JP2007520493A

JP2007520493A - シアノイミノベンゾイミダゾールの合成

Info

Publication number: JP2007520493A
Application number: JP2006551517A
Authority: JP
Inventors: ゲーリング，アール．，リチャード; ホワイトヘッド，ジョン; シャオ，ビン
Original assignee: ユーロ−セルティークエス．エイ．
Priority date: 2004-02-03
Filing date: 2005-02-02
Publication date: 2007-07-26
Also published as: CA2555219A1; US20080214827A1; EP1711484A4; WO2005075459A1; EP1711484A1

Abstract

ある実施形態において、式（Ｖ）の化合物およびその塩を合成する工程が開示されている。
【化１】

Description

本出願は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み入れられている、２００４年２月３日に提出された米国特許仮出願第６０／５４１，３９３号の優先権を請求する。

慢性疼痛は、身体障害の主要な誘因であり、筆舌に尽くしがたい量の苦痛の原因である。激痛および慢性疼痛の正しい処置は、医師の主な目標であり、オピオイド鎮痛剤は好ましい薬物である。

最近まで中枢神経系（CNS）には、それぞれサブタイプレセプターを有する３つの主要なクラスのオピオイドレセプターの証拠があった。これらのレセプタークラスは、μ、δおよびκと呼ばれた。鎮静剤(opiate)は、体に内因性ではないが、これらのレセプターに対して高い親和性を有していたため、これらのレセプターに対する内因性リガンドを識別および単離するために研究を続けた。これらのリガンドは、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンとして識別された。

最近の実験は、既知のレセプタークラスへの高度の相同性を持つオピオイドレセプター様（ORL1）レセプターをコードするｃＤＮＡの識別をもたらしている。この新たに発見されたレセプターは、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイドレセプターとして分類された。それはμ、δおよびκレセプターに対して高い親和性を有する非選択的リガンドがＯＲＬ１に対して低い親和性を有することを最初に証明した。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファンレセプター」という用語を導いた。

次の研究は、ＯＲＬ１レセプターの内因性リガンドの単離および構造をもたらした。本リガンドは、オピオイドペプチドファミリのメンバに構造的に類似した１７のアミノ酸ペプチドである。

ＯＲＬ１レセプターの発見は、疼痛管理または本レセプターによって調節される他の症候群のために投与できる新規な化合物のための薬物発見の機会を与える。

ＷＯ０２／０８５３５７は、ＯＲＬ−１レセプターへの親和性を有するシアノイミノ−ベンズイミダゾールおよびその合成方法を開示している。

当分野には、シアノイミノ−ベンズイミダゾールを合成する改良方法およびその新規な化合物に対する要求が存在する。

上述のものを含めて本明細書で引用したすべての文書は、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み入れられている。

本発明のある実施形態の目的は、シアノイミノ−ベンズイミダゾールを合成するための新規な工程を提供することである。

本発明のある実施形態の目的は、新規なシアノイミノ−ベンズイミダゾールおよびその製薬組成物を提供することである。

本発明のある実施形態の目的は、シアノイミノ−ベンズイミダゾールの合成に有用である新規な中間体を提供することである。

本発明のある実施形態の目的は、式（ＶＩ）：
の化合物およびその製薬的に許容される塩を合成するための工程を提供することであり、式中、ＤおよびＲは本明細書で開示されている通りである。

本発明のある実施形態の目的は、式（Ｖ）：
の化合物およびその製薬的に許容される塩を合成するための工程を提供することであり、式中、Ｒは本明細書で開示されている通りである。

本発明のある実施形態の目的は、式（ＩＶ）：
の化合物を合成するための工程を提供することであり、式中、Ｒは本明細書で開示されている通りである。

本発明のある実施形態の目的は、式（ＩＩＩ）：
の化合物を合成するための工程を提供することであり、式中、Ｒは本明細書で開示されている通りである。

本発明のある実施形態の目的は、式（ＩＩＩＡ）：
の化合物を合成するための工程を提供することであり、式中、Ｒは本明細書で開示されている通りである。

本発明のある実施形態の目的は、式（ＶＩＩ）：
の組成物およびその製薬的に許容される塩を提供することである。

本発明の目的は、患者の疼痛を式（ＶＩＩ）の化合物の有効量によって処置する方法を提供することである。

本発明の目的は、患者のＯＲＬ１レセプターを式（ＶＩＩ）の化合物の有効量によってアゴナイズする方法を提供する。

本発明の目的は、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿薬、麻酔薬および神経保護剤、降圧剤、抗不安薬；食欲抑制剤；聴力レギュレータ；鎮咳薬、抗喘息薬、自発運動調節剤、学習および記憶の調節剤、神経伝達物質およびホルモン放出のレギュレータ、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病または他の認知症による記憶喪失を処置する薬剤、抗てんかん薬、抗けいれん薬、アルコールおよび嗜癖薬物からの禁断を処置するための薬剤、水バランスを制御する薬剤、ナトリウム排出を制御する薬剤と動脈血圧障害を制御する薬剤として有用な式（ＶＩＩ）の化合物ならびに前記化合物を投与する方法を提供することである。

本発明のある実施形態の目的は、式（ＶＩＩＩ）：
の組成物およびその塩を提供することである。

上記の目的またはその他を考慮して、本発明はある実施形態において式（Ｖ）：
の化合物を合成するための工程に関し、該工程は、式（ＩＶ）
の化合物を（Ａ）（Ａ₁）−シアノカーボンイミダート（式中、ＡおよびＡ₁は、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルから独立して選択される）と反応させて式（Ｖ）の化合物を生成することを含み；
式中、
Ｒは、Ｚ−Ｒ１であり、
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−から成る群より選択され、炭素および／または窒素原子は非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基によって置換され；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、ＮＨ₂ＳＯ₂−、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル−、単環、２環または３環アリールあるいはヘテロアリール環、ヘテロ単環、ヘテロ２環系、および式（ＸＩ）
（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂から成る群より独立して選択され；Ｒ₁の前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、またはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され、前記フェニル、ベンジル、およびベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ−、およびシアノから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換される）のスピロ環系から成る群より選択され；前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環、２環または３環アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環、ヘテロ２環系、または式（ＩＩ）のスピロ環系は、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニルオキシまたはベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、およびシアノから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され；
Ｖ₁は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選択され；
Ｗ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルによって場合により置換された５員ヘテロ芳香族環である。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
の化合物に１，２−フェニレンジアミン、酸および還元剤を用いた還元アミノ化を受けさせて、Ｒが本明細書で開示されている通りである式（ＩＶ）の化合物を生成することによって、式（ＩＶ）の化合物を合成する工程に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
の化合物に１，２−フェニレンジアミンおよび酸によるアミノ化を受けさせて式（ＩＩＩＡ）：
の化合物を生成することと、（ＩＩＩＡ）の化合物を還元剤によって還元してＲが本明細書で開示されている通りである式（ＩＶ）の化合物を生成することによって、式（ＩＶ）の化合物を合成する工程に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、Ｒが本明細書で開示されている通りである式（ＩＩＩ）の化合物から、式（ＩＩＩＡ）の化合物を調製する工程に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、Ｒが本明細書で開示されている通りである式（ＩＩＩＡ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物を調製する工程に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｖ）の化合物にＤ−ハロゲンを反応させて式（ＶＩ）：
の化合物を生成する工程に関し、
式中、Ｄは、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_1-10アルキル、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_3-12シクロアルキル、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_1-10アルコキシ、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ_1-4アルキル、６員ヘテロ環、６員ヘテロ芳香環、６員ヘテロ環Ｃ_1-4アルキル−、６員ヘテロ芳香環Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、場合によりオキソまたはチオによって置換された５員ヘテロ環、５員ヘテロ芳香環、場合によりオキソまたはチオによって置換された５員ヘテロ環Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香環Ｃ_1-4アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁（式中、Ｗ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−である）および場合により１〜３個の低級アルキルによって置換された５員ヘテロ芳香環から成る群より選択され；
各Ｖ₁は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選択され；
Ｒは本明細書で開示されている通りである。

