NO175429B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivater

Info

Publication number
NO175429B
NO175429B NO890239A NO890239A NO175429B NO 175429 B NO175429 B NO 175429B NO 890239 A NO890239 A NO 890239A NO 890239 A NO890239 A NO 890239A NO 175429 B NO175429 B NO 175429B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
mixture
solution
oxy
Prior art date
Application number
NO890239A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890239D0 (no
NO890239L (no
NO175429C (no
Inventor
Enrico Giuseppe Baggiolini
Bernard Michael Hennessy
Shian-Jan Shiuey
Gary Arthur Truitt
Milan Radoje Uskokovic
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO890239D0 publication Critical patent/NO890239D0/no
Publication of NO890239L publication Critical patent/NO890239L/no
Publication of NO175429B publication Critical patent/NO175429B/no
Publication of NO175429C publication Critical patent/NO175429C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvori R er hydrogen eller hydroksy, og A er -C=C-,
-CH=CH- med E-konfigurasjon eller -CH2-CH2-.
Disse kan anvendes i farmasøytiske preparater som
omfatter én, to eller flere forbindelser med formelen I, til behandling av hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis, og for behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi.
Eksempler på C^-alkylgrupper som det refereres til
nedenfor, er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og t-butyl. Eksempler på aryl-C^-alkylgrupper er benzyl, fenetyl og fenylpropyl. Eksempler på arylgrupper er fenyl og p-tolyl.
Halogen kan være brom, klor, fluor eller jod.
Forbindelser med formelen I fremstilt ifølge oppfinnelsen
er forbindelser A til F som definert nedenfor:
A: 1,25-dihydroksy-16-dehydrokolecalciferol;
B: 25-hydorksy-16-dehydrokolecalciferol;
C: 1,25-dihydroksy-16,23E-bisdehydrokolecalciferol;
D: 25-hydroksy-16,2 3E-bisdehydrokolecalciferol;
E: 1,25-dihydroksy-16-dehydro-23-didehydrokolecalciferol; og
F: 25-hydroksy-16-dehydro-23-didehydrokolecalciferol;
blant hvilke de 1,25-dihydroksylerte forbindelsene A, C og E blir foretrukket.
Forbindelsene med formlene Ia og Ib (omfattet^av formelen I) fremstilles ifølge oppfinnelsen som beskrevet i skjemaene 1, 2 og 3 ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formelen I som istedenfor de to eller tre hydroksygruppene inneholder to eller tre beskyttede hydroksygrupper med formelen •
hvori Rx og R3 er C^-alkyl og R2 er C^-alkyl, aryl
eller aryl-C^-alkyl,
med et middel som er i stand til å fjerne de beskyttende gruppene.
hvori A er som beskrevet ovenfor og R^ og R3 uavhengig er <C>1_4-alkyl og R2 uavhengig er <C>1_4-alkyl, aryl, eller aryl-Ci_4-alkyl. hvori Ri, R 2 og R3 er som beskrevet ovenfor.
hvori Ri, R2 og R3 er som beskrevet ovenfor, X er klor, brom eller jod og Ts er tosyl.
Mellomproduktene med formelen II, omfattende de med formlene Ila, Ilb og lic er nye.
I skjema 1 blir forbindelsen med formelen li~~bmdannet til en forbindelse med formlene IVa eller IVb ved omsetning med den tilsvarende forbindelsen med formelen
hvor Ph er fenyl; R4 er H eller -OSi^, R2, R3) , og Rlf R2 og R3 er som beskrevet ovenfor.
Reaksjonen utføres ved -60 til -90°C, fortrinnsvis -75°C, i et polart, aprotisk, organisk løsningsmiddel, f.eks. tørr eter eller fortrinnsvis tørr tetrahydrofuran (THF), i nærvær av en sterk base, såsom et alkyllitium, f.eks. butyllitium.
De beskyttende gruppene av en forbindelse med formlene IVa eller IVb blir fjernet ved omsetning med et fluorsalt, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid i et polart, organisk løsningsmiddel, f.eks. eter eller fortrinnsvis THF, for å gi en tilsvarende forbindelse med formelen Ia eller Ib.
I skjema 2 oksyderes forbindelsen med formelen V til forbindelsen med formelen VI ved behandling med et oksydasjonsmiddel, f.eks. 2,2'-bipyridiniumklorkromat eller fortrinnsvis pyridiniumklorkromat i et aprotisk, organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid.
Forbindelsen med formelen VI omdannes til en forbindelse med formelen Ilb, ved omsetning med f.eks. et (trialkylsilyl)-imidazol såsom (trimetylsilyl)imidazol, i et aprotisk organisk løsningsmiddel såsom THF, eller fortrinnsvis metylenklorid.
Forbindelsen med formelen V kan også spesielt hydro-generes til forbindelsen med formelen VII ved omsetning med et reduksjonsmiddel, f.eks. litiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetallalkoksyd, f.eks. natriummetoksyd, i et aprotisk organisk løsningsmiddel f.eks. eter, eller fortrinnsvis THF, ved en tilbakeløps-temperatur (om lag 68°C for THF), i 10 - 20 timer.
Den resulterende forbindelsen med formelen VII oksyderes til forbindelsen med formelen VIII ved behandling med et oksydasjonsmiddel som beskrevet ovenfor for oksydasjonen av V til VI.
Forbindelsen med formelen VIII omdannes til en forbindelse med formelen Ila, ved omsetning med et (trialkyl-silyl)imidazol, som beskrevet ovenfor for omdanningen av VI til Ilb.
I skjema 3, omsettes forbindelsen med formelen X i eter, fortrinnsvis THF, ved tilbakeløpstemperatur med magnesium. Den resulterende Grignard-løsningén behandles med kopper(I)-jodid og deretter tilsettes forbindelsen med formelen IX.
Den resulterende forbindelsen med formelen XI omsettes med et fluoridsalt, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid i eter eller fortrinnsvis THF.
Den oppnådde forbindelsen med formelen XII kan oksy-deres som beskrevet ovenfor for oksydasjonen av V til VI.
Den resulterende forbindelsen med formelen XIII omdannes til en forbindelse med formelen lic, ved omsetning med et (trialkylsilyl)imidazol som beskrevet ovenfor for omdanningen av VI til Ilb.
For å fremstille en forbindelse med formelen IX, kan forbindelsen med formelen
(Tetrahedron 40, 1984, 2283) omsettes med et tosylerings-middel, såsom et p-toluensulfonylhalogenid, f.eks. kloridet, i en organisk base, f.eks. kollidin eller fortrinnsvis pyridin. Den resulterende forbindelsen med formelen omdannes deretter til en forbindelse med formelen IX ved omsetning av et trialkylsilylklorid, f.eks. trimetylsilyl-klorid, i nærvær av imidazol og i et aprotisk organisk løs-ningsmiddel, f.eks. THF eller metylenklorid. For å fremstille en forbindelse med formelen X, kan en forbindelse med formelen omdannes til en forbindelse med formelen
hvori X er som ovenfor, ved omdanning med et metyl Grignard-reagens såsom metylmagnesiumbromid i eter. Forbindelsen med formelen XVII omdannes til en forbindelse med formelen X, ved omsetning med et trialkylsilylklorid, som beskrevet ovenfor
for omdanning av XV til IX.
For fremstilling av forbindelsen med formelen V, omsettes forbindelsen med formelen XV ovenfor med et cyaniddannende middel, f.eks. natriumcyanid, i et aprotisk organisk løsnings-middel, f.eks. dimetylsulfoksyd (DMSO), ved en temperatur mellom .80 og 100°C i 1 til 5 timer for å gi en forbindelse med formelen
Denne omdannes til forbindelsen med formelen ved omsetning med et reduksjonsmiddel, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, etterfulgt av hydrolyse med f.eks. en mineralsyre, såsom saltsyre. Reduksjonen utføres i et aprotisk organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, ved -10 til 10°C i 20 til 90 min.. Forbindelsen med formelen XIX omdannes til forbindelsen med formelen
ved omsetning med en blanding av trifenylfosfin, karbon-tetra-bromid og sinkstøv, i et aprotisk organisk løsnings-middel, f.eks. metylenklorid, i 1 til 3 0 timer.
Forbindelsen med formelen XX omdannes til forbindelsen med formelen
ved omsetning med en sterk base, f.eks. butyllitium, i et polart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. THF, ved -80° til -70°C, i 1 til 3 timer. Forbindelsen med formelen XXI omdannes til forbindelsen med formelen ved omsetning med (trimetylsilyl)imidazol i et aprotisk organisk løsningsmiddel, f.eks. THF eller metylenklorid. Denne forbindelsen omdannes til forbindelsen med formelen
ved omsetning med en sterk base, f.eks. butyllitium og deretter med aceton. Reaksjonen utføres i et aprotisk organisk løsningsmiddel, f.eks. THF ved -80 til -60°C. Forbindelsen med formelen XXIII blir avbeskyttet for å gi forbindelsen med formelen V (i skjema 2) ved omsetning med et fluorsalt, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid i et organisk
løsningsmiddel, f.eks. eter eller THF.
Forbindelsen med formelen I stimulerer differensiering og nedsetter formeringen av humane keratinocytter. "Følgelig er de nyttige som midler ved behandling av hyperprolifera-tive hudsykdommer, såsom psoriasis, basalt cellecarcinom, forstyrrelser eller keratinisering og keratose. Forbindelsen med formelen I er også nyttig som middel ved behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi.
Aktiviteten av forbindelser med formelen I som midler for behandling av hyperproliferative hudsykdommer kan demonstreres f.eks. ved testprosedyrer som er kjent på området, såsom fremsatt i The Society for Investigative Dermatology 1986, 709-714. Virkningene av forbindelsene A til F ovenfor på den morfologiske differensieringen av dyrkede humane keratinocytter sammenlignet med virkningen av 1,25-dihydroksykole-calciferol (forbindelse X) er vist i tabellene 1 til 4 nedenfor, som antallet (xlO<A>) humane keratinocytter i kulturen. En forbindelse som induserer differensieringen av basale celler til squamose og omsluttende celler er nyttig som middel ved behandling av hudsykdommer som karakteriseres ved forstyrrelser av keratiniseringen, såsom psoriasis.
Aktiviteten av forbindelser med formelen I som midler for behandling av hyperproliferative hudsykdommer kan også demonstreres ved å bestemme antallet humane keratinocytter som er dyrket, og antallet omsluttende celler som er dannet, så vel som antallet av squamose carcinomcellelinjer (SCC-115) som er dyrket i kulturer, i nærvær av nevnte forbindelser. Resultatene er gitt i tabellene 4 og 5:
Resultatene ovenfor viser at forbindelsene med formel I induserer differensieringen av hudceller, og derfor er de nyttige ved behandling av hyperproliferative forstyrrelser av huden, såsom psoriasis.
For å demonstrere aktiviteten av forbindelsene med formelen I som midler for behandling av neoplastiske sykdommer, evaluerte man de anti-proliferative (AP) og differensieringsinduserende (DI) virkningene av forbindelsene A til F og humane promyelocytiske HL-60 tumorceller. I tabell 6 er gitt AP-virkningen i prosent reduksjon av celletallet og i konsentrasjonen ID50 av den forbindelsen som reduserer cellenes antall med 50%. DI-effekten uttrykkes som prosenten av differensierte celler og som den konsentrasjonen ED50 av forbindelsene som induserer en 50% differensiering av cellene.
Disse data indikerer at hver av de aktuelle forbindelsene hemmer formeringen av humane promyelocytiske celler, in vitro, selv om de ikke er toksiske for cellene. Dessuten differen-sierer cellene mot en mere moden fenotype ved de samme dosene som hemmer formeringen. Av disse resultatene kan man se at alle de forbindelsene som ble testet er nyttige som et middel ved behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi.
Forbindelsene med formel I kan administreres oralt for behandling av neoplastiske sykdommer eller for behandling av hyperproliferative hudsykdommer, til varmblodige dyr, som trenger slik behandling, f.eks. til et voksent menneske, i doser som ligger i området mellom om lag 0,1 og icT/ug pr. døgn.
For behandling av hyperproliferative hudsykdommer kan forbindelser med formel I også administreres lokalt til varmblodige dyr som trenger slik behandling, i doser på om lag 1 til 1000 ug pr. gram lokalpreparat pr. døgn.
Orale doseringsformer som omfatter forbindelser med formel I kan inkorporeres f.eks. i kapsler eller tabletter med farmasøytisk akseptable bærere. Eksempler på slike bærer-materialer som kan inkorporeres i kapslene er bindemidler såsom tragancanthgummi eller gelatin; eksipienter såsom dikalsiumfosfat; disintegrerende midler, såsom maisstivelse; smøremidler såsom magnesiumstearat; søtningsmidler såsom sukrose; smaksmidler såsom peppermynte. Tablettene kan belegges med skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan inneholde et søtningsmiddel, metyl- og propyl-parabens som konserveringsmidler, et fargestoff og et smaksstoff.
Lokale doseringsformer som omfatter forbindelser med formelen I, omfatter salver og kremer som omfatter preparater som har oljeaktig, adsorberbar, vannløselig og emulsjonstype-basis, såsom lanolin og polyetylenglykoler. Lokaldoserings-former omfatter også geler, lotioner, pulvere og aerosoler. Lokalpreparatene kan også anvendes ved behandling av beten-nelser i huden, eller i slimhinnemembraner, f.eks. slimhinnene i munnen eller nedre del av kolon.
Lotioner, dvs. flytende preparater som varierer fra enkle løsninger til vandige eller vann/alkoholiske preparater som inneholder fint oppdelte stoffer, kan inneholde suspensjons-eller dispergeringsmidler, såsom cellulosederivater, f.eks. etyl- eller metylcellulose; gelatin eller gummi, som inkor-porerer den aktive bestanddelen i en bærer bestående av vann, alkohol eller glyserin. Geler er halvfaste preparater, laget ved å gelere en løsning eller suspensjon av den aktive bestanddelen i en bærer. Bærerene, som kan være vandige eller ikke-vandige, geleres ved anvendelse av et geleringsmiddel, f.eks. karboksypolymetylen, og nøytraliseres til virkelig gelkonsistens ved bruk av alkalier, f .eks. natriumihydroksyd, eller aminer, såsom polyetylenkokoamin.
Eksempel 1
a) En blanding av 3,24 g av [1 (R*) , 3aR*- (3a/3, 4a, 7aa) ] - 3a, 4, 5, 6, 7 , 7a-heksahydro-4-hydroksy-/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-etanol, 30 ml pyridin og 3,51 g p-toluensulfonylklorid omrøres ved 0° i 18 timer. Etter tilsetning av is og fortynning med vann, ekstraheres blandingen med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med IN H2S04, mettet NaHC03, tørkes deretter og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:1:5) for å gi 4,6i g (82%) av [l(R<*>),3aR<*->
(3a/3,4a,7aac) ]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksy-/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-etanol-4-metylbenzensulfonat, [a]V + 31,9°
(c 0,53, CHC13) .
b) Til en løsning av 4,61 g av produktet fra a) i 22 ml DMSO tilsettes 1,10 g natriumcyanid, og blandingen oppvarmes ved
90°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur pumpes blandingen for å fjerne løsningsmidlet, og fortynnes deretter med vann. Blandingen ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med metylenklorid-heksan-etylacetat (86:7:7) for å gi 2,52 g (91%) av [ 1 (R*) , 3aR*- (3a/3, 4a, 7aa) ] -3a, 4, 5, 6, 7 , 7a-heksahydro-4-hydroksy-( 3,7a-dimetyl-3H-inden-l-propannitril, [a] V + 29,2° (c 0,65, CHCI3) .
c) Til en blanding av 6,85 ml diisobutylaluminiumhydrid i heksan og 5,2 ml metylenklorid ved -6°C tilsettes en løsning av
0,430 g av produktet fra b) i 10 ml metylenklorid. Blandingen omrøres ved -6°C i 55 min.. Etter tilsetning av mettet ammoniumklorid hydrolyseres blandingen med 3N HCl-eter (2:1). Det vandige sjiktet ekstraheres med eter. De organiske sjiktene vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes.
Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:2) for å gi 260 mg (60%) [ 1 (R*) , 3aR*-(3a/3, 4a, 7aa) ] - 3a, 4,5,6,7, 7a-heksahydro-4-hydroksy-/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-propanal, [a]<2>D<2><+> 43,1° (c 0,32, CHC13) .
d) En blanding av 1,77 g trifenylfosfin, 2,23 g karbontetra-bromid, 441 mg Zn-støv og 23 ml metylenklorid omrøres ved 25°C
i 31 timer. Til denne blandingen tilsettes en løsning av 0,430 g av produktet fra c) i 38 ml metylenklorid, og blandingen omrøres i 18 timer. Blandingen fortynnes med pentan og uløselig materiale filtreres fra. Den uløselige fraksjonen løses i metylenklorid, og løsningen fortynnes igjen med pentan. Etter filtrering blir de kombinerte filtratene dampet inn. Residuet renses på silikagel med 1:4 etylacetat-heksan for å gi 0,490 g (67%) av [1(R*) ,3aR*-(3a/3,4a,7aa) ]-l-(4,4-dibrom-l-metyl-3-butenyl)-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyl-3H-inden-4-ol, [a]<2>D<2> + 14,4° (c 0,55, CHC13) . e) Til en løsning av 0,680 g av produktet fra d) i 31 ml THF ved -75°C tilsettes dråpevis 3,77 ml av 1,6M løsning av butyllitium i heksan. Blandingen omrøres ved -75°C i 1 time, og ved 25°C i 1 time. Etter tilsetning av mettet saltløsning fortynnes blandingen med mettet vandig NaHC03 og ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:4) for å gi 0,350 g (89%) av [ 1 (R*) , 3aR*- (3aj3,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7, 7a-heksahydro-7a-metyl-l-(l-metyl-3-butynyl)-3H-inden-4-ol, [a]2D2 + 30,7° (c 0,42, CHC13) . f) Til en løsning av 1,29 g av produktet fra e) i 80 ml metylenklorid tilsettes 3,59 g av 1-(trimetylsilyl)imidazol.
Blandingen omrøres ved 2 5°C i 3 timer. Etter tilsetning av
40 ml vann og omrøring i 2 0 min., ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann og mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet renses på silikagel med etylacetat-heksan (1:15) for å gi 1,70 g (99%) av [1(R*) , 3aR*-(3aØ,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyl-1-(1-metyl-3-butyny1)-4-[(trimety1s ily1)oksy]-3 H-inden,
[a]<2>D° + 39,7° (c 0,30, CHC13) .
g) Til en løsning av 1,70 g av produktet fra f) i 48 ml THF ved -75°C tilsettes dråpevis 6,01 ml av 1,6M butyllitium i
heksan. Etter omrøring i 40 min. tilsettes 3,05 ml aceton, og blandingen omrøres ved -75°C i 20 min. og ved 25°C i 75 min.. Etter tilsetning av 40 ml av en 1:1 blanding av 2M KHC03 og IM kaliumnatriumtartrat, omrøres blandingen i 20 min. og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetatheksan (1:5) for å gi 1,62 g (89%) av [1(R*) , 3aR*-(3aj8,4a,7aa) ]-6-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyl-4-[(trimetylsilyl)oksy]-3H-inden-l-yl)-2-metyl-3-heptyn-l-ol, [a]<2>D° + 39,7° (c 0,30, CHC13) . h) Til en løsning av 1,62 g av produktet fra g) i 53 ml THF tilsettes 15,5 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i THF.
Blandingen omrøres i 50 min.. Etter fortynning med halvmettet NaHC03 inndampes blandingen for å fjerne det meste av løsnings-midlet, og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med halvmettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:1) for å gi 1,17 g (82%) av [ 1 (R*) , 3aR*- (3a/3, 4a, 7aa) ] - 3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyl-5-hydroksy-3-heksynyl)-7a-metyl-3H-inden-4-ol, smp. 105-107°C.
i) Til en løsning av 0,720 g av produktet fra h) i 44 ml metylenklorid tilsettes 1,59 g natriumacetat og 3,18 g 2,2'-bipyridiniumklorkromat. Blandingen omrøres i 2 timer. Ytterligere 1,59 g av 2,2'-bipyridiniumklorkromat tilsettes deretter, og omrøringen fortsettes i 2 timer. Deretter, etter tilsetning av 6 ml av 2-propanol, fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med eter-etylacetat (1:1). Den organiske fasen vaskes med vann, IN H2S04, mettet NaHC03 og mettet saltløsning. Etter tørking inndampes løsningen, og residuet
kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:1) for å gi 0,560 g (78%) av [ 1 (R*) , 3aR*- (3a/J,7aa) ]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-1-(5-hydroksy-1,5-dimetyl-3-heksynyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [a]<2>D° +35,3° (c 0,36, CHC13) .
j) Til en løsning av 0,552 g av produktet fra i) i 70 ml metylenklorid tilsettes 2,00 g av 1-(trimetylsilyl)imidazol. Etter omrøring i 17 timer og tilsetning av 22 ml vann, ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann og mettet saltløsning, deretter tørkes og inndampes den. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:4) for å gi 0,693 g (99%) av [1(R*) , 3aR*-(3a/3,7aa) ]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyl-5-[(trimetylsilyl)-oksy]-3-heksynyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [ct]2D° + 29,5° (c 0,20, CHC13) .
k) Til en løsning av 2,00 g av [3S-(lZ,3a,5/3) ]-[2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencyklo-heksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd i 45 ml THF ved -75°C tilsettes dråpevis 1,87 ml av 1,6M butyllitium i heksan.
Etter omrøring i 6 min. tilsettes dråpevis en lsøning av 0,693 g av produktet fra j) i 26 ml av THF. Etter omrøring ved -75°C i 70 min. og tilsetning av en 1:1 blanding av IM kaliumnatriumtartrat og 2M KHC03, ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med mettet salt-løsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:15) for å gi 1,23 g (87%) av (let, 3)3, 5Z, 7E) -1,3-bis [ [ 1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl ] oksy-25-[(trimetylsiliyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19) ,16-tetraen-3-yn, [ct]2D3 <+> 47,1° (c 0,21, CHC13) .
1) Til en løsning av 0,228 g av produktet fra k) i 11 ml THF tilsettes 1,92 ml av IM tetrabutylammoniumfluorid i THF. Blandingen omrøres i 16 timer. Etter fortynning med vann, ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med halvmettet saltløsning og mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet renses på silikagel med etylaetat-heksan (3:1) for å gi 0,126 g (96%) av 1,25-dihydroksy-16-dehydro-23-didehydrokolecalciferol, [-a] V + 21,5°
(c 0,20, MeOH).
Eksempel 2
a) Som beskrevet i eksempel lk), men med utgangspunkt i 0,343 g av [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,186 g av produktet fra eksempel 1j), ble det oppnådd 0,2 05 g (80%) av (3/3,5Z,7E)-3-[[ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oksy]-25-[ (trimetylsilyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-yn, MS m/e 580 (M*) . b) ' Ved behandling av 0,248 g av produktet fra a) som beskrevet i eksempel 11), ble det oppnådd 0,153 g (91%) av 25-hydroksy-16-dehydro-23-didehydrokolecalciferol, [ajV +99,6°
(c 0,25), MeOH).
Eksempel 3
a) Til en blanding av 0,146 g litiumaluminiumhydrid tilsettes dråpevis 0,211 g natriummetoksyd og 6,5 ml THF ved
0°C til en løsning av 0,180 g av produktet fra eksempel lh) i 13 ml THF. Blandingen oppvarmes ved 68°C i 16 timer, og
kjøles tilbake til 0°C. Etter fortynning med 13 ml eter og tilsetning av 0,30 ml vann og 0,26 ml av 10% vandig NaOH, omrøres blandingen ved romtemperatur i 1 time og filtreres. De faste stoffene gnis ut med eter og filtreres fra. De kombinerte filtratene inndampes og kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:2) for å gi 0,179 g (99%) av [1(R*) ,1(3E) ,3a/3,4a,7acr) ]-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksy-1,5-dimetyl-3-heksenyl)-7a-metyl-lH-inden-4-ol, [a]V <+>11,5° (c 0,33, CHC13) .
b) Til en løsning av 0,120 g av produktet fra a) i 10 ml metylenklorid tilsettes 0,500 g pyridiniumdikromat og 25 mg
pyridinium p-toluensulfonat. Blandingen omrøres i 135 min.. Etter tilsetning av 40 ml eter, omrøres blandingen i 5 min.
og filtreres. De faste stoffene gnis ut med eter, og filtreres fra. De kombinerte filtratene vaskes med mettet vandig CuSOA, vann, halvmettet vandig NaHC03 og"mettet saltløsning. Den organiske fasen tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med 35% etylacetat-heksan for å gi 90 mg (76%) av [1 (R*) , 1 (3E) , (3aj8, 7aa) ] - 3, 3a, 5, 6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksy-l,5-dimetyl-3-heksenyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [a]V +30,6° (c 0,17, CHC13) .
c) Ved behandling av 0,099 g av produktet fra b) som beskrevet i eksempel lj), oppnås det 0,111 g (89%) av
[1(R*) , 1(3E) , (3a/8,7aa) ]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyl-5-[(trimetylsilyl)oksy]-3-heksenyi)-7a-metyl-4H-. inden-4-on, [a]V +26,4° (c 0,22, CHC13) . d) Som beskrevet i eksempel lk), med utgangspunkt i 0,265 g av [3S-(lZ,3a,5/3) ]-[2-[3,5-bis[ [ (1,1-dimetyl)dimetylsilyl ]oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,095 g av produktet fra c), oppnås det 0,162 g (83%) av (lj3,3a,5Z,7E,23E)-l,3-bis[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oksy]-25-[(trimetylsilyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16,23-pentaen, MS m/e 712 (M+) . e) Ved behandling av 0,159 g av produktet fra d) som i eksempel 11), oppnås det 0,077 g (84%) av 1,25-dihydroksy-16,23E-bisdehydrokolecalciferol, [a]V +46,5° (c 0,20, MeOH).
Eksempel 4
a) Som beskrevet i eksempel lk), med utgangspunkt i 0,225 g av [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,110 g av produktet fra eksempel 3c), oppnås det 0,150 g (81%) av (3/3,5Z,7E,23E) -3-[ [ (1,1-dimetyletyl) -dimetylsilyl]oksy]-25-[(trimetylsilyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19), 16, 23-pentaen, [ct]V <+>68,3° (c 0,18, CHCI3) . b) Ved behandling av 0,144 g av produktet fra a) som beskrevet i eksempel 11), oppnås det 0,076 g (78%) av 25-hydroksy-16,23E-bisdehydrokolecalciferol, [a]22 ~*"62,5° (c 0,20, MeOH).
Eksempel 5
a) Til en løsning av 6,25 g etyl 3-brompropionat i 28 ml THF ved -20°C, tilsettes 28,8 ml av 2,8M metylmagnesiumbromid
i eter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 170 min.. Etter tilsetning av 15 ml mettet vandig ammoniumklorid og av 42 ml av IN HCl, frasepareres den organiske fasen, og den vandige fasen ekstraheres med eter. De organiske ekstraktene vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med 30% etylacetat-heksan for å gi 2,57 g (45%) av 4-brom-2-metyl-2-butanol, MS m/e 151 (M^-CHa) .
b) Til en løsning av 2,56 g av 4-brom-2-metyl-2-butanol og 4,86 g imidazol i 15 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C tilsettes
6,48 g av klortrietylsilan. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 200 min.. Etter tilsetning av is fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med pentan. Den organiske fasen vaskes med vann og mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med pentan for å gi 4,02 g (93%) av (3-brom-l,1-dimetyl-propoksy) trietylsilan, MS m/e 265 (M+-CH3) .
c) Til en løsning av 0,930 g av [ 1 (R*) , 3aR* (3a/3, 4et, 7aa) ] - 3a, 4 , 5, 6, 7, 7a-heksahydro-4-hydroksy-/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-etanol-4-metyl-benzensulfonat og 1,10 g imidazol i 73 ml metylenklorid ved 0°C tilsettes 0,580 g klortrietylsilan. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter tilsetning av is fortynnes blandingen med vann og omrøres i 20 min.. Det organiske sjiktet ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, IN N2S0A, mettet vandig NaHC03 og mettet saltløsning. Etter tørking og inndamping renses residuet på silikagel med etylacetat-heksan (1:5) for å gi 1,22 g (100%) av [1 (R*) , 3aR*-(3a/3,4a,7aa) ]-3a,4,5,6,-7, 7a-heksahydro-4- [ (trietylsilyl) oksy] -/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-etanol-4-metylbenzensulfonat, [a]<2>D° +4 67l° (c 0,31, CHC13) . d) Til en løsning av 3,08 g (3-brom-l,1-dimetyl-propoksy)trietylsilan i 31 ml THF tilsettes 0,282 g magnesium. Blandingen oppvarmes ved 68°C i 3,5 timer. Deretter omrøres en blanding av 0,686 g kopper(I)jodid og den ovenfornevnte Grignard-løsningen ved 3°C i 30 min.. Til denne tilsettes en løsning av 1,02 g av produktet fra c), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 40 min.. Etter tilsetning av en blanding av is og vann, ekstraheres blandingen med eter. Den organiske fasen vaskes med IN H2S0A og mettet vandig NaHC03, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:15) for å gi 1,80 g av [1(R*) , 3aR*-(3aØ, 4a, 7aa) ]-3a, 4 , 5, 6, 7, 7a-heksahydro-1-[1,5-dimetyl-5-[(trietylsilyl)-oksy]heksyl]-4-[(trietylsilyl)oksy]-7a-metyl-3H-inden, MS m/e 479 (MVEt) . e) Til en løsning av 1,60 g av produktet fra d) i 5 ml THF tilsettes 2,00 ml av IM tetrabutylammoniumfluorid i THF.
Blandingen oppvarmes ved 68°C i 50 min.. Etter avkjøling til romtemperatur, fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med salt-løsning, tørkes og inndampes. Residuet renses på silikagel med etylacetat-heksan (1:1) for å gi 0,420 g (79%) av [1(R*) , 3aR*-(3aØ,4aa,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksy-a,a-e,7a-tetrametyl-lH-inden-l-pentanol, [a]V = +12,0° (c 0,25, CHCI3) .
f) Til en løsning av 0,210 g av produktet fra e) i 18 ml metylenklorid tilsettes 0,870 g pyridiniumdikromat og 44 mg
pyridinium p-toluensulfonat. Blandingen omrøres i 175 min.. Etter tilsetning av 50 ml eter, omrøres blandingen i 5 min. og filtreres. De faste stoffene vaskes med mettet vandig CuS0A, vann, halvmettet vandig NaHC03 og mettet saltløsning.
Den organiske fasen tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med 35% etylacetat-heksan for å gi 0,175 g (84%) av [ 1 (R*) , 3aR*-(3a/3, 7aa) ]-3 , 3a~5, 6, 7, 7a-heksahydro-l-(5-hydroksy-l,5-dimetylheksyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [a] V +28,2° (c 0,22, CHC13) .
g) Ved behandling av 0,168 g av produktet fra f) som beskrevet i eksempel lj) oppnås det 0,211 g (100%) av
[ 1 (R*) , 3aR*- (3a/3, 7aa) ] -3, 3a, 5, 6,7, 7a-heksahydro-l- (1,5-dimetyl-5-[(trimetylsilyl)oksy]heksyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [a]<2>D° <+>21,9° (c 0,27, CHC13) . h) Som beskrevet i eksempel lk), med utgangspunkt i 0,581 g av [3S-(1Z,3a,5/3) ]-[2-[3,5-bis[ [ (1,1-dimetyl)dimetylsilyl] oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,210 g av produktet fra g), oppnås det 0,358 g (83%) av (la, 3j3, 5Z, 7E) -1, 3-bis [ [ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl ] oksy ] - 25-[(trimetylsilyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen, MS m/e 714 (M+) .
i) Behandling av 0,350 g av produktet fra h) som beskrevet i eksempel 11), oppnås det 0,168 g (83%) av 1,25-dihydroksy-16-dehydrokolecalciferol, [a]<2>D° +40,0° (c 0,17, MeOH).
Eksempel 6
a) Som beskrevet i eksempel lk), med utgangspunkt i 0,383 g av [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,188 g av produktet fra eksempel 5g), oppnås det 0,245 g (78%) av (3a,5Z,7E)-3-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-25-[(tri-metylsilyl) oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen, [a]V +67,5° (c 0,20, CHCI3) . b) Behandling av 0,239 g av produktet fra a) som beskrevet i eksempel 11) gir 0,135 g (83%) av 25-hydroksy-16-dehydro-kolecalciferol, [a]2D3 +75,4° (c = 0,13, MeOH).
De følgende eksemplene A og B illustrerer sammen-setningen av bløte gelatinkapsler for oral administrasjon og av en krem for lokal anvendelse:

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling "av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen hvori R er hydrogen eller hydroksy og A er -C=C-, -CH=CH- med E-konfigurasjon eller -CH2-CH2-, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette en tilsvarende forbindelse med formel I som istedenfor de to eller tre hydroksygruppene inneholder to eller tre beskyttede hydroksygrupper med formelen hvori Rx og R3 er C^-alkyl og R2 er C^-alkyl, aryl eller aryl-C1.A-alkyl, med et middel som er i stand til å fjerne de beskyttende gruppene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av: 1,2 5-dihydroksy-16-dehydro-2 3-didehydrokolecalciferol, 1,25-dihydroksy-16,23E-bisdehydrokolecalciferol eller 1,25-dihydroksy-16-dehydrokolecalciferol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO890239A 1988-01-20 1989-01-19 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivater NO175429C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14593288A 1988-01-20 1988-01-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO890239D0 NO890239D0 (no) 1989-01-19
NO890239L NO890239L (no) 1989-07-21
NO175429B true NO175429B (no) 1994-07-04
NO175429C NO175429C (no) 1994-10-12

Family

ID=22515181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO890239A NO175429C (no) 1988-01-20 1989-01-19 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivater

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0325279B1 (no)
JP (1) JPH0764806B2 (no)
KR (1) KR960009119B1 (no)
AR (1) AR247551A1 (no)
AT (1) ATE74350T1 (no)
AU (1) AU622139B2 (no)
BG (1) BG60530B2 (no)
CA (1) CA1337529C (no)
DE (1) DE58901056D1 (no)
DK (1) DK169945B1 (no)
ES (1) ES2033467T3 (no)
FI (1) FI90764C (no)
GR (1) GR3004786T3 (no)
HU (1) HU201007B (no)
IE (1) IE60921B1 (no)
IL (1) IL88989A (no)
MC (1) MC1998A1 (no)
NO (1) NO175429C (no)
NZ (1) NZ227641A (no)
PH (1) PH25605A (no)
PT (1) PT89486B (no)
YU (1) YU47298B (no)
ZA (1) ZA8923B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804502A (en) * 1988-01-20 1989-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D compounds
DK0398217T3 (da) * 1989-05-18 1994-02-14 Hoffmann La Roche Dehydrocholecalciferolderivater
AU650751B2 (en) * 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
DE69304279T2 (de) * 1992-05-20 1997-02-20 Hoffmann La Roche Fluorierte Analoge Vitamins D3
CA2096105A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) Vitamin d3 fluorinated analogs
US5753638A (en) * 1992-10-07 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs
TW267161B (no) * 1992-11-20 1996-01-01 Hoffmann La Roche
US5401733A (en) * 1993-10-01 1995-03-28 Hoffmann-La Roche Inc. Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol
US5428029A (en) * 1993-11-24 1995-06-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 fluorinated analogs
TW403735B (en) * 1995-11-22 2000-09-01 Hoffmann La Roche 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol
AU708679B2 (en) * 1996-03-21 1999-08-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives
US5939408A (en) * 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
SG70009A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Vitamin d3 analogs
ES2196476T3 (es) * 1997-05-02 2003-12-16 Duphar Int Res Un metodo de preparar compuestos de 16-deshidro-vitamina d.
US6331642B1 (en) * 1999-07-12 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US9221753B2 (en) * 2004-02-03 2015-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the synthesis of vitamin D compounds and intermediates for the synthesis of the compounds
EP1883626B1 (en) * 2005-04-25 2017-10-11 OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3
JP2009508813A (ja) * 2005-08-18 2009-03-05 ビオクセル エッセ ピ ア １α−フルオロー２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロールの合成

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7803154A (nl) * 1977-03-24 1978-09-26 Wisconsin Alumni Res Found Vitamine d-antagonisten, werkwijze voor de be- reiding daarvan, en preparaten die ze bevatten.
NL7903929A (nl) * 1978-05-19 1979-11-21 Wisconsin Alumni Res Found Verbindingen met anti-vitamine d activiteit, farmaceutisch preparaat, dat een dergelijke verbinding bevat, alsmede werkwijze voor de toepassing van dergelijke verbindingen.
US4360471A (en) * 1981-12-11 1982-11-23 Wisconsin Alumni Research Foundation 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3
US4508651A (en) * 1983-03-21 1985-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol
US4505906A (en) * 1984-01-30 1985-03-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 isomers
US4612308A (en) * 1984-11-29 1986-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers
US4898855A (en) * 1987-09-14 1990-02-06 Hoffman-La Roche Inc. Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol
US4804502A (en) * 1988-01-20 1989-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D compounds
DK0398217T3 (da) * 1989-05-18 1994-02-14 Hoffmann La Roche Dehydrocholecalciferolderivater

Also Published As

Publication number Publication date
DK169945B1 (da) 1995-04-10
AR247551A1 (es) 1995-01-31
BG60530B2 (bg) 1995-07-28
GR3004786T3 (no) 1993-04-28
JPH0764806B2 (ja) 1995-07-12
MC1998A1 (fr) 1990-01-26
KR960009119B1 (en) 1996-07-13
PT89486A (pt) 1989-10-04
YU47298B (sh) 1995-01-31
DE58901056D1 (de) 1992-05-07
FI90764C (fi) 1994-03-25
NO890239D0 (no) 1989-01-19
NO890239L (no) 1989-07-21
KR890011838A (ko) 1989-08-22
EP0325279B1 (de) 1992-04-01
CA1337529C (en) 1995-11-07
YU11789A (en) 1991-04-30
ES2033467T3 (es) 1993-03-16
ZA8923B (en) 1989-09-27
PH25605A (en) 1991-08-08
FI890283A0 (fi) 1989-01-19
IL88989A (en) 1993-08-18
IE890157L (en) 1989-07-20
JPH029861A (ja) 1990-01-12
ATE74350T1 (de) 1992-04-15
HU201007B (en) 1990-09-28
IL88989A0 (en) 1989-08-15
AU2864489A (en) 1989-07-20
EP0325279A1 (de) 1989-07-26
FI890283A (fi) 1989-07-21
NO175429C (no) 1994-10-12
IE60921B1 (en) 1994-09-07
DK19789D0 (da) 1989-01-17
DK19789A (da) 1989-07-21
HUT49317A (en) 1989-09-28
NZ227641A (en) 1991-06-25
AU622139B2 (en) 1992-04-02
FI90764B (fi) 1993-12-15
PT89486B (pt) 1993-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175429B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivater
US5087619A (en) Vitamin D3 analogs
US5145846A (en) Vitamin D3 analogs
EP0654467B1 (en) Vitamin D3 analogs
NO174547B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dideh ydrovitamin-d3/n -derivater
EP0667856B1 (en) Novel vitamin d analogues
CZ284926B6 (cs) Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv
JP2670005B2 (ja) ビタミンｄ３フツ素化同族体
JP3803579B2 (ja) ビタミンｄ３アナログ
NO162906B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av delta22- ellerdelta23- 26,26,26,27,27,27- heksafluor-1alfa,25-dihydroksycholecalciferol.
US6300352B1 (en) Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU669222B2 (en) Vitamin D3 analogs
EP0671387A1 (en) Fluorinated vitamin D3 derivative
NO855119L (no) Cholecalciferolderivater.
JPH107651A (ja) １，２５−ジヒドロキシ−１６，２２，２３−トリスデヒドロ−コレカルシフェロール誘導体
SI8910117A (sl) Derivati 16-dehidro-vitamina D3
EP0874813A1 (en) 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols