JP5462633B2 - 複素環置換ピペリジン化合物とその使用 - Google Patents
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Description
本発明は複素環置換ピペリジン化合物、有効量の複素環置換ピペリジン化合物を特徴とする組成物、および有効量の複素環置換ピペリジン化合物を、それを必要とする動物に投与することを特徴とする疼痛などの状態を治療若しくは予防する方法に関する。
最近まで中枢神経系(CNS) には、それぞれサブタイプ受容体を有する3 つの主要なクラスのオピオイド受容体の証拠があった。これらの受容体クラスは、μ 、δおよびκ と呼ばれた。鎮静剤は、体に内因性ではないが、これらの受容体に対して高い親和性を有していたため、これらの受容体に対する内因性リガンドを識別および単離するために研究を続けた。これらのリガンドは、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンとして識別された。
最近の実験は、既知の受容体クラスへの高度の相同性を持つオピオイド受容体様(ORL1)受容体をコードするcDNAの識別をもたらしている。この新たに発見された受容体は、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。それはμ、δおよびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドがORL1に対して低い親和性を有することを最初に証明した。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファン受容体」という用語を導いた。
次の研究は、ORL1受容体の内因性リガンド(ノシセプチン)の単離および構造をもたらした。本リガンドは、オピオイドペプチドファミリのメンバに構造的に類似した17のアミノ酸ペプチドである。
ORL1受容体の発見は、疼痛管理または本受容体によって調節される他の症候群のために投与できる新規な化合物のための薬物発見の機会を与える。
国際公開第95/03299号には、 ベンゾジアゼピン誘導体のCCK または ガストリン拮抗剤としての使用について記載されている。
国際公開第00/06545 A1 号には、ピペリジン誘導体がノシセプチン受容体である ORL-1の高親和性リガンドである旨記載されている。
国際公開第 01/07050 A1号には、ピペリジン置換体がノシセプチン受容体であるORL-1アゴニストとしての咳の治療への使用について記載されている。
国際公開第 01/34571号には、β-アミロイド産生阻害に使用するのためのβ-アミノ酸化合物について記載されている。
国際公開第02/080895A2 号には、マラリア治療に使用するための二環式基を特徴とするファネシルタンパク質転移酵素阻害剤について記載されている。
Windsorらによる米国特許公開第2003/0134846号には、トリパノソーマ・ブルセイ感染症治療に使用するためのファネシルタンパク質転移酵素阻害剤であって、それらのいくつかは二環式基を特徴とするものである阻害剤について記載されている。
Oiらによる米国特許公開第 2003/0149027号には、ソマトスタチン受容体調節に使用するためのベンゾジアゼピン化合物について記載されている。
Pluckerらによる米国特許公開第2003/0207886号には、ヒトの表皮または頭髪のUV照射からの防御に使用するためのキノキサリン誘導体について記載されている。
Sielecki-Dzurdzらによる米国特許公開第2004/0082784号には、不安症およびうつ病の治療のために副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗剤として使用するためのピリジノおよびピリミジノピラジノンについて記載されている。
Kathらによる米国特許公開第2004/0220177号には、癌における異常細胞増殖の治療に使用するためのピリミジン誘導体について記載されている。
Sakamotoらによる日本国特許公開第2008-291071号および 米国特許5,283,244号には、それぞれ安定な注射液およびグルタミン酸拮抗剤としての使用のための縮合ピラジン誘導体について記載されている。
Aquinoらによる米国特許第5,739,129号および第5,859,007号には、CCKまたはガストリン調節剤として使用するためのベンゾジアゼピン誘導体について記載されている。
Biらによる米国特許第6,576,644号および第6,835,737号には、GMPホスホジエステラーゼ阻害剤として使用するためのアミノキノリンについて記載されている。
Yangによる米国特許第7,001,901号には、Aβタンパク産生阻害剤として使用するためのテトラゾリルプロピオンアミについて記載されている。
本出願のセクション2のいずれの先行文献の引用も、本出願の先行技術であることを認めると解釈されることを意図しない。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はORL-1受容体に対しアゴニスト活性を示す。
本発明の他のある実施形態において、そのような新規化合物はORL-1 受容体に対し拮抗活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はORL-1受容体に対して、またμ、δまたはκ受容体のうちの一またはそれ以上に対しても親和性を示す。特別な実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。さらに特別な実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1 受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストとして働く。
本発明のある新規化合物は慢性または急性疼痛を被った動物の治療に使用しうる。
本発明の更なる目的は、本発明の一またはそれ以上の複素環置換ピペリジン化合物をそのような治療が必要な動物に投与することにより、動物の慢性または急性疼痛を治療する方法を提供することである。ある実施形態において、そのような新規な複素環置換ピペリジン化合物は、動物の慢性または急性疼痛を有効に治療するが、これまで得ることのできた化合物と比較して、ほとんどないか軽減された副作用を産生する。
で示される化合物、およびその製薬上許容される誘導体を包含し、式中:
R2はそれぞれ独立して以下の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3の R7 基で置換された-フェニル、-ナフタレニル、-(C14)アリール、または5若しくは6員ヘテロアリール;
aは0、1または2より選択される整数であり;
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、-CH2CH2OH、または-N(R6)2;または
(b) 独立して 選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール;
V1 はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
Y はそれぞれ 独立してOまたはSより選択され;
AおよびB は以下の群より独立して選択され:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、または(C1-C6)アルコキシであって、そのうち(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換または-OH、-S(O)2NH2、N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1または2の置換基あるいは1、2、または3の独立して 選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;または
(c) A-B は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;
Rbは以下の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)-3〜 7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフタレニル、N(Rc)-(C14)アリール、またはN(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または -(C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は結合の存在または非存在を表し、破線部が結合の存在を表したときはDは存在しないか、またはDは:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で 置換されていてもよい(C1-C10)アルキルであり、そのうちでピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のD基のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリール;
R1は以下の群より選択され:
mは0、1、2、3、4、5、6または7より選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0、1、2、3、4または5より選択される整数であり;
j およびkはそれぞれ独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0、1、2、3または4より選択される整数であり;
T1、T2,、およびT3はそれぞれ 独立して-H あるいは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8 基で置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちどの炭素原子も独立してO若しくはSに置き換えられてもよい、あるいはT1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成してもよく、環の原子数はT1およびT2が結合した窒素原子を包含し、5〜8員環は非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されていてもよく、5〜8員環のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられてもよい;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、若しくは (C3-C7)シクロアルキルより選択され、または同一の窒素原子に結合した2つのR6基はと5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはO若しくはSに置き換えられてもよい;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、フェニル、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
pはそれぞれ独立して0または1より選択される整数であり;
R11は-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、または非置換若しくは-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;そして、
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iより選択される。
で示される化合物、およびその製薬上許容される誘導体を包含し、式中:
Qはナフタレノまたはピリジノより選択され;
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3の R7 基で 置換された-フェニル、-ナフタレニル、-(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは 0,1または2より選択される整数であり;
(a) -H; または
(b) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、または(C1-C6)アルコキシであって、そのうち(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換または-OH、-S(O)2NH2、N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1または2の置換基あるいは1、2、または3の独立して 選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;または
(c) A-B は一緒になってCH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;
Raは-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、または -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcより選択され;
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)-3-〜7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフタレニル、N(Rc)-(C14)アリール、または N(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または -(C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は結合の存在または非存在を表し、破線部が結合の存在を表したときはDは存在しないか、またはDは:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で 置換されていてもよい(C1-C10)アルキルであり、そのうちでピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のどのD基の炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリール;
R1は以下の群より選択され:
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
;または、
(c) それぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3 位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1 はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、または (C3-C7)シクロアルキルより選択され、または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、フェニル、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
hが0の場合、R11は-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;
hが1の場合、R11は-H、-OH、ハロゲン、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換またはOH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;,
mは0、1、2、3、4、5、6または7より選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0、1、2、3、4または5より選択される整数であり;
j およびkはそれぞれ独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0、1、2、3または4より選択される整数であり;
pはそれぞれ独立して0または1より選択される整数であり;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
W1はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5- または 6員ヘテロアリール;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とし;
Qがピリジノの場合、R2はイミダゾリルまたはトリアゾリルではないことを条件とし;
Qがピリジノであって R2がフェニル、ナフタレニル、または 5若しくは 6員ヘテロアリールである場合、R2は、5-または6- 位の炭素原子に結合しているピリジノ原子には結合していないことを条件とし;そして
R3はイミダゾリルを包含しないことを条件とする。
で示される化合物、およびその製薬上許容される誘導体を包含し、式中:
Q はベンゾ、ナフタレノ、(C14)アリール、(C3-C12)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または5〜10員ヘテロアリールより選択され;
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3の R7 基で 置換された-フェニル、-ナフタレニル、-(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは 0,1または2より選択される整数であり;
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
Xは-C(R4)(R5)-、-N(R13)-、-C(R4)(R5)-C(R4')(R5')-、-C(R4)=C(R4')-、-C(R4)(R5)-N(R13)-、または-N(R13)-C(R4)(R5)-であり;
R4およびR4'はそれぞれ独立して-H、-OR6、(C1-C6)アルキルまたは(C3-C7)シクロアルキルより選択され;または、 独立してR4 およびR5若しくはR4' およびR5'のいずれか2つが一緒になってオキソ基を形成してもよく;または R4およびR4'のいずれか2つが4〜8員のシクロアルキル環を形成しても良く、環の原子の数は R4およびR4'のその2つが結合した原子ならびに、もし存在すれば、いずれの中間の原子も含む;
R5およびR5'はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルより選択され;
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) -C(O)O(C3-C8)シクロアルキル、-CH2CH2OH、-(C1-C6)アルキル(=O)W2、または -(C1-C6)アルキル-W2;または
(e)-N(R6)2;-C(O)OR9;-C(O)N(R9)2;-OC(O)(C3-C8)シクロアルキル;-NHS(O)2(C3-C8)シクロアルキル;-NHC(O)W2;-NHS(O)2W2;それぞれ非置換またはさらに独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル または7〜10員ビシクロヘテロサイクル;あるいはそれぞれは非置換またはさらに独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリールまたは5〜10員ヘテロアリールより 独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;
AおよびB は以下の群より独立して選択され:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、または(C1-C6)アルコキシであって、そのうち(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換または-OH、-S(O)2NH2、N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1または2の置換基あるいは1、2、または3の独立して 選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって (C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋中に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;または
(c) A-B は一緒になってCH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;
Raは-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、または -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcより選択され;
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)- 3〜7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換された-N(Rc)-フェニル、-N(Rc)-ナフタレニル、-N(Rc)-(C14)アリール、または -N(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または -(C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は結合の存在または非存在を表し、破線部が結合の存在を表したときはDは存在しないか、またはDは:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で 置換されていてもよい(C1-C10)アルキルであり、そのうちでピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のどのD基の炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリール;
Z は-[R1で置換されていてもよい(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1; または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
;または、
(c) それぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1 はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、または (C3-C7)シクロアルキルより選択され、または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、フェニル、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
hが0の場合、R11は-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;
hが1の場合、R11は-H、-OH、ハロゲン、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;,
mは0、1、2、3、4、5、6または7より選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0、1、2、3、4または5より選択される整数であり;
j およびkはそれぞれ独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0、1、2、3または4より選択される整数であり;
pはそれぞれ独立して0または1より選択される整数であり;
T1、T2,、およびT3はそれぞれ 独立して-H あるいは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8 基で置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちどの炭素原子も独立してO若しくはSに置き換えられてもよい、あるいはT1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成してもよく、環の原子数はT1およびT2が結合した窒素原子を包含し、5〜8員環は非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されていてもよく、5〜8員環のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられてもよい;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5- または 6員ヘテロアリール;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とし;
Qがベンゾの場合、Xは-N(R13)-でないことを条件とし;
Qがベンゾの場合、R3は-C(O)N(V1)2で置換された(C1-C2)アルキルでないことを条件とし;そして
R3はイミダゾリルを包含しないことを条件とする。
で示される化合物、およびその製薬上許容される誘導体を包含し、式中:
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3の R7 基で 置換された-フェニル、-ナフタレニル、-(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは 0,1または2より選択される整数であり;
(a) -H; または
(b) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルケニル、-O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、 -C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
R12 は下記の群から選択され:
(a) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル;または
(b) 非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された(C14)アリール;または
(c) -C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された(C3-C12)シクロアルキル、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された(C3-C12)シクロアルコキシ、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された3〜7員ヘテロサイクル、あるいは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基でさらに置換された(C14)アリールより独立して選択される1、2、若しくは3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(d) -C(O)O(C3-C8)シクロアルキル、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C6)アルキル(=O)W2、または -(C1-C6)アルキル-W2;または
(e) -OC(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHS(O)2(C3-C8)シクロアルキル、-N(V1)C(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHC(O)W2、および-NHS(O)2W2より 独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;
AおよびB は以下の群より独立して選択され:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、または(C1-C6)アルコキシであって、そのうち(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換または-OH、-S(O)2NH2、N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1または2の置換基または1、2、または3の独立して 選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;または
(c) A-B は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;
Rbは以下の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)-3〜 7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフタレニル、N(Rc)-(C14)アリール、または N(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または -(C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は結合の存在または非存在を表し、破線部が結合の存在を表すときはDは存在しないか、またはDは:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で 置換されていてもよい(C1-C10)アルキルであり、そのうちでピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のどのD基の炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリール;
Z は-[R1で置換されていてもよい(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1; または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
;または、
(c) それぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1 はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R7はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2,、CH2(ハロゲン)、-CN、ハロゲン、 -N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、フェニル、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
hが0の場合、R11は-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;
hが1の場合、R11は-H、-OH、ハロゲン、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;,
mは0、1、2、3、4、5、6または7より選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0、1、2、3、4または5より選択される整数であり;
j およびkはそれぞれ独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0、1、2、3または4より選択される整数であり;
pはそれぞれ独立して0または1より選択される整数であり;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
W1はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5- または 6員ヘテロアリール;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とする。
複素環置換ピペリジン化合物は動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソン病 (それぞれが「病状」である。)の治療および/または予防に有用である。
本発明はまた、有効量の複素環置換ピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を特徴とする組成物にも関する。本組成物は動物の病状の治療または予防に有用である。
本発明はさらに、有効量の複素環置換ピペリジン化合物を、必要とする動物に投与することを特徴とする病状を治療する方法にも関する。
本発明はさらに、有効量の複素環置換ピペリジン化合物を、必要とする動物に投与することを特徴とする病状を予防する方法にも関する。
本発明はさらに、医薬として使用するための複素環置換ピペリジン化合物にも関する。
本発明はさらに、複素環置換ピペリジン化合物の、例えば、式(I)、(II)、(III)および/または(IV)の病状を治療するのに有用な薬物の製造のための使用にも関する。
本発明はさらに、複素環置換ピペリジン化合物の、例えば、式(I)、(II)、(III)および/または(IV)の病状を予防するのに有用な薬物の製造のための使用にも関する。
本発明はいっそうさらに、ORL-1受容体を発現しうる細胞をORL-1受容体機能を活性化する量の複素環置換ピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるORL-1受容体機能を活性化する方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、複素環置換ピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する段階を特徴とする、組成物の調製方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、有効量の複素環置換ピペリジン化合物を含む容器を特徴とする、キットにも関する。
本発明は以下の詳細な説明および明らかにする実施例によりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。本発明の他の目的や利点は以下のその詳細な説明により明らかになる。
前記の通り、本発明は式(I):
で示される、R1、R2、R3、Y、Z、A、B、C、D、aおよび破線部が前記の通り式(I)の複素環置換ピペリジン化合物のために定義された、複素環置換ピペリジン化合物およびその製薬上許容される誘導体を包含する。
一つの実施形態において、YはそれぞれOである。
他の実施形態において、YはそれぞれSである。
他の実施形態において、AはHである。
他の実施形態において、BはHである。
他の実施形態において、A-B は一緒になって (C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-) または構造間 (exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内 (endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって (C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋または(C3)架橋を形成し、それぞれ非置換である;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、CはHである。
他の実施形態において、DはHである。
他の実施形態において、a は0または1である。
他の実施形態において、a は0である。
他の実施形態において、aは1である。
他の実施形態において、aは2である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに (C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞ
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、R3は-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、または、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基により置換された(C1-C2)アルキルである。
他の実施形態において、R3は-Hである。
他の実施形態において、R3は(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3はメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3はR8基で置換された(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3 は-CNで置換された(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3 はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3 はそれぞれ-CN基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3は(C3-C7)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R3 はシクロペンチル、シクロヘキシル、または シクロヘプチルである。
他の実施形態において、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルである。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは1である。
他の実施形態において、R2は独立してハロゲンである。
他の実施形態において、a は2であり、 R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、a は2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルである。
他の実施形態において、aは2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲンである。
他の実施形態において、a は1であり、 R2はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、a は1であり、R2はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルである。
他の実施形態において、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、R1は式(i)より選択され、mは5である。
他の実施形態において、R1は式(i)より選択され、mは5であり、pは0である。
他の実施形態において、R1は式(i)より選択され、mは5であり、pは0であり、R11はHである。
他の実施形態において、R1は式(i)より選択され、mは3である。
他の実施形態において、R1は式(i)より選択され、mは3であり、pは1である。
他の実施形態において、R1は式(i)より選択され、mは3であり、R8は iso-プロピルであってよい(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、R1は式(i)より選択され、mは3であり、R11はHであり、pは1であり、R8は iso-プロピルであってよい(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、R1は式(iii)より選択され、 j + k = 1である。
他の実施形態において、R1は式(iii)より選択され、 j + k = 1であり、pが0である。
mは3、4または5より選択される整数であり;
jは1または2より選択される整数であり;
kは0であり;そして
pはそれぞれ独立して選択される0または1の整数である。
他の実施形態において、pはそれぞれ0である。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてpは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは3であり、pは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは5であり、pは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは3であり、pは0である。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは5であり、pは0である。
他の実施形態において、式(iii)においてpのうちの一つは 0であり、他方のp は1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(iii)においてjは1であり、pはそれぞれ0である。
他の実施形態において、式(iii)においてjは1であり、pのうちの一つは 0であり、他方のp は1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
である。
他の実施形態において、式(I)の複素環置換ピペリジン化合物は、
である。
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-OH、-NH2、-CN、または-NO2;または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル(若しくはナフタレニルとして知られている)、または5若しくは6員ヘテロアリール;
aは 0〜2より選択される整数であり;
R3は以下の群より選択され:
(a) -H; または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルケニル、-O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C5-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、3〜7員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリール;または
(c) -CH2CH2OH、(C1-C6)アルキル(=O)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(d) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、3〜 7員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(e) -N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
W1はそれぞれ独立して以下の群より選択され:
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、-CH2CH2OH、または-N(R6)2;または
(b) 独立して 選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール;
V1 はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
AおよびB は独立して-H、-N(R6)2、(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルまたはより選択され、そのうち(C1-C6)アルキルは非置換または-OH、-S(O)2NH2、若しくは1〜 3 の独立して 選択されるハロゲンで置換されているか、A-Bは一緒になって(C2-C6)架橋を形成し;
Cは-Hであり;
Dは-Hであり;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は存在せず;
Z は結合であり;
R1は以下の群より選択され:
mは1〜7の整数であり;
eおよびfは独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0〜5の整数であり;
j およびkは独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0〜4の整数であり;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、若しくは (C3-C7)シクロアルキルより選択され、または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、-O-(C1-C4)アルキル、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、-OH、ハロゲン、または-C(O)OR9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
pはそれぞれ独立して0または1であり;
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iより選択される。
他の実施形態において、式(I)の複素環置換ピペリジン化合物は:
R2はそれぞれ独立して以下の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 1、2、若しくは3の R7 基で 置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは 0〜2の整数であり;
(a) -H; または
(b) それぞれ非置換または 1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルケニル、-O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
W1はそれぞれ独立して以下の群より選択され:
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、-CH2CH2OH、または-N(R6)2;または
(b) 独立して 選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール;
V1 はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
AおよびB は以下の群より独立して選択され:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニル、であって、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1 若しくは 2の置換基または1、2、若しくは3の独立して 選択されるハロゲンで置換されている、または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または1〜 3の-OHで置換されていてもよく、また(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい、または
(c) A-B は一緒になってCH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
Raは-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、または -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcより選択され;
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)-3〜7員ヘテロサイクル、
(b)それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフチル、または5若しくは 6員ヘテロアリール、または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフチル、N(Rc)-(C14)アリール、または N(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または -(C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は結合の存在または非存在を表し、破線部が結合の存在を表したときはDは存在しないか、またはDは:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または 1、2、若しくは3のR8基で 置換されていてもよい(C1-C10)アルキルであり、そのうちでD基のピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフチル、または5若しくは6員ヘテロアリール;
Z は結合であり;
mは1〜7の整数であり;
eおよびfは独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0〜5の整数であり;
j およびkは独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0〜4の整数であり;
T1、T2,、およびT3はそれぞれ 独立して-H あるいは非置換または1、2、若しくは3のR8 基で置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちどの炭素原子も独立してO若しくはSに置き換えられてもよい、あるいはT1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成してもよく、環の原子数はT1およびT2が結合した窒素原子を包含し、5〜8員環は非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換されていてもよく、5〜8員環のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられてもよい;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、若しくは (C3-C7)シクロアルキルより選択され、または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R7はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2,、CH2(ハロゲン)、-CN、ハロゲン、 -N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
pはそれぞれ独立して0または1であり;
R11は-H、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;そして、
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iより選択される。
前記の通り、本発明は式 (II):
で示される、R1、R2、R3、Q、Y、Z、A、B、C、D、aおよび破線部が前記の通り式(II)の複素環置換ピペリジン化合物のために定義された、複素環置換ピペリジン化合物およびその製薬上許容される誘導体を包含する。
一つの実施形態において、YはそれぞれOである。
他の実施形態において、YはそれぞれSである。
他の実施形態において、AはHである。
他の実施形態において、BはHである。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋または(C3)架橋を形成し、それぞれ非置換である;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、DはHである。
他の実施形態において、a は0または1である。
他の実施形態において、a は0である。
他の実施形態において、aは1である。
他の実施形態において、aは2である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、R3は-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、または、 -NHS(O)2W1、-C(O)OV1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基により置換された(C1-C2)アルキルである。
他の実施形態において、R3は-Hである。
他の実施形態において、R3は(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3はメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3はR8基で置換された(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3 は-CNで置換された(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3 はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3 はそれぞれ-CN基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3は(C3-C7)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R3 はシクロペンチル、シクロヘキシル、または シクロヘプチルである。
他の実施形態において、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルである。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは1である。
他の実施形態において、R2はそれぞれ独立してハロゲンである。
他の実施形態において、a は2であり、 R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、a は2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルである。
他の実施形態において、aは2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲンである。
他の実施形態において、a は1であり、 R2はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、a は1であり、R2はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルである。
他の実施形態において、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、Qはピリジノである。
他の実施形態において、Zは結合である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は以下の群より選択される:
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは5である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは5であり、pは0である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは5であり、pは0であり、R11はHである。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3であり、pは1である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3であり、R8は iso-プロピルであってよい(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3であり、R11はHであり、pは1であり、R8は iso-プロピルであってよい(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(iii)より選択され、 j + k = 1である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(iii)より選択され、 j + k = 1であり、pが0である。
mは3、4または5より選択される整数であり;
jは1または2より選択される整数であり;
kは0であり;そして
pはそれぞれ独立して選択される0または1の整数である。
他の実施形態において、pはそれぞれ0である。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてpは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは3であり、pは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは5であり、pは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは3であり、pは0である。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは5であり、pは0である。
他の実施形態において、式(iii)においてjは1であり、pはそれぞれ0である。
他の実施形態において、式(iii)においてjは1であり、pのうちの一つは 0であり、他方のp は1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(II)の複素環置換ピペリジン化合物は、
である。
Qはナフト((若しくはナフタレノとして知られている)またはピリジノより選択され;
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-OH、-NH2,、-CN、または-NO2;または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、または5若しくは6員ヘテロアリール;または
aは 0〜2の整数であり;
R3は以下の群より選択され:
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または 1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C5-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、または5〜10員ヘテロアリール;または
(c) -CH2CH2OH、(C1-C6)アルキル(=O)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(d) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、3〜 7員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(e) -N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
AおよびB は-H、-N(R6)2、(C3-C12)シクロアルキル、または(C1-C6)アルキルより独立して選択され、そのうち(C1-C6)アルキルは非置換または-OH、-S(O)2NH2、若しくは1〜3 の独立して選択されるハロゲンで置換されているか、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し;
Cは-Hであり;
Dは-Hであり;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は存在せず;
Z は-[(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1;または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
R1は以下の群より選択され:
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
または、
(c) それぞれ非置換またはR8基で置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1 はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、若しくは (C3-C7)シクロアルキルより選択され、または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
R11は-H、(C1-C4)アルキル、またはハロゲンより選択され;
mは1〜7の整数であり;
eおよびfは独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0〜5の整数であり;
j およびkは独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0〜4の整数であり;
pはそれぞれ独立して0または1であり;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
W1はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5若しくは6員ヘテロアリール;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
Qがピリジノの場合、R2はイミダゾリルまたはトリアゾリルではないことを条件とし;
Qがピリジノであって R2がフェニル、ナフチル、または 5若しくは 6員ヘテロアリールである場合、R2は、5-または6- 位の炭素原子に結合しているピリジノ原子には結合していないことを条件とし;そして
R3はイミダゾリルを包含しないことを条件とする。
他の実施形態において、式(II)の複素環置換ピペリジン化合物は:
Qはナフタレノまたはピリジノより選択され;
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 1、2、若しくは3の R7 基で 置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは 0〜2の整数であり;
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または 1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または(C2-C6)アルキニルであって、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1 若しくは 2の置換基または1〜3 の独立して選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1〜3の-OHで置換されてもよく、また(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;または
