DE69304279T2 - Fluorierte Analoge Vitamins D3 - Google Patents

Fluorierte Analoge Vitamins D3

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Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • worin R Wasserstoff oder insbesondere Hydroxy oder Fluor ist.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die vorstehenden Verbindungen zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe und die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, für die Behandlung und Verhinderung von Leukämie und Krebs und für die Behandlung von Krankheiten der Talgdrüsen, wie Akne und seborrhoische Dermatitis.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Gemisches von zwei oder mehreren Verbindungen der Formel I.
  • Die wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I stimulieren die Differentiation und senken die Proliferation von Human-Keratinocyten. Folglich sind Verbindungen der vorstehend beschriebenen Formel I als Mittel bei der Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Basalzellenkarzinomen, Verhornungskrankheiten und Keratose, verwendbar. Die Verbindungen der Formel I sind auch als Mittel zur Verhinderung und Behandlung von Leukämie und Krebs verwendbar. Die Verbindungen der Formel I sind ebenfalls für die Behandlung von Krankheiten der Talgdrüse, wie Akne und seborrhoische Dermatitis, verwendbar.
  • In der Verbindung der Formel I ist R vorzugsweise Hydroxy oder Fluor.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist 26,26,26, 27,27,27-Hexafluor-1α,25-dihydroxy-16-en-23-in-19-norcholecalciferol.
  • Die Verbindungen der Formel I werden, wie nachstehend mit besonderem Bezug auf die folgenden Schemata beschrieben, hergestellt. SCHEMA I
  • In vorstehender Formel I wird die Verbindung der Formel II, beschrieben in EP-A-0 325 279, durch Reaktion mit einer Base, wie n-Butyllithium, und Hexafluoraceton zu der Verbindung der Formel III umgewandelt. Die Reaktion wird in einem Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei etwa -50ºC bis etwa -100ºC durchgeführt. Die Verbindung der Formel III wird durch Stoppen der Reaktion, gefolgt von üblicher Aufarbeitung und Reinigung, beispielsweise durch Chromatographie, gewonnen.
  • Die Verbindung der Formel V wird mit n-Butyllithium und der Verbindung der Formel VI, vorzugsweise in einem Gemisch von Hexan und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa -75ºC nach Entfernen der Silylschutzgruppen, zweckmäßigerweise mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran- Lösungsmittel, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt. SCHEMA II
  • In Reaktionsschema II werden von der Verbindung der Formel III die Schutzgruppen durch Reaktion mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu der Verbindung der Formel IV entfernt. Die Verbindung der Formel IV wird mit Pyridiniumchlorchromat in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur zu der Verbindung der Formel V umgesetzt. Die Verbindung der Formel I wird durch ein Verfahren, umfassend Umsetzen der Verbindung der Formel
  • mit n-Butyllithium und einer Verbindung der Formel
  • worin R" H, OH, F oder OSi(CH&sub3;)&sub2;t. Bu ist und t.Bu tert-Butyl ist und pH Phenyl ist, in einem Lösungsmittel bei niedriger Temperatur nach Entfernen der Silylschutzgruppe(n) zu der Verbindung der Formel 1 hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt [wenn R" OSi(CH&sub3;)&sub2; tert-Butyl ist: siehe Tetrahedron Letters, Band 32, Nr. 52 (1991) 7663-6] oder können gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können oral zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie, an Warmblüter, die einer solchen Behandlung bedürfen, beispielsweise einen erwachsenen Menschen, in Dosierungen, die pro Tag im Bereich von etwa 0,1 bis 10 µg liegen, verabreicht werden. Sie können ebenfalls örtlich oder oral für die Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Basalzellenkarzinomen, Verhornungskrankheiten und Keratose, an Warmblüter, die einer solchen Behandlung bedürfen, beispielsweise an einen erwachsenen Menschen in Dosierungen, die pro Tag im Bereich von etwa 0,01 bis 100 µg pro Gramm der örtlichen Formulierung liegen oder oral pro Tag im Bereich von etwa 0,001 bis 100 p.g, verabreicht werden. Sie können weiterhin örtlich oder aral zur Behandlung von Krankheiten der Talgdrüsen, wie Akne und seborrhoische Dermatitis, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, beispielsweise in Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1000 µg pro Gramm der örtlichen Formulierung pro Tag liegen oder oral an einen erwachsenen Menschen in Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,07 µg bis 770µg pro Tag, bevorzugter im Bereich von etwa 0,7 µg bis 70 µg pro Tag, liegen, verabreicht werden.
  • Die nutzbare Wirkung der Verbindungen der Formel I als Mittel zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie, kann durch die nachstehenden Testverfahren gezeigt werden.
    • HL-60 Differentiationstest:
  • Die HL-60 Tumorzellinie stammte ursprünglich von einem Patienten mit promyelocytischer Leukämie. Die Zellen werden in Suspension gehalten und in 5 ml Suspensionsmedium auf 200 000 Zellen/ml verdünnt. Die Verbindungen werden bei vier Konzentrationen in Doppelreihe-Kolben getestet. Die Kontrollkolben werden nur mit Vehiculum bei der höchsten Konzentration, wie 0,1% in Ethanol, gefüllt. Die Kolben werden 4 Tage aufrecht in 5% CO&sub2; bei 37ºC inkubiert. Am Tag 4 wird 1 ml Aliquot Zellen zentrifugiert, das Medium entfernt und die Zellen in einer 0,2 ml-Suspension von Nitroblautetrazolium/Phorbol-12-myristat-13-acetat (NBT/TPA) resuspendiert. Die Zellen werden bei 37ºC für 30 Minuten vor der Überführung auf Eis suspendiert und inkubiert. Ein Aliquot wird entfernt und die Gesamtheit von 200 Zellen wird unter Verwendung eines Hämocytometers gezählt. Zellen ohne pigmentierte Granulen werden als undifferenziert bewertet, während jene, die blauschwarzes Formazan (das die Umwandlung von NBT anzeigt) Granulen enthalten, als differenziert angesehen werden. Die Ergebnisse werden als Prozent differenzierte Zellen durch Berechnen des Verhältnisses der Zahl der dunklen Zellen pro Gesamtzahl der gezählten Zellen ausgedrückt. Die Ergebnisse werden nachstehend angegeben.
  • NT bedeutet nicht getestet.
  • Verbindung D ist 1,25-Dihydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluor-19-norcholecalciferol, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Verbindungen A, B und C werden in Blood 78 (1991) 75- 82 beschrieben. Im Gegensatz zu diesen Verbindungen sind jene der vorliegenden Formel I 19-Norcholecalciferol-Derivate.
  • Orale Dosierungsformen, die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung umfassen, können zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien in Kapseln, Tabletten und dergleichen eingesetzt werden. Erläuternd für solche Trägermaterialien sind die folgenden: ein Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; ein Exzipient, wie Dicalciumphosphat; ein Zerfallsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtung oder zur anderen Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorliegen. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten.
  • Die örtlichen Dosierungsformen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere übliche Formen zur Arzneimittelverabreichung am Entzündungsort, d.h. der Haut oder den schleimabsondernden Membranen, beispielsweise an den Schleimhautbereichen des Mundes oder des unteren Colons. Salben und Cremes, umfassend Formulierungen mit öligen, adsorbierbaren, wasserlöslichen Grundlagen und Grundlagen vom Emulsionstyp, wie Petrolatum, Lanolin oder Polyethylenglycole. Lotionen variieren von einfachen Lösungen bis wässerigen oder wässerig-alkoholischen Zubereitungen, die fein verteilte Substanzen enthalten. Lotionen können Suspendier- oder Dispergiermittel, beispielsweise Cellulosederivate, wie Ethyl- oder Methylcellulose; Gelatine oder Gummen enthalten, die den Wirkstoff in einem Vehiculum, versetzt mit Wasser, Alkohol oder Glycerin, beinhalten. Gele werden durch Gelieren einer Lösung oder Suspension des Wirkstoffes in einem Vehiculum hergestellt. Die Vehicula, die wässerig oder nichtwässerig sein können, werden beispielsweise unter Verwendung von Carboxypolymethylen geliert und zu einer geeigneten Gelkonsistenz unter Verwendung von Alkalien, wie Natriumhydroxid, und Aminen, wie Polyethylencocoamin, neutralisiert.
    • BEZUGSBEISPIEL 1
  • Zu einer Lösung von 273 mg von [5S-Z]-2-[2-[2-Methylen-5[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 6,4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -75ºC 0,343 ml 1,6M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter Argon gegeben, bis sich die rote Farbe des Reaktionsgemisches entwickelte. Nach Rühren für 6 Minuten wurde tropfenweise eine Lösung von 83 mg [3aR-[1(R*),3aα, 7aß]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5- hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-4H-inden-4-on in 6,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde im Dunkeln gerührt und dann mit 2,7 ml eines 1:1-Gemisches von 2N Rochellesalz und 2M KHCO&sub3; bei -75ºC gestoppt und auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Es wurde mit 10,5 ml desselben Salzgemisches verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester-Hexan 1:5 gereinigt zu 78 mg Silyl-geschütztem 25-Hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluorcholecalciferol.
  • Zu einer Lösung von 76 mg des Silyl-Zwischenprodukts in 3,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,70 ml 1M Lösung Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit 2,5 ml halbgesättigter NaHCO&sub3; gestoppt und bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wurde mit halbgesättigter NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigsäureethylester-Hexan 1:1 gereinigt zu 49 mg 25-Hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluorcholecalciferol; [α]²&sup5;D = +77,3º (c 0,15, CH&sub3;OH).
    • BEZUGSBEISPIEL 2
  • Zu einer Lösung von 159 mg [35-(3α,5β,Z)]-2-[2-[2-Methylen-3-fluor-5[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 4,3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -75ºC 0,201 ml 1,6M n-Butyllithium in Hexan unter Argon gegeben, bis sich die rote Farbe des Reaktionsgemisches entwickelte. Nach Rühren für 6 Minuten wurde eine Lösung von 47 mg [3aR-[1(R*),3aα,7aβ]]-3,3a,5,6,7, 7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl- 5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-4H-inden-4-on in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Dunkeln gerührt und dann mit einem 1:1- Gemisch von 2N Rochellesalz und 2M KHCO&sub3; bei -75ºC gestoppt und auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Es wurde mit 10,5 ml des gleichen Salzgemisches verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester-Hexan 1:5 gereinigt zu 27 mg Silyl-geschütztem 1α- Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluorcholecalciferol.
  • Zu einer Lösung von 27 mg des Silyl-Zwischenprodukts in 1,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,257 ml 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde anschließend mit halbgesättigter NaHCO&sub3; gestoppt und bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wurde mit halbgesättigter NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigsäureethylester-Hexan 1:1,3 gereinigt zu 19 mg 1α-Fluor- 25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluorcholecalciferol als Glas; [a]²&sup5;D = +71,7º (c 0,12, CH&sub3;OH).
    • BEISPIEL 3
  • Zu einer Lösung von 605 mg [3R-(3a,5β,Z)-3,5- Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -75ºC 0,645 ml 1,6M n-Butyllithium in Hexan unter Argon gegeben. Nach Rühren wurde eine Lösung von 162 mg [3aR-[1(R*),3aα,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1- [6,6,6-trifluor-5-hydroxymethyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-4H-inden-4-on in 4,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Dunkeln bei -75ºC gerührt und dann mit 2,6 ml 1:1-Gemisch 2N Rochellesalz und 2N KHCO&sub3;-Lösung gestoppt und auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Es wurde anschließend mit 10 ml der gleichen Salzlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an einer Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester-Hexan 1:8 gereinigt zu 168 mg des Disilyl-geschützten 1,25-Dihydroxy-16-en-23-in- 26,27-hexafluor-19-norcholecalciferols.
  • Zu 168 mg der Disilyl-geschützten Verbindung in 4,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,7 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch wurde 43 Stunden unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5 ml Wasser gestoppt und bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie mit Essigsäureethylester-Hexan 3:1 gereinigt zu 99 mg 1,25-Dihydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluor-19-norcholecalciferol als Schaum; [a]²&sup5;D = +25º (c 0,2 Ethanol).
    • BEISPIEL 4
  • In einer zu Bezugsbeispiel 1 analogen Weise wird unter Verwendung von [5S-Z]-5-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid anstelle von [5S-Z]-2-[2-[2-Methylen-5[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid 25-Hydroxy- 16-en-23-in-26,27-hexafluor-19-norcholecalciferol erhalten.
    • BEISPIEL 5
  • In einer zu Bezugsbeispiel 2 analogen Weise unter Verwendung von [3R-(3α,5β,Z)]-3-Fluor-5[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid anstelle von [3S-(3α,5β,Z)]-2-[2-[2-Methylen-3-fluor-5[[(1,1- dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid wird 1α-Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27- hexafluor-19-norcholecalciferol erhalten.
  • Die nachstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden in an sich bekannter Weise hergestellt: BEISPIEL A BEISPIEL B

Claims (5)

1. Eine Verbindung der Formel
worin R Wasserstoff oder insbesondere Hydroxy oder Fluor ist.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1:
26, 26, 26, 27, 27, 27-Hexafluoro-1α, 25-dihydrozy-16-en-23-yn-19-norcholecalciferol.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als therapeutisch wirksames Mittel, insbesondere für die Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, für die Behandlung von Krebs und Leukämie und für die Behandlung von Krankheiten der Talgdrüsen, wie Akne und seborrhoische Dermatitis.
4. Pharmazeutisches Präparat, insbesondere für die Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, für die Behandlung von Krebs und Leukämie und für die Behandlung von Krankheiten der Talgdrüsen, wie Akne und seborrhoische Dermatitis, bestehend aus einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 oder einem Gemisch von zwei oder mehr Verbindungen der Formel I und einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial
5. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung eines Arztneimittels für die Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, flir die Behandlung von Krebs und Leukämie und für die Behandlung von Krankheiten der Talgdrüsen, wie Akne und seborrhoische Dermatitis.
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