NO174547B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dideh ydrovitamin-d3/n -derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dideh ydrovitamin-d3/n -derivater Download PDF

Info

Publication number
NO174547B
NO174547B NO890240A NO890240A NO174547B NO 174547 B NO174547 B NO 174547B NO 890240 A NO890240 A NO 890240A NO 890240 A NO890240 A NO 890240A NO 174547 B NO174547 B NO 174547B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
compound
formula
stirred
product
Prior art date
Application number
NO890240A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890240L (no
NO890240D0 (no
NO174547C (no
Inventor
Enrico Guiseppe Baggiolini
John Joseph Partridge
Shian-Jan Shiuey
Gary Arthur Truitt
Milan Radoje Uskokovic
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO890240D0 publication Critical patent/NO890240D0/no
Publication of NO890240L publication Critical patent/NO890240L/no
Publication of NO174547B publication Critical patent/NO174547B/no
Publication of NO174547C publication Critical patent/NO174547C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvori Rx er hydrogen eller hydroksy og R2er hydrogen
eller fluor.
Disse kan anvendes i farmasøytiske preparater som er nyttige ved behandling av sykdomstilstander av metabolisk kalsiumunderskudd, spesielt osteoporose og renal osteodystrofi.
Eksempler på C^-alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, heksyl, heptyl og oktyl. Eksempler på arylgrupper er fenyl og fenyl substituert med Ci-s-alkyl,
fluor, klor, brom, jod, nitro, cyan og trifluormetyl.
Eksempler på beskyttende eller derivatiserende grupper som vanligvis anendes for å beskytte hydroksygruppene, er -(CO)-C.,_8-alkyl og tri-C^g-alkylsilyl.
Foretrukne forbindelser med formelen I er: la,2 5-dihydroksy-23,24-didehydrokolecalciferol; 2 5-hydroksy-2 3,24-didehydrokolecalciferol;
la,25-dihydroksy-2 3,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-heksafluorkolecalciferol; og
25-hydroksy-2 3,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-heksafluor-kolecalcif erol,
heretter kalt hhv. forbindelsene A, B, C og D.
Ifølge oppfinnelsen fjernes de hydroksylbeskyttende
grupper fra en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori hydroksylgruppene er beskyttet.
Forbindelsene med formlene Ia og Ib (omfattet av formel
I) kan fremstilles som beskrevet i skjemaene 1, 2 og 3.
En forbindelse med formelen II kan omsettes med en forbindelse med formelen
hvori R6er hydrogen eller 0R4, R4er som ovenfor, for å oppnå en tilsvarende forbindelse med formlene III eller IV.
Forbindelsene med formelen V er kjent og kan frem-stilles ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. som beskrevet i J. Org. Chem. 51, 1986, 3098. Reaksjonen utføres i nærvær av en sterk base, f.eks. en alkyllitiumforbindelse eller et dialkyl- eller alkylsubstituert disilylamid, i et vanlig eter-løsningsmiddel under inert atmosfære og ved en temperatur i området fra om lag -80 til -50°C.
Forbindelsene med formlene III eller IV omdannes til de tilsvarende kolecalciferolderivatene med formlene Ia eller Ib ved å fjerne de hydroksyl-beskyttende gruppene, for-trinnsvis ved behandling med et organisk fluoridsalt, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid, ved romtemperatur og i et løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran (THF). Alternativt kan avbeskyttelsen utføres ved behandling av en forbindelse med formelen III eller IV med en C^g-alkanol eller med blandinger av vann og et blandbart organisk løsningsmiddel i nærvær av en syre, f.eks. en mineralsyre, en lavere alkan- eller sulfon-syre, fortrinnsvis hydrogenformen av en kationbytterharpiks, såsom AG50V7-X4 Bio-Rad Laboratories, Amberlite CG120, Amerlyst 15 eller Dowex 50X4, som en suspensjon i en C^g-alkanol.
En forbindelse med formelen Ila (dvs. formel II, hvori R2og R3er hydrogen) kan fremstilles ved å tosylere forbindelsen med formelen VI (Tetrahedron 40, 1984, 2283) til forbindelsen med formelen VII, f.eks. med p-toluensulfonylklorid, i et basisk løsningsmiddel, såsom kollidin eller pyridin, ved -10 til 10°C, fortrinnsvis 0°C, under inert atmosfære, såsom nitrogen.
Forbindelsen med formelen VII omdannes til forbindelsen med formelen VIII ved omsetning med etylvinyleter i et aprotisk løsningsmiddel og i nærvær av en syre, f.eks. benzosyre eller p-toluensulfonsyre, ved -90 til -60°C, fortrinnsvis -70°C, under inert atmosfære, såsom nitrogen.
Forbindelsen med formelen VIII omdannes til forbindelsen med formelen IX, ved omrøring med litiumderivatet av tetrahydropyranyleteren av 3-metyl-l-butyn-3-ol (fortrinnsvis ved bruk av et alkyllitium såsom n-butyllitium, og tørr dioksan, ved en temperatur på 0 til 5°C) og oppvarming til tilbakeløp, idet alle disse operasjonene utføres under inert atmosfære, f.eks. argon.
Forbindelsen med formelen IX omdannes til forbindelsen med formelen X ved omsetning med en syre, f.eks. p-toluen-sulf onsyre, i en lavere alkanol, f.eks. metanol, til å begynne med ved -10 til 10°C, fortrinnsvis 0°C, og deretter ved om lag romtemperatur.
Forbindelsen med formelen X oksyderes til forbindelsen med formelen Ila ved omsetning med et oksydasjonsmiddel, f.eks. pyridiniumklorkromat i et Ci-g-alkylhalogenid-løsningsmiddel, f.eks. kloroform, karbontetraklorid eller diklormetan, ved -10 til 30°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ketonet med formelen Ila kan omdannes til ketonet med formelen Ilb ved behandling med et silyleringsmiddel, såsom et tri (R5)-substituert silylimidazol, hvori R5er som ovenfor, f.eks. med trimetylsilylimidazol, i et inert organisk løsningsmiddel, såsom en eter eller et halogenert hydrokarbon som diklormetan, under en inert atmosfære såsom argon.
En forbindelse med formelen lic (dvs. formel II, hvori R2er F og R3er H) kan fremstilles ved tosylering av forbindelsen med formelen XI til forbindelsen med formelen XII på en måte som er analog med den som er beskrevet ovenfor for omdanningen av forbindelsen VI til tosylatet VII.
Forbindelsen med formelen XIII fremstilles ved å omsette n-butyllitiumderivatet av (trimetylsilyl)acetylen med forbindelsen med formelen XII og oppvarming av den resulterende blandingen med tilbakeløp.
Forbindelsen med formelen XIII omdannes til forbindelsen med formelen XIV ved omsetning med sølvnitrat, etterfulgt av kaliumcyanid i et vandig alkanolisk løsningsmiddel, f.eks. etanol og vann.
Forbindelsen med formelen XIV omdannes til forbindelsen med formelen XV ved omsetning med heksafluoracetongass i nærvær av et alkyllitium, f.eks. butyllitium, i et eterløsningsmiddel, f.eks. THF, ved -90 til -70°C, fortrinnsvis -75°C.
Forbindelsen med formelen XV omdannes til forbindelsen med formelen XVI ved omsetning med fluss-syre i acetonitril og
THF.
Forbindelsen med formelen XVI oksyderes til forbindelsen med formelen Ile ved omsetning med et oksydasjonsmiddel i et Ci-g-alkylhalogenidløsningsmiddel (som beskrevet ovenfor for omdanning av alkoholen X til ketonet Ile) i nærvær av vannfritt natriumacetat.
Forbindelsen med formelen lic kan omdannes til forbindelsen med formelen Ild ved behandling med et silyleringsmiddel, som beskrevet ovenfor for omdanning av Ila til Ilb.
Stimuleringen av den intestinale kalsiumabsorpsjonen (ICA) og av kalsiummobiliseringen i ben (BCM) hos rotter, ble målt, så vel som den konkurrerende bindingen (CB) til la,25-dihydroksykolecalciferol (heretter forbindelsen X eller 1,25-(OH)2D3) innvollsreseptorer hos rotter, kyllinger og kalver. I tabell I nedenfor vises data for forbindelsene A, B, C og D definert ovenfor, i prosent relativt til 1,25-(OH) 2D3:
Data i tabell I viser at analogene A til D som inneholder C-23 trippelbindingen, sammenlignet med 1,25-(OH)2D3, vanligvis utviser større kalsiumabsorpsjon i innvollene enn ben-kalsium-mobiliseringsaktiviteter, og at disse analogene binder seg til 1,25-(OH) 2D3-innvolls-reseptorer.
Kalsium- og fosfationkonsentrasjonene og kreatininkon-sentrasjonen i serum, så vel som legemsvekt og benmasse ble evaluert hos rotter med underskudd av vitamin D3, behandlet med l,25-(OH)2D3eller med forbindelse C så vel som hos rotter som ble holdt på vitamin D3-fullstendig diett (D+ kontroll) eller vitamin D3-underskuddsdiett (D- kontroll). Resultatene er gitt i tabell II:
De anti-proliferative (AP) og differensieringsindu-serende (DI) virkningene av forbindelsene A til D på humane promyelocytiske HL-60 tumorceller ble evaluert. I tabell III er gitt AP-virkningen i prosent reduksjon av celletallet og i konsentrasjonen ID50for forbindelsene som reduserte celletallet med 50%. DI-virkningen er uttrykt som prosenten av differensierte celler og som konsentrasjonen ED50av forbindelsene som ga en 50% differensiering av cellene:
Disse data viser at forbindelsene med formelen I inhibi-terer celleformeringen og induserer celledifferensieringen, og følgelig er nyttige som midler ved behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi.
Forbindelsene med formelen I kan administreres i doser i området på 0,1 eller 0,25 til 2 mg pr. døgn til varmblodige dyr som har behov for dette, for behandling av sykdomstilstanderkarakterisert vedmetabolsk kalsiumunderskudd, såsom renal osteodystrofi og spesielt osteoporose. De kan formuleres i sammensetninger såsom tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrasjon, eller i sterile løsninger eller suspensjoner for parenteral, f.eks. subkutan, intra-muskulær, intravenøs eller intraperitoneal administrasjon, eller i preparater for lokal anvendelse. 0,1 eller 0,25 til 2 mg av en forbindelse med formelen I kan sammensettes med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, bærer, bindemiddel, binder, konserveringsmiddel, stabilisator eller smaksstoff i en enhetsdoseringsform.
Eksempler på hjelpemidler som kan inngå i kapslene er bindstoffer, såsom tragantgummi eller gelatin; bindemidler, såsom dikalsiumfosfat; disintegreringsmidler, såsom mais-stivelse, smøremidler, såsom magnesiumstearat; søtningsmidler, såsom sakkarose eller sakarin; smaksmidler, såsom peppermynte. Tablettene kan belegges med skjellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde et søtnings-middel, metyl- og propylparabens som konserveringsmidler, et fargestoff og et smaksmiddel.
Sterile preparater for injeksjon kan formuleres ved å løse eller suspendere den aktive substansen i en bærer, såsom vann, en naturlig forekommende vegetabilsk olje, såsom sesamolje, eller en syntetisk fettbærer, såsom etyloleat. Buffere, konserveringsmidler og anti-oksydanter kan også inkorporeres.
I de eksemplene som følger er temperaturene i grader Celsius.
Eksempel 1
a) En blanding av 2,12 g (0,010 mol) av [IR-[la, 3a/3,4a, - 7aa] ]-oktahydro-4-hydroksy-/3,7a-dimetyl-lH-inden-l-etanol (J.
Org. Chem., 48, 1983, 1414), 2,10 g av p-toluensulfonylklorid og 9 ml tørr pyridin omrøres ved 0° i 3 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen helles over i isvann, og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske laget vaskes deretter i rekke-følge med vann, IN svovelsyre og mettet vandig natriumbikarbonat. Løsningen tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet for å gi 3,70 g av [lR-[la,3aØ,4a,7aa]]-oktahydro-4-hydroksy-/3, 7a-dimetyl-lH-inden-l-etanol a- (4-metylbenzensulfonat), smp. 97-98° etter omkrystallisering fra metanol.
b) En blanding av 3,68 g (0,010 mol) av produktet fra a), 100 ml etylvinyleter og 0,04 g p-toluensulfonsyremonohydrat
omrøres ved -70° i 1 time under nitrogen, og får varme seg opp til 0° i 0,5 timer. Blandingen stoppes med 2 ml trietylamin og inndampes til tørrhet. Residuet løses i metylenklorid og vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fasen tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet for å gi 4,60 g av [lR-[la,3a/?,4a,7aa] ]-4-(l-etoksyetoksy)oktahydro-j8,7a-dimetyl-lH-inden-l-etanol 4-metylbenzensulfonat, [ot]D2D5 +31° (c 1,2, CHC13) .
c) En blanding av 1,26 g av tetrahydropyranyleteren av 3-metyl-l-butyn-3-ol og 5,0 ml av 1,5M butyllitium i heksan og
30 ml dioksan omrøres ved 5° i 0,5 timer og ved romtemperatur i 1 time under argon. Deretter tilsettes 1,32 g (0,0030 mol) av produktet fra b), og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 6 timer og avkjøles. Blandingen helles over i vann og ekstraheres med etylacetet. Det organiske laget vaskes med vann og saltløsning, og tørkes over magnesiumsulfat. Blandingen filtreres og inndampes til tørrhet. Residuet renses på silikagel med 4:1 heksanetylacetat for å gi 1,43 g av [IR- -
[la, 3a/3,4a, 7aa] ]-2-[ [5-[4 - (1-etoksyetoksy) -oktahydro-7a-metyl-lH-inden-l-yl]-1,1,5-trimetyl-2-pentynyl]oksy]-tetrahydro-2H-pyran, [a]D<25>+36° (c 1,0, CHC13) .
d) En blanding av 3,50 g (0,0073 mol) av produktet fra c), 50 ml metanol og 0,10 g p-toluensulfonsyremonohydrat omrøres
ved 0°C i 0,5 timer og ved 23°C i 18 timer under nitrogen. Blandingen konsentreres deretter til 10 ml. Blandingen
fortynnes med metylenklorid og vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat. De kombinerte vandige fasene ekstraheres deretter tilbake med metylenklorid. De kombinerte organiske fasene tørkes, filtreres og inndampes. Produktet renses på silikagel med 5:1 heksan-etylacetat for å gi 1,84 g av [1R-[ la, 3a/3, 4a, 7aa] ] -oktahydro-1- (5-hydroksy-l ,5,5, trimetyl-3-pentynyl)-7a-metyl-lH-inden-4-ol, smp.62-63° etter omkrystallisering fra eter-heksan. e) Til en suspensjon av 2,40 g pyridiniumklorkromat i 50 ml metylenklorid ved 0°C tilsettes 0,60g (0,0022 mol) av produktet fra d) i 10 ml metylenklorid. Blandingen omrøres ved 0°C i 0,5 timer og ved 23°C i 1 time under nitrogen. Blandingen fortynnes med eter og omrøres i 10 min.. Blandingen filtreres, filteret vaskes med eter, og de kombinerte filtra-tene inndampes. Den resulterende oljen suspenderes i eter og filtreres, filteret vaskes med eter og de kombinerte fil-tratene inndampes. Den oppnådde oljen renses på silikagel med 6:1 heksan-etylacetat for å gi 0,41 g av [lR-[la,3a/3, 7aa]]-oktahydro-1-(5-hydroksy-l,5,5-trimetyl-3-pentynyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on. f) En blanding av 0,18 g (0,00065 mol) av produktet fra e), 1,80 g trimetylsilylimidazol og 5 ml tørr metylenklorid om-røres ved 25° i 18 timer under argon. Til løsningen tilsettes 1 g is, og blandingen omrøres i 10 min.. Blandingen helles deretter over i isvann og ekstraheres med metylen-klorid. De kombinerte organiske fasene vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Produktet renses på silikagel med 6:1 heksan-etylacetat for å gi 0,21 g av [lR-[la,3a/?,7aa] ]-oktahydro-1-[1,5,5-trimetyl-5-[(trimetylsilyl)oksy]-3-pentynyl]-7a-metyl-4H-inden-4-on. g) Til en blanding av 0,32 g av [3S-(1Z , 3a, 5/?) ] -[2-[ 3 , 5-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencyklo-heksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd (J.A.C.S. 104, 1982, 2945) og 8 ml THF, avkjølt til -78° under argon, tilsettes 0,32 ^ av 1,6M n-butyllitium i heksan. Den dannede løsningen omrøres ved -78° i 10 min.. En løsning av 0,10 g (0,00029 mol) av produktet fra f) i 2 ml THF tilsettes, og løsningen omrøres ved -78° i 1,5 timer. Til blandingen tilsettes 4 ml av en mettet vandig 1:1 blanding av IM kaliumnatriumtartrat og 2M kaliumbi-karbonat. Blandingen varmes opp til 25° og fortynnes med 3 0 ml av løsningen av kaliumnatriumtartrat og kalumbikarbonat.
Løsningen ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene vaskes med vann og deretter saltløsning. Den organiske fasen tørkes, filtreres og inndampes. Produktet renses på silikagel med 19:1 heksan-etylacetat for å gi 0,13 g av (la, 3/3, 5Z, 7E) -1,3-bis [ [ (1, 1-dimetyletyl) dimety ls ilyl ] oksy ] -2 5-[(trimetylsilyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19)-trien-23-yn, [a]D<25>+37,8° (c 0,52, CHC13) .
h) En blanding av 0,12 g (0,00017 mol) av produktet fra g) og 8 ml av 1% tetrabutylammoniumfluorid i THF omrøres i 18
timer under argon. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene vaskes med vann og saltløsning. Den organiske fasen tørkes, filtreres og inndampes. Produktet renses på silikagel med 2:1 heksan-etylacetat for å gi 0,048 g av (la,3/3,5Z,7E)-9,10-secokolesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-l,3,25-triol, [a]D<22>+22,8°
(c 0,21, CHC13) .
Eksempel 2
a) En blanding av 2,00 g (6,12 mmol) av [lR-[la(S<*>) ,3a/3,4a,-7aa] ]-/3,7a-dimetyl-4-[ [ (1,1-dimetyl)dimetylsilyl]oksy]-oktahydro-lH-inden-l-etanol, 2,92 g p-toluensulfonylklorid og50ml pyridin omrøres ved 0° i 19 timer under argon. Etter tilsetning av isbiter og fortynning med vann, ekstraheres blandingen med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med 1 N H2S04, vann og mettet vandig NaHC03. Løsningen tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på silikagel med 1:8 etylacetat-heksan for å gi 2,81 g (96%) av [1R-[la(S*) ,3a£,4a,7aa] ]-/3, 7a-dimetyl-4-[ [ (1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy]oktahydro-lH-inden-l-etanol-4-metylbenzen-
sulfonat, [a]D<25>+ 34 , 1° (c 0,92, CHC13) .
b) Til en løsning av 4,96 ml av (trimetylsilyl)acetylen i 34 ml dioksan ved +5°C tilsettes dråpevis 22,0 ml av 1,6 M
butyllitium i heksan. Etter omrøring i 30 min. ved +4° og deretter ved 25° i 1,5 timer, tilsettes dråpevis en løsning av 2,81 g av produktet fra a) i 44 ml dioksan. Blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 20 timer. Saltløsning ved 0° tilsettes og blandingen ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel med heksan for å gi 2,09 g (88%) av [lR-[la(R*) ,3aj8,4a,7aa] ]-4-[ [4-(1,1-dimetyletyl) -dimetylsilyl ]oksy]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-l-yl]-1-pentynyl]tri-metylsilan. [a]D<25>+46,9° (c 0,95, CHC13) .
c) Til en løsning av 2,09 g av produktet fra b) i 11 ml etanol tilsettes en løsning av 2,31 g sølvnitrat i 20 ml av
3:1 etanol-vann. Blandingen omrøres ved 50° i 30 min. og avkjøles deretter til 25°. Deretter tilsettes en løsning av 4,28 g kaliumcyanid i 11 ml vann, og blandingen omrøres ved 25° i 2 timer. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel med heksan for å gi 1,63 g (95%) av [ IR-[ la (R*) , 3a/3, 4a, 7aa] ] - [ [oktahydro-7a-metyl-1-(l-metyl-3-butynyl)-lH-inden-4-yl]oksy]-(1,1-dimetyletyl) dimetylsilan, [a]D<25>+53,8° (c 0,64, CHC13) .
d) Til en løsning av 1,2 0 g av produktet fra c) i 40 ml av THF ved -75° tilsettes dråpevis 3,70 ml av 1,6 M butyllitium i
heksan. Etter omrøring i 30 min. ved -7 5°, bobles heksafluoracetongass inn i reaksjonsblandingen i 10 min.. Blandingen omrøres ved -75° i 25 min.. Deretter tilsettes en l:l-blanding av1M vandig kaliumtartrat og 2 M vandig KHC03ved 0°. Blandingen omrøres ved 25° i 1 time, og ekstraheres deretter med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med den samme saltblandingen, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel med 5% etylacetat/heksan for å gi 1,78 g (99%) av
[IR-[la (R*) ,3a/3,4a,7aa] ]-[ [1,1-bis(trifluormetyl)-5-[ [4-(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]oktahydro]-7a-metyl-lH-inden-l-yl]-2-pentyn-l-ol, [a]D<25>+34,4° (c 0,42, CHC13) . e) Til en løsning av 1,51 g av produktet fra d) i 17 ml acetonitril og 15 ml THF tilsettes 13,4 ml av 48% HF. Blandingen omrøres ved 25° i 1,5 timer og fortynnes med vann. Blandingen ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med mettet vandig NaHC03, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel med 1:3 etylacetat-heksan for å gi 1,16 g (99%) av [IR-[la (R*) , 3a/9, 4a, 7aa] ]-oktahydro-1-[5-hydroksy-6-trifluor-5-(trifluormetyl)-l-metyl-3-heksynyl]-7a-metyl-lH-inden-4-ol, [a]D<25>+29,0° (c 0,57, CHC13) .
f) Til en løsning av 0,200 g (0,518 mmol) av produktet fra
e) i 8 ml tørr metylenklorid tilsettes 0,304 g natriumacetat
og 0,610 g av 2',2'-dipyridiniumklorkromat. Blandingen
omrøres ved 25° i 2 timer. Deretter tilsettes 0,305 g av 2',2'-dipyridiniumklorkromat, og blandingen omrøres i 110 min.. Etter tilsetning av 1,1 ml av 2-propanol, fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med 1:1 etylacetat-eter. Den organiske fasen vaskes med vann, saltløsning, tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på silikagel med 1:1 etylacetat-heksan for å gi [lR-[la(R*) ,3a/3,7aa] ]-oktahydro-1-[5-hydroksy-6-trifluor-5-(trifluormetyl)-1-metyl-3-heksynyl]-7a-metyl-4H-inden-4-on, [a]D<23>+2,3° (c 0,48,
CHC13) .
g) Til en løsning av 181 mg av [3S-(lZ,3a,5/3) ]-[2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencyklo-heksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd i 3,5 ml av THF ved -75° tilsettes 0,164 ml av 1,6 M butyllitium i heksan. Etter omrøring tilsettes dråpevis en løsning av 40 mg av produktet fra f) i 2,5 ml av THF. Blandingen omrøres ved -75° i110 min.. Etter tilsetning av 1:1 blanding av l M vandig kaliumnatriumtartrat og 2 M vandig KHC03, ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel med 1:5 etylacetat-heksan for å gi 65 mg (87%) av (la, 3/3, 5Z, 7E) -1, 3-bis [ [ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl] oksy] - 26,26,26,27,27,27-heksafluor-9,10-secokolesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-25-ol, [a]D<23>+38,8° (c 0,17, CHC13) . h) Til en løsning av 60 mg av produktet fra g) i 3 ml THF tilsettes 0,58 ml 1 M tetrabutylammoniumfluorid i THF. Blandingen omrøres ved 25° i 21 timer. Etter tilsetning av 2 ml halvmettet vandig NaHC03, omrøres blandingen ved 25° i 15 min., og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med halvmettet vandig NaHC03og saltløsning, og tørkes deretter. Løsningen inndampes, og residuet kromatograferes på silikagel for å gi 41 mg (98%) av la,25-dihydroksy-26,26,26,-27, 27,27-heksafluor-23-yn-kolecalciferol, [a]D<23>-52,0° (c 0,15, MeOH).
Eksempel 3
a) Som beskrevet i eksempel 2g) fra 0,292 g av [S-(Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencyklohek-syliden]etyl]difenylfosfinoksyd (J. Org. Chem. 48, 1983, 1416) og 89 mg av produktet fra eksempel 2f), oppnås det 118 mg (82%) av (3/3,5Z,7E) -3-[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-26,26,26,27,27,27-heksafluor-9,10-secokolesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-25-ol, [a]D<23>+65,0° (c 0,18, CHC13) . b) Som beskrevet i eksempel 2h), fra 0,113 g av produktet fra a), oppnås det 79 mg (86%) av 25-hydroksy-26,26,26,27,-27,27-heksafluor-23-yn-kolecalciferol, [a]D<23>+ 13, 1° (c 0,19, MeOH).
Eksempel 4
a) Som beskrevet i eksempel 2g), fra 0,243 g av [S-(Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencyklo-heksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,112 g av produktet fra eksempel lf) , oppnås det 0,174 g (93%) av (3/3,5Z,7E)-3-[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19)- trien-23-yn-25-yl]oksy]trimetylsilan, [a]D<23>+79,2° (c, 0,24, CHCI3) .
b) På lignende måte som i eksempel 2h), fra 0,167 g av produktet a), oppnås det 0,104 g (94%) av (3)3,5Z,7E) -9,10-secokolesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-3,25-diol, [a]D<23>+98,8°
(c 0,16, MeOH).
Følgende eksempel illustrerer preparatene som skal fylles i bløte gelatinkapsler, med forbindelse C, som definert ovenfor, som aktiv bestanddel:

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvori Rx er hydrogen eller hydroksy og R2er hydrogen eller fluor, karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å fjerne hydrbksybeskyttelses-gruppene fra en tilsvarende forbindelse, hvori hydroksylgruppene er beskyttet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav1for fremstilling av en forbindelse av gruppen bestående av la, 25-dihydroksy-23 , 24-didehydro-26, 26, 26,27 , 27,27-heksafluorkolecalciferol,
2 5-hydroksy-2 3,24-didehydro-2 6,26,26,27,27,27-heksafluor-kolecalciferol, la,2 5-dihydroksy-23,24-didehydrokolecalciferol, og 25-hydroksy-2 3,2 4-didehydrokolecalciferol,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO890240A 1988-01-20 1989-01-19 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive didehydro-vitamin-D3-derivater NO174547C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/145,867 US4804502A (en) 1988-01-20 1988-01-20 Vitamin D compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO890240D0 NO890240D0 (no) 1989-01-19
NO890240L NO890240L (no) 1989-07-21
NO174547B true NO174547B (no) 1994-02-14
NO174547C NO174547C (no) 1994-05-25

Family

ID=22514903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO890240A NO174547C (no) 1988-01-20 1989-01-19 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive didehydro-vitamin-D3-derivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4804502A (no)
EP (1) EP0326875B1 (no)
JP (1) JPH0764805B2 (no)
KR (1) KR960009118B1 (no)
AR (1) AR246253A1 (no)
AT (1) ATE74125T1 (no)
AU (1) AU621851B2 (no)
CA (1) CA1314906C (no)
DE (1) DE58901003D1 (no)
DK (1) DK171966B1 (no)
ES (1) ES2032613T3 (no)
FI (1) FI92193C (no)
GR (1) GR3004785T3 (no)
HU (1) HU201736B (no)
IE (1) IE60920B1 (no)
IL (1) IL88988A (no)
MC (1) MC1997A1 (no)
NO (1) NO174547C (no)
NZ (1) NZ227642A (no)
PH (1) PH24442A (no)
PT (1) PT89485B (no)
YU (1) YU47204B (no)
ZA (1) ZA8922B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4898855A (en) * 1987-09-14 1990-02-06 Hoffman-La Roche Inc. Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol
ZA8923B (en) * 1988-01-20 1989-09-27 Hoffmann La Roche 16-dehydro-vitamin d3-derivatives
US5145846A (en) * 1988-01-20 1992-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5087619A (en) * 1988-01-20 1992-02-11 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US4927815A (en) * 1988-04-29 1990-05-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same
DE69005897D1 (de) * 1989-05-18 1994-02-24 Hoffmann La Roche Dehydrocholecalciferolderivate.
GB9017890D0 (en) 1990-08-15 1990-09-26 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds i
US5258559A (en) * 1990-11-27 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of [1R-(1β(R*), 3aα, 4β, 7aβ)] octahydro-1-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-one
WO1992012165A1 (en) * 1991-01-08 1992-07-23 Lunar Corporation METHODS FOR PREPARATION AND USE OF 1α,24-DIHYDROXY VITAMIN D¿2?
US20040009958A1 (en) * 1991-01-08 2004-01-15 Bone Care International, Inc. Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2
AU650751B2 (en) * 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
ES2093180T3 (es) * 1991-07-05 1996-12-16 Duphar Int Res Compuesto de vitamina d, metodo de preparar este compuesto y producto intermedio de dicho metodo.
IL99368A (en) * 1991-09-02 1996-01-19 Teva Pharma Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine
US5200536A (en) * 1992-02-10 1993-04-06 Daikin Industries Ltd. Fluorine-containing vitamin D3 analogues
DK0580968T3 (da) * 1992-05-20 1996-10-14 Hoffmann La Roche Fluorerede analoger af vitamin D3
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE4221961A1 (de) * 1992-06-30 1994-01-05 Schering Ag 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US5753638A (en) * 1992-10-07 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs
CA2096105A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) Vitamin d3 fluorinated analogs
GB9223061D0 (en) * 1992-11-04 1992-12-16 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
TW267161B (no) * 1992-11-20 1996-01-01 Hoffmann La Roche
US5547947A (en) * 1993-03-11 1996-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Methods of treatment
GB9314400D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Leo Pharm Prod Ltd Produktionsaktieselskab) chemical compounds
US5401733A (en) * 1993-10-01 1995-03-28 Hoffmann-La Roche Inc. Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol
US5428029A (en) * 1993-11-24 1995-06-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 fluorinated analogs
US6103709A (en) * 1993-12-23 2000-08-15 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs and methods for treatment of vitamin D diseases
US6121469A (en) 1993-12-23 2000-09-19 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs
WO1997016193A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition for treating osteoporosis
US5696103A (en) * 1995-11-17 1997-12-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating osteoporosis
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
NO971934L (no) * 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
AU743514B2 (en) * 1997-05-16 2002-01-24 Women & Infants Hospital Cyclic ether vitamin D3 compounds, 1alpha (OH) 3-EPI-vitamin D3 compounds and uses thereof
AU7497798A (en) * 1997-05-16 1998-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-epi compounds of vitamin d3 and uses thereof
ATE322477T1 (de) * 1997-05-16 2006-04-15 Woman & Infants Hospital 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen
US6087350A (en) 1997-08-29 2000-07-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents
DE69814109T2 (de) * 1997-09-08 2004-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga
US5919986A (en) * 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
CA2326117A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Oregon Health Sciences University Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
WO2002013832A1 (fr) * 2000-08-17 2002-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent therapeutique destine au traitement de l'osteoporose
GB0305332D0 (en) * 2003-03-10 2003-04-09 Leuven K U Res & Dev Biological evaluation of novel vitamin D analogues
GB0422929D0 (en) * 2004-10-15 2004-11-17 Leuven K U Res & Dev Bioactive vitamin D analogues
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
US7094775B2 (en) * 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
AU2005303773A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Bioxell Spa Combined use of vitamin D derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer
EP1879595B1 (en) 2005-05-10 2014-09-24 Dermipsor Ltd Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases
AU2006245282A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Dermipsor Ltd. Compositions and methods for skin care
WO2007105773A1 (ja) 2006-03-15 2007-09-20 Mercian Corporation インデン誘導体の製造方法およびその製造中間体
US20110319644A1 (en) 2006-11-02 2011-12-29 Asako Toyoda Process for production of 1-hydroxy-19-norcyclovitamin d derivative and intermediate for the production
KR101991692B1 (ko) 2009-01-27 2019-06-21 베르그 엘엘씨 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물
EA201270226A1 (ru) 2009-08-14 2012-09-28 БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи Витамин d3 и его аналогии для лечения алопеции
DK2634171T3 (en) * 2010-10-25 2015-07-13 Teijin Pharma Ltd 23-yne-vitamin D 3 DERIVATIVE
EP3003497B1 (en) 2013-05-29 2024-02-14 BPGbio, Inc. Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
US20190183908A1 (en) 2016-05-13 2019-06-20 Case Western Reserve University Autophagy activators for treating or preventing skin injury

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1574685A (en) * 1977-03-24 1980-09-10 Wisconsin Alumni Res Found Vitamin d3 derivatives
GB2021115B (en) * 1978-05-19 1982-10-06 Wisconsin Alumni Res Found Vitamin d derivatives
US4358406A (en) * 1981-07-27 1982-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same
US4360471A (en) * 1981-12-11 1982-11-23 Wisconsin Alumni Research Foundation 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3
US4508651A (en) * 1983-03-21 1985-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol
US4689180A (en) * 1984-01-30 1987-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation 1α,25-dihydroxy-22Z-dehydroxyvitamin D compound
US4505906A (en) * 1984-01-30 1985-03-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 isomers
US4521410A (en) * 1984-05-03 1985-06-04 The General Hospital Corporation Vitamin D glycosyl orthoesters
US4612308A (en) * 1984-11-29 1986-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers
US4898855A (en) * 1987-09-14 1990-02-06 Hoffman-La Roche Inc. Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol
ZA8923B (en) * 1988-01-20 1989-09-27 Hoffmann La Roche 16-dehydro-vitamin d3-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO890240L (no) 1989-07-21
AU2864389A (en) 1989-07-20
DK19689A (da) 1989-07-21
HUT49316A (en) 1989-09-28
NO890240D0 (no) 1989-01-19
NZ227642A (en) 1991-06-25
FI92193B (fi) 1994-06-30
ZA8922B (en) 1989-09-27
PH24442A (en) 1990-06-25
YU11889A (en) 1991-04-30
GR3004785T3 (no) 1993-04-28
JPH029860A (ja) 1990-01-12
KR890011837A (ko) 1989-08-22
MC1997A1 (fr) 1990-01-26
HU201736B (en) 1990-12-28
EP0326875A1 (de) 1989-08-09
EP0326875B1 (de) 1992-03-25
KR960009118B1 (en) 1996-07-13
CA1314906C (en) 1993-03-23
ATE74125T1 (de) 1992-04-15
DE58901003D1 (de) 1992-04-30
IE60920B1 (en) 1994-08-24
PT89485B (pt) 1993-12-31
FI890282A0 (fi) 1989-01-19
IL88988A (en) 1993-08-18
YU47204B (sh) 1995-01-31
PT89485A (pt) 1989-10-04
NO174547C (no) 1994-05-25
US4804502A (en) 1989-02-14
DK19689D0 (da) 1989-01-17
FI890282A (fi) 1989-07-21
JPH0764805B2 (ja) 1995-07-12
AR246253A1 (es) 1994-07-29
IE890156L (en) 1989-07-20
FI92193C (fi) 1994-10-10
IL88988A0 (en) 1989-08-15
ES2032613T3 (es) 1993-02-16
AU621851B2 (en) 1992-03-26
DK171966B1 (da) 1997-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174547B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dideh ydrovitamin-d3/n -derivater
KR0160936B1 (ko) 시클로헥실리딘 유도체 및 그 제조방법
US6548489B2 (en) Vitamin D3 derivative and treating agent for inflammatory respiratory disease using same
EP2334640B1 (en) Methods for producing paricalcitol
US4554105A (en) Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds
CZ284926B6 (cs) Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv
NO175429B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivater
CN103180293B (zh) 23-炔-维生素d3衍生物
EP0338796B1 (en) 2-substituted-2-cyclopentenones
AU2011232562B2 (en) Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1alpha,25- dihydroxyvitamin D3
KR20020022792A (ko) 신규한 비타민 ｄ 동족체
NO855119L (no) Cholecalciferolderivater.
JPH0353299B2 (no)
US20050113349A1 (en) 2-Alpha vitamin D derivatives having substituents
JPWO2004076468A1 (ja) ビタミンｄ誘導体を合成するための新規な中間体
JP2750170B2 (ja) ステロイド誘導体の製造法
JPH0825993B2 (ja) ビタミンｄ２およびｄ３又は活性型ビタミンｄ２およびｄ３の製造方法，並びにその中間体