
실시예 33: 시험관내 ORL -1 수용체 기능 분석( Functional Assay )
ORL-1 수용체 [ 35 S]GTPγS 결합 분석 방법 : 인간 오피오이드 수용체-유사(ORL-1)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인(Receptor Biology)을, 세포를 찬(ice-cold) 저장성 버퍼(hypotonic buffer)(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4) (10㎖/10㎝ 디쉬)에서 용해시킨 후, 조직분쇄기/테플론 막자(tissue grinder/Teflon pestle)로 균질화함으로써 제조하였다. 멤브레인을 4℃에서, 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써 수집하고, 펠렛을 저장성 버퍼에 1-3㎎/㎖의 최종 농도로 재현탁시켰다. 단백질 농도를 표준 소혈청 알부민(bovine serum albumen)으로 BioRad 단백질 분석 시약을 이용하여 결정하였다. ORL-1 수용체 멤브레인의 분취액을 -80℃에서 저장하였다.
기능 결합 분석은 하기와 같이 수행되었다. 최종 농도 0.066㎍/㎕의 ORL-1 멤브레인 단백질, 10㎍/㎖의 사포닌, 3μM GDP 및 0.20nM [35S]GTPγS를 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)에 순서대로 첨가함으로써, ORL-1 멤브레인 용액을 제조하였다. 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 DMSO에서 제조된 작용제/노시셉틴의 20x 농축 스톡 용액(stock solution)의 10㎕을 함유하는 96-쉘로우 웰(shallow well) 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. 플레이트를 교반하 면서 약 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 반응은 96-웰 조직 수확기(tissue harvester)(Packard)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard) 상에 급속 여과에 의하여 종료되었고, 이후 200㎕ 찬 결합 버퍼(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3번 여과세척되었다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail) (BetaScint;Wallac)을 가하고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 산출하였다. 데이터는 GraphPad PRISM v. 3.0의 S자형 용량-반응 곡선 피팅 기능(sigmoidal dose-response curve fitting functions), 또는 비선형, S자형 용량-반응 곡선-피팅용 인 하우스 기능(in-house function)을 이용하여 분석된다.
ORL-1 수용체 기능 데이터 : ORL-1 GTP EC50은 ORL-1 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 5000 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 80 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤 테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 35 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 15 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 4 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 0.4 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)를 가질 것이다.
ORL-1 GTP Emax (%)은 표준 ORL-1 작용제인 노시셉틴에 의하여 유도되는 효과에 대하여 화합물에 의하여 유도되는 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50%보다 큰 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 75%보다 큰 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다.. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 85%보다 큰 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 95%보다 큰 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이 다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100%보다 큰 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 110%보다 큰 ORL-1 GTP Emax (%)를 가질 것이다.
실시예 34: 시험관내 μ-오피오이드 수용체 결합 분석
μ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법 : μ-오피오이드 수용체용 방사성리간드 결합 분석은 최종 부피 500㎕의 결합 버퍼(10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4)에 5-20㎎ 멤브레인 단백질/웰을 갖는, 0.2 nM[3H]-디프레노르핀(NEN, Boston, Mass.)을 이용하였다. 반응은 증가하는 농도의 비표지된 날록손의 부재하에 또는 존재하에 수행되었다. 모든 반응은 약 25℃에서, 1-2시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은 96-웰 조직 수확기(tissue harvester)(Brandel, Gaithersburg, Md.)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard, Meriden, Conn.) 상에 급속 여과에 의하여 종료되었고, 이후 500㎕ 찬 결합 버퍼로 3번 여과세척되었다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. BetaScint 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)(Wallac, Turku, Finland)을 가하고(50㎕/웰), 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 산출하였다. 데이터는 GraphPad PRISM v. 3.0(San Diego, Calif.)의 한자리 경쟁 곡전 피팅 기능(one-site competition curve fitting functions), 또는 한자리 경쟁 곡선-피팅용 인 하우스 기능(in-house function)을 이용하여 분석되었다.
μ-오피오이드 수용체 결합 데이터 : 일반적으로, Ki 값이 낮을수록, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물이 통증 또는 설사를 치료하는데 더 효과적일 것이다. 전형적으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 μ 오피오이드 수용체에 대한 결합에 대하여, 약 3000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합은 약 650 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 525 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 250 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
실시예 35: 시험관내 μ-오피오이드 수용체 기능 분석
μ-오피오이드 수용체 기능 분석 방법 : [35S]GTPγS 기능 분석은 새로 녹인 μ-수용체 멤브레인을 이용하여 수행되었다. 분석 반응은 하기 시약들을 순서대로 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)에 가함으로써 제조되었다(최종 농도가 표시됨): 멤브레인 단백질(0.026㎎/㎖), 사포닌(10㎎/㎖), GDP(3mM) 및 [35S]GTPγS (0.20 nM; NEN). 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 디메틸 술폭사이드(DMSO)에서 제조된 작용제 DAMGO([D-Ala2, N-메틸-Phe4 Gly-ol5]-엔케팔린)의 20x 농축 스톡 용액(stock solution)의 10㎕을 함유하는 96-쉘로우 웰(shallow well) 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. 플레이트를 교반하면서 약 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 반응은 96-웰 조직 수확기(tissue harvester)(Brandel, Gaithersburg, Md.)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard, Meriden, Conn.) 상에 급속 여과에 의하여 종료되었고, 이후 200㎕ 찬 결합 버퍼(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3번 여과세척되었다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. BetaScint 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)(BetaScint;Wallac)을 가하고(50㎕/웰), 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 산출하였다. 데이터는 GraphPad PRISM v. 3.0의 S자형 용량-반응 곡선 피팅 기능(sigmoidal dose-response curve fitting functions), 또는 비선형, S자형 용량-반응 곡선-피팅용 인 하우스 기능(in-house function)을 이용하여 분석되었다.
μ-오피오이드 수용체 기능 데이터 : μ GTP EC50은 μ-오피오이드 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 μ-오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여, 약 5000 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 일 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 4100 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 3100 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물s은 약 2000 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 μ GTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 0.4 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 μ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다.
μ GTP Emax (%)는 표준 μ 작용제인 DAMGO에 의하여 유도된 효과에 대하여 화합물에 의하여 유도된 최대 효과이다. 일반적으로, μ GTP Emax (%) 값은 통증 또는 설사와 같은 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는 화합물의 효능(efficacy)을 측정한다. 전형적으로, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10%보다 큰 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 20%보다 큰 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50%보다 큰 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 65%보다 큰 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 75%보다 큰 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 88%보다 큰 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100%보다 큰 μ GTP Emax (%)를 가질 것이다.
실시예 36: 시험관내 κ-오피오이드 수용체 결합 분석
κ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법 : 인간 카파 오피오이드 수용체(kappa)(인 하우스로 클론화됨)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인을, 세포를 찬(ice-cold) 저장성 버퍼(hypotonic buffer)(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10㎖/10㎝ 디쉬)에서 용해시킨 후, 조직분쇄기/테플론 막자(tissue grinder/Teflon pestle)로 균질화함으로써 제조하였다. 멤브레인을 4℃에서, 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써 수집하고, 펠렛을 저장성 버퍼에 1-3㎎/㎖의 최종 농도로 재현탁시켰다. 단백질 농도를 표준 소혈청 알부민(bovine serum albumen)으로 BioRad 단백질 분석 시약을 이용하여 결정하였다. 카파 수용체 멤브레인의 분취액을 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석은 최종 부피 200㎕의 결합 버퍼(5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4) 중의 10-20㎍ 멤브레인 단백질(HEK 293 세포에서 발현되는 카파 오피오이드 수용체; 인 하우스로 제조됨)을 갖는 0.4-0.8 nM [3H]-U69,593 (NEN; 40 Ci/mmole)을 이용하였다. 비특이적 결합(Non-specific binding)을 10μM 비표지된 날록손 또는 U69,593의 존재하에 결정하였다. 모든 반응은 약 25℃에서, 1시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응(Binding reactions)은 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담가진 96-웰 Unifilter GF/C 필 터 플레이트(Packard) 상에 급속 여과에 의하여 종료되었다. 수확(Harvesting)은 96-웰 조직 수확기(tissue harvester)(Packard)를 이용하여 수행되었으며, 이후 200㎕ 찬 결합 버퍼로 3번 여과세척되었다. 이어서 필터 플레이트를 1-2시간 동안 50℃로 건조하였다. 50㎕/웰 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)(MicroScint20, Packard)을 가하고, 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 산출되었다.
κ-오피오이드 수용체 결합 데이터 : 전형적으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 κ 수용체에 대하여 약 10,000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 5000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 300 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 200 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 20 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 15 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치 환 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
실시예 37: 시험관내 κ-오피오이드 수용체 기능 분석
κ-오피오이드 수용체 기능 분석 방법 : 기능적 [35S]GTPγS 결합 분석은 하기와 같이 수행되었다. 최종 농도 0.026㎍/㎕의 카파 멤브레인 단백질(인 하우스), 10㎍/㎖의 사포닌, 3μM GDP 및 0.20nM [35S]GTPγS를 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)에 순서대로 첨가함으로써, 카파 오피오이드 수용체 멤브레인 용액을 제조하였다. 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 DMSO에서 제조된 작용제의 20x 농축 스톡 용액(stock solution)의 10㎕을 함유하는 96-쉘로우 웰(shallow well) 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. 플레이트를 교반하면서 약 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 반응은 96-웰 조직 수확기(tissue harvester)(Packard)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard) 상에 급속 여과에 의하여 종료되었고, 이후 200㎕ 찬 결합 버퍼(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3번 여과세척되었다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail) (MicroScint20, Packard)을 가하고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에 서 산출하였다.
κ-오피오이드 수용체 기능 데이터 : κ GTP EC50은 κ 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 κ 오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 10,000 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 5000 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 2000 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1500 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 800 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 300 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 25 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 κ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다.
κ GTP Emax (%)는 U69,593에 의하여 유도되는 효과에 대하여 화합물에 의하여 유도되는 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 15%보다 큰 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 30%보다 큰 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 40%보다 큰 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 45%보다 큰 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 55%보다 큰 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 75%보다 큰 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 90%보다 큰 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100%보다 큰 κ GTP Emax (%)를 가질 것이다.
실시예 38: 시험관내 δ-오피오이드 수용체 결합 분석
δ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법 : 방사성리간드 용량-치환 분석은 최종 부피 500㎕의 결합 버퍼(5mM MgCl2, 5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4)에 10-20㎍의 멤브레인 단백질(CHO-K1 세포에서 발현된 재조합 델타 오피오이드 수용체; Perkin Elmer)을 갖는, 0.2 nM[3H]-날트린돌(NEN, 33.0 Ci/mmole)을 이용하였다. 비특이적 결합은 25μM 비표지된 날록손의 존재 하에 결정되었다. 모든 반응은 약 25℃에서, 1-2시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담가진 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard)상에 급속 여과에 의하여 종료되었다. 수확은 96-웰 조직 수확기(tissue harvester)(Packard)를 이용하여 수행되었고, 이후 500㎕ 찬 결합 버퍼로 3번 여과세척되었다. 이어서 필터 플레이트를 1-2시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 BetaScint 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)(MicroScint20, Packard)을 가하고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 산출하였다.
δ-오피오이드 수용체 결합 데이터 : 전형적으로, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 δ 수용체에 대하여 10,000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 9000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 7500 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 6500 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 5000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 3000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시 예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 2500 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 350 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 250 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
실시예 39: 시험관내 δ-오피오이드 수용체 기능 분석
δ-오피오이드 수용체 기능 분석 방법 : 기능적 [35S]GTPγS 결합 분석은 하기와 같이 수행되었다. 최종 농도 0.026㎍/㎕의 델타 멤브레인 단백질(Perkin Elmer), 10㎍/㎖의 사포닌, 3μM GDP 및 0.20nM [35S]GTPγS를 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)에 순서대로 첨가함으로써, 델타 오피오이드 수용체 멤브레인 용액을 제조하였다. 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 DMSO에서 제조된 작용제의 20x 농축 스톡 용액(stock solution)의 10㎕을 함유하는 96-쉘로우 웰(shallow well) 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. 플레이트를 교반하면서 약 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 반응은 96-웰 조직 수확기(tissue harvester)(Packard)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard) 상에 급속 여과에 의하여 종료되었고, 이후 200㎕ 찬 결합 버퍼(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3번 여과세척되었다. 이어서 필터 플레이트를 1-2시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail) (MicroScint20, Packard)을 가하고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 산출하였다.
δ-오피오이드 수용체 기능 데이터 : δ GTP EC50은 δ 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 δ 오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 10,000 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 전형적으로 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 3500 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 90 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 25 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 δ GTP EC50 (nM)를 가질 것이다.
δ GTP Emax (%)는 메트-엔케팔린(met-enkephalin)에 의하여 유도되는 효과에 대하여 화합물에 의하여 유도되는 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 10%보다 큰 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 30%보다 큰 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 50%보다 큰 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 75%보다 큰 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 90%보다 큰 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 100%보다 큰 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물은 약 110%보다 큰 δ GTP Emax (%)를 가질 것이다.
실시예 40: 수용체 결합의 효능 및 활성 반응(Efficacy of Receptor Binding and Activity Response)
하기 표는 ORL-1 수용체에 대한, 및 어떤 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합 물에 대해서는 μ 오피오이드 수용체, κ 오피오이드 수용체, 및/또는 δ 오피오이드 수용체에 대한 몇몇 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 결합의 효능 및 활성 반응에 대한 결과를 제공한다.
표 1에서, ORL-1 수용체에 대한 결합 효능은 실시예 32의 방법에 의하여 결정되었다. μ 오피오이드 수용체에 대한 결합 효능은 실시예 34의 방법에 의하여 결정되었다. κ 오피오이드 수용체에 대한 결합 효능은 실시예 36의 방법에 의하여 결정되었다. δ 오피오이드 수용체에 대한 결합 효능은 실시예 38의 방법에 의하여 결정되었다.
표 2에서, ORL-1 수용체에 대한 활성 반응은 실시예 33의 방법에 의하여 결정되었다. μ 오피오이드 수용체에 대한 활성 반응은 실시예 35의 방법에 의하여 결정되었다. κ 오피오이드 수용체에 대한 활성 반응은 실시예 37의 방법에 의하여 결정되었다. δ 오피오이드 수용체에 대한 활성 반응은 실시예 39의 방법에 의하여 결정되었다.
Figure 112009049868413-PCT00209
Figure 112009049868413-PCT00210
Figure 112009049868413-PCT00211
Figure 112009049868413-PCT00212
Figure 112009049868413-PCT00213
Figure 112009049868413-PCT00214
Figure 112009049868413-PCT00215
Figure 112009049868413-PCT00216
Figure 112009049868413-PCT00217
Figure 112009049868413-PCT00218
Figure 112009049868413-PCT00219
Figure 112009049868413-PCT00220
Figure 112009049868413-PCT00221
Figure 112009049868413-PCT00222
Figure 112009049868413-PCT00223
실시예 41:　통증의 예방 또는 치료에 대한 생체 내 분석
시험 동물 : 각각의 실험은 실험 개시 시에 200-260g 중량의 래트(rats)를 이용한다. 래트를 군으로 나누어 수용하고, 투약 전 16시간 동안 음식이 제거된 때인 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 경구 투여 이전을 제외하고는, 모든 시간에 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 한다. 대조군은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물로 치료받은 래트와의 비교로서 작용한다. 대조군은 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물에 대한 담체를 투여받는다. 대조군에게 투여된 담체의 부피는 시험군에 투여된 담체 및 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 부피와 동일하다.
급성 통증: 급성 통증의 치료 또는 예방에 대한 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 래트 꼬리 치기 시험(rat tail flick test)을 이용한다. 래트를 손으로 부드럽게 누르고, 꼬리 치기 유닛(tail flick unit)(Model 7360, Ugo Basile of Italy로부터 구입 가능)을 이용하여 끝에서부터 5㎝ 위치에서 꼬리를 방사선 초점 빔에 노출시킨다. 20초 이내에 반응하지 않는 동물들은 꼬리 치기 유닛으로부터 제거하고, 20초의 회피 잠복기(withdrawal latency)로 지정된다. 꼬리 치기 잠복기(Tail flick latencies)는 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 투여 바로 전에(치료-전) 및 투여 후 1, 3, 및 5시간에 측정되었다. 데이터는 꼬리 치기 잠복기(flick latency)로 표현되며, 최대 가능 효과의 퍼센티지(percentage of the maximal possible effect(% MPE)), 즉, 20초는 하기와 같이 계산된다:
Figure 112009049868413-PCT00224
래트 꼬리 치기 시험은 F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of 통증 Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941)에 기재되어 있다.
급성 통증은 후술하는 바와 같이, 발 회피 역치(paw withdrawal threshold ("PWT"))를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 동물의 반응을 측정하는 것에 의하여 평가될 수 있다.
염증성 통증 : 염증성 통증의 치료 또는 예방에 대한 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 염증성 통증의 프로인트 완전 보조액(Freund's complete adjuvant("FCA")) 모델을 이용하였다. 래트 뒷발의 FCA-유도 염증은 지속적인 염증성 기계적 통각과민(hyperalgesia)의 발생과 관련되며, 임상적으로 유용한 진통 약물의 항통각과민 작용(anti-hyperalgesic action)의 신뢰성 있는 예측을 제공한다(L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). 각각의 동물의 왼쪽 뒷발에 50% FCA의 50㎕ 백서 족부 주사액(intraplantar injection)을 투여한다. 투여 24시간 후에, 하기와 같이 PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 동물들의 반응을 평가한다. 래트에게 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물 1, 3, 10 또는 30㎎/㎏; 셀레브렉스(Celebrex), 인도메타신(indomethacin) 또는 나프록센(naproxen)으로부터 선택된 대조군 30㎎/㎏; 또는 담체의 어느 하나의 단일 주사액(single injection) 투여한다. 이후, 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에 결정한다. 각각의 동물에 대한 통각과민의 퍼센티지 반전(Percentage reversal)은 하기와 같이 정의된다:
Figure 112009049868413-PCT00225
신경병증 통증: 신경병증 통증(neuropathic pain)의 치료 또는 예방에 대한 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 셀쳐 모델(Seltzer model) 또는 청 모델(Chung model)이 이용될 수 있다.
셀쳐 모델(Seltzer model)에서, 신경병증 통증의 부분 좌골 신경 결찰(partial sciatic nerve ligation) 모델이 래트의 신경병증 통각과민을 발생시키는데 이용된다(Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic 통증 Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)). 왼쪽 좌골 신경의 부분적 결찰은 이소플루란/O2 흡입 마취 하에서 수행된다. 마취 유도 후에, 래트의 왼쪽 넓적다리를 면도하고, 좌골 신경을 작은 절개를 통하여 높은 넓적다리 평면에 노출시키고, 일반 좌골 신경의 배면 이두근 반건양건 신경(posterior biceps semitendinosus nerve)이 갈라지는 지점 말단의 전자(trochanter)에 인접한 부위에서 주위 결합 조직을 조심스럽게 제거한다. 7-0 실크 봉합사를 3/8 곡선(curved)의, 역전 절단 미니 바늘(reversed-cutting mini-needle)로 신경 내에 삽입하고, 단단히 결찰하여 신경 두께의 등(dorsal) ⅓ 내지 ½가 결찰부(ligature) 내에 유지되도록 한다. 상처를 단일 근육 봉합사(4-0 nylon(Vicryl)) 및 배트본드 조직 접착제(vetbond tissue glue)로 닫는다. 수술 후에, 상처 부위에 항생제 파우더를 뿌린다. 모의-처리된(Sham-treated) 래트를, 좌골 신경이 처리되지 않은 점을 제외하고는 동일하게 수술하였다. 수술 후에, ㄷ도동물들의 중량을 재고, 마취에서 회복될 때까지 따뜻한 패드에 놓았다. 이후, 행동 시험이 개시될 때까지, 동물들을 우리에 돌려 보냈다. 수술 전(기준선(baseline), 이후 동물의 뒷발에 대한 약물 투여 바로 전에, 및 투여 후 1, 3, 5 시간에, 후술하는 바와 같이, PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 동물의 반응을 평가하였다. 신경병증성 통각과민(neuropathic hyperalgesia)의 퍼센티지 반전(Percentage reversal)은 하기와 같이 정의된다:
Figure 112009049868413-PCT00226
청 모델(Chung model)에서, 신경병증 통증의 척수 신경 결찰 모델(the spinal nerve ligation model)이 래트의 기계적 통각과민, 열적 통각과민 및 촉각 이질통(tactile allodynia)을 발생시키기 위하여 이용된다. 수술은 이소플루란//O2 흡입 마취하에서 수행된다. 마취 유도 후에, 3cm 절개를 하고, 왼쪽 부척주근(paraspinal muscles)을 L4 - S2 레벨에서 극돌기(spinous process)로부터 분리하였다. L6 횡돌기(transverse process)를 한 쌍의 작은 론져(rongeurs)로 조심스럽게 제거하여, 육안으로 L4 - L6 척수 신경을 확인하였다. 왼쪽 L5 (또는 L5 및 L6) 척수 신경을 분리하고, 실크사로 단단히 결찰하였다. 완전히 지혈하고, 상처를 나일론 봉합사 또는 스테인레스 스틸 스테이플과 같은 비흡수성 봉합사로 봉합하였다. 모의-처리된(Sham-treated) 래트를, 척수 신경이 처리되지 않은 점을 제외하고는 동일하게 수술하였다. 수술 후에, 동물의 중량을 재고, 식염수 또는 링거 락테이트의 피하(s.c.) 주사액을 투여하고, 상처 부위에 항생제 파우더를 뿌리고, 마취에서 회복될 때까지 따뜻한 패드 위에 놓았다. 이후, 행동 시험이 개시될 때까지 동물들을 우리로 되돌려 보냈다. 후술하는 바와 같이, 수술전(기준선), 이후 동물의 왼쪽 뒷발에 대한 헤테로시클릭-치환 피페리딘 화합물의 투여 바로 전, 및 투여 후 1, 3 및 5시간에 PWT를 결정함으로써, 유해한 기계적 자극에 대한 동물의 반응을 평가한다. 후술하는 바와 같이, 유해한 열적 자극 또는 촉각 이질통에 대한 동물의 반응도 평가될 수 있다. 신경병증 통증에 대한 청 모델은 S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992)에 기재되어 있다.
기계적 통각과민에 대한 평가로서 기계적 자극에 대한 반응: 발 압력 분석(paw pressure assay)이 기계적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 분석에서, 유해한 기계적 자극에 대한 뒷발 회피 역치(hind paw withdrawal thresholds(PWT))는 C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol . Biochem . and Behavior 31:451-455 (1988)에 기재된 바와 같이, analgesymeter(Model 7200, Ugo Basile of Italy로부터 구입 가능)를 이용하여 결정된다. 뒷발에 가해질 수 있는 최대 중량은 250g으로 설정되고, 종말점(end point)은 발의 완전한 회피(complete withdrawal)로 간주된다. PWT는 각 시점에서 각각의 래트에 대하여 한번 결정되며, 영향받은(동측성(ipsilateral)) 발만이 시험되거나, 또는 동측성 및 대측성(contralateral)(손상받지 않은) 발이 모두 시험된다.
열적 통각과민에 대한 평가로서 열적 자극에 대한 반응: 발바닥 시험(plantar test)이 열적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 시험에서, 유해한 열적 자극에 대한 뒷발 회피 잠복기(hind paw withdrawal latencies)는 K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measu고리 Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)에 기재된 기술에 따라 발바닥 시험 기구(plantar test apparatus)(Ugo Basile of Italy로부터 구입가능)를 이용하여 결정된다. 조직 손상을 방지하기 위하여, 최대 노출 시간은 32시간으로 설정되며, 열원으로부터 임의 방향의 발 회피는 종말점으로 간주된다. 3개의 잠복기는 각 시점에서 결정되고, 평균내어진다. 영향받은(동측성) 발만이 시험되거나, 또는 동측성 및 대측성(손상받지 않은) 발이 모두 시험된다.
촉각 이질통의 평가: 촉각 이질통을 평가하기 위하여, 래트를 철망 바닥을 구비한 깨끗한 플렉시유리 구획에 놓고, 적어도 15분 동안 익숙해지도록 하였다. 익숙해진 후에, 본 프레이 모노필라멘트(von Frey monofilaments) 시리즈를 각각의 래트의 왼쪽(수술받은) 발의 발바닥 표면에 제시한다. 본 프레이 모노필라멘트(von Frey monofilaments) 시리즈는 증각하는 직경의 6개의 모노필라멘트로 이루어지며, 가장 작은 직경의 섬유가 제일 먼저 제시된다. 5번의 시험이 각각의 필라멘트로 수행되며, 각 시험은 약 2분의 간격으로 분리된다. 각각의 제시는 4-8초간 지속되거나, 또는 침해수용성(nociceptive) 회피 행동이 관찰될 때까지 지속된다. 주춤거림(flinching), 발 회피 또는 발 핥음은 침해수용성 행동 반응으로 간주된다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면의 예시로서 의도된 실시예에 개시된 특정 형태에 의하여 그 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 형태는 본 발명의 범위 이내이다. 또한, 본문에 나타내어지고, 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 당업자에게 명백하며, 첨부된 특허청구범위의 범위 이내인 것으로 의도된다.
다수의 참조문헌이 인용되었으며, 그 전체 개시는 모든 목적을 위하여 참고로서 본문에 병합된다.

Claims (31)

  1. 화학식(Ⅰ):
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112009049868413-PCT00227
    의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체.
    [상기에서,
    각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클 로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
    R3은 하기로부터 선택되며:
    (a) -H; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아 릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
    (d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2, 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
    (e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
    (f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1, 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
    각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
    (b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치 환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴;
    각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며;
    A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
    (b) A-B는 함께 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교(bridge)를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열(conformation)일 수 있으며; 또는
    (c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
    Figure 112009049868413-PCT00228
    을 형성하며, 여기에서, 페닐기에 융합되는 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며;
    Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
    Rb는 하기로부터 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
    (b) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
    (c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으 로 선택된 R7기로 치환되며;
    각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐이며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 -할로로 치환되며;
    피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리(central ring)의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우에는 D가 부재이거나, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
    (a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
    (b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    Z는 결합(bond)이며;
    R1은 하기:
    Figure 112009049868413-PCT00229
    로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
    e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5을 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4을 조건으로 하여 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    각각의 T1, T2 및 T3은 독립적으로 -H이거나, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 및 선택적으로 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
    각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리의 원자 수가 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
    각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R8는 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -페닐, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9, 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -C(할 로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며; 및
    각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택된다.]
  2. 화학식(Ⅱ):
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112009049868413-PCT00230
    의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    [상기에서,
    Q는 나프탈레노 또는 피리디노로부터 선택되며;
    각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
    R3은 하기로부터 선택되며:
    (a) -H; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
    (d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
    (e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
    (f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
    각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며;
    A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들 중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
    (b) A-B는 함께 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 Q기(group)에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며; 또는
    (c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
    Figure 112009049868413-PCT00231
    를 형성하며, 여기에서, Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소 배열일 수 있으며;
    Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
    Rb는 하기로부터 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
    (b) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
    (c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
    피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우에는 D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
    (a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
    (b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각 은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1임; 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
    R1은 하기로부터 선택되며:
    (a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들은 각각 각각 비치환되거나 또는 R8 기로 치환되며, 또는
    Figure 112009049868413-PCT00232
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아 릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R7기로 치환되며; 또는
    -Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-; 또는
    -Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
    각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리의 원자 수가 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
    각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -페닐, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클 로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
    h가 0이면, R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
    h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
    e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
    j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
    각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
    각각의 T1, T2 및 T3는 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
    각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
    (b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
    각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
    h가 0인 경우이면, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 하며;
    Q가 피리디노인 경우, R2는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 아닌 것을 조건으로 하며;
    Q가 피리디노이고, R2가 -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴인 경우, R2기는 5- 또는 6- 위치 탄소 원자에 결합된 피리디노 원자(pyridino atom)에 결합되지 않는 것을 조건으로 하며; 및
    R3가 이미다졸릴기를 포함하지 않는 것을 조건으로 한다.]
  3. 화학식(Ⅲ):
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112009049868413-PCT00233
    의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체.
    [상기에서:
    Q는 벤조, 나프탈레노, (C14)아릴, (C3-C12)시클로알킬, (C6-C14)비시클로알킬, (C5-C10)시클로알케닐, (C7-C14)비시클로알케닐, (3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 선택되며;
    각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
    R3은 하기로부터 선택되며:
    (a) -H; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3- C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
    (d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
    (e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
    (f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1 및 -C(O)N(V1) 로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
    각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
    X는 -C(R4)(R5)-, -N(R13)-, -C(R4)(R5)-C(R4')(R5')-, -C(R4)=C(R4')-, -C(R4)(R5)-N(R13)- 또는 -N(R13)-C(R4)(R5)-이며;
    각각의 R4 및 R4'는 -H, -OR6, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 독립적으로, R4 및 R5, 또는 R4' 및 R5'의 임의의 둘은 함께 옥소기를 형성할 수 있거나; 또는 R4 및 R4'의 임의의 둘은 4- 내지 8-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 R4 및 R4'이 결합되는 원자 및 존재하는 경우 임의의 개재 원자(intervening atoms)를 포함하며;
    각각의 R5 및 R5'는 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R13은 하기로부터 선택되며:
    (a) -H; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
    (d) -C(O)O(C3-C8)시클로알킬, -CH2CH2OH, -(C1-C6)알킬(=O)W2 또는 -(C1-C6)알킬-W2; 또는
    (e) -N(R6)2; -C(O)OR9; -C(O)N(R9)2; -OC(O)(C3-C8)시클로알킬; -NHS(O)2(C3-C8)시클로알킬; -NHC(O)W2; -NHS(O)2W2; 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클; 또는 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬;
    각각의 W2는 -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, (3- 내지 7-원)헤테로사이클, -CH2CH2OH 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되며;
    A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들 중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
    (b) A-B는 함께 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 Q기(group)에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며; 또는
    (c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
    Figure 112009049868413-PCT00234
    를 형성하며, 여기에서, Q기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소 배열일 수 있으며;
    Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
    Rb는 하기로부터 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
    (b) -페닐, -나프탈레닐 또는-(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
    (c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
    피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
    (a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
    (b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기에서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1임; 또 는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
    R1은 하기로부터 선택되며:
    (a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 각각 비치환되거나 또는 R8 기로 치환되며, 또는
    Figure 112009049868413-PCT00235
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R7기로 치환되며; 또는
    -Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸 릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-; 또는
    -Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
    각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리의 원자 수가 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
    각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -페닐, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -C(할 로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
    h가 0이면, R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
    h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
    e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 각각 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    각각의 T1, T2 및 T3는 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있 으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
    각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2; 또는
    (b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
    각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
    h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 하며;
    Q가 벤조인 경우, X는 -N(R13)-이 아닌 것을 조건으로 하며;
    Q가 벤조인 경우, R3는 -C(O)N(V1)2로 치환된 -(C1-C2)알킬이 아닌 것을 조건으로 하며; 및
    R3가 이미다졸릴기를 포함하지 않는 것을 조건으로 한다.]
  4. 화학식(Ⅳ):
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112009049868413-PCT00236
    의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체.
    상기에서:
    각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클 로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
    R3 은 하기로부터 선택되며:
    (a) -H; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아 릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
    (d) -(C1-C6)알킬(=O)W1, -(C1-C6)알킬(=NH)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬; 또는
    (e) -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
    (f) -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C3)알킬;
    각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며 ;
    R12는 하기로부터 선택되며:
    (a) -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
    (b) 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환된 -(C14)아릴; 또는
    (c) -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 더 치환된 -(C3-C12)시클로알킬, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 더 치환된 -(C3-C12)시클로알콕시, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환된 -(C14)아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
    (d) -C(O)O(C3-C8)시클로알킬, -CH2CH2OH, -C(O)N(V1)(C3-C8)시클로알킬, -(C1-C6)알킬(=O)W2 또는 -(C1-C6)알킬-W2; 또는
    (e)-OC(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHS(O)2(C3-C8)시클로알킬, -N(V1)C(O)(C3-C8)시클로알킬, -NHC(O)W2 및 -NHS(O)2W2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬;
    각각의 W2는 -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, (3- 내지 7-원)헤테로사이클, -CH2CH2OH, 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되며;
    A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들 중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
    (b) A-B는 함께 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교(bridge)를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하며; 여기에서 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열(conformation)일 수 있으며; 또는
    (c) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
    Figure 112009049868413-PCT00237
    을 형성하며, 여기에서, 페닐기에 융합되는 헤테로시클릭 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도- 또는 엑소- 배열일 수 있으며;
    Ra은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
    Rb는 하기로부터 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
    (b) -페닐, -나프탈레닐 또는-(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며; 또는
    (c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적 으로 선택된 R7기로 치환되며;
    각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    C는 -H, -할로, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(R6)2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로부터 선택되며, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며;
    피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우 D는 부재이며, 그렇지 않으면 D는 하기이며:
    (a) -H, -CN, -C(O)OT3 또는 -C(O)N(T1)(T2); 또는
    (b) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬, 선택적으로, 여기서 피페리딘 또는 가교된 피페리딘 중심 고리에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 D기 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며; 또는
    (c) -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환되며;
    Z는 -[R1으로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-, 여기에서 h는 0 또는 1; 또는 -(C1-C10)알킬]NR6C(=Y)-이며;
    R1은 하기로부터 선택되며;
    (a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1 또는 -C(O)CN; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 R8 기로 치환되며, 또는
    Figure 112009049868413-PCT00238
    (c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 R7기로 치환되며; 또는
    -Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필- ; 또는
    -Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
    각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6기는, 고리의 원자 수가 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리 탄소 원자의 하나는 O 또는 S로 선택적으로 대체되며;
    각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, 옥소, =S, -페닐, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
    h가 0이면, R11은 -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
    h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
    e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5을 조건으로 하여 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    각각의 T1, T2 및 T3은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, 여기에서 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되거나, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리 의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 S로 독립적으로 대체되며;
    각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 W1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -CH2CH2OH, -N(R6)2 또는
    (b) 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴; 및
    각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
    h가 0인 경우, R1은 -할로 또는 -NO2가 아닌 것을 조건으로 한다.]
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    Q는 피리디노인
    화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    Q는 벤조인
    화합물.
  7. 제3항, 제5항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -C(R4)(R5)-이며, 바람직하게 R4 및 R5는 -H 또는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게 R4 및 R5는 각각 -H인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Y는 O인
    화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 은 하기:
    (a) -C(O)OV1; 또는
    (b) -C(O)N(V1)2; 또는
    (c) -NHS(O)2W1, -C(O)OV1, 및 -C(O)N(V1)2로부터 선택된 치환기로 치환된 -(C1-C2)알킬; 또는
    (d) -H
    로부터 선택되며, 바람직하게는 -H인
    화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 결합이며, -R1 은 하기:
    Figure 112009049868413-PCT00239
    로부터 선택되는
    화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, R11은 -H이며, m은 5이며, 바람직하게는 p는 0이고, R1은 시클로옥틸 또는 시클로옥테닐인
    화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    R1은 화학식(ⅰ)로부터 선택되며, R11은 -H이며, m은 3이며, 바람직하게 p는 1이며, R8은 -(C1-C4)알킬이며, 더욱 바람직하게 R8은 iso-프로필인
    화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    R1은 화학식(ⅲ)으로부터 선택되며, R11은 -H이며, 바람직하게 p는 0이고, j + k = 1인
    화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 포함하는
    화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    A-B는 함께 (C2)가교, -HC=CH- 가교, 또는 (C3)가교를 형성하는
    화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    a는 0인
    화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    a는 1이며, R2는 -할로, 바람직하게는 -F, -Cl 또는 -B, 더욱 바람직하게는 -F인
    화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112009049868413-PCT00240
    인
    화합물.
  19. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112009049868413-PCT00241
    인
    화합물.
  20. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112009049868413-PCT00242
    인
    화합물.
  21. 유효량의, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  22. ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를, 유효량의, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포내에서 ORL-1 수용체 기능을 조절하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 ORL-1 수용체의 작용제로서 작용하는
    방법.
  24. 제22항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 ORL-1 수용체의 길항제로서 작용하는
    방법.
  25. 통증 치료를 필요로 하는 동물에게, 유효량의, 제1항 내지 제20항에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 통증을 치료하는 방법.
  26. 기억 장애, 비만, 변비, 요실금, 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 식욕 감퇴/악액질, 또는 약물 남용의 치료를 필요로 하는 동물에게, 유효량의, 제1항 내지 제20항에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 기억 장애, 비만, 변비, 요실금, 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 식욕 감퇴/악액질, 또는 약물 남용을 치료하는 방법.
  27. 유효량의, 제1항 내지 제20항에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용기를 포함하는 키트.
  28. 제1항 내지 제20항에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조방법.
  29. 동물의 통증, 기억 장애, 비만, 변비, 요실금, 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 식욕 감퇴/악액질 또는 약물 남용 치료에 유용한 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 의약으로서 이용되는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  31. 동물의 통증, 기억 장애, 비만, 변비, 요실금, 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 식욕 감퇴/악액질 또는 약물 남용의 치료에 이용되는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
KR1020097017069A 2007-01-16 2008-01-15 Ｏｒｌ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 KR101227072B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88095507P 2007-01-16 2007-01-16
US60/880,955 2007-01-16
US93003507P 2007-05-11 2007-05-11
US60/930,035 2007-05-11
PCT/US2008/051096 WO2008089201A2 (en) 2007-01-16 2008-01-15 Heterocyclic-substituted piperidine as orl-1 ligands

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127008578A Division KR101370434B1 (ko) 2007-01-16 2008-01-15 Ｏｒｌ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090101314A true KR20090101314A (ko) 2009-09-24
KR101227072B1 KR101227072B1 (ko) 2013-01-29

Family

ID=39434287

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097017069A KR101227072B1 (ko) 2007-01-16 2008-01-15 Ｏｒｌ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘
KR1020127008578A KR101370434B1 (ko) 2007-01-16 2008-01-15 Ｏｒｌ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127008578A KR101370434B1 (ko) 2007-01-16 2008-01-15 Ｏｒｌ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8110602B2 (ko)
EP (3) EP2076506B1 (ko)
JP (2) JP5462633B2 (ko)
KR (2) KR101227072B1 (ko)
CN (1) CN101595100B (ko)
AT (1) ATE482206T1 (ko)
AU (2) AU2008206317B2 (ko)
CA (1) CA2675419C (ko)
CY (1) CY1111085T1 (ko)
DE (1) DE602008002690D1 (ko)
DK (1) DK2076506T3 (ko)
ES (1) ES2353448T3 (ko)
HK (1) HK1152296A1 (ko)
HR (1) HRP20100691T1 (ko)
IL (1) IL199741A0 (ko)
MX (1) MX2009007644A (ko)
NZ (2) NZ578078A (ko)
PL (1) PL2076506T3 (ko)
PT (1) PT2076506E (ko)
RS (1) RS51474B (ko)
SI (1) SI2076506T1 (ko)
WO (1) WO2008089201A2 (ko)
ZA (1) ZA200903742B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101595100B (zh) 2007-01-16 2014-06-11 普渡制药公司 作为orl-1配体的杂环取代的哌啶
EP3564240B1 (en) 2007-08-31 2022-04-06 Purdue Pharma L.P. Piperidine intermediates
AU2009275218C1 (en) 2008-07-21 2015-02-05 Purdue Pharma L.P. Substituted-Quinoxaline-Type Bridged-Piperidine Compounds and the uses thereof
US20110295013A1 (en) * 2009-02-03 2011-12-01 Hiroshi Iwamura Process for preparing 1-(4-piperidinyl)benzimidazolone derivatives
US20120142932A1 (en) 2009-09-08 2012-06-07 Koji Kawamura Method for manufacturing 4-(5-methylpyridin-2-ylamino)piperidine-1-carboxylic acid derivative
CN103237794B (zh) * 2010-07-29 2016-07-06 日本化学医药株式会社 P2x4受体拮抗剂
AU2011346749A1 (en) * 2010-12-22 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. Phosphorus-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
ES2583146T3 (es) 2011-12-01 2016-09-19 Purdue Pharma L.P. Compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituidos con azetidina y usos de éstos
US9085561B2 (en) 2012-07-30 2015-07-21 Purdue Pharma L.P. Cyclic urea- or lactam-substituted quinoxaline-type piperidines as ORL-1 modulators
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
US10118927B2 (en) 2012-12-27 2018-11-06 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidin-4-amino-type compounds and uses thereof
WO2014102588A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
WO2023229378A1 (ko) * 2022-05-25 2023-11-30 주식회사 엘지화학 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도
KR20230164602A (ko) * 2022-05-25 2023-12-04 주식회사 엘지화학 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
JP2550456B2 (ja) 1990-11-06 1996-11-06 山之内製薬株式会社 縮合ピラジン誘導体
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
GB9314977D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Spa Chemical compounds
US5739129A (en) 1994-04-14 1998-04-14 Glaxo Wellcome Inc. CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines
PE27497A1 (es) 1994-04-15 1997-08-07 Glaxo Inc Derivados de 1,5 benzodiazepina
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
EE9700141A (et) * 1994-12-23 1997-12-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperasiinderivaadid, neid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja valmistamise meetod
JP3845876B2 (ja) 1995-04-20 2006-11-15 アステラス製薬株式会社 ピラジン誘導体又はその塩を含有する安定な注射用組成物及びその製造方法
DE69635048T2 (de) 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
DE69826278T2 (de) * 1997-05-30 2005-11-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoimidazol-derivate
US6030130A (en) * 1997-07-07 2000-02-29 George Paddock Ii, Inc. Body mounted camera support system
ES2175925T3 (es) * 1998-01-19 2002-11-16 Pfizer Compuestos 4-(2-ceto-1-benzilimidazolinil)piperidina como agonistas del receptor orl1.
EP1067123B1 (en) * 1998-03-31 2011-01-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
MA26659A1 (fr) * 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
CA2347938A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Takahiro Matsumoto 1,5-benzodiazepine compounds, their production and use
WO2001034571A1 (en) 1999-11-09 2001-05-17 Eli Lilly And Company β-AMINOACID COMPOUNDS USEFUL FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS
WO2001039775A1 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
AU2002257114A1 (en) 2001-04-06 2002-10-21 Schering Corporation Treatment of malaria with farsenyl protein transferase inhibitors
EP1918279A3 (en) * 2001-04-18 2008-07-16 Euro-Celtique S.A. 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-benzoxazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and opioid receptor like receptor (orl1) ligands for the treatment of pain
MXPA03009602A (es) * 2001-04-18 2004-04-02 Euro Celtique Sa Analogos de nociceptina.
DK1975164T3 (da) * 2001-04-18 2010-05-25 Euro Celtique Sa Octahydrobenzimidazolon-forbindelser som analgetika
HUP0401333A3 (en) 2001-04-18 2004-11-29 Euro Celtique Sa Spiropyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing them
US20030134846A1 (en) 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
US7001901B2 (en) 2002-08-27 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolylpropionamides as inhibitors of Aβ protein production
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005075459A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Euro-Celtique S.A. Synthesis of cyanoimino-benzoimidazoles
WO2006031788A2 (en) * 2004-09-15 2006-03-23 Schering-Plough Ltd. Process for preparing substituted 8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-ols
CN101595100B (zh) 2007-01-16 2014-06-11 普渡制药公司 作为orl-1配体的杂环取代的哌啶

Also Published As

Publication number Publication date
PT2076506E (pt) 2010-12-10
AU2011200692B2 (en) 2012-02-09
CA2675419A1 (en) 2008-07-24
JP2014040467A (ja) 2014-03-06
IL199741A0 (en) 2010-04-15
ZA200903742B (en) 2010-02-24
EP2280008A2 (en) 2011-02-02
US8110602B2 (en) 2012-02-07
JP2010516687A (ja) 2010-05-20
KR20120051759A (ko) 2012-05-22
JP5462633B2 (ja) 2014-04-02
NZ601683A (en) 2012-11-30
NZ578078A (en) 2011-11-25
HK1152296A1 (en) 2012-02-24
AU2011200692A1 (en) 2011-03-10
EP2076506A2 (en) 2009-07-08
RS51474B (en) 2011-04-30
AU2008206317B2 (en) 2012-02-02
WO2008089201A3 (en) 2008-12-18
WO2008089201A2 (en) 2008-07-24
US8637502B2 (en) 2014-01-28
CY1111085T1 (el) 2015-06-11
ES2353448T3 (es) 2011-03-02
EP2076506B1 (en) 2010-09-22
CA2675419C (en) 2013-11-12
KR101227072B1 (ko) 2013-01-29
MX2009007644A (es) 2009-07-27
DK2076506T3 (da) 2011-01-10
DE602008002690D1 (de) 2010-11-04
AU2008206317A1 (en) 2008-07-24
SI2076506T1 (sl) 2011-01-31
HRP20100691T1 (hr) 2011-01-31
CN101595100B (zh) 2014-06-11
EP2280008A3 (en) 2011-07-06
US20100022519A1 (en) 2010-01-28
KR101370434B1 (ko) 2014-03-06
EP2397477B1 (en) 2014-03-05
CN101595100A (zh) 2009-12-02
EP2280008B1 (en) 2013-05-29
EP2397477A1 (en) 2011-12-21
US20120108575A1 (en) 2012-05-03
PL2076506T3 (pl) 2011-03-31
ATE482206T1 (de) 2010-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101227072B1 (ko) Ｏｒｌ-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘
US9527840B2 (en) Substituted-quinoxaline-type piperidine compounds and the uses thereof
WO2014102594A2 (en) Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
AU2011239315B2 (en) Heterocyclic-Substituted Piperidine as ORL-1 ligands
CA2823905A1 (en) Heterocyclic-substituted piperidine compounds and the uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
AMND Amendment
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
A107 Divisional application of patent
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee