KR20070031953A - 신규한 화합물 - Google Patents

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KR20070031953A
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약으로서 그의 용도, 특히 옥시토신 길항제로서의 용도가 기술된다.
<화학식 I>
Figure 112006095459990-PCT00034
(상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 2,6-디메틸-3-피리딜 또는 4,6-디메틸-3-피리딜로부터 선택되는 기이고, R4는 메틸이고, R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는 R4 및 R5는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 나타낸다.)
옥시토신 수용체, 옥시토신 길항제, 약제학적 조성물, 조기 분만, 월경곤란증, 자궁내막증, 양성 전립선 비대증

Description

신규한 화합물{NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 옥시토신 수용체에서 효능이 있고 선택적인 길항제 작용을 갖는 신규한 디케토피페라진 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약으로서 그의 용도에 관한 것이다.
호르몬 옥시토신은 강력한 자궁 수축제(contractor)이고, 분만 유도 또는 증대에 사용된다. 또한, 자궁 옥시토신 수용체의 밀도는 임신기간 동안 현저하게는 >100 배까지 증가하고, 분만시에 극에 달한다(조기 및 만기).
조기 출산/분만(24주 내지 37주)은 약 60%의 영아 사망율/이환율을 유발하는 바, 따라서, 옥시토신의 자궁 작용을 저해하는 화합물, 예로서, 옥시토신 길항제는 조기 분만을 예방하거나 조절하기에 유용하다.
국제 특허 출원 WO 99/47549에는 프럭토스 1,6-비스포스페이트(FBPase)의 저해제로서 3-벤질-2,5-디케토피페라진 유도체를 비롯한 디케토피페라진 유도체가 기술되어 있다.
국제 특허 출원 WO 03/053443에는 옥시토신 수용체에서 선택적 길항제로서 특히 유용한 수준의 활성을 나타내는 디케토피페라진 유도체 부류가 기술되어 있다. 본원에 기술된 바람직한 부류의 화합물은 하기 화학식 (A)로 대표된다:
Figure 112006095459990-PCT00001
상기 화합물은, 특히 R1이 2-인다닐이고, R2가 C3 - 4알킬이고, R3이 환 중 탄소 원자를 통해 나머지 분자에 연결된 5 또는 6원 헤테로아릴기이고, R4가 NR5R6(여기에서, R5 및 R6은 각각 알킬, 예로서 메틸이거나, R5 및 R6은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 산소로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 7 원 포화 헤테로사이클 환을 형성한다)기를 나타내는 것들을 포함한다.
국제 특허 출원 WO 2005/000840에는 하기 화학식 (B)의 디케토피페라진 유도체가 기술되어 있다:
Figure 112006095459990-PCT00002
상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일이고, R4 및 R5는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 나타낸다.
이제, 본 발명자들은 특히 이로운 약동학적 프로파일을 나타내는 신규한 선택적 옥시토신 수용체 길항제 군을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다:
Figure 112006095459990-PCT00003
상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 2,6-디메틸-3-피리딜 또는 4,6-디메틸-3-피리딜로부터 선택되는 기이고, R4는 메틸이고, R5는 수소 또는 메틸이거나, R4 및 R5는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 R1, R2 및 R3기를 갖는 비대칭 탄소 원자에서 묘사되는 절대 입체화학을 소지한다는 것, 즉, 상기 위치에서 입체 화학은 항상 (R)이라는 것을 이해할 것이다. 그러나, 상기 화합물에는 각 R1, R2 및 R3의 (S)-에피머가 실질적으로 존재하지는 않지만, 각 에피머가 소량으로, 예를 들면, 1% 이하의 (S)-에피머가 존재할 수 있다는 것도 이해된다.
R2기는 비대칭 탄소 원자를 포함하고, 본 발명은 그의 (R)- 및 (S)-에피머 둘 다를 포함한다는 것도 이해될 것이다.
본 발명의 실시태양에서, R2는 (1S)-1-메틸프로필이다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, R2는 (1R)-1-메틸프로필이다.
본 발명의 한 실시태양은 실시예 1, 2, 3 및 6에서 그의 제조가 구체적으로 기술된 화합물이다. 본 발명의 또다른 실시태양은 실시예 1, 2 및 3에서 그의 제조가 구체적으로 기술된 화합물이다. 본 발명의 추가의 실시태양은 실시예 3 및 6에서 그의 제조가 구체적으로 기술된 화합물이다. 본 발명의 추가의 실시태양은 실시예 3에서 그의 제조가 구체적으로 기술된 화합물이다. 본 발명의 또다른 실시태양은 실시예 1에서 그의 제조가 구체적으로 기술된 화합물이다.
일면에서, 본 발명에 유용한 화학적 엔티티는
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N-메틸에탄아미드;
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N,N-디메틸에탄아미드;
(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온;
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-N,N-디메틸에탄아미드;
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-N-메틸에탄아미드;
(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온으로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체일 수 있다
본원에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 약제학적 용도에 적절한 화합물을 의미한다. 의약으로 사용하기 적절한, 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물은 반대이온 또는 관련된 용매가 약제학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 반대이온 또는 관련된 용매를 갖는 염 및 용매화물은 본 발명의 범주에 포함되고, 예를 들면, 본 발명의 다른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용가능한 유도체"는 수혜자에게 투여 할 경우 본 발명의 화합물, 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드럭, 예로서 에스테르를 의미한다. 상기 유도체는 과도한 실험 없이도 당업자에게 인지될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 유도체를 교시하는 정도까지 본원에서 참고문헌으로 포함되는 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시를 참고한다. 일면에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 염, 용매화물, 에 스테르, 카바메이트 및 포스페이트 에스테르이다. 또다른 일면에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 염, 용매화물 및 에스테르이다. 추가의 일면에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 염 및 용매화물이다. 또다른 일면에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 생리학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 적절한 생리학적으로 허용가능한 염은 생리학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 상기와 같은 산의 예로서, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 설폰산, 예로서, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산 및 말레산을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 예를 들면, 수화물, 또는 제한하는 것은 아니지만, 알코올, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에테르, 에스테르, 예로서, 에틸 아세테이트를 비롯한 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 함께 배합되어 사용될 수 있다. 따라서, 추가의 일면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체와 추가의 치료제를 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 동일한 질환 상태에 대하여 활성인 제2의 치료제와 배합하여 사용할 경우, 각 화합물의 용량은 상기 화합물을 단독으로 사용할 경우와 상이할 수 있다. 적절한 용량은 본 분야의 기술자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 치료용으로 사용하기 위하여 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 치료하고자 하는 용태의 성질 및 환자의 연령 및 증상에 따라 다르고, 결국은 주치의 또는 수의사의 재량으로 할 수 있다는 것도 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은 자궁수축억제제 또는 예방적 의약과 함께 배합되어 사용될 수 있다. 이는, 제한하는 것은 아니지만, 베타-작용제, 예로서, 터부탈린 또는 리토드린, 칼슘 채널 차단제, 예로서, 니페데핀, 비스테로이드 항염증제, 예로서, 인도메타신, 마그네슘 염, 예로서, 황산마그네슘, 다른 옥시토신 길항제, 예로서, 아토시반, 및 프로게스테론 작용제 및 제제를 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 베타메타손 및 덱사메타손을 비롯한 산전 스테로이드, 산전 비타민, 특히 엽산 보충제, 제한하는 것은 아니지만, 암피실린, 아목시실린/클라불라네이트, 메트로니다졸, 클린다마이신를 비롯한 항생제, 및 불안 완화제와 함께 배합되어 사용될 수 있다.
상기 언급된 배합물은 편의상 약제학적 제제 형태로의 사용에 제공될 수 있고, 따라서, 상기 정의된 배합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 제제는 본 발명의 추가의 일면을 구성한다. 상기 배합물의 개별 성분들은 임의의 편리한 경로에 의해 별도 또는 배합된 약제학적 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
순차적으로 투여할 경우, 본 발명의 화합물 또는 제2의 치료제를 먼저 투여할 수 있다. 동시에 투여할 경우, 배합물을 동일하거나 상이한 약제학적 조성물로 투여할 수 있다.
동일한 제제로 배합될 경우, 2개의 화합물은 안정적이어야 하고, 서로 및 제 제의 다른 성분들과 혼화성이어야 한다는 것이 이해될 것이다. 별도로 제형화될 경우, 이들은 임의의 편리한 제형으로, 편의상 본 분야에서 그러한 화합물에 대하여 공지되어 있는 바와 같은 방식으로 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 래트 및 사람 자궁상의 옥시토신 수용체에 대하여 높은 친화성을 가지며, 이는 통상의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 래트 자궁상의 옥시토신 수용체에 대한 친화성은 문헌[Pettibone et al, Drug Development Research 30. 129-142 (1993)]의 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 CHO 세포에서 사람 재조합 옥시토신 수용체에서 높은 친화성을 나타내며, 이는 편의상 문헌[Wyatt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11) p1301-1305]에 기술된 방법을 사용하여 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 수용성과 연합된 우수한 생체이용성을 포함하는 이로운 약동학적 프로파일을 나타낸다. 일면에서, 본 발명의 화합물은 우수한 효능 및 낮은 고유 제거율을 나타낸다. 또다른 일면에서, 본 발명의 화합물은 낮은 고유 제거율을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질환 및/또는 용태의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 질환 및/또는 용태의 예는 조기 분만, 월경곤란증, 자궁내막증 및 양성 전립선 비대증을 포함한다.
본 화합물은 또한 선택적 제왕절개 또는 제3 의료 센터로의 환자 이송전 분만의 지연, 성기능 장애 (남성 및 여성), 특히 조기 사정, 비만, 섭식 장애, 울혈심부전증, 동맥성 고혈압, 간경화, 신염성 고혈압 또는 고안압증, 강박반응성 장애 및 신경정신병의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 동물, 예로서, 가축의 수태율을 개선하는데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 특히, 사람 및 가축 치료에 사용하기 위한, 특히, 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효능을 길항시키기 위한 의약으로서 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티를 제공한다.
본 발명은 또한 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효능을 길항시키기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티의 용도를 제공한다.
추가의 일면에 따라, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티의 길항제 양을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효능을 길항시키기 위한 방법을 제공한다.
당업자는, 본원에서 치료에 대한 언급은 확립된 질환 또는 증상의 치료뿐만 아니라 예방에까지 확장된다는 것을 이해할 것이다.
치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 치료하고자 하는 용태의 성질, 투여 경로 및 환자의 연령 및 증상에 따라 다르고, 결국은 주치의 또는 수의사의 재량으로 할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그러나, 일반적으로, 성인 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일 당 2 내지 1000mg 범위이며, 이는 투여 경로에 따라 달라진다.
따라서, 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 전형적으로 1일 당 2 내지 50mg, 바람직하게는 5 내지 25mg 범위일 것이다. 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 전형적으로 1일 당 10 내지 1000mg, 예로서, 50 내지 500mg 범위일 것이다.
바람직한 투여량은 편의상 단일 투여량으로, 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 투여량, 예를 들면, 1일 당 2, 3, 4회 또는 그 이상의 서브-투여량으로 제공될 수 있다.
