KR100967171B1 - Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법 - Google Patents

Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100967171B1
KR100967171B1 KR1020070137942A KR20070137942A KR100967171B1 KR 100967171 B1 KR100967171 B1 KR 100967171B1 KR 1020070137942 A KR1020070137942 A KR 1020070137942A KR 20070137942 A KR20070137942 A KR 20070137942A KR 100967171 B1 KR100967171 B1 KR 100967171B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
aryl
unsubstituted
halogen
compound
Prior art date
Application number
KR1020070137942A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090070066A (ko
Inventor
박승범
이승찬
Original Assignee
재단법인서울대학교산학협력재단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인서울대학교산학협력재단 filed Critical 재단법인서울대학교산학협력재단
Priority to KR1020070137942A priority Critical patent/KR100967171B1/ko
Publication of KR20090070066A publication Critical patent/KR20090070066A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100967171B1 publication Critical patent/KR100967171B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 N-아실이미늄 이온 고리화에 의해 상기 Δ5-2-옥소피페라진 유도체를 고효율 및 고순도로 합성하는 고체상 합성 방법에 관한 것이다.
Δ5-2-옥소피페라진, 유도체, 고체상 합성

Description

Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법{Δ5-2-OXOPIPERAZINE DERIVATIVES AND SOLID-PHASE SYNTHESIS THEREOF}
본 발명은 N-아실이미늄 이온 고리화에 의해 Δ5-2-옥소피페라진 유도체를 고효율 및 고순도로 합성하는 고체상 합성 방법에 관한 것으로, 상세하게는 인 시투(in situ) 이미늄 형성에 이은, 연속 산성 분해적 절단 조건 하에서의 재배열을 주요 단계로 하여 안정된 고리화 엔아미드, 즉 불포화 옥소피페라진 구조적 모티프를 산출할 수 있는, Δ5-2-옥소피페라진 유도체의 고체상 합성 방법 및 이에 의한 Δ5-2-옥소피페라진 유도체에 관한 것이다.
고전 유기합성 화학은 천연물 전합성 (Target oriented synthesis)의 발전과 함께 발전해왔다. 많은 유기화학자들은 다양한 천연물의 합성을 통해 여러 새로운 반응들을 개발, 발전시켰다. 이러한 천연물 전합성은 특정 천연물이라는 목표를 정한 후에 이를 합성해나가는 방법이기 때문에 만들어진 화합물은 화합물 구조 공간상에서 보면 하나의 점으로 표현될 수 있다. 따라서 화합물의 다양성의 측면에서 보면 매우 제한적이라고 할 수 있다.
그리하여, 이렇게 만들어진 화합물의 특정 화학적 물성을 개량하여 보다 강한 생리활성을 띠는 화합물을 찾고자 하는 노력으로부터 조합화학 합성 (combinatorial chemical synthesis)이 고안, 개발되게 되었다.
조합화학 합성 (combinatorial chemical synthesis)은 신물질 개발의 새로운 합성기술로서, 기존의 고전적인 유기합성기술이 한번의 반응으로 한 개의 화합물을 합성하는데 반하여, 조합화학 합성기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하거나, 다단계의 합성공정을 자동화할 수 있는 고효율 화학물질 합성법이라고 할 수 있다. 이러한 조합화학 합성의 도입으로 인하여 새로운 구조의 생물학적 유효화합물 (hit compound) 및 선도물질　 (lead compound)의 탐색과 이의 구조 및 활성을 최적화하는 것이 용이해졌다.　 조합화학 합성 (combinatorial chemical synthesis)은 의약화학에서 주로 연구되는 방법으로서, 특히 구조-활성 상관관계 (structural-Activity Relationship)의 연구에 많은 기여를 하였고, 특정 골격구조에서 여러 치환 반응 등을 통해 화합물의 다양성을 확보할 수 있었다.
일반적으로, 조합화학(Combinatorial Chemistry)의 라이브러리들은 단순히 분자들의 집합체이다. 이러한 라이브러리들은 라이브러리 내의 화학종에 의해서뿐만 아니라, 라이브러리의 구성원(members)들을 생성하거나 어느 구성원이 관심있는 생물학적 표적과 상호 반응하는지를 식별하기 위하여 사용하는 방법에 의해 다양해진다. 이 분야에서 라이브러리를 생성하고 이를 스크리닝 하는 방법은 이미 상당히 다양하고 복잡해져 있다. 예를 들면, 다양한 조합화학의 라이브러리에 관한 최근의 논문들에서는 표지되거나 표지되지 않은 라이브러리의 구성원 모두의 사용을 포함하여 (Janda, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 91:10779~10785, 1994), 많은 기술을 밝히고 있다 (Dolle, J. Com . Chem .,2(3):383-433, 2000).
조합화학은 용액상(solution phase)과 고체상(solid phase) 모두 가능하나, 1963년 메리필드 레진(Merrifield Resin) 이후 고전적인 용액상에서만 반응시킨 것과는 완전히 다른 새로운 화학이 가능해진 것이 조합화학을 빠르게 발전시키게 된 밑바탕이 되었다. 그 후 왕(Wang) 등 많은 연구자에 의하여 새로운 레진이 많이 만들어지면서 고체상 화학 반응은 더욱 더 발전의 전기를 마련하였다. 물론 초창기의 고체상 합성은 펩티드와 올리고뉴클레오티드 합성에 집중되었으나, 점차 고체상 합성법은 조합 라이브러리(combinatorial library)를 생성하는데 일반적이고 가장 효과적인 수단으로 이용되었다. 합성이 고체상에서 이루어질 때는 많은 물질의 동시 합성을 촉진시킴과 동시에 용매(solvent)와 과량으로 사용한 시약들을 단지 여과함으로써 쉽게 씻어낼 수 있음으로 고전적인 용액상에서의 반응보다 훨씬 쉽고 빠르게 많은 물질을 제조할 수 있었다. 이와 같은 역사적 배경을 바탕으로 하여 조합화학은 빠른 속도로 발전하게 되었다.
화합물 라이브러리는 초고속 활성검색법(HTS; high throughput screening)과 더불어 신약개발 초기단계에서 선도물질을 신속히 발굴할 수 있는 기본요소가 된다. 따라서 고효율 합성방법인 조합화학기술을 이용한 독창적이고, 약물물성을 갖는 화합물 라이브러리의 구축연구는 신약 선도물질 발굴의 확률을 높이기 위한 매우 중요한 기반연구 분야라고 할 수 있다.
요컨대, 조합화학 합성은 신물질 및 신소재 개발의 새로운 합성기술분야로 서, 기존의 고전적인 유기합성이 한번에 한 반응으로 하나의 화합물을 합성하는데 반하여, 조합화학 합성 기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하거나, 다단계의 합성 공정을 자동화할 수 있는 고효율 화학물질 합성법이라 할 수 있다. 또한 조합화학 합성기술은 대부분이 고체 지지체 상에서 반응공정이 수행되므로 연속적인 다단계반응 및 반응공정의 자동화가 가능하고 생성물의 분리 정제 공정이 매우 간단하므로 고효율 대량검정이 가능하다는 장점이 있다.
이와 같이, 조합화학 합성기술이 기존 합성기술의 비경제성 및 비효율성을 극복시킨 새로운 합성법이지만, 이를 유기합성분야에 쉽게 적용할 수 없었다. 그 대표적인 이유 중 하나가 고체 지지체상 화학반응이 대부분의 반응시약을 과량 사용하기 때문에 경우에 따라서는 원하지 않는 부반응을 일으키는 것과, 선택 사용되는 고체 지지체의 물리적 특성에 따라 사용할 수 있는 용매의 제한성으로 인하여 반응조건의 선택폭이 극히 좁다는 것이다. 따라서 고체상 합성을 이용한 화합물 라이브러리의 합성은, 적절한 고체상 지지체의 선택과 고체상에 적용 가능한 화학적 반응 및 부반응을 최소화할 수 있는 적절한 반응 조건의 확립이 중요한 요건이라 할 수 있다.
이와 같이, 조합화학의 중요한 장점에도 불구하고 어떤 구조의 화합물 라이브러리를 만드느냐의 문제는 신약개발의 입장에서 볼 때 매우 중요한 요소가 된다. 또한, 유기화학적 측면에서 구조적, 화학적 흥미보다는 목적 화합물의 생물학적 활성이 매우 중요한데 대부분 시장에 출시된 약물들이 천연물에서 유래된 것이 많은 것은 이러한 필요성을 충분히 채워줄 수 있기 때문이다. 이러한 천연물 모사체 화 합물은 단편적으로 신약개발을 위한 목적뿐만 아니라 기초 과학적 측면에서도 화학생물학의 발전에 기여할 수 있는 여지(Boldi, A. M. Curr . Opin . Chem . Biol . 2004, 8, 281)가 있다는 것은 이미 널리 알려진 바, 실용적 측면에서 화합물 라이브러리 구축의 당위성은 충분하다고 생각된다.
피페라진, 디케토피페라진, 및 피페라지논은 중요한 약리작용단(pharmacophore)으로서, 신규한 생체활성(bioactive) 소분자를 탐지하기 위한 펩티도미메틱(peptidomimetic) 모이어티로서 사용된다. 펩티드를, 배좌 한정된(conformationally restricted) 펩티드 유사체(analog)로 변형(transformation)시키는 것은, 일반적으로 단백질 수용체를 표적으로 하는 비펩티드(non-peptide) 리간드를 고안하기 위한 접근법으로 인정된다. 펩티딜-프롤릴 이성화효소 억제제(peptidyl-prolyl isomerase inhibitor), 키마아제 억제제(chymase inhibitor), 물질 P 길항제(substance P antagonist), 브래디키닌 수용체 길항제(bradykinin receptor antagonist), 및 제라닐제라닐 트랜스퍼라아제 I(geranylgeranyl transferase I, GGTase-I) 및 파네실 트랜스퍼라아제(farnesyl transferase, FTase) 억제제는, 디펩티드 모이어티를 배좌적으로 모방하는(mimic) 간단하면서도 결정적인 중심 골격으로 옥소피페라진을 사용하여 발견된 펩티드 유사성 약물의 훌륭한 예시이다. 이들 표적의 일부는, 막에 걸쳐지는(membrane spanning) 7개의 구역을 갖는 것으로 추정되는 G-단백질-커플된 수용체로서, 펩티드 유사성 리간드는 그들의 기능을 교란(perturbation)하는데 사용된다. FTase 및 GGTase-I은 또한 장래성 있는(promising) 분자 표적이고, 이들 효소의 물질 미메틱으로서의 소분자 펩 토이드(peptoid) 억제제는 변이된 Ras 단백질에 의해 유발되는 악성 변형을 특이적으로 차단할 수 있다. 특히, GGTase-I은, RhoC, RhoA, Rac-1, Cdc42, R-Ras 및 TC-21과 같은 여러 기질과의 복잡한 신호 경로를 통해 종양생성 및 전이의 촉진에 결정적인 역할을 하여 주의를 끌었다.
