JP2024510774A - グルココルチコイド受容体アゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物であって、【化１】TIFF2024510774000212.tif43128式中、Ｒが、Ｈであるか、又は【化２】TIFF2024510774000213.tif25128Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、ＯＣＦ３であり、【化３】TIFF2024510774000214.tif19128Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ２～Ｃ４アルケニルであり、Ｒ３が、ＮＨ２又はＣＨ２ＮＨ２であり、Ｘが、Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｏ、ＳＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ≡Ｃ、又は結合であり、Ｘが、フェニル環Ａに、オルト位又はメタ位で結合している、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチを治療するのに有用である。

Description

本開示は、グルココルチコイド受容体アゴニストである化合物であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、及び関節リウマチの治療に有用である、化合物、これらの化合物を調製するためのプロセス、これらの化合物を含む薬学的組成物を提供し、また、これらの化合物及び組成物を使用する方法が提供される。

アトピー性皮膚炎は、慢性、掻痒性再発及び寛解型の炎症性皮膚疾患であり、これは、小児に頻繁に発生するが、多くの成人にも発症する。アトピー性皮膚炎の現在の治療は、光療法、コルチコステロイド若しくはカルシニューリン阻害剤を含有する局所クリーム、又はデュピルマブとして既知の皮下注射可能な生物製剤を含む。アトピー性皮膚炎の治療は進歩しているが、アトピー性皮膚炎並びに他の炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療するための新しい化合物に対する著しい必要性が依然としてある。

国際公開第２０１７／２１０４７１号は、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するのに有用なあるグルココルチコイド受容体アゴニスト及びそのイムノコンジュゲートを開示している。国際公開第２０１８／０８９３７３号は、新規のステロイド、そのタンパク質コンジュゲート、並びに疾患、障害、及び状態を治療するための方法であって、ステロイド及びコンジュゲートを投与することを含む、方法を開示している。

本発明は、グルココルチコイド受容体アゴニストである、ある新規の化合物を提供する。本発明は、グルココルチコイド受容体アゴニストのプロドラッグである、ある新規の化合物を更に提供する。加えて、本発明は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、及びループス腎炎の治療に有用なグルココルチコイド受容体アゴニストである、ある新規の化合物を提供する。

したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下であり

Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、ＯＣＦ_３、

であり、
Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ２～Ｃ３アルケニルであり、
Ｒ^３が、ＮＨ_２又はＣＨ_２ＮＨ_２であり、
Ｘが、Ｏ、ＯＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ≡Ｃ、又は結合であり、Ｘが、フェニル環Ａに、オルト位又はメタ位で結合している、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下であり

Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、ＯＣＦ_３、

であり、
Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ２～Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ^３が、ＮＨ_２又はＣＨ_２ＮＨ_２であり、
Ｘが、Ｏ、ＯＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２Ｃ≡Ｃ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｏ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ≡Ｃ、又は結合であり、Ｘが、フェニル環Ａに、オルト位又はメタ位で結合している、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下であり

Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、ＯＣＦ_３、

であり、
Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ２～Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ^３が、ＮＨ_２又はＣＨ_２ＮＨ_２であり、
Ｘが、Ｏ、ＯＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｏ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ≡Ｃ、又は結合であり、Ｘが、フェニル環Ａに、オルト位又はメタ位で結合している、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉｃの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下であり

Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、ＯＣＦ_３、

であり、
Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ２～Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ^３が、ＮＨ_２又はＣＨ_２ＮＨ_２であり、
Ｘが、Ｏ、ＯＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｏ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ≡Ｃ、又は結合であり、Ｘが、フェニル環Ａに、オルト位又はメタ位で結合している、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉｂ（ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉｃ（ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉｂ（ｉｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉｃ（ｉｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉｂ（ｉｉｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉｃ（ｉｉｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下であり

Ｒ^１が、－ＣＨ_３又は－ＯＣＨ_３である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩａの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下であり

Ｒ^１が、－ＣＨ_３又は－ＯＣＨ_３である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩｂの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下であり

Ｒ^１が、－ＣＨ_３又は－ＯＣＨ_３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩｃの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下であり

Ｒ^１が、－ＣＨ_３又は－ＯＣＨ_３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下である、化合物

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下である、化合物

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下である、化合物

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩｃの化合物であって、

式中、Ｒが、Ｈ又は以下である、化合物

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、Ｒは、Ｈである。

一実施形態では、Ｒは、以下である

一実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_３である。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＨ_３である。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｆである。

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^２は、ＣＨ_３である。

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｆである。

一実施形態では、Ｒ^２は、ＯＣＨ_３である。

一実施形態では、Ｘは、Ｏである。

一実施形態では、Ｘは、ＯＣＨ_２である。

一実施形態では、Ｘは、ＳＣＨ_２である。

一実施形態では、Ｘは、ＣＨ_２である。

一実施形態では、Ｘは、結合である。

一実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｘは、ＯＣＨ_２である。

一実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ^１は、ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｘは、ＯＣＨ_２である。

一実施形態では、Ｘは、フェニル環Ａに、メタ位で結合している。

一実施形態では、Ｘは、フェニル環Ａに、オルト位で結合している。

一実施形態では、本発明はまた、炎症性疾患の治療を必要としている患者の炎症性疾患を治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本発明はまた、アトピー性皮膚炎の治療を必要としている患者のアトピー性皮膚炎を治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患の治療を必要としている患者の炎症性腸疾患を治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を更に提供する。一実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療を必要としている患者の関節リウマチを治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を更に提供する。一実施形態では、本発明はまた、全身性エリテマトーデスの治療を必要としている患者の全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本発明はまた、ループス腎炎の治療を必要としている患者のループス腎炎を治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、療法における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性疾患を治療することにおける使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、アトピー性皮膚炎を治療することにおける使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療することにおける使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を治療することにおける使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、ループス腎炎を治療することにおける使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデスを治療することにおける使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、本発明はまた、炎症性疾患を治療するための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、アトピー性皮膚炎を治療するための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療するための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を治療するための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。一実施形態では、本発明は、ループス腎炎を治療するための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。一実施形態では、本発明はまた、全身性エリテマトーデスを治療するための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、薬学的組成物を更に提供する。一実施形態では、本発明は、薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、プロセスを更に提供する。一実施形態では、本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のための、新規の中間体及びプロセスを包含する。