(c) A-B は一緒になってCH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
Raは-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、または -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcより選択され;
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)-3- 〜 7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフチル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフチル、N(Rc)-(C14)アリール、または N(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または -(C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または 1、2、若しくは3のR8基で 置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちでD基のピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフチル、または5若しくは6員ヘテロアリール;
Z は-[(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1; または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
または、
(c) それぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3 つの炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1 はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、若しくは (C3-C7)シクロアルキルより選択され、または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R7はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2,、CH2(ハロゲン)、-CN、ハロゲン、 -N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
hが0の場合、R11は-H、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;
hが1の場合、R11は-H、-OH、ハロゲン、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;,
mは0〜7の整数であり;
eおよびfは独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0〜5の整数であり;
j およびkは独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0〜4の整数であり;
pは独立して0または1であり;
T1、T2,、およびT3はそれぞれ 独立して-H あるいは非置換または1、2、若しくは3のR8 基で置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちどの炭素原子も独立してO若しくはSに置き換えられてもよい、あるいはT1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成してもよく、環の原子数はT1およびT2が結合した窒素原子を包含し、5〜8員環は非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換されていてもよく、5〜8員環のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられてもよい;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5または 6員ヘテロアリール;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とし;
Qがピリジノの場合、R2はイミダゾリルまたはトリアゾリルではないことを条件とし;
Qがピリジノであって R2がフェニル、ナフチル、または 5若しくは 6員ヘテロアリールである場合、R2は、5-または6- 位の炭素原子に結合しているピリジノ原子には結合していないことを条件とし;そして
R3はイミダゾリルを包含しないことを条件とする。
前記の通り、本発明は式(III):
で示される、R1、R2、R3、Q、X、Y、Z、A、B、C、D、aおよび破線部が前記の通り式(III)の複素環置換ピペリジン化合物のために定義された、複素環置換ピペリジン化合物およびその製薬上許容される誘導体を包含する。
一つの実施形態において、YはそれぞれOである。
他の実施形態において、YはそれぞれSである。
他の実施形態において、AはHである。
他の実施形態において、BはHである。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋または(C3)架橋を形成し、それぞれ非置換である;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、DはHである。
他の実施形態において、a は0または1である。
他の実施形態において、a は0である。
他の実施形態において、aは1である。
他の実施形態において、aは2である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、R3は-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、または、 -NHS(O)2W1、-C(O)OV1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基により置換された(C1-C2)アルキルである。
他の実施形態において、R3は-Hである。
他の実施形態において、R3は(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3はメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3はR8基で置換された(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3は-CNで置換された(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3はそれぞれ-CN基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3は(C3-C7)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R3はシクロペンチル、シクロヘキシル、または シクロヘプチルである。
他の実施形態において、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルである。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-Hまたは-CNで置換されたメチルであり、aは1である。
他の実施形態において、R2はそれぞれ独立してハロゲンである。
他の実施形態において、a は2であり、 R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、a は2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルである。
他の実施形態において、aは2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲンである。
他の実施形態において、a は1であり、 R2はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、a は1であり、R2はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルである。
他の実施形態において、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、Qはベンゾ、ナフタレノ、または5〜10員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、Qはベンゾである。
他の実施形態において、Qはナフタレノである。
他の実施形態において、Qはピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノ、またはチアジアゾリノである。
他の実施形態において、Qはピリジノである。
他の実施形態において、Qはベンゾ、ナフタレノ、またはピリジノである。
他の実施形態において、Qはベンゾまたはピリジノである。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は以下の群より選択される:
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは5である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは5であり、pは0である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは5であり、pは0であり、R11はHである。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3であり、pは1である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3であり、pが1であり、R8は iso-プロピルであってよい(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(iii)より選択され、 j + k = 1である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(iii)より選択され、 j + k = 1であり、pが0である。
他の実施形態において、Qはベンゾであり、Zは結合であり、そしてR1は以下の群より選択される:
mは3、4または5より選択される整数であり;
jは1または2より選択される整数であり;
kは0であり;
pはそれぞれ独立して選択される0または1の整数であり;そして
R11は-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換、または-C(O)OR9 若しくは-C(O)N(R6)2で置換された(C1-C4)アルキルである。
mは3、4または5より選択される整数であり;
jは1または2より選択される整数であり;
kは0であり;
pはそれぞれ独立して選択される0または1の整数であり;そして
R11は-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換、または-C(O)OR9 若しくは-C(O)N(R6)2で置換された(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、R11は-H、-C(O)OR9または-C(O)N(R6)2である。
他の実施形態において、R11は-Hまたは-C(O)OR9である。
他の実施形態において、R11は-Hである。
他の実施形態において、R11は-C(O)OR9である。
他の実施形態において、R11は-C(O)OHまたは-C(O)O(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R11は-Hまたは-C(O)O(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R11は-C(O)OHまたは-C(O)OCH3である。
他の実施形態において、R11は-Hまた-C(O)OCH3である。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてpは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは3であり、pは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは5であり、pは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは3であり、pは0である。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは5であり、pは0である。
他の実施形態において、式(iii)においてpのうちの一つは0であり、他方のp は1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(iii)においてjは1であり、pはそれぞれ0である。
他の実施形態において、式(iii)においてjは1であり、pのうちの一つは 0であり、他方のp は1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてR11は-Hまたは-C(O)O(C1-C6)アルキルであり、pは1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてR11は-Hまたは-C(O)O(C1-C6)アルキルであり、mは3であり、pは1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてR11は-Hまたは-C(O)O(C1-C6)アルキルであり、mは5であり、pは1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてR11は-Hまたは-C(O)O(C1-C6)アルキルであり、mは3であり、pは0である。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてR11は-Hまたは-C(O)O(C1-C6)アルキルであり、mは5であり、pは0である。
他の実施形態において、式(iii)においてR11は-Hまたは-C(O)O(C1-C6)アルキルであり、jは1であり、pはそれぞれ0である。
他の実施形態において、式(iii)においてR11は-Hまたは-C(O)O(C1-C6)アルキルであり、jは1であり、 pの一つは0であり、他方のpは1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、Xは-C(R4)(R5)-または-N(R13)-である。
他の実施形態において、Xは-C(R4)(R5)-である。
他の実施形態において、Xは-CH2-である。
他の実施形態において、Xは-C(R4)(R5)-であり、R4は(C1-C6)アルキルであり、R5は(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、Xは-C[(C1-C6)アルキル]2-である。
他の実施形態において、Xは-C(C2H5)2-である。
他の実施形態において、Xは-N(R13)-である。
他の実施形態において、R13は-OC(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHC(O)W2、および-NHS(O)2W2より独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された-(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル(=O)W2または-(C1-C6)アルキル-W2である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル(=O)W2である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル(=O)N(R6)2である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル(=O)NH(R6)である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル(=O)NH(C1-C6)アルキル)である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル(=O)N[(C1-C6)アルキル]2である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル(=O)N(CH3)2である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル-W2である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル-N(R6)2である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル-NH(R6)である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル-NH(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2である。
他の実施形態において、R13は-(C1-C6)アルキル-N(C2H5)2である。
他の実施形態において、XはN-(C1-C6)アルキルであり、(C1-C6)アルキルは独立して選択される1、2、または3のR8基で置換されていてもよい。
他の実施形態において、XはN-(C1-C4)アルキルであり、 (C1-C4)アルキルは-N(R6)2で置換されている。
他の実施形態において、XはN-(C2)アルキルであり、(C2)アルキルは-N(R6)2で置換されている。
他の実施形態において、XはN-(C1-C4)アルキルであり、(C1-C4)アルキルは-C(O)N(R9)2で置換されている。
他の実施形態において、XはN-(C1)アルキルであり、 (C1)アルキルは-C(O)N(R9)2で置換されている。
他の実施形態において、XはN-(C1-C4)アルキルであり、(C1-C4)アルキルは-C(O)OR9で置換されている。
他の実施形態において、XはN-(C1)アルキルであり、(C1)アルキルは-C(O)OR9で置換されている。
である。
である。
Qはベンゾ、ナフト、(C14)アリール、(C3-C12)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または5〜10員ヘテロアリールより選択され;
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-OH、-NH2,、-CN、または-NO2;または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、または5若しくは6員ヘテロアリール;または
aは0〜2の整数であり;
R3は以下の群より選択され:
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C5-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、または 5〜10員ヘテロアリール;または
(c) -CH2CH2OH、(C1-C6)アルキル(=O)W1、 -C(O)OV1、C(O)N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(d) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、3〜 7員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(e) -N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
R4およびR4'はそれぞれ独立して-H、-OR6、(C1-C6)アルキルまたは(C3-C7)シクロアルキルより選択され;または、独立してR4およびR5若しくはR4' およびR5'のいずれか2つが一緒になってオキソ基を形成してもよく;または R4およびR4'のいずれか2つが4〜8員のシクロアルキル環を形成しても良く、環の原子の数は R4およびR4'のその2つが結合した原子ならびに、もし存在すれば、いずれの中間の原子も含む;
R5およびR5'はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルより選択され;
AおよびB は-H、-N(R6)2、(C3-C12)シクロアルキル、または(C1-C6)アルキルより独立して選択され、そのうち(C1-C6)アルキルは非置換または-OH、-S(O)2NH2、若しくは1〜3 の独立して選択されるハロゲンで置換されているか、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し;
Cは-Hであり;
Dは-Hであり;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は存在せず;
Z は-[(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1;または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
または、
(c) それぞれ非置換またはR8基で置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3 位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1 はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、若しくは (C3-C7)シクロアルキル より選択され、 または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
R11は-H、(C1-C4)アルキル、またはハロゲンより選択され;
mは1〜7の整数であり;
eおよびfは独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0〜5の整数であり;
j およびkは独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0〜4の整数であり;
pはそれぞれ独立して0または1であり;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
W1はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
Q がベンゾの場合、Xは-N(R6)-ではないことを条件とし;
Qがベンゾの場合、R3が-C(O)N(V1)2置換された(C1-C2)アルキルではないことを条件とし;そして
R3はイミダゾリル基を含まないことを条件とする。
他の実施形態において、式(II)の複素環置換ピペリジン化合物は:
Qはベンゾ、ナフタレノ、(C14)アリール、(C3-C12)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または5〜10員ヘテロアリール選択され;
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは0〜2の整数であり;
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
R4およびR4'はそれぞれ独立して-H、-OR6、(C1-C6)アルキルまたは(C3-C7)シクロアルキルより選択され;または、独立してR4およびR5若しくはR4' およびR5'のいずれか2つが一緒になってオキソ基を形成してもよく;または R4およびR4'のいずれか2つが4〜8員のシクロアルキル環を形成しても良く、環の原子の数は R4およびR4'のその2つが結合した原子ならびに、もし存在すれば、いずれの中間の原子も含む;
R5およびR5'はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルより選択され;
AおよびB は以下の群より独立して選択され:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または(C2-C6)アルキニルであって、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1若しくは2の置換基または1〜3の独立して 選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1〜 3の-OHで置換されてもよく、また、(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;または
(c) A-B は一緒になってCH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
Raは-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、または -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcより選択され;
Rbは以下の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)- 3〜7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフチル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフチル、N(Rc)-(C14)アリール、または N(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は結合の存在または非存在を表し、破線部が結合の存在を表したときはDは存在しない、そうでなければDは:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または1、2、若しくは3のR8基で 置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちでピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のD基のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフチル、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
Z は-[(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1; または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
または、
(c) それぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3 位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1 はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、若しくは (C3-C7)シクロアルキル より選択され、 または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはO若しくはSに置き換えられてもよい;
R7はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2,、CH2(ハロゲン)、-CN、ハロゲン、 -N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
hが1の場合、R11は-H、-OH、ハロゲン、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;,
mは0〜7の整数であり;
eおよびfは独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0〜5の整数であり;
j およびkは独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0〜4の整数であり;
pは独立して0または1であり;
T1、T2,、およびT3はそれぞれ 独立して-H あるいは非置換または1、2、若しくは3のR8 基で置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちいずれの炭素原子も独立してO若しくはSに置き換えられてもよく、あるいは T1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成してもよく、環の原子数はT1およびT2が結合した窒素原子を包含し、5〜8員環は 非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換されていてもよく、5〜8員環のいずれの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられてもよい;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5または 6員ヘテロアリール;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とし;
Qがベンゾの場合、Xは-N(R6)-でないことを条件とし;
Q is ベンゾの場合、R3が-C(O)N(V1)2置換された(C1-C2)アルキルでないことを条件とし;そして
R3がイミダゾリル基を含まないことを条件とする。
前記の通り、本発明は式(IV):
で示される、R1、R2、R3、R12、Y、Z、A、B、C、D、aおよび破線部が前記の通り式(IV)の複素環置換ピペリジン化合物のために定義された、複素環置換ピペリジン化合物およびその製薬上許容される誘導体を包含する。
一つの実施形態において、YはそれぞれOである。
他の実施形態において、YはそれぞれSである。
他の実施形態において、AはHである。
他の実施形態において、BはHである。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、A-B は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋または(C3)架橋を形成し、それぞれ非置換である;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い。
他の実施形態において、DはHである。
他の実施形態において、a は0または1である。
他の実施形態において、a は0である。
他の実施形態において、aは1である。
他の実施形態において、aは2である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Sであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Sであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Oであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Yはそれぞれ Sであり、A、B、C およびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、Y はそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、Y はそれぞれSであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、R3は-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、または、 -NHS(O)2W1、-C(O)OV1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基により置換された(C1-C2)アルキルである。
他の実施形態において、R3は-Hである。
他の実施形態において、R3は(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3はメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3はR8基で置換された(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3は-CNで置換された(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3はそれぞれ-CN基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、またはiso-プロピルである。
他の実施形態において、R3は(C3-C7)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R3はシクロペンチル、シクロヘキシル、または シクロヘプチルである。
他の実施形態において、R3は-H、または-CNで置換されたメチルである。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、または-CNで置換されたメチルであり、aは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、または-CNで置換されたメチルであり、aは0または1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、または-CNで置換されたメチルであり、aは0である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、(C1-C6)アルキル、R8基で置換された(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルであり、そしてaは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、または-CNで置換されたメチルであり、aは1である。
他の実施形態において、YはそれぞれSであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、R3は-H、または-CNで置換されたメチルであり、aは1である。
他の実施形態において、R2はそれぞれ独立してハロゲンである。
他の実施形態において、a は2であり、 R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、a は2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルである。
他の実施形態において、aは2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲンである。
他の実施形態において、a は1であり、 R2はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、C およびDはそれぞれHであり、aは1であり、R2は-Fであってもよいハロゲンである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A、B、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは0であり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル、若しくはiso-プロピル、または -H.である。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、それは非置換またはR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、YはそれぞれOであり、A-B は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、非置換であり、さらに(C2-C3)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニル基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良く、CおよびDはそれぞれHであり、aは1であり、 R2は-Fであってもよいハロゲンであり、R3はそれぞれR8基で置換されたメチル、エチル、n-プロピル若しくはiso-プロピル、または -Hである。
他の実施形態において、R12は-OC(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHS(O)2(C3-C8)シクロアルキル、-N(V1)C(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHC(O)W2、および-NHS(O)2W2より 独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル(=O)W2または-(C1-C6)アルキル-W2である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル(=O)W2である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル(=O)N(R6)2である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル(=O)NH(R6)である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル(=O)NH(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル(=O)NH[3〜7員ヘテロサイクル]である。
他の実施形態においては、R12は-(C1-C6)アルキル(=O)N[(C1-C6)アルキル]2である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル(=O)N(CH3)2である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル-W2である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル-N(R6)2である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル-NH(R6)である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル-NH(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2である。
他の実施形態において、R12は-(C1-C6)アルキル-N(C2H5)2である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は以下の群より選択される:
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは5である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは5であり、pは0である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは5であり、pは0であり、R11はHである。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3であり、pは1である。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3であり、pは1であり、R8は iso-プロピルであってよい(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(i)より選択され、mは3であり、R11はHであり、pは1であり、R8は iso-プロピルであってよい(C1-C4)アルキルである。
他の実施形態において、Zは結合であり、R1は式(iii)より選択され、 j + k = 1であり、pが0である。
他の実施形態において、Zは結合であり、そしてR1は以下の群より選択される:
mは3、4または5より選択される整数であり;
jは1または2より選択される整数であり;
kは0であり;そして
pはそれぞれ独立して選択される0または1の整数である。
他の実施形態において、pはそれぞれ0である。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは3であり、pは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは5であり、pは1であり、 R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは3であり、pは0である。
他の実施形態において、式(ia)および(ib)においてmは5であり、pは0である。
他の実施形態において、式(iii)においてjは1であり、pはそれぞれ0である。
他の実施形態において、式(iii)においてjは1であり、pの一つは 0であり、他方のp は1であり、R8はiso-プロピルでもよい(C1-C4)アルキルより選択される。
他の実施形態において、式(IV)の複素環置換ピペリジン化合物は:
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-OH、-NH2,、-CN、または-NO2;または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、または5若しくは6員ヘテロアリール;
aは0〜2の整数であり;
R3は以下の群より選択され:
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C5-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、3〜7員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、または 5〜10員ヘテロアリール;または
(c) -CH2CH2OH、(C1-C6)アルキル(=O)W1、 -C(O)OV1、C(O)N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(d) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、3〜 7員ヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、および 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(e) -N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
(a) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換された(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、(C14)アリール、3〜7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、3〜7員ヘテロサイクル、および(C14)アリールより独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(c) -C(O)O(C3-C8)シクロアルキル、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)シクロアルキル、または-(C1-C6)アルキル(=O)W2;または
(d) -OC(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHS(O)2(C3-C8)シクロアルキル、-N(V1)C(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHC(O)W2、および-NHS(O)2W2より 独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;
W2はそれぞれ独立して(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、-CH2CH2OH、および-N(R6)2より選択され;
AおよびB はそれぞれ独立して-H、-N(R6)2、(C3-C12)シクロアルキル、または(C1-C6)アルキルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキルは非置換または-OH、-S(O)2NH2、若しくは1〜3 の独立して選択されるハロゲンで置換されているか、またはA-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し;
Cは-Hであり;
Dは-Hであり;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は存在せず;
Z は-[(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1;または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
または、
(c) それぞれ非置換またはR8基で置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;
-Z-R1はプロピルの3位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1 はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、若しくは (C3-C7)シクロアルキル より選択され、 または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはO若しくはSに置き換えられてもよい;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、O-(C1-C4)アルキル、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、-OH、ハロゲン、または-C(O)OR9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
R11は-H、(C1-C4)アルキル、またはハロゲンより選択され;
mは1〜7の整数であり;
eおよびfは独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0〜5の整数であり;
j およびkは独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0〜4の整数であり;
pはそれぞれ独立して0または1であり;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール;
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とする。
他の実施形態において、式(IV)の複素環置換ピペリジン化合物は:
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは0〜2の整数であり;
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
(a) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR8基で置換された(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル;または
(b) 非置換または1、2、若しくは3のR7基で置換された(C14)アリール;または
(c) 非置換または1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された(C3-C12)シクロアルキル、非置換または1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された(C3-C12)シクロアルコキシ、非置換または1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された3〜7員ヘテロサイクル、および非置換または1、2、若しくは3のR7基でさらに置換された(C14)アリールより独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(d) -C(O)O(C3-C8)シクロアルキル、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)シクロアルキル、または-(C1-C6)アルキル(=O)W2、;または
(e) -OC(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHS(O)2(C3-C8)シクロアルキル、-N(V1)C(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHC(O)W2、および-NHS(O)2W2より 独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;
W2はそれぞれ独立して(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、-CH2CH2OH、および-N(R6)2より選択され;
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または(C2-C6)アルキニルであって、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換であるか、あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1 若しくは 2の置換基または1〜3 の独立して選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または1〜 3の-OHで置換されていてももよく、また(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;または
(c) A-B は一緒になってCH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
Raは-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、または -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcより選択され;
Rbは以下の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)-3〜 7員ヘテロサイクル;
(b)それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフチル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフチル、N(Rc)-(C14)アリール、または N(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または (C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換であるか、もしくはOH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または1、2、若しくは3のR8基で 置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちでD基のピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフチル、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
Z は-[(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1; または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
R1は以下の群より選択され:
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
または、
(c) それぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフチル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1 はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R7はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2,、CH2(ハロゲン)、-CN、ハロゲン、 -N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜6員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
hが0の場合、R11は-H、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;
hが1の場合、R11は-H、-OH、ハロゲン、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;,
mは1〜7の整数であり;
eおよびfは独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0〜5の整数であり;
j およびkは独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0〜4の整数であり;
pは独立して0または1であり;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
W1はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5若しくは 6員ヘテロアリール;
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とする。
本明細書中の複素環置換ピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する:
「(C1-C10)アルキル」は、1〜10の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な 直鎖(C1-C10)アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、およびn-デシルを含有する。分枝アルキルは、1またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルのような直鎖(C1-C8)アルキル基が直鎖アルキルの-CH2-基の1または両方の水素と置き換わることを意味する。分枝非環状炭化水素基は、1またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルのような直鎖(C1-C10)アルキル基が直鎖非環状炭化水素の-CH2-基の1または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な分枝(C1-C10)アルキルはiso-プロピル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、iso-ペンチル、neoペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジメチルヘプチル、および3,3-ジメチルヘプチルを包含する。
「(C1-C4)アルキル」は、1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖(C1-C4)アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルを包含する。 代表的な分枝(C1-C4)アルキルはiso-プロピル、sec-ブチル、iso-ブチル、およびtert-ブチルを包含する。
「(C1-C3)アルキル」は、1〜3の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖(C1-C3)アルキルは、メチル、エチル、およびn-プロピルを包含する。 代表的な分枝(C1-C3)アルキルはiso-プロピルを包含する。
「(C1-C2)アルキル」は、1〜2の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖(C1-C2)アルキルは、メチルおよびエチルを包含する。
「(C2-C6)アルケニル」は、2〜6の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝(C2-C6)アルケニルは、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、iso-ブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニルなどを包含する。
「(C2-C6)アルキニル」は、2〜6の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝飽和脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝(C2-C10)アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニルなどを包含する。
「(C1-C6)アルコキシ」は、1またはそれ以上のエーテル基および1〜6の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝(C1-C6)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル、5-メトキシペンチル、3-エトキシブチルなどを包含する。
「(C4-C8)シクロアルキル」または「4〜8員シクロアルキル環」は、Xが、-C(R4)(R5)-N(R6)-C(R4')(R5')- であり、R4およびR4'が4〜8員シクロアルキル 環を形成するならば、その4〜8員シクロアルキル環は、介在する窒素原子(R6が結合している)を包含し、その環の原子数は介在する窒素原子を包含するという場合を除き、4〜8の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C4-C8)シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルである。
「(C3-C8)シクロアルキル」は、3〜8の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C3-C8)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを包含する。
「(C3-C7)シクロアルキル」は、3〜7の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C3-C7)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
「(C8-C20)トリシクロアルキル」は、8〜20の炭素原子および少なくとも1つの飽和環状アルキル環を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な(C8-C20)トリシクロアルキルは、ピレニル、アダマンチル、1,2,3,4-テトラヒドロアントラセニル、ペルヒドロアントラセニル、アセアントレニル、1,2,3,4-テトラヒドロペナントレニル、5,6,7,8-テトラヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェナントレニル、テトラデカヒドロ-1H-シクロヘプタ[a]ナフタレニル、テトラデカヒドロ-1H-シクロオクタ[e]インデニル、テトラデカヒドロ-1H-シクロヘプタ[e]アズレニル、ヘキサデカヒドロシクロオクタ[b]ナフタレニル、ヘキサデカヒドロシクロヘプタ[a]ヘプタレニル、トリシクロ-ペンタデカニル、トリシクロ-オクタデカニル、トリシクロ-ノナデカニル、トリシクロ-イコサニルなどを包含する。
「(C5-C10)シクロアルケニル」は、環内に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および5〜10の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素基を意味する。 代表的な(C5-C10)シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタヂエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、ノルボルネニルを包含する。
「(C5-C8)シクロアルケニル」は、環内に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および5〜8の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。 代表的な(C5-C8)シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタヂエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ノルボルネニルなどを包含する。
「(C5-C7)シクロアルケニル」は、環内に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および5〜7の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。 代表的な(C5-C7)シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタヂエニル、シクロヘプタトリエニルなどを含む。
「(C8-C20)トリシクロアルケニル」 は、それぞれの環に少なくとも1つの炭素-炭素の三重結合および8〜20の炭素原子を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な(C8-C20)トリシクロアルケニルは、アントラセニル、フェナントレニル、フェナレニル、アセナフタレニル、as-インダセニル、s-インダセニル、2,3,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-シクロオクタ[e]インデニル、2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-シクロヘプタ[a]ナフタレニル、8,9,10,11-テトラヒドロ-7H-シクロヘプタ[a]ナフタレニル、2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-ドデカヒドロ-1H-シクロヘプタ[a]ヘプタレニル、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-テトラデカヒドロ-ジシクロヘプタ[a,c]シクロオクテニル、2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-ドデカヒドロ-1H-ジベンゾ[a,d]シクロノネニルなどを包含する。
「5〜6員ヘテロサイクル」または「5〜6員ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族性または芳香族性の、5〜6員の単環複素環を意味する。5員ヘテロサイクルは4つまでのヘテロ原子を含有でき、 そして6員ヘテロサイクルは4つまでのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は、四級窒素を含む窒素;酸素;ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立してより選択される。 5〜6員ヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な5〜6員ヘテロサイクルはピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3-ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。
「7〜10員ビシクロヘテロサイクル」または「7〜10員ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族性または芳香族性の、7〜10員の二環複素環を意味する。 7〜10員ビシクロヘテロサイクルは、四級窒素を含む窒素;酸素;ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄よりそれぞれ独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含有しうる。7〜10員ビシクロヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な 7〜10員ビシクロヘテロサイクルは、キノリニル、イソキノリニル、クロモニル、クマリニル、インドリル、インドリジニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどを包含する。
「(C3-C7)シクロアルコキシ」は、少なくとも1つの炭素原子が酸素原子に置換された3〜7の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C3-C7)シクロアルコキシは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、1,4-ジオキサニル、オキセパニル、および1,4-ジオキセパニルである。
「(C14)アリール」はアントリルまたはフェナントリルのような14員の芳香族炭素環基を意味する。
「5〜6員ヘテロアリール」は、5〜6員の、単環および二環を含み、1つまたは両方の環の少なくとも1つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換された芳香族ヘテロサイクル環を意味する。一つの実施形態において、5〜6員ヘテロアリールの環の1つは、少なくとも1つの炭素原子を含有する。代表的な5〜6員ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。
「-CH(ハロゲン)2」は、メチル基の水素の2つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-CH(ハロゲン)2基は、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClI、および-CHI2を包含する。
「-C(ハロゲン)3」は、メチル基の水素のそれぞれがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-C(ハロゲン)3基は、-CF3、-CCl3、-CBr3、および-CI3を包含する。
「ハロゲン」は-F、-Cl、-Br、または-Iを意味する。
8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン;10-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン;11-アザ-ビシクロ[5.3.1]ウンデカン;および12-アザ-ビシクロ[6.3.1]ドデカン。
本明細書中で使用される「オキソ」、「=O」などは、酸素原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。「(=O)」は、-(C1-C6)アルキル(=O)W1のように変化しうる原子数のヒドロカルビル基と一緒に用いられる場合は、いずれのメチレン基における2つの水素原子も、オキソ基に置換されることを意味する。
本明細書中で使用される「チオオキソ」、「チオキソ」、 「=S」などは、硫黄原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
「(=NH)」は、-(C1-C6)アルキル(=NH)W1のように変化しうる原子数のヒドロカルビル基と一緒に用いられる場合は、 いずれのメチレン基における2つの水素原子も、イミノ基に置換されることを意味する。
本明細書中、式(I)に関連し、ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環における破線部が結合の存在を示す場合、式(I)は以下の通りであると解釈される:
本明細書中、式(II)に関し、ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環における破線部が結合の存在を示す場合、式(II)は以下の通りであると解釈される:
本明細書中、式(III)に関し、ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環における破線部が結合の存在を示す場合、式(III)は以下の通りであると解釈される:
本明細書中、式(IV)に関し、ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環における破線部が結合の存在を示す場合、式(IV)は以下の通りであると解釈される:
であり; iが0のとき、その(C1-C10)アルキルは、AおよびBの置換基を有するピペリジン環から最も遠い炭素原子を除いて、他のどの位置においてもR1により非置換であり; iが1のとき (つまり、その(C1-C10)アルキルは、R1で置換されていてもよい) 、その(C1-C10)アルキルは、AおよびBの置換基を有するピペリジン環から最も遠い炭素原子がR1により置換されており、さらにAおよびBの置換基を有するピペリジン環から最も遠い炭素原子を含むその(C1-C10)アルキルにおけるいずれかの炭素原子も、他の独立して選択されるもう一つのR1により置換されている。
本明細書中、R1の式(i)に関し、破線部が存在しない場合、式(i)は以下の通りであると解釈される:
「3,3-ジフェニルプロピル-」などの語句は、-Z-R1基に関連して用いられる場合、
を意味し、プロピルの3位の炭素は、上記構造において番号3で示されている。
を意味する。
一つの実施形態において、テトラゾリル基は
を意味する。
他の実施形態において、テトラゾリル基は
を意味する。
を意味し、式(I)、(II)および(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR7は上記の通り定義され、bは0または正の整数である。
「イミダゾリル」、「イミダゾリル基」などの語句は、
を意味し、式(II)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義され、式(II)および(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR7は上記の通り定義され、bは0または正の整数である。イミダゾリル置換基およびイミダゾリル置換基が結合する基の原子との間の結合は、イミダゾリル窒素原子と結合した水素原子を含み、いずれのイミダゾリル置換基の水素原子が除かれたかによって影響される。
を意味し、式(II)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。トリアゾリル置換基およびトリアゾリル置換基が結合する基の原子との間の結合は、トリアゾリル窒素原子と結合した水素原子を含み、いずれのトリアゾリル置換基の水素原子が除かれたかによって影響される。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。
「ピリジノ」、「ピリジノ基」などの語句は、Q基に関連して使用された場合、
を意味し、式(II)および(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリジノのQ基は、
である。
である。
他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのQ基は、
である。
他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのQ基は、
である。
を意味し、式(II)および(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義され、R2基は、ナフタレノ基の一方または両方の環の置換しうるいずれの炭素原子とも結合しうる。一つの実施形態において、置換されていてもよいナフタレノのQ基は、
であり、R2基はナフタレノ基の一方または両方の環の置換しうるいずれの炭素原子とも結合しうる。 他の実施形態において、置換されていてもよいナフタレノのQ基は、
であり、R2基はナフタレノ基の一方または両方の環の置換しうるいずれの炭素原子とも結合しうる。 他の実施形態において、置換されていてもよいナフタレノのQ基は、
であり、R2基はナフタレノ基の一方または両方の環の置換しうるいずれの炭素原子とも結合しうる。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリミジノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリミジノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。
「ピリダジノ」、「ピリダジノ基」などの語句は、 置換されていてもよいQ基に関連して使用された場合、
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいピロリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピロリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピロリノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいイミダゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイミダゾリノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいフラノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいオキサゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサゾリノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいチアゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアゾリノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのQ基は、
である。
を意味し、式(III)の複素環置換ピペリジン化合物におけるR2およびaは上記の通り定義される。一つの実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのQ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのQ基は、
である。
一つの実施形態において、第1の基は、3つまでの第2の基により置換される。
他の実施形態において、第1の基は、1つまたは2つの第2の基により置換される。
他の実施形態において、第1の基は、ただ1つの第2の基により置換される。
「動物」という用語は、ヒトまたは、例としてウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット等のペットおよび家畜のような非ヒト動物を包含するが、それに限定されない。
本明細書中で用いられる、「立体異性体」、「立体異性の形態」などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない1以上のキラル中心を有する化合物の異性体(「ジアステレオマー」)を含む。
「キラル中心」という語は、4つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。
「ラセミの」という語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。
「光学分割」という語は、分子の2つの鏡像異性の形態の1つのを単離すること、または濃縮または減少することを指す。
複素環置換ピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸若しくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。
「有効量」という語句は、第二治療薬に関連して用いられるとき、第二治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。
「調節する」、「調節」などの語は、本明細書中でORL-1受容体に関して用いられるとき、(i) 受容体を阻害すること又は活性化すること、または(ii) 直接若しくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答(例えば、無痛覚症)を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、拮抗剤、アゴニスト/拮抗剤混合物、および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。
「EtOH」という語は、エタノール、つまりエチルアルコールを意味する。
「THF」という語は、テトラヒドロフランを意味する。
「DMF」という語は、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。
「DCM」という語は、塩化メチレン、つまりジクロロメタンを意味する。
「DCE」という語は、ジクロロエタンを意味する。
「EtOAc」という語は、酢酸エチルを意味する。
「NH4OH」という語は、水酸化アンモニウムを意味する。
「TEA」という語は、トリエチルアミンを意味する。
「MeCN」という語は、アセトニトリルを意味する。
「NaH」という語は、水素化ナトリウムを意味する。
「AcOH」という語は、酢酸を意味する。
「TFFA」という語は、無水トリフルオロ酢酸または2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を意味する。
「DMSO」という語は、ジメチルスルホキシドつまりメチルスルフィニルメタンを意味する。
「Bn」という語は、ベンジル または
を意味する。
「BOC」という語は、 tert-ブチルオキシカルボニルまたは
を意味する。
を意味する。
「IBD」という語は、炎症性腸疾患を意味する。
「IBS」という語は、過敏性大腸症候群を意味する。
「ALS」という語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
「の治療」、「治療」などの語句は、病状またはその症状の、回復または終了を包含する。一つの実施形態において、治療は、阻害することを包含する。例えば、病状またはその症状の発症の全体頻度を減少させることを包含する。
「の予防」、「予防」などの語句は、病状またはその症状の発病の回避を包含する。
複素環置換ピペリジン化合物は、現在の開示技術を考慮し、A、B、Y、Z、R1、R2、R3、R12およびaが上記で定義され、LがBrまたはIのようなハロゲン脱離基であり、L'がFまたはClであり、Rはそれぞれ独立して例えば(C1-C4)アルキルであり、qは0、1または2の整数である、以下のスキーム中に示された以下に明示された方法を含む、従来の有機合成法により合成できる。
スキーム A
式 A1 およびA2の化合物は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調製できる。
化合物A1のピペリジニウム塩は、第1級アミンと、エタノールのような適当な溶媒中で、炭酸カルシウムのような塩基の存在下、還流条件下において「Lit 1」に記載されているように、1-置換ピペリジン-4-オンの化合物A3を提供するために反応されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物A3は、化合物A2のピペリジン-4-オンを、例えば臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中、炭酸カリウムのような無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物A3は、化合物A2とアルデヒドまたはケトンを、酢酸のような酸、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールのような適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物A4は、「Lit 2」に記載されているように、化合物A3を置換または非置換の1,2-フェニレンジアミンと、酢酸のような酸、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールのような適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により提供されうる。化合物A4は、ジクロロメタンのような適当な溶媒に溶解され、酸ジクロリド、例えばオキザリルジクロリドまたはマロニルジクロリド(それぞれq=0およびq=1)のような環化剤により環化され、化合物A5に導かれる。
「Lit 1b」に記載されているように、化合物A3は、ヘキサンのような適当な溶媒中、50%ヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシルアミン中間体へと変換される。ヒドロキシル中間体は、トルエンのような適当な溶媒中で、ディーン−スターク装置を用いた還流条件下での脱水反応により、オキシムに変換しうる。該オキシム中間体は、エタノールのような適当な溶媒中、5%ロジウム/アルミナのような触媒の存在下、「Lit1b」に記載のパール水素化反応器のような適当な装置を用い、1気圧以上の水素雰囲気下で行う触媒的水素添加により、第1級アミン化合物B1に還元されうる。化合物B1を、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルまたは3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチルのような環化剤と、トリエチルアミンのような塩基存在下で反応することにより、化合物B2を得ることができる。化合物B2を、アセトニトリルのような適当な溶媒中、炭酸カリウムのような塩基存在下、2-フルオロ-1-ニトロベンゼンにような置換又は非置換の2-ハロ-1-ニトロベンゼンと、還流条件下で反応させることにより、化合物B3を得ることができる。化合物B3を、メタノールまたはエタノールにような適当な溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルのような触媒で処理し、生成物を、メタノールまたはエタノールにような適当な溶媒中、直ちにナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドで処理することにより、化合物A5を得ることができる。
マイクロウェーブ反応器(Ethos MicroSYNTH, Milestone社, Shelton, CT)を用いて、化合物A4を、1,2-ジクロロエタンのよう適当な溶媒中、エトキシカルボニルイソシアネートと処理することにより、化合物D1を得ることができる。
化合物A5を、DMFのような適当な溶媒中、水素化ナトリウムで処理し、その後、臭化アルキルのような、脱離基を有するR3で処理することにより、化合物E1を得ることができる。
化合物D1を、適当な塩基を使用し、臭化アルキルのような、脱離基を有するR3基で処理することによりアルキル化し、化合物F1を得ることができる。さらに、化合物F1を、適当な塩基を使用し、臭化アルキルのような脱離基を有するR12基で処理することによりアルキル化し、化合物F2を得ることができる。
化合物G1を、メタノールのような適当な溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素のような触媒を用いることにより水素添加し、化合物G2を得ることができる。-Z-R1基を、 スキームAに記載の方法で(例えば、アルキル化または還元的アミノ化のどちらかの条件を用いることにより)、化合物G2に結合させ、化合物A5を得ることができる。
YがそれぞれSである式H1の化合物は、S. O. ローソンら、Bull. Soc. Chim. Belg. 86:(1977)、679頁を引用する「Lit3」に記載された手順に従って、例えば、式A5(YがそれぞれO)の化合物にローソン試薬(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジフォスフェタン-2,4-ジスルフィド)を反応させることにより、合成されうる。一つの実施形態において、上記で示したとおり、式A5の化合物を、THFまたはトルエンのような非極性溶媒中、約100℃の温度で、約2〜3時間、ローソン試薬と反応させることにより式H1の化合物を合成することができる。
化合物C1を、エタノールのような適当な溶媒中、水素雰囲気下で、ラネーニッケルのような触媒を使用することにより、化合物A4を得ることができる。
化合物A5を、適当な塩基存在下、エピクロロヒドリンと反応させることにより、化合物 J1を得ることができる。化合物J1を、適当な溶媒中、NH(R)2のような適当なアミンと反応させることにより、化合物J2を得ることができる。
化合物A2におけるピペリジンの窒素は、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、例えば、無水トリフルオロ酢酸またはクロロギ酸ベンジルを用いることにより、それぞれトリフルオロアセトアミドまたはカルボベンジルオキシカルバメートとして保護し、化合物K1を得ることができる。 化合物K1を、ジクロロメタンのような溶媒中、酢酸存在下、置換または非置換の1,2-フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて還元的アミノ化することにより、化合物K2を得ることができる。化合物K2を、酸ジクロリド(例えば、オキザリルジクロリドまたはマロニルジクロリド)のような環化剤と反応させることにより環化させ、化合物K3を得ることができる。上記に図示した-C(O)Rのような保護基は、標準条件(例えばT. W. グリーンおよびP. G. M. ウッツ、「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版(John Wiley & Sons, Inc、New York、1999)、531-535頁および556-557頁を参照)で脱保護され、化合物K4を得ることができる。-Z-R1基を、スキームAに記載されているように、例えばアルキル化または還元的アミノ化条件で化合物K4と結合させ、化合物A5を得ることができる。
化合物L1は、以下に述べる3工程により、化合物L2に変換することができる。置換されたピリジン化合物L1を、適当な溶媒中、ジ-tert-ブチル-ジカルボン酸および4-ジメチルアミノピリジンと処理することにより、ジ-BOC保護中間体を得ることができる。該中間体は、炭酸カリウムで処理することにより、1つのBOCにより保護された中間体へと導くことができる。この中間体を、ラネーニッケルまたは他の標準的条件(パラジウム炭素を使用する方法など)を用いて水素添加することにより、化合物L2に変換することができる。化合物L2を、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび酢酸のような酸を使用することにより、適当な機能化された4-ピペリジン(ピペリジンの窒素ならびに置換基AおよびBにZ-R1基を含む)で還元的にアミノ化することで、化合物L3を得ることできる。BOC保護基は、酸条件下(例えば、酢酸エチル中で塩化水素を使用する)で脱保護し、化合物A4を得ることができる。
化合物A4を、適当な溶媒中、有機または無機塩基存在下、塩化4-メトキシベンゾイルを用いて変換することにより、4-メトキシベンゾイル誘導体化合物M1を得ることができる。化合物M1を、例えば水素化リチウムアルミニウムを使用することにより還元し、化合物M2を得ることができる。スキームDに記載されているように、化合物M2を、マイクロウェーブ反応器中で、エトキシカルボニルを用いて変換することにより、化合物M3を得ることができる。一方、化合物A4を、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルまたは3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチルのような環化剤、およびトリエチルアミンのような塩基と反応させることにより、化合物M4を得ることができる。化合物M4を、エタノールのような適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドを用いて変換することにより、化合物A5を得ることができる。
化合物O1を、トルエンのような適当な溶媒中、ディーン・スターク装置を用いて共沸水を除きながら、置換または非置換の1,2-フェニレンジアミンおよび触媒量の酢酸のような酸を反応させることにより、化合物O2を得ることができる。化合物O2を、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、酸ジクロリド(例えばオキザリルクロリドまたはマロニルクロリド)のような環化剤と、高希釈条件下で反応させることにより環化させ、化合物O3を得ることができる。化合物O3を、適当な溶媒中、塩基条件下で反応させる(例えばエタノール中、水酸化ナトリウム水溶液との反応させる)ことにより、化合物O4に変換することができる。一方、化合物O3を、DMFのような適当な溶媒中、水素化ナトリウムのような適当な塩基を用い、臭化アルキルまたは塩化アルキルのような脱離基を有するR3基でアルキル化することにより、化合物O5を得ることができる。
J. ルイおよびJ. F. ハートウィッグ、Tetrahedron Letter、36(21):(1995)、3609-3612頁に記載された手順にしたがって、化合物P1を、ブッフバルト−ハートウィッグパラジウム触媒アミノ化条件下で必要なアミンを用いることにより変換し、化合物P2を得ることができる。
本発明によれば、複素環置換ピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物の有効量を使用し、ORL-1受容体 を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ORL-1受容体 を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛(CNS効果)、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソン病を包含するが、これらに限定されない。
他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物の有効量を使用し、ORL-1受容体 を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ORL-1受容体 を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛(PNS効果)、不安症、咳、下痢、血圧異常(血管拡張によるものおよび利尿によるもの)、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。
複素環置換ピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。複素環置換ピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。
慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中(脊髄または脳)および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛のような、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。
複素環置換ピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛(「普通型偏頭痛」)、前兆ありの偏頭痛(「典型的偏頭痛」)、脳底型偏頭痛、頭痛なしの偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。
本発明は、細胞において、ORL-1受容体機能を阻害するのに効果的な量の複素環置換ピペリジン化合物を、ORL-1受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるORL-1受容体機能を阻害する方法も提供する。この方法は、動物の病状を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、in vitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量の複素環置換ピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるin vivo(つまりヒトのような動物内)における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要に応じて、動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要に応じて、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソン病の治療または予防に有用である。
ORL-1受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ORL-1受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である;例として、下東ら、J. Biol. Chem.、271(39):(1996)、23462-23645頁の「Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociceptin, a naturally occurring nociceptive peptide.」;成田ら、Brit. J. Pharmacol.、128:(1999)、1300-1306頁の「Identification of the G-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by [35S]-GTPγS binding and immunohistochemistry.」;G. ミリガン、TIPS、14:(2003)、110-112頁の「Principles: Extending then utility of [35S]GTPγS binding assays.」;およびS. ラザレノ、Methods in Molecular Biology、106:(1999)、231-245頁の「Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPγS binding to cell membranes.」が参照できる。
その活性により、複素環置換ピペリジン化合物は獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、複素環置換ピペリジン化合物は、それを必要とする動物における病状の治療または予防に有用である。本発明の複素環置換ピペリジン化合物はオピオイドおよび/またはORL-1受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。
動物に投与される場合、複素環置換ピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。複素環置換ピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収(例えば、経口、直腸、および腸粘膜等)によっても投与されうるとともに、二番目の治療活性剤とともに投与されうる。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用して複素環置換ピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、複素環置換ピペリジン化合物の血流への放出が生じる。
ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へ複素環置換ピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用されうる。ある実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
本発明の複素環置換ピペリジン化合物が、注射(例えば、持続点滴または迅速投与)による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳濁液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに1またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、注射可能な製剤として、再調製のための、粉末の形態をとることもできる。
さらに他の実施形態においては、複素環置換ピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる(例えば、R. S. ランガーおよびD. L. ワイス編、Medical Applications of Controlled Release (CRC Press、1984)第2巻、Applications and Evaluation、115-138頁のグッドソン 、「Dental Applications」を参照)。ランガー、Science、249:(1990)、1527-1533頁の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうる(ランガー、Science、249:(1990)、1527-1533頁;セフトン、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.、14:(1987)、201頁;ブッフバルトら、Surgery、88:(1980)、507頁;およびソーデックら、N. Engl. J. Med.、321:(1989)、574頁)。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうる(ランガーおよびワイス編、Medical Applications of Controlled Release (1974); スモーレンおよびボール編、Controlled Drug Bioavailability, DrugProduct Design and Performance (1984);ランガーおよびペッパス、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.、23:(1983)、61頁;レビーら、Science、228:(1985)、190頁;デューリングら、Ann. Neurol.、25:(1989)、351頁;および、ハワードら、J. Neurosurg.、71:(1989)、105頁)。
本発明の組成物は、動物への適した投与のための形態を提供するために、適当な量の製薬上許容される賦形剤を含むことができる。そのような製薬上の賦形剤は、希釈剤、懸濁薬剤、溶解剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色料、潤滑剤などでありうる。製薬上の賦形剤は、水または油のような液体であり、油は、石油、動物、野菜、または合成原料のものを含み、ピーナッツ油、大豆油、有機油、ごま油などが挙げられる。製薬上の賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、でんぷんのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などでありうる。さらに、補助剤、安定剤、粘稠剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤は、動物に投与するとき無菌である。複素環置換ピペリジン化合物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液も、液体の賦形剤として、特に注射可能な溶液のために用いることができる。適当な製薬上の賦形剤は、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども包含する。本発明の組成物は、必要仁応じて、少量の潤滑もしくは乳化剤、またはpH緩衝薬剤も含有することができる。経口投与製剤を製造するのに使用できる、製薬上許容される担体および賦形剤の特別な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association、1986)に記載されている。
一 つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与される複素環置換ピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水若しくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。複素環置換ピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠を含みうる。固体の経口投与形態の作成技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたリーバーマン、ラックマンおよびシュバルツら編、Pharmaceutical Dosage Forms第2版:Tablets、に記載されている。錠剤(圧縮および鋳型)、カプセル(硬および軟ゼラチン)ならびに丸薬の作成技術および組成物は、A. オソル編、Remington's Pharmaceutical Sciences第16版(Mack Publishing、Easton、PA、1980)、1553-1593頁に記載されている。
複素環置換ピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。一方、複素環置換ピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液若しくは部分水溶液に形成されうる。
経口投与された複素環置換ピペリジン化合物は、1またはそれ以上の添加剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味料;ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼのような香料;着色剤;および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、拡張された期間、維持された作用を提供するために、消化管において分解または吸収を遅延させるためにコートされうる。浸透圧的活性のある駆動化合物を囲む選択透過性膜も、経口投与の組成物に適当である。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む環境の液体は、駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達のプラットフォームは、速時放出製剤の固定された特性とは逆に、根本的に0次放出の特性を提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールのような時間遅延のための原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムのような通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は製薬グレードである。
複素環置換ピペリジン化合物は、制御放出若しくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566 号に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、1以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットを含むが、これらに限定されない。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす複素環置換ピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の複素環置換ピペリジン化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で複素環置換ピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、体内から代謝され、かつ排出され複素環置換ピペリジン化合物の量を置換する速度で剤形から複素環置換ピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、pHの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的条件若しくは化合物を含むが、これらに限定されないさまざまな条件によって刺激されうる。
しかし、適当な有効投与量は、通常は1日あたりが0.01mg/kg動物体重より約2500mg/kg動物体重まで、または1日あたり約0.01mg/kg動物体重より約1000mg/kg動物体重までであるにもかかわらず、1日あたり約0.01mg/kg動物体重より約3000mg/kg動物体重までの幅である。 一つの実施形態において、 有効投与量は、1日あたり約100mg/kg動物体重またはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、複素環置換ピペリジン化合物が1日あたり約0.01mg/kg動物体重より約100mg/kg動物体重までの幅であり、他の実施形態において、1日あたり約0.02mg/kg動物体重より約50mg/kg動物体重までであり、他の実施形態において、1日あたり約0.025mg/kg動物体重より約20mg/kg動物体重までである。
投与は、単回投与または複数投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約24時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約12時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約8時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約6時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約4時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す;すなわち、もし1以上の複素環置換ピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量と一致する。
複素環置換ピペリジン化合物は、ヒトORL-1受容体とKiが一つの実施形態において約1000 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約500 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約100 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約50 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約20 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約5 nM若しくはそれ以下である、結合親和性を有していてもよい。結合親和性のKiは、本技術分野において公知の方法、例えばORL-1受容体が発現する組換えHEK-293細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。
ORL-1 GTP EC50は、ORL-1受容体における化合物の最大応答の50%を提供する化合物濃度である。複素環置換ピペリジン化合物は、通常ORL-1受容体機能を刺激する約5000 nMから約0.1 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。一つの実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約5000 nMから約1000 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約1000 nMから約100 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約100 nMから約80 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約80 nMから約50 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約50 nMから約35 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約35 nMから約15 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約15 nMから約10 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約10 nMから約4 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約4 nMから約1 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約1 nMから約0.4 nMの範囲のORL-1 GTP EC50を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約0.4 nMから約0.1 nMの範囲、またはそれ以下のORL-1 GTP EC50を有しうる。
μ-オピオイド 受容体を発現しうる細胞が、in vitroにおいて複素環置換ピペリジン化合物と接触する際に、細胞におけるμ-オピオイド受容体機能を阻害または活性化するのに有効な量は、標準的に約10-12 mol/Lから約10-4 mol/Lの、一つの実施形態において約10-12 mol/Lから約10-5 mol/Lの、他の実施形態において約10-12 mol/Lから約10-6 mol/Lの、および他の実施形態において約10-12 mol/Lから約10-9 mol/Lの幅の、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液でありうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約0.01 μLから約1 mLまででありうる。他の実施形態において、溶液または懸濁液の量は、約200 μLでありうる。
複素環置換ピペリジン化合物は、ヒトμ-オピオイド受容体とKiが一つの実施形態において約1000 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約500 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約100 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約50 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約20 nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約5 nM若しくはそれ以下である、結合親和性を有しうる。
一般的に、Ki値がより低いほど、複素環置換ピペリジン化合物は、疼痛または下痢のような病状を治療するのにより効果的になりうる。通常は、複素環置換ピペリジン化合物は、μ-オピオイド受容体結合活性について約3000 nMから約0.1 nMの範囲のKiを有しうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約3000 nMから約1000 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約1000 nMから約625 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約650 nMから約525 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約525 nMから約250 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約250 nMから約100 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約100 nMから約10 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約10 nMから約1 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約1 nMから約0.1 nMまたはそれ以下の範囲のKiを有しうる。
通常は、複素環置換ピペリジン化合物は、κ-オピオイド受容体結合活性について約10000 nMから約0.1 nMの範囲のKiを有しうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は活性を有さない。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約10000 nMから約5000 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約5000 nMから約1000 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約1000 nMから約500 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約500nMから約300 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約300 nMから約100 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約100 nMから約50 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約50 nMから約20 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約20 nMから約15 nMの範囲のKiを有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約15 nMから約10 nMまたはそれ以下の範囲のKiを有しうる。
κ GTP Emax (%)は、標準のκアゴニストであるU69,593により惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約15%から約100%のμ GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約15%から約30%のκGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約30%から約40%のκGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約40%から約45%のκGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約45%から約75%のκGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約75%から約90%のκGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約90%から約100%またはそれ以上のκGTP Emax (%)を有しうる。
δ GTP Emax (%)は、メトエンケファリンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は、約10%から約110%のμ GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約10%から約30%のδGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約30%から約50%のδGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約50%から約75%のδGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約75%から約90%のδGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約90%から約100%のδGTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、約100%から約110%またはそれ以上のδGTP Emax (%)を有しうる。
複素環置換ピペリジン化合物は、in vitroまたはin vivoにおいてヒトにおける使用の前に望む治療的または予防的活性についてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。
第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、熟練者の視野の範囲内である。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状(例、疼痛)の治療のために動物へ投与される際に、複素環置換ピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Cox-II阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β-アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ca2+-チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁(UI)の治療若しくは予防剤、不安症の治療若しくは予防剤、記憶障害の治療若しくは予防剤、肥満の治療若しくは予防剤、便秘の治療若しくは予防剤、咳のの治療若しくは予防剤、下痢の治療若しくは予防剤、高血圧の治療若しくは予防剤、てんかんの治療若しくは予防剤、食欲不振/悪疫質の治療若しくは予防剤、薬物乱用の治療若しくは予防剤、潰瘍の治療若しくは予防剤、炎症性腸疾患(IBD)の治療若しくは予防剤、過敏性腸症候群(IBS)の治療若しくは予防剤、依存性障害の治療若しくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソン症の治療若しくは予防剤、脳卒中の治療若しくは予防剤、けいれんの治療若しくは予防剤、そう痒症状の治療若しくは予防剤、精神障害の治療若しくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療若しくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療若しくは予防剤、認知障害の治療若しくは予防剤、偏頭痛の治療若しくは予防剤、嘔吐の治療若しくは予防剤、運動障害の治療若しくは予防剤、うつ病の治療若しくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容され得る誘導体、またはそれらのあらゆる混合物から選択される。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用なCa2+チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
UIを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ-ビニル-GABA 、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物包含するが、これらに限定されない。
非ステロイド抗炎症剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β-アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振/悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソン症、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに/または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。
本発明の組成物は、複素環置換ピペリジン化合物またはそれらの製薬上許容されうる誘導体と製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物(または誘導体)および製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合するための公知の方法を使用して達成されうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は、有効量で組成物中に存在する。
本発明はさらに、複素環置換ピペリジン化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、複素環置換ピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、複素環置換ピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る容器である。キットはさらに、病状を治療する複素環置換ピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する第二の容器をも含有することができる。他の実施形態において、キットは、複素環置換ピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。
7-ブロモ-アセナフタレン(AB)は、本技術分野において公知の文献(バックマンら、 J. Am. Chem. Soc.、63:(1941)、204-206頁の「Synthesis of 4,4-methylenephenanthrene」)に記載された方法により調製された。式ABの化合物を、20mLのアセトニトリルに添加した。その後に、 混合物の一部を、100mL溶液の式AAの化合物、ピペリジン-4-オン (1.20g, 7.8mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)およびDIEA (4.1mL, 23.4mmol, Sigma-Aldrich)に添加した。この混合物は、48時間還流条件下で加熱させ、25℃まで冷却し、そしてシリカゲルに吸着させて残渣を得、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、100%:0% のEtOAc:MeOH から0%:100%の EtOAc:MeOH (COMBIFLASH, Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE)のグラジエント条件により溶出を行った。合成物の画分を一緒にして減圧下で乾燥濃縮し、液体クロマトグラフィー/マスクロマトグラフィー(「LC/MS」)により精度約90%の1.31g の式ACの化合物を得た。
式 ACの化合物、1-(1,2-ジヒドロアセナフチレン-1-イル)ピペリジン-4-オンの同定は1H NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物AC: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.68 (2H, m), 7.47 (4H, m), 5.04 (1H, m), 3.39 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.45 (4H, m); LC/MS (90.1%, tr= 2.434 min), m/z = 252.2 [M + H]+ (Calc: 251.3).
1-シクロオクチルピペリジン-4-オン(式BAの化合物)は、Vasudha Pharma Chem LTD (Hyderabad, Andhra Pradesh, India)より購入した。
式BAの化合物(10.00g, 48.0mmol)およびo-フェニレンジアミン(10.38g, 96.0mmol, Sigma-Aldrich)を、200mLの塩化メチレンに懸濁した。この混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3, 30.42g, 144.0mmol, Acros Organics, Geel, Belgium)および酢酸(10mL)を添加した。これらの成分を約25℃の温度で24時間攪拌し、その後に反応混合物を毎回約200mLの水を添加して10回抽出した。有機溶媒層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過し、さらに減圧下で乾燥濃縮して、9.48gの式BBの化合物を、明橙色の油状物質として得た(収率65.6%)。
式BBの化合物、N1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン同定はLC/MSを用いて確認した。
化合物BB: LC/MS (95%, tr = 1.832 min), m/z = 301.1 [M + H]+ (Calc: 302.2).
式 BBの化合物(14.40g, 47.84mmol)を100mLの乾燥DCEに添加した。この混合物を、200mLの塩化マロニル(10.1g, 71.77mmol, Sigma-Aldrich)の乾燥DCE溶液に滴下添加した。その結果得られた混合物は、アルゴン雰囲気下で約25℃の温度で1時間マグネット攪拌した。さらに、その混合物を60℃で1時間加熱した。さらに、その混合物を約25℃の温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を300mLのメタノールに添加し、シリカゲルに吸着させて残渣を得てシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、100%:0%の EtOAc:MeOHから0%:100% のEtOAc:MeOHのグラジエント条件で溶出した。合成物の画分を一緒にして減圧下で乾燥濃縮し、10.0gの複素環置換ピペリジン化合物5を明橙色の固体として得た(収率58%)。
複素環置換ピペリジン化合物5、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
複素環置換ピペリジン化合物5: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.43 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.14 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.37 (4H, m), 3.10-2.99 (3H, m), 2.69 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.87-1.46 (14H, m); LC/MS (100%, tr = 4.944 min), m/z = 370.4 [M + H]+ (Calc: 369.5).
複素環置換ピペリジン化合物 5(60mg, 0.163mmol)およびK2CO3(45mg, 0.036mmol)を、2mLのDMFに約25℃の温度で添加した。これにヨウ化メチル(20μL, 0.32mmol, TCI America, Portland, OR)を添加し、混合物を16時間約25℃の温度で攪拌した。その後に、水を混合物に添加し、 そしてEtOAcにより抽出した。有機溶媒層を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮した。残渣はシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、100%:0% のクロロホルム:MeOHから10%:90%の クロロホルム:MeOHのグラジエント条件で溶出し、合成物の物の画分を一緒にして減圧下で乾燥濃縮した。 残渣に1mLのEtOAcを添加した。これに0.5mLの4M HCl/EtOAcを添加した。その混合物を減圧下で乾燥濃縮し、その結果得られた個体を10:1 EtOAc:MeOHを添加して粉砕し、ろ過した。残渣を減圧下で乾燥濃縮し、9.8mgの複素環置換ピペリジン化合物29の塩酸塩を得た(収率14.3%)。
複素環置換ピペリジン化合物29、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は1H NMRおよびLC/MSをもちいることにより確認した。
複素環置換ピペリジン化合物29: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.74 (1H, brs), 7.55 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.35 (1H, m), 4.32 (1H, m), 3.41 (2H, d, J=8.0Hz), 3.31 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.98 (2H, d, J=8.0Hz), 2.63 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.31-1.70 (15H, cm); LC/MS (100%, tr= 1.89 min), m/z = 384.0 [M + H]+ (Calc: 383).
複素環置換ピペリジン化合物30二塩酸塩は、上記の方法で、ただしo-フェニレンジアミンから5-クロロピリジン-2,3-ジアミン(BD)に置き換えることにより調製された。複素環置換ピペリジン化合物30、8-クロロ-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-1H-ピリド[3,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認した。
複素環置換ピペリジン化合物30: 1H NMR: δH (300 MHz, CD3OD): 8.37 (1H, d, J=2.4Hz), 8.02 (1H, d, J=2.4Hz ), 4.21 (1H, m), 3.56-3.41 (4H, m), 3.19-3.13 (3H, m), 2.88-2.65 (2H, m), 2.21-1.52 (16H, m), m/z = 405 [M + H]+ (Calc: 404.9).
式BDの化合物の同定は1H NMRを用いて確認した。
化合物BD: 1H NMR: δH (300 MHz, DMSO): 7.21 (1H, d, J=1.2Hz), 6.69 (1H, d, J=1.2Hz), 5.57 (2H, m), 5.01 (2H, m).
複素環置換ピペリジン化合物31: 1H NMR: δH (300 MHz, CD3OD): 8.45 (1H, d, J=2.1Hz), 8.12 (1H, d, J=2.1Hz ), 4.19 (1H, m), 3.52-3.41 (4H, m), 3.19-3.13 (3H, m), 2.69 (2H, m), 2.20-1.48 (16H, m), m/z = 450.9 [M + H]+ (Calc: 449.4).
実施例2と同様の方法で、次の複素環置換ピペリジン化合物は、式BBの化合物より調製された:
複素環置換ピペリジン化合物6は、塩化マロニルの代わりに二塩化オキザリル(8.37g, 66.44mmol, Sigma-Aldrich)を用いて調製された。複素環置換ピペリジン化合物6、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は1H NMRおよびLC/MSを用いて確認された。
複素環置換ピペリジン化合物6: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.81 (1H, m), 7.31 (3H, m), 3.57 (3H, m), 3.43 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.17 (4H, m), 1.99 (4H, m), 1.78-1.46 (14H, m); LC/MS (100%, tr = 5.011 min), m/z = 356.3 [M + H]+(Calc: 355.5).
複素環置換ピペリジン化合物7は、塩化マロニルの代わりに二塩化(2,2-ジエチル)マロニル(Sigma-Aldrich)を用いて調製された。複素環置換ピペリジン化合物7、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3,3-ジエチル-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物7: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.30 (2H, m), 6.99 (1H, m), 6.80 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.50 (3H, m), 2.41 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.10-1.41 (21H, m), 1.10 (6H, m); LC/MS (96.9%, tr = 8.655 min), m/z = 426.3 [M + H]+ (Calc: 425.6).
式CAの化合物、1-(4-イソプロピルシクロヘキシル)ピペリジン-4-オンは、 S. コルチェフスキーらによるJ. Med. Chem、46:(2003)、255頁記載の手順により調製された。
複素環置換ピペリジン化合物9、1-(1-(4-イソプロピルシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物9: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.77 (1H, m), 7.29 (3H, m), 3.70 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.26 (3H, m), 2.21 (1H, m), 2.13-1.90 (5H, m), 1.78 (2H, m), 1.55 (3H, m), 1.24 (2H, m), 0.98 (6H, m); LC/MS (100%, tr = 5.446 min), m/z = 370.4 [M + H]+ (Calc: 369.5).
複素環置換ピペリジン化合物10、1-(1-(4-イソプロピルシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物10: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.57 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.26 (1H, m), 4.29 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.48 (1H, m), 3.30-3.07 (4H, m), 2.89 (2H, m), 2.17 (3H, m), 1.91 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.51 (2H, m), 1.18 (2H, m), 0.95 (6H, m); LC/MS (100%, tr = 5.538 min), m/z = 384.3 [M + H]+(Calc: 383.5).
複素環置換ピペリジン化合物11、3,3-ジエチル-1-(1-(4-イソプロピルシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物11: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.31 (2H, m), 7.00 (1H, m), 6.81 (1H, m), 3.81-3.51 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.28 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.20 (2H, s), 2.93 (7H, m), 2.78 (3H, m), 2.59 (3H, m), 1.18 (8H, m), 0.99 (7H, m); LC/MS (100%, tr = 9.045 min), m/z = 440.4 [M + H]+(Calc: 439.6).
実施例3と同様の方法により、次の複素環置換ピペリジン化合物は、式ACの化合物より調製された:
複素環置換ピペリジン化合物12、1-(1-(1,2-ジヒドロアセナフチレン-1-イル)ピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物12: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.83 (2H, m), 7.65 (3H, m), 7.49 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.16 (3H, m), 6.51 (1H, m), 3.79 (2H, m), 3.57-3.31 (2H, m), 3.28-3.03 (6H, m), 1.91 (2H, m); LC/MS (100%, tr = 5.009 min), m/z= 356.3 [M + H]+ (Calc: 355.5).
式DAの化合物(2.00g, 9.52mmol)を25mLのメタノールに溶解し、高圧マイクロウェーブ反応容器(MicroSYNTH Model HTR-300/6 S, Milestone Inc., Shelton, CT)に充填した。これに2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(1.43g, 9.52mmol)を添加した。容器は密封し、マイクロウェーブ反応器(MicroSYNTH)に入れ、100℃で攪拌しながら暖め、そしてその温度で1時間維持した。その反応混合物を約25℃の温度まで冷却し、シリカゲル上で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、100%:0% のEtOAc:MeOH から50%:50% のEtOAc:MeOHのグラジエント条件で溶出を行った。合成物画分は一緒にして減圧下で乾燥濃縮し、1.57gの式DBの化合物を明橙色の固体として得た。
式DBの化合物、1-シクロオクチル-N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)ピペリジン-4-アミンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
化合物DB: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 8.21 (2H, m), 6.48 (1H, m), 6.32 (1H, m), 4.41 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.63 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.38-2.82 (16H, m); LC/MS (100%, tr = 2.456 min), m/z = 350.2 [M + H]+(Calc: 349.4).
式DBの化合物を100mLのメタノールに添加し、1gのラネーニッケル(Alfa Aesar, Ward Hill, MA)を添加した。密封容器中で、その 混合物を水素雰囲気下(5気圧)で18時間攪拌した。ラネーニッケルをろ過により除き、その混合物を乾燥により濃縮することにより式DCの化合物、N1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミンを得、それはLC/MSにより精度99%以上の物質であることが示された。
その後に、実施例2と同様の方法により、複素環置換ピペリジン化合物16は、式DCの化合物より調製された。
複素環置換ピペリジン化合物16、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物16: 1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD) 7.35 (1h, d, J=15Hz), 7.23 (1H, m), 7.15 (1H, m), 4.30 (1H, m), 3.45 (4H, m), 3.30 (1H, d, J=15Hz), 3.20 (2H, t, J=10Hz), 3.10 (1H, d, J = 15Hz), 2.80 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.90-1.50 (12H, m); LC/MS, m/z = 388.2 [M + H]+.
複素環置換ピペリジン化合物32、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-8-トシル-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物32: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.08 (1H, m), 7.01 (2H, m), 4.43 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.45 (4H, m), 3.05-3.29 (3H, m), 2.71 (2H, m), 2.18 (1H, m), 2.00 (3H, m), 1.51-1.89 (12H, m); LC/MS (100%, tr = 5.139min), m/z= 400.4 [M + H]+ (Calc: 399.5).
複素環置換ピペリジン化合物33は、以下の方法で調製された。複素環置換ピペリジン化合物32(280mg, 0.7mmol)を無水エタノール(10mL)に添加した。これに、10mLの水酸化カリウム(1.4g, 25mmol)水溶液を添加した。その反応混合物は加熱し18時間還流した。その後に、その混合物をシリカゲル上に吸収させ、得られた残渣をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、100%:0% のEtOAc:MeOHから0%:100% のEtOAc:MeOH (COMBIFLASH)のグラジエント条件で溶出を行った。合成物画分を一緒にして減圧下で乾燥濃縮し、複素環置換ピペリジン化合物33を得た。
複素環置換ピペリジン化合物33、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-8-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物33: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.19 (1H, m), 6.89 (1H, m), 6.79 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.05 (3H, m), 2.60 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.90 (5H, m), 1.41-1.81 (11H, m); LC/MS (100%, tr = 4.809min), m/z = 386.2 [M + H]+ (Calc: 385.5).
3-フルオロ-4-ニトロフェノール(DD, 5g, 31.83mmol, Sigma-Aldrich)を100mLの無水アセトンに添加した。これに、塩化(4-メチル)ベンゼン-1-スルホニル(DE, 7.28g, 38.19mmol, Sigma-Aldrich)および炭酸カリウム(11.0g, 79.57mmol)を添加した。密封容器中で、その反応混合物を加熱し、2時間還流した。その反応混合物を25℃の温度に冷却し、減圧下で乾燥濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)と水(200mL)により分液した。有機溶媒層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、そして減圧下で乾燥濃縮して式DFの化合物を得た。
実施例6と同様の方法で、ただし、次の複素環置換ピペリジン化合物は、式DAの化合物より2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼンから4-メチル-2-フルオロ-1-ニトロベンゼンに置き換えることにより調製された:
複素環置換ピペリジン化合物34、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-8-メチル-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物34: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.23 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.01 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.38 (4H, m), 3.12 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.97 (4H, m), 1.72 (4H, m), 1.32-1.65 (10H, m); LC/MS (97.4%, tr= 5.258 min), m/z = 384.3 [M + H]+ (Calc: 383.5).
複素環置換ピペリジン化合物17、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロキノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物17: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.61 (1H, d), 7.22 (1H, t), 6.98 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.53 (3H, m), 3.38 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.09 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.80-1.49 (8H, m); LC/MS (97.3%, tr = 7.689 min), m/z= 374.2 [M + H]+ (Calc.: 373.5).
複素環置換ピペリジン化合物18、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロキノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物18: δH (400 MHz, MeOD): 7.57 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.11 (1H, m), 4.86 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.41 (2H, m), 3.20 (2H, m), 2.10 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.80-1.49 (8H, m); LC/MS (100%, tr = 4.862 min), m/z= 374.2 [M + H]+ (Calc.: 373.5).
複素環置換ピペリジン化合物35、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物35: δH (400 MHz, MeOD): 7.91 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.51 (1H, s), 4.22 (3H, q), 3.55 (3H, m), 3.39 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.09 (4H, m), 1.87 (4H, m), 1,48-1.81 (8H, m), 1.32 (4H, t); LC/MS (100%, tr = 5.705 min), m/z = 424.2 [M + H]+ (Calc: 423.5).
複素環置換ピペリジン化合物36、6-アセチル-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物36: δH (400 MHz, MeOD): 7.91 (1H, m), 7.82 (2H, m), 4.22 (1H, q), 3.44 (2H, m), 3.17 (4H, m), 2.64 (3H, s), 2.02 (4H, m), 1.50-1.98 (14H, m), 1.32 (1H, t); LC/MS (97.1%, tr = 4.841 min), m/z = 398.3 [M + H]+ (Calc: 397.5).
複素環置換ピペリジン化合物37、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-8-フルオロキノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物37: δH (400 MHz, MeOD): 7.23 (1H, m), 7.08 (2H, m), 4.66 (1H, m), 4.22 (2H, q), 3.57 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.28 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (4H, m), 1.45-1.79 (8H, m), 1.32 (3H, t); LC/MS (100%, tr = 5.109 min), m/z = 374.2 [M + H]+(Calc: 373.5).
複素環置換ピペリジン化合物38、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-6-(メチルスルホニル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物38: δH (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (1H, m), 7.81 (2H, m), 4.22 (1H, q), 3.67 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.40 (2H, m), 3.18 (5H, m), 2.11 (4H, m), 1.91 (4H, m), 1.51-1.79 (8H, m), 1.32 (2H, t); LC/MS (97.0%, tr = 4.730 min), m/z = 434.2 [M + H]+ (Calc: 433.6).
複素環置換ピペリジン化合物39、5-クロロ-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物39: δH (400 MHz, MeOD): 7.70 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.30 (1H, m), 4.22 (4H, q), 3.78 (2H, m), 3.56 (3H, m), 3.21 (2H, m), 2.10 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.48-1.79 (8H, m), 1.34 (6H, t); LC/MS (100%, tr = 5.258 min), m/z = 390.1 [M + H]+ (Calc: 389.9).
複素環置換ピペリジン化合物40、6-クロロ-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物40: δH (400 MHz, MeOD): 7.68 (1H, m), 7.29 (2H, m), 4.78 (1H, m), 4.22 (2H, q), 3.58 (3H, m), 3.40 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.09 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.47-1.79 (8H, m), 1.34 (3H, t); LC/MS (97.1%, tr = 5.356 min), m/z = 390.1 [M + H]+ (Calc: 389.9).
複素環置換ピペリジン化合物41、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-7-メチルキノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物41: δH (400 MHz, MeOD): 7.59 (1H, s), 7.14 (2H, m), 4.88 (1H, m), 3.59 (4H, m), 3.47 (2H, m), 3.23 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.09 (4H, m), 1.92 (4H, m), 1.47-1.82 (8H, m); LC/MS (100%, tr = 5.347 min), m/z= 370.4 [M + H]+ (Calc: 369.5).
複素環置換ピペリジン化合物42、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物42: δH (400 MHz, MeOD): 7.91 (2H, m), 7.82 (1H, m), 4.78 (1H, m), 4.22 (1H, q), 3.95 (3H, s), 3.50 (3H, m), 3.18 (2H, m), 2.09 (4H, m), 1.90 (4H, m), 1.48-1.81 (8H, m), 1.34 (1H, t); LC/MS (97.0%, tr = 5.085 min), m/z = 414.3 [M + H]+ (Calc: 413.5).
実施例2および6と同様の方法により、次の複素環置換ピペリジン化合物は、式DAの化合物より調製された:
複素環置換ピペリジン化合物20は、式 DAの化合物より、実施例6において用いられる2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼンを2,6-ジフルオロ-1-ニトロベンゼンに置き換えることにより調製された。
複素環置換ピペリジン化合物 20、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物20: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3)2SO): 9.55 (1H, bs), 7.30 (1H, m), 7.25 (2H, m), 4.30 (1H, m), 3.50 (1H, d, J=20Hz), 3.10 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=20Hz), 2.67 (1H, m), 2.54 (2H, m), 1.95 (4H, m), 1.80-1.40 (14H, m); LC/MS, m/z= 388.4 [M + H]+.
複素環置換ピペリジン化合物 21、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物21: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3)2SO): 9.65 (1H, bs), 7.55(1H, m), 7.10 (1H, m), 7.00 (1H, m), 4.27 (1H, m), 3.45 (1H, d, J=20Hz), 3.10 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=20Hz), 2.55 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.0-1.80 (4H, m), 1.75-1.35 (14H, m); LC/MS, m/z = 520.3 [M + H]+.
上記の通り、3位の窒素原子が保護基により保護されていても良い、複素環置換ピペリジン化合物5を無水DMFに添加し、この混合物に水素化ナトリウムを添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で加熱し、そして冷却し、その一部に2-ブロモアセトアミドのDMF溶液を添加した。その結果得られた混合物を、目的物が得られるまで攪拌し、その後、保護基が使用されていた場合は、脱保護を行った。溶媒を減圧除去し、残渣を得てシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、100%:0% のEtOAc:MeOH から0%:100% のEtOAc:MeOHのグラジエント条件で溶出を行った。合成物画分を一緒にして減圧下で乾燥濃縮し、複素環置換ピペリジン化合物22を固体として得た。
複素環置換ピペリジン化合物22、2-(5-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)アセトアミドの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物22: 1H NMR: δH (400 MHz, MeOD): 7.58 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.41 (2H, m), 4.85 (1H, m), 4.49 (1H, m), 4.29 (1H, m), 3.61-3.40 (4H, m), 3.31-3.10 (3H, m), 2.71 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.83 (4H, m), 1.71-1.42 (8H, m); LC/MS (96.1%, tr = 4.741 min), m/z = 427.4 [M + H]+ (Calc: 426.6).
実施例9と同様の方法により、次の複素環置換ピペリジン化合物は、以前合成された複素環置換ピペリジン化合物より調製された。
複素環置換ピペリジン化合物23は、複素環置換ピペリジン化合物6とブロモ酢酸エチルを反応させることにより調製された。
複素環置換ピペリジン化合物 23、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物23: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.65 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=12Hz), 4.92 (2H, s), 4.80 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=10Hz), 2.96 (2H, m), 2.85-2.60 (3H, m), 2.50 (2H, t, J=12Hz), 1.85-1.40 (16H, m); LC/MS, m/z = 441.0 [M + H]+.
複素環置換ピペリジン化合物 43、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-4-エチルキノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物43: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.78-7.81 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 4.74 (1H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 3.15 (2H, m), 2.88-3.10 (3H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 1.84-1.92 (6H, m), 1.52-1.70 (10H, m), 1.36 (3H, t, J=7.1Hz); LC/MS, m/z= 384.3 [M + H]+.
複素環置換ピペリジン化合物 44、2-(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)アセトニトリルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物44: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.71-7.73 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 5.21 (2H, s), 4.60 (1H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 2.79-2.85 (3H, m), 2.53-2.76 (2H, m), 1.71-1.81 (6H, m), 1.43-1.59 (10H, m); LC/MS, m/z= 395.2 [M + H]+.
複素環置換ピペリジン化合物 24、2-(4-(1-(1,2-ジヒドロアセナフチレン-1-イル)ピペリジン-4-イル)-2,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)アセトアミドの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物24: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.18-7.05 (12H, m), 5.63 (1H, m), 4.79 (2H, s), 3.98 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.31 (4H, m), 3.05 (2H, m), 1.91 (2H, m); LC/MS (100%, tr = 4.936 min), m/z = 455.3 [M + H]+ (Calc 454.5).
15mLの水素化ナトリウム(0.56g, 60% in oil, 14.07mmole)のDMF懸濁液に、10mLの複素環置換ピペリジン化合物6(4.0g, 11.25mmole)のDMF溶液を添加した。その結果得られた溶液を、約25℃で3時間攪拌した。5mLのエピブロモヒドリン(2.0g, 14.63mmole)DMF溶液を滴下添加し、その結果得られた混合物を攪拌しながら50℃に加熱した。25℃に冷却した後、その反応混合物を250mLの水に注ぎ、3回100mLの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶媒層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し複素環置換ピペリジン化合物25、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-4-(オキシラン-2-イルメチル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンを橙色のガラス状で得た。
複素環置換ピペリジン化合物25(0.58g, 1.41mmole)およびピロリジン(0.2g, 2.8mmole)の15mLのDMF溶液を50℃で20時間加熱した。その反応混合物を約25℃の温度まで冷却し、200mLの水に注いだ。その水溶性混合物を3回100mLの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機溶媒層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、粘調の橙色の油状物を得た。その油状物は、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、10:10:80 EtOH:TEA:EtOAcで溶出して黄色の固体を得、酢酸エチルで再結晶することにより、255mgの複素環置換ピペリジン化合物26を、淡白色の固体として得た。
複素環置換ピペリジン化合物26、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-4-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物26: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): d 7.7 (m, 2H); 7.2 (m, 2H); 4.9 (m, 2H); 4.4 (bs, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.1 (bs, 1H); 2.9-2.3 (bm, 13H); 1.8-1.3 (bm, 20H).
次の複素環置換ピペリジン化合物は、実施例11と同様の方法で、ただし複素環置換ピペリジン化合物25よりピロリジンをモルホリンに置き換えて調製された:
複素環置換ピペリジン化合物27、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-4-(2-ヒドロキシ-3-モルフォリノプロピル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物27: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3)2SO): 10.75 (1H, bs), 7.95 (1H, bs), 7.68 (1H, dd), 7.27 (3H, m), 6.05 (1H, bs), 5.00 (1H, bs), 4.50 (1H, m), 4.17 (2H, m), 3.85 (2H, t), 3.80 (2H, m), 3.60-3.00 (15H, m), 2.10 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.80-1.40 (12H, m); LC/MS, m/z = 499.2 [M + H]+.
式BBの化合物(1.00g, 3.32mmol)を50mLのDCEに添加した。これにO-エチルカルボンイソシアナティデート(0.0735mL; 6.64mmol, Sigma-Aldrich)を添加した。その混合物を、100mLの高圧マイクロウェーブ反応容器(MicroSYNTH Model HTR-300/6 S)中で密封し、マイクロウェーブ反応器(MicroSYNTH)に入れ、攪拌して150℃まで加熱し、その温度を30分維持した。その反応混合物を約25℃まで冷却し、シリカ上で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、100%:0% のEtOAc:MeOHから0%:100% のEtOAc:MeOHのグラジエント条件で溶出した。合成物画分を一緒にして減圧下で乾燥濃縮し、120mgの式EAの化合物を白色固体として得た(収率10%)。
式EAの化合物、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
化合物EA: δH (400 MHz, DMSO-d6): 10.92 (1H, s), 10.24 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.00 (3H, s), 4.62 (1H, m), 3.42 (3H, m ), 3.29 (2H, m), 2.85 (2H, q), 1.99 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.70 (4H, m), 1.48 (8H, m); LC/MS (100.0%, tr= 4.958 min), m/z = 371.2 [M + H]+ (Calc: 370.5).
4-クロロ-2-ニトロアニリン(FA, 1.726g, 10mmol, Sigma-Aldrich)、二炭酸ジ-tert-ブチル([BOC]2O, 20mmol, Sigma-Aldrich)、および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP, catalytic amount, Sigma-Aldrich)の混合物のTHF(34mL)溶液を、90℃で1時間攪拌した。約25℃の温度まで冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、1:9の EtOAc:n-ヘキサンから1:4 のEtOAc:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、式FBの化合物を無色固体として得た(収率>99%)。
式FBの化合物の同定は、1H NMRを用いることにより確認された。
化合物FB: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 8.06 (1H, d, J=4Hz), 7.60 (1H, dd, J=8Hz, J=4Hz), 7.27 (1H, d, J=4Hz), 1.41 (18H, s).
式FBの化合物(3.70g, 9.9mmol)およびメタノールの混合物に炭酸カリウム(29.7mmol)を添加し、その反応混合物を約25℃の温度で3時間攪拌した。その反応混合物を水(20mL)に入れた後、1mol/lの塩酸で中和し、pHを約7から約8の範囲内に調節し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、1:19 のEtOAc:n-ヘキサンから3:17の EtOAc:n-ヘキサンのグラジエント条件で溶出を行い、式FCの化合物を黄色固体として得た(収率90%)。
式FCの化合物、4-クロロ-2-ニトロフェニルカルバミン酸tert-ブチルの同定は1H NMRを用いることにより確認された。
化合物FC: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 9.59 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=8Hz), 8.18 (1H, d, J=4Hz), 7.55 (1H, dd, J=8Hz, J=4Hz), 1.54 (9H, s).
式FDの化合物、 2-アミノ-4-クロロフェニルカルバミン酸tert-ブチルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
化合物FD: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.18 (1H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, d, J=4Hz), 6.80 (1H, dd, J=8Hz, J=4Hz), 6.25 (1H, s), 1.50 (9H, s); LC/MS, m/z= 243.0 [M + H]+ (Calc: 242.7).
式FDの化合物(840mg, 3.46mmol)、式BAの化合物(5.54mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.4mmol)、酢酸 (3.46mmol)、およびクロロホルム(30mL)の混合物を、16時間25度の温度で攪拌した。その混合物を飽和重曹水に入れた後、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラム(Yamazen Corp. W091-01)でクロマトグラフィーを行い、3:17の EtOAc:n-ヘキサンから3:7 のEtOAc:n-ヘキサンのグラジエント条件で溶出し、式FEの化合物を無色固体として得た(収率56%)。
式FEの化合物、4-クロロ-2-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イルアミノ)フェニルカルバミン酸tert-ブチルの同定は、1H NMRを用いることにより確認された。
化合物FE: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.15 (1H, d, J=8Hz), 6.66 (1H, s), 6.65 (1H, s ), 5.98 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.23 (1H, m), 2.84-2.70 (3H, m), 2.42 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.92-1.39 (24H, m).
式FFの化合物、5-クロロ-N1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの同定は、1H NMRを用いることにより確認された。
化合物FF: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 6.63-6.58 (3H, m ), 5.98 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.22 (2H, m), 2.85-2.83 (2H, m), 2.44 (1H, d, J=12Hz), 2.41 (2H, t, J=12Hz), 2.08 (2H, d, J=12Hz), 1.83-1.45 (17H, m).
式FFの化合物(168mg, 0.5mmol)および塩化メチレン(3mL)の混合物に、2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(0.55mmol, Sigma-Aldrich)および塩化メチレン(1.5mL)の混合物を、0℃で10分以上滴下添加した。その結果得られた反応混合物を、0℃で30分攪拌した。その混合物を飽和重曹水に入れた後、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、そして減圧下で油状物になるまで濃縮した。その油状物はシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、97%:3% のクロロホルム:MeOH から90%:10% のクロロホルム:MeOHのグラジエント条件で溶出し、式FGの化合物を黄色のアモルファス状固体として得た(収率86%)。
式FGの化合物、2-(4-クロロ-2-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イルアミノ)フェニルアミノ)-2-オキソ酢酸メチルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
化合物 FG: 1H NMR: δH (300 MHz, CDCl3): 8.80 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.7Hz ), 6.79 (1H, d, J=8.7Hz), 6.69 (1H, d, J=2.4Hz), 3.98 (3H, s), 3.40-2.83 (7H, m), 2.84-1.45 (17H, m); LC/MS, m/z = 421.8 [M + H]+ (Calc: 422.0).
複素環置換ピペリジン化合物45、7-クロロ-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物45: 1H NMR: δH (300 MHz, MeOD): 7.78 (1H, d, J=1.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=2Hz, J=8.7Hz), 7.18 (1H, d, J=8.7Hz), 4.77 (1H, m), 3.60-3.37 (6H, m), 3.32-3.10 (3H, m), 2.09-1.48 (15H, m); LC/MS (97%, tr = 2.09 min), m/z = 390.0 [M + H]+ (Calc: 389.9).
複素環置換ピペリジン化合物46は、実施例14の複素環置換ピペリジン化合物45と同様の方法で、ただし4-クロロ-2-ニトロアニリンを4-ブロモ-2-ニトロアニリン(Sigma-Aldrich)に置き換えて調製された。
複素環置換ピペリジン化合物46、7-ブロモ-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 46: 1H NMR: δH (300 MHz, MeOD): 7.88 (1H, d, J=1.8Hz)), 7.38 (1H, dd, J=1.8Hz, J=8.7Hz), 7.13 (1H, d, J=8.7Hz), 4.81 (1H, m), 3.60-3.34 (6H, m), 3.25-3.10 (3H, m), 1.48-2.12 (15H, m); LC/MS (97%, tr = 2.10 min), m/z = 435.9 [M + H]+ (Calc: 434.4).
複素環置換ピペリジン化合物46塩酸塩(120mg, 0.25mmol, 1eq.)、モルホリン(0.61mmol, 2.4eq., Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(DBA)3, 0.013mmol, 0.05eq., Sigma-Aldrich)、(2-ビフェニル)-ジシクロヘキシルフォスフィン(BDCHP, 0.013mmol, 0.05eq., Sigma-Aldrich)、およびDMF(3mL)のチューブ中の混合物に、約25℃で1mol/Lのリチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS, 1.15mmol, 4.6eq., Sigma-Aldrich)のTHF溶液を添加し、チューブを密封した。その後、マイクロウェーブ照射下でその反応混合物を150℃で30分攪拌した。約25℃で前冷却した後、反応混合物に2mol/LのHCl (0.5mL)を添加し、その混合物を5分攪拌した。減圧下で濃縮した後、その結果として得られた黒色油状物を、アミノシリカゲルカラム(Yamazen Corp. W091-01)を用いてクロマトグラフィーを行い、90%:10%の EtOAc:MeOHから70%:30% のEtOAc:MeOHのグラジエント条件で溶出し、黄色固体を得た。固体4:1 MeOH:EtOAcで再結晶を行い、複素環置換ピペリジン化合物47 を暗黄色固体として得た(収率38%)。
複素環置換ピペリジン化合物47、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-7-モルフォリノキノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物47: 1H NMR: δH (300 MHz, CD3OD): 7.12-7.09 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J=2.4Hz, J=8.7Hz), 4.88 (1H, m), 3.86 (4H, t, J=4.5Hz), 3.17 (4H, t, J=4.5Hz), 3.02-2.99 (2H, m), 2.84-2.74 (4H, m), 2.58-2.50 (2H, m), 1.89-1.54 (15H, m); LC/MS, m/z = 441.0 [M + H]+(Calc: 440.6).
式GAの化合物、 4-ブロモ-2-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イルアミノ)フェニルカルバミン酸tert-ブチルは、実施例14の式FEの化合物と同様の方法により、ただし4-クロロ-2-ニトロアニリンを4-ブロモ-2-ニトロアニリンに置き換えて調製した。
式GAの化合物(300mg, 0.624mmol)、ピリジン(1.25mmol)および塩化メチレン(8mL)の混合物に、0℃で10分以上で3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチル(0.66mmol, Sigma-Aldrich)の塩化メチレン溶液(2mL)を滴下添加した。その結果得られた反応混合物を、0℃で1時間攪拌した。水に入れてクロロホルム抽出した後、有機溶媒層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その結果得られた油状物を、アミノシリカゲルカラム (Yamazen Corp. W091-01)でクロマトグラフィーを行い、3:97の EtOAc:n-ヘキサンから1:4の EtOAc:n-ヘキサンのグラジエント条件で溶出を行い、166mgの式GBの化合物を無色アモルファス状固体として得た(収率44%)。
式GBの化合物、3-((5-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピオン酸エチルの同定は、1H NMRを用いることにより確認された。
化合物GB: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO): 8.84 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=8.4Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5Hz), 7.26 (1H, d, J=4Hz), 4.21 (1H, m), 3.99 (2H, q, J=8Hz), 2.97 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.44 (1H, s), 2.15 (2H, m), 1.77-1.32 (14H, m), 1.14 (3H, t, J=8Hz).
式GCの化合物、3-((2-アミノ-5-ブロモフェニル)(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピオン酸エチルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
化合物GC: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.25 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (1H, d, J=2Hz), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 4.11 (2H, q, J=8Hz ), 3.99 (1H, s), 3.13 (2H, s), 2.95-2.23 (7H, m), 2.02-1.38 (14H, m), 1.22 (3H, t, J=8Hz); LC/MS, m/z = 496.0 [M + H]+ (Calc: 494.5).
式GCの化合物65mg, 0.13mmol)およびエタノール(4mL)の混合物へ約25℃でナトリウムメトキシド(28mg, 0.53mmol)を添加した。その反応混合物を70℃に加熱し、その温度で1時間 攪拌した。減圧下で濃縮した後、得られた油状物を薄層クロマトグラフィー(TLC、10:1:0.1 CHCl3:MeOH:アンモニア水溶液で溶出)を行い、無色アモルファス状固体を得た。その固体に4mol/Lの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を添加した。その結果得られた混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を50℃で減圧乾燥し、50mgの複素環置換ピペリジン化合物48塩酸塩を無色固体として得た(収率79%)。
複素環置換ピペリジン化合物48、8-ブロモ-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 48: 1H NMR: δH (300 MHz, MeOD): 7.67 (1H, d, J=2.4Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.4Hz, J=8.4Hz), 7.14 (1H, d, J=8.4Hz), 4.22 (1H, m), 3.59-3.02 (8H, m), 2.65 (2H, m), 2.20-1.41 (15H, m); LC/MS (98%, tr = 2.05 min), m/z = 449.9 [M + H]+ (Calc: 448.4).
シクロオクチルアミン(HA, 155g, 1218.5mmol, Sigma-Aldrich)をアセトニトリル(500mL)に溶解した。アクリル酸メチル(HB, 470g, 5460mmol, Sigma-Aldrich)を添加し、その後にビスマストリフレート(15g, Sigma-Aldrich)を添加し、そして混合物を18時間還流加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを行い、ヘキサンで溶出し、次に10:1 ヘキサン:EtOAcで溶出して、360gの式HCの化合物を無色油状物として得た(収率>99%)。
式HCの化合物、3,3'-(シクロオクチルアザンジイル)ジプロピオン酸ジメチルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることにより確認された。
化合物 HC: 1H NMR: d (400 MHz, CDCl3): 3.68 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=10Hz), 2.65 (1H, m), 2.40 (2H, t, J= 10Hz), 1.75-1.35 (14H, m).
式HCの化合物(100g, 334mmol)を無水トルエン(2L)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。ナトリウムtert-ブトキシド(41.7g, 434.2mmol, Sigma-Aldrich)を添加し、その混合物を0℃で3時間攪拌した。LC/MSにより約10−20%の式HCの化合物が残留していることが示され、さらにナトリウムtert-ブトキシド(10g)を添加し、さらに1時間攪拌を継続した。その混合物を水(2L)にいれ、有機層を分離した。水層から酢酸エチル(1L)により抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを行い、ヘキサン:EtOAc=5:1により溶出して60gの式HDの化合物を黄色油状物として得(収率 68%)、放置により徐々に固体化した。
式HDの化合物、1-シクロオクチル-4-オキソピペラジン-3-カルボン酸メチルの同定はTLCを用いることにより確認された。
化合物 HD: TLC (SiO2) 5:1 ヘキサン:EtOAc: Rf = 0.25 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。).
式HEの化合物、4-(2-アミノフェニルアミノ)-1-シクロオクチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの同定は、1H NMRを用いることにより確認された。
化合物 HE: 1H NMR: d (400 MHz, CDCl3): 9.8 (1H, s), 7.05 (1H, t, J=10Hz), 6.95 (1H, d, J=10Hz), 6.75-6.65 (2H, m), 3.85 (2H, bs), 3.70 (3H, s), 3.32 (2H, s), 2.72 (1H, m), 2.50 (2H, t, J=10Hz), 2.25 (2H, t, J=10Hz), 1.80-1.40 (14H, m).
実施例17で調製した式HEの化合物(11g, 30.77mmol)をジクロロメタンに溶解し、−78℃のオキザリルジクロリド(2.86mL, 33.85mmol, Sigma-Aldrich)のジクロロメタン(6L)混合物に3時間以上かけて滴下添加した。その後、その結果得られた混合物を、18時間以上攪拌しながら約25℃に加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを行い400:10:1 EtOAc:MeOH:アンモニアで溶出し、黄色固体を得た。この固体をジエチルエーテル(30mL)で粉砕し、4.0gの複素環置換ピペリジン化合物49を明黄色の固体として得た(収率32%)。
複素環置換ピペリジン化合物49、1-シクロオクチル-4-(2,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの同定は、1H NMRを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物49: 1H NMR: d (400 MHz, CDCl3): 10.7 (1H, bs), 7.28 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.05 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.50 (3H, m), 2.90 (3H, m), 2.50 (2H, m), 1.90-1.40 (14H, m).
複素環置換ピペリジン化合物50、 1-シクロオクチル-4-(2,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸ナトリウムの同定は、1H NMRを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物50: 1H NMR: d (400 MHz, (CD3)2SO): 7.00 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.77 (1H, m), 3.40 (1H, m), 2.65 (4H, m), 2.20 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.80-1.40 (14H, m).