N-아실이미늄-형 친핵성 연속 고리화는, 고체상 및 액체상 합성에서 헤테로고리 및 이중고리 시스템의 구축을 위한 강력한 반응으로서 여겨져 왔다. 이 반응에서 중요한 중간 생성물, 즉 N-아실이미늄 이온은 뛰어난 친전자체(electrophile)로서, 산소, 질소, 황, 및 심지어 전자가 풍부한 방향족 탄소와 같은 여러 상이한 유형의 친핵체(nucleophile)와 반응한다. 본 발명자들은 기존 보고에서, 탄소 친핵체와 N-아실이미늄 이온의 픽텟-스펭글러(Pictet-Spengler) 분자내(intramolecular) 고리화의 실제적 적용을 증명한 바 있다.
화학적 측면에서, 일반적으로 Δ5-2-옥소피페라진으로부터 환원되는 피페라지논을 수득하기 위한, 용액상에서의 여러 합성 방법들이 보고되어 왔다. 그 중, 도 1에 나타낸 바와 같이, 5,6-불포화 옥소피페라진은 디펩티드 모티프를 흉내내며(mimic), 여러 약물 후보에 삽입되어 있다. 그러나, 합성 실습의 일부 예는, 고체상에서 Δ5-2-옥소피페라진을 수득하는 것을 목표로 하였다. Cheng 등은 Ugi 다성분 반응(Ugi multicomponent reaction)에 의해 고체상에서 Δ5-2-옥소피페라진을 합성하기 위한 흥미로운 방법론을 개발하였다(Cheng JF 등, tetrahedron lett . 2002, 43(36), pp6293-95). 그러나, 상기 방법론은 일부 제한점을 가지며, 특히 다양한 라이브러리의 실제적인 구축에 적용할 수 없다. 따라서 본 발명자들은 다양성 포텐셜을 내포하고 (imbedded diversification potential), 독점적인(privileged) Δ5-2-옥소피페라진 중심 골격의 효율적인 합성을 위한, 고체상 병렬 합성을 통한 실제적 공정의 개발에 주목하였다.
이에, 본 발명자들은 Δ5-2-옥소피페라진 유도체의 고체상 합성에 있어서, 인 시투(in situ) 이미늄 형성에 이어, 친핵체의 필요 없이 연속 산성 분해적 절단 조건 하에서 재배열하는 것만으로 안정된 고리 엔아미드, 즉 불포화 옥소피페라진 구조적 모티프를 산출할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 신규한 Δ5-2-옥소피페라진 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 친핵체를 사용하지 않고, N-아실이미늄-이온 고리화에 의한 Δ5-2-옥소피페라진 유도체의 고체상 합성 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적의 달성을 위해 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 Δ5-2-옥소피페라진의 유도체를 제공한다:
Figure 112007093465716-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 C3-C8의 시클로알킬; C5-C20의 시클로헤테로고리; C1-C4의 알콕시; C6-C20의 아릴; 및 할로겐, CF3, C1-C6의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환된 C6-C20의 아릴;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
R2는 C3-C10의 시클로알킬; C5-C20의 시클로헤테로고리; 또는 C1-C6의 알킬, C1-C4의 알콕시, 히드록시 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6- C20의 아릴; C5-C20의 헤테로아릴; 및 카르복시기;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
R3는 -(X)-R4 이고,
여기서, X는 CO; SO; SO2; 또는 니트로기 및 CO로 치환된 C6-C20의 아릴이고,
R4는 히드록시; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; C2-C8의 알키닐; C3-C8의 시클로알킬; C6-C20의 아릴; C5-C20의 시클로헤테로고리; 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C2-C8의 알케닐; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C2-C8의 알키닐; 또는 NA1A2이거나 OA1이며,
여기서, A1 또는 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, 수소; C5-C8 의 탄소고리 또는 헤테로고리; 페닐로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; 또는 할로겐, C1-C4의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; 또는 OA3 이고,
A3은 할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; 또는
할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C5-C20의 시클로헤테로고리나 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
또한, 본 발명은,
(I) 브로모아세탈 수지(1)를 1차 아민 화합물과 반응시켜 R1기가 도입된 2차 아민 화합물(6)을 제조하는 단계;
(Ⅱ) 상기 2차 아민 화합물(6)을, 보호기가 있는, R2가 치환된 아미노산과 커플링시켜 아미드화하는 것을 통해 화합물(7)을 제조하는 단계;
(Ⅲ) 상기 b) 단계에서 제조한 화합물(7)을 피페리딘과 반응시켜 상기 보호 기를 제거한 후 노출된 1차 아민에, R3화합물을 도입시켜 화합물(8)을 제조하는 단계; 및
(Ⅳ) 상기 화합물(8)을 포름산과 반응시켜 엔아미드 고리화함으로써 화합물(9)를 제조하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 1로 표시되는 Δ5-2-옥소피페라진 유도체의 고체상 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007093465716-pat00002
(상기 반응식 1에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
일 구현예에 따르면, 상기 (Ⅲ) 단계의 R3화합물은, 아세틸, 카르보닐, 카르바메이트, 니트로 벤조에이트 및 아미도기를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R3 치환기를 갖는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 Δ5-2-옥소피페라진 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112007093465716-pat00003
R1은 C3-C8의 시클로알킬; C5-C20의 시클로헤테로고리; C1-C4의 알콕시; C6-C20의 아릴; 및 할로겐, CF3, C1-C6의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환된 C6-C20의 아릴;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
R2는 C3-C10의 시클로알킬; C5-C20의 시클로헤테로고리; 또는 C1-C6의 알킬, C1-C4의 알콕시, 히드록시 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6- C20의 아릴; C5-C20의 헤테로아릴; 및 카르복시기;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
R3는 -(X)-R4 이고,
여기서, X는 CO; SO; SO2; 또는 니트로기 및 CO로 치환된 C6-C20의 아릴이고,
R4는 히드록시; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; C2-C8의 알키닐; C3-C8의 시클로알킬; C6-C20의 아릴; C5-C20의 시클로헤테로고리; 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C2-C8의 알케닐; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C2-C8의 알키닐; 또는 NA1A2이거나 OA1이며,
여기서, A1 또는 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, 수소; C5-C8 의 탄소고리 또는 헤테로고리; 페닐로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; 또는 할로겐, C1-C4의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; OA3; 또는 NHA3이고,
여기서, A3은 할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; 또는
할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C5-C20의 시클로헤테로고리나 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서,
R1은 C3-C8의 시클로알킬; C5-C20의 시클로헤테로고리; C1-C4의 알콕시; C6-C20의 아릴; 및 할로겐, CF3, C1-C6의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환된 C6-C20의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 또는 비치환된 C2-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1에서,
R1은 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 또는 C1-C4의 알콕시로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
R2는 4-히드록시 벤질이고
R3는 -(X)-R4 이고,
여기서, X는 CO, SO 또는 SO2이며,
R4는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; C2-C8의 알키닐; C3-C8의 시클로알킬; C6-C20의 아릴; C5-C20의 시클로헤테로고리; 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C2-C8의 알케닐; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C2-C8의 알키닐; 또는 NA1A2이거나 OA1이며,
여기서, A1 또는 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, 수소; C5-C8 의 탄소고리 또는 헤테로고리; 페닐로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; 또는 할로겐, C1-C4의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; OA3; 또는 NHA3이고,
여기서, A3은 할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; 또는
할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C5-C20의 시클로헤테로고리나 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 Δ5-2-옥소피페라진 유도체를 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112007093465716-pat00004
상기 화학식 2에서,
R1은 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 또는 C1-C4의 알콕시로 치환된 C6-C20의 아릴;로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
R2는 C3-C10의 시클로알킬; C5-C20의 시클로헤테로고리; 또는 C1-C6의 알킬, C1-C4의 알콕시, 히드록시 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6- C20의 아릴; C5-C20의 헤테로아릴; 및 카르복시기;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
R4는 히드록시, C5-C20의 시클로헤테로고리 또는 NA1A2이며,
여기서, A1 또는 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, 수소; C5-C8 의 탄소고리 또는 헤테로고리; 페닐로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; 또는 할로겐, C1-C4의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; OA3; 또는 NHA3이고,
여기서, A3은 할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; 또는
할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C5-C20의 시클로헤테로고리나 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 유도체의 고체상 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 유도체의 고체상 제조 방법은,
(I) 브로모아세탈 수지(1)를 1차 아민 화합물과 반응시켜 R1기가 도입된 2차 아민 화합물(6)을 제조하는 단계;
(Ⅱ) 상기 2차 아민 화합물(6)을, 보호기가 있는, R2가 치환된 아미노산과 커플링시켜 아미드화하는 것을 통해 화합물(7)을 제조하는 단계;
(Ⅲ) 상기 b) 단계에서 제조한 화합물(7)을 피페리딘과 반응시켜 상기 보호기를 제거한 후 노출된 1차 아민에, R3화합물을 도입시켜 화합물(8)을 제조하는 단 계; 및
(Ⅳ) 상기 화합물(8)을 포름산과 반응시켜 엔아미드 고리화함으로써 화합물(9)를 제조하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 1로 표시되는 Δ5-2-옥소피페라진 유도체의 고체상 제조 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112007093465716-pat00005
(상기 반응식 1에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에 따른 Δ5-2-옥소피페라진 유도체의 고체상 제조 방법을 단계별로 상세히 설명하면, 다음과 같다.
출발 물질로 사용된 브로모 아세탈 레진(1)은, 약산성 조건 하의 절단 단계에서의 연속 재배열의 가능성을 갖는 것으로, 상업적으로 구입하거나 공지된 방법 으로 직접 합성하여 사용한다. 바람직하게는 높은 로딩(high-loading) 수준(로딩 수준: 약 1.4~1.8 mmol/g)을 달성하기 위한, 브로모아세탈 수지를 사용하는 것이 좋다.
상기 (I) 단계에서는, 브로모아세탈 수지(1)를 로빈스(Robbins) 96-딥-웰 여과 블록 플랫폼(96-deep-well filtration block platform) 내에 넣고, 각 열마다 상이한 (본 발명에서는 12열 x 8행을 갖는 96-웰 플랫폼을 사용하므로 12가지) 1차 아민 용액을 반응 블록의 지정된 웰 내에 분주한다. 상기 반응 혼합물을 40~80 ℃의 회전 오븐 내에서 8~16시간 동안 흔들어 섞어준다. 상기 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올(MeOH), 및 디클로로메탄(DCM)을 각 2~4회씩 연속적으로 처리하여 충분히 세척하고 수득한 후, 고진공 데시케이터 내에서 건조시킨다. 이렇게 하여, 1차 아민의 간단한 아미노화(amination)를 통한 다양성(diversity) 요소의 유입(incorporation)으로 본 발명의 제조 방법이 개시된다. 반응의 완결을 클로라닐법으로 확인하고 다음 단계를 진행한다.
상기 (Ⅱ) 단계에서는, N-Fmoc과 O-t-Bu가 있는 아미노산, HATU[O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium PF6] 및 DIPEA(N,N'-디이소프로필에탄올아민)을 DMF에 녹인 반응 칵테일을, 상기한 수지로 충진된 각 웰에 첨가한다. 상기 수지-결합된 2차 아민(6)은 R2 변화 요소(diversity element) 상의 바이어스 요소(biasing element)로서 Fmoc N-보호된, 또한 O-t-Bu-보호된 아미노산과 커플된다. 상기 반응 혼합물을 실온의 회전 오븐 내에서, 8~16시간 동안 인큐 베이트한 후, 상기 수지를 DMF, MeOH, 및 DCM의 순서로 2~4회씩 충분히 세척하고, 진공 건조시킨다. HATU는 수율 및 순도를 고려할 때 가장 효과적인 시약이다. 효과적인 아미드화는 HATU[O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N, N' , N' -tetramethyluronium PF6]와 카르복시산의 활성화에 의해 달성된다. 반응의 완결을 음성 클로라닐(chloranil)법으로 모니터한 후, 다음 단계를 진행한다.
상기 (Ⅲ) 단계에서는, 상기 (Ⅱ) 단계에서 제조된 화합물(7)를 피페리딘/DMF와 반응시켜 보호기(Fmoc)를 제거하고, R3 화합물(카르복시산, 이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 니트로플루오로 벤조에이트)과 커플링시킨다. R3 화합물의 종류에 따라 하기와 같이 반응 조건을 달리할 수 있다. 이 반응 단계의 완료는 카이저 테스트(Kaiser test)에 의해 모니터된다.
a) 카르복시산 커플링
DMF에 녹인 20~30% 피페리딘을 반응 블록 내의 수지에 가한 후 실온에서 30분~ 2시간 동안 흔들고, Fmoc 보호기를 제거하여 1차 아민을 노출(unmask)시키기 위해. 상기 수지를 DMF, MeOH, DCM, 및 DMF의 순서로 충분히 세척한다. 산 커플링을 위해 활성화된 에스테르는, 카르복시산 (3 당량)을 DMF에 녹인 DIC (디이소프로필카르보디이미드, 3 당량) 및 HOBt(N-히드록시벤조트리아졸, 3 당량)로 10분~1시간 동안 활성화함으로써 인 시투로 생성된다. 결과물인 반응 칵테일을 수지로 충진된 지정된 웰에 분주하고, 실온에서 8~16시간 동안 회전 오븐 내에서 인큐베이트 한다. 그 후, 상기 수지는 DMF, MeOH, 및 DCM의 순서로 세척하고, 진공 건조시킨 다.
b) 이소시아네이트 커플링
디클로로에탄(dichloroethane, DCE)에 녹인 이소시아네이트(3 당량) 및 DIPEA(3 당량) 용액을 수지로 충진된 지정된 웰에 분주하는 것을 제외하고는 상기 3a)와 동일하게 제조한다.
c) 클로로포르메이트 커플링
DCE에 녹인 클로로포르메이트(3 당량) 및 DIPEA(3 당량) 용액을 수지로 충진된 웰에 분주하는 것을 제외하고는 상기 3a)와 동일하게 제조한다.
d) 니트로플루오로 벤조에이트 커플링
DMF에 녹인 니트로플루오로 벤조산 및 그의 아미드 혹은 에스테르(3당량)를 수지로 충진된 지정된 웰에 분주하고, 50℃의 회전 오븐에서 반응시키는 것을 제외하고는 상기 3a)와 동일하게 제조한다.
상기 (Ⅳ) 단계에서는, 산성 조건에서 고체상으로부터 절단 반응 및 고리화 반응을 수행한다. 상기 반응 블록 내의 상기 수지는 처음에는 고진공 하에서 건조시키고 그 후 100% 포름산을 각 웰에 분취하여 가하고 30-80℃, 더욱 바람직하게는 40-60℃, 가장 바람직하게는 50℃에서 1-6시간, 더욱 바람직하게는 2-4시간, 가장 바람직하게는 3시간 동안 처리한다. 순수한 포름산의 사용은, 고체 지지체로부터 상기 화합물이 분리되는 것, 및 고리상(cyclic) N-아실이미늄 이온이 인 시투 생성되고 뒤이어 Δ5-2-옥소피페라진이 재배열되는 것이 동시에 일어나도록 하기 위함이 다. 반응 후, 여과하여 수지를 제거한 후, 상기 여과물을 SpeedVac(Thermo Savant)로 농축시켜 필름상의 생성물을 수득한다. 얻어진 생성물은 미량의 산 및 휘발성 부산물을 제거하기 위해 물과 아세토니트릴의 혼합용매에 용해하여 동결건조시킨다. 각 생성물은 분취하여 순도는 추가의 정제 없이 LC/MS로서 분석한다. 상기와 같은 제조 방법을 통해, 임의의 비휘발성 부산물 없이, 고수율과 고순도의 소망하는 모노고리 산물을 성공적으로 제공하여, 라이브러리 구축의 고효율성을 보증한다.
본 발명은, 분자 내 또는 분자간 친핵성 치환 없이 산에 의해 촉매된 재배열에 의해, 고리내(intracyclic) N-아실이미늄 이온으로부터 안정한 Δ5-2-옥소피페라진을 생성하기 위한 독특한 반응 경로에 관한 것이다 (도 2의 경로 B). N-아실이미늄에서 엔아미드(enamide)로의 효율적인 재배열은 카르보닐 또는 아미드와 같은 전자 끄는 (electron withdrawing) N-치환기(도 3의 R3)의 도입에 의해 좌우된다. 상기 치환기의 효과에 추가하여, 엔아미드 모이어티의 생성은 고리화를 위한 양성자 원(proton source)에 좌우된다. 촉매적 엔아미드 고리화를 위한 여러 산성 조건은 p-톨루엔술폰산, TFA, HCl, H2SO4 등을 사용하여 개발되어 왔다. 그러나, 라이브러리 구축을 위해 종래에 보고된 이들 반응 조건들을 실제적으로 적용하는 것은, 긴 정제 공정 및 어세이 시스템에서의 잔류 산 성분에 의해 야기되는 잠재적 복잡성에 의해 상당히 제한된다. 강산, 고온, 또는 강산과 고온 모두는, 불포화 옥소피페라진으로부터 아실이미늄 중간 생성물로의 재배열을 촉진할 수 있으므로, 소망하는 전환(transformation)을 역행(reverse)할 수 있다고 보고되어 있다. 인 시투-생성된 불안정한 N-아실이미늄 상의 R3 치환기의 전자 효과(electronic effect) 및 Δ5-2-옥소피페라진 모이어티의 생성을 위한 반응 조건의 충분한 스크리닝 후, 본 발명자들은 상대적으로 약산이고, 동결건조에 의해 쉽게 제거될 수 있는 순수한 포름산을 사용하여, 산-촉매된 엔아미드 고리화를 최적화할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 불포화 Δ5-2-옥소피페라진 모이어티의 생성을 위한 합성 공정은, 아미드(4a), 카르바메이트(4b), 및 우레아(4c) 등의 각각의 제조를 위한 아세틸, 벤질옥시 카르보닐, 및 벤질 아미도기 등과 같은 다양한 R3 치환기를 가진 대표적인 화합물을 이용한 최적화 공정을 통해 고안된 것이다. 쉬운 비교를 위해, 다른 치환기, 즉, R1 및 R2는 벤질 및 히드록실벤질기로 고정시켰다. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 대표적 화합물 5a, 5b, 및 5c는 고체 지지체 상에서 고수율 및 뛰어난 순도(>90%)로 합성되었다. 그러나, R3 자리에서의 알데히드의 환원성 아미노화(reductive amination)에 의해 전자적으로 중성인 양성자 또는 전자 공여 알킬기가 도입된 경우, 최적화된 반응 조건하에서 소망하는 엔아미드의 합성 동안 많은 양의 부산물이 생성된다. 따라서, 인 시투-생성된 N-아실이미늄 이온은, 환식의(cyclic) 엔아미드(Δ5-2-불포화 옥소피페라진)의 합성을 위해, 탈양성자화로 개시되는 효율적인 재배열을 위해 전자 끄는 기(electron withdrawing group)로 활성화되어야 한다.