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療」、又は「治療する」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を抑止する、遅くする、停止する、若しくは逆転させることを含む。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類、特にヒトを指す。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の量又は用量を指し、それらは、患者への単一又は複数回用量投与の際に、所望の効果を、診断又は治療中の患者においてもたらす。

有効量は、当業者によって、既知の技法の使用によってかつ類似の状況下で得られた結果を観察することによって決定され得る。患者のための有効量の決定において、いくつかの因子が、担当診断医によって考慮され、これらの因子は、患者の人種、患者のサイズ、年齢、及び全般的健康、関与する具体的な疾患又は障害、疾患又は障害の程度又は関与又は重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される用量レジメン、併用薬の使用、並びに他の関連する状況を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、式Ｉは、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｂ（ｉ）、Ｉｃ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉｉ）、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃを包含することが理解され、本明細書での式Ｉへの全ての言及は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｂ（ｉ）、Ｉｃ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉｉ）、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃを含むこととして解釈されるべきである。

本明細書で使用される場合、式ＩＩは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃを包含することが理解され、本明細書での式ＩＩへの全ての言及は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃを含むこととして解釈されるべきである。

本明細書で使用される場合、式ＩＩＩは、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃを包含することが理解され、本明細書での式ＩＩＩへの全ての言及は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃを含むこととして解釈されるべきである。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。

本明細書で使用される場合、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及びＣＨ（ＣＨ_３）_２を指す。

本明細書で使用される場合、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを指す。

本明細書で使用される場合、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」は、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及びＯＣＨ（ＣＨ_３）_２を指す。

本明細書で使用される場合、「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」は、ＨＣ＝ＣＨ_２及びＣ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２を指す。

本明細書で使用される場合、フェニル環Ａ上のオルト位及びメタ位は、以下の式Ｉに示される。

例えば、式Ｉ’の化合物は、フェニル環Ａにメタ位において結合したＸを示し、

式Ｉ”の化合物は、フェニル環Ａにオルト位において結合したＸを示す：

Ｘが、式Ｉ”に示されるように、フェニル環Ａに、オルト位において結合しているときに、Ｒ^２は、Ｈであることが、当業者によって理解されよう。

加えて、本発明の化合物は、当業者によって理解される方法によって、抗体とコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲート（antibody drug conjugate、ＡＤＣ）を形成することができる。そのようなコンジュゲーションの一例は、リンカー化合物を介する、抗体への本発明の化合物の接続を含む。当業者に既知のリンカー化合物は、例えば、切断可能なリンカー及び切断不可能なリンカーを含む。そのようなＡＤＣは、本発明の化合物を、特定の標的組織又は細胞に送達することができる。したがって、式Ｉの化合物を含むＡＤＣもまた、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、リンカー、例えば、切断可能なリンカー又は切断不可能なリンカーを介して、抗体にコンジュゲートしている。

本発明の化合物又はコンジュゲートは、薬学的組成物として製剤化され得、薬学的組成物は、化合物又はコンジュゲートをバイオアベイラブルにするいずれかの経路によって投与され、そのような経路は、例えば、経口、局所、又は皮下投与を含む。ＡＤＣを含むそのような薬学的組成物は、当技術分野で既知の技法及び方法を使用して調製され得る。ＡＤＣを含むそのような薬学的組成物は、当技術分野で既知の技法及び方法を使用して調製され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ａｄｅｊａｒｅ，Ｅｄｉｔｏｒ，２３ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０２０出版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、国際公開第２０１７／０６２２７１号、及び国際公開第２０１７／２１０４７１号を参照されたい）。

更に、キャップされたＣ２１におけるヒドロキシ基を有する本発明の化合物は、式中、Ｒが、以下であり、

プロドラッグとして挙動し、インビトロ又はインビボで代謝されて、Ｒが、Ｈである、活性グルココルチコイド受容体アゴニストを提供する。

式Ｉの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、本発明の化合物の適切な遊離塩基を、適切な薬学的に許容される酸と、ジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で、当技術分野で周知の標準的な条件下で反応させることによって形成され得る。例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照されたい。

以下の調製物に記載されるある化合物は、「Ｐｇ」と本明細書で称される好適な窒素保護基を含有し得る。保護基は、当業者によって理解されるように、特定の反応条件及び実行される特定の変換に依存して変動し得ることが理解される。保護及び脱保護の条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）。

本発明の化合物又はその塩は、当業者に既知の様々な手順によって容易に調製され得、それらのうちのいくつかが、以下の調製物及び実施例で例示される。記載される経路の各々についての具体的な合成ステップは、異なる方式において又は異なるスキームからのステップとともに組み合わされて、本発明の化合物又はその塩が調製され得ることが、当業者によって認識される。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、摩砕、及び結晶化を含む、当技術分野で周知の従来の方法によって回収され得る。全ての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義されたとおりである。試薬及び出発材料は、当業者に容易に入手可能である。以下の調製物、実施例、及びアッセイは、本発明を更に例示するが、本発明の範囲を限定するとなんら解釈されるべきでない。

調製物１
６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド

２つの反応を、並行して実施した。ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－メトキシベンゼン（２５０ｇ、１．２ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、７３０ｍＬ）を、－７８℃で３０分間にわたってゆっくり添加した。更に３０分後、ＤＭＦ（１４０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を、－７８℃で３０分間にわたってゆっくり添加した。１時間後、２つの反応物を組み合わせて、混合物を、ａｑクエン酸（２０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、飽和ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル（１０００ｍＬ）で、室温で１２時間にわたって摩砕して、表題化合物（３８２ｇ、６７％の収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．９（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２
２－フルオロ－３－メトキシ－６－メチルベンズアルデヒド

３つの反応を、並行して実施した。６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１２０ｇ、５．３ｍｏｌ）、メチルボロン酸（４７ｇ、７．９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２ｇ、０．０２ｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３４０ｇ、１．１ｍｏｌ）を、ジオキサン（６００ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を、１２０℃で撹拌した。１２時間後、３つの反応物を組み合わせ、混合物を、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ_４Ｃｌ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌ（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、４０：１のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物を得た（１８０ｇ、５９％の収率）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １６９．３（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３
２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチルベンズアルデヒド

２－フルオロ－３－メトキシ－６－メチルベンズアルデヒド（１７５ｇ、１．０ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０５０ｍＬ）中に添加した。ＢＢｒ_３（２００ｍＬ、２．１ｍｏｌ）を、溶液中に、０℃でゆっくり添加した。反応物を、室温で撹拌した。１時間後、混合物を、ｓａｔｄ ａｑ炭酸水素ナトリウム（１０００ｍＬ）で、ｐＨ＝７～８になるまで希釈し、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌ（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０ｇ、６８％の収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １５４．９（Ｍ＋Ｈ）。

調製物４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メチル－フェノキシ）メチル］フェニル］カルバメート

２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチルベンズアルデヒド（１３０ｇ、０．８４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ブロモメチル）フェニル）カルバメート（２００ｇ、０．７０ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３５０ｇ、２．５ｍｏｌ）を、アセトニトリル（７８０ｍＬ）に、室温で添加し、次いで、５０℃まで加熱した。５時間後、反応物を、水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、５０：１のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で、室温で３０分間摩砕して、表題化合物（１０３ｇ、３２％の収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．１（Ｍ＋Ｎａ）。

調製物５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（３－（（３－アミノベンジル）オキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキソ－１，２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－８ｂＨ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－８ｂ－イル）－２－オキソエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート

３Åモレキュラーシーブ（５ｇ）を、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（３－（（３－アミノベンジル）オキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オン（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、以下の実施例２）、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－アルファ－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミド（１５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）に、室温で添加した。１時間後、反応物を、０℃まで冷却した。酸化銀（Ｉ）（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を、ｓａｔｄ ａｑ炭酸水素ナトリウムでクエンチし、珪藻土で濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）ですすいだ。組み合わされた有機層を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、逆相クロマトグラフィによって精製し、１：５の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水＋５％のメタノール：アセトニトリルで溶出して、表題化合物（４３ｍｇ、１９％の収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ９４８．０（Ｍ＋１）。

調製物６
ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ジフェニルシラン

ＤＭＦ（３５０ｍＬ、０．５Ｍ）中の２－フルオロ－４－メトキシフェノール（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（５５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１８時間室温で撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相精製によって精製し、５：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して、表題化合物（６７ｇ、９３％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ７．６７～７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５１～７．４４（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

調製物７
２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシベンズアルデヒド

ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ジフェニルシラン（５６ｇ、１５０ｍｍｏｌ、調製物６）を、５０ｍＬのトルエン中に溶解させ、真空下で１８時間濃縮した。乾燥した固体を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解させ、－８０℃まで冷却した。ｎ－ブチルリチウム（１．７Ｍ、１００ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を、冷却された溶液に、大口径カニューレで迅速に添加した。１．５時間後、ＤＭＦ（２５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を、溶液に添加し、氷浴を除去した。３０分後、５ＮのＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）を、反応物に添加し、次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍ、１８５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、有機層を、蒸発させ、５ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルと水（５００ｍＬ）との間で分配した。組み合わされた有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相精製によって精製し、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して、表題化合物（２２ｇ、８８％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７０．８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート

２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（ブロモメチル）フェニル］カルバメート（５．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、スラリーに添加し、反応物を、室温で撹拌した。１時間後、反応物を、４０℃まで加温した。３時間後、反応物を、冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残渣を、順相精製によって精製し、７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（３．１ｇ、５７％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７４．４（Ｍ－Ｈ）。

表２の以下の化合物を、調製物８に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物５１
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－ホルミル－４－（フラン－２－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート

マイクロ波管内で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－ブロモ－３－ホルミルフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（０．７３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２－フリルボロン酸（０．３０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中に溶解させた。管を、Ｎ_２でフラッシュし、キャップを閉めた。反応物を、１４０℃で４５分間マイクロ波処理した。反応物を、冷却し、氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（０．７０ｇ、９８％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ－Ｈ）。

表３の以下の化合物を、調製物５１に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物５６
ｔｅｒｔ－ブチル（３’－ホルミル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバメート

３－ブロモベンズアルデヒド（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメート（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの反応バイアル内の１，４ジオキサン（１１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解させた。得られた均質混合物を、撹拌し、３回脱気した。１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、脱気し、キャップを閉め、９０℃まで２．２５時間加熱した。反応物を、冷却し、珪藻土で濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１．５ｇ、６３％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１５．４（Ｍ＋１８）。

表４の以下の化合物を、調製物５６に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物５８
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－ホルミルベンジル）フェニル）カルバメート

３－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメート（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、バイアル内のトルエン（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解させた。反応物を、アルゴンでパージした。１，１’ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルのキャップを閉め、１００℃まで１．５時間加熱した。反応物を、冷却し、珪藻土で濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、７：３のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（３００ｍｇ、５４％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２９．４（Ｍ＋１８）。

表５の以下の化合物を、調製物５８に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物６１
２，６－ジフルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド

ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）フェニルカルバメート（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）及びトルエン（９ｍＬ）とともに反応バイアル内に置いた。反応混合物をＮ_２で通気し、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルのキャップを閉め、１００℃で１０分間加熱した。反応物を、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１．３８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６５．２（Ｍ＋ＮＨ_４）。

表６の以下の化合物を、調製物６１に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物６７
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－ホルミルフェノキシ）フェニル）カルバメート

（３－ホルミルフェニル）ボロン酸（６１０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシフェニル）カルバメート（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を、バイアル内のＤＣＭ（１５ｍＬ）に添加した。反応物を、室温で１０時間インキュベートした。反応物を、珪藻土で濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１８０ｍｇ、２９％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１２．２（Ｍ－Ｈ）。

表７の以下の化合物を、調製物６７に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物６９
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－ホルミルフェノキシ）フェニル）カルバメート

５－ヒドロキシ－２－メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ボロン酸（３．１２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（１．０ｇ）を、フラスコに添加した。次いで、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。更なる［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ボロン酸（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（４００ｍｇ、１８％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．０（Ｍ＋ＮＨ_４）。

表８の以下の化合物を、調製物６９に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物７１
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－フルオロ－３－ホルミルフェニル）エチニル）フェニル）カルバメート

３－エチニル－２－フルオロベンズアルデヒド（０．２５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヨードフェニル）カルバメート（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、Ｎ_２下で混合した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を、１Ｍのａｑ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（０．５７ｇ、１００％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３３８．２（Ｍ－Ｈ）。

調製物７２
２－（６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチルフェニル）－１，３－ジオキソラン

マイクロ波バイアルに、２－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１，３－ジオキソラン（９７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）中のトリメチルボロキシン（５０質量％）、並びに１，４－ジオキサン（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中の炭酸セシウム（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、Ｎ_２で２分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、Ｎ_２で２分間脱気した。バイアルのキャップを閉め、１１０℃で１時間マイクロ波処理した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、紙に通して濾過し、回転蒸発させて、粗油を得た。粗油を、順相クロマトグラフィによって精製し、７：３のヘキサン：ＭＴＢＥで溶出して、表題化合物（０．６１ｇ、８２％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１２．８（Ｍ＋Ｈ）。

表９の以下の化合物を、調製物７２に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

^＊１Ｈ ＮＭＲ（４００．１４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．５５～７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１０Ｈ）
^＊＊１Ｈ ＮＭＲ（４００．２１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５～７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２２～７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４～７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７～７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９５～６．９１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）

調製物７９
６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンズアルデヒド

ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を、２分間の期間にわたって、０℃まで冷却された、ＤＣＭ（１４ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）中の２－（６－フルオロ－３－メトキシ－２－メチルフェニル）－１，３－ジオキソラン（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、浴を除去した。３０分後、反応物を、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。反応物を、ＤＣＭで希釈し、２Ｍのａｑ ＮａＯＨで洗浄し、次いで、５Ｍのａｑ ＨＣｌで洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、紙に通して濾過し、回転蒸発させて、粗残渣を得た。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１３０ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １５３．０（Ｍ－Ｈ）。

調製物８０
ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ジフェニルシラン

ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メトキシ－フェノール（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。１．７５時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中の２００ｍＬの１０％のＥｔＯＡｃと１００ｍＬの水との間で分配した。有機物を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（６．７ｇ、定量的収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．４８～７．４３（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）

調製物８１
６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－メトキシベンズアルデヒド

ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ジフェニルシラン（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させ、－７８℃まで冷却した。ｎ－ブチルリチウム（７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を、３分間にわたって添加した。１．５時間後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を、－７８℃で添加した。１時間後、約４ｍＬの１０％のａｑ ＮＨ_４Ｃｌを添加し、室温まで１．５時間にわたって加温した。溶媒を蒸発させて、粗残渣を、得て、次いで、１Ｍのａｑ ＨＣｌで酸性とし、水と３００ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、３：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（０．７９ｇ、５５％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７１．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８２
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．２１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２でパージされた２５ｍＬのバイアル内に置いた。トルエン（３ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２で５分間脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、１００℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、相を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１７０ｍｇ、９４％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．４（Ｍ－Ｈ）。

調製物８３
（２，６－ジメチル－３－ニトロフェニル）メチレンジアセテート

２，６－ジメチル－３－ニトロベンズアルデヒド（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２３ｍＬ）中に溶解させ、次いで、無水酢酸（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で３．５時間撹拌した。反応物を、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。有機層を、分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、３：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（２．４ｇ、８１％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。

調製物８４
（３－アミノ－２，６－ジメチルフェニル）メチレンジアセテート

炭素上の５重量％の硫化白金（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのＰａｒｒシェーカーボトルに添加し、Ｎ_２で脱気した。２５ｍＬのＥｔＯＡｃ、次いで、２５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の（２，６－ジメチル－３－ニトロフェニル）メチレンジアセテート（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ボトルに添加した。ボトルを、密封し、Ｎ_２でパージし、Ｈ_２でパージし、６０ｐｓｉのＨ_２に１．５時間室温で加圧した。反応混合物を、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８５
（３－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）アミノ）－２，６－ジメチルフェニル）メチレンジアセテート

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、（３－アミノ－２，６－ジメチルフェニル）メチレンジアセテート（２７６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（ブロモメチル）フェニル］カルバメート（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、スラリーに添加し、反応物を、５０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離した。有機相を、丸底フラスコに移し、溶媒を、真空中で蒸発させた。残渣ＤＭＦを、キシレンとともに蒸発（共沸）させて、残渣を、透明ペーストとして得た。粗残渣を、順相精製によって精製し、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して、表題化合物（３６３ｍｇ、７６％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８６
メチル３－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート

ｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミルフェニル）カルバメート（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノ－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート（９５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．５５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、溶液中に慎重に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、室温で一晩Ｎ_２下で撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。組み合わされた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、３：２のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１．９ｇ、７５％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）。

表１０の以下の化合物を、調製物８６に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物８８
メチル６－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルベンゾエート

Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（３６ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンゾエート（３．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル（０．２４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、ＡＣＮ中に溶解させ、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（３５％～６０％の水［０．２２５％のＦＡ］－ＡＣＮ）によって精製した。溶出液を濃縮して、メチル６－ブロモ－３－（ジブロモメチル）－２－フルオロベンゾエート（１．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を得た。物質を、エタノール（１５ｍＬ）中に溶解させた。水（１０ｍＬ）中の硝酸銀（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応混合物を、７５℃で６時間、Ｎ_２下で加熱した。反応生成物を、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、８％のＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔエーテルで溶出して、表題化合物（１．１ｇ、９１％の収率）を得た。

調製物８９
メチル６－ブロモ－３－（（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）メチル）－２－フルオロベンゾエート

メチル６－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルベンゾエート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノフェニル）カルバメート（８７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．４３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（９ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、溶液中に慎重に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、室温で一晩Ｎ_２下で撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。組み合わされた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、７：３のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１．７ｇ、８９％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．９（Ｍ＋Ｈ）。

表１１の以下の化合物を、調製物８９に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物９１
メチル３－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート

メタノール（５ｍＬ）中のメチル３－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水中のホルムアルデヒド（７３０μＬ、９．８ｍｍｏｌ、３７質量％）を、２５℃で添加した。混合物を、室温で一晩Ｎ_２下で撹拌した。粗混合物を、順相クロマトグラフィによって精製し、４：１のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１．３ｇ、９２％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９２
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ－Ｈ（７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、室温まで３時間加温した。溶液を、冷却して０℃に戻し、ｓａｔｄ ａｑロッシェル塩及びＤＣＭを添加し、続いて、ＤＣＭで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルプラグに通し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、１：１のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（６４０ｍｇ、５７％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）。

表１２の以下の化合物を、調製物９２に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

^＊１Ｈ ＮＭＲ（４００．１４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５～７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９～７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９～４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９～２．７２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

調製物９９
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メチルフェニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート

ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート（５９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヨードキシ安息香酸（６３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で６時間撹拌した。固体を濾過して除去し、濾液を濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、７：３のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（５８０ｍｇ、９４％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。

表１３の以下の化合物を、調製物９９に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

^＊１Ｈ ＮＭＲ（４００．１５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０～７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）
^＊＊１Ｈ ＮＭＲ（４００．１５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．４４～７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６～７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９～７．０５（ｍ，３Ｈ），２．９２～２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

調製物１０５
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メチルフェノキシ）エチル）フェニル）カルバメート

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチルベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェネチル４－メチルベンゼンスルホネート（７６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６７０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、１７：３のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（５１０ｍｇ、８５％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７～６．３５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，８Ｈ）。

調製物１０６
（６－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロフェニル）メタノール

氷浴で冷却された窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸（４．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のボラン－ＴＨＦ錯体（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。反応混合物を、室温まで一晩にわたって加温させた。反応物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）との間で分配し、水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回抽出した。組み合わされた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、７：３のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（２．９ｇ、６２％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５０～７．４２（ｍ，２Ｈ），５．３８～５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）。

調製物１０７
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルベンジル）チオ）フェニル）カルバメート

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、６－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロベンズアルデヒド（６２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－スルファニルフェニル）カルバメート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（５３０μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。組み合わされた有機抽出物を、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、３：１のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（７８０ｍｇ、８９％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７～７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

表１４の以下の化合物を、調製物１０７に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物１０９
メチル６－ブロモ－３－（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）メチル）－２－フルオロベンゾエート

ｔｅｒｔ－ブタノール（１３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中のメチル３－（（（２－アミノフェニル）チオ）メチル）－６－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で一晩Ｎ_２下で撹拌した。反応物を、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、１０：１のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１．６ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．８（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）。

調製物１１０
（３－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノール

ＭｅＯＨ中の３－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルベンズアルデヒド（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６２０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、１時間撹拌した。混合物を、１Ｍのａｑ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で、Ｎ_２下でゆっくりクエンチし、ｐＨ６に調整した。反応混合物を、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、１：２のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（８２０ｍｇ、５１％の収率）を得た。

調製物１１１
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメート

ＴＨＦ（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の、（３－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノール（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシフェニル）カルバメート（８７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルホスフィン（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド（９４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間、無水Ｎ_２下で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。組み合わされた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、９：１のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１．２ｇ、９６％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５５．８（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）。

調製物１１２
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メチルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメート

ＴＨＦ（５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメート（０．８２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（３．１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．３ｍｏｌ／Ｌ）を、０℃で添加し、３０分間撹拌した。ＤＭＦ（４５０μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、混合物に、０℃で添加した。混合物を、室温まで１．５時間加温し、次いで、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。組み合わされた有機抽出物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、９５：５のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（２２０ｍｇ、２５％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５９．９（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）。

調製物１１３
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメート

炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシフェニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間、Ｎ_２下で撹拌し、次いで、水を添加してクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。組み合わされた有機抽出物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、４：１のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（２１０ｍｇ、定量的収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．２１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６～７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９５～６．９１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

調製物１１４
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メチルフェニル）チオ）メチル）フェニル）カルバメート

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＳ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）エタンチオエート（６７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃まで一晩加熱した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、９５：５のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（６７０ｍｇ、５４％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７５．９（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）。

表１５の以下の化合物を、調製物１１４に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物１１７
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート（９５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）溶液に、二酸化マンガン（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、７０℃で一晩撹拌した。更なる二酸化マンガン（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、不完全な反応物に添加し、７０℃で４時間撹拌し続けた。完了後、反応混合物を、珪藻土のパッドに通して、濾過し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）で洗浄し、濾液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、９：１のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（２２０ｍｇ、２０％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）。

表１６の以下の化合物を、調製物１１７に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物１１９
Ｓ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）エタンチオエート

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ブロモメチル）フェニル）カルバメート（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸カリウム（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温でＮ_２下で２時間撹拌した。反応物を、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、１７：３のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１．８ｇ、８９％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．９（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）。

調製物１２０
メチル（Ｅ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（４－ニトロスチリル）ベンゾエート

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、ジエチル（４－ニトロベンジル）ホスホネート（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び１５－クラウン－５（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、油中の水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、６０質量％）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、メチル６－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルベンゾエート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で添加した。１．５時間後、反応物を、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）の添加によってクエンチして、黄色の固体を沈殿させた。固体を、吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２．２ｇ、８９％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７９．９、３８１．９（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１２１
メチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェネチル）－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－フルオロ－６－メチル－３－（４－ニトロスチリル）ベンゾエート（７１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（６５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．５７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、３：２のＰｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（６２０ｍｇ、６９％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．２１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８６～２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１０Ｈ）。

調製物１２２
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート

取り付けられたディーンスタークトラップで、トルエン（１６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．５５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１３５℃で１時間還流した。反応溶液を、室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、２４：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して、表題化合物（１．２ｇ、４４％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．８（Ｍ＋ＮＨ_４）。

代替調製物１２２
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート
取り付けられたディーンスタークトラップで、トルエン（３２ｍＬ）中の、６－ブロモ－２－フルオロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１３５℃で１時間還流した。反応溶液を、室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、２０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して、４－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロ－フェノール（１．０６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を得た。この物質を、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）フェニルカルバメート（１．２１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、７５分間撹拌した。次いで、混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。相を分離した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（１．７２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．０、４８７．２（Ｍ＋ＮＨ_４）。

調製物１２３
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－ビニルフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．８４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２でパージされた２５ｍＬのマイクロ波バイアル内に置いた。ＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、表面下Ｎ_２を５分間通気することによって脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１００℃まで一晩加熱した。反応物を、室温まで３日間冷却した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、相を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、３：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（３２０ｍｇ、１６％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．６（Ｍ－Ｈ）。

表１７の以下の化合物を、調製物１２３に記載される手順と本質的に類似の様式で調製した。

調製物１２５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロ－４－イソプロピル－フェノキシ］メチル］フェニル］カルバメート

炭素上の５重量％の硫化白金（０．０５７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬのＰａｒｒシェーカーボトルに添加し、Ｎ_２で脱気した。５ｍＬのＥｔＯＡｃ、次いで、６ｍＬのＥｔＯＡｃ中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロ－４－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（０．２３１ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を、ボトルに添加した。ボトルを、密封し、Ｎ_２でパージし、Ｈ_２でパージし、６０ｐｓｉのＨ_２に５時間室温で加圧した。反応混合物を、濾過し、濃縮して、表題化合物（２５５ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．４（Ｍ－Ｈ）。

調製物１２６
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－シアノ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート

マイクロ波バイアル内で、ＤＭＦ（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ中の塩化亜鉛（１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、０．５００ｍｏｌ／Ｌ）の混合物を、Ｎ_２で通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２で通気し、キャップを閉め、１１０℃で１時間マイクロ波処理した。更なるシアン化亜鉛（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２で通気し、キャップを閉め、１２０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応溶液を、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、紙に通して濾過し、回転蒸発させて、粗残渣を得た。残渣を、順相クロマトグラフィによって精製し、７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（９０ｍｇ、４３％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．６（Ｍ－Ｈ）。

スキーム１７において、構造１の化合物（式中、Ｒが、Ｈである）は、構造２の化合物（式中、Ｐｇが、好適な窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり、Ｇが、以下である）と、

当業者に周知の条件下で反応して、式Ｉの化合物（式中、Ｒが、水素である）を提供する。

より具体的には、以下のスキーム１７Ａに示されるように、構造１ａの化合物（式中、Ｒが、Ｈである）を、構造２の化合物（式中、Ｐｇ及びＧが、上記のように定義される）と、当業者に周知の条件下で反応して、式Ｉｂ及び式Ｉｃの化合物を提供する。

例えば、約１当量の構造１ａの化合物（式中、Ｒが、Ｈである）、及び約１当量の構造２の化合物（式中、Ｐｇ及びＧが、スキーム１７で定義されるとおりである）を、好適な有機溶媒、例えば、アセトニトリル中に懸濁させる。懸濁液を、約－１０℃～約－２５℃まで冷却し、次いで、約５当量の好適な酸、例えば、過塩素酸（水中の７０％）又はトリフルオロ酢酸で処理する。次いで、反応混合物を、室温まで加温し、約１～８時間撹拌させる。更なる有機溶媒、例えば、アセトニトリル及びジメチルホルムアミドを添加してもよく、混合物を、更に約２時間撹拌させる。次いで、反応物を、標準的な条件を使用して、例えば、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を、当技術分野で周知の標準的な技法、例えば、塩化メチレン：イソプラノールなどの好適な有機溶媒での抽出を使用して単離し、有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物混合物を得る。この粗混合物を精製してもよく、式Ｉｂ及び式Ｉｃの生成物を、当技術分野で周知のテクニクエスト、例えば、クロマトグラフィを使用して分離してもよく、クロマトグラフィは、例えば、ＤＣＭ中のＭｅＯＨなどの好適な溶出剤での順相クロマトグラフィ、及び２：１の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水＋５％のメタノール：アセトニトリルなどの好適な溶出剤での逆相クロマトグラフィを含む。

実施例１
（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（３－（（３－アミノベンジル）オキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オン

過塩素酸（水中の７０％、４．８ｍＬ）を、アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１１，１６，１７－トリヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３－ジメチル－７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－オクタヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン（４．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、「１６アルファ－ヒドロキシプレドニゾロン」とも称される）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メチル－フェノキシ）メチル］フェニル］カルバメート（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、調製物４）の懸濁液に、－１０℃で添加し、室温まで加温した。１時間後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を、懸濁液に、室温で添加した。１８時間後、反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、９：１の塩化メチレン：イソプロパノールで抽出した。有機層を、組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、逆相クロマトグラフィによって精製し、１：１の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水＋５％のメタノール：アセトニトリルで溶出して、表題化合物、ピーク１（１．７２ｇ、２５％の収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１８．６（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ０．９３～０．８７（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．７１～１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８９～１．７６（ｍ，４Ｈ），２．１８～２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，４Ｈ），４．２３～４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３２～４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０～４．４３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８～４．９５（ｍ，３Ｈ），５．１６～５．１０（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．１８～６．１５（ｍ，１Ｈ），６．５３～６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９０～６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３～７．３０（ｍ，１Ｈ）。

実施例２
（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（３－（（３－アミノベンジル）オキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オン

実施例１から、残渣を、逆相クロマトグラフィによって精製し、１：１の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水＋５％のメタノール：アセトニトリルで溶出して、表題化合物ピーク２（１．２４ｇ、１８％の収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１８．６（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．８８（ｓ，３Ｈ），１．２４～１．１２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．６９～１．５６（ｍ，１Ｈ），１．９１～１．７６（ｍ，４Ｈ），２．０８～２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３９～２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２～４．００（ｍ，１Ｈ），４．３７～４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００～４．９３（ｍ，２Ｈ），５．１０～５．０６（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．５３～６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例３
（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（３－（（３－アミノベンジル）オキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－６ａ，８ａ－ジメチル－８ｂ－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）アセチル）－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オン

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（３－（（３－アミノベンジル）オキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキソ－１，２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－８ｂＨ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－８ｂ－イル）－２－オキソエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、調製物５）を、メタノール（２ｍＬ）及び炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、混合物を、珪藻土上にロードし、逆相クロマトグラフィによって精製し、１：２の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水＋５％のメタノール：アセトニトリルで溶出して、表題化合物（１９ｍｇ、５７％の収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ７８０．４（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００．１１ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ０．９０（ｓ，３Ｈ），１．２８～１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．７２～１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９２～１．８８（ｍ，４Ｈ），２．１１～２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０～２．３５（ｍ，１Ｈ），３．５０～３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５７～３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６４～３．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７～４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４～４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４３～４．３９（ｍ，２Ｈ），４．５７～４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６４～４．６２（ｍ，１Ｈ），４．７５～４．７２（ｍ，２Ｈ），５．００～４．９３（ｍ，３Ｈ），５．１２～５．０８（ｍ，２Ｈ），５．３１～５．２９（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０～６．１７（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．５４～６．４９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２～７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３５～７．３３（ｍ，１Ｈ）。

実施例４
（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（３－（（３－アミノベンジル）オキシ）－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オン

－２０℃の、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（２．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ、調製物８）及び１６アルファ－ヒドロキシプレドニゾロン（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過塩素酸（水中の７０％、３．３ｍＬ、５当量）を滴下した。混合物を、－２０℃で７時間撹拌した。溶液を、分液漏斗に移した。溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｌの水中の７．５ｍＬの５Ｎのａｑ ＮａＯＨ）に滴下した。添加が完了した後、ｐＨを、５と測定し、ｐＨを、８に、５Ｎのａｑ ＮａＯＨで調整した。懸濁液を、１０分間撹拌した。固体を、真空濾過によって収集し、固体を、水で洗浄した。固体を、フィルタ上で一晩乾燥させた。固体を、逆相クロマトグラフィによって精製し、１：１の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水＋５％のメタノール：アセトニトリルで溶出して、表題化合物、ピーク１（８０４ｍｇ、１８％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．２（Ｍ＋Ｈ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２～６．４８（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９４～４．９０（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４～４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３３～４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２～４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３７～２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１４～２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６～１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２～１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６４～１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，５Ｈ）。

実施例５
（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（３－（（３－アミノベンジル）オキシ）－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オン

実施例４から、残渣を、逆相クロマトグラフィによって精製し、１：１の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水＋５％のメタノール：アセトニトリルで溶出して、表題化合物ピーク２（１．１９ｇ、２７％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．２（Ｍ＋Ｈ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７～７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５３～６．４６（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．００～４．９０（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７～４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０２～３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．３４～２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１～２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８８～１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６０～１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３～１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。

実施例５の代替調製物
フラスコへの１６アルファ－ヒドロキシプレドニゾロンの充填、固体濾過ステップ、及び固体を移すステップを含む全ての固体処理ステップを、使い捨てグローブバッグ内で処理した。

２Ｌの丸底フラスコ内の－２５℃の、ＡＣＮ（１０００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（２５ｇ、６７ｍｍｏｌ、調製物８）及び１６アルファ－ヒドロキシプレドニゾロン（２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水中の過塩素酸（３１ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ、１０．６ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。混合物を、反応をＬＣＭＳによって監視しつつ、－２０℃で撹拌した。内部温度の監視によって、わずかな発熱が、過塩素酸の添加の際に示された。内部温度を、ドライアイスを添加して－１９℃未満に保持した。混合物を、－１９℃未満に２時間保持し、次いで、－１０℃まで加温させた。混合物を、２つに分割し、２Ｌの水中の７６ｍＬの５Ｍのａｑ ＮａＯＨを各々収容する２つの別個のビーカー（ビーカー１及びビーカー２）に滴下した。過塩素酸の添加及び完全なクエンチの際に形成された固体を試験した（ｐＨ１０）。各添加からの粘着性固体を、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨを収容する第３のビーカー（ビーカー３）に移し、組み合わせた。混合物を、粘着性固体が完全に溶解するまで撹拌した。次いで、残りの溶液（ビーカー１及びビーカー２）を、紙に通して濾過して、残渣固体を収集した。単離された固体を、水ですすぎ、ビーカー３に移した。ビーカー３を、全ての固体が溶解するまで撹拌した。溶液を、２時間Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄褐色の泡を得た。固体収集物からの濾液を、ＤＣＭ中の１０％のＩＰＡで３回抽出した。組み合わされた有機抽出物を、一晩撹拌しながらＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、蒸発させて、更なる粗残渣を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の１５０ｍＬの１％のＭｅＯＨ中に溶解させ、順相クロマトグラフィによって、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨを使用して精製して、固体を得た。固体を、６００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、ロータリーエバポレータにおいて、４５℃で５分間回転させた。熱浴を、６０℃まで上昇させた。熱浴が６０℃に達したときに、熱浴を止め、フラスコを、浴が室温に達するまで回転させた。フラスコを、ロータリーエバポレータから取り出し、キャップを閉め、一晩室温で放置した。

固体を、真空濾過によって、グローブバッグ内に収集した。固体を、ＥｔＯＨですすぎ、フィルタ上で５時間乾燥させた。固体を、ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の２０％のＥｔＯＨ中に再溶解させた。更なるＤＣＭを添加して、ほぼ透明な溶液を得た（いくらかの濁りが持続した）。溶媒交換を、回転蒸発によって、４５０ｍｂａｒ及び４５℃で達成して、ＤＣＭを除去した。蒸留が停止したら、圧力を、１００ｍｂａｒに減少させて、ＥｔＯＨを、約６００ｍＬにした。混合物を、ロータリーエバポレータから除去し、５時間室温で放置した。固体を、真空濾過によって収集し、固体を、更なるＥｔＯＨで２回洗浄した。濾過ケーキを、真空オーブン内で、室温で４８時間乾燥させて、表題化合物（４２ｇ、３８％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．６（Ｍ＋Ｈ）。

ＮＭＲによる構造帰属

アセタール異性体の二次元スルースペースＲＯＥ ＮＭＲ分析は、一貫して、Ｒ配置のＨ２２（アセタール）及びＨ１６についてクロスピークを与えた。代替として、Ｓ配置のＨ２２は、一貫して、約１ｐｐｍより大きいシフトを与えた。全ての他の化合物を、同じ方法によって本質的に帰属させた。

表１８ａの以下の化合物を、実施例１～４に記載される手順と本質的に類似の様式で、構造１ａの対応する出発材料及び構造２の対応する出発材料を使用して、上記の対応する調製物及び表２～１７において調製されるように、又は当業者に周知の標準的な手順を使用して調製されるように調製した。最終生成物の精製を、以下の方法によって本質的に実行した。
Ａ．水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３＋５％のＭｅＯＨ：ＡＣＮの溶出剤を使用するＣ１８カラム
Ｂ．水中の０．１％のＦＡ：ＡＣＮの溶出剤を使用するＣ１８カラム
Ｃ．ＥｔＯＨ＋０．０５％のＤＥＡ：ＣＯ_２の溶出剤を使用するＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ
Ｄ．ＭｅＯＨ＋０．２％のＩＰＡｍの溶出剤を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ
Ｅ．ＩＰＡ＋０．５％のＤＭＥＡ：ＣＯ_２の溶出剤を使用するＳＦＣ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２
Ｆ．ＩＰＡ＋０．５％のＤＭＥＡ：ＣＯ_２の溶出剤を使用するＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ
Ｇ．ＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ：ヘプタンの溶出剤を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣヘプタン
Ｈ．ＩＰＡ＋０．１％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ：ＣＯ_２の溶出剤を使用するＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ
Ｉ．ＥｔＯＨ＋ＡＣＮ（０．１％のＤＥＡ）：ヘプタンの溶出剤を使用するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＨヘプタン
Ｊ．ＥｔＯＨ＋０．５％のＤＥＡ：ＣＯ_２の溶出剤を使用するＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ
Ｋ．ＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ：ＡＣＮの溶出剤を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ
Ｌ．ＥｔＯＨ：ＡＣＮ＋０．２％のＩＰＡｍの溶出剤を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ
Ｍ．ＥｔＯＨ：ＡＣＮの溶出剤を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ
Ｎ．ＥｔＯＨ＋０．０５％のＤＭＥＡ：ＣＯ_２の溶出剤を使用するＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ
Ｏ．ＭｅＯＨ＋０．５％のＤＭＥＡ：ＣＯ_２の溶出剤を使用するＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ

実施例１５９
４－（（３－アミノベンジル）オキシ）－３－フルオロ－２－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキソ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－１０－イル）ベンゾニトリル

トリフルオロメタンスルホン酸（９２０μＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）中の、１６アルファ－ヒドロキシプレドニゾロン（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－シアノ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で滴下した。反応物を、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％のＩＰＡで抽出した。組み合わされた有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、逆相精製によって精製し、１：１の水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３＋５％のＭｅＯＨ：ＡＣＮで溶出して、表題化合物（１２ｍｇ、６％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３０．０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ７．７０～７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５～７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４～７．００（ｍ，１Ｈ），６．６１～６．５１（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２０～６．１７（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．３７～５．３５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，４Ｈ），４．８６～４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３２～４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０７～４．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４～２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２～１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６７～１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４０～１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２５～１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８９～０．８８（ｍ，３Ｈ）。

ｈＧＲコアクチベーター動員アッセイ
グルココルチコイド化合物の活性を、Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＴＲ－Ｆｒｅｔ ＧＲ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ（Ａ１５８９９）を使用して測定した。化合物を、アッセイプレートに、２００ｎＭの最高濃度での３倍１０点段階希釈で音響的に移した。１０マイクロリットルの、ＧＲ－ＬＢＤの２倍溶液を、化合物プレートに添加し、１０分間インキュベートした。次いで、１０マイクロリットルの、Ｆｌｕｏｒｅｓｅｉｎ－ＳＲＣ１－４及びＴｂ標識抗ＧＳＴ抗体の２倍溶液を、プレートに添加した。プレートを、暗所で２時間インキュベートし、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて、３４０ｎｍでの励起並びに５２０ｎｍ（フルオレセイン）及び４９０ｎｍ（テルビウム）での発光で読み取った。５２０／４９０の発光比を、Ｇｅｎｅｄａｔａにおいて分析した。パーセント活性を得るために、データを、ＤＭＳＯの陰性対照及び４ｕＭのデキサメタゾンの陽性対照と比較した。以下の例示的化合物を、本質的に上記の手順に従って試験し、これらの化合物は、表１９に列挙される以下の活性を示した。

実施例６～４４、４６～５１、５３～７９、及び８１～１５８の化合物は、２００ｎＭ未満の相対ＩＣ_５０をもたらした。実施例４５、５２、及び８０の化合物は、２００ｎＭ超の相対ＩＣ_５０をもたらした。

Claims (39)

1. 下記式：
   

   

   
   （式中、Ｒが、Ｈ、又は下記：
   

   

   
   であり、
   Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、ＯＣＦ_３、
   

   

   
   であり、
   Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ２～Ｃ３アルケニルであり、
   Ｒ^３が、ＮＨ_２又はＣＨ_２ＮＨ_２であり、
   Ｘが、Ｏ、ＯＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ≡Ｃ、又は結合であり、Ｘが、フェニル環Ａに、オルト位又はメタ位で結合している）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^３が、ＮＨ_２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒが、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｒが、下記：
   

   

   
   である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ^１が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ^１が、ＣＨ_３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ^１が、Ｃ１～Ｃ３アルコキシである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ^１が、ＯＣＨ_３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ^１が、Ｆである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ^２が、Ｆである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
11. Ｘが、ＯＣＨ_２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
12. Ｘが、Ｏである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
13. Ｘが、ＣＨ_２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
14. Ｘが、ＳＣＨ_２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
15. Ｘが、結合である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
16. 前記化合物が、下記式：
    

    

    
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. 前記化合物が、下記式：
    

    

    
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. 前記化合物が、下記：
    

    

    
    である、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
19. 下記式：
    

    

    
    である、請求項１８に記載の化合物。
20. 前記化合物が、下記：
    

    

    
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
21. 下記：
    

    

    
    である、請求項２０に記載の化合物。
22. 前記化合物が、下記：
    

    

    
    である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
23. 下記：
    

    

    
    である、請求項２２に記載の化合物。
24. 前記化合物が、下記：
    

    

    
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
25. 下記：
    

    

    
    である、請求項２４に記載の化合物
26. 前記化合物が、下記：
    

    

    
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
27. 下記：
    

    

    
    である、請求項２６に記載の化合物。
28. 前記化合物が、下記：
    

    

    
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
29. 下記：
    

    

    
    である、請求項２８に記載の化合物。
30. 下記表：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
31. 患者のアトピー性皮膚炎を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
32. 患者の関節リウマチを治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
33. 療法における使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
34. アトピー性皮膚炎を治療することにおける使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
35. 関節リウマチを治療することにおける使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
36. アトピー性皮膚炎を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、使用。
37. 関節リウマチを治療するための医薬品の製造のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、使用。
38. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
39. 薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、プロセス。