NO855119L - Cholecalciferolderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cholecalciferolderivater, en fremgangsmåte for fremstilling av dem, nye mel-lomprodukter for denne og medikamenter basert på de forannevnte cholecalciferolderivater.

Cholecalciferolderivatene ifølge oppfinnelsen er 26,26, 26-trifluor-la,25-dihydroksycholecalciferol, spesielt i form av 25R-epimeren som i det vesentlige er fri for 25S-epimer, og av 25S-epimeren som i det vesentlige er fri for 25R-epimer. Ifølge oppfinnelsen fremstilles disse forbindelser ved å omsette en forbindelse med formel

hvor Y er trialkylert Si og spesielt hvor det hydroksylerte C-atom har R- eller S-konfigurasjon,

med karbanionet av [ 3S- (3a, 5(3, Z) ]-2-[2-metylen-3 , 5-bis [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]cykloheksyliden]etyldifenylfos-finoksyd og fjerning av silylbeskyttelsesgruppene.

Den ovenfornevnte reaksjon kan utføres ved reduserte temperaturer, f.eks. under -50°C, fortrinnsvis ved ca. -78°C, under en inert, f.eks. en argonatmosfære i et inert løsnings-middel såsom en' cyklisk eter, fortrinnsvis tetrahydrofuran

(THF). Overføringen av fosfinoksydet i det tilsvarende kar-banion kan utføres ved først å behandle fosfinoksydet med et alkyllitium, f.eks. b-butyllitiura.

Fjerning av trialkylsilylbeskyttelsesgruppen kan utføres ved å behandle reaksjonsproduktet med en kationbytterharpiks under omgivelsesbetingelser i et løsningsmiddel såsom et halogenert alkan, fortrinnsvis metylenklorid. De resulterende produkter kan renses, f.eks. ved kromatografi på kiselgel.

Brukt i beskrivelsen og kravene betyr "lavere alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 C-atomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl og t-butyl. "Aryl" betyr fenyl som eventuelt er substituert med alkyl, halogen, nitro, cyano og trifluormetyl. Eksempler på aralkylgrupper er benzyl og fenetyl.

Indenonutgangsmaterialene som anvendes i ovennevnte fremgangsmåte kan fremstilles som følger: [IR- [13, [aS* ,/3S*] , 3aa,4a/3, 7a(3] ] -oktahydro-£>, 7a-dimetyl-4-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]-a-etenyl-lH-inden-1-etanol overføres i [IR- [1/3(R* ) , 3aa,- 4/ 3, 7 a/3] ]-1- (4-klor-l-metyl-2-butenyl)oktahydro-3-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]-7a-metyl-lH-inden ved behandling med tionylklorid etterfulgt av pyridin. Det resulterende allyliske klorid omsettes så med et arylsulfinsyresalt, f.eks. benzensulfinsyrenatriumsalt og gir den tilsvarende arylsulf onylf orbindelse , f.eks. [1R-[I/3(R*) , 3aa,4/3,7a/S] ]-l-[ (4-fenylsulfonyl) -l-metyl-2-butenyl]oktahydro-4 -[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]-7a-metyl-lH-inden. Det forannevnte inden hydrogeneres deretter katalytisk ved bruk av en palladium-på-karbon (Pd/C)-katalysator som gir den tilsvarende forbindelse med mettet sidekjede [ IR- C l( b (R*) , 3aa, 4( b , - 7 a/3] ]-1-[4- (f enylsulf onyl) -1-metylbutyl ]-oktahydro-4- [(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]-7a-metyl-lH-inden. Avslutnin-gen av sidekjeden som gir en forbindelse med formel I neden-under, utføres ved å omsette karbanionet av den forannevnte sulfonylforbindelse som dannes ved behandling med n-butyllitium eller litiumdiisopropylamid med trifluoraceton.

I den erholdte forbindelse med formel

12 3

er X aryl og R , R og R er lavere alkyl, aryl eller aralkyL,

13 2

fortrinnsvis er X fenyl, R og R metyl og R t-butyl.