흥미롭게도, 화합물 5a 및 5b는 NMR 분석에 의해 두 개의 이성질체의 혼합물로서 식별된다. 그러나, 이들은 역(reverse) HPLC 조건에서 분리할 수 없다. 대규모 NMR 분석을 수행함으로써, 본 발명자들은 상기 두 이성질체가 불포화 옥소피페라진의 강성(rigid) 구조로부터 야기된 회전이성질체(rotational isomer)인 것을 확인하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 티로신 알파 양성자와 함께 아세틸 및 비닐 양성자 간의 핵 오버하우저 효과(Nuclear Overhauser effect, NOE)에 의해 화합물 5a의 회전이성질체(rotamer)의 존재를 확인하였다.
Figure 112007093465716-pat00006
* a시약 및 조건은 하기와 같다: (a) BnNH2, DMSO, 60 ℃; (b) Fmoc(O-t-Bu)TyrOH, HATU, DIPEA, DMF, 실온 (RT); (c) 25% 피페리딘, RT; d) Ac2O, Py, DCE, RT; (e)BnOCOCl, DIPEA, DCE; (f) BnNCO, DIPEA, DCE, RT; 및 (g) 순수한 포름산(HCO2H), 60 ℃, 3 h.
본 발명의 합성 방법에 따라, Δ5-2-옥소피페라진 중심 골격을 갖는 실질적 인 고체상 합성 라이브러리는, 병렬의 96-딥-웰 여과 블록 플랫폼(96-deep-well filtration block platform) 내에서 성공적으로 구축된다. 중심 골격의 분자 다양성(diversity)은, 도 4의 표에 나타낸 바와 같은 상업적으로 입수 가능한 1차 아민을 사용하여, 다양한 R1기의 도입에 의해 확장될 수 있다. R2 위치에서, 유의한 다양성(diversification)은, 다양한 천연 및 비천연 아미노산의 아미드 커플링에 의해 간단하게 달성될 수 있다.
본 발명의 N-아실이미늄-이온 고리화에 의한 Δ5-2-옥소피페라진 유도체의 고체상 합성 방법은, 연속적인 고리형(cyclic) 이미늄 형성 및 산성 분해적 절단(acidolytic cleavage) 조건 하에서의 재배열을 핵심 전략으로 하는 것으로, 이는 친핵체를 사용하지 않는 방법으로, 디펩티드 미메틱으로서의, 다양한 생활성의 자연 산물이 내포하는 불포화 옥소피페라진 구조적 모티프를 산출할 수 있다. 본 발명의 합성 방법은 다양한 빌딩 블록(building block)에 적용될 수 있고, 대규모의 다양성을 갖는 Δ5-2-옥소피페라진 라이브러리 멤버를 탁월한 수율 및 순도로 동시에 병렬 합성할 수 있어, 신약 개발의 선도 물질을 보다 빠르고 다양하게 대량 생산할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
참조예 . 사용된 시약 및 기기
상업적으로 입수 가능한 모든 시약 및 용매는 달리 지시되지 않은 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올(MeOH), 디클로로메탄(DCM), 및 디메틸설폭시드(DMSO)와 같은 모든 용매는 HPLC 등급으로, Aldrich 및 Baker에서 구입하였다. 브로모아세탈 수지는 Advanced ChemTech 또는 Aldrich에서 구입하여 사용하였다. 라이브러리 구축을 위한 반응 단계는 96-딥-웰 여과 블록(96-deep-well filtration block)내에서 FlexChem Synthesis System(SciGene, Sunnyvale, CA, USA)을 사용하여 병렬로 수행하였다. 96-웰 반응 블록 내 웰 당 반응 부피는 달리 지시되지 않은 한 1.2 mL로 설정되었다. 모든 라이브러리 멤버(member)의 순도는, Micromass Quattromicro 질량 분석기(mass spectrometer), 포토다이오드 어레이 검출기, 및 Thermo Hypersil Gold Culumn (C-18, 50 x 2.1 ㎜, 5 ㎛)가 장착된 2795 HT-HPLC 시스템을 포함하는 Waters Alliance LC/MS system 상에 기록된 HPLC/MS 스펙트라에 의해 관찰되었다. NMR 스펙트라는 Bruker 300 MHz 및 Varian INOVA 500 MHz spectrophotometer 상에서 수득하였다. 화학적 이동(chemical shift, δH)은 100만분의 1(parts per million, ppm)으로 인용되었으며, TMS 및 DMSO- d 6 에 관한 것이다.
실시예 1. Δ 5 -2- 옥소피페라진의 고체상 제조
1 단계: 아민 치환
브로모아세탈 수지(40 ㎎, 1.6 mmol/g, 0.064 mmol)을 Robbins 96-딥-웰 여과 블록의 각 웰에 로딩하고, 도 4의 표에 기재된 12가지 상이한 R1-아민 용액(1.2 m L의 DMSO에 20 당량을 녹임)을 반응 블록의 지정된 웰 내에 분주하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃의 회전 오븐(Robbins Scientific) 내에서 12시간 동안 흔들어 섞어주었다. 상기 수지를 DMF, MeOH, 및 DCM을 연속적으로 처리하여(각각 3번씩) 충분히 세척하고 수득한 후, 고진공 데시케이터 내에서 건조시켰다.
2 단계: 아미노산 커플링
DMF(각 웰 당 1.2 mL)내에 N-Fmoc(O-t-Bu)Tyr-OH(Senn Chem AV, Switzerland)(3 당량), HATU(3 당량), 및 DIPEA(6 당량)을 녹인 반응 칵테일을, 수지로 충진된 각 웰에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온의 회전 오븐 내에서 12시간 동안 인큐베이트한 후, 상기 수지를 DMF, MeOH, 및 DCM을 연속적으로 처리하여(각각 3번씩) 충분히 세척하고, 고진공 데시케이터 내에서 건조시켰다.
3 단계: 산 커플링, 이소시아네이트 커플링 또는 클로로포르메이트 커플링
3a) 산 커플링
DMF에 녹인 25% 피페리딘을 상기 반응 블록 내의 상기 수지에 가하고, Fmoc- 보호된 1차 아민을 노출(unmask)시키기 위해 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 흔들었다. 그 후 상기 수지를 DMF, MeOH, DCM, 및 DMF의 순서로 충분히 세척하였다. 산 커플링을 위해 활성화된 에스테르는, 카르복시산 (3 당량)을 DMF에 녹인 DIC (3 당량) 및 HOBt(3 당량)로 30분간 활성화함으로써 인 시투로 생성되었다. 결과물인 반응 칵테일을 수지로 충진된 지정된 웰에 분주하고, 상기 반응 혼합물은 실온에서 12시간 동안 회전 오븐 내에서 인큐베이트 하였다. 그 후, 상기 수지는 DMF, MeOH, 및 DCM의 순서로 세척하고, 고진공 데시케이터 내에서 건조시켰다.
3b) 이소시아네이트 커플링
DMF에 녹인 25% 피페리딘을 상기 반응 블록 내의 상기 수지에 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 흔들었다. 상기 수지를 DMF, MeOH, 및 DCM의 순서로 충분히 세척하였다. 디클로로에탄(dichloroethane, DCE)에 녹인 이소시아네이트(3 당량) 및 DIPEA(3 당량) 용액을 수지로 충진된 지정된 웰에 분주하고, 상기 반응 혼합물은 실온에서 5시간 동안 회전 오븐 내에서 인큐베이트 하였다. 상기 수지는 DMF, MeOH, 및 DCM의 순서로 세척하고, 고진공 데시케이터 내에서 건조시켰다.
3c) 클로로포르메이트 커플링
DMF에 녹인 25% 피페리딘을 상기 반응 블록 내의 상기 수지에 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 흔들었다. 상기 수지를 DMF, MeOH, 및 DCM의 순서로 충분히 세척하였다. DCE에 녹인 클로로포르메이트(3 당량) 및 DIPEA(3 당량) 용액을 수지로 충진된 웰에 분주하고, 상기 반응 혼합물은 실온에서 5시간 동안 회전 오븐 내에서 인큐베이트 하였다. 상기 수지는 DMF, MeOH, 및 DCM의 순서로 세척하고, 고진공 데시케이터 내에서 건조시켰다.
3d) 니트로플루오로 벤조에이트 커플링
DMF에 녹인 25% 피페리딘을 상기 반응 블록 내의 상기 수지에 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 흔들었다. 상기 수지를 DMF, MeOH, 및 DCM의 순서로 충분히 세척하였다. DMF에 녹인 니트로플루오로 벤조산, 그의 아미드 또는 에스테르(3당량) 및 DIPEA(3 당량) 용액을 수지로 충진된 웰에 분주하고, 상기 반응 혼합물은 50℃에서 회전반응오븐에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응을 멈추고 상기 수지는 DMF, MeOH, 및 DCM의 순서로 세척하고, 고진공 데시케이터 내에서 건조시켰다.
4 단계: 탈리 ( cleavage ) 및 고리화( cyclization )
상기 반응 블록 내의 상기 수지는 처음에는 고진공 하에서 건조시키고 그 후 100% 포름산(웰 당 1.4 mL)으로 60 ℃에서 3시간 동안 처리하였다. 여과하여 수지를 제거한 후, 상기 여과물을 SpeedVac(Thermo Savant)를 사용하여 진공하에서 농축시켜 필름상의 소망하는 생성물을 산출하였다. 3 단계의 3a, 3b, 3c 및 3d를 각각 거친 생성물 5a, 5b, 5c 및 5d를 50% 물/아세토나이트릴로 희석하고, 동결건조 시켜 연한 노란색 분말을 수득하였다. 최종 생성물의 순도는 추가의 정제 없이 LC/MS로서 관찰하였다.
상기의 반응에 의해 수득된 화합물 5a의 분광학적 구조분석
화합물 5a는 아미드 회전이성질체가 1:1로 혼합되어 존재한다.
주된 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 6.66 (m, 3H), 5.78 (d, J = 5.8, 1H), 5.43 (t, J = 6.8, 1H), 4.66(m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
소수의 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.68 (m, 1H), 5.93 (d, J = 5.8, 1H), 5.47 (d, J = 5.8, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.40 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 19.7, 20.8, 34.5, 35.0, 48.6, 48.8, 56.1, 61.6, 107.5, 108.6, 115.0, 115.7, 127.7, 127.9, 128.7, 130.3, 130.5, 154.9, 165.1.
LC/MS (ESI+) Calcd for C20H21N2O3 [M + H]+: m/z 337.16. Found: m/z 337.06.
상기의 반응에 의해 수득된 화합물 5b의 분광학적 구조분석
화합물 5b는 아미드 회전이성질체가 3:2로 혼합되어 존재한다.
주된 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34- 7.12 (m, 10H), 6.89 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.3, 2H), 6.35, (d, J = 5.9, 1H), 5.54 (d, J = 5.9, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.91- (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 2.89 (m, 2H).
소수의 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.15 (d, J = 5.9, 1H), 5.32 (d, J = 5.9, 1H), 5.08 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 29.7, 35.4, 48.9, 59.1, 68.1, 108.7, 109.0, 111.8, 112.9, 115.3, 127.5, 128.0, 128.1, 128.3, 128.4, 128.6, 128.8, 130.7, 135.1, 135.7, 135.9, 152.5, 153.2, 154.8, 164.7.
LC/MS (ESI+) Calcd for C26H25N2O4 [M + H]+: m/z 429.18. Found: m/z 429.19.
상기의 반응에 의해 수득된 화합물 5c의 분광학적 구조분석
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25 (m, 8H), 7.04(m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3, 2H), 6.71 (bs, 1H), 6.61 (d, J = 8.3, 2H), 6.21, (d, J = 5.9, 1H), 5.59 (d, J = 5.9, 1H), 4.75 (br, 1H), 4.69 (dd, J = 57.8, 14.7, 2H), 4.39(m, 1H), 4.25 (dd, J = 14.2, 5.8, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2, 4.4, 1H), 2.86 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 34.7, 45.1, 48.9, 108.6, 113.0, 115.8, 127.2, 127.5, 127.8, 127.9, 128.5, 128.6, 128.8, 130.4, 135.9, 137.8, 154.5, 155.6, 157.9, 164.4.
LC/MS (ESI+) Calcd for C26H26N3O3 [M + H]+ m/z 428.20. Found: m/z 428.12.
실시예 2. Δ 5 -2- 옥소피페라진의 고체상 라이브러리 제조 1
96-웰 반응 블록을 이용하여, R1, R2 및 R3로서 도 4의 표에 기재된 치환기를 도입시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 192개의 Δ5-2-옥소피페라진 라이브러리를 제조하였다. 라이브러리 구축을 완료한 후, 정제하지 않은 최종 생성물의 분취물(aliquot)을 96-웰 플랫폼 증발기를 사용하여 농축하고, 아세토나이트릴로 희석하였다. 모든 라이브러리 멤버의 순도 및 동일성(identity)은, 상기 정제하지 않은 최종 생성물을 LC/MS를 이용하여 직접 분석함으로써 평가하였다. 소망한 화합물 모두의 존재는, PDA 검출기를 사용하는 HPLC 분석에 의해 결정된 탁월한 순도 범위를 갖는 분자 질량으로 명백히 확인하였다.
첫 번째 라이브러리 구성원의 구조 및 순도를 도 4의 표에 나타내었으며, 그 중 6개의 대표적인 라이브러리 구성원의 스펙트라 데이터에 대한 미가공 분석 결과를 하기 표에 나타내었으며, 그 물성을 하기에 나타내었다. 도 4의 표에서 각 화합물의 순도는 상이한 색상으로 나타내었다.
ID R1 R2 R3 수율a
(%)		 순도b
(%)		 MS
(calcd)		 MS
(found)
9{1,3} 이소부틸 4-히드록시벤질 페닐아세틸 83.3 92.9 379.20 379.15
9{3,3} 3-페닐프로필 4-히드록시벤질 페닐아세틸 71.4 91.9 441.21 441.16
9{5,9} 테트라히드로퓨라닐 4-히드록시벤질 메톡시카르보닐 90.9 92.7 347.16 346.99
9{6,9} 이소아밀 4-히드록시벤질 메톡시카르보닐 95.2 94.5 333.18 333.04
9{8,12} 3-메톡시프로필 4-히드록시벤질 펜에틸아미노 74.1 95.5 424.22 424.18
9{12,12} 시클로헥실메틸 4-히드록시벤질 펜에틸아미노 72.3 96.6 448.26 448.21
a수율은 최초의 브로모아세탈 수지의 로딩량에 기초하여 계산하였다.
b순도는 고체 지지체로부터 절단 후 조 최종 생성물(crude final product)의 RP-HPLC/MS에 의해 수득하였다.
화합물 9{ 1,3 }의 분광학적 구조분석
화합물 9{1,3}은 아미드 회전이성질체가 3:2로 혼합되어 존재한다.
주된 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.23 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4, 2H), 6.55 (d, J = 8.4, 2H), 5.98 (dd, J = 4.2, 1.8, 1H), 5.49 (d, J = 5.9, 1H), 5.43 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.45 - 3.03 (m, 3H), 2.98-2.70 (m, 2H), 2.03-1.61 (m, 1H), 0.84 (m, 6H).
소수의 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (m, 2H), 6.72- (m, 1H), 6.67(m, 2H), 5.80 (d, J = 5.9, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.79 (s, 2H).
LC/MS (ESI+) Calcd for C23H27N2O3 [M + H]+: m/z 379.20. Found: m/z 379.15.
화합물 9{ 3,3 }의 분광학적 구조분석
화합물 9{3,3}은 아미드 회전이성질체가 2:1로 혼합되어 존재한다.
주된 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25 (m, 8H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3, 2H), 6.54 (d, J = 8.3, 2H), 5.98 (dd, J = 5.8, 1.5, 1H), 5.44 (d, J = 5.8, 1H), 5.43 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.65-3.35 (m, 2H), 3.00-2.55 (m, 2H), 2.61 (m 2H), 1.89 (m, 2H).
소수의 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.4, 2H), 6.72 (dd, J = 4.2, 1.6, 1H), 6.66 (d, J = 8.4, 2H), 5.78 (d, J = 6.0, 1H), 4.62 (m, 1H).
LC/MS (ESI+) Calcd for C28H29N2O3 [M + H]+: m/z 441.21. Found: 441.16.
화합물 9{ 5,9 }의 분광학적 구조분석
화합물 9{5,9}는 아미드 회전이성질체가 7:5로 혼합되어 존재한다.
주된 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.35 (t, J = 5.0, 1H), 5.83 (dd, J = 9.9, 4.8, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.54 (m, 1H).
소수의 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.14 (t, J = 5.0, 1H), 5.65 (dd, J = 26.2, 5.7, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.67 (s, 3H).
LC/MS (ESI+) Calcd for C18H23N2O5 [M + H]+: m/z 347.16. Found: m/z 346.99.
화합물 9{ 6,9 }의 분광학적 구조분석
화합물 9{6,9}은 아미드 회전이성질체가 3:2로 혼합되어 존재한다.
주된 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.36 (d, J = 6.0, 1H), 5.56 (d, J = 6.0, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.5, 6H).
소수의 회전이성질체에 대응하는 시그널.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.14 (d, J = 5.9, 1H), 5.37 (d, J = 5.9, 1H), 4.98 (t, J = 6.0, 1H), 3.68 (s, 3H).
LC/MS (ESI+) Calcd for C18H25N2O4 [M + H]+: m/z 333.18. Found: m/z 333.04.
화합물 9{ 8,12 }의 분광학적 구조분석
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.23 (m, 5H), 7.06 (d, J = 6.9, 2H), 6.93 (d, J = 8.9, 2H), 6.67 (d, J = 8.4, 2H), 6.14 (br, 1H), 5.59 (d, J = 5.7, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.07 (bs, 1H), 3.71-3.42 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
LC/MS (ESI+) Calcd for C24H30N3O4 [M + H]+: 424.22. Found: 424.18 [M + H]+.
화합물 9{ 12,12 }의 분광학적 구조분석
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (bs, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.9, 2H), 6.94 (d, J = 8.3, 2H), 6.67 (d, J = 8.3, 2H), 6.18 (bs, 1H), 5.57 (d, J = 5.75, 1H), 4.49 (bs, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.05-2.73 (m, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.67 (m, 7H), 1.24 (m, 3H), 0.89 (m, 2H).
LC/MS (ESI+) Calcd for C27H34N3O3 [M + H]+: m/z 448.26. Found: m/z 448.21.
실시예 3. Δ 5 -2- 옥소피페라진의 고체상 라이브러리 제조 2
96-웰 반응 블록을 이용하고, R2 및 R3은 하기의 표 2에 기재된 치환기를 도입시킨 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법에 의해 192개의 Δ5-2-옥소피페라진 라이브러리를 제조하였다. 라이브러리 구축을 완료한 후, 정제하지 않은 최종 생성물의 분취물(aliquot)을 96-웰 플랫폼 증발기를 사용하여 농축하고, 아세토나이트릴로 희석하였다. 모든 라이브러리 멤버의 순도 및 동일성(identity)은, 상기 정제하지 않은 최종 생성물을 LC/MS를 이용하여 직접 분석함으로써 평가하였다. 소망한 화합물 모두의 존재는, PDA 검출기를 사용하는 HPLC 분석에 의해 결정된 탁월한 순도 범위를 갖는 분자 질량으로 명백히 확인하였다.
라이브러리 구성원의 구조 및 물성을 하기 표 3에 나타내었다.
R2 R3
Figure 112007093465716-pat00007
Figure 112007093465716-pat00008
Figure 112007093465716-pat00009

Figure 112007093465716-pat00010
Figure 112007093465716-pat00011
Figure 112007093465716-pat00012
Figure 112007093465716-pat00013
Figure 112007093465716-pat00014
Figure 112007093465716-pat00015

Figure 112007093465716-pat00016
구조 분자량 MS [분자량 + 수소]+
2-1
Figure 112007093465716-pat00017
 425.44 426.18
2-2
Figure 112007093465716-pat00018
 527.45 528.15
2-3
Figure 112007093465716-pat00019
 487.5 488.19
2-4
Figure 112007093465716-pat00020
 477.44 478.12
2-5
Figure 112007093465716-pat00021
 453.44 454.14
2-6
Figure 112007093465716-pat00022

 439.46 440.2
2-7
Figure 112007093465716-pat00023
 503.5 504.2
2-8
Figure 112007093465716-pat00024
 441.43 442.17
2-9
Figure 112007093465716-pat00025
 489.48 490.15
2-10
Figure 112007093465716-pat00026
 459.45 460.13
2-11
Figure 112007093465716-pat00027
 425.43 426.18
2-12
Figure 112007093465716-pat00028
 465.5 466.19
2-13
Figure 112007093465716-pat00029
 423.46 424.2
2-14
Figure 112007093465716-pat00030
 525.48 526.3
2-15
Figure 112007093465716-pat00031
 485.53 486.3
2-16
Figure 112007093465716-pat00032
 475.47 476.5
2-17
Figure 112007093465716-pat00033
 451.47 452.5
2-18
Figure 112007093465716-pat00034
 437.49 438.21
2-19
Figure 112007093465716-pat00035
 501.53 502.23
2-20
Figure 112007093465716-pat00036
 439.46 440.21
2-21
Figure 112007093465716-pat00037
 487.5 488.16
2-22
Figure 112007093465716-pat00038
 457.48 458.34
2-23
Figure 112007093465716-pat00039
 423.46 424.21
2-24
Figure 112007093465716-pat00040
 463.53 464.41
2-25
Figure 112007093465716-pat00041
 361.39 362.22
2-26
Figure 112007093465716-pat00042
 463.41 464.18
2-27
Figure 112007093465716-pat00043
 423.46 424.18
2-28
Figure 112007093465716-pat00044
 413.4 414.25
2-29
Figure 112007093465716-pat00045
 389.4 390.24
2-30
Figure 112007093465716-pat00046
 375.42 376.22
2-31
Figure 112007093465716-pat00047
 439.46 440.12
2-32
Figure 112007093465716-pat00048
 377.39 378.25
2-33
Figure 112007093465716-pat00049
 425.43 426.26
2-34
Figure 112007093465716-pat00050
 395.41 396.34
2-35
Figure 112007093465716-pat00051
 361.39 362.2
2-36
Figure 112007093465716-pat00052
 401.46 402.33
2-37
Figure 112007093465716-pat00053
 409.44 410.22
2-38
Figure 112007093465716-pat00054
 511.45 512.36
2-39
Figure 112007093465716-pat00055
 471.5 472.39
2-40
Figure 112007093465716-pat00056
 461.44 462.33
2-41
Figure 112007093465716-pat00057
 437.45 438.21
2-42
Figure 112007093465716-pat00058
 423.46 424.35
2-43
Figure 112007093465716-pat00059
 487.5 488.38
2-44
Figure 112007093465716-pat00060
 425.43 426.33
2-45
Figure 112007093465716-pat00061
 473.48 474.35
2-46
Figure 112007093465716-pat00062
 443.45 444.26
2-47
Figure 112007093465716-pat00063
 409.44 410.36
2-48
Figure 112007093465716-pat00064
 449.5 450.35
2-49
Figure 112007093465716-pat00065
 377.35 378.26
2-50
Figure 112007093465716-pat00066
 479.36 480.33
2-51
Figure 112007093465716-pat00067
 439.42 440.24
2-52
Figure 112007093465716-pat00068
 429.36 430.21
2-53
Figure 112007093465716-pat00069
 405.36 406.21
2-54
Figure 112007093465716-pat00070
 391.38 392.19
2-55
Figure 112007093465716-pat00071
 455.42 456.28
2-56
Figure 112007093465716-pat00072
 393.35 394.3
2-57
Figure 112007093465716-pat00073
 441.39 442.19
2-58
Figure 112007093465716-pat00074
 411.36 412.26
2-59
Figure 112007093465716-pat00075
 377.35 378.25
2-60
Figure 112007093465716-pat00076
 417.41 418.16
2-61
Figure 112007093465716-pat00077
 443.88 444.59
2-62
Figure 112007093465716-pat00078
 545.89 546.35
2-63
Figure 112007093465716-pat00079
 505.95 506.23
2-64
Figure 112007093465716-pat00080
 495.89 496.12
2-65
Figure 112007093465716-pat00081
 471.89 472.22
2-66
Figure 112007093465716-pat00082
 457.91 458.22
2-67
Figure 112007093465716-pat00083
 521.95 522.23
2-68
Figure 112007093465716-pat00084
 459.88 460.21
2-69
Figure 112007093465716-pat00085
 507.92 508.21
2-70
Figure 112007093465716-pat00086
 477.9 478.2
2-71
Figure 112007093465716-pat00087
 443.88 444.51
2-72
Figure 112007093465716-pat00088
 483.94 484.25
2-73
Figure 112007093465716-pat00089
 425.44 426.18
2-74
Figure 112007093465716-pat00090
 527.45 528.15
2-75
Figure 112007093465716-pat00091
 487.5 488.19
2-76
Figure 112007093465716-pat00092
 477.44 478.12
2-77
Figure 112007093465716-pat00093
 453.44 454.14
2-78
Figure 112007093465716-pat00094
 439.46 440.2
2-79
Figure 112007093465716-pat00095
 503.5 504.2
2-80
Figure 112007093465716-pat00096
 441.43 442.17
2-81
Figure 112007093465716-pat00097
 489.48 490.15
2-82
Figure 112007093465716-pat00098
 459.45 460.13
2-83
Figure 112007093465716-pat00099
 425.43 426.18
2-84
Figure 112007093465716-pat00100
 465.5 466.19
2-85
Figure 112007093465716-pat00101

 439.46 440.21
2-86
Figure 112007093465716-pat00102
 541.48 542.17
2-87
Figure 112007093465716-pat00103
 501.53 502.2
2-88
Figure 112007093465716-pat00104
 491.47 492.21
2-89
Figure 112007093465716-pat00105
 467.47 468.23
2-90
Figure 112007093465716-pat00106
 453.49 454.19
2-91
Figure 112007093465716-pat00107
 517.53 518.24
2-92
Figure 112007093465716-pat00108
 455.46 456.25
2-93
Figure 112007093465716-pat00109
 503.5 504.21
2-94
Figure 112007093465716-pat00110
 473.48 474.21
2-95
Figure 112007093465716-pat00111
 439.46 440.24
2-96 479.52 480.25
2-97
Figure 112007093465716-pat00113
 494.54 495.17
2-98
Figure 112007093465716-pat00114
 596.55 597.24
2-99
Figure 112007093465716-pat00115
 556.61 557.35
2-100
Figure 112007093465716-pat00116
 546.55 547.25
2-101
Figure 112007093465716-pat00117
 522.55 523.24
2-102
Figure 112007093465716-pat00118
 508.57 509.26
2-103
Figure 112007093465716-pat00119
 572.61 573.24
2-104
Figure 112007093465716-pat00120
 510.54 511.26
2-105
Figure 112007093465716-pat00121
 558.58 559.28
2-106
Figure 112007093465716-pat00122
 528.56 529.34
2-107
Figure 112007093465716-pat00123
 494.54 495.26
2-108
Figure 112007093465716-pat00124
 534.6 535.44
2-109
Figure 112007093465716-pat00125
 508.57 509.26
2-110
Figure 112007093465716-pat00126
 610.58 611.26
2-111
Figure 112007093465716-pat00127
 570.64 571.34
2-112
Figure 112007093465716-pat00128
 560.57 561.35
2-113
Figure 112007093465716-pat00129
 536.58 537.26
2-114
Figure 112007093465716-pat00130
 522.59 523.28
2-115
Figure 112007093465716-pat00131
 586.63 587.29
2-116
Figure 112007093465716-pat00132
 524.57 525.3
2-117
Figure 112007093465716-pat00133
 572.61 573.29
2-118
Figure 112007093465716-pat00134
 542.58 543.36
2-119
Figure 112007093465716-pat00135
 508.57 509.36
2-120
Figure 112007093465716-pat00136
 548.63 549.45
2-121
Figure 112007093465716-pat00137
 478.54 479.36
2-122
Figure 112007093465716-pat00138
 580.55 581.44
2-123
Figure 112007093465716-pat00139
 540.61 541.26
2-124
Figure 112007093465716-pat00140
 530.55 531.26
2-125
Figure 112007093465716-pat00141
 506.55 507.44
2-126
Figure 112007093465716-pat00142
 492.57 493.26
2-127
Figure 112007093465716-pat00143
 556.61 557.36
2-128
Figure 112007093465716-pat00144
 494.54 495.24
2-129
Figure 112007093465716-pat00145
 542.58 543.36
2-130
Figure 112007093465716-pat00146
 512.56 513.66
2-131
Figure 112007093465716-pat00147
 478.54 479.34
2-132
Figure 112007093465716-pat00148
 518.6 519.41
2-133
Figure 112007093465716-pat00149
 492.57 493.25
2-134
Figure 112007093465716-pat00150
 594.58 595.36
2-135
Figure 112007093465716-pat00151
 554.64 555.36
2-136
Figure 112007093465716-pat00152
 544.57 545.33
2-137
Figure 112007093465716-pat00153
 520.58 521.34
2-138
Figure 112007093465716-pat00154
 506.59 507.52
2-139
Figure 112007093465716-pat00155
 570.64 571.33
2-140
Figure 112007093465716-pat00156
 508.57 509.41
2-141
Figure 112007093465716-pat00157
 556.61 557.36
2-142
Figure 112007093465716-pat00158
 526.58 527.26
2-143
Figure 112007093465716-pat00159
 492.57 493.3
2-144
Figure 112007093465716-pat00160
 532.63 533.41
2-145
Figure 112007093465716-pat00161
 530.57 531.33
2-146
Figure 112007093465716-pat00162
 632.59 633.22
2-147
Figure 112007093465716-pat00163
 592.64 593.34
2-148
Figure 112007093465716-pat00164
 582.58 583.32
2-149
Figure 112007093465716-pat00165
 558.58 559.41
2-150
Figure 112007093465716-pat00166
 544.6 545.34
2-151
Figure 112007093465716-pat00167
 608.64 609.34
2-152
Figure 112007093465716-pat00168
 546.57 547.44
2-153
Figure 112007093465716-pat00169
 594.61 595.29
2-154
Figure 112007093465716-pat00170
 564.59 565.41
2-155
Figure 112007093465716-pat00171
 530.57 531.35
2-156
Figure 112007093465716-pat00172
 570.64 571.29
2-157
Figure 112007093465716-pat00173
 544.6 545.34
2-158
Figure 112007093465716-pat00174
 646.61 647.42
2-159
Figure 112007093465716-pat00175
 606.67 607.51
2-160
Figure 112007093465716-pat00176
 596.6 597.38
2-161
Figure 112007093465716-pat00177
 572.61 573.35
2-162
Figure 112007093465716-pat00178
 558.62 559.41
2-163
Figure 112007093465716-pat00179
 622.67 623.34
2-164
Figure 112007093465716-pat00180
 560.6 561.32
2-165
Figure 112007093465716-pat00181
 608.64 609.41
2-166
Figure 112007093465716-pat00182
 578.61 579.36
2-167
Figure 112007093465716-pat00183
 544.6 545.31
2-168 584.66 585.4
2-169
Figure 112007093465716-pat00185
 514.57 515.41
2-170
Figure 112007093465716-pat00186
 616.59 617.28
2-171
Figure 112007093465716-pat00187
 576.64 577.38
2-172
Figure 112007093465716-pat00188
 566.58 567.32
2-173
Figure 112007093465716-pat00189
 542.58 543.29
2-174
Figure 112007093465716-pat00190
 528.6 529.39
2-175
Figure 112007093465716-pat00191
 592.64 593.36
2-176
Figure 112007093465716-pat00192
 530.57 531.26
2-177
Figure 112007093465716-pat00193
 578.61 579.28
2-178
Figure 112007093465716-pat00194
 548.59 549.32
2-179
Figure 112007093465716-pat00195
 514.57 515.31
2-180
Figure 112007093465716-pat00196
 554.64 555.55
2-181
Figure 112007093465716-pat00197
 528.6 529.39
2-182
Figure 112007093465716-pat00198
 630.61 631.56
2-183
Figure 112007093465716-pat00199
 590.67 591.63
2-184
Figure 112007093465716-pat00200
 580.61 581.35
2-185
Figure 112007093465716-pat00201
 556.61 557.46
2-186
Figure 112007093465716-pat00202
 542.63 543.41
2-187
Figure 112007093465716-pat00203
 606.67 607.41
2-188
Figure 112007093465716-pat00204
 544.6 545.39
2-189
Figure 112007093465716-pat00205
 592.64 593.41
2-190
Figure 112007093465716-pat00206
 562.62 563.24
2-191
Figure 112007093465716-pat00207
 528.6 529.35
2-192
Figure 112007093465716-pat00208
 568.66 569.41
도 1은 약제로 개발되어 있는 생물활성 Δ5-2-옥소피페라진을 나타낸 도이고,
도 2는 아실이미늄 중간체를 통한 2가지의 고리화 반응 경로를 나타낸 도이며,
도 3은 본 발명의 화합물 5a의 두 개의 이성질체 간의 NOE(Nuclear Overhauser effect) 상관관계를 나타낸 도이고,
도 4는 본 발명의 Δ5-2-옥소피페라진 라이브러리 구성원들의 구조 및 순도를 나타낸 도이다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 2로 표시되는,Δ5-2-옥소피페라진 유도체:
    [화학식 2]
    Figure 112009079892570-pat00210
    상기 화학식 2에서,
    R1은 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 또는 C1-C4의 알콕시로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
    R2는 C3-C10의 시클로알킬; C5-C20의 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 시클로헤테로고리; 또는 C1-C6의 알킬, C1-C4의 알콕시, 히드록시 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; C5-C20의 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 헤테로아릴; 및 카르복시기;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
    R4는 히드록시, C5-C20의 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 시클로헤테로고리 또는 NA1A2이며,
    여기서, A1 또는 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, 수소; C5-C8 의 탄소고리 또는 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 헤테로고리; 페닐로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; 또는 할로겐, C1-C4의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; OA3 또는 NHA3이고,
    여기서, A3은 할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; 또는
    할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C5-C20의 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 시클로헤테로고리나 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
  5. (I) 브로모아세탈 수지(1)를 1차 아민 화합물과 반응시켜 R1기가 도입된 2차 아민 화합물(6)을 제조하는 단계;
    (Ⅱ) 상기 2차 아민 화합물(6)을, 보호기가 있는, R2가 치환된 아미노산과 커플링시켜 아미드화하는 것을 통해 화합물(7)을 제조하는 단계;
    (Ⅲ) 상기 b) 단계에서 제조한 화합물(7)을 피페리딘과 반응시켜 상기 보호기를 제거한 후 노출된 1차 아민에, R3화합물을 도입시켜 화합물(8)을 제조하는 단계; 및
    (Ⅳ) 상기 화합물(8)을 포름산과 반응시켜 엔아미드 고리화함으로써 화합물(9)를 제조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 1로 표시되는 Δ5-2-옥소피페라진 유도체의 고체상 제조 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112009079892570-pat00211
    상기 반응식 1에서,
    R1은 C3-C8의 시클로알킬; C5-C20의 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 시클로헤테로고리; C1-C4의 알콕시; C6-C20의 아릴; 및 할로겐, CF3, C1-C6의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환된 C6-C20의 아릴;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
    R2는 C3-C10의 시클로알킬; C5-C20의 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 시클로헤테로고리; 또는 C1-C6의 알킬, C1-C4의 알콕시, 히드록시 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; C5-C20의 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 헤테로아릴; 및 카르복시기;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
    R3는 -X-R4 이고,
    여기서, X는 결합; CO; SO; SO2; 또는 니트로기 및 CO로 치환된 C6-C20의 아릴이고,
    R4는 히드록시; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; C2-C8의 알키닐; C3-C8의 시클로알킬; C6-C20의 아릴; C5-C20의 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 시클로헤테로고리; 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C2-C8의 알케닐; C6-C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴로 치환된 C2-C8의 알키닐; NA1A2 또는 OA1이며,
    여기서, A1 또는 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, 수소; C5-C8 의 탄소고리 또는 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 헤테로고리; 페닐로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C8의 알케닐; 또는 할로겐, C1-C4의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; OA3 또는 NHA3 이고,
    여기서, A3은 할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 아릴; 또는
    할로겐, 히드록시, 아미노, C3-C8의 시클로알킬 또는 C1-C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C5-C20의 산소 또는 질소를 헤테로원자로 포함하는 시클로헤테로고리나 C6-C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 (Ⅲ) 단계의 R3화합물은, 아세틸, 카르보닐, 카르바메이트, 니트로 벤조에이트 및 아미도기를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R3 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는, Δ5-2-옥소피페라진의 고체상 제조 방법.
KR1020070137942A 2007-12-26 2007-12-26 Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법 KR100967171B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070137942A KR100967171B1 (ko) 2007-12-26 2007-12-26 Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070137942A KR100967171B1 (ko) 2007-12-26 2007-12-26 Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090070066A KR20090070066A (ko) 2009-07-01
KR100967171B1 true KR100967171B1 (ko) 2010-07-05

Family

ID=41321649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070137942A KR100967171B1 (ko) 2007-12-26 2007-12-26 Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100967171B1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6344456B1 (en) 1998-07-17 2002-02-05 Laboratoire L. Lafon Piperazinone derivatives and their uses
WO2003017939A2 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Yale University Piperazinone compounds as anti-tumor and anti-cancer agents and methods of treatment
US20040102450A1 (en) 1998-01-27 2004-05-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102450A1 (en) 1998-01-27 2004-05-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US6344456B1 (en) 1998-07-17 2002-02-05 Laboratoire L. Lafon Piperazinone derivatives and their uses
WO2003017939A2 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Yale University Piperazinone compounds as anti-tumor and anti-cancer agents and methods of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090070066A (ko) 2009-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Revell et al. Investigating sequence space: how important is the spatial arrangement of functional groups in the asymmetric aldol reaction catalyst H‐Pro‐Pro‐Asp‐NH2?
EP0751765B1 (en) Sulfonamide derivatives and their use
Wu et al. Solution-phase-peptide synthesis via the group-assisted purification (GAP) chemistry without using chromatography and recrystallization
Dev et al. Ethyl 2-Cyano-2-(2-nitrobenzenesulfonyloxyimino) acetate (o-NosylOXY): a recyclable coupling reagent for racemization-free synthesis of peptide, amide, hydroxamate, and ester
Nenajdenko et al. The Ugi reaction with 2-substituted cyclic imines. Synthesis of substituted proline and homoproline derivatives
Marcote et al. Photoinduced decarboxylative azidation of cyclic amino acids
EP2539334A1 (en) Process for the preparation of -acyloxy -formamido amides
AU2016260693B2 (en) Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
Bucci et al. Tandem Tetrahydroisoquinoline‐4‐carboxylic Acid/β‐alanine as a new construct able to induce a flexible turn
EP3600333A1 (en) Cu-and ni-catalyzed decarboxylative borylation reactions
KR100967171B1 (ko) Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법
De Marco et al. In-peptide synthesis of di-oxazolidinone and dehydroamino acid–oxazolidinone motifs as β-turn inducers
Kumar et al. Synthesis and stereochemical analysis of β-nitromethane substituted γ-amino acids and peptides
de Meijere et al. Synthesis and biological activity of simplified belactosin C analogues
Miller et al. Synthesis of amine functionalized oxazolines with applications in asymmetric catalysis
Liu et al. Ugi four-center three-component reaction for the parallel solid-phase synthesis of N-substituted thiomopholinones
Hirata et al. Amino equatorial effect of a six-membered ring amino acid on its peptide 310-and α-helices
dos Santos et al. Green one-pot asymmetric synthesis of peptidomimetics via sequential organocatalyzed aziridination and Passerini multicomponent reaction
Boyle et al. A convenient and efficient synthesis of (S)-lysine and (S)-arginine homologues via olefin cross-metathesis
Grover et al. Base catalyzed intramolecular transamidation of 2-aminoquinazoline derivatives on solid phase
Ayesa et al. Solid-phase parallel synthesis and SAR of 4-amidofuran-3-one inhibitors of cathepsin S: effect of sulfonamides P3 substituents on potency and selectivity
Astles et al. Diamine containing VLA-4 antagonists
Palakurthy et al. Synthesis of O-benzyl hydroxamates employing the sulfonate esters of N-hydroxybenzotriazole
Sperger et al. Application of an Ugi type reaction to an N-silyl-4, 4-disubstituted 1, 4-dihydropyridine
CN116836224A (zh) 一种四肽化合物tp-5及制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130611

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140613

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150601

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160421

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170522

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180502

Year of fee payment: 9