FI92193C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92193C FI92193C FI890282A FI890282A FI92193C FI 92193 C FI92193 C FI 92193C FI 890282 A FI890282 A FI 890282A FI 890282 A FI890282 A FI 890282A FI 92193 C FI92193 C FI 92193C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- compound
- solution
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 3
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- -1 tetrahydropyranyloxy Chemical group 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- CHADYUSNUWWKFP-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazol-2-ylsilane Chemical class [SiH3]c1ncc[nH]1 CHADYUSNUWWKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEIAPXWECOJGT-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CC2 TZEIAPXWECOJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVDREIWJWDVUGO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)oxane Chemical compound C#CC(C)(C)OC1CCCCO1 IVDREIWJWDVUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Natural products CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- VLQPTWRGZFDXMO-UHFFFAOYSA-N inden-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=C12 VLQPTWRGZFDXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
x ? z \ 7 3
Menetelmå terapeuttisesti kåyttGkelpoisten 23,24-didehyd-ro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi
KeksintO koskee menetelmaa terapeuttisesti kSytto-5 kelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdan naisten valmistamiseksi, joiden kaava on /sLa ^(^2)3
10 il) r~oH
C(R2)3 jossa R^ on vety tai hydroksi ja R2 on vety tai fluori. Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteita ovat: 20 la,25-dihydroksi-23,24-didehydrokolekalsiferoli, 25-hydroksi-23,24-didehydrokolekalsiferoli, la,25-dihydroksi-23,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-heksa-fluorikolekalsiferoli ja 25-hydroksi-23,24-dehydro-26,26,26,27,27, 27-heksaf luori-25 kolekalsiferoli, joita tasta lahtien nimitetaan vastaavasti yhdisteiksi A, B, C ja D.
Kaavojen la ja Ib (sisaityvat kaavaan I) mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa kaavioissa 1, 2 ja 3 kuvatul-30 la tavalla.
2 9 21 9 3
Kaavio 1 ^ C,'n3;3 c;R3)j II * 0 .1 10 rfTV~ ~2Γν~ k^Uk CiRzh Γ Tj> 5¾ 15 J H Jh
0FU III FUO''''kk IV
20 F /, 1 f c;n3)3
• r 've*,,, /-4-Λ >cOH
I xl0H l JkV c;R2>3
25 Jj * J H
L JL ho'··' HO"‘\/>ch la Ib 30 jossa R2 merkitsee samaa kuin edellå, R^ ja R4 ovat -Si(R,_)g, jossa Rj- on C^_g-alkyyli, aryyli tai aryy-35 li-C^_g-alkyyli.
I! 921 93 3
Kaavio 2 s cT. - ςΓ ho ho vn 10 ε“° IX II Η
EEO VIII
15 ila 25 ς}5^Υ·, Ο Η lib 30 jossa Ts on tosyyli, OTPH on tetrahydropyranyylioksi, EEO on etoksietoksi ja merkitsee samaa kuin edella.
4 9 /:. \ 7 3
Kaavio 3 5
iH ^ I
;-3u.‘.ie:s:c :-=u.Me2s;o χ; ι ’.-SuWerSiC x::i 10 ' .^c* ι^\ ι c H Η
χο t-BuMejSiO XV t-SuMeiSiO XIV
ΗΟ Η ~ ° ,,„ XVI ,lc 25 τ (ί 30 ο Η JU ild jossa Rg merkitsee samaa kuin edellå. 1 921 >ό 5
Esimerkkeja C^_g-alkyyliryhmista ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert-butyyli, heksyyli, heptyyli ja oktyyli. Esimerkkeja aryyliryhmista ovat fe-nyyli ja C^_g-alkyyli-, fluori-, kloori-, bromi-, jodi, 5 nitro-, syaani- ja trifluorimetyylisubstituoidut fenyyli-ryhmat. Esimerkkeja sellaisista suojaryhmista tax johdan-naisia muodostavista ryhmista, joita tavallisesti kSyte-taan hydroksiryhmien suojaamiseen ovat -(COJ-C^g-alkyyli ja tri-C1_g-alkyylisilyyli.
10 Kaavan II mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoi- maan yhdiSteen kanssa, jonka kaava on S' P0Ph2 R40'‘-‘^s-^^R6 jossa Rg on vety tai OR^ ja R^ merkitsee samaa kuin edel-20 la, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jonka kaava on III tai IV.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esim. julkaisussa J. Org. Chem. 51, 1986, 3098 kuvatulla tavalla. Reaktio 25 suoritetaan vahvan emaksen lasnaollessa, esim. alkyyli-litiumyhdisteen tai dialkyyli- tai alkyylisubstituoidun disilyyliamidin låsnaollessa tavanomaisessa eetteriliuot-timessa inertissa kaasukehåssa ja lampdtila-alueella noin -80 - -50°C.
30 Kaavojen III tai IV mukaiset yhdisteet muutetaan vastaaviksi kaavan la tai Ib mukaisiksi kolekalsiferoli-johdannaisiksi poistamalla hydroksyyliryhman suojaryhmat, edullisesti kasittelemaiia orgaanisella fluoridisuolalla, esim. tetrabutyyliammoniumfluoridilla, huoneen lampOti-35 lassa ja liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa (THF).
6 3 /- i 7 3
Vaihtoehtoisesti suojaryhmån poisto voidaan suorittaa ka-sittelemailå kaavan III tai IV mukaista yhdistetta g-alkanolilla tai veden ja sen kanssa seksoittuvan orgaani-sen liuottimen seoksella hapon lasnaollessa, esim. mine-5 raalihapon tai alemman alkaanihapon tai sulfonihapon lasnaollessa, edullisesti vetymuodossa olevan kationisen ioninvaihtohartsin C^g-alkanolisuspension lasnaollessa (esimerkkeja ovat AG50W-X4 Bio-Rad Laboratories, Amberlige OG120, Amerlyst 15 ja Dower 50 x 4).
10 Kaavan Ila mukainen yhdiste (so kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat vetyjå) voidaan valmistaa tosyloimalla kaavan VI mukainen yhdiste (Tetrahedron 40, 1984, 2283) kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi, esim. p- tolueenisulfonyylikloridilla emSksisesså liuottimessa, 15 kuten kollidiinissa tai pyridiinissa noin -10 - +10°C:ssa, edullisesti 0°C:ssa, inertissa kaasukehéssS, kuten typpi-kehåsså.
Kaavan VII mukainen yhdiste muutetaan kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa etyylivinyylieetterin 20 kanssa aproottisessa liuottimessa hapon, esim. bentsoeha-pon tai p-tolueenisulfonihapon lasnaollessa, noin -90 --60°C:ssa, edullisesti -70°C:ssa, inertissa kaasukehåssa, kuten typpikehassa.
Kaavan VIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan IX 25 mukaiseksi yhdisteeksi sekoittamalla sita 3-metyyli-l-bu-tyn-3-olin tetrahydropyranyylieetterin litiumjohdannaisen kanssa (edullisesti kaytetaan alkyylilitiumia, kuten n-butyylilitiumia ja vedetdnta dioksaania 0-5°C:ssa) ja kuu-mentamalla palautusjaahdyttaen, jolloin kaikki nama toi-30 menpiteet suoritetaan inertissa kaasukehassd, esim. argo-nissa.
Kaavan IX mukainen yhdiste muutetaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa hapon esim. p-tolueenisulfonihapon kanssa, alemmassa alkanolissa, esim. metano-35 lissa, aluksi lampotilassa noin -10 - +10°C, edullisesti 0eC, ja sitten noin huoneen lampdtilassa.
11 7 y Z ί y 3
Kaavan X mukainen yhdiste hapetetaan kaavan Ila mukaiseksi yhdisteeksi hapettimella, esim. pyridiniumkloo-rikromaatilla g-alkyylihalogenidiliuottimessa, esim. kloroformissa, hiilitetrakloridissa tai dikloorimetaanis-5 sa, noin -10 - +30°C:ssa, edullisesti huoneen låmpOtilas-sa.
Kaavan Ila mukainen ketoni voidaan muuttaa kaavan Ilb mukaiseksi ketoniksi kåsittelemållå sililylointiai-neella, kuten tri(R^)-substituoidulla silyyli-imidatso-10 lilla (Rg merkitsee samaa kuin edellå), esim. trimetyyli-silyyli-imidatsolilla, inertisså orgaanisessa liuottimes-sa, kuten eetterisså tai halogenoidussa hiilivedysså kuten dikloorimetaanissa, inertisså kaasukehåsså, kuten argon-kehåsså.
15 Kaavan Ile mukainen yhdiste (kaavan II mukainen yhdiste, jossa on F ja R^ on H) voidaan valmistaa to-syloimalla kaavan XI mukainen yhdiste kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi analogisesti menetelmån kanssa, joka edellå kuvattiin kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaa-20 van VII mukaiseksi tosylaatiksi.
Kaavan XIII mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla (trimetyylisilyyli)-asetyleenin n-butyylili-tiumjohdannainen reagoimaan kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa ja kuumentamalla saatua seosta palautusjåfihdyttåen. 25 Kaavan XIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan XIV
mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa hopeanitraalin kanssa ja senjålkeen kaliumsyanidin kanssa vesipitoisessa alkanoli-liuottimessa, esim. etanoli-vesiseoksessa.
Kaavan XIV mukainen yhdiste muutetaan kaavan XV 30 mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa heksafluoriasetoni-kaa-sun kanssa alkyylilitiumin, esim. butyylilitiumin låsnå-ollessa eetteriliuottimessa, esim. THF:ssa, noin -90 --70°C:ssa, edullisesti -75°C:ssa.
Kaavan XV mukainen yhdiste muutetaan kaavan XVI 35 mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa fluorivetyhapon kanssa asetonitriilisså ja THF:ssa.
''Λ Γ <*' '-· "7 8 ?^;,3
Kaavan XVI mukainen yhdiste hapetetaan kaavan lie mukaiseksi yhdisteeksi kayttaen hapetinta g-alkyyli-halogenidiliuottimessa (samoin kuin edellå kuvattiin kaavan X mukaisen alkoholin muuttamiseksi kaavan lie mukai-5 seksi ketoniksi) vedettdmSn natriumasetaatin lasnåollessa.
Kaavan lie mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan IId mukaiseksi yhdisteeksi kasittelemaiia silylointiai-neella siten kuin kuvattiin yhdisteen Ila muuttamiseksi IIb:ksi.
10 Suoliston kalsiumabsorption (ICA) edistaminen ja luuston kalsiumin liikkeelle pano (BMC) rotassa mitattiin; samoin mitattiin rotilla, kananpojilla ja vasikoilla kil-paileva sitoutuminen (CB) la,25-dihydroksikolekalsiferolin (tSsta lahtien yhdiste X tai 1,25-(0H)2Dg) suolistoresep-15 toreihin. Seuraavassa taulukossa on edelia maaritellyilia yhdisteilia A, B, C ja D saadut tulokset %:eina vertailu-yhdisteelia 1,25-( OH saatujen arvojen suhteen:
Taulukko I
Yhdiste Vaikutus rotissa Kilpaileva sitoutuminen (CB) 20 %:na 1,25-(OH):n suolistoreseptoreihin %:na suhteen__1,25-(OH) : n suhteen_
Konsentraatio Rotta Kananpoika Vasikka
(ng/rotta) ica BCM
X 12 f5 100 100 100 100 100 25 A 15,5 95 15 3? 60 47 B 12,5 71 0 00 C 12,5 124 0 142 47 62 D 12 f 5 0 11 0 0 30 _____
Taulukon I tulokset osoittavat, etta 1,25-(OH)2D3:een verrattuna analogeilla A-D, joissa on C-23-kolmoissidos, on yleensa suurempi suoliston kalsiumabsorp-35 tion aktiivisuus kuin luuston kalsiumin liikkeellepanoak- ti 921 93 9 tiivisuus ja ettå nåmå analogit sitoutuvat suoliston 1,25-(OH)2D2~reseptoreihin.
Rottien seerumin kalsium- ja fosfaatti-ionikonsen-traatio ja kreatiinikonsentraatio sekå kehon paino ja luu-5 massa mååritettiin 1,25-(OH^D^:Ha tai yhdisteellå C kå-sitellyistå D^-vitamiinin puutoksesta kårsivistå rotista sekå rotista, joiden ravinto oli D^-vitarniinin suhteen tåydellistå (D+ kontrolli) tai josta D^-vitamiini puuttui (D-kontrolli). Tulokset nåhdåån taulukossa II: 10
Taulukko I- Påivittåinen r^ehon c 2+ pn. 2- Kreatiniini Luumassa annos paino - (ng) (g) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/un^) 15 1,25-(0H)2D3 15 192±4.5 11,76+0.16 7,61+0,31 0,37+0,04 I56± 16 60 156+15 11,92+0.40 6,58+0,30 0,36+0.02 296+56
Yhdiste C 18 148+4.3 15,63+0,36 7,66+0,17 0,60+0,05 385+/7 20 72 111+5,9 15.23+0,22 6,34+0,26 0,43+0,06 746+48 D-kontrolli 148 + 1,3 5,60+0,5 8,65+0,6 0,44+^0,04 96,5+9 D4- kontrolli 202+3, 1 10,41+0,10 5,76+0,12 0,41+0.01 168+15 25 ---—
Yhdisteiden A-D uudiskasvua ehkåisevå vaikutus (AP) ja erilaistumista aiheuttava vaikutus (DI) ihmisen promy-elosyyttisiin HL-60 kasvainsoluihin mååritettiin. Taulu-30 kossa III ΑΡ-vaikutus ilmoitettu soluluvun våhenemis-%:na ja yhdisteiden konsentraationa ID,, g, joka alensi soluluvun 50-%risesti. DI-vaikutus on ilmoitettu erilaistuneiden solujen %-osuutena ja yhdisteiden konsentraationa EDgg, joka aiheutti solujen 50-%:sen erilaistumisen:
Taulukko III
92 ί 95 10
VrdistG Konsøn- Soluiuvun våhene— Etilciistuneøt traatio minen %: na ID50 solut, % EDc,ø (X10"8M) (x10~8M) (x10_8M) 5 A 0rl 30 15 1 67 0,6 54 0,9 10 85 98 B 10 0 5 100 31 150 27 150 10 300 79 95 C 0,01 15 13 0rl 31 29 1 85 0,2 95 0,2 10 89 98 D 1 0 6 15 10 14 25 27 20 100 77 99 N&må tulokset osoittavat, etta kaavan I mukaiset yhdisteet ehkSisevSt solujen uudiskasvua ja saavat aikaan 20 solujen erilaistumista ja ovat siten kMyttOkelpoisia neo-plastisten tautien, kuten leukemian kasittelyyn.
DE-hakemusjulkaisussa 3 243 073 ja US-patenttijul-kaisussa 4 689 180 on kuvattu 23,24-dehydro- ja 22,23-de-hydro-Dg-johdannaisia, jotka eroavat tåmån hakemuksen mu-25 kaisista 23,24-dehydro-D2~johdannaisista. Mainitut tunne-tun tekniikan mukaiset yhdisteet ovat erityisesti mitå tulee kalsiummobolisaatioon tehottomimpia kuin keksinnOn mukaiset yhdisteet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan antaa lååk-30 keeksi annoksina noin 0,1 tai 0,25-2 mg/vrk lSmminverisil-le elåimille, jotka tarvitsevat niita tautitilojen kasittelyyn, joille on tunnusomaista metabolinen kalsiumin puu-tos, kuten renaalisen luun kasvuhairiOn ja erityisesti luun huokoistumisen kasittelyyn. Ne voidaan muodostaa 35 koostumuksiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi tai elik-
II
921 93 11 siireiksi suun kautta annostettaviksi, tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi parenteraaliseen låakeantoon, esim. ihonalaiseen, lihaksensisåiseen, suonensisåiseen tai vatsakalvonsisåiseen låakeantoon, tai paikallisesti annos-5 tettaviksi koostumuksiksi. Noin 0,1 tai 0,25-2 mg kaavan I mukaista yhdistettå voidaan muodostaa koostumukseksi farmaseuttisesti hyvåksyttåvån kantajan, tåyteaineen, si-deaineen, såilytysaineen, stabilointiaineen tai makuaineen kanssa annosyksikkomuotoon.
10 Esimerkkejå kapseleihin kåytettåvistå apuainesta ovat sideaineet, kuten targanttikumi tai gelatiini, tåyte-aineet, kuten diukalsiumfosfaatti, hajoamista ediståvåt aineet, kuten magnesiumstearaatti, makeutusaineet, kuten sakkaroosi tai sakariini, makuaineet, kuten piparminttu.
15 Tabletit voidaan påållyståå sellakalla, sokerilla tai mo-lemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisåltåå makeutusai-netta, metyyli- ja propyyliparabeeneja såilytysaineina, våriå ja makuainetta.
Steriilit injektiokoostumukset voidaan valmistaa 20 liuottamalla tai suspendoimalla aktiivinen aine våliainee-seen, kuten veteen, luonnossa esiintyvåån kasvioljyyn, kuten seesamoljyyn, tai synteettiseen rasvavåliaineeseen, kuten etyylioleaattiin. Niihin voidaan sisållyttåå myos puskureita, såilytysaineita ja antioksidantteja.