치료적 사용에 있어서, 본 발명의 화합물을 원료 화학물질로서 투여하는 것이 가능하지만, 활성 성분을 약제학적 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 하나 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 다른 치료 및/또는 예방학적 성분과 함께 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 담체는 제제 중의 다른 성분들과 혼화성이고 그의 수혜자에 유해하지 않아야 한다는 점에서 '허용가능'하여야 한다.
본 발명의 조성물은, 특히 경구용, 구강용, 비경구용, 흡입식 또는 통기식, 임플란트, 질내 또는 직장내 투여용으로 제조된 형태의 것들을 포함한다.
경구 투여용의 정제 및 캡슐제는 통상의 부형제, 예로서, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 고무, 전분장(mucilage of starch) 또는 폴리비닐피롤리돈; 충진제, 예를 들면, 락토스, 당, 미세결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨; 활택제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 습윤제, 예로서, 소듐 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 본 분야에 잘 공지되어 있는 방법에 따라 피복될 수 있다. 경구용 액상 제제는, 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁제, 용액 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있거나, 사용전 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 구성되는 건성 제품으로 제공될 수 있다. 상기 액상 제제는 통상의 첨가제, 예로서, 현탁제, 예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 유지; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노-올레이트 또는 아카시아; 비-수용성 비히클 (이는 식용 오일을 포함할 수 있다), 예를 들면, 아몬드유, 분별 코코넛 유, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 가용화제, 예로서, 계면활성제, 예를 들면, 폴리소베이트 또는 다른 제제, 예로서, 사이클로덱스트린; 및 방부제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 아스코르브산을 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어, 통상의 좌제용 베이스, 예로서, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌제로서 제조될 수 있다.
구강용 투여를 위해, 조성물은 통상의 방식으로 제조된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 방부제와 함께 다중-투여용 용기내, 또는 앰플내 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클내 현 탁제, 액제 또는 유제로서의 제형을 취할 수 있고, 예로서, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 다르게, 활성 성분은 사용전 적절한 비히클, 예로서, 발열성 물질을 함유하지 않는 멸균수와의 재구성을 위한 분말로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 0.1-99%의 활성 성분을 포함할 수 있고, 통상, 정제 및 캡슐제의 경우 1-50%, 및 액상 제제의 경우 3-50%를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 이로운 약동학적 프로파일은 생물학적으로 활성인 화합물의 약동학적 성질을 측정하기 위한 종래의 방법을 사용하여 용이하게 입증된다.
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체는 본 발명의 추가의 일면을 구성하는 방법으로서, 이하 기술되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 설명에서 기(group)는 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은, 카르복실산 또는 그의 활성화된 유도체 및 아민으로부터 아미드를 제조하기 위한 표준 조건하에서, 카르복실산 (II) (여기에서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R3에서의 키랄성은 R 또는 S, 또는 그의 혼합물이다) 또는 그의 활성화된 유도체와 아민 HNR4R5 (여기에서, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖는다)를 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006095459990-PCT00004
상기 반응으로부터 수득된 화학식(I)의 화합물의 디아스테레오머의 혼합물은 본 분야에 잘 공지되어 있는 표준 분해 기술, 예를 들면, 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
따라서, 화학식 (I)의 아미드는 임의로 3급 아민, 예로서, 트리에틸아민의 존재하에 비양성자성 용매, 예로서, 디클로로메탄 중에서 화학식 (II)의 카르복실산을 활성화제, 예로서, BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드), 옥살릴 클로라이드 또는 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리한 후, 그에 따라 형성된 산물, 즉, 화학식 (II)의 화합물의 활성화된 유도체를 아민 HNR4R5와 반응시켜 제조할 수 있다.
다르게는, 화학식(I)의 아미드는 비양성자성 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란 중에서 카르복실산 (II) (여기에서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖는다)으로부터 유도된 혼합된 무수물을 아민 HNR4R5와 반응시켜 제조할 수 있다. 편의상, 상기 반응은 저온, 예를 들면, 25℃ 내지 -90℃, 편의상 대략 -78 ℃에서 수행된다.
상기 혼합된 무수물은 편의상 3급 유기 염기, 예로서, 트리알킬아민, 예로서, 트리에틸아민의 존재하에 저온, 예를 들면, 25℃ 내지 -90℃, 편의상 대략 -78℃에서 비양성자성 용매, 예로서, 에틸 아세테이트 중에서 적절한 산 염화물, 예로서, 피발로릴 클로라이드와 카르복실산 (II)을 반응시켜 제조한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 용매, 예로서, 디클로로메탄 중에서 화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R6은 2-하이드록시페닐이다)을 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 그에 따라 형성된 산물을 아민 HNR4R5와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006095459990-PCT00005
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-하이드록시페닐이다)로부터 적절한 용매, 예로서, 디클로로메탄 중에서 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과의 반응에 의해, 이후 그렇게 형성된 산물을 수성 아세톤과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-하이드록시페닐이다)은 수소 및 팔라듐 촉매를 사용하는 수소첨가분해에 의해 상응하는 화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-벤질옥시페닐기이다)로부터 제조할 수 있다.
다르게는, 화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-하이드록시페닐이다)은 목탄상의 팔라듐 촉매 및 아세트산의 존재하에서 수소와의 반응에 의해 화학식 (IV)의 화합물 (여기에서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R6은 2-벤질옥시페닐이고, R7은 벤질옥시카보닐이고, R8은 C1 - 6알킬이다)로부터 제조할 수 있다. 상기 반응은 편의상 용매, 예로서, 에탄올, 트리플루오로에탄올 또는 그의혼합물 중에서 수행된다:
Figure 112006095459990-PCT00006
화학식 (IV)의 화합물은 트리에틸아민의 존재하에서 용매, 예로서, 트리플루오로에탄올 중에서 아미노 에스테르 염산염 (V) (여기에서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R8은 C1 - 6알킬이다)을 알데히드 R3CHO (VI) (여기에서, R3은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖는다)와 반응시킨 후, 생성된 산물을 용매, 예로서, 트리플루오로에탄올 중에서 화학식 (VII)의 화합물 (여기에서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R7은 t-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이다) 및 이소시아나이드 CNR6 (VIII) (여기에서, R6은 2-벤질옥시페닐기이다)과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006095459990-PCT00007
Figure 112006095459990-PCT00008
화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-벤질옥시페닐기이다)은 화학식 (IV)의 화합물 (여기에서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R6은 2-벤질옥시페닐이고, R7은 t-부틸옥시카보닐이다)로부터 디옥산 중의 염화수소와 반응시킨 후, 용매, 예로서, 디클로로메탄 중의 트리에틸아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물 (여기에서, R7은 t-부틸옥시카보닐이다)은 화학식 (VII)의 화합물 (여기에서, R7은 t-부틸옥시카보닐이다)을 사용하여 상기 기술된 경로에 의해 제조할 수 있다.
R2 치환체는 1-메틸프로필기이고, 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R2는 (S) 또는 (R) 배위를 갖는 1-메틸프로필기이다)은 아미노에스테르 염산염 (V) (여기에서, R2기는 요구되는 (S) 또는 (R) 배위를 갖는다)을 출발물질로 하여 제조할 수 있다.
아미노에스테르 염산염 (V) (여기에서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R8은 C1 - 6알킬이다)은, 문헌[Schmidt, U; Kroner, M; Griesser, H. Synthesis (1989), (11), 832-5]의 방법에 의해, 상응하는 상업적으로 이용가능한 아미노산, D-알로이소루신 또는 D-이소루신으로부터 제조할 수 있다.
알데히드 R3CHO (VI) (여기에서, R3은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖는다)는 상업적으로 이용가능하거나, 문헌[Comins, Daniel L.; Weglarz, Michael A.; J. Org.Chem.; 53; 19; 1988; 4437-4442]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
아미노산 유도체 (VII) (여기에서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R7은 t-부틸옥시카보닐이다)는 상업적으로 이용가능하고; 아미노산 유도체 (VII) (여기에서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R7은 벤질옥시카보닐이다)는 상응하는 상업적으로 이용가능한 아미노산 (R)R1CH(NH2)CO2H (IX) (여기에서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖는다)으로부터 용매, 예로서, 물 중 디옥산에서 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드 및 트리에틸아민으로의 처리에 의해 제조할 수 있다.
이소시아나이드 CNR6 (VIII)은 문헌[Obrecht, Roland; Herrmann, Rudolf; Ugi, Ivar, Synthesis, 1985, 4, 400-402]의 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 적절한 용매, 예로서, 디클로로메탄 또는 아세톤 중의 해당 화합물의 용액을 적절한 무기 또는 유기산의 적절한 용액으로 처리하여 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 실시태양을 제한하고자 하는 것은 아니며, 설명하기 위한 것이다.
실험상
명명법
모든 중간체 및 실시예는 ISISDraw의 ACD Name Pro 6.02를 사용하여 명명하였다.
약어
CV: 칼럼 용적. 1 칼럼 용적은 패킹된 칼럼에서 흡착제가 차지하는 용적으로 정의된다. 이는 사용되는 특정 흡착제의 질량 및 밀도로부터 대략적으로 산출될 수 있다(1 CV = 질량/밀도).
일반 정제 및 분석법
분석용 HPLC는 물 중 0.1% HC02H 및 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 아세토니트릴 중 0.05% HC02H 및 5% 물(용매 B)로 용리시키면서 수펠코실(Supelcosil) LCABZ+PLUS 칼럼(3.3cm x 4.6mm ID) 상에서 용리 구배 1, 0-0.7분 0% B, 0.7-4.2분 0%-100% B, 4.2-5.3분 100% B, 5.3-5.5분 0% B 또는 용리 구배 2, 0-0.7분 0% B, 0.7-4.2분 0%-100% B, 4.2-4.6분 100% B, 4.6-4.8분 0% B를 사용하여 3ml/분의 유속으로 수행하였다. 체류 시간(Rt)은 분으로 표시한다. 질량 스펙트럼(MS)은 전자분사 양성 [MH+ 및 M(NH4)+ 분자 이온을 제공하는 ES+ve] 또는 전자분사 음성 [(M-H)- 분자 이온을 제공하는 ES-ve] 모드를 사용하는 와터스(Waters) ZQ 2000 질량 분광계로 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 외부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 브루커(Bruker) DPX 400MHz 분광계를 사용하여 기록하였다.
실리카 카트리지를 사용하는 정제는 프리서치(Presearch)에 의해 공급받은 레디셉(Redisep)® 카트리지를 포함하는 콤비플래쉬(Combiflash)® 컴패니온(Companion)™을 사용하여 수행되는 크로마토그래피를 언급한다. 소수성 프릿은 와트맨(Whatman)에 의해 시판되고 있는 여과 튜브를 언급한다. SPE(고상 추출)은 인터내셔널 소르벤트 테크놀로지 엘티디.(International Sorbent Technology Ltd.)에 의해 시판되고 있는 카트리지를 사용하는 것을 의미한다. TLC(박층 크로마토그래피)는 실리카겔 60 F254로 피복된, 머크(Merck)에 의해 시판되고 있는 TLC를 사용하는 것을 의미한다.
중간체 1
Figure 112006095459990-PCT00009
메틸 N-[(2R)-2-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-2-({[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 카보닐 }아미노)아세틸]-N-[1-(2,6-디메틸-3- 피리디닐 )-2-옥소-2-({2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]페닐}아미노)에틸]-D- 알로이소루시네이트
메탄올(50mL) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(50mL) 중 2,6-디메틸피리딘-3-카복스알데히드(오로라 파인케미 게엠베하(Aurora Feinchemie GmbH))(2.00g, 16.1mmol) 및 (D)-알로이소루신 메틸 에스테르 염산염(2.93g,16.1mmol)을 트리에틸아민(2.24mL, 16.1mmol)으로 처리하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
(2R)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일({[(페닐메틸)옥시]카보닐}아미노)에탄산(5.24g, 16.1mmol) 및 2-벤질옥시페닐이소니트릴(3.37g, 16.1mmol)을 가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트(150mL)와 물(150mL) + 포화된 수성 탄산수소나트륨(6mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50mL)로 역 추출하고, 합한 유기 추출물을 탄산수소나트륨, 암모늄 클로라이드 및 염화나트륨(각각 100mL)의 반포화 수용 액으로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 산물(12.01g)을 수득하였다. 사이클로헥산 중 20-50% 에틸 아세테이트로 용리되는 레디셉 실리카 칼럼(330g) 상에서 정제하여, 한 쌍의 디아스테레오머로서 7.46g의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC Rt = 3.88 및 3.96분 (구배 1); m/z[M+H]+ = 797
중간체 2
Figure 112006095459990-PCT00010
2-{(3R,6R)-3-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5- 디옥소 -1- 피페라지닐 }-2-(2,6-디메틸-3- 피리디닐 )-N-(2- 하이드록시페닐 ) 아세트아미드
조 메틸 N-[(2R)-2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-({[(페닐메틸)옥시]카보닐}아미노)아세틸]-N-[1-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-2-옥소-2-({2-[(페닐메틸)옥시]페닐}아미노)에틸]-D-알로이소루시네이트(중간체 1)(7.46g)를 에탄올(150mL) 및 아세트산(10mL)에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 탄소상의 10% 팔라듐(데구사(Degussa) 타입)(물로 습윤화된 1.8g, 1:1 w:w) 상에서 1기압의 H2에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 수성 상이 염기성(pH 8)이 될 때까지 포화된 수성 탄산수소나트륨을 첨가하면서 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키기 전에 포화된 수성 탄산수소나트륨:물 3:1(100mL)로 세 척한 후, 포화된 염수로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올로 용리되는 레디셉 실리카 칼럼(120g) 상에서 정제하여, 한 쌍의 디아스테레오머로서 표제 화합물(2.94g)을 수득하였다.
HPLC Rt = 2.75 및 2.81분 (구배 2); m/z[M+H]+ = 541
중간체 3
Figure 112006095459990-PCT00011
2-{(3R,6R)-3-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5- 디 옥소-1- 피페라지닐 }-2-(4,6-디메틸-3- 피리디닐 )-N-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]- 페닐 } 아세트아미드
4,6-디메틸-3-피리딘카브알데히드1(2.52g) 및 메틸 D-알로이소루시네이트 염산염(3.4g)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(50ml)에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민(2.61ml)을 가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 방치하였다. (2R)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]-카보닐}아미노)에탄산(5.44g) 및 2-[(페닐메틸)옥시]페닐 이소시아나이드(4.18g)를 메탄올(10ml)과 함께 반응 혼합물에 가하고, 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 소수성 플릿에 통과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디옥산(50ml) 중 4N 염화수소에 용해시키고, 반응 혼합물을 4시간 동안 방치시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(200ml)에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민(20ml)을 가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 소수성 플릿에 통과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 4 x 90g 바이오티지(Biotage) 칼럼에 적용시키고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1, 1:2 v/v) 및 에틸 아세테이트로 용리하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공에서 증발시켜, 황갈색 기포로서 2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-N-{2-[(페닐메틸)옥시]페닐}아세트아미드(5.55g, 47%)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.43, 3.45분 (구배 1); m/z [M+H]+ = 631
참조 문헌:
1. Comins, Daniel L.; Weglarz, Michael A.; J. Org. Chem.; 53; 19; 1988; 4437-4442.
중간체 4
Figure 112006095459990-PCT00012
2-{(3R,6R)-3-(2.3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5- 디옥소 - 1-피페라지닐 }-2-(4,6-디메틸-3- 피리디닐 )-N-(2- 하이드록시페닐 ) 아세트아미드
2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디 옥소-1-피페라지닐}-2-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-N-{2-[(페닐메틸)옥시]페닐}아세트아미드(중간체 3)(3.30g)를 에탄올(75ml)에 용해시키고, 20시간 동안 목탄상의 팔라듐(습식 10% Pd, 0.50g) 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 90g 바이오타지 칼럼에 적용시키고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공에서 증발시켜, 옅은 황색 고체로서 2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-N-(2-하이드록시페닐)아세트아미드(2.43g, 87%)를 수득하였다.
HPLC Rt = 2.86분 (구배 1); m/z [M+H]+ = 541
중간체 5
{(3R,6R)-3-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5- 디옥 소-1-피페라지닐}(2,6-디메틸-3-피리디닐)아세트산 염산염
Figure 112006095459990-PCT00013
2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N-(2-하이드록시페닐)아세트아미드(24.25g, 45mmol)(중간체 2) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(11.7g, 72mmol)을 무수 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고, 20시간 동안 질소하에 방치하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세톤(200ml) 및 2N 염산(20ml)에 용해시켰다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올(50ml)에 용해시켰다. 용액을 아미노프로필 카트리지(2 x 70g)에 적용시키고, 메탄올(250ml)에 이어서 메탄올(250ml) 중 10% 아세트산으로 용리하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 2N 염산으로 처리하고, 생성된 용액을 진공에서 증발시켜, 검은색 고체로서 표제 화합물 {(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}(2,6-디메틸-3-피리디닐)아세트산 염산염(12.21g, 56%)을 수득하였다.
HPLC Rt = 2.48분 (구배 2); m/z [M+H]+ = 450.
중간체 6
Figure 112006095459990-PCT00014
(2R)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일({[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 카보닐 }아미노) 에탄산
(2R)-아미노(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)에탄산(1.91g, 10mmol)을 디옥산(10ml) 및 물(10ml)에 현탁시켰다. 여기에 트리에틸아민(1.7ml) 및 N-(벤질옥시카보닐옥시)-숙신이미드(2.54g)를 가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 신속하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50ml)에 붓고, 클로로포름(100ml)으로 추출하였다. 유기상을 1N 염산(50ml) 및 물(50ml)로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거시켜, 표제 화합물(3.06g, 94%)을 수득하였다:
Figure 112006095459990-PCT00015
실시예 1
Figure 112006095459990-PCT00016
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5-디옥소-1- 피페라지닐 }-2-(2,6-디메틸-3- 피리디닐 )-N- 메틸에탄아미드
무수 디클로로메탄(10mL) 중 2-((3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N-(2-하이드록시페닐)아세트아미드(중간체 2)(0.400g, 0.74mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(0.192g, 1.18mmol)을 7시간 동안 N2하에 실온에서 교반하였다. 혼합물을 테트라하이드로푸란(1.849mL, 3.70mmol) 중 2M 메틸아민 용액으로 처리하고, 실온에서 밤새도록 방치시켰다. N2하에 용매를 취입하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올로 용리시키는 레디셉 실리카 칼럼(35g) 상에서 정제한 후, 추가로 0.1% 포름산을 함유하는 수성 아세토니트릴(20-45% MeCN)로 용리시키는 크로마실(Kromasil) KR100-10-C18 역상 칼럼 상에서 정제하였다. 이를 1,4-디옥산으로부터 냉동 건조시킨 후, 백색 동결건조물(30%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC Rt = 2.44분 (구배 1); m/z[M+H]+ = 463
Figure 112006095459990-PCT00017
중간체 2 및 디메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2.0M)으로부터 유사하게 제조:
실시예 2
Figure 112006095459990-PCT00018
1,4-디옥산으로부터 냉동 건조시킨 후, 백색 동결건조물(33%)로서 (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하 이드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5- 디옥소 -1- 피페라지닐 }-2-(2,6-디메틸-3- 피리디닐 )-N,N- 디메틸에탄아미드
HPLC Rt = 2.69분 (구배 1); m/z[M+H]+ = 477
Figure 112006095459990-PCT00019
중간체 2 및 모르폴린(3.7mmol)으로부터 유사하게 제조:
실시예 3 (방법 A)
Figure 112006095459990-PCT00020
1,4-디옥산으로부터 냉동 건조시킨 후, 백색 동결건조물(88mg, 23%)로서 (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H- 인덴 -2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3- 피리디닐 )-2-(4-모 르폴리 닐)-2- 옥소에틸 ]-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5- 피페라진디온
HPLC Rt = 2.70분 (구배 2); m/z[M+H]+ = 519
Figure 112006095459990-PCT00021
실시예 3 (방법 B)
Figure 112006095459990-PCT00022
(3R,6R)-3-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3- 피리디닐 )-2-(4- 모르폴리닐 )-2- 옥소에틸 ]-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5- 피페라진디온
무수 디클로로메탄(50ml) 중 {(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}(2,6-디메틸-3-피리디닐)아세트산 하이드로클로라이드(5.0g, 10.3mmol)(중간체 5)의 현탁액을 1,1-카보닐디이미다졸(2.6g, 16mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 질소하에서 교반하였다. 모르폴린(4.8ml, 55mmol)을 가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 질소하에서 방치하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 염기성 알루미나 카트리지(240g)에 적용시키고, 디에틸 에테르(9CV) 중 0-7.5% 메탄올, 디에틸 에테르(1CV) 중 7.5-10% 메탄올 및 디에틸 에테르(1CV) 중 10% 메탄올의 구배를 사용하여 용리시켰다. 필요한 분획을 합하고, 진공에서 증발시켜, 백색 고체로서 (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온(2.4g, 45%)을 수득하였다.
HPLC Rt = 2.72분 (구배 2); m/z[M+H]+ = 519
실시예 4
Figure 112006095459990-PCT00023
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5-디옥소-1- 피페라지닐 }-2-(4,6-디메틸-3- 피리디닐 )-N,N- 디메틸에탄아미드
2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐)-2-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-N-(2-하이드록시페닐)아세트아미드 (중간체 4)(0.700g) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(0.324g)을 무수 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 20시간 동안 방치하였다. 상기 용액의 1/2(10ml)에 테트라하이드로푸란(5ml) 중 2.0M의 디메틸아민 용액을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에서 분리하였다. 유기상을 소수성 플릿에 통과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 카트리지(10g)에 적용시키고, 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올로 용리시켰다. 필요한 분획을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 매스 디렉티드 오토프렙(Mass Directed AutoPrep)을 사용하여 추가로 정제하였다. 백색 기포로서 (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐)-2-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-N,N-디메틸에탄아미드(0.10g, 32%)를 수득하였다.
HPLC Rt = 2.82분 (구배 1); m/z[M+H]+ = 477
Figure 112006095459990-PCT00024
중간체 4 및 메틸아민으로부터 유사하게 제조:
실시예 5
Figure 112006095459990-PCT00025
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-[(1S)-1- 메틸프로필 ]-2,5-디옥소-1- 피페라지닐 }-2-(4.6-디메틸-3- 피리디닐 )-N- 메틸에탄아미드
HPLC Rt = 2.60분 (구배 1); m/z[M+H]+ = 463
Figure 112006095459990-PCT00026
중간체 4 및 모르폴린으로부터 유사하게 제조:
실시예 6
Figure 112006095459990-PCT00027
(3R,6R)-3-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-1-[(1R)-1-(4,6-디메틸-3- 피리디닐 )-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온
HPLC Rt = 2.94분 (구배 2); m/z[M+H]+ = 519
Figure 112006095459990-PCT00028
생물학적 활성
본 발명의 실시예 1-6을 하기 기술하는 모든 에세이에서 시험하였다. 각 화합물에 대한 결과는 하기 표 1에 나타낸다. 표 1은 또한 비교를 위해 화합물 X도 포함한다.
에세이 1
FLIPR 을 사용한 사람 옥시토신-1 수용체에서의 길항제 친화성 측정
세포 배양물
재조합 사람 옥시토신-1(hOT) 수용체를 안정적으로 발현시키는 어드헤런트(Adherent) 차이니즈 햄스터 오바리(CHO) 세포를 10%의 열 불활성화된 소 태아 혈청(기브코/인비트로젠(Gibco/Invitrogen), cat. no. 01000-147), 2mM L-글루타민(기브코/인비트로젠, cat. no. 25030-024) 및 0.2mg/ml G418(기브코/인비트로젠, cat no. 10131-027)로 보충된 DMEM:F12 배지(시그마(Sigma), cat no D6421) 중의 배양액에서 유지시켰다. 세포를 37℃에서 95%:5% 대기:CO2하에서 단일층으로 성장시키고, TrypLE™ 익스프레스(TrypLE™ Express)(기브코/인비트로젠, cat no. 12604-013)를 사용하여 3-4일마다 계대배양하였다.
FLIPR ™을 사용한 [ Ca 2 + ] i 측정
CHO-hOT 세포를 상기 기술된 배양 배지 중에서 웰 당 10,000개의 세포 밀도로 검은색 벽이 있는 클리어-베이스(black walled clear-base) 384-웰 플레이트(Nunc)에 시딩하고, 밤새도록 유지시켰다(37℃에서 95%:5% 대기:C02). 배양 배지를 제거한 후, 세포를 프로벤산(0.7mg/ml), 세포질 칼슘 인디케이터, Fluo-4(4uM; 테플라브스(Teflabs), USA) 및 소광제 브릴리언트 블랙(Brilliant Black)(250uM; 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices), UK)을 포함하는 티로드(Tyrode) 배지(NaCl, 145mM; KCl, 2.5mM; HEPES, 10mM; 글루코스, 10mM; MgCl2, 1.2mM; CaCl2, 1.5mM)에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, FLIPR™(몰레큘라 디바이스, UK)에 배치하기 전에, 완충액을 단독으로 사용하거나, OT 길항제를 포함하는 완충액을 사용하여 세포를 추가의 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하여, 최대밑 농도의 옥시토신(EC80)을 첨가하기 전 및 후에 세포 형광(λex = 488nm, λEM = 540nm)을 모니터하였다.
데이타 분석
FLIPR을 사용한 작용 반응을 액티비티 베이스 버전(Activity Base Version) 5.0.10을 사용하여 분석하였다.
에세이 2
옥시토신 결합 에세이
시료
사람 재조합 옥시토신 수용체를 발현시키는 CHO 세포로부터 막을 준비하였다. 막 시료는 사용시까지 -70℃에서 분취량으로 냉동시켰다.
결합 에세이 프로토콜
실시예 1 내지 6의 화합물 또는 비교 화합물의 중가된 농도 및 1uM의 표지되지 않은 옥시토신의 존재(비특이적 결합) 또는 부재(총 결합)하에 -2.4 nM의 [3H]-옥시토신을 포함하는 200ul의 에세이 완충액(50mM 트리스, 10mM MgCl2, 및 0.1% 소 혈청 알부민, pH 7.5)에서 막(~50ug)을 인큐베이션하였다. 60분 동안 실온에서 인 큐베이션을 실시하였다. 3ml의 빙냉 완충액으로 반응을 종결시키고, 0.3%의 폴리에틸렌이민에 미리 적셔놓은 와트맨(Whatman) GF/C 여과지를 통해 여과하였다. 필터를 브랜델(Brandel) 세포 수거기를 사용하여 4회에 걸쳐 3ml의 완충액으로 세척하였다. 필터를 3ml의 레디 세이프(Ready Safe) 섬광 유체(베크만(Beckman))에서 계수하였다.
특이적 결합은 총 결합의 대략 90%로 나타났다.
데이타 분석
비선형 회귀 분석(그래프패드((GraphPad))를 사용하여 비교 결합 실험으로부터 IC50 값을 측정하고, 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)(1974) 방법을 사용하여 Ki로 전환하였다. 데이타는 평균값으로서 기록하였다.
에세이 3
미세소체에서 고유 제거율의 시험관내 측정
인큐베이션에서 사용하기 위한 NADP 재생 완충액을 에세이하는 날 새로 제조하였다. 이는 1mL의 2% 중탄산나트륨 당 6 유니트의 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 7.8mg의 글루코스-6-포스페이트(모노-나트륨 염) 및 1.7mg NADP를 포함하였다. 미세소체(사람, 여성; 사이노몰거스 원숭이, 암컷; 개, 암컷; 래트, 암컷)를 pH 7.4 포스페이트 완충액에서 준비하고, 이는 0.625mg 단백질/ml을 포함하였다. 달리 언급하지 않는 한, 이후의 모든 단계는 테칸 제네시스(Tecan Genesis) 150/8 RSP에 의해 실시하였다. 1.25mM의 화합물 원액을 아세토니트릴/물(1:1)에서 제조하였다. 25ul의 1.25mM 원액을 600ul의 아세토니트릴/물(1:1)에 가하여 50uM 용액을 제조하였다. 각각의 종에 대하여, 50uM 용액(10uL)을 마이크로플레이트(포베어(Porvair), 96 딥웰, 스퀘어)에서 미세소체(790uL)에 가하였다. 상기 화합물을 포함하는 400uL의 미세소체 용액을 마이크로플레이트(포베어, 96 딥웰, 스퀘어)로 이동시키고, 인큐베이션을 개시하기 전 5분 동안 37℃에서 예비 가온하였다. 100uL의 NADP 재생 시스템을 예비 가온된 미세소체에 가하여 모든 인큐베이션을 개시하였다. 혼합물을 테큰(Techne) 가열 블록에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 0, 3, 6, 12 및 30분 동안 인큐베이션한 후, 20uL의 분취량을 취하고, 내부 표준을 함유하는 100uL의 아세토니트릴에 가하였다.
대사율을 측정하기 위하여, 화합물 농도 0.5uM 및 단백질 농도 0.5mg/mL에서 인큐베이션을 실시하였다. 인큐베이션시 용매의 농도는 0.5%였다.
시험 화합물의 농도는 LC/MS/MS에 의해 측정하였다; 결과는 분석물:내부 표준 피크 면적 비로서 기록하였다.
소실률은 엑셀을 사용하여 단일 지수 붕괴를 농도-시간 곡선에 피팅하여 산출하고, 고유 제거율은 하기 식을 사용하여 산출하였다:
Figure 112006095459990-PCT00029
결과
본 발명의 실시예 1 내지 6 및 비교 화합물 X = (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(6-메 틸피리딘-3-일)에탄아미드(WO 03/053443의 실시예 209)를 상기 에세이에서 시험하였다.
에세이 1 및 2에서 시험하였을 때, 비교 화합물 X는 본 발명의 화합물 1 내지 6이 나타낸 것과 유사한 효능을 나타내었으며, 실제로 이들 화합물 각각은 8.1 내지 9.2의 fpKi(에세이 1) 및 8.8 내지 10.5의 pKi(에세이 2)를 나타냈다.
그러나, 비교 화합물 X와 비교하였을 때, 본 발명의 화합물은 시험관내 미세소체에서의 고유 제거율(에세이 3)이 놀랄 만큼 개선된 것으로 나타났다.
에세이 3 미세소체 Cl (ml/분/g)
래트 개 사이노몰거스 원숭이 사람
비교물 X + + ++++ ++
실시예 1 + + + +
실시예 2 + + ++, +++ +, +
실시예 3 + + + +
실시예 4 +, + +, + +++++, +++++ ++, +
실시예 5 + + +++ +
실시예 6 + + +++ +
표 1에 대한 기호 풀이
+는 1-8ml/분/mg에 상응한다.
++는 9-15ml/분/mg에 상응한다.
+++는 16-20ml/분/mg에 상응한다.
++++는 21-30ml/분/mg에 상응한다.
+++++는 > 31ml/분/mg에 상응한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티(entity).
    <화학식 I>
    Figure 112006095459990-PCT00030
    (상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 2,6-디메틸-3-피리딜 또는 4,6-디메틸-3-피리딜로부터 선택되는 기이고, R4는 메틸이고, R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는 R4 및 R5는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 나타낸다.)
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물의 염 및 용매화물로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티.
    <화학식 I>
    Figure 112006095459990-PCT00031
    (상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 2,6-디메틸-3-피리딜 또는 4,6-디메틸-3-피리딜로부터 선택되는 기이고, R4는 메틸이고, R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는 R4 및 R5는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 나타낸다.)
  3. 제1항에 있어서, R2가 (1S)-1-메틸프로필인 1종 이상의 화학적 엔티티.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N-메틸에탄아미드;
    (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N,N-디메틸에탄아미드;
    (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온;
    (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-N,N-디메틸에탄아미드;
    (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-N-메틸에탄아미드;
    (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(4,6-디메틸-3-피리디 닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온; 및
    그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티.
  5. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N-메틸에탄아미드;
    (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N,N-디메틸에탄아미드;
    (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온;
    (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온; 및
    그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티.
  6. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐)-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N-메틸에탄아미드;
    (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]- 2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-N,N-디메틸에탄아미드;
    (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온; 및
    그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티.
  7. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온;
    (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(4,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온; 및
    그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티 .
  8. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온; 및
    그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티.
  9. 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화학적 엔티티를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 1종 이상의 화학적 엔티티.
  11. 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 작용을 길항시키기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화학적 엔티티의 용도.
  12. 조기 분만, 월경곤란증, 자궁내막증 및 양성 전립선 비대증로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 용태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화학적 엔티티의 용도.
  13. 유효량의 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화학적 엔티티를 그를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질환 또는 용태를 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 질환 또는 용태가 조기 분만, 월경곤란증, 자궁내막증 및 양성 전립선 비대증로부터 선택되는 방법.
  15. (a) 카르복실산 또는 그의 활성화된 유도체 및 아민으로부터 아미드를 제조하기 위한 표준 조건하에서 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 활성화된 유도체를 아민 HNR4R5 (여기에서, R4 및 R5는 제1항에 정의된 의미를 갖는다)와 반응시키거나;
    <화학식 II>
    Figure 112006095459990-PCT00032
    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 의미를 갖고, R3에서의 키랄성은 R 또는 S, 또는 이들의 혼합물이다.)
    (b) 적절한 용매 중에서 하기 화학식 (III)의 화합물을 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 그에 따라 형성된 산물을 아민 HNR4R5 (여기에서, R4 및 R5는 제1항에 정의된 의미를 갖는다)와 반응시키는 것을 포함하는,
    <화학식 III>
    Figure 112006095459990-PCT00033
    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 의미를 갖고, R6은 2-하이드록시페닐이다.)
    제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
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