上の式のいずれかのある実施形態において、Ｒ₁は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルから選択されるアルキルである。

上の式のいずれかのある実施形態において、Ｒ₁は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、またはノルボルニルから選択されるシクロアルキルである。

上の式のいずれかのある実施形態において、Ｒ₁は、インデニル、キノリン、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルから選択される２環である。

上の式のいずれかのある実施形態において、Ｒ₁は、３環、たとえばジベンゾシクロヘプチルである。

上の式のいずれかのある実施形態において、Ｒ₁は、フェニルまたはベンジルである。

上の式のいずれかのある実施形態において、Ｚは、結合、メチル、またはエチルである。

上の式のいずれかのある実施形態において、Ｚ基は、ベースＺ基上に水素置換を持たないように最大限に置換される。たとえばベースＺ基が−ＣＨ₂−である場合、２個のメチル基による置換は、−ＣＨ₂−ベースＺ基から水素を除去する。

上の式のいずれかのある実施形態において、ＺＲ₁は、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロオクチル、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイル（pyrazoyl）ペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−である。

上の式のいずれかのある実施形態において、ＺＲ₁は、−ＣＨ₂ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ₂ＳＯ₂メチル−、ＮＨ₂ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−、またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−である。

上の式のいずれかのある実施形態において、ＺＲ₁は、プロピルの３炭素にて−ＣＯＯＶ₁によって場合により置換された３，３−ジフェニルプロピル、テトラゾリルＣ_0-4アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−である。

本発明の最も好ましい実施形態において、ＺＲ₁は、シクロオクチルである。

好ましい実施形態において、生成された化合物は、１−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン-シアナミドまたは２−［２−シアノイミノ−３−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミドである。

本明細書で使用するように、「アルキル」という用語は、ラジカル１個および炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルを含む。分岐アルキルは、１またはそれ以上のアルキル基、たとえばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキル鎖の−ＣＨ₂−基内の一方または両方の水素を置換することを意味する。「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜３個のアルキルを意味する。

「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合した、上記で定義したような「アルキル」を意味する。

「シクロアルキル」という用語は、ラジカル１個および炭素原子３〜１２個を有する非芳香族単または多環炭化水素環系を意味する。単環シクロアルキル環の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。多環シクロアルキル環は、アダマンチルおよびノルボルニルを含む。

「アルケニル」という用語は、ラジカル１個および炭素原子２〜１０個を有する、炭素間二重結合を少なくとも１つ含有する直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」アルケニルは、１またはそれ以上のアルキル基、たとえばメチル、エチルまたはプロピルが−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝直鎖アルケニル鎖中の一方または両方の水素を置換することを意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−および２−プロペニル、１−、２−および３−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、２−プロペニル、ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。

「シクロアルケニル」という用語は、ラジカル１個および炭素原子３〜１２個を有する、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有する非芳香族単環または多環炭化水素環系を意味する。単環シクロアルケニル環の例は、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含む。多環シクロアルケニル環の例は、ノルボルネニルである。

「アリール」という用語は、ペンダント方式で共に結合された、または縮合された１、２または３個の環を含有し、ラジカル１個を含有する炭素環芳香環系を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチルおよびアセナフチルを含む。

「ヘテロ環の」という用語は、環内に１またはそれ以上のヘテロ原子（炭素以外の原子）を有し、ラジカル１個を有する環状化合物を意味する。環は飽和、部分的に飽和または不飽和であり、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から成る群より選択される。飽和ヘテロ環ラジカルの例は、窒素原子１〜４個を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環基、たとえばモルホリニル；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環基、たとえばチアゾリジニルを含む。部分飽和ヘテロ環ラジカルの例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、およびジヒドロフランを含む。他のヘテロ環基は、ヘテロ原子によって置換された炭素７〜１０個の環、たとえばオキソカニルおよびチオカニルでありうる。ヘテロ原子が硫黄である場合、硫黄は二酸化硫黄、たとえばチオカニルジオキシドでありうる。

「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式ラジカルを意味し、「ヘテロ環の」は以前に定義した。ヘテロアリール基の例は、窒素原子１〜４個を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環、たとえばピロリル、ピリジル、ピリミジル、およびピラジニル；窒素原子１〜５を含有する不飽和縮合ヘテロ環基、たとえばインドリル、キノリニルおよびイソキノリル；酸素原子１個を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環、たとえばフリル；硫黄原子１個を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環、たとえばチエニル；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環、たとえばオキサゾリル；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する不飽和縮合ヘテロ環基、たとえばベンゾオキサゾリル；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基、たとえばチアゾリル；ならびに硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する不飽和縮合ヘテロ環基、たとえばベンゾチアゾリル；を含む。「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式ラジカルも含み、「ヘテロ環の」は以前に定義しており、ここでヘテロ環基はアリール基と縮合され、アリール基は以前に定義している。縮合ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンズジオキソールおよびベンゾチオフェンを含む。

本明細書で使用するように、「ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル」、「ヘテロ芳香環Ｃ_1-4アルキル」などの用語は、Ｃ_1-4アルキルラジカルに結合された環構造を指す。

本明細書で開示した環状環構造すべては、当業者によって認識されるように、そのような結合が可能などの箇所においても結合できる。

本明細書で使用するように、「患者」という用語は、ヒトあるいは動物、たとえばコンパニオンアニマルまたは家畜を含む。

本明細書で使用するように、「ハロゲン」という用語は、フルオリド、ブロミド、クロライド、ヨージドまたはアラバミン（alabamide）を含む。

本発明の工程は、調製した化合物の製薬的に許容される酸添加塩を調製することをさらに含む。

本明細書で開示した組成物は、製薬的に許容される塩、たとえば酸添加塩の形でもありうる。

製薬的に許容される塩は、これに限定されるわけではないが、金属塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、たとえばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、たとえばアルギナート、アスパラギナート、グルタメートなどを含む。最も好ましい塩は塩酸塩である。

ある実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）：
（式中、Ｄは、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、ハロゲン１〜３個によって置換されたＣ_1-10アルキル、ハロゲン１〜３個によって置換されたＣ_3-12シクロアルキル、ハロゲン１〜３個によって置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、ハロゲン１〜３個によって置換されたＣ_1-10アルコキシ、ハロゲン１〜３個によって置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ_1-4アルキル、６員ヘテロ環、６員ヘテロ芳香環、６員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、６員ヘテロ芳香環Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、オキソまたはチオによって場合により置換された５員ヘテロ環、５員ヘテロ芳香環、オキソまたはチオによって場合により置換された５員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香環Ｃ_1-4アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁から成る群より選択され、
Ｒは、−Ｚ−Ｒ１であり、
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−から成る群より選択され、炭素および／または窒素原子は非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基によって置換され；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、ＮＨ₂ＳＯ₂−、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル−、単環、２環または３環アリールあるいはヘテロアリール環、ヘテロ単環、ヘテロ２環系および式（ＸＩ）：
（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂から成る群より独立して選択され；Ｒ₁の前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、またはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換される）のスピロ環系から成る群より選択され；前記フェニル、ベンジル、およびベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ−、およびシアノから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され；式（ＸＩ）の前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環、２環または３環アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環、ヘテロ２環系、またはスピロ環系は、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから成る群より選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニルオキシまたはベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、およびシアノから成る群より選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され；
各Ｖ₁は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選択され；
Ｗ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルによって場合により置換された５員ヘテロ芳香族環である）の化合物を合成する工程に関し、
式（Ｖ）：
の化合物をＤ−ハロゲンと反応させて、Ｒが本明細書で開示されている式（ＶＩ）の化合物を生成することを含む。

ある実施形態において、Ｄは−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂である。

ある実施形態において、ハロゲンはブロミドである。

ある実施形態において、式（ＶＩ）の化合物を調製する反応は、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはその混合物から選択される溶媒中で実施できる。

ある実施形態において、式（ＶＩ）の化合物を調製する反応は、周囲温度にて開始され、たとえば約５０℃またはそれ未満の温度まで上昇させることができる。好ましくは、反応は、約２０〜約３５℃または約２５〜約３０℃の温度にて実施される。

ある実施形態において、本発明は、式（Ｖ）：
の化合物を合成する工程に関し、
式（ＩＶ）
の化合物を（Ａ）（Ａ₁）−シアノカーボンイミダートと反応させて、式Ｖの化合物を生成することを含み；
式中、ＡおよびＡ₁は、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルから独立して選択され；
Ｒは本明細書で開示されている通りである。

ある実施形態において、ＡおよびＡ₁はどちらもフェニルである。

ある実施形態において、式（Ｖ）の化合物を調製する反応は、適切な溶媒、たとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはその混合物から選択される溶媒中で実施できる。

ある実施形態において、式（Ｖ）の化合物を調製する反応は、約５０℃〜約１２０℃または約７５℃〜約１２５℃または約１００℃の温度にて実施できる。

式（Ｖ）の化合物を調製する、ある実施形態において、反応の一部は周囲温度にて実施する。

式（Ｖ）の化合物を調製する、ある実施形態において、中間体シアノイミダート（以下に述べるような）を単離する。

他の実施形態において、反応は、溶媒、たとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはその混合物中で「ワンポット反応」として実施する。

ある実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒは本明細書で開示されている通りである）
の化合物に１，２−フェニレンジアミン、酸および還元剤を用いた還元アミノ化を受けさせることによって式（ＩＶ）の化合物を生成する、式（ＩＶ）の化合物を合成する工程に関する。

式（ＩＶ）の化合物を調製する、ある実施形態において、還元アミノ化は、適切な溶媒、たとえばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、当業者に既知の適切な酸性溶媒、またはその混合物中で実施する。

式（ＩＶ）の化合物を調製する、ある実施形態において、酸は、酢酸、プロピオン酸、パラトルエンスルホン酸、当業者に既知の、反応を触媒するための適切な酸、またはその混合物である。

式（ＩＶ）の化合物を調製する、ある実施形態において、還元剤は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、アセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウムおよびその組合せから成る群より選択される。好ましくは、還元剤は水素化アルミニウムリチウムである。

式（ＩＶ）の化合物を調製する、ある実施形態において、還元アミノ化は周囲温度にて実施する。

ある実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒは本明細書で開示した通りである）の化合物に１，２−フェニレンジアミンおよび酸を用いたアミノ化を受けさせて式（ＩＩＩＡ）：
（式中、Ｒは本明細書で開示した通りである）の化合物を生成することと、（ＩＩＩＡ）の化合物を還元剤によって還元して式（ＩＶ）の化合物を生成することによる、代わりの工程によって調製できる。

式（ＩＶ）の化合物を調製する代わりの工程のある実施形態において、アミノ化は、適切な溶媒、たとえばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、当業者に既知の適切な酸性溶媒、またはその混合物中で実施する。

式（ＩＶ）の化合物を調製する代わりの工程のある実施形態において、酸は、酢酸、プロピオン酸、パラトルエンスルホン酸、当業者に既知の、反応を触媒するための適切な酸、またはその混合物である。

式（ＩＶ）の化合物を調製する代わりの工程のある実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物が回収される。

式（ＩＶ）の化合物を調製する代わりの工程のある実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物が粘性物質として回収される。

式（ＩＶ）の化合物を調製する代わりの工程のある実施形態において、回収した化合物は、溶媒に溶解させて、還元剤によって還元する。

式（ＩＶ）の化合物を調製する代わりの工程のある実施形態において、還元剤は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、アセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウムおよびその組合せから成る群より選択される。好ましくは、還元剤は水素化アルミニウムリチウムである。

式（ＩＶ）の化合物を調製する代わりの工程のある実施形態において、還元は、約１０℃未満の温度で開始され、エーテル性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で約３０℃〜約７０℃または約５０℃〜約６５℃温度まで上昇させる。

ある実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
の化合物をＲ−アミンと反応させて式ＩＩＩの化合物を生成することにより、式（ＩＩＩ）の化合物を合成する工程に関し；
式中、Ｂは、メチル、エチルおよびプロピルから成る群より選択され、Ｒは本明細書で開示されている通りである。ある実施形態において、因子、たとえば利用した溶媒に応じて、式ＩＩのオキソ化合物の式ＩＩのジヒドロキシ化合物に対する比は、１００：０〜０：１００；９０：１０〜１０：９０；７５：２５〜２５：７５または約５０：５０である。

ある実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＡ）：
の化合物をＲ−アミンと反応させて、式ＩＩＩ（式中、ＣおよびＣ₁は、メチル、エチルおよびプロピルから成る群より独立して選択され、式中、Ｒは本明細書で開示した通りである）の化合物を生成する代わりの工程によって調製できる。ある実施形態において、因子、たとえば利用した溶媒に応じて、式ＩＩＡのオキソ化合物の式ＩＩＡのジヒドロキシ化合物に対する比は、１００：０〜０：１００；９０：１０〜１０：９０；７５：２５〜２５：７５または約５０：５０である。

ある実施形態において、本発明は、式（ＩＩＢ）：
の化合物をＲ−アミンと反応させて式ＩＩＩ（式中、Ｂは、メチル、エチルおよびプロピルから成る群より選択され；Ｒは本明細書で開示した通りであり；Ｑは、ＣＯＯＨ、Ｃ_1-3アルキル、ハロゲン、ハロＣ_1-3アルキル、ヒドロキシルおよびニトロから成る群より選択される構成要素であり；ｎは、１〜３の整数である）の化合物を生成することによって、式（ＩＩＩ）の化合物を合成する別の代わりの工程に関する。ある実施形態において、因子、たとえば利用した溶媒に応じて、式ＩＩＢのオキソ化合物の式ＩＩＢのジヒドロキシ化合物に対する比は、１００：０〜０：１００；９０：１０〜１０：９０；７５：２５〜２５：７５または約５０：５０である。

式（ＩＩＢ）の化合物を利用する式（ＩＩＩ）の化合物の生成は、収量の増加および所期の生成物の回収促進により、式（ＩＩ）の化合物を利用するよりも好ましい。

たとえば式（ＩＩ）の化合物のＲ−アミンとの反応は、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）：
の副生成物の生成を引き起こす。

式（ＶＩＩ）から式（ＩＩＩ）の化合物の精製は、式（ＶＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ）と共蒸留するという事実により複雑になっている。この精製の別の試みは、クロマトグラフィーを必要とする。

式（ＩＩＢ）の化合物に到達するための式（ＩＩ）のフェニル基の修飾は、式（ＶＩＩＡ）の副生成化合物の対応する修飾を引き起こす。
式中、Ｑおよびｎは上で定義した通りである。

式（ＶＩＩＡ）からの式（ＩＩＩ）の精製は、式（ＶＩＩ）からの精製と比較して促進される。式（ＶＩＩＡ）の化合物は、塩基性水性溶媒に溶解する。したがって塩基性ｐＨで反応を進行させることにより、または反応中または反応後に溶媒のｐＨを塩基性に（たとえば＞８のｐＨまで）調整することによって、式（ＩＩＩ）の化合物はたとえば２相分配により回収できる。分配はたとえば、有機／水性溶媒、たとえばヘキサン／水溶媒を用いて実施できる。

他の精製技法において、Ｑ置換基は酸性末端を有し、イオン樹脂を使用して、式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＡ）の化合物の混合物を精製（たとえば濾過によって）精製できる。

他の精製技法において、式（ＶＩＩＡ）の化合物は、反応中またはｐＨ調整中に疎水性に変換することが可能であり、それにより有機溶媒中に溶解するであろう。このことはたとえば、Ｑをアミンに対してオルトである、たとえばＣＯＯＨ基またはエステル基となるように修飾することによって実施できる。そのような実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は２相分配を受けることができる。

式（ＩＩＩ）の化合物を調製する、ある実施形態において、反応は適切な溶媒、たとえばアルコール、水またはその混合物中で実施する。ある実施形態において、溶媒はエタノールおよび水である。反応は、約５０℃〜約１２０℃の温度にて実施できる。ある実施形態において、反応は還流条件下で実施できる。

ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）：
の化合物を適切なＣ_1-3アルキル−ハロゲンと反応させて式ＩＩの化合物を生成することによって調製できる。

式（Ｉ）の化合物を用いて式（ＩＩ）の化合物を調製する、ある実施形態において、Ｃ_1-3アルキル−ハロゲンはヨードメタンである。

式（Ｉ）の化合物を用いて式（ＩＩ）の化合物を調製する、ある実施形態において、反応は適切な溶媒、たとえばアセトン、酢酸エチル、エーテル性溶媒、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびその混合物中で実施する。反応は還流条件下で実施できる。

ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＡ）：
の化合物をベンジル−ハロゲンと反応させて式ＩＩの化合物を生成することによって調製できる。

式（ＩＡ）の化合物を用いて式（ＩＩ）の化合物を調製する、ある実施形態において、ハロゲンはブロミドである。

式（ＩＡ）の化合物を用いて式（ＩＩ）の化合物を調製する、ある実施形態において、反応は適切な溶媒、たとえばアセトンエチルアセテート、エーテル性溶媒、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびその混合物中で実施する。反応は還流条件下で実施できる。

ある実施形態において、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＡ）：
の化合物を（Ｃ）（Ｃ₁）サルフェートと反応させて式ＩＩＡの化合物を生成することにより、代わりの工程によって調製できる。

式（ＩＡ）の化合物を利用する代わりの工程を用いた式（ＩＩＡ）の化合物を調製する、ある実施形態において、ＣおよびＣ₁はどちらもメチルである。

式（ＩＡ）の化合物を利用する代わりの工程を用いた式（ＩＩＡ）の化合物を調製する、ある実施形態において、反応は適切な溶媒、たとえばアセトン、酢酸エチル、エーテル性溶媒、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびその混合物中で実施する。ある実施形態において、式ＩＡの化合物および溶媒は、（Ｃ）（Ｃ₁）サルフェートの添加前に１０℃未満の温度に冷却する。

ある実施形態において、本発明はさらに、式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を製薬的に許容される塩、たとえば酸添加塩に変換することに関する。

ある実施形態において、本発明の工程は、上で開示したステップを利用して式（Ｉ）の化合物から；式（ＩＡ）の化合物から；式（ＩＩ）の化合物から；式（ＩＩＡ）の化合物から；式（ＩＩＩ）の化合物から；式（ＩＩＩＡ）の化合物から；式（ＩＶ）の化合物から；または式（Ｖ）の化合物から；式（ＶＩ）の化合物を調製することを含む。

ある実施形態において、本発明の工程は、上で開示したステップを利用して式（Ｉ）の化合物から；式（ＩＡ）の化合物から；式（ＩＩ）の化合物から；式（ＩＩＡ）の化合物から；式（ＩＩＩ）の化合物から；式（ＩＩＩＡ）の化合物から；または式（ＩＶ）の化合物から；式（Ｖ）の化合物を調製することを含む。

ある実施形態において、本発明の工程は、上で開示したステップを利用して式（Ｉ）の化合物から；式（ＩＡ）の化合物から；式（ＩＩ）の化合物から；式（ＩＩＡ）の化合物から；式（ＩＩＩ）の化合物から；または式（ＩＩＩＡ）の化合物から；式（ＩＶ）の化合物を調製することを含む。

ある実施形態において、本発明の工程は、上で開示したステップを利用して式（Ｉ）の化合物から；式（ＩＡ）の化合物から；式（ＩＩ）の化合物から；式（ＩＩＡ）の化合物から；または式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＩＩＡ）の化合物を調製することを含む。

ある実施形態において、本発明の工程は、上で開示したステップを利用して式（Ｉ）の化合物から；式（ＩＡ）の化合物から；式（ＩＩ）の化合物から；または式（ＩＩＡ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を調製することを含む。

本発明は、化合物、たとえば１−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン−シアナミドに関する場合、本発明の化合物は、ＯＲＬ１レセプターのアゴナイズを必要とする人に投与できる。投与は、経口、局所、坐剤、吸入または非経口による。

本発明はまた、化合物の製薬的に許容される塩すべてを含む。当業者は、現在請求されている化合物の酸添加塩が、各種の既知の方法を介した化合物と適切な酸との反応によって調製できることを認識するであろう。

固体形、たとえば錠剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、カプレット、顆粒剤、菱形錠およびバルク粉剤、ならびに液体形、たとえば乳剤、液剤および懸濁剤を含む各種の経口投薬形が使用できる。本発明の化合物は、単独で投与可能であり、またはこれに限定されるわけではないが、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、バインダ、崩壊剤、保存料、着色料、潤滑剤などを含む当業者に既知の、各種の製薬的に許容される担体および賦形剤と組合せることができる。

本発明の化合物は経口錠剤に包含される場合、そのような錠剤は、圧縮、粉薬錠剤化、腸溶コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング、多重圧縮または多層化できる。液体経口投薬形は、適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、着色料、および着香料を含有する、水性および非水性液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに非発泡性顆粒から再構成される液剤および/または懸濁剤を含む。本発明の化合物を非経口的に注射する場合、それらはたとえば等張性滅菌液剤の形である。あるいは本発明の化合物を吸入させる場合、それらは無水エアロゾールの形に処方できるか、または水性もしくは部分水性液剤に処方できる。

加えて、本発明の化合物を経口投薬形に含める場合、そのような投薬形が胃腸管中での化合物の即時放出を提供する、または代わりに胃腸管を通じた制御および／または持続放出を提供することが考慮される。多様な制御および／または持続放出製剤は、当業者に周知であり、本発明の製剤と共に使用することが考慮される。制御および／または持続放出は、たとえば経口投薬形にコーティングすることによって、または本発明の化合物を制御および／または持続放出マトリクスに包含させることによって提供される。

経口投薬形を処方するために使用される製薬的に許容される担体および賦形剤の具体的な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)で述べられている。固体経口投薬形を作成するための技法および組成は、Marcel Dekker, Inc.によって出版されたPharmaceutical Dosage Forms: Tablets(Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 2nd editionに述べられている。錠剤（圧縮および成形された）、カプセル（硬および軟ゼラチン）および丸剤を作成する技法および組成もRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980)に述べられている。液体経口投薬形を作成するための技法および組成はMarcel Dekker, Inc.によって出版されたPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, editors)に述べられている。

注射による非経口投与（たとえば連続輸液またボーラス注入）のために本発明の化合物が含まれる場合、非経口投与のための製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、乳剤の形であり、そのような製剤は製薬的に必要な添加剤、たとえば安定剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含む。本発明の化合物は、注射用製剤として再構成するための粉末の形でもよい。

ある実施形態において、本発明の化合物は少なくとも１つの他の治療剤と組合せて使用できる。治療剤はこれに限定されるわけではないが、μ−オピオイドアゴニスト；非オピオイド鎮痛剤；非ステロイド性抗炎症剤；Ｃｏｘ−ＩＩインヒビター；制吐薬；β−アドレナリンブロッカー；抗けいれん薬；抗うつ薬；Ｃａ２＋チャネルブロッカー；抗癌剤およびその混合物を含む。

ある実施形態において、本発明の化合物は、μ−オピオイドアゴニストと組合された製薬投薬形として調合できる。本発明の製剤に含まれるμ−オピオイドアゴニストは、これに限定されるわけではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン、トラマドール、その製薬的に許容される塩、およびその混合物を含む。

ある好ましい実施形態において、μ−オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、その製薬的に許容される塩、およびその混合物から選択される。

本発明の別の実施形態において、該医薬品は、疼痛および／または炎症の処置のためのＣｏｘ−ＩＩインヒビターおよび５−リポキシゲナーゼのインヒビターの混合物を含む。適切なＣｏｘ−ＩＩインヒビターおよび５−リポキシゲナーゼインヒビターは、その組合せと同様に、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている米国特許第６，１３６，８３９号に述べられている。Ｃｏｘ−IIインヒビターは、これに限定されるわけではないが、ロフェコキシブ（Vioxx）、セレコキシブ（Celebrex）、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブあるいはその製薬的に許容される塩、エナンチオマーまたは互変異性体を含む。

本発明の化合物は、投薬形において非オピオイド鎮痛剤、たとえばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルビフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカム、その製薬的に許容される塩、およびその混合物を含む非ステロイド性抗炎症剤と組合せることもできる。本発明の投薬形に含まれる他の適切な非オピオイド鎮痛剤は、以下の、鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬の非制限的な化学クラス：アスピリン、ナトリウムサリチラート、コリンマグネシウムトリサリチラート、サルサラート、ジフルニサール、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノンを含む。本発明で利用される医薬品に含まれるＮＳＡＩＤのさらに詳細な例については、Paul A. Insel Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon, Eds., Ninth Edition, 1996)、およびGlen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Anit-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy VolII, 1196-1221 (A. R. Gennaro, Ed.19th Ed. 1995)を参照されたい。

ある実施形態において、本発明の化合物は、片頭痛剤と組合せた製薬投薬形で処方できる。片頭痛剤は、これに限定されるわけではないが、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン、およびその混合物を含む。

他の治療剤は、潜在的な副作用を低減するためのアジュバント、たとえば制吐剤でありうる。適切な制吐剤は、これに限定されるわけではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノイチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジイル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその混合物を含む。

ある実施形態において、本発明の化合物は、β−アドレナリンブロッカーと組合せた製薬投薬形で処方できる。適切なβ−アドレナリンブロッカーは、これに限定されるわけではないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボル（amosulabol）、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリンヒドロクロライド、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールを含む。

ある実施形態において、本発明の化合物は、抗けいれん薬と組合せた製薬投薬形で処方できる。適切な抗けいれん薬は、これに限定されるわけではないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニラートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン（pregabaline）、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニスアミドを含む。

ある実施形態において、本発明の化合物は、抗うつ薬と組合せた製薬投薬形で処方できる。適切な抗うつ薬は、これに限定されるわけではないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジンヒドロクロライド、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール（pyrisuccideanol）、リタンセリン、ロキシンドール、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン（thozalinone）、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファクシン、ビロキサジン、およびジメリジンを含む。

ある実施形態において、本発明の化合物は、Ｃａ２＋チャネルブロッカーと組合せた製薬投薬形で処方できる。適切なＣａ２＋チャネルブロッカーは、これに限定されるわけではないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンを含む。

ある実施形態において、本発明の化合物は、抗癌剤と組合せた製薬投薬形で処方できる。適切な抗癌剤は、これに限定されるわけではないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾールヒドロクロライド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ambomycin）、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ（azetepa）、アゾトマイシン（azotomycin）、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロライド、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシンサルフェート、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン（carubicin）ヒドロクロライド、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン（cirolemycin）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクォン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロライド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトレート、ドロモスタノロンプロピオネート、ズアゾマイシン（duazomycin）、エダトレキサート、エフロルニチンヒドロクロライド、エルサミトルシン（elsamitrucin）、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシンヒドロクロライド、エルブロゾール（erbulozole）、エソルビシンヒドロクロライド、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェートナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドホスフェート、エトプリン、ファドロゾールヒドロクロライド、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロライド、ヒドロキシウレア、イダルビシンヒドロクロライド、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカンヒドロクロライド、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテート、リアロゾールヒドロクロライド、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロンヒドロクロライド、マソプロコル、メイタンシン、メクロルエタミンヒドロクロライド、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル（mitosper）、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロライド、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンサルフェート、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロンヒドロクロライド、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロライド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロライド、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴールヒドロクロライド、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロキシクロリド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、テロキサントロンヒドロクロライド、テモポルフィン、テニポシド、テルオキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトレート、トレストロンアセテート、トリシリビンホスフェート、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロネート、トリプトレリン、ツブロゾールヒドロクロライド、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチンサルフェート、ビンデシン、ビンデシンサルフェート、ビネピジン（vinepidine）サルフェート、ビングリシネートサルフェート、ビンロイロシン（vinleurosine）サルフェート、ビノレルビンタートレート、ビンロシジン（vinrosidine）サルフェート、ビンゾリジン（vinzolidine）サルフェート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロライドを含む。他の抗癌剤は、これに限定されるわけではないが：２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成インヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレシン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似物質；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似物質；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似物質；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシンヒドロクロライド；ホルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１レセプターインヒビター；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドクソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似物質；親油性ジサッカライドペプチド；親油性プラチナ化合物；リッソクリンアミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテニウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコル；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似物質；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多発性腫瘍抑制剤１−ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似物質；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ぺリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；ピロカルピンヒドロクロライド；ピラルビシン
；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベータインヒビター；プラチナ錯体；プラチナ化合物；プラチナ−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；プロテインＡベース免疫調節因子；プロテインキナーゼＣインヒビター；プロテインキナーゼＣインヒビター、微藻；プロテインチロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドオキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；レテリプチンデメチル化；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（saintopin）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティックス；セムスチン；老化由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド；情報伝達インヒビター；情報伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合プロテイン；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分割インヒビター；スチピアミド（stipiamide）；ストロメリシンインヒビター；スルフィノシン（sulfinosine）；超活性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグルカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファシン；チモポイエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳インヒビター；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；チルホスチン；ＵＢＣインヒビター；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーを含む。

本発明の化合物および他の治療剤は付加的に、さらに好ましくは相乗的に作用できる。好ましい実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、同じ組成物の一部であるか、または本発明の化合物を含むものとは別の組成物中にある別の治療剤の投与と同時に投与される。

別の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、他の治療剤の投与の前または後に投与される。

本発明の化合物は、たとえば経口、非経口または局所経路で哺乳類に投与されるときに、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇ患者体重、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１回または分割用量として投与できる。しかしながら、特に処置される対象の体重および健康状態（たとえば肝および腎機能）、処置される苦痛、症状の重症度、投与経路、投薬間隔の頻度、有害な副作用の存在、および利用された特定の化合物に応じて変更が必然的に行われるであろう。

１−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン−シアナミドおよび２−［２−シアノイミノ−３−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミドの調製
１−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムヨージド（２）

１−ベンジル−４−ピペリドン（１００ｇ、５２８ｍｍｏｌ）をアセトン（６００ｍＬ）に溶解させた。ヨードメタン（３２．９ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した混合物を濾過して、固体をエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて所望の生成物（１３１ｇ、７５％）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）δ７．６０（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ）。
１−シクロオクチル−ピペリジン−４−オン（３）

シクロオクチルアミン（２３．８ｍＬ、１７７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３．６８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を還流させた。１−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムヨージド（８７．６ｇ、２６４．４ｍｍｏｌ）を水：エタノール（１２０ｍＬ：２８０ｍＬ）の沸騰溶液に溶解させ、溶液を３０分間に渡ってゆっくり添加した。生じた溶液を還流下でさらに１時間撹拌した。冷却混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残留物を０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１Ｌ）およびエーテル（１Ｌ）で分配した。有機相を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で乾燥するまで蒸発させて、黄色油が残った。エーテルで溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物（２４．５ｇ、６６％）を薄黄色油として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂、エーテル）Ｒｆ＝０．６０（Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆの試薬）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，１３Ｈ）。
Ｎ−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（４）

１，２−フェニレンジアミン（１２．４ｇ、１１４．６５ｍｍｏｌ）および１−シクロオクチル−ピペリジン−４−オン（８．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解させた。酢酸（３ｍＬ）を、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２．１４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残留物をエーテル（５００ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で分配した。有機相を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で乾燥するまで蒸発させ、オレンジ色粘性物質が残った。酢酸エチル（２Ｌ）、続いて酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物４（９．３ｇ、８１％）を薄オレンジ色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｂｓ，１Ｈ），３．２（ｂｓ，２Ｈ），２．８（ｂｄ，２Ｈ），２．６０（ｂｔ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），２．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．８０−１．４０（ｍ，１５Ｈ）。
１−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン−シアナミド（５）

トリアミン４（９．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。ジフェニルシアノカーボンイミダート（８．２５ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を濾過して中間体シアノイミダート（１０．８ｇ）を得た。これを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中に懸濁させて、環流下で６時間加熱した。冷却した混合物を乾燥するまで蒸発させて、薄黄色固体が残った。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で粉砕して、所望の生成物（６．５ｇ、５９％）を白色固体として得た。

あるいは反応を１つの容器にてアセトニトリル中で３〜４日間、還流下で行って、中間体シアノイミダートを単離する必要をなくすことができる。この手順により、匹敵する収量が得られるが、得られる粗生成物は純度が低く、上述した第１の方法よりも精製に多大な労力を必要とする。

ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）δ７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｔ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．３７（ｍ，１６Ｈ）。
２−［２−シアノイミノ−３−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド（６）

ベンズイミダゾール５（１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させ、窒素下で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中９５％分散物、１１８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を３０分間撹拌して、透明溶液を得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモアセトアミド（６４７ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温まで加温し、次に一晩撹拌しながら５０℃まで加熱した。冷却した混合物を水（５００ｍＬ）に注入して、濾過し、固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物６（１．２３ｇ、７０％）をオフホワイト固体として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃，２００：１０：１）Ｒｆ＝０．２４（ＵＶまたはＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆの試薬）。

ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｔ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．３７（ｍ，１５Ｈ）。
（６）のスルファミン酸塩の調製

遊離塩基（１．２３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、水（３ｍＬ）中のスルファミン酸（２９２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加した。混合物を１時間撹拌して、次に濾過し、真空中で乾燥させて、Ｖ１１２７４７のスルファミン酸塩（１．４ｇ、９２％）を薄黄色固体として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃，２００：１０：１）Ｒｆ＝０．２０（ＵＶまたはＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆの試薬）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５（ｂｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｂｔ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，１２Ｈ）。

１−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン−シアナミドおよび２−［２−シアノイミノ−３−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミドの調製
１，１−ジメチル−４−オキソ−ピペリジニウムメチルサルフェート（２）

Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１０７ｍＬ、０．９４５ｍｏｌ）をアセトン（１，０００ｍＬ）に溶解させ、機械撹拌しながら０℃まで冷却した。硫酸ジメチル（９０ｍＬ）を滴加して、生じた重い白色沈殿を３時間撹拌した。混合物を濾過して、生じた固体をアセトン（５００ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得て、真空中で４０℃にて乾燥させて、表題化合物を得た（２２３ｇ、９８．７％）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
Ｎ−シクロオクチル−４−ピペリドン（３）

シクロオクチルアミン（２５．２５ｇ、１９８．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。水（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．９２５ｇ、２０．８９５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を還流させた。エタノール：水（２：１、３００ｍＬ）中の１，１−ジメチル−４−オキソ−ピペリジニウムメチルサルフェート（５０ｇ、２０８．９５ｍｍｏｌ）を１．５時間に渡って均圧滴下漏斗を使用して滴加し、生じたオレンジ色溶液をさらに１時間撹拌した。冷却した溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残留物をヘキサン（１，０００ｍＬ）および塩水（１，０００ｍＬ）間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で乾燥するまで蒸発させると、オレンジ色油が残った（３０ｇ、６９％）。¹ＨＮＭＲは、この物質が小さい不純物ピークを持ち、＞９０％純粋であることを示している。油を１ｔｏｒｒ（１１４〜１１６℃）にてｖｉｇｒｅａｕｘカラムを使用して真空蒸留し、表題化合物を無色油として得た（２５．１ｇ、５７％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂，エーテル）Ｒ．ｆ．＝０．６０検出Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆの試薬。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８０−１．４３（ｍ，１４Ｈ）。

本反応の収率は、インシチューで生成された反応性エノン中間体の量を最小限にするために、ピペリジニウム塩の添加速度を低下させることによって改善できる。加えて、蒸留の間に生成物の多少の分解が観察され、このことはより良好な真空（０．５ｔｏｒｒまたはそれ以下）を使用することによって、したがって蒸留温度を低下させることによって低減される。
Ｎ−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（４）

ｏ−フェニレンジアミン（５．１７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロオクチル−４−ピペリドン（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた。酢酸（４．３ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５時間撹拌した。オレンジ色溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）間で分配して、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）によってさらに抽出し、合せた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で乾燥するまで蒸発させると、オレンジ色粘性物質が残った。これを無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させて、無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）による水素化アルミニウムリチウム（３．６ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）の懸濁物に均圧滴下漏斗を介して０℃にて添加した。次に混合物を室温まで加温し、次に６時間に渡って撹拌しながら５０℃まで静かに加温した。混合物を０℃まで再冷却して、１０％テトラヒドロフラン水溶液（１００ｍＬ）の、続いて１Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）の添加によって反応停止させた。混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させると、オレンジ色粘性物質が残った。これをヘキサン：トルエン（１：１）（約１５０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃（氷−アセトン）にて撹拌しながらゆっくりと結晶化させた。混合物を濾過して、表題化合物（７．５ｇ、５２％）を白色固体として得た。残留物をフラッシュシリカ（ＭｅｒｃｋＳｉＯ₂，９３８５）によってクロマトグラフにかけ、酢酸エチル（３ｘカラム長）によって、続いて酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）によって溶出させて、さらに表題化合物を得た（３．０ｇ、２１％）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｂｓ，１Ｈ），３．２（ｂｓ，２Ｈ），２．８（ｂｄ，２Ｈ），２．６０（ｂｔ，１Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．８０−１．４０（ｍ，１５Ｈ）。

すべてのｏ−フェニレンジアミンが第１のステップで消耗されることが重要であり、それはＮ−シクロオクチル−４−ピペリドンのわずかに過剰（１．０５当量）の添加によって達成される。このことはジアミンの再結晶を容易にする。再結晶は、シクロヘキサンにおいてより良好に作用する。ワークアップに使用した酢酸エチルをエーテルで置換した；トルエンを使用して、水素化アルミニウムリチウムの添加前に乾燥するまで共沸させることが適切であり、それにより溶媒を完全に除去する必要がなくなる。
１−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデン−シアナミド（５）

Ｎ−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１０．０ｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）をジフェニルシアノカーボンイミダート（８．６９ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）による溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、混合物を室温にて１時間撹拌して、次に１００℃まで４時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、残留物をアセトニトリル（２００ｍＬ）と共に氷水冷却して１時間撹拌し、濾過および乾燥させて、表題化合物（８．４ｇ、７３％）を鈍黄色固体として得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｔ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．３７（ｍ，１４Ｈ）。
２−［２−シアノイミノ−３−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド（６）

１−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデン−シアナミド（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で懸濁させた。炭酸カリウム（０．４７７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を、続いて２−ブロモアセトアミド（０．３９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて１時間、次に４５℃にて２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（２５ｍＬ）で希釈して、濾過した。固体を冷アセトン（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た（１．０６ｇ、９１％）。静置すると、濾液がさらに沈殿を生じ、これを濾過して、表題化合物の第２の収量を得た（０．０６ｇ、５％）。ＴＬＣＳｉＯ₂（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃，２００：１０：１）Ｒ．ｆ．＝０．２４、検出ＵＶ、Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆの試薬。

ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｔ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．３７（ｍ，１４Ｈ）。
２−［２−シアノイミノ−３−（１−シクロオクチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミドスルファメート（６Ｓ）

遊離塩基（９．２ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）を撹拌および加熱しながらメタノール（１，０００ｍＬ）に溶解させた。沸騰水（１０ｍＬ）中のスルファミン酸（２．１９ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）を添加して、透明溶液を生成させた。混合物を真空中で約２００ｍＬまで濃縮し、冷凍庫に一晩放置して、ゆっくり結晶化させた。混合物を濾過して、表題化合物（１０．５ｇ、９２％）を綿毛状白色針状結晶として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール：アンモニア、２００：１０：１）Ｒ．ｆ．＝０．２０検出ＵＶ、Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆの試薬。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５（ｂｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｂｔ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７２９ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，１２Ｈ）。

Ｎ−シクロオクチル−ピペリドンの調製

４−ブロモメチル安息香酸（１００グラム、９７％、０．４５ｍｏｌ）のアセトン３Ｌによる室温の溶液にＮ−メチルピペリドン（４４グラム、０．４５ｍｏｌ）のアセトン５０ｍｌによる溶液を攪拌して添加した。添加後、体積をアセトンの添加により３．５Ｌに調整した。透明な淡黄色溶液を室温にて撹拌した。２０分以内に溶液が濁った。１時間以内に多少の沈殿が観察され、撹拌を停止して、混合物を撹拌せずに室温にて１６時間放置した。白色沈殿をブフナー漏斗による濾過によって回収した。固体をアセトン、次にヘキサンでさらに洗浄した。次に白色固体をガラス皿内で１時間に渡って撹拌しながら穏やかに加熱すると、自由流動ｓｈｉｔｅ固体が生じた。母液はさらなる生成物を与え、前と同様に乾燥させた。重量が変化せず安定するまで記録した。

第１のバッチ：１２９グラム；第２のバッチ：１０グラム；第３のバッチ：３グラム。総収率：９１％

表題化合物への変換

２ＬＲＢフラスコに第４級塩（２０．２グラム、５８．４ｍｍｏｌ）を添加し、蒸留水５６０ｍｌの添加を続けた。混合物にシクロオクチルアミン（７．３５５３グラム、９７％、５６．２ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍｌによる室温の溶液を添加し、さらにエタノール２６０ｍｌを添加して、生じた混合物を室温にて１０分間撹拌して、透明溶液を生成させた。次にこの溶液にＮａＯＨ（２．６９９グラム、９７％、６５．４ｍｍｏｌ）を添加して、ＲＢフラスコに水冷凝縮器を装備して、７０〜８０℃の油浴で４時間加熱した。反応混合物４０℃の水浴を備えたロータリー・エバポレーターで２５０ｍｌ（元の体積の＜１／３）まで濃縮した。水相をヘキサン４００ｍｌで抽出した。ヘキサン部分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液１５０ｍｌ、続いて塩水１５０ｍｌで洗浄した。合せた水性洗浄液のＬＣＭＳは生成物ピークを示さず、それゆえ洗浄液は反応混合物と合せなかった。また反応混合物のＬＣＭＳは、第１のヘキサン抽出後に非常に小さい生成物ピークが残っていることを示している。それにもかかわらず、同じ体積のヘキサンを用いたさらに２回の抽出を行い、塩水１５０ｍｌによる洗浄を続けた。合せたヘキサン部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、４０℃の水浴温度にてロータリー・エバポレーターで濃縮して、純化合物８．００６９グラム（６８％）を得た。

Claims

式（Ｖ）：
の化合物を合成する工程であって：
式（ＩＶ）：
の化合物を（Ａ）（Ａ₁）−シアノカーボンイミダート（式中、ＡおよびＡ₁は、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルから独立して選択される）と反応させて式（Ｖ）の化合物を生成することを含み；
Ｒが、Ｚ−Ｒ１であり、
Ｚが、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−から成る群より選択され、炭素および／または窒素原子は非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基によって置換され；
Ｒ₁が、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、ＮＨ₂ＳＯ₂−、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル−、単環、２環または３環アリールあるいはヘテロアリール環、ヘテロ単環、ヘテロ２環系、および式（ＸＩ）
（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂から成る群より独立して選択され；Ｒ₁の前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、またはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され、前記フェニル、ベンジル、およびベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ−、およびシアノから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換される）のスピロ環系から成る群より選択され；前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環、２環または３環アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環、ヘテロ２環系、または式（ＸＩ）のスピロ環系は、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニルオキシまたはベンジルオキシは、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、およびシアノから成る群より選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され；
Ｖ₁が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選択され；
Ｗ₁が、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、またはジＣ_1-4アルキルアミノ−である；
工程。
式（ＩＩＩ）：
の化合物に１，２−フェニレンジアミン、酸および還元剤を用いた還元アミノ化を受けさせて式（ＩＶ）の化合物を生成することによって、式（ＩＶ）の化合物が生成される、請求項１に記載の工程。
式（ＩＩＩ）：
の化合物に１，２−フェニレンジアミンおよび酸を用いたアミノ化を受けさせて式（ＩＩＩＡ）：
の化合物を生成させることと；
還元剤を用いて（ＩＩＩＡ）の化合物を還元して式（ＩＶ）の化合物を生成することと；
によって、式（ＩＶ）の化合物が生成される、請求項１に記載の工程。
式（ＩＩ）：
の化合物をＲ−アミンと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を生成することによって、式（ＩＩＩ）の化合物が生成され；
Ｂがメチル、エチルおよびプロピルから成る群より選択される；
請求項２または３に記載の工程。
式（ＩＩＡ）：
の化合物をＲ−アミンと反応させて式ＩＩＩの化合物を生成することによって、式（ＩＩＩ）の化合物が生成され；
ＣおよびＣ₁がメチル、エチルおよびプロピルから成る群より独立して選択される；
請求項２または３に記載の工程。
式（Ｉ）：
の化合物をＣ_1-3アルキル−ハロゲンと反応させて式（ＩＩ）の化合物を生成することにより、式（ＩＩ）の化合物が生成される；
請求項４に記載の工程。
式（ＩＡ）：
の化合物をベンジル−ハロゲンと反応させて式IIの化合物を生成することにより、式（ＩＩ）の化合物が生成される；
請求項４に記載の工程。
式（ＩＡ）：
の化合物を（Ｃ）（Ｃ₁）サルフェートと反応させて式（ＩＩＡ）の化合物を生成することにより、式（ＩＩＡ）の化合物が生成される；
請求項４に記載の工程。
式（Ｖ）の化合物をＤ−ハロゲンと反応させて式（ＶＩ）：
の化合物を生成することをさらに含み、
式中、Ｄが、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_1-10アルキル、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_3-12シクロアルキル、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_1-10アルコキシ、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ_1-4アルキル、６員ヘテロ環、６員ヘテロ芳香環、６員ヘテロ環Ｃ_1-4アルキル−、６員ヘテロ芳香環Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、場合によりオキソまたはチオによって置換された５員ヘテロ環、５員ヘテロ芳香環、場合によりオキソまたはチオによって置換された５員ヘテロ環Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香環Ｃ_1-4アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁および場合により１〜３個の低級アルキルによって置換された５員ヘテロ芳香環から成る群より選択され；
Ｖ₁が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選択され；
Ｗ₁が、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−である；
各Ｖ₁およびＷ₁が同じまたは異なっている；
請求項１に記載の工程。
Ｒ１がＣ_1-10アルキルおよびＣ_3-12シクロアルキルから成る群より選択される、請求項１に記載の工程。
Ｒがシクロオクチルである、請求項１に記載の工程。
ＡおよびＡ₁がどちらもフェニルである、請求項１に記載の工程。
反応が溶媒中で実施される、請求項１に記載の工程。
溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはその混合物より選択される、請求項１３に記載の工程。
反応が約５０℃〜約１２５℃または約７５℃〜約１２５℃または約１００℃の温度にて実施される、請求項１に記載の工程。
反応の一部が周囲温度にて実施される、請求項１５に記載の工程。
中間体シアノイミダートを単離することを含む、請求項１に記載の工程。
式（Ｖ）の化合物をアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはその混合物中でのワンポット反応で調製することを含む、請求項１７に記載の工程。
還元アミノ化が適切な溶媒中で実施される、請求項２に記載の工程。
溶媒がジクロロエタン、テトラヒドロフラン、またはその混合物である、請求項１９に記載の工程。
酸が酢酸、プロピオン酸、パラトルエンスルホン酸、またはその混合物である、請求項２に記載の工程。
還元剤がトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、アセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウムおよびその組合せから成る群より選択される、請求項２２に記載の工程。
還元剤が水素化アルミニウムリチウムである、請求項２３に記載の工程。
還元アミノ化が周囲温度にて実施される、請求項２に記載の工程。
アミノ化が溶媒中で実施される、請求項３に記載の工程。
溶媒がジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはその混合物である、請求項２５に記載の工程。
酸が酢酸、プロピオン酸、パラトルエンスルホン酸、またはその混合物である、請求項３に記載の工程。
式（ＩＩＩＡ）の化合物が回収される、請求項３に記載の工程。
式（ＩＩＩＡ）の化合物が粘性物質として回収される、請求項２８に記載の工程。
式（ＩＩＩＡ）の回収された化合物が溶媒に溶解され、還元剤によって還元される、請求項２８に記載の工程。
還元剤がトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、アセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウムおよびその組合せから成る群より選択される、請求項３０に記載の工程。
還元剤が水素化アルミニウムリチウムである、請求項３１に記載の工程。
還元が約１０℃未満の温度で開始され、約３０℃〜約７０℃の温度まで上昇される、請求項３に記載の工程。
化合物（ＩＩＩ）を生成する反応が溶媒中で実施される、請求項４または５に記載の工程。
溶媒がアルコール、水またはその混合物である、請求項３４に記載の工程。
溶媒がエタノールおよび水である、請求項３５に記載の工程。
反応が還流条件下で実施される、請求項３４に記載の工程。
Ｃ_1-3アルキル−ハロゲンがヨードメタンである、請求項６に記載の工程。
反応が溶媒中で実施される、請求項６に記載の工程。
溶媒がアセトン、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびその混合物から選択される、請求項３９に記載の工程。
反応が還流条件下で実施される、請求項３９に記載の工程。
ハロゲンがブロミドである、請求項７に記載の工程。
反応が溶媒中で実施される、請求項７に記載の工程。
溶媒がアセトン、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびその混合物から選択される、請求項４３に記載の工程。
反応が還流条件下で実施される、請求項４３に記載の工程。
ＣおよびＣ₁がどちらもメチルである、請求項８に記載の工程。
反応が溶媒中で実施される、請求項８に記載の工程。
溶媒がアセトン、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびその混合物から選択される、請求項４７に記載の工程。
（Ｃ）（Ｃ₁）サルフェートの添加前に、式（ＩＡ）の化合物および溶媒が１０℃未満の温度まで冷却される、請求項４７に記載の工程。
Ｄ−ハロゲンのＤが−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂である、請求項９に記載の工程。
Ｄ−ハロゲンのハロゲンがブロミドである、請求項９に記載の工程。
反応が溶媒中で実施される、請求項９に記載の工程。
溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはその混合物である、請求項５２に記載の工程。
反応が周囲温度にて開始され、約５０℃またはそれ未満の温度まで上昇される、請求項５２に記載の工程。
式（Ｖ）の化合物を製薬的に許容される酸添加塩に変換することをさらに含む、請求項１に記載の工程。
式（ＶＩ）の化合物を製薬的に許容される酸添加塩に変換することをさらに含む、請求項９に記載の工程。
化合物：
またはその塩。
請求項５７に記載の化合物およびその製薬的に許容される担体を含む製薬組成物。
その必要のある患者に請求項５７に記載の化合物の有効量を投与することを含む、疼痛を処置する方法。
その必要のある患者に請求項５７に記載の化合物の有効量を投与してＯＲＬ１レセプターをアゴナイズすることを含む、ＯＲＬ１レセプターからの薬理学的反応を調節する方法。
化合物：
Ｒがシクロオクチルである、請求項２に記載の工程。
Ｒがシクロオクチルである、請求項３に記載の工程。
Ｒ−アミンにおけるＲがシクロオクチルである、請求項４に記載の工程。
Ｒ−アミンにおけるＲがシクロオクチルである、請求項５に記載の工程。
Ｚが結合であり、Ｒ₁がシクロオクチルである、請求項９に記載の工程。
式（Ｖ）：
の化合物を合成する工程であって：
式（ＩＶ）：
の化合物を（Ａ）（Ａ₁）−シアノカーボンイミダートと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成することを含み；
ＡおよびＡ₁がメチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルから独立して選択され；
Ｒがシクロオクチルである；
工程。
式（ＩＩＩ）：
の化合物に１，２−フェニレンジアミン、酸および還元剤を用いた還元アミノ化を受けさせて式（ＩＶ）の化合物を生成することによって、式（ＩＶ）の化合物が生成される、請求項１に記載の工程。
式（ＩＩＩ）：
の化合物に１，２−フェニレンジアミンおよび酸を用いたアミノ化を受けさせて式（ＩＩＩＡ）：
の化合物を生成することと；
（ＩＩＩＡ）の化合物を還元剤によって還元して式（ＩＶ）の化合物を生成することと；
によって化合物（ＩＶ）の化合物が生成される、請求項１に記載の工程。
式（ＩＩ）：
の化合物をＲ−アミンと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を生成させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物が生成され；
Ｂがメチル、エチルおよびプロピルから成る群より選択される；
請求項２または３に記載の工程。
式（ＩＩＡ）：
の化合物をＲ−アミンと反応させて式ＩＩＩの化合物を生成させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物が生成され；
ＣおよびＣ₁がメチル、エチルおよびプロピルから成る群より独立して選択される；
請求項２または３に記載の工程。
式（Ｉ）：
の化合物をＣ_1-3アルキル−ハロゲンと反応させて式（ＩＩ）の化合物を生成することによって、式（ＩＩ）の化合物が生成される、請求項４に記載の工程。
式（ＩＡ）：
の化合物をベンジル−ハロゲンと反応させて式ＩＩの化合物を生成することによって、式（ＩＩ）の化合物が生成される、請求項４に記載の工程。
式（ＩＡ）：
の化合物を（Ｃ）（Ｃ₁）サルフェートと反応させて式（ＩＩＡ）の化合物を生成することによって、式（ＩＩＡ）の化合物が生成される、請求項４に記載の工程。
式（Ｖ）の化合物をＤ−ハロゲンと反応させて、式（ＶＩ）：
（式中、ＤはＣＨ₂ＣＯＮＨ₂である）
の化合物を生成することをさらに含む、請求項１に記載の工程。
式（ＩＩＢ）：
の化合物をＲ−アミンと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を生成することによって、式（ＩＩＩ）の化合物が生成され；
Ｂがメチル、エチルおよびプロピルから成る群より選択され；
ＱがＣＯＯＨ、またはエステル基から成る群より選択される構成要素であり；
ｎが１〜３の整数である；
請求項２または３の工程。