FI90764C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 25-hydroksi-vitamiinin D-johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 25-hydroksi-vitamiinin D-johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90764C FI90764C FI890283A FI890283A FI90764C FI 90764 C FI90764 C FI 90764C FI 890283 A FI890283 A FI 890283A FI 890283 A FI890283 A FI 890283A FI 90764 C FI90764 C FI 90764C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- solution
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical class C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002037 soft tissue calcification Effects 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylbutan-2-yl)oxy-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)CCBr CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCBr RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- BUMOZUZOLBFFRP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-6-methylhept-4-en-2-yl)-7a-methyl-1,3a,4,5,6,7-hexahydroinden-4-ol Chemical compound OC1CCCC2(C)C(C(CC=CC(C)(C)O)C)C=CC21 BUMOZUZOLBFFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYRCRUUHHFBLNZ-UHFFFAOYSA-N CC1C(=C(C2=CC=CC=C12)CCC=O)C Chemical compound CC1C(=C(C2=CC=CC=C12)CCC=O)C RYRCRUUHHFBLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i 90764
MenetelmS terapeuttisesti kåyttdkelpoisten 25-hydroksi-vitamiinin D-johdannaisten valmistamiseksi
KeksintO koskee menetelmaa kaavan I mukaisten yh-5 disteiden valmistamiseksi fv-
I I
15 jossa R on vety tai hydroksi ja A on -C=C-, -CH=CH-, jolla on E-konfiguraatio tai -CH2-CH2-. NåmS yhdisteet ovat kayt-tOkelpoisia hyperproliferatiivisten ihotautien kuten pso-riasiksen hoidossa, ja neoplastisten sairauksien kuten 20 leukemian hoidossa.
Esimerkkeja sellaisista C^-alkyyliryhmista, joi-hin on viitattu jaijempana, ovat metyyli, etyyli, propyy-li, isopropyyli, butyyli ja t-butyyli. Esimerkkeja aryyli-C1.4-alkyyliryhmista ovat bentsyyli, fenyylietyyli ja fe-25 nyylipropyyli. Esimerkkeja aryyliryhmista ovat fenyyli ja p-tolyyli. Halogeeni merkitsee bromia, klooria, fluoria tai jodia.
Taman keksinnOn mukaisia, kaavan I mukaisia yhdis-teita ovat seuraavassa mååritellyt yhdisteet A - F: 30 A: 1,25-dihydroksi-16-dehydrokolekalsiferoli; B: 25-hydroksi-16-dehydrokolekalsiferoli; C: 1,25-dihydroksi-16,23E-bisdehydrokolekalsi- feroli; D; 25-hydroksi-16,23E-bisdehydrokolekalsiferoli; 2 E: 1,25-dihydroksi-16-dehydro-23-didehydrokolekal-siferoli; ja F: 25-hydroksi-16-dehydro-23-didehydrokolekalsi- feroli; 5 joista 1,25-dihydroksyloidut yhdisteet A, C ja E ovat edullisia.
Keksinndn mukaiselle menetelmalle on tunnusomaista, ettå vastaava kaavan I mukainen yhdiste, joka sisSltSå kahden tai kolmen hydroksiryhmSn sijasta kaksi tai kolme 10 suojattua hydroksiryhmåS, joilla on kaava —OSi ( Ri, R2 f R3) jossa Rx ja R3 merkitsevåt C^-alkyyliå ja R2 on C^alkyyli, aryyli tai aryyli-C1.4-alkyyli, saatetaan reagoimaan aineen kanssa, joka pystyy poistamaan suojaavat ryhmat.
Kaavio 1 90764 3 5 Γ ΤΛ 1 cs·—
0 II
10 ///////^NS'NN\v Φ'Ή- ctT^L.
./. / - I II"· R' ^2“Si-0»-X^/v ^ I i \ I 0-Si—s2 ^i~Si-o«··
RJ I I
iv4 Ri *J
20
CiTV* r+Tv- y y
25 UT rV
ho··· r CH HO-'k^ k b 30 jossa A on edelia maaritelty ja ja merkitsevåt toi-sistaan riippumatta Cj ^-alkyyliS ja R2 on muista riippu-matta C^_^-alkyyli, aryyli tai aryyli-C^^-alkyyli.
4
Kaavio 2 Λ __
HC
V
ίιΛ i CH
--- HO
11 Η V! I
0 VI
20
1 jT p OH
^H~~ flj 25 J vm lib ,r-f,·-., Φ " 0 II a jossa , ja Rg ovat edella mååritellyt.
35 ii
Kaavio 3 90764 5 CTs rrs : s ,. IXP r°s—t! i y h S,
IX
10 Γ'Γ^Υ'’ :ζ£> V'
Rj-H
1 XI
Rj 15 ηΪ^ 20 25
G
,. ςέΤ^τ' T"c a jossa R^, I?2 ja R^ ovat edellå mååritellyt, X .on kloori, bromi tai jodi ja .Ts on tosyyli.
6
Kaavan II mukaiset vålituotteet, joihin kuuluvat kaavojen Ila, lib ja Ile mukaiset vålituotteet, ovat uusia ja osa tåtå keksintoa.
Kaaviossa 1 kaavan II mukainen yhdiste muutetaan 5 kaavan IVa tai IVb mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla vas-taavan yhdisteen kanssa, jolla on kaava |j^pOPh2
10 Γ kX
r3 jossa Ph on fenyyli; R^ on H tai -OSifR^, R£, Rg) ja 15 R2 ja Rg ovat edelia maaritellyt.
Reaktio toteutetaan -60 - 90°C:ssa, edullisesti -75°C:ssa, polaarisessa aproottisessa orgaanisessa liuot-timessa, esim. kuivassa eetterisså tai edullisesti kuivas-sa tetrahydrofuraanissa (THF), kun låsnå on vahva emås, 20 kuten alkyylilitium, esim. butyylilitium.
Kaavan IVa tai IVb mukaisen yhdisteen suojaryhmåt poistetaan reaktiolla fluorisuolan kanssa, esim. tetra-butyyliammoniumfluoridin kanssa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. eetterisså tai edullisesti THF:ssa, 25 jolloin saadaan vastaavan kaavan la tai lb mukainen yhdiste.
Kaaviossa 2 kaavan V mukainen yhdiste hapetetaan kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi kåsittelemållå sitå ha-pettimella, esim. 2,2'-bipyridiniumkloorikromaatilla tai 30 edullisesti pyridiniumkloorikromaatilla aproottisessa orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa.
Kaavan VI mukainen yhdiste muutetaan kaavan lib mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla esim. (trialkyylisilyy-li )imidatsolin kuten (trimetyylisilyyli )imidatsolin kanssa
II
90764 7 aproottisessa orgaanisessa liuottimessa kuten THF:ssa tai edullisesti metyleenikloridissa.
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan myOs osittain hydrata kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla pel-5 kistimen kanssa, esim. litiumalumiinihydridin kanssa, edullisesti alkalimetallialkoksidin, esim. natriummetok-sidin ISsna ollessa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa esim. eetterissS tai edullisesti THF:ssa palautusjååh-dytyslSmpdtilassa (noin 68°C THF:11a) noin 10 - 20 tunnin 10 aikana.
Saatu kaavan VII mukainen yhdiste hapetetaan kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi kasittelemaiia sita hapetti-mella kuten edelia on kuvattu kaavan V mukaisen yhdisteen hapetuksessa kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi.
15 Kaavan VIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan Ila mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla (trialkyylisilyyli )imid-atsolin kanssa kuten edelia on kuvattu kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttamisessa kaavan lib mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaaviossa 3 kaavan X mukainen yhdiste saatetaan 20 reagoimaan eetterissS, edullisesti THF:ssa palautusjSSh-dytysl&npdtilassa magnesiumin kanssa. saatua Grignard-liuosta kSsitellSSn kupari(I)jodidilla ja sen jSlkeen lisStå&n kaavan IX mukaista yhdistetta.
Saatu kaavan XI mukainen yhdiste saatetaan reagoi-25 maan fluoridisuolan kanssa, esim. tetrabutyyliammonium-fluoridin kanssa eetterissa tai edullisesti THFrssa.
Saatu kaavan XII mukainen yhdiste voidaan hapettaa kuten edelia on kuvattu kaavan V mukaisen yhdisteen hapetuksessa kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi.
30 Saatu kaavan XIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan lie mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla (trialkyylisilyyli )imidatsolin kanssa kuten edelia on kuvattu kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttamisessa kaavan lib mukaiseksi yhdisteeksi.
8
Valmistettaessa kaavan IX mukainen yhdiste, jolla on kaava
CH
L JL/ xrv
T H
HO
(Tetrahedron 40, 1984, 2283) voidaan saattaa reagoimaan 10 tosyloivan aineen kuten p-tolueenisulfonyylihalogenidin, esim. -klorldln, kanssa orgaanisessa emåksesså, esim. kol-lidiinissa tai edullisesti pyridiinissS. Saatu yhdiste, jolla on kaava 15 V^OTs xv
T H
HO
20 muutetaan sen jSlkeen kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla trialkyylisilyylikloridin kanssa, esim. tri-metyylisilyylikloridin kanssa imidatsolin lfisnM ollessa ja aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. THFtssa tai metyleenikloridissa.
25 Valmistettaessa kaavan X mukainen yhdiste, jolla on kaava
x-ch2ch2coch3 XVI
voidaan muuttaa yhdisteeksi, jolla on kaava
x-ch2ch2c(ch3)2-oh XVII
30 jossa X on edellå mååritelty, saattamalla se reagoimaan metyyli-Grignard-reagenssin kanssa kuten metyylimagnesium-bromidin kanssa eetterissa. Kaavan XVII mukainen yhdiste muutetaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan trialkyylisilyylikloridin kanssa kuten edellS
ii 90764 9 on kuvattu kaavan XV mukaisen yhdisteen muuttamisessa kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi.
Valmistettaessa kaavan V mukainen yhdiste edelia esitetty kaavan XV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 5 syanidia muodostavan aineen kanssa, esim. natriumsyanidin kanssa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. di-metyylisulfoksidissa (DMSOrssa) lSmpdtilavSlilia 80 -100°C 1-5 tuntia, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
10 V^CN
XVIII
HO H
15 T&ma muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaava £
CHO
XIX
20 T H
HO
saattamalla se reagoimaan pelkistimen kanssa, esim. di-isobutyylialumiinihydridin kanssa, ja sen jaikeen hydroly-soimalla esim. mineraalihapolla kuten vetykloridihapolla.
25 Pelkistys toteutetaan aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa noin -10 - +10eC:ssa 20 - 90 minuutin aikana. Kaavan XIX mukainen yhdiste muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaava
, H
30 i
Br xx
HO H
10 saattamalla se reagoimaan seoksen kanssa, jossa on tri-fenyylifosfiinia, hiilitetrabromidia ja sinkkipblya, ap-roottlsessa orgaanlsessa liuottimessa, esim. metyleenik-loridissa, noin 1-30 tunnin ajan.
5 Kaavan XX mukainen yhdlste muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaava 10 C5 h xxi HO ” saattamalla se reagoimaan vahvan emåksen kanssa, esim. butyylilitiumin kanssa polaarisessa aproottisessa liuot-15 timessa, esim. THF:ssa noin -80 - -70eC:ssa noin 1-3 tunnin ajan. Kaavan XXI mukainen yhdiste muutetaan yhdis-teeksi, jolla on kaava * 20
--- XXII
Me3SiO
25 saattamalla se reagoimaan (trimetyylisilyyli)imidatsolin kanssa aproottisessa orgaanlsessa liuottimessa, esim. THF:ssa tai metyleenikloridissa. TfimS yhdiste muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaava
30 VX
ICH XXIII
Me3SiO
35 90764 11 saattamalla se reagolmaan vahvan emaksen kanssa, esim. butyylllltlumin kanssa ja sen jaikeen asetonln kanssa. Reaktlo toteutetaan aproottlsessa orgaanisessa liuottimes-sa, esim. THFissa noin -80 - -60®C:ssa. Kaavan XXIII mu-5 kalsesta yhdisteesta polstetaan suojaryhma saattamalal se reagolmaan fluorisuolan kanssa, esim. tetrabutyyliammo-niumfluoridin kanssa orgaanisessa liuottimessa, esim. eet-terissS tai THF:ssa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste (kaavio 2).
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet stimuloivat ihmisen keratinosyyttien erikoistumista ja vahentavat niiden ja-kaantumista. Siten ne ovat kayttOkelpoisia hyperprolife-ratiivisten ihosairauksien kuten psoriasiksen, perussolu-karsinoomien,sarveistushairididen ja sarveiskalvon tuleh-15 duksen hoitoon kaytettavina aineina. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myOs kayttOkelpoisia neoplastisten sairauk-sien kuten leukemian hoitoon kaytettavina aineina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus hyper-proliferatiivisten ihosairauksien hoitoon kaytettavina 20 aineina voidaan osoittaa esim. alalla tunnetuilla koerne-nettelyilia, jollaisia on kuvattu julkaisussa The Society for Investigative Darmatology 1986, 709 - 714. Edelia esitettyjen yhdisteiden A - F vaikutukset viljeltyjen ihmisen keratinosyyttien morfologiseen erikoistumiseen ver-25 rattuna 1,25-dihydroksikolekalsiferolin (yhdisteen X) vai-kutukseen on ilmaistu jaijempana taulukoissa 1-4 vijel-massa olevien ihmisen keratinosyyttien lukumaarana 4 (x 10 ). Yhdiste, joka aiheuttaa perussolujen erikoistumista suomumaisiksi soluiksi ja kuorisoluiksi (envelope 30 cells) on kayttOkelpoinen ihosairauksien hoitoon kaytet-tavdna aineena, joille sairauksille ovat tunnusomaisia sarveistushairiOt, kuten psoriasiksen hoitoon.
Taulukko 1 12 5 Yhdiste Annos Solujen lukumåårå (x io4) ·' (M) suomu- yhteen- perus- maisia kuori-så so— solu- solu- solu- lu3a la ja ja 10 Vertailu- 13315 Ϊ1814 15il 18±2 koe X ΙΟ"10 12214 103 ±2 19 + 2 23±1 10-8 112±6 8912 23l4 3013 10-6 9517 6416 31±1 3412 A 10-10 13218 11517 17il 2712
Iq-S 128110 1061B 2212 3312 10-6 10117 7115 30+2 3912 15 B ΙΟ"10 13316 115+5 18±1 2511 10-8 13114 10912 22l2 2912 10-6 10414 7413 30il 33tl 20
Taulukko 2
Yhdiste Annos Solujen lukumåårå (xlO4): 25 (M) suomu- yhteen- perus- maisia kuori-så so— solu- solu- solu- luja ja ja ja
Vertailu- r 123i7 105 + 6 1BH 74t7 koe 30 X ΙΟ”10 11619 9518 21ll 9114 U 10-8 lOlllO 7518 2612 122H1 ΙΟ-6 8315 5714 26±1 146ll6 C 10-10 11714 9212 25±2 103t6 10-8 10813 8012 28tl 128l3 ΙΟ"6 8017 5416 26±1 153tl D 10-1° 11317 9316 20±1 104H0 ΙΟ"8 11117 8613 25±2 12815 35 ΙΟ”6 9413 6811 26t2 14417
Taulukko 3 90764 13 4 5 Yhdiste Annos Solujen lukumåårå (x 10 ): (M) suomu- yhteen- perus- maisia kuori-så so- solu- solu- solu- luja ja ja ja 10 _______
Vertailu- 108*10 93±ø 15±2 88±8 koe X 10-10 106±7 86*6 18±1 100±9 10-8 84*8 61±5 2 3 ±3 122±8 10-6 73 ±7 51±5 22 ±2 142*11 E ΙΟ-10 86*4 63*2 23*2 114*5 ΙΟ"8 82*3 53*2 29*1 141*5 15 10-6 78*3 41*1 27*2 147*4 F 10“10 103*5 81*3 22*2 103*4 ΙΟ"8 97*3 67*2 29*1 121*6 ΙΟ"6 84*4 55*2 29*1 137*7 20
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus hyper-proliferatilvisten ihosairauksien hoitoon kåytettåvinå aineina voidaan osoittaa myds måarittamaiia kasvaneiden ihmlsen keratinosyyttien lukumåårå ja muodostuneiden kuo-25 risolujen lukumåårå sekå viljelmisså kasvaneiden suomu-maisten karsinoomasolulinjojen (SCC-115) lukumåårå mainit-tujen yhdisteiden låsnå ollessa. Tulokset on annettu tau-lukoissa 4 ja 5: 14
Taulukko 4 5
Keratinosyyt- Kuorisolu-
Hoito Annos tien luku- jen luku- (M) maara maara (XlO4) (XlO2) 10
Vertai- 189,49122,3 858,28+185.70 lukoe (0,1 % etanoli)
Yhdis- 10'12 187,3 6ll5, 3 3 1136,63+ 383 T66 te E 10"10 175,34110,19 1444,871 312.47 15 7 7 r / 10"8 145,79115,66 2113,6211049,33 lo-6 41,951 7,53 1916,831 887,66
Vertai- 148.73tl6.23 2193.7+ 921.9 lukoe 20 (0,1% etanoli)
Yhdis- 10~12 114,91110,95 1662;2± 420,1 te A 10~10 130,37+24,32 3973,81 126,99 10~8 120,67116,87 7235,21 55,5 10~6 109,22115,87 8323.51 157,6 25 ’ f ' 11
Taulukko 5 90764 15
Hoito Annos Solulinjojen (SCC-15) 5
CM) lukumaårS
(XlO-5)
Sokeakoe 7,3511,75 10 -12
Yhdiste E 10 6*9811,68 -10 10 5,8911,58 10-8 5.7611.53 -6 ' 10 0,4010,98 15 -6
Yhdiste A 10 0,4910,13 20
Edelia olevat tulokset osoittavat, etta kaavan I mukaiset yhdisteet aiheuttavat ihosolujen erikoistumista ja ovat siten kSytt5kelpoisia hyperproliferatiivisten iho-sairauksien kuten psoriasiksen hoidossa.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuuden ha- vainnollistamiseksi neoplastisten sairauksien hoitoon kåy-tettSvinå aineina tutkittiin yhdisteiden A - F ja ihmisen promyelosyyttisten HL-60 kasvainsolujen solujen jakaantu-mista estSvat (AP) ja erikoistumista aiheuttavat (DI) vai- 30 kutukset. Taulukossa 6 on annettu yhdisteen AP-vaikutus solujen lukumaaran pienenemisprosentteina ja ID5g-pitoi-suutena, joka pienensi solujen lukumaaraa 50 %:lla. DI-vaikutus on ilmaistu prosentteina erikoistuneita soluja ja yhdisteiden ED^Q-pitoisuutena, joka aiheutti 50 %:lle 35 soluista erikoistumista.
16
Taulukko 6
Solujen lu- Erikois- 5 kumaarMn pie- tuneita
Pitoisuus neneminen ID50 soluja ED50 (xlO 8M) (%) (x10“8M) (%) (x10-8M)
Yhdiste X
10 0;01 6 3 0,1 5 11 1 16 2 19 2 10 66 68 15 100 84 98
Yhdiste A
0,01 10 3 20 °r1 33 16 1 84 0,2 92 0,2 10 85 97 100 85 98
2g Yhdiste B
0fl 10 5 18 4 10 14 35 6 32 30 100 82 93 1000 95 95 90764 17
Yhdiste C
, β 3 0.01 18 5 ο,1 20 19 / 81 Ο-3 92 °!3 97 10 85 ec 99 100 86
10 Yhdiste D
0,1 12 1 7 2 1 12 10 17 150 I 17 200 15 100 46 31 I or 97 95 ·- 20 , 9 0.01 6 Γ 50 0.1 59 ' I Ο 07 96 0,1 1 80 υ,υ/ 7 98 10 I 81
25 „ I
Yhdiste F
4 0.1 13 7 12 1 .10 8 70 31 70 ,. 10 8 55 30 1°0 58 91 1000 I 95 Nåmå tiedot osoittavat, ettå kaikki kyseesså olevat yhdisteet hillitsevfit ihmisen promyelosyyttisten solujen 35 jakaantumista in vitro, eivåtkå ne ole kuitenkaan soluille 18 myrkyllisiS. Lisaksi solut erikoistuvat kehittyneemmiksi fenotyypeiksi samoilla annoksilla, jotka ehkaisevat solu-jakaantumista. Naista tuloksista voidaan nShdS, etta jo-kainen tutkittu yhdiste on kSyttdkelpoinen neoplastisten 5 salrauksien kuten leukemian hoidossa kåytettåv&na alneena. Pehmean kudoksen kalkkeutumlsmalli Taman testin tarkoituksena oli maarittaa keksinnOn mukaisten yhdisteiden vaikutus pehmean kudoksen kalkkeutu-miseen. Rottia leimattiin antaamlla niille kokeen ensim-10 maisena paivana ihon alle 40 pCi 45Ca. Yhdisteita annettiin joko ihon alle tai paikallisesti neljana perakkaisena paivana. Rotat tapettiin hiilidioksidilla 24 tuntia viimeisen injektion jaikeen. Sydamet ja munuaiset poistettiin ja ne laitettiin lasisiin tuikeastioihin ja annettiin digeroida 15 24 tuntia 2,0 ml:ssa typpihappoa. Maaratilavuus (0,2 ml) digerointiliuoksesta lisattiin 9,8 ml:aan Aquasolia ja laskettiin tuikelaskimessa.
Kalkkeutumissuhde on laskettu kyseessa oleville yhdisteille ja maaritetty seuraavasti.
20 1,25 (OH)2D3 cpm - kontrol li cpm
Kalkkeutumissuhde = -
Yhdiste cpm - kontrolli cpm
Saadut kalkkeutumissuhteet useille vitamiini D-ana-25 logeille ovat:
Yhdiste Ihonalaisesti Paikallisesti 1.25 (OH)2D3 XI 1 1.25 (ΟΗ)2-16Δϋ3 A 486 30 25 (OH)-16AD3 B 5 1.25 (OH)2-16A-23-yyniD3 E 47 <1 25 (OH)-16A-23-yyniD3 F >1400 >34 25 (OH)-l6A-23-eeniD3 D >1400 >34 35 Ylia olevien tulokset osoittavat etta keksinnOn mukaiset yhdisteet aiheuttavat vahemman pehmean kudoksen
II
90764 19 kalkkeutumista kuin yhdiste X. Pehmean kudoksen kalkkeutu-minen on ei-toivottu sivuvaikutus yhdisteelia, joka kayte-taan hyperproliferatiivisten ihosalrauksien ja neoplastis-ten salraukslen holdossa.
5 Kaavan I mukalsla yhdisteita voidaan antaa oraali- sestl neoplastisten salraukslen holdossa tai hyperproliferatiivisten ihosairauksien hoidossa lamminverisille eiaimille, jotka tarvitsevat tdllaista hoitoa, esim. ai-kuiselle ihmiselle 0,1 - 10 pg:n annoksina påivSsså.
10 Hyperproliferatiivisten ihosairauksien hoidossa kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan antaa myOs paikalli-sestl lamminverisille eiaimille, jotka tarvitsevat tai-laista hoitoa, annostuksella 1-1 000 pg/g paikallisesti kaytettSvSa formulaatiota paivassa.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden oraalisiin annostus- muotoihin voivat kuulua esim. kapselit tai tabletit, jois-sa on farmaseuttisesti hyvaksyttavia katajia. Esimerkkeja sellaisista kantaja-aineista, joita voidaan kayttaa kapse-leissa, ovat sideaineet kuten traganttikumi tai gelatii-20 ni, tSyteaineet kuten dikalsiumfosfaatti, hajottavat ai-neet kuten maissitarkkelys, luistoa lisaavat aineet kuten magnesiumstearaatti, makeutusaineet kuten sakkaroosi ja aromiaineet kuten piparminttu. Tabletit voidaan paailystaa sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai elik-25 siiri voi sisaitaa makeutusainetta, metyyli- ja propyyli-parabeeneja sailOntaaineina, variainetta ja aromiainetta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden paikalliset annos-tusmuodot kasittavat salvat ja voiteet, joihin kuuluvat formulaatiot, joissa on ttljyinen, adsorboiva, veteen liu-30 keneva tai emulsiotyyppinen pohja, kuten lanoliini ja po-lyetyleeniglykolit. Paikalliset annostusmuodot kasittavat myOs geelit, liuokset, jauheet ja aerosolit. Paikallisia koostumuksia voidaan myiis kayttaa ihon tai limakalvojen 20 tulehdusten hoidossa, esim. suun tai paksusuolen limakal-vojen tulehdusten hoidossa.
Liuokset eli nestemåiset valmisteet, jotka vaihte-levat yksinkertaisista liuoksista vesipitoisiin hydroalko-5 holivalmisteisiin, jotka sisaitavat hienojakoisia ainek-sia, voivat sisaltaa suspendoivia tai dispergoivia aineita kuten selluloosan johdannaisia, esim. etyyli- tai metyyli-selluloosaa, gelatiinia tai kumeja, jotka sisaitavat ak-tiivisen ainesosan vedesta, alkoholista tai glyseriinista 10 valmistetussa vaiiaineessa. Geelit ovat puolijahmeita val-misteita, jotka on tehty hyytelfiimaiia liuosta tai suspen-siota, jossa on aktiivista ainesosaa kantajavMliaineessa. vaiiaineet, jotka voivat sisaitaa vetta tai olla vedettO-mia, hyytelOidaan kayttaen hyytelOivaa ainetta, esim. 15 karboksipolymetyleenia, ja neutraloidaan sopivaksi geeli-maiseksi koostumukseksi kayttaen emaksia, esim. natrium-hydroksidia tai amiineja kuten polyetyleenikookosamiinia.
Esimerkki 1 a) Seosta, jossa on 3,24 g [l(R*),3aR*~ 20 ( 3ap,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi^,7a- dimetyyli-3H-indeeni-l-etanolia, 30 ml pyridiinia ja 3,51 g p-tolueenisulfonyylikloridia, sekoitetaan 0°C:ssa 18 h. Kun seokseen on lisatty jaata ja se on laimennettu vedellå, sitå uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen 25 faasi pestaan IN I^SO^rlla, kyliaiselia NAHCO^illa, sen jaikeen kuivataan ja haihdutetaan. jaannds kromatografoi-daan silikageelilia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:1:5), jolloin saadaan 4,61 g (82 %) [1(R* ), 3aR*-(3ap, 4a, 7aa) ] -3a, 4,5, 6,7,7a-heksahydro-4-hydr-30 oksi-β, 7a-dimetyyli-3H-indeeni-l-etanoli-4-metyylibentsee-nisulfonaattia, [a]^ +31,9° (c 0,53, CHCl^)· b) Liuokseen, jossa on 4,61 g kohdan a) tuotetta 22 ml:ssa DMS0:a, lisataan 1,10 g natriumsyanidia ja seosta kuumennetaan 90eC:ssa 2 tuntia. Kun seos on jaahdytetty 35 huoneen lampdtilaan, seosta pumpataan liuottimen poista-
II
90764 21 miseksi ja laimennetaan sen jaikeen vedellå. Seosta uute-taan eetterilia. Orgaaninen faasi pestaan kyliaiselia suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. jaannOs kroma-tografioldaan silikageelilia eluoiden metyleenikloridin, 5 heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (86:7:7), jolloin saadaan 2,52 g (91 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa)]- 3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi~3,7a-dimetyyli-3H-in-deeni-l-propaaninitriilia, [a]^p +29,2° (c 0,65, CHCl^).
c) Seokseen, jossa on 6,85 ml di-isobutyylialumii-10 nlhydrldia heksaanlssa ja 5,2 ml metyeenikloridia -6*C:ssa, lisataan 0,430 g kohdan b) tuotetta liuotettuna 10 ml:aan metyleenikloridia. Seosta sekoltetaan -6°C:ssa 55 minuuttia. Kun seokseen on lisåtty kyliaista ammonium-kloridia, se hydrolysoidaan 3N HCl:n ja eetterin seoksella 15 (2:1). Vesipitoista kerrosta uutetaan eetterilia. Orgaani- set kerrokset pestaan kyliaiselia suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jaannds kromatografoidaan silikageelilia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:2), jolloin saadaan 260 mg (60 %) [l(R*),3aR*- 20 ( 3ββ,4α,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi-p,7a- 22 dimetyyli-3H-indeeni-l-propanaalia, [a] Q +43,1°(c 0,32, CHClg).
d) Seosta, jossa on 1,77 g trifenyylifosfiinia, 2,23 g hiilitetrabromidia, 441 mg sinkkipdlya ja 23 ml 25 metyleenikloridia, sekoitetaan 25°C:ssa 31 h. Tahan seokseen lisataan liuos, jossa on 0,430 g kohdan c) tuotetta 38 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta sekoitetaan 18 tun-tia. Seos laimennetaan pentaani811a ja liukenematon aine suodatetaan. Liukenematon fraktio liuotetaan metyleeni-30 kloridiin ja liuos laimennetaan jalleen pentaanilla. Suo-dattamisen jalkeen yhdistetyt suodokset haihdutetaan. jaannds puhdistetaan kayttden silikageelia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:4), jolloin saadaan 0,490 g (67 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa))-l-(4,4-dibromi-35 22 l-metyyli-3-butenyyli)-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyy-li-3H-inden-4-olia, [a]22 +14,4° (c 0,55, CHC13).
e) Liuokseen, jossa on 0,680 g kohdan d) tuotetta 31 ml:ssa THF:a -75eC:ssa, lisataan tipoittain 3,77 ml 5 1,6M butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitetaan -75eC:ssa 1 tunti ja 25°C:ssa 1 h. Kun seokseen on lisåtty kyliaista suolaliuosta, se laimennetaan kyllåiselia NaHCO^in vesiliuoksella ja sita uutetaan eetterilia. Or-gaaninen faasi pestaan kyliaiselia suolaliuoksella, kuiva-10 taan ja haihdutetaan. jaannOs kromatografoidaan silikagee-lilia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:4), jolloin saadaan 0,350 g (89 %) [l(R*),3aR*- (3ap,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyyli-l-(1- 22 metyyli-3-butynyyli)-3H-inden-4-olia, [a] D +30,7° ] 15 (c 0,42, CHC13).
f) Liuokseen, jossa on 1,29 g kohdan e) tuotetta 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisataan 3,59 g l-(trimetyy-lisilyyli)imidatsolia. Seosta sekoitetaan 25’C:ssa 3 tun-tia. Kun seokseen on lisatty 40 ml vetta ja sita on sekoi- 20 tettu 20 minuuttia, sita uutetaan etyyliasetaatilla. Or-gaaninen faasi pestaan vedelia ja kyliaiselia suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. jaannOs puhdistetaan silikageelilia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:15), jolloin saadaan 1,70 g (99 %) [l(R*),3aR*-25 (3a£, 4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyyli-l-(1- metyyli-3-butynyyli )-4- [ (trimetyylisilyyli )oksi] -3H-indee-nia, [a]2° +39,7° (c 0,30, CHC13).
g) Liuokseen, jossa on 1,70 g kohdan f) tuotetta 48 ml:ssa THF:a -75°C:ssa, lisataan tipoittain 6,01 ml 30 1,6M butyylilitiumin heksaaniliuosta. Kun seosta on sekoi- tettu 40 minuuttia, siihen lisataan 3,05 ml asetonia ja sita sekoitetana -75°C:ssa 20 minuuttia ja 25°C:ssa 75 minuuttia. Lisataan 40 ml 2M KHC03:n ja 1M kaliumnatrium-tartraatin seosta (1:1), ja sen jaikeen seosta sekoitetaan 35 20 minuuttia ja sitten uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaa-
II
90764 23 ninen faasi pestaan kyliaiselia suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. jaannds kromatografoidaan silikageelilia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:5), jolloin saadaan 1,62 g (89 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa)]~ 5 6-( 3a, 4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyyli-4-[ (trimetyylisi- lyyli)oksi]-3H-inden-l-yyli)-2-metyyli-3-heptyn-l-olia, [a]2° +39,7° (c 0,30, CHClg).
h) Liuokseen, jossa on 1,62 g kohdan g) tuotetta 53 ml:ssa THF:a, lisataan 15,5 ml 1M tetrabutyyliammonium-10 fluoridin THF-liuosta. Seosta sekoltetaan 50 minuuttia.
Kun seos on laimennettu puollkyliaiselia NaHC0^:lla, sita haihdutetaan, nlln etta suurin osa lluottlmesta polstuu ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestaan puolikyliaiselia suolaliuoksella, kuivataan ja haihdute-15 taan. Jaannbs kromatografoidaan silikageelilia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:1), jolloin saadaan 1,17 g (82 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa)]- 3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyyli-5-hydroksi-3-heksynyyli)-7a-metyyli-3H-inden-4-olia, sp. 105 - 107*C.
20 i) Liuokseen, jossa on 0,720 g kohdan h) tuotetta 44 ml:ssa metyleenikloridia, lisataan 1,59 g natriumase-taattia ja 3,18 g 2,2 *-bipyridiniumkloorikromaattia. Seosta sekoltetaan 2 tuntia. Sen jalkeen lisataan viela 1,59 g 2,2'-bipyridiniumkloorikromaattia ja sekoitusta 25 jatketaan 2 tuntia. Sen jalkeen kun seokseen on lisatty 6 ml 2-propanolia, se laimennetaan vedelia ja sita uutetaan eetterin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1). Orgaaninen faasi pestaan vedelia IN ^SO^lla, kyliaiselia NaHCO^JHa ja kyliaiselia suolaliuoksella. Kuivaamisen jalkeen liuos 30 haihdutetaan ja jaannOs kromatografoidaan silikageelilia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:1), jolloin saadaan 0,560 g (78 %) [l(R*),3aR*-(3ap,7aa)j- 3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksi-l,5-dimetyyli-3- 20 heksynyyli)-7a-metyyli-4H-inden-4-onia, [a] D +35,3° 35 (c 0,36, CHC13).
24 j) Liuokseen, jossa on 0,552 g esimerkin kohdan i) tuotetta 70 ml:ssa metyleenikloridia, lisataan 2,00 g l-(trimetyylisilyyli)imidatsolia. Kun seosta on sekoitettu 17 tuntia ja silhen on lisatty 22 ml vetta, slta uutetaan 5 etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasl pestaan vedelia ja kyliaiselia suolaliuoksella ja sen jaikeen kulvataan ja haihdutetaan. jaannOs kromatografoidaan silikageellia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:4), jolloin saadaan 0,693 g (99 %) [l(R*),3aR*-(3ap,7aa)]- 10 3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyyli-5-[(trimetyyli- silyyli)oksi]-3-heksynyyli)-7a-metyyli-4H-inden-4-onia, [a]2° +29,5° (c 0,20, CHClg).
k) Liuokseen, jossa on 2,00 g [3S-(lZ,3a, 5β)]-[2-[3,5-bis[ [(1,1-dimetyyli )dimetyylisilyyli]oksi]-2-metylee-15 nisykloheksylideeni] etyyli]difenyylifosfiinioksidia 45 ml:ssa THF:a -75eC:ssa, lisataan tipoittain 1,87 ml 1,6M butyylilitiumin heksaaniliuosta. Kun seosta on sekoitettu 6 minuuttia, siihen lisataan tipoittain liuosta, jossa on 0,693 g kohdan j) tuotetta 26 ml:ssa THF:a. Kun seosta on 20 sekoitettu -75°C:ssa 70 minuuttia ja siihen on lisatty 1M kaliumnatriumtartraatin ja 2M KHCO^in seosta (1:1), sita uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestaan kyl-laiselia suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. jaan-nOs kromatografoidaan silikageelilia eluoiden etyyliase-25 taatin ja heksaanmin seoksella (1:15), jolloin saadaan 1,23 g (87 %) (Ια,3β,5Z,7E)-1,3-bis[[1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyyli]oksi-25-[ (trimetyylisilyyli )oksi]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen-3-yynia, [a]22 +47,1° (c 0,21, CHC13).
30 1) Liuokseen, jossa on 0,228 g kohdan k) tuotetta 11 ml:ssa THF:a, lisataan 1,92 ml 1M tetrabutyyliammonium-fluoridin THF-liuosta. Seosta sekoitetaan 16 tuntia. Kun seos on laimennettu vedelia, sita uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestaan puolikyliaiselia suola-35 liuoksella ja kyliaiselia suolaliuoksella, kuivataan ja
II
90764 25 haihdutetaan. Jaannds puhdistetaan silikageelilia eluoiden etyyliasetaatin Ja heksanin seoksella (3:1), jolloin saa-daan 0,126 g (96 %) l,25-dihydroksi-16-dehydro-23-didehyd-rokolekalsiferolia, [ot]+21,5° (c 0,20, MeOH).
5 Esimerkkl 2 a) Meneteliaan kuten esimerkissa lk) on kuvattu, mutta lahtdaineina kaytetaan 0,343 g [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi-2-metyleeni-sykloheksylideeni)etyyli]difenyylifosfiinioksidia ja 10 0,186 g esimerkin 1 j) tuotetta, jolloin saadaan 0,205 g (80 %) (3β,5Z,7E)-3-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy-li]oksi]-25-[(trimetyylisilyyli)oksi]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-yynia, MS m/e 580 (M+).
b) Kasittelemaiia 0,248 g kohdan a) tuotetta kuten 15 esimerkissa 11) on kuvattu, saadaan 0,153 g (91 %) 25- 21 hydroksi-16-dehydro-23-didehydrokolekalsiferolia, [o] D +99,6° (c 0,25, MeOH).
Esimerkki 3 a) Seokseen, jossa on 0,146 g litiumalumiinihydri-20 dia, 0,211 g natriununetoksidia ja 6,5 ml THF:a 0°C:ssa, lisataan tipoittain liuosta, jossa on 0,180 g esimerkin lh) tuotetta 13 ml:ssa THF: a. Seosta kuumennetaan 68°C:ssa 16 tuntia ja jaahdytetaan jalleen 0°C:seen. Kun seos on laimennettu 13 ml:11a eetteria ja siihen on lisatty 0,30 25 ml vetta ja 0,26 ml 10-prosenttista Na0H:n vesiliuosta, sita sekoitetaan huoneen lampdtilassa 1 tunti ja se suo-datetaan. Kiinteat aineet trituroidaan eetterilia ja suo-datetaan. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan ja kromatogra-foidaan silikageelilia eluoiden etyyliasetaatin ja heksaa-30 nin seoksella (1:2), jolloin saadaan 0,179 g (99 %) [1(R*),1(3E),3ap,4a,7aa)]-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksi-1,5-dimetyyli-3-heksenyyli)-7a-metyyli-lH-inden- 4-olia, [a]2J +11,5° (c 0,33, CHCI3).
b) Liuokseen, jossa on 0,120 g kohdan a) tuotetta 35 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisataan 0,500 g pyridinium- 26 dikromaattia ja 25 mg pyridinium-p-tolueenisulfonaattia. Seosta sekoitetaan 135 minuuttia. Kun seokseen on lisatty 40 ml eetteria, sita sekoitetaan 5 minuuttia ja se suoda-tetaan. Kiinteat alneet trituroidaan eetterilia ja suoda-5 tetaan. Yhdistetyt suodokset pestaan kyliaiselia CuSO^in vesiliuoksella, vedelia, puollkyliaiselia NaHCOgtn vesi-lluoksella ja kyliaiselia suolalluoksella. Orgaaninen faa-si kuivataan ja halhdutetaan. jaannPs kromatografoidaan slllkageelllia eluolden 35 % etyyllasetaatln ja heksaanln 10 seoksella, jolloin saadaan 90 mg (76 %) [ 1 (R*), 1 (3E),(3ap,7aa)3-3,33,5,6,7,7a-heksahydro-l- ( 5-hydroksi-1,5-dimetyyli-3-heksenyyli)-7a-metyyli-4H-inden- 4-onia, [a]2^ +30,6° (c 0,17, CHClg).
c) Kaslttelemaiia 0,099 g kohdan b) tuotetta kuten 15 esimerkissa 1j) on kuvattu saadaan 0,111 g (89 %) [1(R*),1(3E), (3ap,7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(l,5-dimetyyli-5-[(trimetyylisilyyli)oksi]-3-heksenyyli)-7a-metyyli-4H-inden-4-onia, [a]2^ +26,4® (c 0,22, CHClg).
d) Meneteliaan kuten esimerkissa lk) on kuvattu, 20 mutta lahtOaineina kaytetaan 0,265 g [3S-(1Z,3α,5β)]- [2- [3,5-bis[ [ (1,1-dimetyyli )dimetyylisilyyli]oksi]-2-me-tyleenisykloheksyl ideen! ] etyyli]difenyylifosfiinioksidia ja 0,095 g kohdan c) tuotetta, jolloin saadaan 0,162 g (83 %) (1β,3a,5Z,7E,23E)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)- 25 dimetyylisilyyli]oksi]-25-[(trimetyylisilyyli)oksi]-9,10-secokolesta-5,7-10(19),16,23-pentaeenia, MS m/e 712 (M+).
e) Kaslttelemaiia 0,159 g kohdan d) tuotetta kuten esimerkissa 11) on kuvattu saadaan 0,077 g (84 %) 1,25- 24 dihydroksi-16,23E-bisdehydrokolekalsiferolia, [a] D+46,5° 30 (c 0,20, MeOH).
Esimerkki 4 a) Meneteliaan kuten esimerkissa lk) pn kuvattu, mutta kaytetaan lahtOaineina 0,225 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi] -2-metyleeni-35 sykloheksylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidia ja
II
90764 27 0,110 g esimerkin 3c) tuotetta, jolloin saadaan 0,150 g (81 %) (3β,5Z,7E,23E)-3-[[1,1-dimetyylietyyli)-dimetyyli-sllyyli] oksi] -25- [ (trimetyylisilyyli )oksl] -9,10-secokoles-ta-5,7,10(19),16,23-pentaeenia, [a]2* +68,3° (c 0,18, 5 CHClg).
b) Kasittelemaiia 0,144 g kohdan a) tuotetta kuten esimerkissa 11) on kuvattu saadaan 0,076 g (78 %) 25-hyd-roksi-16,23E-bisdehydrokolekalsiferolia, [a]22 +62,5° (c 0,20, MeOH).
10 Esimerkki 5 a) Liuokseen, jossa on 6,25 g etyyli-3-bromipro-plonaattla 28 ml:ssa THF:a -20°C:ssa, lisataan 28,8 ml 2,8M metyylimagnesiumbromidin eetterilluosta. Seosta se-koitetaan huoneen lMmpdtilassa 170 minuuttia. Kun seokseen 15 on lisatty 15 ml kyliaista ammonlumklorldln vesiliuosta ja 42 ml IN HCl:a, orgaanlnen faasl erotetaan ja vesipi-tolsta faasia uutetaan eetterilia. Orgaanlset uutteet pes-taan kyliaiselia suolalluoksella, kulvataan ja haihdute-taan. Jaannfis kromatografoidaan silikageelilia eluolden 20 30 % etyyliasetaatin ja heksaanln seoksella, jolloin saa daan 2,57 g (45 %) 4-broml-2-metyyli-2-butanolia, MS m/e 151 (M+-CH3).
b) Liuokseen, jossa on 2,56 g 4-bromi-2-metyyli- 2-butanolia ja 4,86 g imidatsolia 15 ml:ssa N,N-dimetyyli- 25 formamidia 0°C:ssa, lisataan 6,48 g klooritrietyylisilaa-nla. Seosta sekoltetaan huoneen lSmpdtllassa 200 minuuttia. Kun seokseen on lisatty jaata, se laimennetaan vedel-la ja sita uutetaan pentaanilla. Orgaaninen faasl pestaan vedel1a ja kyliaiselia suolalluoksella, kulvataan ja haih- 30 dutetaan. jaannOs kromatografoidaan silikageelilia eluoi-den pentaanilla, jolloin saadaan 4,02 g (93 %) (3-bromi- 1,1-dimetyylipropoksi)trietyylisilaania, MS m/e 265 (m+-ch3).
c) Liuokseen, jossa on 0,930 g [l(R*),3aR*- 35 (3ap,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi-p,7a- 28 dimetyyli-3H-indeeni-l-etanoli-4-metyyli-bentseenisulfo-naattia ja 1,10 g imidatsolia 73 ml:ssa metyleenikloridia 0°C:ssa, lisataan 0,580 g klooritrletyylisilaania. Seosta sekoltetaan huoneen lampdtilassa 1,5 tuntla. Kun seokseen 5 on lisatty jaata, se laimennetaan vedel1a ja sita sekoltetaan 20 minuuttia. Orgaanlsta kerrosta uutetaan metyleeni-kloridilla. Uutteet pestaan vedelia, IN N2S04:lla, kyllåi-selia NaHC03:n vesllluoksella ja kyliaiselia suolaliuok-sella. Kuivaamisen ja halhduttamisen jalkeen jaannOs puh-10 dlstetaan silikageelilia eluolden etyyliasetaatin ja hek-saanln seoksella (1:5), jolloin saadaan 1,22 g (100 %) [1(R*),3aR*-(3ap,4a,7a)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4- [ (trietyylisilyyli )oksi]-β,7a-dimetyyli-3H-indeeni-l- 20 etanoli-4-metyylibentseenisulfonaattia, [a] D +46,1° 15 (c 0,31, CHC13).
d) Lluokseen, jossa on 3,08 g (3-bromi-l,1-di-metyyllpropoksi)trietyylisilaania 31 ml:ssa THFra, lisa-taan 0,282 g magnesiumia. Seosta kuumennetaan 68eC:ssa 3,5 tuntla. Sen jalkeen seosta, jossa on 0,686 g kupari(I)jo- 20 dldla ja edelia malnlttua Grlgnard-lluosta, sekoltetaan 3eC:ssa 30 minuuttia. Tahan seokseen lisataan 1,02 g koh-dan c) tuotetta ja seosta sekoltetaan huoneen lampOtilassa 40 minuuttia. Kun seokseen on lisatty jaan ja veden seosta, sita uutetaan eetterilia. Orgaaninen faasi pestaan IN 25 t^SO^zlla ja kyliaiselia NaHCO^n vesiliuoksella, kuiva-taan ja haihdutetaan. jaannOs kromatografoidaan silikagee-lilia eluolden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:15), jolloin saadaan 1,80 g [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa)]-3a, 4, 5,6,7,7a-heksahydro-l - [1,5-dimetyyli-5- [ (trietyyli-30 silyyli )oksi] heksyyli] -4- [ (trietyylisilyyli )oksi] -7a-metyyli-3H-indeenia, MS m/e 479 (M+-Et).
e) Lluokseen, jossa on 1,60 g kohdan d) tuotetta 5 ml:ssa THF:a, lisataan 2,00 ml 1M tetrabutyyliammonium-fluoridin THF-liuosta. Seosta kuumennetaan 68°C:ssa 50 35 minuuttia. Kun seos on jaahdytetty huoneen lampdtilaan,
II
90764 29 se laimennetaan vedellå ja sitå uutetaan metyleeniklo-ridilla. Orgaaninen faasl peståån suolaliuoksella, kulva-taan ja haihdutetaan. Jåånnbs puhdlstetaan silikageelillå eluolden etyyllasetaatln ja heksaanln seoksella (1:1), 5 jolloin saadaan 0,420 g (79 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4aa,7aa)]~ 3a, 4, 5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi-a, a-£, 7a-tetrametyyli-lH-indeeni-l-pentanolia, [a]^p +12,0° (c 0,25, CHCl^)· f) Liuokseen, jossa on 0,210 g kohdan e) tuotetta 18 ml:ssa metyleenikloridia, lisåtåån 0,870 g pyridinium- 10 dlkromaattia ja 44 mg pyridinium-p-tolueenisulfonaattia. Seosta sekoltetaan 175 minuuttla. Kun seokseen on lisåtty 50 ml eetterlå, sitå sekoltetaan 5 minuuttla ja se suoda-tetaan. Kiinteåt aineet peståån kyllåisellå CuSo^rn vesi-liuoksella, vedellå, puolikyllåisellå NaHCO^rn vesiliuok- 15 sella ja kyllåisellå suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. JåånnOs kromatografoidaan silikageelillå eluolden 35 % etyyllasetaatln ja heksaanln seoksella, jolloin saadaan 0,175 g (84 %) [l(R*),3aR*-(3ββ,7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksi-l,5-di- 20 metyyliheksyyli )-7a-metyyli-4H-inden-4-onia, [a]^* +28,2° (c 0,22, CHC13).
g) Kåsittelemållå 0,168 g kohdan £) tuotetta kuten esimerkisså 1j) on kuvattu saadaan 0,211 g (100 %) [ 1 (R*),3aR*-(3ap,7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5- 25 dimetyyli-5- [ (trimetyylisilyyli )oksi]heksyyli )-7a-metyyli- 4H-inden-4-onia, [a]2° +21,9° (c 0,27, CHClg).
h) Menetellåån kuten esimerkisså lk), mutta kåy-tetåån låhtOaineina 0,581 g [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-bis[ [ (1,1-dimetyyli )dimetyylisilyyli]oksi]-2-metyleenisyk- 30 loheksylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidia ja 0,210 g kohdan g) tuotetta, jolloin saadana 0,358 g (83 %) (Ια, 3β,5Z,7E)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyyli-silyyli]oksi] -25- [ (trimetyylisilyyli )oksi]-9,10-secokoles-ta-5,7,10(19),16-tetraeeniå, MS m/e 714 (M+).
30 i) KSsittelemaiia 0,350 g kohdan h) tuotetta kuten esimerkissa 11) on kuvattu saadaan 0,168 g (83 %) 1,25- 20 dihydroksi-16-dehydrokolekalsiferolia, [a] D +40,0° (c 0,17, MeOH).
5 Eslmerkkl 6 a) Meneteliaan kuten esimerkissa lk), mutta kåy-tetaan låhtdaineina 0,383 g [5S-(1Z) ]-[2-[5-[[(1,1-di-me tyy 1 ie tyy 1 i ) dime tyy 1 i s i lyy 1 i ] oksi ] - 2 -mety leeni syhk lohek -sylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidia ja 0,188 g esi- 10 merkin 5g) tuotetta, jolloin saadaan 0,245 g (78 %) (3a, 5Z, 7E )-3- [ [1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]- 25-[(trimetyylisilyyli)oksi]-9,10-secokolesta- 24 5,7,10(19),16-tetraeenia, [a] ^ +67,5° (c 0,20, CHCl^).
b) Kasittelemaiia 0,239 g kohdan a) tuotetta kuten 15 esimerkissa 11) on kuvattu saadaan 0,135 g (83 %) 25-hyd- roksi-16-dehydrokolikalsiferolia, [a]2^ +75,4" (c 0,13, MeOH).
Seuraavat esimerkit A ja B valaisevat oraalisesti annettavien pehmeiden gelatiinikapseleiden ja paikallises-20 ti kaytettavan voiteen koostumuksia:
Esimerkki A
mg/kapseli
Yhdiste E 0,0001 - 0,010
Butyloitu hydroksitolueeni 0,016 25 Butyloitu hydroksianisoli 0,016
Fraktioitu kookospahkinaOljy 160,0
Esimerkki B
mg/g voidetta
Yhdiste E 0,001 - 1,0 30 Setyylialkoholi 1,5
Stearyylialkoholi 2,5
Sorbitaanimonostearaatti 2,0
Glyseryylimonostearaatti ja polyoksietyleeniglykolistearaatti 4,0 35 Polysorbate 60 1,0 90764 31
Mineraalibljy 4,0
Propyleeniglykoli 5,0
Propyleeniparabeeni 0,05
Butyloitu hydroksianisoli 0,05 5 Sorbitoliliuos 2,0
Dinatriumedetaatti 0,01
Metyy1iparabeeni 0,18
Tislattu vesi tåydennys- 100 g maSrSksi
Claims (5)
- 32
- 1. Menetelmå terapeuttisesti kayttdkelpoisten 25-hydroksi-vitamiini D-johdannaisten valmistamiseksi, jolla 5 on kaava Γ“ΟΗ • 1 15 jossa R on vety tai hydroksi ja A on -C=C-, -CH=CH-, jolla on E-konfiguraatio, tai -CH2-CH2-, tunnettu siita, etta vastaava kaavan I mukainen yhdiste, joka sisaitaa kahden tai kolmen hydroksiryhmSn sijasta kaksi tai kolme 20 suojattua hydroksiryhmaa, joilla on kaava —OSi (R3, R2, R3), jossa R3 ja R3 merkitsevat C1.A-alkyylia ja R2 on C^alkyyli, aryyli tai aryyli-C^-alkyyli, saatetaan reagoimaan aineen kanssa, joka pystyy poistamaan 2 5 suoj aryhmat.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste ryhmasta, jonka muodostavat: 1.25- dihydroksi-16-dehydro-23-didehydrokolekalsife- 30 roli, 1.25- dihydroksi-16,23E-bisdehydrokolekalsiferoli, ja 1.25- dihydroksi-16-dehydrokolekalsiferoli. 90764 33
- 3. Yhdiste, jolla on kaava T V"Av/ i’ I os;—r2
- 5. JL/ l o tunnettu siita, etta A on -CH=CH-, jolla on E-kon-figuraatio, -CH2-CH2- tai erityisesti -ChC-, ja R2 ja R3 10 merkitsevat toisistaan riippumatta alempaa alkyylia, erityisesti metyylia. 34
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14593288A | 1988-01-20 | 1988-01-20 | |
| US14593288 | 1988-01-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890283A0 FI890283A0 (fi) | 1989-01-19 |
| FI890283A FI890283A (fi) | 1989-07-21 |
| FI90764B FI90764B (fi) | 1993-12-15 |
| FI90764C true FI90764C (fi) | 1994-03-25 |
Family
ID=22515181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890283A FI90764C (fi) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 25-hydroksi-vitamiinin D-johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0325279B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0764806B2 (fi) |
| KR (1) | KR960009119B1 (fi) |
| AR (1) | AR247551A1 (fi) |
| AT (1) | ATE74350T1 (fi) |
| AU (1) | AU622139B2 (fi) |
| BG (1) | BG60530B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337529C (fi) |
| DE (1) | DE58901056D1 (fi) |
| DK (1) | DK169945B1 (fi) |
| ES (1) | ES2033467T3 (fi) |
| FI (1) | FI90764C (fi) |
| GR (1) | GR3004786T3 (fi) |
| HU (1) | HU201007B (fi) |
| IE (1) | IE60921B1 (fi) |
| IL (1) | IL88989A (fi) |
| MC (1) | MC1998A1 (fi) |
| NO (1) | NO175429C (fi) |
| NZ (1) | NZ227641A (fi) |
| PH (1) | PH25605A (fi) |
| PT (1) | PT89486B (fi) |
| YU (1) | YU47298B (fi) |
| ZA (1) | ZA8923B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| DK0398217T3 (da) * | 1989-05-18 | 1994-02-14 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivater |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| ATE141914T1 (de) * | 1992-05-20 | 1996-09-15 | Hoffmann La Roche | Fluorierte analoge vitamins d3 |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| TW267161B (fi) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
| AU708679B2 (en) * | 1996-03-21 | 1999-08-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives |
| SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
| US5939408A (en) * | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| JPH10316652A (ja) * | 1997-05-02 | 1998-12-02 | Duphar Internatl Res Bv | １６−デヒドロビタミンｄ化合物の製造方法 |
| US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US9221753B2 (en) * | 2004-02-03 | 2015-12-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the synthesis of vitamin D compounds and intermediates for the synthesis of the compounds |
| US8906888B2 (en) * | 2005-04-25 | 2014-12-09 | Cytochroma Inc. | Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3 |
| CN101287705A (zh) * | 2005-08-18 | 2008-10-15 | 拜奥艾克塞尔股份公司 | 1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26,27-双高-20-表-胆骨化醇的合成 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7803154A (nl) * | 1977-03-24 | 1978-09-26 | Wisconsin Alumni Res Found | Vitamine d-antagonisten, werkwijze voor de be- reiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. |
| DE2920092A1 (de) * | 1978-05-19 | 1979-11-29 | Wisconsin Alumni Res Found | Antivitamin d-verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| DK0398217T3 (da) * | 1989-05-18 | 1994-02-14 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivater |
-
1989
- 1989-01-03 ZA ZA8923A patent/ZA8923B/xx unknown
- 1989-01-17 DK DK019789A patent/DK169945B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 PH PH38057A patent/PH25605A/en unknown
- 1989-01-17 NZ NZ227641A patent/NZ227641A/en unknown
- 1989-01-17 CA CA000588384A patent/CA1337529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-18 AR AR89313011A patent/AR247551A1/es active
- 1989-01-18 IL IL88989A patent/IL88989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 HU HU89175A patent/HU201007B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008782A patent/JPH0764806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-19 YU YU11789A patent/YU47298B/sh unknown
- 1989-01-19 AU AU28644/89A patent/AU622139B2/en not_active Ceased
- 1989-01-19 KR KR89000514A patent/KR960009119B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 PT PT89486A patent/PT89486B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NO NO890239A patent/NO175429C/no unknown
- 1989-01-19 MC MC902029A patent/MC1998A1/xx unknown
- 1989-01-19 FI FI890283A patent/FI90764C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 IE IE15789A patent/IE60921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 ES ES198989100974T patent/ES2033467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 DE DE8989100974T patent/DE58901056D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 AT AT89100974T patent/ATE74350T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 EP EP89100974A patent/EP0325279B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401138T patent/GR3004786T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG098544A patent/BG60530B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90764C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 25-hydroksi-vitamiinin D-johdannaisten valmistamiseksi | |
| FI92193C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0580968B1 (en) | Vitamin D3 fluorinated analogs | |
| JP3803579B2 (ja) | ビタミンｄ３アナログ | |
| JP2007126458A (ja) | ２５−ヒドロキシ−１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール類 | |
| CH666682A5 (de) | Cholecalciferolderivate. | |
| RU2126385C1 (ru) | Аналоги витамина d3, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| JP2908566B2 (ja) | ビタミンｄ誘導体の皮膚科学的使用 | |
| PL179120B1 (pl) | oraz zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL | |
| US5969190A (en) | Cyclohexanediol derivatives | |
| PL174912B1 (pl) | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania | |
| EP0796843B1 (en) | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives | |
| SI8910117A (sl) | Derivati 16-dehidro-vitamina D3 | |
| WO1998047866A2 (en) | Arylsecocholadiene derivatives | |
| EP0874813A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols | |
| HU193358B (en) | Process for preparing cholecalciferol derivatives | |
| MXPA99009555A (en) | Arylsecocholadiene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |
|
| MA | Patent expired |