複素環置換ピペリジン化合物49(100mg, 0.24mmol)を窒素雰囲気下で無水DMF(2mL)に溶解した。水素化ナトリウム(95%, Sigma-Aldrich)を添加し、その混合物を90℃で1時間加熱し、攪拌して50℃まで冷却した。ヨードメタン(18μL, 0.292mmol, Sigma-Aldrich)を添加し、その混合物を3時間攪拌した。LC/MSにより、この時間の後75%が変換されたことを示した。その混合物をジエチルエーテル(100mL)および1mol/Lの炭酸カリウム(100mL)で分液し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを行い、1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出した後、100:100:10:1 EtOAc:ヘキサン:MeOH:アンモニアで溶出し、35mgの複素環置換ピペリジン化合物51を黄色固体として得た。
複素環置換ピペリジン化合物51、メチル 1-シクロオクチル-4-(4-メチル-2,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの同定は、1H NMRおよびTLCを用いることにより確認された。
複素環置換ピペリジン化合物51: 1H NMR: d (400 MHz, CDCl3): 7.25 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.12 (1H, m), 3.70 (3H, S), 3.56 (2H, m), 3.50 (3H, s), 2.85 (1H, m), 2.50 (2H, m), 1.80 (4H, m), 1.70-1.45 (10H, m); TLC (SiO2 ) 100:100:10:1 EtOAc:ヘキサン:MeOH:アンモニア: Rf = 0.22 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
式IBの化合物((ブロモメチル)ベンゼン)を、式IAの化合物および(1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(5g, 36mmol, Sigma-Aldrich)混合物のアセトン(100mL)溶液に、30分以上約25℃の温度で添加した。その結果得られた混合物を、約25℃の温度で1時間、その後38℃で2時間攪拌した。その後に、その混合物を約25℃の温度まで冷却し、ろ過し、二回ヘキサン洗浄し(各洗浄に10mL)、10gの式ICの化合物を白色固体として得た(収率85%)。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(50mmol)を式IDの化合物、(1R,5S)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(3g, 12.8mmol)およびo-フェニレンジアミン(3g, 27.8mmol)混合物の100mLの塩化メチレン溶液に約25℃で添加した。その後に、3mLの酢酸を添加した。その結果得られた混合物を、約25℃の温度で16時間攪拌した。その後に、メタノール(2mL)および水(25mL)を添加し、その混合物を28%アンモニア水で中和し、pHを約8に調整した。その有機溶媒層を分離し、食塩水(10mL)で洗浄し、濃縮してシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、10:1:1 EtOAc:MeOH:TEAで溶出し、2.8gの式IEとIFのそれぞれ化合物の混合物を褐色油状物として得た(収率68%)。
式IEの化合物、N1-((1R,3r,5S)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの同定は、TLCを用いることによって確認された。
化合物IE: TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.6 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
式IFの化合物、N1-((1R,3s,5S)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの同定は、TLCを用いることによって確認された。
化合物IF: TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.4 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物52、1-((1R,3r,5S)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物52: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3OD+CDCl3)): 7.51 (1H, d, J=7.9Hz), 7.11-7.21 (m, 3H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 2.9 (br, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.06-2.26 (m, 6H), 1.72-1.96 (m, 6H), 1.32-1.62 (m, 8H); LC/MS (100%, tr= 4.988 min), m/z = 382.4 [M + H]+ (Calc: 381.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.5 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物53、1-((1R,3s,5S)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物53: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3OD+CDCl3)): 7.62 (br, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 4.95 (br, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.36 (br, 1H), 2.91-2.98 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 1.42-1.96 (m, 18H); LC/MS (100%, tr = 4.718 min), m/z = 382.2 [M + H]+ (Calc: 381.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.45 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
実施例19と同様の方法により、次の複素環置換ピペリジン化合物は、以前合成された化合物より調製された。
複素環置換ピペリジン化合物54および55は、それぞれ式IEおよびIFの化合物より、ただし実施例19のジエチルオキザレートをマロニルジクロリドに置き換えて調製された。
複素環置換ピペリジン化合物54、1-((1R,3r,5S)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 54: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3OD+CDCl3)): 7.38-7.42 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.36 (1H, d, J=12.4Hz), 3.07 (d, 1H, J=12.3Hz), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 3H), 1.96-2.02 (m, 3H), 1.44-1.82 (m, 16H); LC/MS (100%, tr = 5.054 min), m/z = 396.3 [M + H]+ (Calc: 395.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.7 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物、1-((1R,3s,5S)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物55: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3OD+CDCl3)): 7.38-7.42 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.36 (1H, d, J=12.4Hz), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.07 (d, 1H, J=12.3Hz), 2.45-2.58 (m, 1H), 1.44-1.84 (m, 18H); LC/MS (98.6%, tr = 5.000 min), m/z = 396.3 [M + H]+ (Calc: 395.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.5 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物56、1-((1R,3r,5S)-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物56: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3OD+CDCl3): 7.5-7.55 (m, 1H), 7.2-7.26 (m, 3H), 5.08 (br, 1H), 3.52-3.6 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.48-1.82 (m, 17H), 1.12-1.2 (m, 2H); LC/MS (97.9%, tr = 4.450 min), m/z = 396.3 [M + H]+(Calc: 395.5); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.62 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物57、1-((1R,3s,5S)-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 57: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3OD+CDCl3): 7.72 (br, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 5.8 (br, 1H), 4.53 (br, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 3H), 1.52-1.86 (m, 19H), 1.12-1.2 (m, 2H); LC/MS (97%, tr= 4.936 min), m/z = 396.3 [M + H]+ (Calc: 395.5); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.3 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物58、1-((1R,3r,5S)-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物58: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3OD+CDCl3)): 7.46-7.50 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.44-3.64 (m, 2H), 3.3-3.33 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 4H), 1.35-1.75 (m, 20H); LC/MS (100%, tr = 5.299 min), m/z = 410.2 [M + H]+(Calc: 409.6); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.71 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物59、1-((1R,3s,5S)-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 59: LC/MS (184%, tr= 5.116 min), m/z = 410.2 [M + H]+ (Calc: 409.6); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.18 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
式KAの化合物、3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-8-カルボン酸メチルは、N. クタマー、S. ラシャット、A. バロ、およびW. フリーらによるSynlett、2003年号2175-2177頁において提供される手順により調製された。
式KAの化合物(1.0g, 5.5mmol)、o-フェニレンジアミン(1.2g, 11mmol)、NaB(OAc)3H(2.5g, 12.5mmol)および酢酸(0.7g, 11mmol)の混合物の、40mLのDCE溶液を、窒素雰囲気下で25℃の温度で36時間攪拌した。メタノール(1mL)を、その反応混合物の温度が25℃を超えないように徐々に添加した。その反応混合物を水洗(20mL)し、DCMで3回抽出を行い (それぞれ20mLで抽出)、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、10:3 EtOAc:MeOHで溶出し、式KBおよびKCの化合物の混合物を得た。
ヨードトリメチルシラン(TMSI, 0.2mL, Sigma-Aldrich)を、式KDおよびKEの化合物の混合物(110mg, 0.4mmol)の10mLの無水 DCM溶液に、約25℃の温度で添加した。その後に、その反応混合物を加熱し、50℃で2時間振とうした。約25℃の温度まで冷却した後、酢酸(0.2mL)をその反応混合物に添加して、減圧下で濃縮することにより、式KFおよびKGの化合物の混合物を褐色固体として得た。
式KFおよびKGの化合物の混合物をアセトニトリル(4mL)に添加した。3-ブロモ-シクロオクタン(KH, 100mg, 0.5mmol, M. セレンらによる J. Org. Chem.、1991年56巻835頁の方法により調製)、TEA(0.1mL)、ヨウ化カリウム(20mg)、および炭酸カリウム(0.4g)を、そのアセトニトリル溶液に添加した。その結果得られる反応混合物を、60℃で16時間振とうした。約25℃の温度まで冷却した後、その反応混合物に水(10mL)を添加し、DCMで3回抽出し(それぞれ10mLで抽出)、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、10:1:0.1 EtOAc:MeOH:TEAで溶出し、それぞれ20mgおよび14mgの2つの複素環置換ピペリジン化合物60および61を、それぞれ白色固体として得た(それぞれの収率は15%および11%)。
複素環置換ピペリジン化合物60、(Z)-1-(8-(シクロオクト-2-エニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 60: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3OD+CDCl3)): 7.83 (1H, d, J=8.3Hz), 7.21-7.28 (m, 3H), 6.32-6.41 (m, 2H), 6.02-6.08 (m, 2H), 5.72-5.8 (m, 1H), 4.44-4.64 (m, 3H), 2.42-2.54 (m, 3H), 2.02-2.14 (m, 3H), 1.54-1.78 (m, 5H), 1.28-1.36 (m, 3H); LC/MS (100%, tr = 4.977 min), m/z = 378.1 [M + H]+(Calc: 377.5); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.51 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物60に関連する構造の trans-H1架橋は、二次元NMRスペクトル解析により同定した。
複素環置換ピペリジン化合物61、(Z)-1-(8-(シクロオクト-2-エニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMR、LC/MS、およびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 61: 1H NMR: δH (400 MHz, (CD3OD+CDCl3)): 7.52-7.56 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.28-6.34 (m, 2H), 5.84-5.92 (m, 1H), 5.32-5.43 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.1-4.14 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 3H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.22-1.35 (m, 5H); LC/MS (100%, tr= 4.777 min), m/z = 378.1 [M + H]+ (Calc: 377.5); TLC (SiO2) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0.23 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物61に関連する構造の cis-H1架橋は、二次元NMRスペクトル解析により同定した。
N,N-ジイソプロピルアミン(6.81mL, 48.6mmol)のTHF(100mL)混合液に、0℃の温度で1.6mol/Lのn-ブチルリチウム(Sigma-Aldrich)のTHF(30.4mL, 48.6mmol)混合液を滴下添加した。その結果得られた混合物を、0℃で15分攪拌した。−78℃まで冷却した後、式LAの化合物(1-tert-ブチル 4-エチルピペリジン-1,4-dicarboxylate, 10.0g, 38.9mmol, Sigma-Aldrich)のTHF(50mL)混合物を、30分以上滴下添加した。−78℃で2時間攪拌した後、ヨウ化メチル(4.84mL, 77.7mmol)のTHF(30mL)混合液を、−78℃で滴下添加した。その混合物を約25℃の温度まで昇温した。その混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液に入れた後、THFと飽和塩化アンモニウム水溶液で分液した。その有機溶媒層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その合成物は、0%:100% のEtOAc:ヘキサンから50%:50% のEtOAc:ヘキサンのグラジエント溶出条件でクロマトグラフィー(COMBIFLASH)を行い、減圧下で濃縮した後、8.10gの式LBの化合物を暗黄色の固体として得た(収率 76.8%)。
式LBの化合物、4-エチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物LB: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 3.76 (2H, br), 2.95-3.01 (2H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.32-1.43 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.20 (3H, s).
式LCの化合物、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
化合物 LC: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 3.60-3.70 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m)2.05-2.08 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.36-1.45 (2H, m), 1.27 (3H, m); LC/MS (100%, tr = 2.500 min), m/z = 266.1 [M + Na]+(Calc: 243).
式LCの化合物(2.00g, 8.22mmol)およびTEA(1.72mL, 12.3mmol)のトルエン(20mL)混合物に、約25℃の温度で式LDの化合物(ジフェニルホスホリルアジド ("DPPA"), 2.42mL, 11.2mmol, Sigma-Aldrich)を添加した。その混合物を約25℃の温度で18時間攪拌した。真空乾燥した後、残渣をEtOAcおよび1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で分液した。その有機溶媒層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮した。残渣を0%:100%の EtOAc:ヘキサンから50%:50%のEtOAc:ヘキサンのグラジエント溶出条件でクロマトグラフィー(COMBIFLASH)し、減圧濃縮した後、2.00gの式LEの化合物を無色油状物として得た(収率 70.1%)。
式LEの化合物、4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
化合物 LE: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.30-7.39 (5H, m), 5.06 (2H, s), 4.61 (1H, brs), 3.66 (2H, m), 3.12-3.17 (2H, m), 1.97 (2H, br), 1.50-1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.38 (3H, s); LC/MS (100%, tr = 2.500 min), m/z= 355 [M + Na]+(Calc: 328).
式LFの化合物、4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの同定は1H NMRを用いることによって確認された。
化合物LF: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 3.47-3.49 (4H, m), 1.47-1.61 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.31-1.42 (2H, m), 1.15 (3H, s).
式LFの化合物(1.37g, 6.41mmol)、式LGの化合物(2-フルオロ-1-ニトロベンゼン, 2.71mL, 25.6mmol, Sigma-Aldrich)および炭酸カリウム(4.43g, 32.1mmol)のDMSO(10mL)混合物を、80℃の温度で24時間攪拌した。その混合物をEtOAcおよび水で分液した。その有機溶媒層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮した。その残渣を、0%:100%の EtOAc:ヘキサンから50%:50% のEtOAc:ヘキサンのグラジエント溶出条件でクロマトグラフィーを行い(COMBIFLASH)、減圧濃縮した後、2.03gの式LHの化合物を暗黄色の油状物として得た(収率 94.4%)。
式LHの化合物、4-メチル-4-(2-ニトロフェニルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
化合物LH: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 8.41 (1H, br), 8.20 (1H, dd, J=8.6Hz, 1.7Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.8Hz, 0.9Hz), 6.62-6.66 (1H, m), 3.77-3.79 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.46 (9H, s); LC/MS (100%, tr = 3.410 min), m/z= 358.1 [M + Na]+ (Calc: 335).
式LIの化合物、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-4-(2-ニトロフェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)エタノンの同定は、LC/MSを用いることによって確認された。
化合物LI: LC/MS (100%, tr= 2.933 min), m/z = 354.1 [M + Na]+ (Calc: 331).
式LIの化合物(1.50g, 4.53mmol)と式LJの化合物(2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル, 10.1mL, 90.6mmol, Sigma-Aldrich)混合物を、65℃の温度で3時間攪拌した。約25℃の温度まで冷却した後、その混合物をEtOAcおよび水で分液した。その有機溶媒層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮した。その残渣を、0%:100%の EtOAc:ヘキサンから50%:50% のEtOAc:ヘキサンのグラジエント溶出条件でクロマトグラフィー(COMBIFLASH)を行い、減圧下で濃縮した後、2.80gの式LKの化合物を黄色油状物として得た(収率 93.9%)。
化合物LK: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 8.04 (1H, ddd, J=7.8Hz, 3.2Hz, 1.8Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 4.39 (2H, q, J=7.1Hz), 3.87-3.96 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 2.49-2.53 (0.5H, m), 2.28-2.31 (0.5H, m), 1.95-2.19 (2H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 1.82 (1.5H, s), 1.77 (1.5H, m), 1.39 (3H, t, J=7.1Hz); LC/MS (100%, tr = 2.833 min), m/z = 454.1 [M + Na]+ (Calc: 431).
式LKの化合物(1.48g, 3.43mmol)および10%パラジウム炭素(150mg)のEtOH(10mL)混合物を、水素雰囲気下で約25℃の温度で4時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除去し、ろ液を減圧下で乾燥濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、0%-50% EtOAc:ヘキサンで溶出を行い、減圧下で濃縮することにより723mgの式LLの化合物を白色固体として得た(収率 52.5%)。
式LLの化合物、1-(4-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
化合物LL: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 11.54 (1H, br), 7.64 (1H, d, J=8.1Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.1Hz, 1.5Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 3.74-3.78 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 2.71-2.81 (3H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 1.80 (3H, s); LC/MS (100%, tr =2.250 min), m/z = 378.1 [M + Na]+ (Calc: 355).
その固体のDMSO(3mL)懸濁物に、約25℃の温度で式ABの化合物(260mg, 1.12mmol)を添加した。約25℃の温度で1時間攪拌した後、TEA(0.16mL, 1.12mmol)を添加した。その混合物をさらに3時間約25℃の温度で攪拌した。その混合物をEtOAcおよび水で分液した。その有機溶媒層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、100%:0%の MeOH:DCMから20%:80% のMeOH:DCMのグラジエント溶出を行った。さらなるクロマトグラフィーは分取TLC(0%:100% のMeOH:DCMから20%:80%の MeOH:DCMのグラジエント溶出)を行い、26.6mgの複素環置換ピペリジン化合物62を白色固体として得た(収率 6.9%)。
複素環置換ピペリジン化合物62、1-(1-(1,2-ジヒドロアセナフチレン-1-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物62: 1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.56 (1H, d, J=8.2Hz), 7.45 (1H, d, J=8.2Hz), 7.39 (1H, d, J=6.8Hz), 7.37 (1H, d, J=6.8Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=6.8Hz), 7.11 (1H, d, J=6.8Hz), 6.82-7.03 (3H, m), 4.66-4.67 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=17.7Hz, 8.0Hz), 3.04-3.09 (1H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 2.31-2.34 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.42 (1H, m); LC/MS (100%, tr = 4.64 min), m/z = 412.2 [M + H]+ (Calc: 411).
式LIの化合物(797mg, 2.41mmol)および式MAの化合物(3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチル, 1.51mL, 12.0mmol)のDCE(15mL)混合物を、70度の温度で55時間攪拌した。温度を約25℃まで冷却した後、その混合物をDCMおよび水で分液した。その有機溶媒層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、0%:100% のEtOAc:ヘキサンから50%:50% のEtOAc:ヘキサンのグラジエント溶出し、減圧下で濃縮した後、659mgの式 MBの化合物を暗黄色の油状物として得た(収率 61.5%)。
式MBの化合物、3-((4-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル)(2-ニトロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピオン酸エチルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
化合物 MB: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.85-7.89 (1H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 4.31-4.38 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.07-4.16 (1H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=16.0Hz, 5.4Hz), 2.85-2.88 (1H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.05 (3H, s), 1.64-1.95 (3H, m), 1.23 (3H, t, J=7.1Hz); LC/MS (100%, tr= 2.787 min), m/z = 468.1 [M + Na]+ (Calc: 445).
式MCの化合物、3-((2-アミノフェニル)(4-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピオン酸エチルの同定は、LC/MSを用いることによって確認された。
化合物MC: LC/MS (100%, tr =2.898 min), m/z = 438.1 [M + Na]+(Calc: 415).
式MCの化合物(106mg, 0.254mmol)のEtOH(2mL)混合物に、約25℃の温度でナトリウム(20.4mg, 0.889mmol)片を添加した。その混合物を約25℃の温度で1時間攪拌し、そして70℃で1時間攪拌した。約25℃の温度まで冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、橙色固体を得た。その固体、式ABの化合物(88.8mg, 0.381mmol)、およびTEA(0.078mL, 0.559mmol)のDCE(2mL)混合物を約25℃の温度で16時間攪拌した。その混合物をDCMおよび水で分液した。その有機溶媒層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮した。その残渣を分取TLC(0%:100% のMeOH:DCMから20%:80% のMeOH:DCMのグラジエント溶出)を行い、14.5mgの複素環置換ピペリジン化合物63を白色固体として得た(収率 13.4%)。
複素環置換ピペリジン化合物63、1-(1-(1,2-ジヒドロアセナフチレン-1-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物63: 1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.65-7.69 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.37-7.52 (4H, m), 7.15-7.36 (4H, m), 4.74-4.80 (1H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 2.74-3.00 (2H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.13-2.31 (1H, m), 1.57-1.96 (4H, m), 1.75 1(1.5H, s), 1.747 (1.5H, s); LC/MS (100%, tr = 2.064 min), m/z= 426.1 [M + H]+ (Calc: 425).
式MCの化合物(572mg, 1.38mmol)のEtOH(2mL)混合物に、約25℃の温度でナトリウム(111mg, 4.82mmol)片を添加した。その混合物を70℃で3時間攪拌した。約25℃の温度まで冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。
その固体、式KHの化合物(252mg, 1.33mmol)、炭酸カリウム(368mg, 2.66mmol)およびヨウ化カリウム(23.8mg, 0.11mmol)のアセトニトリル(5mL)混合物を、80℃の温度で3時間攪拌した。その混合物をEtOAcおよび水で分液した。その有機溶媒層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、0%:100%の MeOH:DCMから20%:80% のMeOH:DCMのグラジエント溶出を行い、減圧下で濃縮した後、136mgの複素環置換ピペリジン化合物64を白色固体として得た(収率 32.0%)。
複素環置換ピペリジン化合物64、(Z)-1-(1-(シクロオクト-2-エニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物64: 1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.49-7.51 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 5.76-5.87 (1H, m), 5.30-5.39 (1H, m) 3.22-3.27 (1H, m), 2.81-2.99 (2H, brs), 2.68-2.69 (1H, m), 2.05-2.38 (5H, m), 1.59-1.95 (8H, m), 1.78 (3H, s), 1.21-1.51 (4H, m); LC/MS (100%, tr = 1.952 min), m/z = 382.2 [M + H]+(Calc: 381).
複素環置換ピペリジン化合物65、1-(1-シクロオクチル-4-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物65: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.49 (1H, d, J=7.0Hz), 7.38 (1H, td, J=7.7Hz, 1.3Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 2.79-3.14 (2H, brs), 2.50 (2H, m), 2.31-2.36 (1H, m), 2.19-2.22 (1H, m), 1.44-1.91 (19H, m), 1.77 (3H, s); LC/MS (100%, tr =1.972 min), m/z= 384.2 [M + Na]+ (Calc: 383).
式NAの化合物(3-ニトロピリジン-2-アミン, 1.39g, 10mmol)、二炭酸ジtert-ブチル(20mmol)、およびDMAP(触媒量)のTHF(28mL)混合物を、90℃で1時間 攪拌した。その混合物を、約25℃の温度まで冷却して水に入れた後、EtOAcで3回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。約25℃の温度で、結果として得られた黄色油状物をメタノール(33mL)と混合し、炭酸カリウム(30mmol)を添加した。その反応混合物を60℃で1時間攪拌した。約25℃の温度まで冷却した後、2mol/Lの塩酸(10mL)を添加し、pHを約7から約8の範囲に調節した。その後に、その混合物をEtOAcで3回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。結果として得られた油状物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、10%:90% のEtOAc:n-ヘキサンから50%:50%の EtOAc:n-ヘキサンのグラジエント溶出を行い、式NBの化合物を黄色固体として得た(収率 91%)。
式NBの化合物、3-ニトロピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物NB: 1H NMR: δH (300 MHz, CDCl3): 9.59 (1H, s), 8.72 (1H, dd, J=4.5Hz, J=1.5Hz), 8.5 (1H, dd, J=8.4Hz, J=1.5Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.4Hz, J=4.8Hz), 1.56 (9H, s).
式NCの化合物、3-アミノピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物NC: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.76 (1H, d, J=1.5Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.4Hz, J=1.5Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.4Hz, J=4.8Hz), 1.52 (9H, s).
式NCの化合物(710mg, 3.4mmol)、式BAの化合物(5.1mmol)、NaBH(OAc)3(10.2mmol)、およびAcOH (5.1mmol)のクロロホルム(18mL)混合物を、約25℃の温度で16時間 攪拌した。その混合物を、飽和重曹水に入れた後、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をアミノシリカゲルカラム(Yamazen Corp. W091-01)を用いてクロマトグラフィーを行い、5%:95% EtOAc:n-ヘキサンから20%:80%の EtOAc:n-ヘキサン、さらに50%:50% のEtOAc:n-ヘキサンへのグラジエント条件で溶出し、式NDの化合物を無色固体として得た(収率 63%)。
式NDの化合物、3-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物ND: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (1H, s), 7.60 (1H, t, J=4Hz), 7.01 (2H, d ), 4.67 (1H, d, J=8Hz), 3.25 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.35-2.30 (2H, m), 1.88-1.85 (2H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.56-1.32 (25H, m).
式NEの化合物、N3-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,3-ジアミンの同定は1H NMRを用いることによって確認された。
化合物NE: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.80 (1H, d, J=4Hz), 7.66 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=4Hz), 4.12 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.68-2.61 (6H, m), 2.43 (2H, m), 1.92-1.48 (24H, m).
式NEの化合物(168mg, 0.79mmol)の塩化メチレン(10mL)混合物に、0℃で10分以上2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(0.79mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液を滴下添加した。その結果得られた反応混合物を、0℃で30分攪拌した。その混合物を、飽和重曹水に入れた後、クロロホルムで3回抽出した。その後に、その有機溶媒層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。約25℃の温度で、その結果得られた油状物を、EtOH(4mL)と混合し、その混合物をナトリウムメトキシド(1.09mmol)に添加した。 その反応混合物を70℃で1時間攪拌し、結果得られた油状物に水(0.5mL)および2mol/Lの塩酸(1mL)を添加した。その結果得られた沈殿をろ過し、水:MeOH =90%:10%で洗浄し、減圧下で60℃12時間乾燥して複素環置換ピペリジン化合物66の塩酸塩を無色固体として得た。
複素環置換ピペリジン化合物66、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)ピリド[3,2-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物66: 1H NMR: δH (300 MHz, DMSO-d6): 12.39 (1H, s), 9.8 (1H, br), 8.27 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=4.5Hz), 7.21 (1H, dd, J=4.5Hz, J=8.1Hz), 4.91 (1H, m), 3.45-3.3 (6H, m), 2.99 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.58-1.46 (11H, m); LC/MS, m/z = 357 [M + H]+(Calc: 356.5).
複素環置換ピペリジン化合物67、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-1H-ピリド[3,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物67: 1H NMR: δH (300 MHz, CD3OD): 8.36 (1H, dd, J=1.5Hz, J=4.8Hz), 7.97 (1H, dd, J=8.1Hz, J=1.5Hz ), 7.37 (1H, dd, J=8.1Hz, J=4.8Hz), 4.23 (1H, m), 3.53-3.42 (4H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.78 (2H, m), 2.14-1.54 (16H, m); LC/MS, m/z = 371.0 [M + H]+(Calc: 370.4).
0℃で、塩化(4-メトキシ)ベンゾイル(3.03g, 17.8mmol, Sigma-Aldrich)の10mLの無水塩化メチレン溶液を、式BBの化合物(5.37g, 17.8mmol)、TEA (2.48mL, 17.8mmol)、および53mLの無水塩化メチレンの混合物に滴下添加した。その反応混合物を0℃で1時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、結果得られた固体をろ過し、塩化メチレンで洗浄した。減圧下で乾燥した後、8gの式OAの化合物を得た。
式OAの化合物、N-(2-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イルアミノ)フェニル)-4-メトキシベンズアミドの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物OA: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.61 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 6.80 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.88 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.57 (1H, m), 3.10-3.33 (4H, cm), 1.89-2.20 (5H, cm), 1.46-1.87 (14H, cm).
式OA化合物と100mLの無水THFの泥状混合物を攪拌した水素化リチウムアンモニウム(LiAlH4,1.43g, 37.6mmol, Sigma-Aldrich)の50mLの無水THF溶液に0℃で添加し、3時間還流加熱した。その後に、その反応混合物を約25℃の温度まで冷却し、水(1.43mL)、2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(1.43mL)、水(4.29mL)、およびクロロホルムをその順番で添加した。その結果得られた混合物を、セライトろ過した後、ろ液をクロロホルムで抽出した。その有機溶媒層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮して7.2gの式OBの化合物を得た。
式OBの化合物、N1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-N2-(4-メトキシベンジル)ベンゼン-1,2-ジアミンの同定は1H NMRを用いることによって確認された。
化合物OB: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (2H, d, J=8.4Hz), 6.87 (2H, d, J=8.4Hz), 6.48 (2H, m), 6.42 (1H, m), 6.39 (1H, m), 5.15 (1H, t, J=5.2Hz), 4.28 (1H, d, J=6.8Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2Hz), 3.72 (3H, s), 3.13 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.27 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.31-1.70 (16H, cm).
複素環置換ピペリジン化合物68、1-(1-シクロオクチルピペリジン-イル)-5-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物68: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 6.79 (2H, d, J=8.4Hz), 5.20 (1H, d, J=20Hz), 4.73 (1H, d, J=20Hz), 3.66 (3H, s), 3.53 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.17 (2H, m), 2.05-1.70 (3H, cm), 1.31-1.70 (16H, cm); LC/MS (100%, tr = 2.79 min), m/z = 490.9 [M + H]+ (Calc: 490.0).
複素環置換ピペリジン化合物68(500mg, 1.02mol)の5mLのDMF溶液を、水素化ナトリウム(61mg, 1.53mmol, Sigma-Aldrich)の2mLのDMF懸濁液に0℃で滴下添加した。その後、その反応混合物を約25℃の温度で1時間攪拌した。2-ブロモ酢酸ベンジル(193μL, 1.22mmol, TCI America)をその反応混合物に0℃で添加し、その後約25℃の温度で3時間攪拌した。水をその反応混合物に添加し、その後EtOAcで抽出した。その有機溶媒層を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮して844mgの 複素環置換ピペリジン化合物69、2-(1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-5-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-3(2H)-イル)酢酸ベンジルを得た。
複素環置換ピペリジン化合物69(844mg)、10%パラジウム炭素(254mg, N.E. Chemcat, Tokyo, Japan)、およびメタノール(20mL)の混合物を、水素雰囲気下で約25℃の温度で2時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過により除去し、その残存物をメタノールおよびDMFで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して固体を得た。その結果得られた固体をEtOAcで洗浄し、500mgの複素環置換ピペリジン化合物70を灰白色固体として得た(2工程の収率89%)。
複素環置換ピペリジン化合物70: MS, m/z = 549.1 [M + H]+ (Calc: 548).
複素環置換ピペリジン化合物70(100mg, 0.182mmol)、HATU(ヘキサフルオロリン酸2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム, 83.3mg, 0.219mmol, Peptide Institute/Peptides International, Louisville, KY)、トリエチルアミン(50.7μL, 0.364mmol)、およびDMF(10mL)の混合物に、メタンアミン(2mol/LのTHF溶液として, 109μL, 0.219mmol, Sigma-Aldrich)を添加した。その反応混合物を約25℃の温度で2時間攪拌した。水をその反応混合物に添加し、その後EtOAcで抽出した。その有機溶媒層を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮して複素環置換ピペリジン化合物71、2-(1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-5-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミドを得た。
約25℃の温度で、硝酸セリウムアンモニウム(CAN, 559mg, 1.02mmol, Nacalai Tesque, Koyoto, Japan)を、分割して10分以上の期間上記で調製した複素環置換ピペリジン化合物71およびアセトニトリル−水 (4.5mL:0.5mL)の攪拌した混合物に添加した。その反応混合物を50℃で5時間攪拌した。その後に、その混合物を約25℃の温度まで冷却し、飽和重曹水を添加し、その混合物をクロロホルムで抽出した。その有機溶媒層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、0%:100% のCHCl3:MeOHから80%:20%のCHCl3:MeOHのグラジエント条件で溶出を行った。合成物画分は一緒にして減圧下で乾燥濃縮し、21.7mgの複素環置換ピペリジン化合物72を得た(2工程の収率27%)。
複素環置換ピペリジン化合物72、2-(1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-2,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミドの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物72: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.80 (1H, s), 7.77 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.11 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.68 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.20 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.31-1.70 (16H, cm); LC/MS (100%, tr = 1.87 min), m/z = 456.1 [M + H]+ (Calc: 455).
複素環置換ピペリジン化合物73、2-(1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-2,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-3(2H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物73: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.80 (1H, s), 7.36 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.13 (1H, m), 4.21 (2H, s), 3.74 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.80 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.31 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.31-1.70 (16H, cm); LC/MS (100%, tr = 1.66 min), m/z = 442.08 [M + H]+(Calc: 441).
複素環置換ピペリジン化合物74、2-(1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-2,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-3(2H)-イル)-N-(ピリジン-3-イル)アセトアミドの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物74: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 10.34 (1H, brs), 9.96 (1H, s), 8.66 (1H, m), 8.24 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.26 (3H, m), 7.16 (1H, m), 4.22 (2H, s), 3.75 (1H, m), 2.74 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.31-1.88 (20H, cm); LC/MS (100%, tr = 1.27 min), m/z = 505.0 [M + H]+(Calc: 504).
複素環置換ピペリジン化合物75、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物75: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 10.25 (1H, brs), 9.89 (1H, s), 7.47 (1H, m), 7.21 (3H, m), 4.26 (2H, s), 4.14 (1H, m), 3.50 (4H, m), 3.36 (4H, m), 3.14 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.31-1.70 (16H, cm); LC/MS (100%, tr = 1.77 min), m/z = 497.8 [M + H]+ (Calc: 497).
複素環置換ピペリジン化合物68(200mg, 0.408mol)の3mLのDMF溶液を、水素化ナトリウム(48mg, 1.224mmol)の1mLのDMF懸濁液に0℃で滴下添加し、その混合物を約25℃の温度で1時間攪拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、臭化2-(ジエチルアミノ)エチル臭化水素酸塩(256mg, 0.980mmol, Sigma-Aldrich)およびTEA(136μL, 0.980mmol)を添加した。その結果得られた混合物を、50℃に加熱し、その温度で3時間放置した。その反応混合物を約25℃の温度に冷却し、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機溶媒層を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥濃縮して275mgの複素環置換ピペリジン化合物76、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-5-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンを得た
硝酸セリウムアンモニウムを用いて、複素環置換ピペリジン化合物77は実施例26に記載された通り、ただし複素環置換ピペリジン化合物71を複素環置換ピペリジン化合物76 に置き換えて調製された。減圧下で乾燥濃縮した後、その残渣を2mLの酢酸エチルと混合した。これに1mLの4mol/Lの塩化水素の酢酸エチル溶液を添加した。再度減圧下で乾燥濃縮した後、その結果得られた残渣を粉砕して79mgの複素環置換ピペリジン化合物77塩酸塩を得た(2工程の収率36%)。
複素環置換ピペリジン化合物77、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(2-(diエチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[f][1,3,5]トリアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物77: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 10.63 (1H, brs), 10.48 (1H, brs), 10.16 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.20 (2H, m), 4.19 (1H, m), 3.73 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.14 (4H, m), 2.97 (4H, m), 2.70 (1H, m), 2.26 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.31-1.70 (15H, cm), 0.97-1.16 (6H, m); LC/MS (100%, tr = 2.08 min), m/z = 470.0 [M + H]+ (Calc: 469.0).
複素環置換ピペリジン化合物50のナトリウム塩より、実施例18に記載された合成法で、カルボン酸塩酸塩を調製した。複素環置換ピペリジン化合物50(200mg, 0.46mmol)の塩酸塩および無水DMF(5mL)の混合液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(94.6mg, 0.70mmol, Sigma-Aldrich)およびN-エチル-ジメチルアミノプロピル カルボジイミド塩酸塩(108.6mg, 0.70mmol, Sigma-Aldrich)を添加した。その後に、ピペリジン(0.069mL, 0.70mmol)およびDIEA(0.244mL, 1.38mmol)を添加し、その反応混合物を約25℃の温度で18時間攪拌した。その混合物を炭酸カリウム水溶液(100mL)および酢酸エチル(100mL)で分液した。その有機層を単離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で乾燥濃縮して得られた黄色ゴム状物をフラッシュシリカによりクロマトグラフィーを行い、200:10:1の EtOAc:MeOH:アンモニアにより溶出し、28mgの複素環置換ピペリジン化合物78を白色固体として得た。
複素環置換ピペリジン化合物78、1-(1-シクロオクチル-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 78: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 11.9 (1H, s), 6.95 (3H, m), 6.85 (1H, m), 3.10-2.85 (5H, m), 2.6 (3H, m), 2.20 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.65-1.10 (21H, m); TLC (SiO2) 200:10:1の EtOAc:MeOH:アンモニア: Rf = 0.38 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
複素環置換ピペリジン化合物 79、1-(1-シクロオクチル-5-(モルホリン4-カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオンの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 79: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 12.1 (1H, s), 7.15 (3H, m), 7.00 (1H, m), 3.60-3.35 (4H, m), 3.15 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.78 (3H, m), 2.30 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.80-1.39 (14H, m).
複素環置換ピペリジン化合物80は、上記と同様の方法により、ただしピペリジンをベンジルアミン(Sigma-Aldrich)に置き換えて調製した。
複素環置換ピペリジン化合物80、N-ベンジル-1-シクロオクチル-4-(2,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドの同定は、1H NMRおよびTLCを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物 80: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 8.08 (1H, t, J=6.1Hz), 7.20-7.06 (6H, m), 7.01 (1H, d, J=8.9Hz), 6.81 (1H, d, J=8.9Hz), 4.10 (2H, ddd, J= 16.7, 6.1Hz), 2.77 (3H, m), 2.37 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.84-1.46 (14H, m); TLC (SiO2) 40:10:1の EtOAc:MeOH:アンモニア: Rf = 0.14 (UV、ドラーゲンドルフ試薬による検出。)。
200mLのメタノールに、式PAの化合物、6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン (3.45g, 20.0mmol, Sigma-Aldrich)を懸濁した。これに、10%パラジウム炭素(350mg)を添加し、その反応混合物を、6時間水素雰囲気下で約25℃の温度で攪拌した。その混合物を、セライトろ過を行い、減圧下で乾燥濃縮して2.78gの式PBの化合物を紫色固体として得た(収率 >99%)。
式PBの化合物、6-メトキシピリジン-2,3-ジアミンの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物PB: 1H NMR: δH (CDCl3): 6.93 (1H, d, J=8.1Hz), 6.04 (1H, d, J=8.1Hz), 3.80 (3H, s).
式PCの化合物、1-(4-(2-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物PC: 1H NMR: δH (CDCl3): 7.01 (1H, d, J=8.1Hz), 6.06 (1H, d, J=8.1Hz), 4.50 (1H, brs), 4.35-4.40 (1H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.19-3.36 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.39-1.53 (2H, m).
式PDの化合物、7-メトキシ-1-(1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピリド[3,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物PD: 1H NMR: δH (CDCl3): 7.73 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=10.4, 9.1Hz), 6.66 (1H, d, J=9.1Hz), 4.71-4.44 (2H, m), 4.15-4.01 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.43 (1H, d, J=12.7Hz), 3.32 (1H, d, J=12.7Hz), 3.22-3.16 (1H, m), 2.84-2.78 (1H, m), 2.29-2.26 (1H, m), 2.02-1.97 (1H, m), 1.69-1.62 (2H, m).
炭酸カリウム(1.00g, 7.24mmol)を、式PDの化合物(700mg, 1.81mmol)および20mLのメタノールの混合液に添加し、その反応混合物を5時間約25℃の温度で攪拌した。その後に、その混合物を減圧下で乾燥濃縮し、その結果得られた固体を20mLのアセトニトリルに懸濁した。これに、式KHの化合物(855mg, 4.52mmol)およびヨウ化カリウム(30mg, 0.181mmol)を添加し、その反応 混合物を6時間還流した。その反応混合物を水(30mL)に入れ、クロロホルムで2回(それぞれの抽出時に50mL)抽出した。その抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で乾燥濃縮した。その残渣を、アミノシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い、70%:30% のEtOAc:n-ヘキサンから100%:0% のEtOAc:n-ヘキサンのグラジエント条件で溶出し、548mgの複素環置換ピペリジン化合物81を暗黄色固体として得た(収率 70%)。
複素環置換ピペリジン化合物81、(Z)-1-(1-(シクロオクト-2-エニル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1H-ピリド[3,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物81: 1H NMR: δH (DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 6.72 (1H, d, J=8.6Hz), 5.67-5.65 (1H, m), 5.46-5.43 (1H, m), 3.98-3.95 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=12.2Hz), 3.27-3.24 (1H, m), 2.94-2.89 (3H, m), 2.20-1.21 (16H, m); LC/MS (100%, tr = 1.72 min), m/z= 399.0 [M + H]+ (Calc: 398.2).
複素環置換ピペリジン化合物82、1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1H-ピリド[3,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物82: 1H NMR: δH (DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.6Hz), 6.72 (1H, d, J=8.6Hz), 3.94 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=12.7Hz), 2.93 (1H, d, J=12.7Hz), 2.73 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.01-1.85 (2H, m), 1.64-1.29 (17H, m); LC/MS (100%, tr = 1.66 min), m/z = 401.1 [M + H]+(Calc: 400.3).
式PBの化合物(2.00g, 14.3mmol)、DIEA(2.96mL, 17.2mmol)、および70mLの無水ジクロロメタンの混合液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。これに、ベンジルカルボノクロリデート(2.70g, 15.8mL, Sigma-Aldrich)および70mLの無水ジクロロメタンの混合物を添加し、その反応混合物を1時間0℃で攪拌した。その混合物を重曹水(100mL)に入れ、クロロホルムで2回抽出(それぞれの抽出時に100mL)した。抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で乾燥濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、35%:65% のEtOAc:n-ヘキサンから55%:45%の EtOAc:n-ヘキサンのグラジエント条件で溶出し、3.26gの式QAの化合物を紫色の固体として得た(収率 83%)。
式QAの化合物、2-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イルカルバミン酸ベンジルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物QA: 1H NMR: δH (CDCl3): 7.38 (6H, s), 6.10-6.06 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.52 (2H, bs), 3.83 (3H, s).
式QBの化合物、6-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イルカルバミン酸ベンジルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物QB: 1H NMR: δH (CDCl3): 7.37 (5H, s), 7.24 (1H, d, J=8.1Hz), 6.03 (1H, d, J=8.1Hz), 5.92 (1H, s), 5.17 (2H, s), 4.54 (1H, s), 4.32-4.29 (1H, m), 4.19-4.11 (1H, m), 3.93-3.90 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.32-3.29 (1H, m), 3.09-3.06 (1H, m), 2.17-2.09 (2H, m), 1.46-1.43 (2H, m).
式QCの化合物は、3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチルより実施例16と同様の方法で、ただし式GAの化合物を式QBの化合物と置き換えて調製した。
式QCの化合物、3-((3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-6-メトキシピリジン-2-イル)(1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピオン酸エチルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物QC: 1H NMR: δH (CDCl3): 8.26-8.24 (1H, m), 7.38-7.30 (6H, m), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz), 5.24-5.15 (2H, m), 4.65-4.43 (2H, m), 4.15-3.97 (3H, m), 3.83-3.82 (3H, m), 3.17-3.03 (3H, m), 2.78-2.66 (1H, m), 2.18-2.12 (1H, m), 1.79-1.70 (2H, m), 1.26-1.19 (4H, m).
式QDの化合物、3-((3-アミノ-6-メトキシピリジン-2-イル)(1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-yl)アミノ)-3-オキソプロピオン酸エチルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物QD: 1H NMR: δH (CDCl3): 7.12 (1H, d, J=8.6Hz), 6.69 (1H, d, J=8.6Hz), 4.76-4.69 (1H, m), 4.61-4.52 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.01 (1H, m), 3.78 (3H, d, J=8.1Hz), 3.62 (2H, bs), 3.22-3.16 (3H, m), 2.84-2.77 (1H, m), 2.28-2.18 (1H, m), 2.07-1.80 (2H, m), 1.41-1.29 (1H, m), 1.23 (3H, t, J=7.1Hz).
式QEの化合物は、実施例14と同様の方法で、ただし式FGの化合物を式QDの化合物に、およびナトリウムメトキシドをナトリウムエトキシド(Sigma-Aldrich)に置き換えて調製した。
式QEの化合物、7-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物QE: 1H NMR: δH (CDCl3): 7.40 (1H, d, J=8.6Hz), 6.69 (1H, d, J=8.6Hz), 4.54 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.33 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.73-2.58 (3H, m), 1.99 (2H, m), 1.53-1.44 (2H, m).
複素環置換ピペリジン化合物83は、式KHの化合物より実施例29と同様の方法で、ただし式PDの化合物を式QEの化合物に置き換えて調製した。
複素環置換ピペリジン化合物83、(Z)-5-(1-(シクロオクト-2-エニル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物83: 1H NMR: δH (DMSO-d6): 10.22 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.6Hz), 6.80 (1H, d, J=8.6Hz), 5.66 (1H, m), 5.49 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.47 (1H, d, J=12.2Hz), 2.96 (3H, m), 2.65 (1H, d, J=12.2Hz), 2.22-1.25 (16H, m); LC/MS (98%, tr= 1.77 min), m/z = 399.0 [M + H]+ (Calc: 398.2).
複素環置換ピペリジン化合物84、5-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオンの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物84: 1H NMR: δH (DMSO-d6): 10.22 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.6Hz), 4.22 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.46 (1H, d, J=11.7Hz), 2.97 (1H, d, J=11.7Hz), 2.76-2.53 (3H, m), 2.20 (2H, m), 1.99-1.23 (18H, m); LC/MS (100%, tr= 1.81 min), m/z = 401.2 [M + H]+ (Calc: 400.3).
シクロオクタノン(RA, 17g, 135mmol, Sigma-Aldrich)のエタノール(200mL)および 水(200mL)混合液に、シアン化カリウム(17.5g, 269mmol, Sigma-Aldrich)を添加し、その後に炭酸アンモニウム炭素 ([NH4]2CO3, 51.8g, 539mmol, Sigma-Aldrich)を添加した。その結果得られた反応混合物を、80℃で6時間攪拌した。その反応混合物を、減圧吸引乾燥を行い、得られた白色沈殿をろ過し集めて16時間乾燥して15.9gの式RBの化合物、1,3-ジアザスピロ[4.7]ドデカン-2,4-ジオンを得た(収率 73%)。
式RBの化合物(15.9g, 81mmol)の2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液との混合液を96時間還流した。その反応混合物を2mol/Lの塩酸添加により中和し、白色固体沈殿を得、ろ過し集めて式RCの化合物、1-アミノシクロオクタンカルボン酸を得た。式RCの化合物を熱フェニルメタノール(つまりベンジルアルコール, Sigma-Aldrich)に溶解し、濃塩酸を添加した。その結果得られた反応混合物を16時間還流した。その反応混合物を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、その結果得られた混合物を、4:1 のクロロホルム:MeOHで3回抽出した。有機層を一緒にして、水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して920mgの式RDの化合物、1-アミノシクロオクタンカルボン酸ベンジルを得た(2工程の収率 6%)。
式REの化合物(1-ベンジルピペリジン-4-オン, 1.49mol, Sigma-Aldrich)およびアセトン(1L)の混合液を0℃まで冷却した。ヨウ化メチル(94.4mL, 1.51mol)を30分以上滴下添加し、その結果得られた反応混合物を3時間攪拌し、ろ過した。そのフィルター上の物質を減圧下で18時間乾燥し、式RFの化合物を固体として得た。
90℃の温度で、式RFの化合物(10mmol)、MeOH(6mL)および 水(20mL)の混合液を、式 RDの化合物(10mmol)、炭酸カリウム(1mmol)、MeOH(10mL)および水(4mL)の混合液に、20分以上滴下添加した。その結果得られた反応混合物を、90℃で48時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、その混合物を3回EtOAcおよび水の混合物で抽出した。その有機溶媒層を一緒にし、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。その結果得られた油状物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、10%:90% のEtOAc:n-ヘキサンから50%:50%の EtOAc:n-ヘキサンのグラジエント条件で溶出し、式RGの化合物、1-(4-オキソピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボン酸ベンジルを得た。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(50mmol)を、式RGの化合物(12.8mmol)、およびo-フェニレンジアミン(3g, 27.8mmol)の100mLの塩化メチレン混合液に約25℃の温度で添加した。その後に、3mLの酢酸を添加した。その結果得られた混合物を、約25℃の温度で約16時間攪拌した。メタノール(2mL)および水(25mL)を添加し、その混合物を28%アンモニア水溶液で中和し、pHを約8に調節した。その有機溶媒層を分離し、食塩水(10mL)で洗浄し、 減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、10:1:1の EtOAc:メタノール:TEAで溶出して式RHの化合物、1-(4-(2-アミノフェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボン酸ベンジルを得た。
式RHの化合物の20mLのオキサロ酸ジエチル混合液を、140℃で16時間加熱した。約25℃の温度まで冷却した後、その反応混合物をEtOAcで希釈し、2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、食塩水(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、5:5:0.5:0.5 のEtOAc:ヘキサン:MeOH:TEAで溶出を行って複素環置換ピペリジン化合物88を得た。
複素環置換ピペリジン化合物 88、1-(4-(2,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-yl)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボン酸ベンジルの同定は、1H NMRおよびLC/MSを用いることによって確認された。
複素環置換ピペリジン化合物88: 1H NMR: δH (300 MHz, DMSO-d6): 11.51 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.1Hz), 7.41-7.33 (5H, m), 7.24-7.17 (3H, m), 5.17 (2H, s), 4.58 (1H, br), 3.24 (2H, d, J=11.1Hz), 2.76 (2H, d, J=9.3Hz), 2.33 (2H, t, J=10.8Hz), 2.01-1.47 (16H, m); LC/MS (100%, tr= 1.87 min), m/z = 490.2 [M + H]+ (Calc: 489.3).
式RCの化合物の塩酸塩(414mg, 2.00mmol)、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(4mL, 4.00mmol)、およびジオキサン(4mL)の混合液に、約25℃の温度で二炭酸ジtert-ブチル(0.51mL, 2.2mmol)を添加した。添加後、その反応混合物を18時間約25℃の温度で攪拌した。その混合物を1mol/L塩酸に入れ、クロロホルムにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。その固体をイソプロピルエーテル中で粉砕し、集めて221mgの式RIの化合物を無色固体として得た(収率 41%)。
式RIの化合物、1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロオクタンカルボン酸の同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物RI: 1H NMR: δH (400 MHz, DMSO-d6): 12.01 (1H, s), 6.90 (1H, s), 1.89-1.45 (14H, m), 1.35 (9H, s).
式RIの化合物(215mg, 0.792mmol)のDMF(1mL)混合液を、約25℃の温度で式IBの化合物(0.103mmol, 0.871mmol)およびDIEA(0.166mL, 0.950mmol)を添加した。添加後、その反応混合物を20時間約25℃の温度で攪拌した。その混合物を水中に入れた。白色沈殿が生じた。沈殿を集め、希釈重曹水で洗浄し、水洗して240mgの式RJの化合物を白色固体として得た(収率 84%)。
式RJの化合物、1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロオクタンカルボン酸ベンジルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物RJ: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.37-7.34 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.69 (1H, s), 2.08-2.04 (4H, m), 1.57 (10H, d, J=8.06Hz), 1.43 (9H, s).
式RDの化合物の同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物RD: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.40-7.34 (5H, m), 5.21 (2H, s), 2.06-1.71 (14H, m).
一方、複素環置換ピペリジン化合物88の化合物は、以下の手順によって調製された。
式RGの化合物は、式RDおよびRFの化合物より上記と同様の方法により調製された。(収率 38%)。
式RGの化合物の同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物RG: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.38-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 2.92 (4H, t, J=5.62Hz), 2.39 (4H, t, J=5.79Hz), 2.00-1.59 (14H, m).
式RKの化合物、1-(4-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボン酸ベンジルの同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物RK: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.46-7.37 (5H, m), 7.07 (2H, dd, J=12.51Hz, 6.13Hz), 6.78-6.71 (2H, m), 6.10 (1H, s), 5.16 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=9.65Hz, 4.95Hz), 3.19-2.90 (4H, m), 2.41-1.34 (18H, m), 2.41 (9H, s).
式RKの化合物(0.79mmol)の塩化メチレン(10mL)混合液に、0℃で10分以上2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(0.79mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)を滴下添加した。その結果得られた反応混合物を、0℃で30分攪拌した。その混合物を、飽和重曹水に入れた後、クロロホルムで抽出した。その後に、有機溶媒層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。約25℃の温度で、その結果得られた残渣をエタノール(4mL)と混合し、その混合物をナトリウムメトキシド(1.09mmol)に添加した。その反応混合物を70℃で1時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、その結果得られた残渣に水(0.5mL)および2mol/Lの塩酸(1mL)を添加した。その結果得られた沈殿をろ過し、90%:10%の 水:MeOHで洗浄し、減圧下60℃で乾燥して式RLの化合物を固体として得た(収率 >98%)。
式RLの化合物、ベンジル 1-(4-(N-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)-2-メトキシ-2-オキソアセトアミド)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボン酸の同定は、1H NMRを用いることによって確認された。
化合物RL: 1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3): 7.98 (1H, d, J=5.1Hz), 7.42-7.32 (5H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.68 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=10.8Hz), 2.90 (1H, t, J=6.0Hz), 2.35 (1H, t, J=6.0Hz), 2.24 (2H, t, J=12.0Hz), 1.87-1.78 (6H, m), 1.51-1.27 (19H, m).
式RLの化合物(553mg, 0.89mmol)に4mol/Lの塩化水素のEtOAc溶液(5.5mL)を0℃で添加した。その後に、その反応混合物を30分約25℃の温度で攪拌した。白色沈殿が生じた。飽和重曹水(pH >8)を添加し、その 反応 混合物を30分約25℃の温度で攪拌した。その後に、その混合物を2回クロロホルムで抽出した(それぞれの抽出時に50mL)。有機溶媒層を一緒にし、水洗し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して無色のアモルファス状固体を得た。その固体をジエチルエーテルおよびイソプロピルエーテルの混合物より再結晶して333mgの複素環置換ピペリジン化合物88を白色粉末として得た(収率 76%)。
ORL-1受容体結合アッセイ法: ヒトオピオイド受容体様受容体(ORL-1) (Receptor Biology)を発現する組み換えHEK-293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10mL/10 cm dish)で細胞を溶解し、その後組織破砕機/テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで15分4℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1-3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL-1 受容体膜画分は分割して−80℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ(スクリーニングおよび用量−置換)は0.1 nMの[3H]-ノシセプチン(NEN; 87.7 Ci/mmole)を用いて10-20 μgの膜タンパクと共に最終液量500μLの結合緩衝液(10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4)中で行った。非特異的結合は10nMの非標識ノシセプチン(American Peptide Company)の存在により決定した。すべての反応は96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において1時間約25℃で行った。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は96穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(BetaScint; Wallac)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量−置換実験の結果はそれぞれMicrosoft ExcelおよびGraphPad PRISMTM, v. 3.0のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
ORL-1受容体[ 35 S]GTPγS結合アッセイ法: ヒトオピオイド受容体様受容体(ORL-1) (Receptor Biology)を発現する組み換えHEK-293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10mL/10 cm dish)で細胞を溶解し、その後組織破砕機/テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで15分4℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1-3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL-1 受容体膜画分は分割して−80℃で保存した。
機能アッセイは以下の通り行った。ORL-1膜画分液は最終濃度が0.066μg/μL ORL-1膜タンパク、10μg/mL サポニン、3μM GDP、および0.20nM [35S]GTPγSをこの順に結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)に氷上で添加した。調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニスト/ノシセプチンストック溶液を10μL含有するる96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は96穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(BetaScint; Wallac)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。結果はGraphPad PRISMTM, v. 3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
ORL-1 GTP Emax (%)は、標準のORL-1アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は約50%以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約75%以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約85%以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約95%以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約100%以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約110%以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。
μ-オピオイド 受容体結合アッセイ法: μ-オピオイド 受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイは、0.2 nMの[3H]-ジプレノルフィン(NEN, Boston, Mass.)を5-20mgのウェルあたり膜タンパクと共に最終量500μLの結合緩衝液(10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4)中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で1〜2時間約25℃で行われた。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミンに浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard, Meriden, Conn.)への96穴ティッシュハーベスター(Brandel, Gaithersburg, Md.)を用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。 BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac, Turku, Finland)を添加し(50μL/well)、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて1分/ウェルで計数した。 結果はGraphPad PRISMTM, v. 3.0(San Diego, Calif.)のワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
μ-オピオイド 受容体機能アッセイ法: [35S]GTPγS機能アッセイは新しく解凍したμ-受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応は以下の試薬を結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)に氷上でこの順番で添加することにより準備された(最終濃度を示す):膜タンパク(0.026mg/mL)、サポニン(10mg/mL)、GDP(3mM)および[35S]GTPγS(0.20 nM; NEN)。準備した膜画分液(190μL/well)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解したアゴニストのDAMGO([D-Ala2, N-メチル-Phe4 Gly-ol5]-エンケファリン)20倍濃縮ストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は96穴ティッシュハーベスター(Brandel, Gaithersburg, Md.)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard, Meridenn, Conn.)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac, Turku, Finland)を添加し(50μL/well)、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。結果はGraphPad PRISMTM, v. 3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
μ GTP Emax (%)は、標準のμアゴニストであるDAMGOにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。 一般的に、μ GTP Emax (%)値は、化合物の疼痛または下痢のような病状を治療または予防する効果を測定する。通常は、本発明の複素環置換ピペリジン化合物は約10%以上のμ GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約20%以上のμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約50%以上のμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約65%以上のμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約75%以上のμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約88%以上のμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約100%以上のμ GTP Emax (%)を有しうる。
κ-オピオイド受容体結合アッセイ法: ヒトκ-オピオイド受容体 (κ) (自らクローンした)を発現する組み換えHEK-293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10mL/10 cm dish)で細胞を溶解し、その後組織破砕機/テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで15分4℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1-3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して−80℃で保存した。
放射性リガンド用量置換アッセイには0.4-0.8 nMの[3H]-U69,593(NEN; 40 Ci/mmole)を10-20μgの膜タンパク(HEK293細胞において発現した組換えκ-オピオイド 受容体;自ら調製)と共に最終量が200μLの結合緩衝液(5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4)中で行った。非特異的結合は10μMの非標識ナロキソニンまたはU69,593の存在下で決定した。すべての反応は96穴ポリプロピレンプレート中で1時間約25℃の温度で行った。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は96穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後200μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で1〜2時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。
κ-オピオイド受容体機能アッセイ法: 機能の[35S]GTPγS結合アッセイは以下の通り行われた。κ-オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのκ膜タンパク(自ら調製)、10μg/mL サポニン、3μM GDPおよび0.20 nM [35S]GTPγSを結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)へ氷上でこの順に添加することにより準備した。 調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は96穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。
κ GTP Emax (%)は、U69,593により惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。 通常は、複素環置換ピペリジン化合物は約15%以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約30%以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約40%以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約45%以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約55%以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約75%以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約90%以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約100%以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。
δ-オピオイド受容体結合アッセイ法: 放射性リガンド用量置換アッセイには0.2 nMの[3H]-ナルトリンドール(NEN; 33.0 Ci/mmole)を10-20μgの膜タンパク(CHO-K1細胞において発現した組換えδ-オピオイド 受容体;Perkin Elmer)と共に最終量が500μLの結合緩衝液(5mM MgCl2, 5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4)中で行った。非特異的結合は25μMの非標識ナロキソニンの存在下で決定した。すべての反応は96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で1時間約25℃の温度で行った。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は96穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で1〜2時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。
δ-オピオイド受容体機能アッセイ法: 機能の[35S]GTPγS結合アッセイは以下の通り行われた。δ-オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのδ膜タンパク(Perkin Elmer)、10μg/mL サポニン、3μM GDPおよび0.20 nM [35S]GTPγSを結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)へ氷上でこの順に添加することにより準備した。 調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は96穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。
δ-オピオイド受容体機能データ: δ GTP EC50はδ受容体における化合物の最大応答の50%を提供する化合物濃度である。複素環置換ピペリジン化合物は通常は約10,000またはそれ以下のδ-オピオイド受容体機能を刺激するδ GTP EC50 (nM)を有しうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約3500またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約1000またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約500またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約100またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約90またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約50またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約25またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約10またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。
δ GTP Emax (%)は、メトエンケファリンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。 通常は、複素環置換ピペリジン化合物は約10%以上のδ GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約30%以上のδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約50%以上のδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約75%以上のδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約90%以上のδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約100%以上のδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、複素環置換ピペリジン化合物は約110%以上のδ GTP Emax (%)を有しうる。
以下の表は、いくつかの複素環置換ピペリジン化合物のORL-1受容体への、および、ある複素環置換ピペリジン化合物について、μオピオイド受容体、κオピオイド 受容体、および/またはδオピオイド 受容体への結合有効性および活性化応答についての結果を提供する。
表1において、ORL-1受容体への結合有効性を実施例32の手順で決定した。μオピオイド 受容体への結合有効性を実施例34の手順で決定した。κオピオイド 受容体への結合有効性を実施例36の手順で決定した。δオピオイド 受容体への結合有効性を実施例38の手順で決定した。
表2において、ORL-1受容体への活性化応答を実施例33の手順で決定した。μオピオイド 受容体への活性化応答を実施例35の手順で決定した。κオピオイド 受容体への活性化応答を実施例37の手順で決定した。δオピオイド 受容体への活性化応答を実施例39の手順で決定した。
試験動物: それぞれの実験は実験開始時に200-260gの間の体重のラットを用いる。ラットは群で収容し、投与前に16時間餌を取り除く複素環置換ピペリジン化合物を経口投与する前を除き常時餌および水に自由に接近できる。対照群は複素環置換ピペリジン化合物により治療したラットとの比較として存在する。その対照群は複素環置換ピペリジン化合物の担体を投与される。対照群に投与される担体の量は試験群に投与される担体および複素環置換ピペリジン化合物の量と同じである。
急性疼痛: 複素環置換ピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは穏やかに手を拘束し、尾を放射状の熱の集中した熱線に先端から5cmの点でテールフリックユニット(Model 7360, イタリアのUgo Basileより市販)を用いてさらす。 テールフリック潜時は温度刺激の開始と尾のフリックの間の間隔として定義される。20秒以内に反応しない動物はテールフリックユニットより取り除かれ、20秒の潜在性離脱とみなされる。テールフリック潜時は、その後の複素環置換ピペリジン化合物投与の直前(治療前)、1、3、および5時間後に測定される。 データはテールフリック潜時(秒)として表され、最大可能性効果、つまり20秒に対するパーセント(% MPE)は次の通り算出される:
ラットのテールフリック試験はF.E. ダムールら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、72:(1941)、74-79頁の「A Method for Determining Loss of Pain Sensation.」に記載されている。
急性疼痛はまた、以下に記載されている通り、足離脱閾値(「PWT」)を決定することにより動物の有害機械的刺激に対する反応を測定することによって評価されうる。
セルザーモデルでは、神経因性疼痛の部分坐骨神経結紮を使用し、ラットにおける神経因性痛覚過敏を誘発する(Z. セルツァーら、Pain、43:(1990)、205-218頁の「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury.」)。左坐骨神経の部分結紮はイソフラン/O2吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経が出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で周囲結合組織を注意深く除去する。3/8湾曲、逆切断ミニ針で7-0絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの1/3〜1/2を結紮内に保持する。1本の筋縫合糸(4-0ナイロン( ビクリル )で創縫合し、組織接着剤で結合する。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに対し、坐骨神経を操作しないことを除き同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前(ベースライン) 、次いで動物の後足に対する投与の直前、1、3、および5時間後にPWTを測定することによって有害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転%は以下のように規定される。
熱痛覚の評価としての熱刺激に対する反応: 足底試験を使用し、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、有害熱刺激に対する後足離脱潜時を足底試験装置(イタリアのUgo Basileより市販)を使用し、K. ハーグリーブスらによる、Pain、32(1):(1988)、77-88頁の「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia.」に記載されたとおり測定する。最大露出時間を32秒に設定し、組織損傷を回避し、光源からの指定足離脱をエンドポイントとする。3つの潜時を各時点で測定し、平均化する。影響を受けた(同側)足のみまたは同側および反対側(傷害を受けていない)足の両方を試験する。
本発明は、発明の2、3の態様を示したものと意図している実施例に開示された特別な実施形態の範囲に限られなく、機能的に同等のいかなる実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で示され記載された事項に加えた本発明の様々な修正は当業者に明白であり、添付した請求項の範囲内であると思われる。
多くの文献が引用されており、その全体の開示はすべての目的において参照により本明細書で援用される。
Claims (35)
- 式 (II) :
式中:
Qはナフタレノまたはピリジノより選択され;
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3の R7 基で 置換された-フェニル、-ナフタレニル、-(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは 0,1または2より選択される整数であり;
R3は以下の群より選択され:
(a) -H; または
(b) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
AおよびB は以下の群より独立して選択され:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、または(C1-C6)アルコキシであって、そのうち(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換または-OH、-S(O)2NH2、N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1または2の置換基あるいは1、2、または3の独立して 選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合したピペラジン環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;または
(c) A-B は一緒になってCH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
Raは-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、または -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcより選択され;
Rbは以下の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)-3〜7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフタレニル、N(Rc)-(C14)アリール、またはN(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または -(C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は結合の存在または非存在を表し、破線部が結合の存在を表したときはDは存在しないか、またはDは:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で 置換されていてもよい(C1-C10)アルキルであり、そのうちでD基のピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のどのD基の炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
Z は-[R1で置換されていてもよい(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1; または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
R1は以下の群より選択され:
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
(c) それぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、または (C3-C7)シクロアルキル より選択され、 または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R7はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2,、CH2(ハロゲン)、-CN、ハロゲン、 -N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、フェニル、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
hが0の場合、R11は-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;
hが1の場合、R11は-H、-OH、ハロゲン、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換またはOH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;,
mは0、1、2、3、4、5、6または7より選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0、1、2、3、4または5より選択される整数であり;
j およびkはそれぞれ独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0、1、2、3または4より選択される整数であり;
pはそれぞれ独立して0または1より選択される整数であり;
T1、T2,、およびT3はそれぞれ 独立して-H あるいは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8 基で置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちどの炭素原子も独立してO若しくはSに置き換えられてもよい、 あるいは T1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成してもよく、環の原子数はT1およびT2が結合した窒素原子を包含し、5〜8員環は 非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されていてもよく、5〜8員環のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられてもよい;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
W1はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5- または 6員ヘテロアリール;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とし;
Qがピリジノの場合、R2はイミダゾリルまたはトリアゾリルではないことを条件とし;
Qがピリジノで R2がフェニル、ナフタレニル、または 5若しくは 6員ヘテロアリールである場合、R2はピリジノの、5-または6- 位炭素原子に結合している原子には結合していないことを条件とし;そして
R3はイミダゾリルを包含しないことを条件とする。 - 式 (III) :
式中:
Q はベンゾ、ナフタレノ、(C14)アリール、(C3-C12)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または5〜10員ヘテロアリールより選択され;
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3の R7 基で 置換された-フェニル、-ナフタレニル、-(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは 0,1または2より選択される整数であり;
R3は以下の群より選択され:
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
Xは-C(R4)(R5)-、-N(R13)-、-C(R4)(R5)-C(R4')(R5')-、-C(R4)=C(R4')-、-C(R4)(R5)-N(R13)-、または-N(R13)-C(R4)(R5)-であり;
R4およびR4'はそれぞれ独立して-H、-OR6、(C1-C6)アルキルまたは(C3-C7)シクロアルキルより選択され;または、 独立してR4 およびR5若しくはR4' およびR5'のいずれか2つが一緒になってオキソ基を形成してもよく;または R4およびR4'のいずれか2つが4〜8員のシクロアルキル環を形成しても良く、環の原子の数は R4およびR4'のその2つが結合した原子ならびに、もし存在すれば、いずれの中間の原子も含む;
R5およびR5'はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C7)シクロアルキルより選択され;
R13は下記の群より選択される:
(a) -H;または
(b) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) -C(O)O(C3-C8)シクロアルキル、-CH2CH2OH、-(C1-C6)アルキル(=O)W2、または -(C1-C6)アルキル-W2;または
(e)-N(R6)2;-C(O)OR9;-C(O)N(R9)2;-OC(O)(C3-C8)シクロアルキル;-NHS(O)2(C3-C8)シクロアルキル;-NHC(O)W2;-NHS(O)2W2;それぞれ非置換またはさらに独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル または7〜10員ビシクロヘテロサイクル;あるいはそれぞれは非置換またはさらに独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリールまたは5〜10員ヘテロアリールより 独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;
W2はそれぞれ独立して(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、3〜7員ヘテロサイクル、-CH2CH2OH、および-N(R6)2より選択され;
AおよびB は以下の群より独立して選択され:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、または(C1-C6)アルコキシであって、そのうち(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換または-OH、-S(O)2NH2、N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1または2の置換基あるいは1、2、または3の独立して 選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;または
(c) A-B は一緒になってCH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
Raは-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、または -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcより選択され;
Rbは以下の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)-3〜7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフタレニル、N(Rc)-(C14)アリール、またはN(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または -(C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は結合の存在または非存在を表し、破線部が結合の存在を表したときはDは存在しないか、またはDは:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で 置換されていてもよい(C1-C10)アルキルであり、そのうちでD基のピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のどのD基の炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
Z は-[R1で置換されていてもよい(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1; または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
R1は以下の群より選択され:
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
(c) それぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3 位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、または (C3-C7)シクロアルキル より選択され、 または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R7はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2,、CH2(ハロゲン)、-CN、ハロゲン、 -N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、フェニル、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
hが0の場合、R11は-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;
hが1の場合、R11は-H、-OH、ハロゲン、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;,
mは0、1、2、3、4、5、6または7より選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0、1、2、3、4または5より選択される整数であり;
j およびkはそれぞれ独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0、1、2、3または4より選択される整数であり;
pはそれぞれ独立して0または1より選択される整数であり;
T1、T2,、およびT3はそれぞれ 独立して-H あるいは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8 基で置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちどの炭素原子も独立してO若しくはSに置き換えられてもよい、 あるいは T1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成してもよく、環の原子数はT1およびT2が結合した窒素原子を包含し、5〜8員環は 非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されていてもよく、5〜8員環のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられてもよい;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
W1はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5- または 6員ヘテロアリール;
W2はそれぞれ独立して(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、3〜7員ヘテロサイクル、-CH2CH2OH、および-N(R6)2より選択され;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とし;
Qがベンゾの場合、Xは-N(R13)-でないことを条件とし;
Qがベンゾの場合、R3は-C(O)N(V1)2で置換された(C1-C2)アルキルでないことを条件とし;そして
R3はイミダゾリルを包含しないことを条件とする。 - 式 (IV):
式中:
R2はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) ハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、または-N(T3)S(O)2N(T1)(T2);または
(b) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3の R8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3の R7 基で 置換された-フェニル、-ナフタレニル、-(C14)アリール、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
aは 0,1または2より選択される整数であり;
R3は以下の群より選択され:
(a) -H; または
(b) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、O-(C2-C6)アルケニル、O-(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、または 7〜10員ビシクロヘテロサイクル;または
(c) それぞれ非置換または 独立して 選択される1、2、若しくは3の R7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または5〜10員ヘテロアリール;または
(d) (C1-C6)アルキル(=O)W1、(C1-C6)アルキル(=NH)W1、 -C(O)OV1、 C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、または -S(O)2(C1-C6)アルキル;または
(e) (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜 7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリールより独立して 選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(f) -N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、および-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキル;
Yはそれぞれ独立してOまたはSより選択され;
R12 は下記の群から選択され:
(a) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル;または
(b) 非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された(C14)アリール;または
(c) -C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された(C3-C12)シクロアルキル、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された(C3-C12)シクロアルコキシ、非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基でさらに置換された3〜7員ヘテロサイクル、あるいは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基でさらに置換された(C14)アリールより独立して選択される1、2、若しくは3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;または
(d) -C(O)O(C3-C8)シクロアルキル、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C6)アルキル(=O)W2、または -(C1-C6)アルキル-W2;または
(e) -OC(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHS(O)2(C3-C8)シクロアルキル、-N(V1)C(O)(C3-C8)シクロアルキル、-NHC(O)W2、および-NHS(O)2W2より 独立して選択される1、2、または3の置換基で置換された(C1-C4)アルキル;
W2はそれぞれ独立して(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、3〜7員ヘテロサイクル、-CH2CH2OHおよび-N(R6)2より選択され;
AおよびB は以下の群より独立して選択され:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、または(C1-C6)アルコキシであって、そのうち(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル または (C2-C6)アルキニルはそれぞれ非置換または-OH、-S(O)2NH2、N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9 および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される 1または2の置換基または1、2、または3の独立して 選択されるハロゲンで置換されている;または
(b) A-B は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、それは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されており、さらに(C2-C6)架橋に-HC=CH-を含有していてもよい;その中でフェニルと縮合した複素環はA-B 架橋に関しては構造内(endo-)または構造間(exo-)であっても良い;または
(c) A-B は一緒になってCH2-N(Ra)-CH2- 架橋、
Raは-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、または -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcより選択され;
Rbは以下の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、3〜7員ヘテロサイクル、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)シクロアルキル、または -N(Rc)-3〜7員ヘテロサイクル;または
(b)それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは 6員ヘテロアリール;または
(c) それぞれ非置換または独立して 選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたN(Rc)-フェニル、N(Rc)-ナフタレニル、N(Rc)-(C14)アリール、またはN(Rc)-5〜10員ヘテロアリール;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
Cは-H、ハロゲン、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C12)シクロアルコキシ、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(=NR6)N(R6)2、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または -(C2-C6)アルキニルより選択され、そのうち(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルは、それぞれ非置換あるいは-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、=NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基、または1〜3の独立して選択されるハロゲンで置換されており;
ピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環の破線部は結合の存在または非存在を表し、破線部が結合の存在を表したときはDは存在しないか、またはDは:
(a) -H、-CN、-C(O)OT3、または -C(O)N(T1)(T2);または
(b) 非置換または 独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で 置換されていてもよい(C1-C10)アルキルであり、そのうちでD基のピペリジンまたは架橋されたピペリジン母環に直接結合した炭素原子以外のどのD基の炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられていてもよい;または
(c) それぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で 置換されたフェニル、ナフタレニル、または 5若しくは6員ヘテロアリール;
Z は-[R1で置換されていてもよい(C1-C10)アルキル]h-であり、hは0または1; または-(C1-C10)アルキル-NR6C(=Y)-であり;
R1は以下の群より選択され:
(a) -H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、または-C(O)CN;または
(b) それぞれ非置換またはR8 基で置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、(C6-C14)ビシクロアルキル、(C8-C20)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、(C7-C14)ビシクロアルケニル、(C8-C20)トリシクロアルケニル、3〜7員ヘテロサイクル、7〜10員ビシクロヘテロサイクル、または
(c) それぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、(C14)アリール、または 5〜10員ヘテロアリール;または、
-Z-R1はプロピルの3位の炭素が-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、またはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または
-Z-R1はテトラゾリルで置換された(C1-C4)アルキルであり;
R6はそれぞれ 独立して-H、(C1-C6)アルキル、または (C3-C7)シクロアルキル より選択され、 または同一の窒素原子に結合した2つのR6基は5〜8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち環の炭素原子のうちの一つはOまたはSに置き換えられてもよい;
R7はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2,、CH2(ハロゲン)、-CN、ハロゲン、 -N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R8はそれぞれ独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OR9、-SR9、-C(ハロゲン)3,、-CH(ハロゲン)2、-CH2(ハロゲン)、-CN、オキソ、=S、フェニル、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、または-S(O)2R9より選択され;
R9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、3〜7員ヘテロサイクル、-C(ハロゲン)3、-CH(ハロゲン)2、または-CH2(ハロゲン)より選択され;
hが0の場合、R11は-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;
hが1の場合、R11は-H、-OH、ハロゲン、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、あるいは非置換または-OH、(C1-C4)アルコキシ、-N(R6)2、-C(O)OR9、若しくは-C(O)N(R6)2で置換された-(C1-C4)アルキルより選択され;,
mは0、1、2、3、4、5、6または7より選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して2≦(e + f) ≦5の条件で0、1、2、3、4または5より選択される整数であり;
j およびkはそれぞれ独立して1≦(j + k) ≦4の条件で0、1、2、3または4より選択される整数であり;
pはそれぞれ独立して0または1より選択される整数であり;
T1、T2,、およびT3はそれぞれ 独立して-H あるいは非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8 基で置換された(C1-C10)アルキルであり、そのうちどの炭素原子も独立してO若しくはSに置き換えられてもよい、 あるいは T1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成してもよく、環の原子数はT1およびT2が結合した窒素原子を包含し、5〜8員環は 非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されていてもよく、5〜8員環のどの炭素原子も独立してOまたはSに置き換えられてもよい;
V1はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、またはベンジルより選択され;
W1はそれぞれ独立して下記の群より選択され:
(a) -H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、O-(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルコキシ、CH2CH2OH、-N(R6)2;または
(b) 独立して選択される1、2、または3の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5- または 6員ヘテロアリール;そして
ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iより選択され;
hが0の場合、R1はハロゲンまたは-NO2ではないことを条件とする。 - Qがピリジノである、請求項1または2記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- Qがベンゾである、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- Xが-C(R4)(R5)-である、請求項2、4、または5記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- R4およびR5が独立して-Hまたは(C1-C6)アルキルより選択される、請求項6記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- R4およびR5がそれぞれ-Hである、請求項7記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- YがOである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- R3が:
(a) -C(O)OV1;または
(b) -C(O)N(V1)2;または
(c) -NHS(O)2W1、-C(O)OV1、若しくは-C(O)N(V1)2より選択される置換基で置換された(C1-C2)アルキル;または
(d) -H;
より選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - R3が-Hである、請求項10に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- Zが結合であり、R1が:
- R1が式(i)より選択され、R11が-Hであり、およびmが5である、請求項12記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- pが0であり、R1がシクロオクチルまたはシクロオクテニルである、請求項13記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- R1が式(i)より選択され、R11が-Hであり、およびmが3である、請求項12記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- pが1であり、R8が(C1-C4)アルキルである、請求項15記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- R8がイソプロピルである、請求項16記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- R1が式(iii)より選択され、R11が-Hである、請求項12記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- pが0であり、j + k = 1である、請求項18記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- A-Bが一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、非置換または1、2、若しくは3の独立して選択されるR8基に置換され、(C2-C6)架橋内に-HC=CH-を含有していてもよい、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- A-Bが一緒になって(C2)架橋、-HC=CH- 架橋、または(C3)架橋を形成している、請求項20記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- aが0である、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- aが1であり、R2がハロゲンである、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- R2が-F、-Cl、または-Brである、請求項23記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
- R2が-Fである、請求項24記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
-
-
- 有効量の請求項1〜27のいずれかに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物。
- ORL-1受容体を発現しうる細胞と有効量の請求項1〜27のいずれかに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を接触させることを含む、インビトロで細胞内のORL-1受容体機能を調節する方法。
- 化合物または化合物の製薬上許容される誘導体がORL-1受容体アゴニストとして働く、請求項29記載の方法。
- 化合物または化合物の製薬上許容される誘導体がORL-1受容体拮抗剤として働く、請求項29記載の方法。
- 有効量の請求項1〜27のいずれかに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を含む、疼痛治療用医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜27のいずれかに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を含む、記憶傷害、肥満、便秘、尿失禁、不安、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質または薬物乱用を治療する医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜27のいずれかに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を含有する容器を含有するキット。
- 有効量の請求項1〜27のいずれかに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物を調製する方法。
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MA26659A1 (fr) * | 1998-08-06 | 2004-12-20 | Pfizer | Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation. |
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