En forbindelse med formel I som en blanding av epimere ved 4-stillingen i sidekjeden kan dearylsulfonyleres med et alkalimetall eller med et alkalimetallamalgam i nærvær av et alkalimetallfosfat i et inert organisk løsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, en cyklisk eter eller fortrinnsvis en blanding derav. En foretrukken reaktant er natriumamalgam og dikaliumhydrogenfosfat. Foretrukne løsningsmidler er metanol, THF og blandinger derav. Alkalimetallamalgamtilsetningen ut-føres under kjøling, fortrinnsvis ved temperaturer under 0°C, helst ved ca. -20°C.

Reaksjonsproduktet kan etter rensing, f.eks. ved kromatografi på kiselgel, omsettes med et epoksyderingsmiddel såsom en persyre, fortrinnsvis trifluorpereddiksyre ved lavere temperaturer, f.eks. ved 0°C. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i nærvær av en uorganisk base, f.eks. en fosfatbase, fortrinnsvis dikaliumhydrogenfosfat i et inert organisk løsnings-middel, f.eks. et halogenert alkyl eller aryl-løsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid. Under reaksjonsbetingelsene kan en del av det resulterende produkt bestå av det desilylerte produkt. Således er reaksjonsproduktet en blanidng av de beskyttede og ubeskyttede forbindelser med formel

hvor R4 er -Si(R<1>,R<2>,R<3>) eller H, og R1,R2 og R3 er

som ovenfor angitt.

Etter rensing, f.eks. ved flash-kromatografi, kan én av bestanddelene i ovennevnte blanding eller de to bestanddeler med formel II behandles med et reduksjonsmiddel. F.eks. et annet alkalimetall eller et metallhydrid, fortrinnsvis litium-aluminiumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. en alkyleter såsom etyleter, fortrinnsvis under omgivelsesbetin- geiser og under en inert atmosfære, f.eks. av argon. Således fremstilles de tilsvarende beskyttede og/eller ubeskyttede forbindelser med formel

hvor R 4 er som ovenfor, som en blanding av epimere ved 5-stillingen i sidekjeden. Forbindelsene med formel III kan renses, f.eks. ved kromatografi på kiselgel. Forbindelsene med formel III kan så behandles med en kationbytterharpiks for å avbeskytte alle silylerte forbindelser, og blandingen av epimere kan skilles ved HPLC etter rensing, f.eks. ved væskekromatografi på kiselgel. For å fremstille sluttpro-dukter som er blandinger av epimere kan HPLC utelates.

Den avbeskyttede forbindelse med formel III kan så behandles med et oksydasjonsmiddel, såsom et kromatsalt, spesielt med et basisk organisk amin, f.eks. et pyridiniumhalo-genkromat, fortrinnsvis pyridiniumklorkromat. Reaksjonen ut-føres lett under omgivelsesbetingelser i et inert løsningsmid-del såsom et halogenert alkan, f.eks. et kloralkan, fortrinnsvis metylenklorid. Man får ketonet med formel IV ovenfor, hvori Y står for hydrogen.

Det erholdte keton kan deretter behandles uten isolering med et reagens som innfører en trimetylsilylbeskyttelses-gruppe på sidekjedens hydroksygruppe, f.eks. med trimetylsilyl-imidazol ved omgivelsestemperatur under en inert atmosfære.

De resulterende beskyttede forbindelser har formel IV, hvori

Y er trialkylert Si.

Forbindelsene med formlene I og IV, hvori Y er hydrogen eller trialkylert Si, er nye og utgjør som sådanne del av oppfinnelsen.

26,26,26-trifluor-la,25-dihydroksycholecalciferol har vitamin D^-lignende aktivitet og viser anti-formerings- og differensieringsinduserende effekter. Disse anti-formerings-og differensieringsinduserende effekter på HL-60-celler kan påvises in vitro ved bruk av kjente metoder, f.eks. som be-skrevet i Progress in Cancer Research and Therapy, Vol. 23: Maturation Factors and Cancer, Ed. M.A.S. Moore, Raven Press, N.Y. 1982; Nature 270 (1977) 347-9 and Blood 54 (1979) 429-39. De erholdte resultater er oppført i den følgende tabell:

Dataene i tabellen viser at 26,26,26-trifluor-la,25-dihydroksycholecalciferol, spesielt i 25R- eller 25S-form, holder tilbake formeringen av promyelocytiske mennesketumor-celler in vitro, selv om de ikke var giftige for cellene. Videre ble celler dyrket i lave konsentrasjoner av disse for--9 ~8

bindelser (10 til 10 molar) indusert til å differensiere mot en mer moden celletype som vist ved akvisisjonen av enzym-aktivitet og cellefunksjon. Det kan forventes at de ovennevnte forbindelser er anvendelige ved behandling av sykdommer såsom neoplastiske sykdommer, som delvis skyldes aber-rant celleformering og/eller differensiering.

De ovenfornevnte forbindelser kan gis i doser i området fra ca. 0,10 - 3,0, fortrinnsvis 0,25 -2,0 ug/pr. dag for behandling av slike sykdomstilstander som osteoporose, osteo-dystrofi, steroidindusert osteopeni, hypoparathyroidi, hypo-fosfatemiske ricketter og hypofosfatemisk osteomalasi som erkarakterisert vedlavere enn normale nivåer av endogent produ-sert la,25-dihydroksycholecalciferol. De ovenfornevnte forbindelser kan gis i det samme doseområdet for behandlingen av formeringssykdomstilstander, såsom leukemi. De kan gis oralt, subkutant, intramuskulært, intravenøst, intraperito-nealt eller topisk. De kan formuleres til blandinger såsom tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering, eller i sterile løsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Ca. 0,10 - 3,0, fortrinnsvis 0,25 - 2,0 ug av de ovennevnte forbindelser kan settes sammen i en enhets-dose med en farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff, preserveringsmiddel, stabilisator, bindemiddel, f.eks. tragant gummi, eksipient, f.eks. kalsiumfosfat, spregningsmiddel, f.eks. maisstivelse, smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat, buffer, antioksydant, søtningsmiddel, f.eks. sukrose, smaks-middel, f.eks. peppermynte. Forskjellige andre materialer kan foreligge som belegg, f.eks. skjellakk eller for på annen måte å modifisere doseringsenhetens fysikalske form.

De ovenfornevnte forbindelser kan også gis for behandling av melkefeber hos drektige drøvtyggere før partutering i doser i området 200 - 1000, fortrinnsvis 2 5 - 200 ug/dag ved bruk av vanlige formuleringer. F.eks. kan sterile blandinger for injeksjon og/eller topisk administrering formuleres ved å oppløse eller oppslemme de ovennevnte forbindelser i en bærer, f.eks. en 10 - 20% etanol (eller propylenglykol)-vannblanding, en naturlig-forekommende vegetabilsk olje, f.eks. sesamolje, eller en syntetisk fettbærer, f.eks. etyloleat.

De kan også formuleres for intramuskulær injeksjon ved oppslemming av 100 - 1500 ug derav i en bærer, f.eks. en vegetabilsk olje eller en 80 - 95% etanol (eller propynenglykol)-vannløsning. De kan også formuleres for oral administrering ved innføring derav i 25 - 200 ug i fettsyrepellets.

Eksempel 1

a) En løsning av 2,9 g (8,22 mmol) [ IR-[lf», [ocS* ,PS* ] ,-3aa, 4a/3, 7a/3] ] -oktahydro-Æ, 7a-dimetyl-4- [ (1,1-dimetyl-etyl) dimety lsilyloksy ]-a-etenyl-lH-inden-l-etanol i 100 ml vannfri eter ble avkjølt ved 0°C og dråpevis behandlet under argon med 2,76 ml (37,84 mmol) av tionylklorid, etterfulgt av 0,276 ml pyridin. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer, så ble den behandlet ved tilsetning av 50 ml 2N natrium-kaliumtartratløsning. Eterfasen ble skilt fra og den van-dige fase ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med IN saltsyre, vann, 2N kaliumbikarbonat og saltvann, tørket og inndampet. Løsningsmidlet ble fordam-pet i vakuum og resten ble renset ved kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat som ga 2,9 g (95% utbytte) av rent [1R-[1(3(R*) ,3aa,4(3,7ari] ]-l- (4-klor-l-metyl-2-butenyl)okta-hydro-4-[(1,1-dimetyletyl) dimetylsilyloksy]-7a-mety1-1H-inden som et lavtsmeltende faststoff. b) En løsning av 2,9 g(7,81 mmol) av det allyliske klorid fra la) i 130 ml heksametylfosforamid ble behandlet

med 10,1 g (61,52 mmol) benzensulfinsyrenatriumsalt og rørt ved romtemperatur under argon i 2 4 timer. 130 ml isvann ble så tilsatt og, etter røring i 30 min., ble blandingen ekstrahert med etylacetat, de samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet, og resten ble renset ved kromatografi gjennom kiselgel med heksan-etylacetat som ga 3,5 g (94% utbytte) av rent [IR- [ l(i(R*) , 3aa, 4(3, laft] ]-1-[ (4-fenylsulfonyl)-l-metyl-2-butenyl]oktahydro-4-[(1,1-dimetyl-etyl ) dimetylsilyloksy ] -7a-metyl-lH-inden som et lavtsmeltende faststoff.

c) En løsning av 1,00 g (2,10 mmol) av produktet fra

lb) i 40 ml etanol ble hydrogenert ved romtemperatur og

under normalt trykk over 350 mg 10% Pd/C. Etter 2 timer ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 1,00 g [IR- [1/3 (R* ) , 3acc, 4£, lafc] ]-1-[4-(f e-nylsulfonyl)-1-metylbuty1]-oktahydro-4-[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyloksy]-7a-metyl-lH-inden.

d) En løsning av 0,440 ml (3,14 mmol) diisopropylamin

i 10 ml vannfritt THF ble avkjølt ved 0°C og behandlet dråpevis

under argon med 1,87 ml ( 2,99 mmol) av en 1,6 molar løsning av n-butyllitium i heksan. Etter røring i 15 min. ved 0°C

ble den resulterende løsning avkjølt til -78°C og fortynnet med 10 ml vannfritt THF. Den ble så behandlet dråpevis med en løsning av 1,00 g (2,09 mmol) av sulfonet fra lc) i 15 ml THF og rørt ved -78°C i 5 min., deretter ved 0°C i 30 min.. Etter kjøling igjen til -78°C ble blandingen behandlet med

0 , 50 ml (5,59 mmol) 1,1,1-trifluoraceton og rørt ved den samme temperatur i 1,5 time. Den ble så behandlet ved tilsetning av en 30 ml l:l-blanding av 2N natriumkaliumtartrat og 2N kaliumbikarbonat, fikk komme til romtemperatur og ble ekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi gjennom kiselgel med heksan-etylacetat som ga 0,71 g (72% utbytte) av [IR- [l(J(R*) , 3acc,4Æ,-7a(3] ]-oktahydro-l- (6,6, 6-trif luor-5-hydroksy-l, 5-dimetyl-4-fenylsulfonylheksy1)-4-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]-7a-metyl-lH-inden som en fargeløs olje.

e) En løsning av 0,56 g (0,95 mmol) av sulfonet fra ld) som en epimer blanding i 18 ml THF og 18 ml metanol ble

behandlet med 10 g dikaliumhydrogenfosfat og etter kjøling til -20°C med 11 g 6% natriumamalgam. Etter røring ved -20°C 1 10 min. ble 30 ml saltvann tilsatt. Blandingen fikk komme til romtemperatur og ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi gjennom kiselgel med heksan-etylacetat, som ga 0,40 g [1R-[lfc (R* ) , 3aa, A( h, 7a<3] ]-oktahydro-1- [6 , 6 , 6-trif luor-1, 5-dimetyl-4-heksenyl]-4-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]-7a-metyl-lH-inden som en fargeløs oljeaktig blanding av de geometriske isomere.

f) En løsning av 0,260 ml (1,84 mmol) trifluorpereddik-syreanhydrid i 5 ml vannfritt metylenklorid ble avkjølt til

0°C, behandlet med 0,052 ml (1,89 mmol) 90% hydrogen-peroksyd og rørt i 30 min.. Den resulterende løsning ble satt til 400 mg av olefinet fra le) (0,92 mmol) og 1,5 g dikalium-hydrogenf osf at i 5 ml metylenklorid ved 0°C. Etter tilsetning fikk blandingen komme til romtemperatur i 30 min., ble behandlet

med 5 ml av en 10% vandig løsning av natriumsulfitt, fortynnet med en 10% vandig natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket og inndampet, hvilket ga 190 mg rent beskyttet produkt, [1R-[1/3(R*) , 3aa, 4/3, 7aft] ] -oktahydro-1-(6 ,6 , 6-tri-fluor-1,5-dimetyl-4,5-epoksyheksy1)-4-[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyloksy]-7a-metyl-lH-inden som en blanding av epimerer, og 140 mg desilylert produkt. Etter rensing med flash-kromatografi kan begge produkter brukes i det neste trinn.

g) Til en suspensjon av 100 mg (2,63 mmol) litium-aluminiumhydrid i 3 ml vannfri eter sattes en løsning av 190 mg

(0,42 mmol) av det beskyttede produkt fra lf) i 2 ml eter ved romtemperatur under argon-atmosfære. Den resulterende blanding ble rørt i 24 timer, så behandlet ved tilsetning av 2N vandig natrium-kalium-tartrat og ekstrahert med eter. Eks-traktene ble vasket med saltvann, tørket og inndampet og ga etter rensing over kiselgel med heksan-etylacetat, 175 mg av en ren tykk olje [ IR-1/3 (R*) , 3acc, 4/3, 7a Æ] ] -oktahydro-1-(6,6, 6-trif luor-5-hydroksy-l, 5-dimetylheksy 1) -4' - [ (1,1-di-metyletyl) dimetylsilyloksy ]-7a-metyl-lH-inden som en blanding av epimerer.

h) En løsning av 175 mg (0,39 mmol) av blandingen av epimerer fra lg) i 9 ml metanol ble behandlet med 2,8 g av en

kationbytterharpiks (AG 50W-X4, 200-400 mesh, Bio-Rad Labora-tory, Richmond, CA) og rørt ved romtemperatur i 12 dager. Harpiksen ble fjernet ved filtrering og vasket med metanol. Filtratene ble inndampet til tørrhet. Resten ble renset

ved filtrering gjennom kiselgel med heksan-etylacetat. De to epimerer ble skilt ved væskekromatografi på kiselgel (Magnum 9 Partisil-10 kiselgelkolonne, Whatman Inc., Clifton, NJ) med kloroform/etylacetat som ga 65 mg krystallinsk 5R<*>produkt [IR-[1/3 (1R*,5R*) , 3aa, 4/3, 7a/3] ]-oktahydro-1- (6 , 6 ,6-trif luor-5-hydroksy-1,5-dimetylheksyl)-7a-metyl-lH-inden-4-ol, smp.

110 - 111°C, [oOq<5>= +40,3° (c 0,2 i kloroform) og 55 mg 5S<*>produkt [IR- [lfc (IR* , 5S*), 3aoc,4/3, 7a/3] ] -oktahydro-1- (6 ,6 , 6-trifluor-5-hydroksy-l,5-dimetylheksyl)-7a-metyl-lH-inden-4-ol, [a]<2>^ = +31,6° (c 0,2 i kloroform).

i) En løsning av 50 mg (0,15 mmol) av 5R<*->diolen fra lh) i 2 ml metylenklorid ble satt til en oppslemming av 97 mg (0,4 5 mmol) pyridinium-klorkromat i 4 ml metylenklorid. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer, så fortynnet med 10 ml eter, rørt i 15 min. og filtrert gjennom kiselgur. Filtreringsresten ble gnidd med eter. Gnid-ningsekstraktene ble slått sammen, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi med heksan-etylacetat. De 4 9 mg produkt ble oppløst i 4 ml vannfritt metylenklorid, behandlet med 0,13 ml (0,89 mmol) trimetyl-silylimidazol og rørt ved romtemperatur under argon i 22 timer. Etter tilsetning av 0,5 ml vann ble blandingen rørt i 20 min., så fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrak-tene ble vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi med heksan-etylacetat og 51 mg [lR-[il/3(IR* , 5R* ) , 3aa, 4/3, 7a/3] ]-oktahydro-1-(6,6,6-trifluor-5-trimetylsilyloksy-l,5-dimetylheksyl)-7a-metyl-lH-inden-4-on som en tykk olje.

j) En løsning av 141 mg (0,23 mmol) [ 3S-(3a, 5/3, Z) ]-2-[2-metylen-3,5-bis](1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]-cykloheksyliden]etyldifenylfosfinoksyd i 6 ml vannfritt THF ble avkjølt til -78°C og behandlet dråpevis under argon med 0,137 ml (0,22 mmol) av en 1,6 molar løsning av n-butyllitium i heksan. Etter røring i 5 min. ble en løsning av 51 mg

(0,13 mmol) av ketonet fra li) i 1,5 ml THF tilsatt dråpevis til den orange fosfinoksykarbanionløsning. Den resulterende blanding ble rørt ved -78°C i 1,5 timer, så behandlet med 3 ml av en l:l-blanding av en 2N kaliumnatriumtartrat og en 2N kaliumbikarbonatløsning, fikk komme til romtemperatur, ble fortynnet med vann og ekstrahert med vann og etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved filtrering gjennom kiselgel, eluert med heksan-etylacetat, så oppløst i 0,5 ml metylenklorid og 5 ml metanol og rørt ved romtemperatur natten over med 2 g av en kationbytterharpiks (AG 50W-X4). Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet ble resten renset ved kromatografi med heksan-etylacetat som ga 23 mg 26,26,26-trifluor-la,25R-dihydroksycholecalciferol. H

NMR (400 MHZ, CD OD) 0,60 (s, 3H) , 0,99 (d, J = 6,4, 3H) ,

1.30 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), d 4,90 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 6,10 (dm, J = 11,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 11,2 Hz, 1H).

Eksempel 2

a) Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel li) ble 56 mg 5S<*>diol fra eksempel 1H) overført til 59 mg [IR- [1/3(1R*,

5S*) , 3aa, 4/3, 7 a/3] ] -oktahydro-1- (6,6, 6-trif luor-5-trimetylsilyl-oksy-1,5-dimetylheksyl)-7a-metyl-lH-inden-4-on.

b) Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel lj),ble 58 mg av ketonet fra eksempel 2a) overført til 59 mg 26,26,26-tri-fluor-la,25S-dihydroksycholecalciferol,<1>H NMR (400 MHz, CD30D) 0,58 (s, 3H), 0,97 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), d 4,13

(m, 1H), d 4,36 (m, 1H), 4,90 (br s, 1H), 5,29 (br s, 1H), 6,09 (d, J=ll,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J=ll,2 Hz, 1H).

Eksempel A

Punkt 1, 3 og 4 ble oppløst i punkt 2 under en skjerm av nitrogen og innkapslet.

Eksempel B

Oppløs punkt 1 i punkt 2 under en skjerm av nitrogen og injiser intramuskulært.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 26,26,26-trifluor-la, 2 5-dihydroksycholecalcif erol karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen

hvor Y er trialkylert Si, med karbanionet av [3S-(3a, 5/3», Z) ]-2-[2-metylen-3 , 5-bis-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]cykloheksyliden]etyldi-fenylfosfinoksyd og fjerner silylbeskyttelsesgruppene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 26,26,26-trifluor-la,25R-dihydroksycholecalciferol i det vesentlige fri for 25S-epimeren, og 26 ,26,26-trifluor-la,25S-dihydroksycholecalciferol i det vesentlige fri for 25R-epimeren, karakterisert ved at en forbindelse med formel IV, hvori det hydroksylerte C-atomet har R- eller hen-holdsvis S-konfigurasjon, anvendes.

3. Kjemisk forbindelse karakterisert ved formelen hvor Y er H eller trialkylert Si, spesielt hvor det hydroksylerte C-atom har R- eller S-konfigurasjonen.

4. Kjemisk forbindelse karakterisert ved formelen

12 3 hvor X er aryl, og R , R og R er lavere alkyl, aryl eller aralkyl.