25 Seuraavissa esimerkeisså kaikki låmpbtilat ovat
Celsius-asteina.
Esimerkki 1 a) [IR-[la,3ap,4a,7aa]]oktahydro-4-hydroksi-p,7a-dimetyyli-lH-indeeni-l-etanolin (2,12 g, 0,010 mol) (J.-30 Org.Chem., 48, 1983, 1414), p-tolueenisulfonyylikloridin (2,10 g) ja vedettdmån pyridiinin (9 ml) seosta sekoitet-tiin 0°C:ssa typpikehåsså 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jååveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin peråkkåin vedellå, 1-n rikkihapolla ja kyl-35 låstetyllå NaHCO^-vesiliuoksella. Liuos kuivattiin, suod- 921 9 3 12 ' atettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,70 g [IR- [la, 3ap, 4a, 7aa] ]oktahydro-4-hydroksi-p,7a-dimetyyli- lH-indeeni-l-etanoli-a-( 4-metyylibentseenisulfonaattia), sp 97-98°C (kiteytys metanolista).
5 b) Kohdan a) tuotteen (3,68 g, 0,010 mol), etyylivinyyli- eetterin (100 ml) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (0,04 g) seosta sekoitettiin -70°C:ssa tunnin ajan typpi- kehåsså, sitten seos sai lammeta 0°C:seen 0,5 tunniksi.
Seokseen kaadettiin 2 ml trietyyliamiinia ja seos haihdu- 10 tettiin kuiviin. JSSnnbs liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyllSstetyllå NaHCO^-vesiliuoksella. Or- gaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,60 g [IR-[la,3ap,4a,7aa]]-4-(1- etoksietoksi)oktahydro-p,7a-dimetyyli-lH-indeeni-l-etano- 25 15 li-4-metyylibentseenisulfonaattia, [α]β = +31° (c = 1,2, chci3).
c) 3-metyyli-l-butyn-3-olin tetrahydropyranyylieetterin (1,26 g) ja 1,5-m butyylilitiumin heksaaniliuoksen (5,0 ml) seosta ja dioksaania (30 ml) sekoitettiin 5°C:ssa 0,5 20 tuntia ja sitten huoneen lampOtilassa tunnin ajan argon-kehåsså. Sitten lisåttiin 1,32 g (0,0030 mol) kohdan b) tuotetta ja seosta kuumennettiin palautusjåahdyttåen 36 tuntia, sitten seos jååhdytettiin. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 25 vedelia ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaa-tilla. Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jaånnos puhdistettiin silikageelillå heksaani-etyyliasetaattiseok-sella 4:1, jolloin saatiin 1,43 g [IR-[la,3ap,4a,7aa]]-2-[ [5-[4-[l-etoksietoksi]oktahydro-7a-metyyli-lH-inden-l-30 yyli] -1,1,5-trimetyyli-2-pentynyyli]oksi] tetrahyhdro-2H-pyraania, [a]f _ +36> (o _ 1>()< d) Kohdan c) tuotteen (3,50 g, 0,0073 mol), metanolin (50 ml) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (0,10 g) seosta sekoitettiin typpikehSssa 0°C:ssa 0,5 tuntia ja 23°C:ssa 35 18 tuntia. Sitten seos konsentroitiin 10 ml:ksi. Seos lai- li η 92193 mennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kyllåstetyllå NaHCO^-vesiliuoksella. Yhdistetyt vesifaasit uutettiin sitten metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdis-5 tettiin silikageelillå heksaani-etyyliasetaattiseoksella 5:1, jolloin saatiin 1,84 g [IR-[la,3ap,4a,7aa]]oktahydro-1- ( 5-hydroksi-l, 5,5-trimetyyli-3-pentynyyli )-7a-metyyli-lH-inden-4-olia, sp 62-63°C (kiteytys eetteri-heksaani-seoksesta).
10 e) Pyridiniumkloorikromaatin (2,40 g) suspensioon 50 ml: -ssa metyleenikloridia lisåttiin 0°C:ssa 0,60 g (0,0022 mol) kohdan d) tuotetta 10 ml:ssa metyleenikloridia. Seos-ta sekoitettiin typpikehassa 0°C:ssa 0,5 tuntia ja 23°C:-ssa tunnin ajan. Seos laimennettiin eetterillå ja sitå 15 sekoitettiin 10 minuuttia. Seos suodatettiin, suodos pestiin eetterillå ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Saatu 01jy suspendoitiin eetteriin ja suodatettiin, suo-datin pestiin eetterillå ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Saatu 01 jy puhdistettiin silikageelillå heksaani-20 etyyliasetaattiseoksella 6:1, jolloin saatiin 0,41 g [1R-[1α, 3θβ, 7aa]]oktahydro-1-(5-hydroksi-l,5,5-trimetyyli-3-pentynyyli)-7a-metyyli-4H-inden-4-onia.
f) Kohdan e) tuotteen (0,18 g, 0,00065 mol), trimetyyli-silyyli-imidatsolin (1,80 g) ja vedettOmån metyleeniklo- 25 ridin (5 ml) seosta sekoitettiin 25°C:ssa argonkehåsså 18 tuntia. Liuokseen lisåttiin 1 g jååtå ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Seos kaadettiin sitten jååveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellå, kuivattiin, suodatettiin ja haihdu-30 tettiin. Tuote puhdistettiin silikageelillå heksaani-etyyliasetaattiseoksella 6:1, jolloin saatiin 0,21 g [1R-[la, 3ap, 7aa] ] oktahydro-1- [1,5,5-trimetyyli-5- [ (trimetyyli-silyyhli)oksi]-3-pentynyyli]-7a-metyyli-4H-inden-4-onia.
g) [3S-(1Z,3α,5β)]-2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-35 tyylisilyyli]oksi] -2-metyleenisykloheksylideeni]etyyli] - „ 92’;5 difenyylifosfiinioksidin (0,32 g) (J.A.C.S. 104, 1982, 2945) ja THF:n (8 ml) -78°C:seen jSåhdytettyyn seokseen lisåttiin argonkehåsså 0,32 ml 1,6-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Muodostunutta liuosta sekoitettiin -78 °-5 C:ssa 10 minuuttia. Sitten lisåttiin kohdan f) tuotteen (0,10 g, 0,00029 mol) liuos THF:ssa (2 ml) ja liuosta se-koitettiin -78°C:ssa 1,5 tuntia. Seokseen lisåttiin 4 ml kyllåstetyn vesipitoisen 1-m kyllåstetyn vesipitoisen 1-m kaliumnatriumtartraattiliuoksen ja 2-m kaliumbikarbonaat-10 tiliuoksen seosta 1:1. Seos kuumennettiin 25'C:seen ja laimennettiin 30 ml:11a kaliumnatriumtartraattiliuoksen ja kaliumbikarbonaattiliuoksen seosta. Liuos uutettiin etyy-liasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedel-lå ja sitten suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin sili-kageelillå heksaani-etyyliasetaattiseoksella 19:1, jolloin saatiin 0,13 g (Ια,3β,5Z,7E)-l,3-bis[[(1,1-dimetyylietyy-li)dimetyylisilyyli]oksi]-25-[(trimetyylisilyyli)oksi]-9,10-sekokolesta-5,7,10(19)-trien-23-yyniå, [a]^ = +37,8° 20 (c = 0,52, CHC13).
h) Kohdan g) tuotteen (0,12 g, 0,00017mol) ja l-%:sen tet-rabutyyliammoniumfluoridin THF-liuoksen (8 ml) seosta se-koitettiin argonkehåsså 18 tuntia. Seos laimennettiin ve-dellå ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaani-25 set faasit pestiin vedellå ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin silikageelillå heksaani-etyyliasetaattiseok-sella 2:1, jolloin saatiin 0,048 g (Ια,3β,5Z,7E)-9,10-sekokolestas-5,7,10(19 )-trien-23-yyni-l,3,25-triolia, 30 [α]β2 * +22,8° (c = 0,21, CHClg).
Esimerkki 2 a) [lR-[la(S*),3ap,4a,7aa]]-8,7a-dimetyyli-4-[ [ (1,1-dimetyyli )dimetyylisilyyli]oksi] -oktahydro-lH-in-deeni-l-etanolin (2,00 g, 6,12 mmol), p-tolueenisulfonyy-35 likloridin (2,92 g) ja pyridiinin (50 ml) seosta sekoitet- li 15 921 93 tiin 0°C:ssa argonkehåsså 19 tuntia. Seokseen lisåttiin jååmurskaa ja vettå ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin 1-n I^SO^-liuoksella, vedellå ja kyllåstetyllå NaHCO^-vesiliuoksella. Lluos kuivattiin ja 5 haihdutettiin kuiviin. Jåånnds kromatografoitiin silika-geelillå etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:8, jolloin saatiin 2,81 g (96 %) [IR-[la(S*),3ββ,4α,7aa]]-β,7a-dime-tyyli-4- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]ok-tahydro-lH-indeeni-l-etanoli-4-metyylibentseenisulfonaat-10 tia, [a]£5 = +34,1° (c = 0,92, CHClg).
b) (Trimetyylisilyyli)asetyleenin (4,96 ml) liuokseen di-oksaanissa (34 ml) lisåttiin 5°C:ssa tipoittain 22,0 ml 1,6-m butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin +4°C:ssa 30 minuuttia ja sitten 25°C:ssa 1,5 tuntia, sit-15 ten lisåttiin tipoittain 2,81 g kohdan a) tuotetta diok-saanissa (44 ml). Seosta kuumennettiin palautusjååhdyttåen 20 tuntia. Siihen lisåttiin 0°ssa suolaliuosta ja seos uutettiin eetterillå. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuok-sella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jåånnds kromatografoi-20 tiin silikageelillå heksaanilla, jolloin saatiin 2,09 g (88 %) [IR-[la(R*),3ap,4a,7aa]]-4-[[4-(1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]oktahydro-7a-metyyli-lH-inden-l- 25 yyli]-1-pentynyyli]trimetyylisilaania, ia]D = +46,9° (c = 0,95, CHClg).
25 c) Kohdan b) tuotteen (2,09 g) liuokseen etanolissa (11 ml) lisåttiin hopeanitraatin (2,31 g) liuos 20 ml:ssa eta-noli-vesiseosta 3:1. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 30 minuuttia, sitten jååhdytetitin 25°C:seen. Sitten lisåttiin kaliumsyanidin (4,28 g) liuos vedesså (11 ml) ja seosta 30 sekoitettiin 25°C:ssa 2 tuntia. Seos laimennettiin vedellå ja uutettiin eetterillå. Orgaaninen faasi pestiin vedellå, kuivattiin ja haihdutettiin. Jåånnds kromatografoitiin silikageelillå heksaanilla, jolloin saatiin 1,63 g (95 %) [IR- [la( R* ), 3ap, 4a, 7aa] ] - [ [oktahydro-7a-metyyli-l-( 1-me-35 tyyli-3-butynyyli )-lH-inden-4-yyli]oksi] -(1,1-dimetyyli- 16 921 93 25 etyyli)dimetyylisilaania, [a]D = +53,8° (c = 0,64, chci3).
d) Kohdan c) tuotteen (1,20 g) liuokseen THF:ssa (40 ml) lisattiin tipoittain 3,70 ml 1,6-m butyylilitiumin heksaa-5 niliuosta -75°C:ssa. 30 minuutin sekoittamisen jSlkeen- 75°C:ssa reaktioseokseen johdettiin 10 minuutin ajan hek-safluoriasetonikaasua. Seosta sekoitettiin -75°C:ssa 25 minuuttia. Sitten lisattiin 1-m kaliumtartraatin vesi-liuoksen ja 2-m KHCO^-vesiliuoksen 1:1 seos 0°C:ssa. Reak-10 tioseosta sekoitettiin tunnin ajan 25°C:ssa, sitten seos uutettiin metyleenikloridfilla. Orgaaninen faasi pestiin samalla suolaseoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jåån-nos kromatografoitiin silikageelilla 5-%:sella etyyliase-taatti-heksaaniseoksella, jolloin saatiin 1,78 g (99 %) 15 [ IR-[la(R*),3ap,4a,7aa]]-[[1,l-bis(trifluorimetyyli)-5- [ C 4-(1,1- dimetyylietyyli )dimetyyli-s ilyyli]oksi]oktahydro] -7a-me-tyyli-lH-inden-l-yyli]-2-pentyn-l-olia, [a]^ = +34,4° (c = 0,42, CHClg).
20 e) Kohdan d) tuotteen (1,51 g) liuokseen asetonitriilin (17 ml) ja THF:n (15 ml) seoksessa lisåttiin 13,4 ml 48-%:sta fluorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 1,5 tuntia, sitten seos laimennettiin vedellå ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllåstetyl-25 IS NaHCOg-vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. JSannos kromatografoitiin silikageelillS etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:3, jolloin sdaatiin 1,16 g (99 %) [1R-[la(R*),3ap,4aa]]oktahydro-1-[5-hydroksi-6-trifluori-5-(trifluorimetyyli)-l-metyyli-3-heksynyyli]-7a-metyyli-lH-30 inden-4-olia, [a]^5 = +29,0' (c = 0,57, CHClg).
f) Kohdan e) tuotteen (0,200 g, 0,518 mmol) liuokseen ve-dettOmåssS metyleenikloridissa (8 ml) lisåttiin 0,304 g natriumasetaattia ja 0,610 g 2',2'-dipyridiniumkloorikro-maattia. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 2 tuntia. Sitten 35 lisSttiin 0,305 g 2',2'-dipyridiniumkloorikromaattia ja
II
17 321 93 seosta sekoitettiin 110 minuuttia. Seokseen lisåttiin 1,1 ml 2-propanolia, seos laimennettiin vedellå ja uutettiin etyyliasetaattieetteriseoksella 1:1. Orgaaninen faasi pes- tiin vedellå, suolaliuoksella, kuivattiikn ja haihdutet- 5 tiin kuiviin. Jåånnos kromatografoitiin silikageelillå etyyliasetaattiheksaaniseoksella, jolloin saatiin [1R- [la(R*),3ap,7aa]]oktahydro-1-[5-hydroksi-6-trifluori-5- (trif luorimetyyli-l-metyyli-3-heksynyyli] -7a-metyyli-4H- 23 inden-4-onia, [at]^ = +2,3° (c = 0,48, CHCl^).
10 g) [3S-(lZ,3a,5p)]-[2-[3,5-bis[[(l,l-dimetyylietyyli)di- metyylisilyyli]oksi]-2-metyleenisykloheksylideeni]etyy-li]difenyylifosfiinioksidin (181 mg) liuokseen THF:ssa (3,5 ml) lisåttiin -75°C:ssa 0,164 ml 1,6-m butyylilitiu-min heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin ja siihen lisåt-15 tiin tipoittain 40 mg kohdan f) tuotetta THF:ssa (2,5 ml). Seosta sekoitettiin 75°C:ssa 110 minuuttia. Seokseen li-såttiin 1-m kaliumnatriumtartraatin vesiliuoksen ja 2-m KHCOg-vesiliuoksen 1:1 seosta ja seos uutettiin etyyliase-taatilla. Orgaaninen faasi pesetiin suolaliuoksella, kui-20 vattiin ja haihdutettiin. Jåånnds kromatografoitiin silikageelillå etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:5, jolloin saatiin 65 mg (87 %) (Ια,3β,5Z,7E)-1,3-bis[[(1,1-dimetyy-lietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]-26,26,26,27,27,27-heksa-fluori-9,10-sekokolesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-25-olia, 25 [cOp3 = +38,8° (c = 0,17, CHC13).
h) Kohdan g) tuotteen (60 mg) liuokseen THF:ssa (3 ml) lisåttiin 0,58 ml 1-m tetrabutyyliammoniumfluoridin THF-liuosa. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 21 tuntia. Seokseen lisåttiin 2 ml puolikyllåstettyå NaHCO^-vesiliuosta ja 30 seosta sekoitettiin 25°C:ssa 15 minuuttia, sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin puolikyl-låstetyllå NaHCO^ vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kui-vattiin ja haihdutettiin kuiviin. JåånnOs kromatografoitiin silikageelillå, jolloin saatiin 41 mg (98 %) la,25-35 dihydroksi-26,26,26,27,27,27-heksafluori-23-yyni-kolekal- is 921 ?3 23 siferolia, [α]ρ = +52,0°, MeOH).
Esimerkki 3 a) Esimerkissa 2g) kuvatulla tavalla [S-(Z)]-[2-[5-[ [ (1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]-2-metyleeni-5 sykloheksylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidista (J.Org.Chem. 48, 1983, 1416) (0,292 g) ja esimerkin 2f) tuotteesta (89 mg) saatlin 118 mg (82 %) (3β,5Z,7E)-3- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi] -26,26,26,- 27.27.27- heksafluori-9, l0-sekokolesta-5,7,10( 19 )-trien-23-10 yn-25-olia, [a]33 = +65,0° (c = 0,18, CHClg).
b) Esimerkissa 2h) kuvatulla tavalla kohdan a) tuotteesta (0,113 g) saatiin 79 mg (86 %) 25-hydroksi-26,26,26,27,- 23 27.27- heksafluori-23-yyni-kolekalsiferolia, [α]β =+73,7° (c = 0,19, MeOH).
