DK169945B1 - 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende disse forbindelser - Google Patents
25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK169945B1 DK169945B1 DK019789A DK19789A DK169945B1 DK 169945 B1 DK169945 B1 DK 169945B1 DK 019789 A DK019789 A DK 019789A DK 19789 A DK19789 A DK 19789A DK 169945 B1 DK169945 B1 DK 169945B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- treatment
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 91
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical class C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000002037 soft tissue calcification Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylbutan-2-yl)oxy-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)CCBr CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCBr RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- BUMOZUZOLBFFRP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-6-methylhept-4-en-2-yl)-7a-methyl-1,3a,4,5,6,7-hexahydroinden-4-ol Chemical compound OC1CCCC2(C)C(C(CC=CC(C)(C)O)C)C=CC21 BUMOZUZOLBFFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC.CCOC(C)=O SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 169945 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 25-hydroxy-vitamin-Dj-derivater, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
rtTVw 5 hvor R er hydrogen eller hydroxy, og A er -C-C-, -CH=CH- med E- konfiguration eller -CH2-CH2-, disse forbindelser til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, især til behandling af hyperproliferative hudsygdomme, især psoriasis, eller til behandling af neoplastiske sygdomme, især leukæmi, en 10 fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, der er ejendommelig ved, at en tilsvarende forbindelse med formlen I, der i stedet for to eller tre hydroxygrupper indeholder to eller tre beskyttede hydroxygrupper med formlen -OSi(R^,R2,R3) 15 hvor R2 og R3 er C^.4-alkyl, og R2 er <^.4-alkyl, aryl eller aryl-C1.4-alkyl, omsættes med et middel, der er i stand til at fjerne beskyttelsesgrupperne, et lægemiddel, især til behandling af hyperproliferative hudsygdomme, især psoriasis, eller til behandling af neoplastiske 20 sygdomme, især leukæmi, omfattende en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I og et farmaceutisk effektivt bæremateriale, især til oral eller topisk administration, samt anvendelse af en forbindelse med formlen I til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hyperproliferative hudsygdomme, især psoriasis, eller til behand-25 ling af neoplastiske sygdomme, især leukæmi.
DK 169945 B1 2
Det har overraskende vist sig, at disse forbindelser forårsager mindre uønsket kalcifikation af blødt væv ved subkutan administration end la,25-dihydroxy-vitamin-D3 ved behandlingen af ovennævnte sygdomme .
5 Eksempler på de nedenfor nævnte C-|__4-alkyl grupper er methyl, ethyl, „ propyl, isopropyl, butyl og t-butyl. Eksempler på aryl-C-L.^alkylgrupper er benzyl, phenethyl og phenylpropyl. Eksempler på arylgrupper er phenyl og p-tolyl. Halogen betegner brom, chlor, fluor eller iod.
Forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen er de nedenfor defi-10 nerede forbindelser A til F: A: 1,25 -dihydroxy-16 -dehydrocholecalcif erol ,-B: 25-hydroxy-16-dehydrocholecalciferol; C: 1,25-dihydroxy-16,23E-bisdehydrocholecalciferol; D: 25-hydroxy-16,23E-bisdehydrocholecalciferol; 15 E: l,25-dihydroxy-16-dehydro-23-didehydrocholecalciferol; og F: 25-hydroxy-16-dehydro-23-didehydrocholecalciferol; blandt disse foretrækkes de 1,25-dihydroxylerede forbindelser A, C og E.
Forbindelserne med formlerne la og Ib (omfattet af formel I) kan 20 fremstilles som beskrevet i skemaerne 1, 2 og 3 ved omsætning af en tilsvarende forbindelse med formlen I, der i stedet for de to eller tre hydroxygrupper indeholder to eller tre beskyttede hydroxygrupper med formlen -OSi (R^ R2, R3) * 25 hvor R1 og R3 er C1.4-alkyl, og R2 er C1.4-alkyl, aryl eller aryl-C1.4-alkyl, med et middel, der er i stand til at fjerne beskyttelsesgrupperne.
Skema I
3 DK 169945 B1 ΛΚ I cs:—Sj o H n ( , v^a / a,
I CSi—Js. I
JH γΐΤ7 i,
Ju JC
f fY ? i’ cY
Rj-S.-o-'--\^S0_s;_.2 Bj-Si-O'-X/
β, i I
3 r3 *
Wi ivb rj^P^ rtTV- jr
•UT CJ
"O" ^CH MO···^ h b hvor A har den ovenfor anførte betydning, og R^ og R3 hver for sig er c1-4-a3.ky1, og hvert R2 for sig er C1.4-alkyl, aryl eller aryl-C·^-alkyl
Skema 2 4 DK 169945 B1
KO
V
% r+pV CpT^"
|H HO
O V! VII
i
O VIII
Mb . ^j" CSI— =2 I Sj 0 Ila hvor R-j_/ R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger.
Skema 3 5 DK 169945 B1 0Τ» /ψί Γ „ I i \ I OSi R V^7 "s
Ri
IX
R, · "i
Ri—SiC^^H
t ΛΙ
Ri HO A" o osl—a2 TA nc o hvor R1# R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, X er chlor, brom eller iod, og Ts er tosyl.
6 DK 169945 B1
Mellemprodukterne med formlen II, herunder de mellemprodukter, der har formlerne Ila, Ilb og Ile, er hidtil ukendte.
I skema 1 omdannes forbindelsen med formlen II til en forbindelse med formlen IVa eller IVb ved omsætning med den tilsvarende forbindelse 5 med formlen I^POFhj 1' .Cl R2-SiO-'%,Ss^R4 111 r3 hvor Ph er phenyl; R4 er H eller -OSi (R1(R2 R3) , og Rlf R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger.
10 Reaktionen udføres ved -60 til 90°C, fortrinsvis -75eC, i et polært, aprot, organisk opløsningsmiddel, fx tør ether eller fortrinsvis tør tetrahydrofuran (THF), i nærværelse af en stærk base såsom en alkyl-lithium, fx butyllithium.
Beskyttelsesgrupperne på en forbindelse med formlen IVa eller IVb 15 fjernes ved reaktion med et fluorsalt, fx tetrabutylammoniumfluorid, i et polært, organisk opløsningsmiddel, fx ether eller fortrinsvis THF, til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen la eller Ib.
I skema 2 oxideres forbindelsen med formlen V til forbindelsen med 20 formlen VI ved behandling med et oxidationsmiddel, fx 2,2'-bipyridi-niumchlorchromat eller fortrinsvis pyridiniumchlorchramat, i et aprot, organisk opløsningsmiddel såsom methylenchlorid. i
Forbindelsen med formlen VI omdannes til en forbindelse med formlen Ilb ved omsætning med fx en (trialkylsilyl) imidazol såsom (trimethyl-25 silyl) imidazol i et aprot organisk opløsningsmiddel såsom THF eller fortrinsvis methylenchlorid.
7 DK 169945 B1
Forbindelsen med formlen V også kan blive delvist hydrogeneret til forbindelsen med formlen VII ved omsætning med et reduktionsmiddel, fx lithiumaluminiumhydrid, fortrinsvis i nærværelse af et alkali-metalalkoxid, fx natriummethoxid, i et aprot organisk opløsnings-5 middel, fx ether eller fortrinsvis THF, ved tilbagesvalingstemperatur (ca. 68°C for THF), i ca. 10-20 timer.
Den resulterende forbindelse med formlen VII oxideres til forbindelsen med formlen VIII ved behandling med et oxidationsmiddel som beskrevet ovenfor for oxidationen af V til VI.
10 Forbindelsen med formlen VIII omdannes til en forbindelse med formlen Ila ved omsætning med en (trialkylsilyl)imidazol som beskrevet ovenfor for omdannelsen af VI til Ilb.
I skema 3 omsættes forbindelsen med formlen X med magnesium i ether, fortrinsvis THF, ved tilbagesvalingstemperatur. Den resulterende 15 Grignard-opløsning behandles med cuproiodid, og derefter tilsættes forbindelsen med formlen IX.
Den resulterende forbindelse med formlen XI omsættes med et fluoridsalt, fx tetrabutylammoniumfluorid, i ether eller fortrinsvis THF.
Den vundne forbindelse med formlen XII kan oxideres som beskrevet 20 ovenfor for oxidationen af V til VI.
Den resulterende forbindelse med formlen XIII omdannes til en forbindelse med formlen Ile ved omsætning med en (trialkylsilyl)imidazol som beskrevet ovenfor for omdannelsen af VI til Ilb.
Til fremstilling af en forbindelse med formlen IX kan forbindelsen 25 med formlen
V^OH
8 DK 169945 B1
XIV
ho H
(Tetrahedron 40, 1984, 2283) omsættes med et tosyleringsmiddel såsom et p-toluensulfonylhalogenid, fx chloridet, i en organisk base, fx 5 collidin eller fortrinsvis pyridin. Den resulterende forbindelse med formlen
VoTs xv
1 H
HO
omdannes derefter til en forbindelse med formlen IX ved omsætning af 10 et trialkylsilylchlorid, fx trimethylsilylchlorid, i nærværelse af imidazol og i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx THF eller methy-lenchlorid.
Til fremstilling af en forbindelse med formlen X kan en forbindelse med formlen 15 X-CH2CH2COCH3 XVi omdannes til en forbindelse med formlen
X-CH2CH2C(CH3)2-OH XVII
hvor X har den ovenfor anførte betydning, ved omsætning med et me- £ thyl-Grignard-reagens såsom methylmagnesiumbromid i ether. Forbindel-20 sen med formlen XVII omdannes til en forbindelse med formlen X ved omsætning med et trialkylsilylchlorid som beskrevet ovenfor for omdannelsen af XV til IX.
a 9 DK 169945 B1
Til fremstilling af forbindelsen med formlen V omsættes forbindelsen med formlen XV ovenfor med et cyaniddannende middel, fx natriumcyanid, i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx dimethylsulfoxid (DMSO), ved en temperatur mellem 80 og 100eC i 1-5 timer til opnåelse 5 af en forbindelse med formlen v^cn
XVIII
HO *
Denne omdannes til forbindelsen med formlen i * Ύ cho
117 XIX
HO H
10 ved omsætning med et reduktionsmiddel, fx diisobutylaluminiumhydrid, efterfulgt af hydrolyse med fx en mineralsyre såsom saltsyre. Reduktionen udføres i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx methylen-chlorid, ved ca. -10 til 10°C i ca. 20 til 90 minutter. Forbindelsen 15 med formlen XIX omdannes til forbindelsen med formlen s Λ tf 'V8' CXy * xx
HO H
ved omsætning med en blanding af triphenylphosphin, carbontetrabromid og zinkstøv i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx methylenchlorid, 20 i ca. 1 til 30 timer.
10 DK 169945 B1
Forbindelsen med formlen XX omdannes til forbindelsen med formlen
H XXI
HO H
ved omsætning med en stærk base, fx butyllithium, i et polært aprot 5 opløsningsmiddel, fx THF, ved ca. -80 til -70eC i ca. 1-3 timer. Forbindelsen med formlen XXI omdannes til forbindelsen med formlen
H
XXII
MejSiO
ved omsætning med (trimethylsilyl) imidazol i et aprot organisk op-10 løsningsmiddel, fx THF eller methylenchlorid. Denne forbindelse omdannes til forbindelsen med formlen s » Γ T^y I ch xxiii
Me3SiO H
ved omsætning med en stærk base, fx butyllithium, og derefter med 15 acetone. Reaktionen udføres i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx THF, ved ca. -80 til -60°C. Forbindelsen med formlen XXIII afbeskyt-tes til opnåelse af forbindelsen med formlen V (i skema 2) ved omsætning med et fluorsalt, fx tetrabutylammoniumfluorid, i et organisk opløsningsmiddel, fx ether eller THF.
20 Forbindelsen med formlen I stimulerer differentiering og nedsætter proliferation af humane keratinocytter. De er som følge heraf nyttige som midler til behandling af hyperproliferative hudsygdomme såsom 11 DK 169945 B1 psoriasis, basalcelle-carcinomer, -lidelser eller -keratinisering og keratosis. Forbindelsen med formlen I er også nyttige som midler til behandling af neoplastiske sygdomme såsom leukæmi.
Model for kalcifikation af blødt væv 5 Undersøgelsens formål var at vurdere kalcifikationen af bløde væv forårsaget af forbindelserne ifølge opfindelsen. På undersøgelsens første dag blev rotter mærket med en enkelt subkutan injektion af 40 μΟί 4^Ca. Forbindelserne blev derefter administreret enten subkutant eller topisk i fire på hinanden følgende dage. Rotterne blev 10 aflivet ved C02-inhalation 24 timer efter den sidste injektion.
Hjerterne og nyrerne blev udtaget, anbragt i scintillationstælleglas og opløst i 24 timer med 2,0 ml salpetersyre. En alikvot (0,2 ml) af det opløste materiale blev dernæst sat til 9,8 ml Aquasol og talt i en scintillationstæller.
15 Et kalcifikationsforhold blev beregnet for de forbindelser, der er af interesse, og blev bestemt som følger: 1,25 (OH)2D3 cpm - kontrol cpm
Kalcifikationsforhold = -- forbindelsens cpm - kontrol cpm 20 De fundne kalcifikationsforhold for forskellige vitamin D-analoger, administreret ved de to administrationsveje, er som følger:
Forbindelse Subkutan Topisk 1.25 (OH)2D3 XI 1 25 1,25 (ΟΗ)2-16ΔΌ3 A 486 25 (ΟΗ)-16ΔΒ3 B 5 1.25 (OH)2-16A-23-ynD3 Ξ 47 <1 25 (OH)-16A-23-ynD3 F >1400 >34 25 (OH)-16A-23-en-D3 D >1400 >34 30 ___________
Ovenstående data viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen ved subkutan administration forårsager mindre kalcifikation af blødt væv end 12 DK 169945 B1 den, forbindelse X forårsager. Kalcifikation af blødt væv er en uønsket bivirkning for en forbindelse, der anvendes til behandling af hyperproliferative hudsygdomme og neoplastiske sygdomme.
5 Aktiviteten af forbindelser med formlen I som midler til behandling af hyperproliferative hudsygdomme kan påvises fx ved testmetoder, der er kendte inden for teknikken, således som det er angivet i The Society for Investigative Dermatology 1986, 709-714. Virkningerne af de ovennævnte forbindelser A til F på den morfologiske differentie-10 ring af dyrkede humane keratinocytter sammenlignet med virkningen af 1,25-dihydroxycholecalciferol (forbindelse X) er i nedenstående tabeller 1-4 udtrykt som antallet (xlO4) af dyrkede humane keratinocytter. En forbindelse, som inducerer differentieringen af basal-celler til pladeepithelceller og dækceller ("envelope cells"), er 15 nyttig som et middel til behandling af hudsygdomme, der er karakteriseret ved keratiniseringslidelser såsom psoriasis.
Tabel 1
Forbindelse Dosis Antal celler (xlO4): (M) plade- 20 total basal- epithel- dækceller celler celler
Kontrol 133±5 118±4 15±1 18±2 X 10'10 122+4 103±2 19±2 23±1 25 10'8 112+6 89+2 23±4 30±3 10"6 95±7 64±6 31+1 34±2 A 10'10 132+8 115±7 17±1 27±2 10"8 128±10 106+8 22±2 33±2 10"6 101±7 71±5 30±2 39±2 30 B 10'10 133±6 115±5 18±1 25±1 10"8 131±4 109±2 22±2 29±2 10'6 104±4 74±3 30±1 33±1
Tabel 2 DK 169945 Bl 13
Forbindelse Dosis Antal celler (xlO4): (M) plade- total basal- epithel- dæk- 5 celler celler celler
Kontrol 123+7 105±6 18±1 74±7 X 10'10 116+9 95±8 21±1 91±4 10'8 101±10 75+8 26+2 122±11 10 10'6 83+5 57+4 26±1 146±16 C 10'10 117±4 92±2 25±2 103±6 10"8 108+3 80±2 28+1 128+3 10‘6 80±7 54±6 26+1 153±1 D 10'10 113±7 93±6 20,1 104±10 15 10'8 111+7 86±3 25±2 128±5 10'6 94+3 68±1 26±2 144±7
Tabel 3
Forbindelse Dosis Antal celler (xlO4): 20 (M) plade- total basal- epithel- dækceller celler celler
Kontrol 108±10 93±8 15±2 88±8 25 X 10'10 106±7 86+6 18+1 100+9 10'8 84+8 61+5 23+3 122+8 10'6 73±7 51+5 22±2 142±11 E 10'10 86±4 63±2 23±2 114±5 10'8 82±3 53+2 29+1 141±5 30 10'6 78+3 41±1 27±2 147±4 F 10'10 103+5 81+3 22±2 103±4 10'8 97+3 67±2 29±1 121±6 10'6 84+4 55±2 29±1 137±7 35 Aktiviteten af forbindelser med formlen 1 som midler til behandling af hyperproliferative hudsygdomme kan også påvises ved at bestemme antallet af dyrkede humane keratinocytter og antallet af dannede 14 DK 169945 B1 dækceller samt antallet af dyrkede pladeepithelcarcinom-cellelinier (SCC-115) i nærværelse af de nævnte forbindelser. Resultaterne er vist i tabel 4 og 5:
Tabel 4 5 Behandling Dosis Antal Antal (M) keratinocytter dækceller (xlO4) (xlO2)
Kontrol 189,49+22,3 858,28±185,70 10 (0,1% ethanol)
Forbindelse E 10'12 187,36+15,33 1136,63± 383,66 10"10 175,34+10,19 1444,87± 312,47 10'8 145,79±15,66 2113,62+1049,33 10'6 41,95± 7,53 1916,83+ 887,66 15 Kontrol 148,73±16,23 2193,7± 921,9 (0,1% ethanol)
Forbindelse A 10'12 114,91±10,95 1662,2±420,1 10'10 130,37+24,32 3973,8+126,99 10'8 120,67+16,87 7235,2+ 55,5 20 10"6 109,22+15,87 8323,5+157,6
Tabel 5
Behandling Dosis Antal (M) cellelinier (SCC-15) 25 (xlO"5)
Kontrol 7,35+1,75
Forbindelse E 10'12 6,98+1,68 10'10 5,89+1,58 30 10'8 5,76+1,53 10'6 0,40+0,98
Forbindelse A 10"6 0,49+0,13 15 DK 169945 B1
Ovenstående resultater viser, at forbindelserne med formlen I inducerer differentiering af hudceller, og de er således nyttige til behandling af hyperproliferative hudsygdomme såsom psoriasis.
For at påvise aktiviteten af forbindelserne med formlen I som midler 5 til behandling af neoplastiske sygdomme blev de anti-proliferative (AP) og de differentierings-inducerende (DI) virkninger af forbindelserne A til F og humane promyelocytiske HL-60 tumorceller vurderet.
I tabel 6 er AP-virkningen angivet som procentvis reduktion af celleantal og som koncentration ID50 af forbindelsen, hvilken koncentra-10 tion reducerede celleantallet med 50%. DI-virkningen udtrykkes som procent differentierede celler og som koncentrationen ED50 af forbindelser, hvilken koncentration inducerede en 50%'s differentiering af cellerne.
Tabel 6 15 Koncentration % Reduktion ID5q Differen- ED50
x10"8M) i celleantal (xl0"8M) tierede (xlO'8M
celler(%)
Forbindelse X
20 0,01 6 3 0,1 5 11 1 16 2 19 2 10 66 68 100 84 98
25 Forbindelse A
0,01 10 3 0,1 33 16 1 84 0,2 92 0,2 10 85 97 30 100 85 98 16 DK 169945 B1
Forbindelse B
0,1 10 5 18 4 10 14 35 6 32 5 100 82 93 1000 95 95
Forbindelse C
0,01 18 3 0,1 20 19 10 1 81 0,3 92 0,3 10 85 97 100 86 99
Forbindelse D
0,1 12 1 15 1 12 2 10 17 150 17 200 100 46 31 1000 95 97
Forbindelse E
20 0,01 6 9 0,1 59 50 1 80 0,07 96 0,1 10 81 98
Forbindelse F
25 0,1 13 4 1 10 12 10 8 70 21 70 100 58 55 1000 95 91 30 Disse data viser, at hver af de pågældende forbindelser hæmmer pro-liferationen af humane promyelocytiske celler in vitro, selvom de ikke er toksiske overfor cellerne. Endvidere differentierer cellerne mod en mere moden phenotype ved de samme doser, som inhiberer proliferation. Ud fra disse resultater ses, at hver af de testede forbin-35 delser er nyttige som et middel til behandling af neoplastiske sygdomme såsom leukæmi.
17 DK 169945 B1
Forbindelserne med formlen I kan administreres oralt til behandling af neoplastiske sygdomme eller til behandling af hyperproliferative hudsygdomme hos varmblodige dyr, der behøver en sådan behandling, fx til et voksent menneske, i doser, der ligger i området fra ca. 0,1 5 til 10 μg pr. dag.
Til behandling af hyperproliferative hudsygdomme kan forbindelserne med formlen I også administreres topisk til varmblodige dyr, som behøver en sådan behandling, i doser på ca. 1 til 1000 pg pr. gram topisk formulering pr. dag.
10 Orale doseringsformer omfattende forbindelser med formlen I kan inkorporeres i fx kapsler eller tabletter sammen med farmaceutisk acceptable bærere. Eksempler på sådanne bærematerialer, som kan inkorporeres i kapsler, er bindemidler såsom gummi traganth eller gelatine; excipienser såsom dicalciumphosphat; desintegrationsmidler 15 såsom majsstivelse; glittemidler såsom magnesiumstearat; sødemidler såsom sucrose; smagsgivende midler såsom pebermynte. Tabletter kan overtrækkes med schellak, sukker eller begge dele. En sirup eller eliksir kan indeholde et sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestof og et smagsgivende middel.
20 Topiske doseringsformer omfattende forbindelser med formlen I omfatter salver og cremer, herunder formuleringer med olieagtige, adsorberbare, vandopløselige og emulsions-type baser såsom lanolin og polyethylenglycoler. Topiske doseringsformer omfatter også geler, lotioner, pulvere og aerosoler. De topiske præparater kan også an-25 vendes til behandling af hudinflammationer eller af slimhinder, fx slimhinden i munden eller i nedre colon.
Lotioner, dvs. flydende præparater, der varierer fra simple opløsninger til vandige eller hydroalkoholiske præparater indeholdende fint opdelte substanser, kan indeholde suspensions- eller disperge-30 ringsmidler såsom cellulosederivater, fx ethyl- eller methylcellu-lose; gelatine eller gummier, der indeholder den aktive bestanddel i en bærer fremstillet af vand, alkohol eller glycerin. Geler er halvfaste præparater fremstillet ved at gelere en opløsning eller suspension af den aktive bestanddel i en bærer. Bæreme, som kan være vand- DK 169945 B1
IS
holdige eller vandfri, geleres under anvendelse af et geleringsmiddel, fx carboxypolymethylen, og neutraliseres til passende gelkonsistens under anvendelse af alkali, fx natriumhydroxid, eller aminer såsom polyethylencocoamin.
5 EKSEMPEL 1 a) En blanding af 3,24 g [l(R*),3aR*-(3a)S,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4-hydroxy-/3,7a-dimethyl-3H-inden-1-ethanol, 30 ml pyridin og 3,51 g p-toluensulfonylchlorid omrøres ved 0° i 18 timer. Efter tilsætning af is og fortynding med vand ekstraheres blandingen med 10 methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med IN H2S04, mættet
NaHC03, tørres derefter og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med ethylacetat-hexan (1:1:5) til opnåelse af 4,61 g (82%) [1 (R*) , 3aR*- (3a/3,4a, 7aa) ] -3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4-hydroxy-/?, 7a-dimethyl-3H-inden-l-ethanol-4-methylbenzensulfonat, [a]^ = + 31,9° 15 (c = 0,53, CHC13).
b) Til en opløsning af 4,61 g af det i a) vundne produkt i 22 ml DMSO tilsættes 1,10 g natriumcyanid, og blandingen opvarmes ved 90°C i 2 timer. Efter afkøling til stuetemperatur bringes blandingen tinder formindsket tryk til fjernelse af opløsningsmidlet og fortyndes 20 derefter med vand. Blandingen ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes med mættet saltvand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med methylenchlorid-hexan-ethylacetat (86:7:7) til opnåelse af 2,52 g (91%) [1 (R*) ,3aR*-(3aj8,4a,7aa) ] -3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4-hydroxy-/?, 7a-dimethyl-3H-inden-l-propan- 25 nitril, [aig1 = + 29,2° (c = 0,65, CHCI3).
c) Til en blanding af 6,85 ml diisobutylaluminiumhydrid i hexan og 5,2 ml methylenchlorid ved -6°C tilsættes en opløsning af 0,430 g af det i b) vundne produkt i 10 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres ved -6°C i 55 minutter. Efter tilsætning af mættet ammoniumchlorid 30 hydrolyseres blandingen med 3N HC1-ether (2:1). Den vandige fase * ekstraheres med ether. De organiske faser vaskes med mættet saltvand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med ethylacetat-hexan (1:2) til opnåelse af 260 mg (60%) [1(R*),3a/?*- 19 DK 169945 B1 (3a/3,4α,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4-hydroxy-/?,7a-dimethyl-3H-inden-l-propanal, [a]p2 = + 43,1° (c = 0,32, CHCI3) .
d) En blanding af 1,77 g triphenylphosphin, 2,23 g carbontetrabromid, 441 mg zinkstøv og 23 ml methylenchlorid omrøres ved 25°C i 31 timer.
5 Til denne blanding tilsættes en opløsning af 0,430 g af det i c) vundne produkt i 38 ml methylenchlorid, og blandingen omrøres i 18 timer. Blandingen fortyndes med pentan, og uopløseligt materiale frafiltreres. Den uopløselige fraktion opløses i methylenchlorid, og opløsningen fortyndes igen med pentan. Efter filtrering inddampes de 10 samlede filtrater. Remanensen oprenses på silicagel med 1:4 ethyl- acetat-hexan til opnåelse af 0,490 g (67%) [1 (R*) ,3aR*-(3a/J,4a,7aa) ] -1-(4,4-dibrom-1-methy1-3 -buteny1)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-3H-inden-4-ol, [a]g2 = + 14,4° (c = 0,55, CHCI3).
e) Til en opløsning af 0,680 g af det i d) vundne produkt i 31 ml THF 15 ved -75°C tilsættes dråbevis 3,77 ml 1,6M opløsning af butyllithium i hexan. Blandingen omrøres ved -75°C i 1 time og ved 25°C i 1 time.
Efter tilsætning af mættet saltvand fortyndes blandingen med mættet vandig NaHCC>3 og ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes med mættet saltvand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på 20 silicagel med ethylacetat-hexan (1:4) til opnåelse af 0,350 g (89%) [1(R*) ,3aR*-(3a^,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-l-(1-methyl-3-butynyl)-3H-inden-4-ol, [α]β2 = + 30,7° (c = 0,42, CHCI3).
f) Til en opløsning af 1,29 g af det i e) vundne produkt i 80 ml methylenchlorid tilsættes 3,59 g 1-(trimethylsilyl)imidazol. Blandin- 25 gen omrøres ved 25°C i 3 timer. Efter tilsætning af 40 ml vand og omrøring i 20 minutter ekstraheres blandingen med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand og mættet saltvand, tørres og inddampes. Remanensen oprenses på silicagel med ethylacetat-hexan (1:15) til opnåelse af 1,70 g (99%) [1 (R*) ,3aR*- (3a/?,4a, 7aa) ] -3a,4,5, 6,7, 7a- 30 hexahydro-7a-methyl-l-(1-methyl-3-butynyl)-4-[(trimethylsilyl)oxy]- 3H-inden, [a]g° = + 39,7“ (c = 0,30, CHCI3).
g) Til en opløsning af 1,70 g af det i f) vundne produkt i 48 ml THF ved -75°C tilsættes dråbevis 6,01 ml 1,6M butyllithium i hexan. Efter omrøring i 40 minutter tilsættes 3,05 ml acetone, og blandingen omrø- 20 DK 169945 B1 res ved -75°C i 20 minutter og ved 25°C i 75 minutter. Efter tilsætning af 40 ml af en 1:1 blanding af 2M KHCO3 og 1M kaliumnatriumtartrat omrøres blandingen i 20 minutter og ekstraheres derefter med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med mættet saltvand, tørres og 5 inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med ethylacetat-hexan (1:5) til opnåelse af 1,62 g (89%) [1 (R*), 3aR*-(3ay3,4a, 7aa) ]- 6-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-4-[(trimethylsilyl)oxy]-3H-inden-l-yl)-2-methyl-3-heptyn-l-ol, [α]β° = + 39,7° (c = 0,30, CHCI3).
10 h) Til en opløsning af 1,62 g af det i g) vundne produkt i 53 ml THF tilsættes 15,5 ml 1M tetrabutylammoniumfluorid i THF. Blandingen omrøres i 50 minutter. Efter fortynding med halvmættet NaHCC^ inddampes blandingen til fjernelse af det meste af opløsningsmidlet og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med halvmættet 15 saltvand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med ethylacetat-hexan (1:1) til opnåelse af 1,17 g (82%) [1 (R*), -3aR*- (3ay8,4a,7aot) ] -3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-l- (1,5-dimethyl-5-hydroxy-3-hexynyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol, smp. 105-107®.
i) Til en opløsning af 0,720 g af det i h) vundne produkt i 44 ml 20 methylenchlorid tilsættes 1,59 g natriumacetat og 3,18 g 2,2'-bi- pyridiniumchlorchromat. Blandingen omrøres i 2 timer. Yderligere 1,59 g 2,2'-bipyridiniumchlorchromat tilsættes derefter, og omrøringen fortsættes i 2 timer. Efter tilsætning af 6 ml 2-propanol fortyndes blandingen derefter med vand og ekstraheres med ether-ethyl-25 acetat (1:1) . Den organiske fase vaskes med vand, IN H2S04, mættet NaHC03 og mættet saltvand. Efter tørring inddampes opløsningen, og remanensen kromatograferes på silicagel med ethylacetat-hexan (1:1) til opnåelse af 0,560 g (78%) [1 (R*) ,3aR*- (3a/0,7aa)] -3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-1-(5-hydroxy-1,5-dimethyl-3-hexynyl)-7a-methyl-4H-inden-30 4-on, [a]£° = +35,3° (c - 0,36, CHCI3).
j) Til en opløsning af 0,552 g af det i i) vundne produkt i 70 ml methylenchlorid tilsættes 2,00 g 1-(trimethylsilyl)imidazol. Efter omrøring i 17 timer og tilsætning af 22 ml vand ekstraheres blandingen med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand og mættet 35 saltvand, tørres derefter og inddampes. Remanensen kromatograferes på DK 169945 Bl 21 silicagel med ethylacetat-hexan (1:4) til opnåelse af 0,693 g (99%) [1 (R*) ,3aR*- (3a/J,7act)] -3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-l- (l,5-dimethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-hexynyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on, = + 29,5° (c = 0,20, CHCI3).
5 k) Til en opløsning af 2,00 g [3S-(1Ζ,3α,5^)]-[2-[3,5-bis [ [ (1,ldi-methyl) dimethylsilyl] oxy] -2-methylencyclohexyliden] ethyl] diphenyl-phosphinoxid i 45 ml THF ved -75°C tilsættes dråbevis 1,87 ml 1,6M butyllithium i hexan. Efter omrøring i 6 minutter tilsættes dråbevis en opløsning af 0,693 g af det i j) vundne produkt i 26 ml THF. Efter 10 omrøring ved -75°C i 70 minutter og tilsætning af en 1:1 blanding af 1M kaliumnatriumtartrat og 2M KHC03 ekstraheres blandingen med ethyl-acetat. Den organiske fase vaskes med mættet saltvand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med ethylacetat-hexan (1:15) til opnåelse af 1,23 g (87%) (la,30,5Z,7E)-1,3-bis[[1,1-15 dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy-25-[(trimethylsilyl)oxy]-9,10-seco- cholesta-5,7,10(19),16-tetraen-3-yn, [a]^3 = + 47,1° (c = 0,21, CHCI3).
1) Til en opløsning af 0,228 g af det i k) vundne produkt i 11 ml THF tilsættes 1,92 ml 1M tetrabutylammoniumfluorid i THF. Blandingen 20 omrøres i 16 timer. Efter fortynding med vand ekstraheres blandingen med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med halvmættet saltvand og mættet saltvand, tørres og inddampes. Remanensen oprenses på silicagel med ethylacetat-hexan (3:1) til opnåelse af 0,126 g (96%) l,25-dihydroxy-16-dehydro-23-didehydrocholecalciferol, [a]^1 = 25 + 21,5+ (C = 0,20, MeOH).
EKSEMPEL 2 a) På samme måde som beskrevet i eksempel lk), men ud fra 0,343 g [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyclohexyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid og 0,186 g af det i ek-30 sempel lj) vundne produkt), blev vundet 0,205 g (80%) (3jS,5Z,7E) ,3- [[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-25-[(trimethylsilyl)oxy] -9,-10-secocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-yn, MS m/e 580 (M+).
22 DK 169945 B1 b) Ved behandling af 0,248 g af det i a) vundne produkt som beskrevet i eksempel 11) vandtes 0,153 g (91%) 25-hydroxy-l6-dehydro-23-didehy-drocholecalciferol, [a]^1 = +99,6° (c = 0,25, MeOH).
* EKSEMPEL 3 5 a) Til en blanding af 0,146 g lithiumaluminiumhydrid, 0,211 g natri-ummethoxid og 6,5 ml THF ved 0°C tilsættes dråbevis en opløsning af 0,180 g af det i eksempel lh) vundne produkt i 13 ml THF. Blandingen opvarmes ved 68°C i 16 timer og afkøles atter ved 0eC. Efter fortynding med 13 ml ether og tilsætning af 0,30 ml vand og 0,26 ml 10% 10 vandig NaOH omrøres blandingen ved stuetemperatur i 1 time og filtreres. De faste stoffer tritureres med ether og filtreres. De samlede filtrater inddampes og kromatograferes på silicagel med ethyla-cetat-hexan (1:2) til opnåelse af 0,179 g (99%) [1 (R*) ,1 (3E) ,3a/S,4a, -7aa)]-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-l-(5-hydroxy-l,5-dimethyl-3-hexenyl)-15 7a-methyl-lH-inden-4-ol, [a]^1 = +11,5° (c = 0,33, CHC13).
b) Til en opløsning af 0,120 g af det i a) vundne produkt i 10 ml methylenchlorid tilsættes 0,500 g pyridiniumdichromat og 25 mg pyri-dinium-p-toluensulfonat. Blandingen omrøres i 135 minutter. Efter tilsætning af 40 ml ether omrøres blandingen i 5 minutter og fil- 20 treres. De faste stoffer tritureres med ether og filtreres. De samlede filtrater vaskes med mættet vandig CuS04, vand, halvmættet vandig NaHC03 og mættet saltvand. Den organiske fase tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med 35% ethylacetat-hexan til opnåelse af 90 mg (76%) [1 (R*), 1 (3E), (3a/3, 7aa)]-3,3a,-25 5,6,7,7a-hexahydro-l- (5-hydroxy-l,5-dimethyl-3-hexenyl) -7a-methyl-4H- inden-4-on, [a]g5 +30,6° (c = 0,17, CHC13).
c) Ved behandling af 0,099 g af det i b) vundne produkt som beskrevet i eksempel lj) fås 0,111 g (89%) [1 (R*), 1 (3E), (3a/3,7aa) ]-3,3a,5,6,7, -7a-hexahydro-l-(1,5-dimethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-hexenyl)-7a- 30 methyl-4H-inden-4-on, [α]β4 = +26,4° (c = 0,22, CHC13). t d) På samme måde som beskrevet i eksempel lk) fås ud fra 0,265 g [3S-(1Z, 3a,5/3) ] - [2- [3,5-bis [ [ (1,1-dimethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-methy- 23 DK 169945 B1 lencyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid og 0,095 g af det i c) vundne produkt 0,162 g (83%) (1/9,3α,5Z,7E,23E)-1,3-bis[ [ (1,1-dime-thylethyl) dimethylsilyl] oxy] -25- [ (trimethylsilyl) oxy] -9,10-secocho-lesta-5,7,10(19),16,23-pentaen, MS m/e 712 (M+) .
5 e) Ved behandling af 0,159 g af det i d) vundne produkt på samme måde som beskrevet i eksempel 11) fås 0,077 g (84) l,25-dihydroxy-16,23E-bisdehydrocholecalciferol, [a]j§4 = +46,5° (c = 0,20, MeOH).
EKSEMPEL 4 a) På samme måde som beskrevet i eksempel lk) fås ud fra 0,225 g [5S-10 (1Z)]- [2- [5- [[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyclo- hexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid og 0,110 g af det i eksempel 3c) vundne produkt 0,150 g (81%) (3/9,5Z, 7E,23E)-3-[ [ (1,l-dimethylethyl) -dimethylsilyl]oxy]-25-[(trimethylsilyl)oxy]-9,10-secocholesta-5,7, -10(19),16,23-pentaen, [α]β4 = +68,3° (c = 0,18, CHC13).
15 b) Ved behandling af 0,144 g af det i a) vundne produkt på samme måde som beskrevet i eksempel 11) fås 0,076 g (78%) 25-hydroxy-16,23E-bisdehydrocholecalciferol, = +62,5° (c = 0,20, MeOH) .
EKSEMPEL 5 a) Til en opløsning af 6,25 g ethyl-3-brompropionat i 28 ml THF ved 20 -20°C tilsættes 28,8 ml 2,8M methylmagnesiumbromid i ether. Blandin gen omrøres ved stuetemperatur i 170 minutter. Efter tilsætning af 15 ml mættet vandig ammoniumchlorid og 42 ml IN HC1 skilles den organiske fase fra, og den vandige fase ekstraheres med ether. De organiske ekstrakter vaskes med mættet saltvand, tørres og inddampes.
25 Remanensen kromatograferes på silicagel med 30% ethylacetat-hexan til opnåelse af 2,57 g (45%) 4-brom-2-methyl-2-butanol, MS m/e 151 (M+-CH3).
b) Til en opløsning af 2,56 g 4-brom-2-methyl-2-butanol og 4,86 g imidazol i 15 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved 0°C tilsættes 6,48 g chlor- 24 DK 169945 B1 triethylsilan. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 200 minutter.
Efter tilsætning af is fortyndes blandingen med vand og ekstraheres med pentan. Den organiske fase vaskes med vand og mættet saltvand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med 5 pentan til opnåelse af 4,02 g (93%) (3-brom-l,l-dimethylpropoxy) -triethylsilan, MS m/e 265 (M+-CH3) .
c) Til en opløsning af 0,930 g [1 (R*) ,3aR* (3ajØ,4a,7aa) ]-3a,4,5,6,7, -7 a-hexahydro-4-hydroxy-β,7a-dimethyl-3H-inden-1-ethanol-4-methyl-benzensulfonat og 1,10 g imidazol i 73 ml methylenchlorid ved 0°C
10 tilsættes 0,580 g chlortriethylsilan. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer. Efter tilsætning af is fortyndes blandingen med vand og omrøres i 20 minutter.
Den organiske fase ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand, IN N2S04, mættet vandig NaHC03 og mættet saltvand.
15 Efter tørring og inddampning oprenses remanensen på silicagel med ethylacetat-hexan (1:5) til opnåelse af 1,22 g (100%) [l(R*),3aR*-(3a/), 4a, 7aa) ] -3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4- [ (triethylsilyl) oxy] -)3,7a-dimethyl-3H-inden-l-ethanol-4-methylbenzensulfonat, [α]= +46,1° (c = 0,31, CHC13).
20 d) Til en opløsning af 3,08 g (3-brom-1,1-dimethylpropoxy)triethylsilan i 31 ml THF tilsættes 0,282 g magnesium. Blandingen opvarmes ved 68eC i 3,5 timer. Derefter omrøres en blanding af 0,686 g cuproiodid og ovennævnte Grignard-opløsning ved 3°C i 30 minutter. Til dette sættes en opløsning af 1,02 g af det i c) vundne produkt, og blandin- 25 gen omrøres ved stuetemperatur i 40 minutter. Efter tilsætning af en blanding af is og vand ekstraheres blandingen med ether. Den organiske fase vaskes med IN H2S04 og mættet vandig NaHC03, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med ethylacetat-hexan (1:15) til opnåelse af 1,80 g [1(R*),3aR*-(3a^,4a,7aa)]-3a,4,- « 30 5,6,7,7a-hexahydro-l-[1,5-dimethyl-5-[(triethylsilyl)-oxy]hexyl]-4-[(triethylsilyl)oxy]-7a-methyl-3H-inden, MS m/e 479 (M+-Et).
e) Til en opløsning af 1,60 g af det i d) vundne produkt i 5 ml THF tilsættes 2,00 ml 1M tetrabutylammoniumfluorid i THF. Blandingen opvarmes ved 68°C i 50 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur 25 DK 169945 B1 fortyndes blandingen med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med saltvand, tørres og inddampes. Remanensen oprenses på silicagel med ethylacetat-hexan (1:1) til opnåelse af 0,420 g (79%) [1(R*) ,3aR*-(3a/3,4aa, 7aa) ]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro- 5 4-hydroxy-α-α-e,7a-tetramethyl-lH-inden-l-pentanol, [αΐβ1 = +12,0° (c = 0,25, CHCI3).
f) Til en opløsning af 0,210 g af det i e) vundne produkt i 18 ml methylenchlorid tilsættes 0,870 g pyridiniumdichromat og 44 mg pyri-dinium-p-toluensulfonat. Blandingen omrøres i 175 minutter. Efter 10 tilsætning af 50 ml ether omrøres blandingen i 5 minutter og filtreres. De faste stoffer vaskes med mættet vandig CuS04, vand, halv-mættet vandig NaHC03 og mættet saltvand. Den organiske fase tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med 35% ethylacetat-hexan til opnåelse af 0,175 g (84%) [1 (R*) ,3aR*- (3a^S, 7aa) ] -3,3a, -15 5,6,7,7a-hexahydro-l-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-4H- inden-4-on, [ajp1 = +28,2° (c = 0,22, CHCI3).
g) Ved behandling af 0,168 g af det i f) vundne produkt på samme måde som beskrevet i eksempel lj) fås 0,211 g (100%) [1 (R*) ,3aR*-(3ajØ,-7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-l-(l,5-dimethyl-5-[(trimethylsilyl)- 20 oxy]hexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on, [α]β® * +21,9° (c = 0,27, CHCI3).
h) På samme måde som beskrevet i eksempel lk) fås ud fra 0,581 g [3S-(1Ζ,3α,5/9) ] - [2- [3,5-bis[[(l,l-dimethyl)dimethylsilyl]oxy] -2-methylen-cyclohexyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid og 0,210 g af det i g) vundne produkt 0,358 g (83%) (1α,3/?,5Ζ,7E)-l,3-bis[[(1,1-dimethyl- 25 ethyl)dimethylsilyl]oxy]-25-[(trimethylsilyl)oxy]-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),16-tetraen, MS m/e 714 (M+) .
Ved behandling af 0,350 g af det i h) vundne produkt som beskrevet i eksempel 11) fås 0,168 g (83%) l,25-dihydroxy-16-dehydrocholecal-ciferol, [a]fj° = +40,0° (c = 0,17, MeOH) .
26 DK 169945 B1 EKSEMPEL 6 a) På samme måde som beskrevet i eksempel lk) fås ud fra 0,383 g [5S-(1Z) ] -[2-[5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid og 0,188 g af det i ek- 5 sempel 5g) vundne produkt 0,245 g (78%) (3a,5Z,7E)-3-[ [(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilyl]oxy]-25-[(trimethylsilyl)oxy]-9,10-secocholesta- if 5,7,10(19),16-tetraen, [α]β4 = +67,5° (c = 0,20, CHC13).
b) Behandling af 0,239 g af det i a) vundne produkt på samme måde som beskrevet i eksempel 11) giver 0,135 g (83%) 25-hydroxy-16-dehydro- 10 cholecalciferol, [<*]ρ^ = +75,4° (c = 0,13, MeOH) .
Følgende eksempler A og B eksemplificerer sammensætningen af bløde gelatinekapsler til oral administration og af en topisk creme:
EKSEMPEL A
mg/kapsel 15 Forbindelse E 0,0001-0,010
Butyleret hydroxytoluen 0,016
Butyleret hydroxyanisol 0,016
Fraktioneret kokosnøddeolie 160,0 i 27 DK 169945 B1
EKSEMPEL B
mg/g creme
Forbindelse E 0,001-1,0
Cetylalkohol 1,5 5 Stearylalkohol 2,5
Sorbitanmonostearat 2,0
Glycerylmonostearat og polyoxyethylenglycolstearat 4,0
Polysorbat 60 1,0 10 Mineralolie 4,0
Propylenglycol 5,0
Propylparaben 0,05
Butyleret hydroxyanisol 0,05
Sorbitolopløsning 2,0 15 Edetatdinatrium 0,01
Methylparaben 0,18
Destilleret vand q.s. ad 100 g
Claims (4)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: 1.25- dihydroxy-16-dehydro-23-didehydrocholecalciferol, 10 1,25-dihydroxy-15,23E-bisdehydrocholecalciferol og 1.25- dihydroxy-16-dehydrooholecalciferol.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse som et terapeutisk aktivt stof, især til behandling af hyperproliferative hudsygdomme, især psoriasis, eller til behandling af neoplastiske sygdomme, 15 især leukæmi.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at en tilsvarende forbindelse med formlen I, der i stedet for to eller tre hydroxygrupper indeholder to eller ? 20 tre beskyttede hydroxygrupper med formlen -OSi (R^, R2, R3) DK 169945 B1 hvor R-l og R3 er C1.4-alkyl, og R2 er -alkyl, aryl eller aryl - C·^ _ 4 - alkyl, omsættes med et middel, der er i stand til at fjerne beskyttelsesgrupperne . 5 5. Lægemiddel, især til behandling af hyperproliferative hudsygdomme, især psoriasis, eller til behandling af neoplastiske sygdomme, især leukæmi, omfattende en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 og et farmaceutisk effektivt bæremateriale, især til oral eller topisk administration.
- 6. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til fremstil ling af et lægemiddel til behandling af hyperproliferative hudsygdomme, især psoriasis, eller til behandling af neoplastiske sygdomme, især leukæmi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14593288A | 1988-01-20 | 1988-01-20 | |
| US14593288 | 1988-01-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK19789D0 DK19789D0 (da) | 1989-01-17 |
| DK19789A DK19789A (da) | 1989-07-21 |
| DK169945B1 true DK169945B1 (da) | 1995-04-10 |
Family
ID=22515181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK019789A DK169945B1 (da) | 1988-01-20 | 1989-01-17 | 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende disse forbindelser |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0325279B1 (da) |
| JP (1) | JPH0764806B2 (da) |
| KR (1) | KR960009119B1 (da) |
| AR (1) | AR247551A1 (da) |
| AT (1) | ATE74350T1 (da) |
| AU (1) | AU622139B2 (da) |
| BG (1) | BG60530B2 (da) |
| CA (1) | CA1337529C (da) |
| DE (1) | DE58901056D1 (da) |
| DK (1) | DK169945B1 (da) |
| ES (1) | ES2033467T3 (da) |
| FI (1) | FI90764C (da) |
| GR (1) | GR3004786T3 (da) |
| HU (1) | HU201007B (da) |
| IE (1) | IE60921B1 (da) |
| IL (1) | IL88989A (da) |
| MC (1) | MC1998A1 (da) |
| NO (1) | NO175429C (da) |
| NZ (1) | NZ227641A (da) |
| PH (1) | PH25605A (da) |
| PT (1) | PT89486B (da) |
| YU (1) | YU47298B (da) |
| ZA (1) | ZA8923B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| EP0398217B1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| ATE141914T1 (de) * | 1992-05-20 | 1996-09-15 | Hoffmann La Roche | Fluorierte analoge vitamins d3 |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| TW267161B (da) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
| AU708679B2 (en) * | 1996-03-21 | 1999-08-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives |
| US5939408A (en) * | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
| EP0884308B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-04-16 | Duphar International Research B.V | A method of preparing 16-dehydro vitamin D compounds |
| US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| WO2005074389A2 (ja) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ビタミンｄ化合物及びそれらの合成中間体の合成方法 |
| US8906888B2 (en) * | 2005-04-25 | 2014-12-09 | Cytochroma Inc. | Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3 |
| KR20080050420A (ko) * | 2005-08-18 | 2008-06-05 | 비옥셀 에스.피.에이. | 1α-플루오로-25-히드록시-16-23Ｅ-디엔-26,27-비스호모-20-에피-콜레칼시페롤의 합성 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2812741A1 (de) * | 1977-03-24 | 1978-10-05 | Wisconsin Alumni Res Found | Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| GB2021115B (en) * | 1978-05-19 | 1982-10-06 | Wisconsin Alumni Res Found | Vitamin d derivatives |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| EP0398217B1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
-
1989
- 1989-01-03 ZA ZA8923A patent/ZA8923B/xx unknown
- 1989-01-17 NZ NZ227641A patent/NZ227641A/en unknown
- 1989-01-17 CA CA000588384A patent/CA1337529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-17 PH PH38057A patent/PH25605A/en unknown
- 1989-01-17 DK DK019789A patent/DK169945B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 IL IL88989A patent/IL88989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 HU HU89175A patent/HU201007B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AR AR89313011A patent/AR247551A1/es active
- 1989-01-19 AU AU28644/89A patent/AU622139B2/en not_active Ceased
- 1989-01-19 MC MC902029A patent/MC1998A1/xx unknown
- 1989-01-19 IE IE15789A patent/IE60921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 KR KR89000514A patent/KR960009119B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NO NO890239A patent/NO175429C/no unknown
- 1989-01-19 PT PT89486A patent/PT89486B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 YU YU11789A patent/YU47298B/sh unknown
- 1989-01-19 FI FI890283A patent/FI90764C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008782A patent/JPH0764806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 AT AT89100974T patent/ATE74350T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 ES ES198989100974T patent/ES2033467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 EP EP89100974A patent/EP0325279B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 DE DE8989100974T patent/DE58901056D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401138T patent/GR3004786T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG98544A patent/BG60530B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169945B1 (da) | 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| FI92193C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5145846A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| JP3786712B2 (ja) | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| US5087619A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| RU2130926C1 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики | |
| HUT70563A (en) | Process for producing vitamin d derivatives modified at the 20 position, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates | |
| JP2670005B2 (ja) | ビタミンｄ３フツ素化同族体 | |
| JP3803579B2 (ja) | ビタミンｄ３アナログ | |
| US5939406A (en) | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds | |
| RU2142803C1 (ru) | Агент для лечения заболеваний сальной железы и фармацевтическая композиция на его основе | |
| JP2908566B2 (ja) | ビタミンｄ誘導体の皮膚科学的使用 | |
| CH666682A5 (de) | Cholecalciferolderivate. | |
| US6359152B2 (en) | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds | |
| RU2169142C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, способы получения соединений | |
| JP2859248B2 (ja) | フッ素化ビタミンｄ３類似体 | |
| WO1999031055A1 (en) | Novel vitamin d3 amide derivatives | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| JP2001506610A (ja) | ビタミンｄ３誘導体 | |
| Enrico et al. | Vitamin D 3 analogs | |
| SI8910117A (sl) | Derivati 16-dehidro-vitamina D3 | |
| KR19990067173A (ko) | 24-호모-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |