CN101405249B - 茚衍生物的制备方法及其制备中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够作为用作药物的维生素D2衍生物帕立骨化醇的合成用中间体可利用的茚衍生物，该茚衍生物可通过如下方法高效地获得：将25-羟基维生素D2等维生素D2衍生物在例如甲醇、乙醇等适当的溶剂中使用高锰酸钾、高碘酸钠等作为氧化剂进行2步氧化反应。

Description

茚衍生物的制备方法及其制备中间体
技术领域
本发明涉及作为用作药物的维生素D2衍生物帕立骨化醇(Paricalcitol)的合成用中间体可利用的茚衍生物的制备方法以及该茚衍生物的制备中间体。 
相关申请的相互参照 
本申请主张2006年3月15日提出申请的日本专利申请2006-70248号的优先权，其所有内容作为公开内容被引用在本申请中。 
背景技术
帕立骨化醇是式(A)所表示的维生素D2衍生物，作为显示恶性细胞的分化诱导活性的化合物被发现(参照专利文献1)，广泛地作为慢性肾衰患者的甲状腺功能亢进症治疗药使用。作为含有帕立骨化醇的19-醇型的维生素D衍生物的制备方法，已知有以25-羟基维生素D类作为起始原料的方法(参照日本特表平3-505330号公报或其英文同族的WO90/10620，其所有内容作为公开内容被引用在本申请中)，但作为更高效的方法，已知有使茚衍生物和氧化膦反应而获得维生素D2衍生物的方法(参照日本特开平5-221960号公报或其英文同族的美国专利5281731号公报、美国专利5391755号公报，其所有内容作为公开内容被引用在本申请中)。 
但是，上述方法中使用的茚衍生物，已知有很多种制备方法(参照美国专利4804502号公报、J.Org.Chem.51，3098(1986)、J.Org.Chem.51，1264(1986)、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，834(1978)、J.Org.Chem.48，1414(1983)、J.Org.Chem.51，1269(1986)，这些文献的所有内容作为公开内容被引用在本申请中)，但其中任何一种制备方法都是利用臭氧分解等化学方法将维生素D2的7、8位和22、23位的双键切断，然后切断侧链，并对这样得到的茚衍生物导入另外通过多步合成而得到的25位被羟基化的维生素D2侧链(23位以后)的方法，或者是通过非常多的步骤对侧链被切断的茚衍生物重新进行25位羟基化的方法，任 何一种方法都不能满意。 
[化学式1] 
Figure G200780009388XD00021
本发明提供特别是能够用作帕立骨化醇的合成中间体的式(III)(式(III)中，R1是氢原子或羟基的保护基团)以及作为其中一个实施方式的(III)’所示的茚衍生物的新型的制备方法以及该茚衍生物的制备中间体。 
[化学式2] 
发明内容
为了实现上述目的，本发明人等进行了深入研究，结果发现，通过在适当的溶剂中对25-羟基维生素D2进行2步的氧化反应，可以高效地制备上述式(III)表示的茚衍生物。本发明就是基于这样的发现而完成的。
因此，按照本发明，提供下面的发明[1]～[22]。 
式(III)表示的茚衍生物的制备方法， 
[化学式3] 
式(III)中，R1是氢原子或羟基的保护基团， 
该制备方法包括将式(V)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤， 
[化学式4] 
Figure G200780009388XD00032
式(V)中，X1和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R1和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团。 
上述[1]所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。 
上述[1]或[2]所述的制备方法，其中，R1和R2表示的羟基的保护基团是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。 
上述[1]或[2]所述的制备方法，其中，R1和R2表示的羟基的保护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。 
上述[1]或[2]所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2 衍生物是式(II)表示的7，8，25-三羟基维生素D2， 
[化学式5] 
Figure G200780009388XD00041
上述[1]～[5]中任一项所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生物是将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化制备得到的， 
[化学式6] 
Figure G200780009388XD00042
式(IV)中，R1和R2与式(V)中的定义相同。 
上述[6]所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。 
上述[5]所述的制备方法，其中，式(II)表示的7，8，25-三羟基维生素D2是将式(I)表示的25-羟基维生素D2氧化而制备的。 
[化学式7]
Figure G200780009388XD00051
式(V)表示的维生素D2衍生物的制备方法， 
[化学式8] 
Figure G200780009388XD00052
式(V)中，X1和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R1和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团， 
该制备方法包括将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤， 
[化学式9] 
式(IV)中，R1和R2与式(V)中的定义相同。 
上述[9]所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。 
上述[9]或[10]所述的制备方法，其中，R1和R2表示的羟基的保护基团是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。 
上述[9]或[10]所述的制备方法，其中，R1和R2表示的羟基的保护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。 
上述[9]～[12]中任一项所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生物是式(II)表示的7，8，25-三羟基维生素D2；式(IV)表示的维生素D2衍生物是式(I)表示的25-羟基维生素D2。 
[化学式10] 
Figure G200780009388XD00061
[化学式11] 
Figure G200780009388XD00062
式(V)表示的维生素D2衍生物，
[化学式12] 
Figure G200780009388XD00071
式(V)中，X1和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R1和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团。 
上述[14]所述的衍生物，其中，R1和R2表示的羟基的保护基团是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。 
上述[14]所述的衍生物，其中，R1和R2表示的羟基的保护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。 
上述[14]所述的衍生物，其中，R1和R2是氢原子。 
上述[14]所述的衍生物，其中，X1和X2均为羟基，R1和R2均为氢原子。 
式(III)表示的茚衍生物的制备方法， 
[化学式13] 
Figure G200780009388XD00072
式(III)中，R1是氢原子或羟基的保护基团， 
该制备方法包括将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤， 
[化学式14]
Figure G200780009388XD00081
式(IV)中，R1和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团。 
上述[19]所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。 
上述[19]或[20]所述的制备方法，其中，R1和R2表示的羟基的保护基团是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。 
上述[19]或[20]所述的制备方法，其中，R1和R2表示的羟基的保护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。 
按照本发明的经过7，8，25-三羟基维生素D2或其衍生物作为制备中间体的制备方法，能够以短的制备步骤高效地由作为原料化合物的25-羟基维生素D2或其衍生物制备式(III)表示的茚衍生物。 
具体实施方式
本发明包含式(V)表示的维生素D2衍生物。 
[化学式15] 
Figure G200780009388XD00082
式(V)中，X1和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，此外，R1和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团。羟基的保护基团例如可以为甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。更具体地，是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。 
(A)式(V)所表示的维生素D2衍生物的制造法 
上述式(V)表示的维生素D2衍生物可以将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化来制造。 
[化学式16] 
Figure G200780009388XD00091
式(IV)中，R1和R2与式(V)中的定义相同。即，R1和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团。羟基的保护基团例如可以为甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。更具体地，是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。式(IV)表示的维生素D2衍生物可以按照以下的方法或通过下面的路径得到，或者通过下面所示的文献记载的方法而得到。 
可以通过日本国专利第3201411号(名称：维生素D类的生物学的制造法)的实施例4记载的制造方法由维生素D2得到25-羟基维生素D2。日本国专利第3201411号及其英文同族的美国专利5474923号公报的所有内容作为公开内容被引用于此。 
另外，该羟基保护体可以按照《有机合成中的保护基团》第3版(T.W.Green著，ウイリ—インタ—サイエンス社)中记载(其所有内容作为公开内容被引用于此)的方法制作。 
式(V)表示的维生素D2衍生物可以通过将作为原料化合物的式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化而得到。同样地，作为式(V)表示的维生素D2衍生物的实施方式的式(II)表示的7，8，25-三羟基维生素D2可通过将作为原料化合物的式(I)表示的25-羟基维生素D2衍生物氧化而得到。该氧化例如可通过在适当的溶剂中使用氧化剂来进行。作为氧化剂，例如可使用高锰酸盐(例如钠盐、钾盐等)、高锰酸十六烷基三甲基铵、四氧化锇、间氯过氧苯甲酸等，可以慢慢地加入相对于原料化合物以摩尔比计大约1～10倍量的上述氧化剂并进行搅拌。由式(IV)氧化成式(V)以及由式(I)氧化成式(II)优选使用高锰酸盐(例如钠盐、钾盐等)、高锰酸十六烷基三甲基铵、四氧化锇。由式(IV)氧化成式(V)(式(V)中，X1和X2两者一起形成环氧基)优选使用间氯过氧苯甲酸。溶剂只要是不会对反应带来不良影响的溶剂就没有特别限定，例如可以使用乙醇、乙腈、丙酮等亲水性有机溶剂或这些亲水性有机溶剂和水的混合物，或者使用二氯甲烷、氯仿等卤代甲烷类溶剂等。反应时间优选为5分钟～30小时，反应温度优选为-75℃～80℃。 
(B)茚衍生物的制造法(1) 
通过对作为原料化合物的式(V)表示的维生素D2衍生物进行氧化，可以得到式(III)表示的茚衍生物。同样地，式(III)’表示的茚衍生物作为式(V)表示的维生素D2衍生物的实施方式，是通过氧化式(II)表示的7，8，25-三羟基维生素D2而获得的。 
该氧化例如可通过在适当的溶剂中使用氧化剂来进行。作为氧化剂，例如可使用高碘酸钠、亚碘酰苯乙酸酯、二(三氟乙酸)碘苯、四乙酸铅等，可以慢慢地加入相对于原料化合物以摩尔比计大约1～10倍量的上述氧化剂并进行搅拌。 
由式(V)氧化成式(III)以及由式(II)氧化成式(III)’可以使用高碘酸盐(例如钠盐、钾盐等)、原高碘酸、四乙酸铅、高碘酸盐(例如钠盐、钾盐等)/载体、亚碘酰苯乙酸酯、二(三氟乙酸)碘苯。优选使用高碘酸盐(例如钠盐、钾盐等)、高碘酸盐(例如钠盐、钾盐等)/载体、亚碘酰苯乙酸酯。 
溶剂只要是不会对反应带来不良影响的溶剂就没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二甲醚、卤代甲烷类溶剂、苯、甲苯等溶剂，或者这些溶剂与水的混合物。反应时间优选为5分钟～30小时，反应温度优选为-75℃～80℃。 
上述氧化如在氧化剂的列举中所述，可以通过使用负载在固体载体上的氧化剂来实施。作为固体载体，例如可列举硅胶、氧化铝、硅藻土、 蒙脱石等。对于固体载体的使用，还可以参照下面的(C)。通过组合使用固定化的氧化剂，可防止原料、生成物在反应体系中的析出并使反应迅速进行。另外，与未组合使用的情况相比，反应残渣比较干净，容易进行后处理、纯化。 
(C)茚衍生物的制造法(2) 
通过对作为原料化合物的式(IV)表示的维生素D2衍生物进行氧化，可以得到式(III)表示的茚衍生物。同样地，式(III)表示的茚衍生物可以通过对作为式(V)表示的维生素D2衍生物的实施方式的原料化合物的式(II)表示的7，8，25-三羟基维生素D2进行氧化而得到。 
该氧化可以通过使用负载在固体载体上的氧化剂来实施。作为氧化剂，例如可以使用高碘酸盐(例如钠盐、钾盐等)、四乙酸铅等，优选高锰酸盐。作为固体载体，只要是不会对使用的氧化剂、原料、溶剂、生成物、反应带来不良影响的固体载体就没有特别限定。反应中使用的载体例如可以使用硅胶(酸性、中性)、氧化铝(酸性、中性、碱性)、蒙脱石、硅藻土等。优选举出硅胶、氧化铝、硅藻土、蒙脱石等。可以慢慢地加入相对于原料化合物以摩尔比计大约1～10倍量的上述氧化剂并进行搅拌。更具体地，使用高锰酸钾作为氧化剂时，高锰酸钾:载体(重量比)为1:1～1:10，优选为1:2～1:5，更优选为1:2～1:4的范围。对于试剂的使用量(摩尔比)，可以加入相对于原料为1～30当量的试剂。优选为1～15当量。溶剂只要是不会对反应带来不良影响的溶剂就没有特别限定，但优选含水的溶剂。例如可列举用水进行饱和的酯类溶剂(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、乙酸丁酯等)或卤代烃类溶剂(二氯甲烷、氯仿等)。对于反应温度和时间来说，可以在-75℃到溶剂的沸点之间的温度下进行，但优选在室温(10～25℃)下进行。可以在0.5小时到一夜的反应时间下进行，优选在1.5小时到一夜的反应时间下进行。 
反应结束后，按照通常的方法从反应混合物中收集各反应的目标物。例如，在存在不溶物时，可以适当过滤除去不溶物并减压蒸馏除去溶剂而获得目标物，或者用乙酸乙酯这样的有机溶剂对反应混合物进行稀释，在将其洗涤，有机层用无水硫酸镁等干燥，然后蒸馏除去溶剂而获得目标物，如果需要的话，还可以通过柱色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱法或结晶等进行进一步的纯化。
实施例 
下面，通过实施例对本发明进行说明。但是，本发明并不限定于下面的方式。 
实施例1：7，8，25-三羟基维生素D2的合成 
将25-羟基维生素D2(101mg，0.24mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在盐冰冷却下滴加高锰酸钾(77mg，0.48mmol)的水溶液(2.5mL)，在-15～-12℃下搅拌1.5小时，在40℃下搅拌5分钟。将反应液离心分离(3000rpm，5分钟)后，取出上清液，将其浓缩，得到白色无定形的下面的结构式表示的7，8，25-三羟基维生素D2(116mg)。 
[化学式17] 
1H—NMR(MeOD)δ(ppm)：5.51(dd，1H，J＝2和10Hz，H6)，5.34(dd，1H，J＝8和15Hz，H23)，5.23(dd，1H，J＝8和15Hz，H22)，5.00(s，1H，H19a)，4.99(s，1H，H19b)，4.90(d，1H，J＝10Hz，H7)，3.65(m，1H，H3)，2.54(m，1H，H4a)，2.43(m，1H，H1a)，2.13～2.11(重叠，1H，H4b)，2.12～2.00(重叠，4H，H1b，H2a，H20和H24)，1.96(m，1H，H15a)，1.83(重叠，2H，H9a和H12a)，1.75(m，1H，H15b)，1.62(m，1H，H16a)，1.51(dd，1H，J＝7和13Hz，H14)，1.47～1.44(重叠，2H，H2b和H11a)，1.30(m，1H，H11b)，1.21～1.13(重叠，3H，H12b，H16b和H17)，1.13(重叠，1H，H9b)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.00(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.85(s，3H，H18)
13C—NMR(MeOD)δ(ppm)：147.42(C10)，140.95(C5)，138.37(C22)，131.39(C23)，126.71(C6)，111.71(C19)，76.29(C8)，73.33(C25)，71.46(C3or C7)，71.44(C3or C7)，61.06(C14)，58.85(C17)，51.12(C13)，49.10(C24)，47.66(C4)，45.22(C13)，41.57(C12)，41.53(C20)，39.12(C9)，37.27(C2)，34.52(C1)，29.00(C16)，28.28(C26)，26.07(C27)，22.89(C15)，21.75(C11)，21.04(C21)，15.65(C28)，13.66(C18) 
ESI—MS：469[M+Na]+、481[M+Cl]-
实施例2：茚衍生物(III)’的合成 
将实施例1得到的粗7，8，25-三羟基维生素D2(116mg，0.24mmol)溶解在甲醇(3mL)中，在冰冷却下滴加高碘酸钠(100mg，0.47mmol)，在0℃下搅拌1小时，反应结束。将反应液浓缩，用水(10mL)稀释，再用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取后，依次用1mol/L盐酸(2.0mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)、饱和氯化钠水溶液(2mL)对有机层进行洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，过滤浓缩。利用硅胶柱色谱法(硅胶60N(球状，中性，63～210μm，关东化学公司)1.7g，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)对残渣进行分离纯化，得到下面的结构式表示的茚衍生物(III)’的白色粉末(32mg，收率45％，2步)。 
[化学式18] 
Figure G200780009388XD00131
1H—NMR(MeOD)δ(ppm)：5.38(dd，1H，J＝8和15Hz，H3’)，5.28(dd，1H，J＝8和15Hz，H2’)，2.61(dd，1H，J＝7和11Hz，3a-H)，2.31(m，1H，H5a)，2.18(m，1H，H5b)，2.12～2.05(重叠，3H，H7a，H1’和H4’)，2.05～2.01(重叠，1H，H6a)，1.92(m，1H，H6b)，1.75(m，1H，H2a)，1.68(m，1H，H3a)，1.64(m，1H，H7b)，1.55(m，1H， H1)，1.46(m，1H，H3b)，1.32(m，1H，H2b)，1.12(s，3H，H6’)，1.11(s，3H，5’—Me)，1.07(d，3H，J＝7Hz，H1’—Me)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H4’—Me)，0.65(s，3H，7a—Me) 
13C—NMR(MeOD)δ(ppm)：214.95(C4)，137.84(C2’)，131.94(C3’)，73.32(C5’)，62.91(C3a)，57.76(C1)，51.12(C7a)，49.10(C4’)，41.78(C5)，41.28(C1’)，39.90(C7)，28.85(C2)，28.27(C6’)，26.18(5’—Me)，25.23(C6)，21.35(1’—Me)，20.07(C3)，15.66(4’—Me)，13.09(7a—Mc) 
ESI—MS:315[M+Na]+、327[M+Cl]-
实施例3 
7，8-环氧-25-羟基维生素D2的合成 
将25-羟基维生素D2(100mg，0.24mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，在冰冷却下添加间氯过氧苯甲酸(62.7mg，0.36mmol)，在冰冷却下搅拌1小时。用30mL乙酸乙酯将反应液稀释，依次用15mL的5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次、再用15mL饱和食盐水洗涤2次，然后用无水硫酸钠对有机层进行干燥。除去溶剂后，用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝1/2)对残渣进行分离纯化，得到7，8-环氧-25-羟基维生素D2(706mg，收率68％)。 
[化学式19] 
1H—NMR(CDCl3)δ(ppm):5.37～5.21(m，2H，H22，H23)，5.22(d，1H，J＝9.3，H6)，5.02(s，1H，H19a)，4.94(s，1H，H19b)，4.00(m，1H，H3)，3.86(d，1H，J＝9.3Hz，H7)，2.60(dd，1H，J＝13.1和3.7Hz，H4a)，2.48(m，1H，H1a)，2.31(dd，1H，J＝13.1和7.1Hz，H4b)，2.17(m，1H，H1b)，2.12～2.05(重叠，2H，H20，H24)，1.94(重叠，1H，H2a)，1.73(重叠，1H，H2b)，1.96～1.05(重叠，12H，H9，H11，H12，H14，H15，H16，H17)，1.16(s，3H，H26)，1.13(s，3H，H27)，1.00(d，3H，J＝6.6Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz，H28)，0.70(s，3H，H18) 
ESI—MS:451[M+Na]+、427[M]-
实施例4 
茚衍生物(III)’的合成 
将实施例3得到的7，8-环氧-25-羟基维生素D2(700mg)溶解在THF(2mL)中，在冰冷却下添加原高碘酸(55mg，0.24mmol)后，滴加0.5mL水。在冰冷却下搅拌1小时后，添加原高碘酸(55mg，0.24mmol)。进一步在冰冷却下搅拌2小时，然后添加原高碘酸(55mg，0.24mmol)，搅拌1小时，反应结束。用30mL乙酸乙酯将反应液稀释，依次用15mL的5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次、再用15mL饱和食盐水洗涤2次，然后用无水硫酸钠对有机层进行干燥。除去溶剂后，用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)对残渣进行分离纯化，得到茚衍生物(III)’(5.3mg，收率7.5％，2步)。 
[化学式20] 
Figure G200780009388XD00151
实施例5 
7，8-二羟基-3-三乙基甲硅烷基-25-三乙基甲硅烷氧基维生素D2的合成
将3-三乙基甲硅烷基-25-三乙基甲硅烷氧基维生素D2(50mg，0.078mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在冰冷却下滴加高锰酸钾(34mg，0.21mmol)的水溶液(0.85mL)。在室温下反应2.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤。将滤液浓缩，用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝20/1、4/1)进行分离纯化，得到目标物(3.8mg，3.8％)。 
[化学式21] 
Figure G200780009388XD00161
1H—NMR(CDCl3)δ(ppm):5.51(相邻的dd，1H，J＝10Hz、H6)，5.30(dd，1H，J＝8和15Hz，H23)，5.18(dd，1H，J＝8和15Hz，H22)，4.98(s，1H，H19a)，4.91(d，1H，J＝10Hz，H7)，4.88(s，1H，H19b)，3.69(m，1H，H3)，2.35—1.00(m、20H)，1.15(s，3H，H26)，1.10(s，3H，H27)，0.97(m，24H，Me和TES—Me)，0.88(s，3H，H18)，0.62(s，12H，TES—CH2) 
ESI—MS:711[M+Cl]-
实施例6 
7，8-二羟基-3-甲氧甲基-25-甲氧甲基氧基维生素D2的合成 
将3-甲氧甲基-25-甲氧甲基氧基维生素D2(50mg，0.1mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在冰冷却下滴加高锰酸钾(44mg，0.28mmol)的水溶液(1.1mL)。在室温下反应2.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤。将滤液浓缩，用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行分离纯化，得到下图的目标物(9.1mg，17.0％)。 
[化学式22]
Figure G200780009388XD00171
1H—NMR(CDCl3)δ(ppm):5.56(相邻的dd，1H，J＝10Hz，H6)，5.31(dd，1H，J＝8和15Hz，H23)，5.21(dd，1H，J＝8和15Hz，H22)，5.00(s，1H，H19a)，4.93(d，1H，J＝10Hz，H7)，4.91(s，1H，H19b)，4.71和4.68(每个s，4H，MOM—CH2)，3.63(m，1H，H3)，3.39和3.37(每个s、6H、MOM—Me)，2.42—1.00(m、20H)，1.13(s，3H，Me)，1.10(s，3H，Me)，0.98(复杂的m，6H，Me)，0.89(s，3H，H18) 
ESI—MS:557[M+Na]+、569[M+Cl]-
实施例7 
3-苄氧甲基-25-苄氧甲基氧基-7，8-二羟基维生素D2的合成 
将3-苄氧甲基-25-苄氧甲基氧基维生素D2(50mg，0.076mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在冰冷却下滴加高锰酸钾(34mg，0.21mmol)的水溶液(0.85mL)。在室温下反应2.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤。将滤液浓缩，用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝5/1×2)进行分离纯化，得到下图的目标物(5.6mg，10.7％)。 
[化学式23]
Figure G200780009388XD00181
1H—NMR(CDCl3)δ(ppm):7.30(m、10H、BOM—Ph)、5.56(相邻的dd，1H，J＝10Hz，H6)，5.33(dd，1H，J＝8和16Hz，H23)，5.22(dd，1H，J＝8和16Hz，H22)，5.01(s，1H，H19a)，4.91(相邻的D2H，H19b和H7)，4.85，4.82和4.63(每个s，8，BOM—CH2)，3.70(m，1H，H3)，2.42—1.0(m、20H)，1.25和1.18(每个s，3H x2，Me)，0.98(复杂的m，6H，Me)，0.80(s，3H，H18) 
ESI—MS:709[M+Na]+、686[M]-
实施例8 
3-乙酰基-25-乙酰氧基-7，8-二羟基维生素D2的合成 
将3-乙酰基-25-乙酰氧基维生素D2(36mg，0.072mmol)溶解在乙醇(3.6mL)中，在冰冷却下滴加高锰酸钾(32mg，0.2mmol)的水溶液(0.8mL)。在室温下反应1小时后，用硅藻土对反应液进行过滤。将滤液浓缩，用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝3/2)进行分离纯化，得到下图的目标物(5.6mg，14.7％)。 
[化学式24] 
Figure G200780009388XD00182
1H—NMR(CDCl3)δ(ppm):5.58(相邻的dd，1H，J＝10Hz，H6)，5.25(m，2H，H22和H23)，5.03(s，1H，H19a)，4.96(s，1H，H19b)，4.90(dd、J＝5和10Hz，1H，H7)、4.871(m、1H、H3)，2.60—1.0(m、20H)，2.04(s，3H，Ac)，1.96(s，3H，Ac)，1.39(s，3H，Me)，1.37(s，3H，Me)，0.96(复杂的m，6H，Me)，0.81(s，3H，H18) 
ESI—MS:553[M+Na]+、565[M+Cl]-
实施例9 
5’-三乙基甲硅烷氧基茚衍生物的合成 
将3-三乙基甲硅烷基-25-三乙基甲硅烷氧基维生素D2(50mg，0.078mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在冰冷却下滴加高锰酸钾(34mg，0.21mmol)的水溶液(0.85mL)。在室温下反应6.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙醇(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并，接着进行浓缩，得到7，8-二醇体。加入甲醇(1.5mL)。在冰冷却下加入将硅胶载体固定化的高碘酸钠(116mg，0.078mmol)、高碘酸钠(50mg，0.23mmol)溶解在纯化水(0.5mL)中而得到的溶液。将反应返回到室温，反应4小时。用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙酸乙酯(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并进行浓缩。用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行分离纯化，得到痕量的目标物。 
[化学式25] 
Figure G200780009388XD00191
1H—NMR(CDCl3)δ(ppm):5.33(dd，1H，J＝8和15Hz，H3’)，5.19(dd，1H，J＝8和15Hz，H2’)，2.45(dd，1H，J＝7和11Hz，3a-H)，2.30～2.18(重叠，2H，H5a和H5b)，2.11～2.09(m，1H，H7a)，2.08～1.99(重叠，3H，H1’，H4’和H6a)，1.91(m，1H，H6b)，1.75～1.66(重叠，2H，H2a和H3a)，1.59(m，1H，H7b)，1.51～1.44 (重叠，2H，H1和H3b)，1.32(m，1H，H2b)，1.15(s，3H，H6’)，1.10(s，3H，H5’—Me)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H1’—Mo)，0.95(1，9H，J＝8Hz，H5’—TES—CH3)，0.95(重叠，3H，H4’—Me)，0.65(s，3H，7a—Me)，0.57(q，6H，J＝8Hz，H5’—TES—CH2) 
ESI—MS:429[M+Na]+
实施例10 
5’-三乙基甲硅烷氧基茚衍生物的合成 
将3-甲氧甲基-25-甲氧甲基氧基维生素D2(50mg，0.1mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在冰冷却下滴加高锰酸钾(44mg，0.28mmol)的水溶液(1.1mL)。在室温下反应7.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙醇(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并，接着进行浓缩，得到7，8-二醇体。加入甲醇(1.5mL)。在冰冷却下加入将硅胶载体固定化的高碘酸钠(149mg，0.1mmol)、高碘酸钠(64mg，0.3mmol)溶解在纯化水(0.5mL)中而得到的溶液。将反应返回到室温，反应3.5小时。用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙酸乙酯(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并并进行浓缩。用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行分离纯化，得到0.4mg(1.2％)目标物。 
[化学式26] 
Figure G200780009388XD00201
1H—NMR(CDCl3)δ(ppm):5.34(dd，1H，J＝8和15Hz，H3’)，5.24(dd，1H，J＝8和15Hz，H2’)，4.71(s，2H，—MOM—CH2)，3.36(s，3H，—MOM—CH3)，2.45(dd，1H，J＝7和11Hz，3a-H)，2.30～2.18(重叠，3H，H4’，H5a和H5b)，2.10～1.98(重叠，3H，H1’，H6a和H7a)，1.89(m，1H，H6b)，1.77～1.66(重叠，2H，H2a和H3a )，1.59(m，1H，H7b)，1.52～1.45(重叠，2H，H1和H3b)，1.30(m，1H，H2b)，1.16(s，3H，H6’)，1.13(s，3H，H5’—Me)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H1，—Me)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H4’—Me)，0.65(s，3H，7a—Me) 
ESI—MS:359[M+Na]+
实施例11 
5’-苄氧甲基氧基茚衍生物的合成 
将3-苄氧甲基-25-苄氧甲氧基维生素D2(50mg，0.076mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在冰冷却下滴加高锰酸钾(34mg，0.21mmol)的水溶液(0.85mL)。在室温下反应7.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙醇(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并，接着进行浓缩，得到7，8-二醇体。加入甲醇(1.5mL)。在冰冷却下加入将硅胶载体固定化的高碘酸钠(113mg，0.076mmol)、高碘酸钠(49mg，0.227mmol)溶解在纯化水(0.5mL)中而得到的溶液。将反应返回到室温，反应4小时。用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙酸乙酯(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并进行浓缩。用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行分离纯化，得到4.4mg(14.0％)目标物。 
[化学式27] 
Figure G200780009388XD00211
1H—NMR(CDCl3)δ(ppm):7.34～7.26(m，5H，Ph)，5.36(dd，1H，J＝8和15Hz，H3’)，5.25(dd，1H，J＝8和15Hz，H2’)，4.72(s，2H，—BOM—CH2)，4.63(s，2H，—BOM—CH2)，2.44(dd，1H，J＝8和11Hz，3a-H)，2.31～2.18(重叠，3H，H4’，H5a和H5b)，2.11～1.98(重叠，3H，H1’，H6a和H7a)，1.91(m，1H，H6b)，1.76～1.66(重叠， 2H，H2a和H3a)，1.59(m，1H，H7b)，1.51～1.45(重叠，2H，H1和H3b)，1.32(m，1H，H2b)，1.20(s，3H，H6’)，1.17(s，3H，H5’—Mc)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H1’—Me)，1.00(d，3H，J＝7Hz，H4’—Me)，0.65(s，3H，7a—Me) 
ESI—MS:435[M+Na]+
实施例12 
5’-乙酰氧基茚衍生物的合成 
将3-乙酰基-25-乙酰氧基维生素D2(50mg，0.1mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在冰冷却下滴加高锰酸钾(44mg，0.28mmol)的水溶液(1.1mL)。在室温下反应7.5小时后，用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙醇(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并，接着进行浓缩，得到7，8-二醇体。加入甲醇(1.5mL)。在冰冷却下加入将硅胶载体固定化的高碘酸钠(149mg，0.1mmol)、高碘酸钠(64mg，0.3mmol)溶解在纯化水(0.5mL)中而得到的溶液。将反应返回到室温，反应4小时。用硅藻土对反应液进行过滤，然后用乙酸乙酯(10mL)对过滤所使用的硅藻土进行洗涤。将滤液合并并进行浓缩。用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行分离纯化，得到4.4mg(10.2％)目标物。 
[化学式28] 
Figure G200780009388XD00221
1H—NMR(CDCl3)δ(ppm):5.25(相邻的dD2H，H2’和H3’)，2.78—1.20(复杂的m、14H)1.96(s，3H，Ac)，1.39(s，3H，Me)，1.37(s、3H、Me)、1.04(d，3H，J＝7Hz，Me)、0.97(d，3H，J＝7Hz，Me)、0.65(s，3H，7a—Me) 
ESI—MS:357[M+Na]+
实施例13 
使用了固定化高锰酸盐的茚衍生物(III)’的合成 
在室温下向用盐酸洗涤过的硅藻土(5g)中加入将高锰酸钾(1.58g，0.01mol)溶解在纯化水(10mL)中而得到的溶液。均匀混合30分钟后，在减压下除去水，得到固定化高锰酸盐的暗紫色固体(6.60g，约1.5mmol/g)，称取340mg(0.51mmol)该固定化高锰酸盐并加入到用水饱和的乙酸乙酯(0.2mL)中。在室温下滴加在用水饱和的乙酸乙酯(0.2mL)中溶解有25-羟基维生素D2(20mg，0.048mmol)而得到的溶液。在室温下反应4小时后，过滤除去固体。将滤液浓缩后，用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)进行分离纯化，得到目标物的白色结晶(4.6mg，32.8％)。 
使用硅胶(酸性)、氧化铝(酸性)、氧化铝(碱性)或蒙脱石K10来代替用盐酸洗涤过的硅藻土，按照与上述相同的方法进行下述反应。其结果与上述使用了用盐酸洗涤过的硅藻土(洗涤硅藻土)一起表示如下。 
[化学式29] 
Figure G200780009388XD00231
Figure G200780009388XD00232
实施例14 
使用了固定化高锰酸盐的茚衍生物(III)’的合成 
在室温下向硅胶(Merck，1.07734，5009)(31g)中加入将高碘酸钠(8g，37.4mol)溶解在纯化水(15.6mL)中而得到的溶液。在80℃下均匀混合50分钟后，在减压下除去水，得到固定化高碘酸钠的白色固体(55.7g，约0.67mmol/g)。 
将实施例1得到的粗7，8，25-三羟基维生素D2(20.5mg)溶解在甲醇(0.6mL)中，在冰冷却下加入固定化高碘酸钠(73.5mg，0.049mmol)和高碘酸钠(26.7mg，0.124mmol)的水溶液(200μL)，在室温下搅拌16小时，反应结束。用硅藻土对反应液进行过滤，将滤液浓缩，用制备TLC(Merck，5744，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行分离纯化，得到下述结构式表示的茚衍生物(III)’(5.4mg，收率37％)。 
[化学式30] 
Figure G200780009388XD00241
实施例15 
茚衍生物(III)’的合成 
将25-羟基维生素D2(1g，2.42mmol)溶解在乙醇(100mL)中，在-40℃下滴加高锰酸钾(956mg，6.05mmol)的水溶液(25mL)。滴加结束后，使冷却机停止，用40分钟从-40℃升温到-25℃。在室温下搅拌20分钟。用硅藻土对反应液进行过滤，用乙醇(20mL×2)对硅藻土进行洗涤并合并。用滤纸(アドバンテツク，No2滤纸)过滤后，浓缩而得到粗7，8，25-三羟基维生素D2。将其溶解在甲醇(50mL)中，在冰冷却下滴加高碘酸钠(3.64g，17mmol)的水溶液(15mL)。滴加后，在室温下搅拌2小时。用硅藻土对反应液进行过滤，然后在减压下除去有机溶剂。向残留的水层中加入乙酸乙酯(20mL×2)进行萃取。得到的有机层用纯化水、饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后浓缩， 将得到的残渣用硅胶柱色谱法(硅胶60N(球状，中性，63～210μm，关东化学)100mL，正己烷/乙酸乙酯＝9/1～7/1～5/1)进行分离纯化，得到下述结构式表示的茚衍生物(III)’(365.5mg，收率52％)的白色粉末。结构通过与实施例1得到的数据进行比较而得到确认。 
[化学式31] 
Figure G200780009388XD00251
实施例16 
茚衍生物(III)’的合成 
将25-羟基维生素D2(41mg，0.1mmol)溶解在二氯甲烷(0.6mL)中，在冰冷却下滴加高锰酸十六烷基三甲基铵(120mg，0.3mmol)的二氯甲烷溶液(1.8mL)。然后在室温下搅拌一夜。向反应液中加入二氯甲烷(0.5mL)，然后在室温下加入亚碘酰苯乙酸酯(64mg)的二氯甲烷溶液(2mL)。搅拌2小时后浓缩。向残渣中加入乙腈(4mL)，剧烈搅拌。用硅藻土对反应液进行过滤，用乙腈(2mL)洗涤硅藻土并合并。残渣用制备TLC(MERCK硅胶60F2541.05744，正己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行分离纯化，得到下述结构式表示的茚衍生物(III)’(8mg，收率27％)的白色粉末。结构通过与实施例1得到的数据进行比较而得到确认。 
[化学式32] 
Figure G200780009388XD00252
参考例：高锰酸十六烷基三甲基铵的制备 
参考Synthesis1984，431(其所有内容作为公开内容引入于此)进行制备。 
将高锰酸钾(1.58g，10mmol)溶解在纯化水(50mL)中。加入将十六烷基三甲基溴化铵(4.10g，11mmol)溶解在纯化水(50mL)中而得到的溶液。搅拌40分钟后，用桐山漏斗(40φ，No.4滤纸)过滤得到产生的紫色沉淀。将得到的沉淀用纯化水洗涤直至滤液达到透明。将其在减压下、35℃的条件下干燥，得到目标的高锰酸十六烷基三甲基铵(3.21g，79.5％)。 
下面示出个实施例的反应路径。 
[化学式33]
Figure G200780009388XD00271

Claims (17)

1.式(III)表示的茚衍生物的制备方法，
Figure FSB00000865152100011
式(III)中，R1是氢原子、甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基，
该制备方法包括将式(V)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤，
式(V)中，X1和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R1和R2独立地为氢原子、甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。
2.权利要求1所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。
3.权利要求1或2所述的制备方法，其中，R1和R2表示的基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。
4.权利要求1或2所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生物是式(II)表示的7，8，25-三羟基维生素D2，
Figure FSB00000865152100021
5.权利要求1所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生物是将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化制备得到的，
Figure FSB00000865152100022
式(IV)中，R1和R2与式(V)中的定义相同。
6.权利要求5所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。
7.权利要求4所述的制备方法，其中，式(II)表示的7，8，25-三羟基维生素D2是将式(I)表示的25-羟基维生素D2氧化而制备的，
Figure FSB00000865152100023
8.式(V)表示的维生素D2衍生物的制备方法，
Figure FSB00000865152100031
式(V)中，X1和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R1和R2独立地为氢原子、甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基，
该制备方法包括将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤，
Figure FSB00000865152100032
式(IV)中，R1和R2与式(V)中的定义相同。
9.权利要求8所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。
10.权利要求8或9所述的制备方法，其中，R1和R2表示的基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。
11.权利要求8所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生物是式(II)表示的7，8，25-三羟基维生素D2，式(IV)表示的维生素D2衍生物是式(I)表示的25-羟基维生素D2，
12.式(V)表示的维生素D2衍生物，
Figure FSB00000865152100042
式(V)中，X1和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R1和R2独立地为氢原子或三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。
13.权利要求12所述的衍生物，其中，R1和R2是氢原子。
14.权利要求12所述的衍生物，其中，X1和X2均为羟基，R1和R2均为氢原子。
15.式(III)表示的茚衍生物的制备方法，
式(III)中，R1是氢原子、甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基，
该制备方法包括将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤，
Figure FSB00000865152100052
式(IV)中，R1和R2独立地为氢原子、甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。
16.权利要求15所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。
17.权利要求15或16所述的制备方法，其中，R1和R2表示的基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、苄氧甲基或乙酰基。
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