15 Esimerkki 4 a) Esimerkissa 2g) kuvatulla tavalla [S-(Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyyli)dimetyylisilyyli]oksi]-2- metyleenisyk-loheksylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidista (0,243 g) ja esimerkin If) tuotteesta (0,112 g) saatiin 0,174 g 20 (93%) (3β,5Z,7E)-3-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy- li]oksi] -9,10-sekokolesta-5,7,10( 19 )-trien-23-yn-25-yyli]- 23 oksi]trimetyylisilaania, [a]D = +79,2° (c = 0,24, CHCl^)· b) Samoin kuin esimerkissa 2h) kohdan a) tuotteesta (0,167 g) saatiin 0,104 g (94 %) (3 β,5Z,7E)-9,10-sekokolesta- 25 5,7,10(19)-trien-23-yyni-3,25-diolia, t«]^3 = +98,8°= +98,8° (c = 0,16, MeOH).
Seuraava esimerkki kuvaa pehmeisiin gelatiinikap-seleihin taytettavia koostumuksia jotka sisaitavat aktii-visena aineosana edelia maariteltya yhdistetta C: 30 mg kapselia kohti
Yhdiste C 0,00025 0,002
Fraktioitu kookosOljy 199,995 199,990
Butyloitu hydroksianisoli 0,01 0,01
Askorbyylipalmitaatti 1,0 1,0
II
Claims (2)
1. Menetelmå terapeuttisesti kåyttdkelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten val-5 mistamiseksi, jonka kaava on Xc(R2)3 I I > r*OH 10 ^^9'··«·«/ c(r2)3 HOy\^SR 15 1 jossa R: on vety tai hydroksi ja R2 on vety tai fluori, tunnettu siitå, ettå vastaavasta yhdisteestå, jossa hydroksyyliryhmat on suojattu, poistetaan hydroksyyli-20 ryhmien suojaryhmat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan la,25-dihydrok-si-23,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-heksafluorikolekal-siferoli tai la,25-dihydroksi-23,24-didehydrokolekalsife- 25 roll. 20 92 ϊ 93
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/145,867 US4804502A (en) | 1988-01-20 | 1988-01-20 | Vitamin D compounds |
| US14586788 | 1988-01-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890282A0 FI890282A0 (fi) | 1989-01-19 |
| FI890282A FI890282A (fi) | 1989-07-21 |
| FI92193B FI92193B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92193C true FI92193C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=22514903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890282A FI92193C (fi) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4804502A (fi) |
| EP (1) | EP0326875B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0764805B2 (fi) |
| KR (1) | KR960009118B1 (fi) |
| AR (1) | AR246253A1 (fi) |
| AT (1) | ATE74125T1 (fi) |
| AU (1) | AU621851B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314906C (fi) |
| DE (1) | DE58901003D1 (fi) |
| DK (1) | DK171966B1 (fi) |
| ES (1) | ES2032613T3 (fi) |
| FI (1) | FI92193C (fi) |
| GR (1) | GR3004785T3 (fi) |
| HU (1) | HU201736B (fi) |
| IE (1) | IE60920B1 (fi) |
| IL (1) | IL88988A (fi) |
| MC (1) | MC1997A1 (fi) |
| NO (1) | NO174547C (fi) |
| NZ (1) | NZ227642A (fi) |
| PH (1) | PH24442A (fi) |
| PT (1) | PT89485B (fi) |
| YU (1) | YU47204B (fi) |
| ZA (1) | ZA8922B (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US4927815A (en) * | 1988-04-29 | 1990-05-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same |
| DE69005897D1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-02-24 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivate. |
| GB9017890D0 (en) | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| US5258559A (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of [1R-(1β(R*), 3aα, 4β, 7aβ)] octahydro-1-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-one |
| WO1992012165A1 (en) * | 1991-01-08 | 1992-07-23 | Lunar Corporation | METHODS FOR PREPARATION AND USE OF 1α,24-DIHYDROXY VITAMIN D¿2? |
| US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| ES2093180T3 (es) * | 1991-07-05 | 1996-12-16 | Duphar Int Res | Compuesto de vitamina d, metodo de preparar este compuesto y producto intermedio de dicho metodo. |
| IL99368A (en) * | 1991-09-02 | 1996-01-19 | Teva Pharma | Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine |
| US5200536A (en) * | 1992-02-10 | 1993-04-06 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues |
| DK0580968T3 (da) * | 1992-05-20 | 1996-10-14 | Hoffmann La Roche | Fluorerede analoger af vitamin D3 |
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| GB9223061D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| TW267161B (fi) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5547947A (en) * | 1993-03-11 | 1996-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods of treatment |
| GB9314400D0 (en) * | 1993-07-12 | 1993-08-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Produktionsaktieselskab) chemical compounds |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US6103709A (en) * | 1993-12-23 | 2000-08-15 | The Regents Of The University Of California | Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs and methods for treatment of vitamin D diseases |
| US6121469A (en) | 1993-12-23 | 2000-09-19 | The Regents Of The University Of California | Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs |
| WO1997016193A1 (en) * | 1995-10-27 | 1997-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition for treating osteoporosis |
| US5696103A (en) * | 1995-11-17 | 1997-12-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating osteoporosis |
| US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| AU743514B2 (en) * | 1997-05-16 | 2002-01-24 | Women & Infants Hospital | Cyclic ether vitamin D3 compounds, 1alpha (OH) 3-EPI-vitamin D3 compounds and uses thereof |
| AU7497798A (en) * | 1997-05-16 | 1998-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-epi compounds of vitamin d3 and uses thereof |
| ATE322477T1 (de) * | 1997-05-16 | 2006-04-15 | Woman & Infants Hospital | 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen |
| US6087350A (en) | 1997-08-29 | 2000-07-11 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents |
| DE69814109T2 (de) * | 1997-09-08 | 2004-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga |
| US5919986A (en) * | 1997-10-17 | 1999-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homo vitamin D3 derivatives |
| CA2326117A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Oregon Health Sciences University | Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
| WO2002013832A1 (fr) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent therapeutique destine au traitement de l'osteoporose |
| GB0305332D0 (en) * | 2003-03-10 | 2003-04-09 | Leuven K U Res & Dev | Biological evaluation of novel vitamin D analogues |
| GB0422929D0 (en) * | 2004-10-15 | 2004-11-17 | Leuven K U Res & Dev | Bioactive vitamin D analogues |
| US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US7094775B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| AU2005303773A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin D derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| EP1879595B1 (en) | 2005-05-10 | 2014-09-24 | Dermipsor Ltd | Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases |
| AU2006245282A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Dermipsor Ltd. | Compositions and methods for skin care |
| WO2007105773A1 (ja) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Mercian Corporation | インデン誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| US20110319644A1 (en) | 2006-11-02 | 2011-12-29 | Asako Toyoda | Process for production of 1-hydroxy-19-norcyclovitamin d derivative and intermediate for the production |
| KR101991692B1 (ko) | 2009-01-27 | 2019-06-21 | 베르그 엘엘씨 | 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물 |
| EA201270226A1 (ru) | 2009-08-14 | 2012-09-28 | БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи | Витамин d3 и его аналогии для лечения алопеции |
| DK2634171T3 (en) * | 2010-10-25 | 2015-07-13 | Teijin Pharma Ltd | 23-yne-vitamin D 3 DERIVATIVE |
| EP3003497B1 (en) | 2013-05-29 | 2024-02-14 | BPGbio, Inc. | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
| US20190183908A1 (en) | 2016-05-13 | 2019-06-20 | Case Western Reserve University | Autophagy activators for treating or preventing skin injury |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1574685A (en) * | 1977-03-24 | 1980-09-10 | Wisconsin Alumni Res Found | Vitamin d3 derivatives |
| GB2021115B (en) * | 1978-05-19 | 1982-10-06 | Wisconsin Alumni Res Found | Vitamin d derivatives |
| US4358406A (en) * | 1981-07-27 | 1982-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| US4689180A (en) * | 1984-01-30 | 1987-08-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α,25-dihydroxy-22Z-dehydroxyvitamin D compound |
| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| US4521410A (en) * | 1984-05-03 | 1985-06-04 | The General Hospital Corporation | Vitamin D glycosyl orthoesters |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
-
1988
- 1988-01-20 US US07/145,867 patent/US4804502A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-03 ZA ZA8922A patent/ZA8922B/xx unknown
- 1989-01-17 PH PH38058A patent/PH24442A/en unknown
- 1989-01-17 NZ NZ227642A patent/NZ227642A/en unknown
- 1989-01-17 DK DK019689A patent/DK171966B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 CA CA000588385A patent/CA1314906C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-18 HU HU89174A patent/HU201736B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 IL IL88988A patent/IL88988A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AR AR89313012A patent/AR246253A1/es active
- 1989-01-19 FI FI890282A patent/FI92193C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 AU AU28643/89A patent/AU621851B2/en not_active Ceased
- 1989-01-19 IE IE15689A patent/IE60920B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 MC MC892028A patent/MC1997A1/xx unknown
- 1989-01-19 PT PT89485A patent/PT89485B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008781A patent/JPH0764805B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 KR KR89000513A patent/KR960009118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 YU YU11889A patent/YU47204B/sh unknown
- 1989-01-19 NO NO890240A patent/NO174547C/no unknown
- 1989-01-20 AT AT89100973T patent/ATE74125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 EP EP89100973A patent/EP0326875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 DE DE8989100973T patent/DE58901003D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 ES ES198989100973T patent/ES2032613T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401137T patent/GR3004785T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92193C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2044280C (en) | Vitamin d analogues | |
| JP2711161B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| FI106120B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
| DK169945B1 (da) | 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| US4594432A (en) | Process for the synthesis of 1α,23(S),25-trihydroxycholecalciferol and 1α,23(R),25-trihydroxycholecalciferol | |
| CZ288031B6 (cs) | Amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| FI109686B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
| CZ290096B6 (cs) | Analogy vitaminu D, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi | |
| RU2169142C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, способы получения соединений | |
| JP4357114B2 (ja) | ２４−ヒドロキシビタミンｄ誘導体 | |
| IE70239B1 (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives process for their production pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| WO1999031055A1 (en) | Novel vitamin d3 amide derivatives | |
| CZ2002392A3 (cs) | Nové analogy vitaminu D | |
| PL189092B1 (pl) | Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3 | |
| AU2006284622B2 (en) | Des-C,D analogs of 1alpha,25-dihydroxy-19-norvitamin D3 | |
| JPH0735365B2 (ja) | カルシフエロ−ル誘導体 | |
| DK159656B (da) | Cholecalciferolderivater, disse derivater til anvendelse som terapeutisk aktive substanser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, farmaceutiske praeparat paa basis af disse, samt anvendelse af disse ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat | |
| JPH0825993B2 (ja) | ビタミンｄ２およびｄ３又は活性型ビタミンｄ２およびｄ３の製造方法，並びにその中間体 | |
| Coleman | Synthetic studies on the dolabelladienes and clavularanes: I.~ Total synthesis of (plus/minus)-neodolabellenol. II.~ Total synthesis of (-)-3alpha, 4beta-dihydroxyclavulara-1 (15), 17-diene. III.~ Stereoselective transannular cyclizations of dolabelladiene macrocycles | |
| PL177676B1 (pl) | Nowe analogi witamin D, sposób ich wytwarzania igawierająneje środkitarmaneutycone i Oosmetycone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |