DK171966B1 - 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater og anvendelse heraf - Google Patents
25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater og anvendelse heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK171966B1 DK171966B1 DK019689A DK19689A DK171966B1 DK 171966 B1 DK171966 B1 DK 171966B1 DK 019689 A DK019689 A DK 019689A DK 19689 A DK19689 A DK 19689A DK 171966 B1 DK171966 B1 DK 171966B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- compound
- treatment
- stirred
- Prior art date
Links
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical class C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 5
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 3
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- CHADYUSNUWWKFP-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazol-2-ylsilane Chemical class [SiH3]c1ncc[nH]1 CHADYUSNUWWKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSZCOGKXZGLAI-UHFFFAOYSA-N ac1lbdqa Chemical class [SiH3]N[SiH3] RKSZCOGKXZGLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003540 anti-differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 171966 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 25-hydroxy-vitamin-D3-derivater med den almene formel
fT'X
LI) γ-oh
Yh ·»* hvor R^ er hydrogen eller hydroxy, og R2 er hydrogen eller fluor, 5 farmaceutiske præparater, der omfatter en forbindelse med formlen I, og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af sådanne præparater, der er nyttige til behandling af sygdomstilstande, der er karakteriseret ved metabolisk calciummangel, især osteoporosis og renal osteodystrophi, eller til behandling af neoplastiske sygdomme såsom 10 leukæmi.
Eksempler på de i det følgende nævnte C^.g-alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, hexyl, heptyl og octyl. Eksempler på de i det følgende nævnte arylgrupper er phenyl og phenyl, der er substitueret med Cj^. g-alkyl, fluor, chlor, brom, iod, nitro, cyano og 15 trifluormethyl.
De omhandlede forbindelser med formlen I er: 25-hydroxy-23,24-dihydrocholecalciferol; la,25-dihydroxy-23,24-didehydrocholecalciferol; la,25-dihydroxy-23,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-hexafluorcholecal-20 ciferol og 25-hydroxy-23,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-hexafluor-cholecalciferol, i det følgende betegnet henholdsvis forbindelserne A, B, C og D. Forbindelserne A og C er de foretrukne forbindelser.
DK 171966 B1 2
Forbindelserne med de i det følgende nævnte formler la og Ib (omfattet af formlen I) kan fremstilles som beskrevet i skemaerne 1, 2 og 3.
Skema 1 5 r-ORj 0 ..
Tv,«** r^0R3 /\L-\ \z_or Τα ^,a
- R,0>^ .V
* r+Λ >oh Γ T) Γ°Η l L/ 0(01)3 C(Ri)3 I μο'*' >/ HO>**'V/Noh la Ib hvor R2 er som defineret ovenfor, R3 og R^ er -Si(R5)3, hvor R3 er C^.g-alkyl, aryl eller aryl-C^.g-alkyl.
DK 171966 B1 3
Skema 2
Vl HO vil ς{Γ*
EEO VIII
Ila
o H
Ilt} hvor Ts er tosyl, OTHP er tetrahydropyranyloxy, EEO er ethoxyethoxy, 5 og R3 er som defineret ovenfor.
Skema 3 DK 171966 B1 4
,'r« ,W. W
t-BuMejSiO Xl t-auMe2SiO * XII t-eoMe2SiO H XIII
ΐ / t-6uMe2SiO * XV Ι·ΒυΜβ23ίί^^^Ϊν^ HO H 0 XVI Ile \ 11/ cf3
o H
Ild hvor R3 er som defineret ovenfor.
DK 171966 B1 5
En forbindelse med formlen II kan omsættes med en forbindelse med formlen er—
CjT
5 hvor Rg er hydrogen eller OR^, R^ er som defineret ovenfor, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen III eller IV.
Forbindelserne med formlen V er kendte eller kan fremstilles i overensstemmelse med kendte metoder, fx som beskrevet i J. Org. Chem. 51, 1986, 3098. Reaktionen udføres i nærværelse af en stærk base, fx en 10 alkyllithiumforbindelse eller et dialkyl- eller alkylsubstitueret di-silylamid, i et konventionelt etheropløsningsmiddel under en inert atmosfære o§ ved en temperatur i området fra ca. -80eC. til -50°C.
Forbindelserne med formlerne III eller IV omdannes til de tilsvarende cholecalciferolderivater med formlen la eller Ib ved fjernelse af 15 hydroxylderivatiseringsgrupperne, fortrinsvis ved behandling med et organisk fluorsalt, fx tetrabutylammoniumfluorid, ved stuetemperatur og i et opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran (THF). Alternativt kan afbeskyttelsen udføres ved behandling af en forbindelse med formlen III eller IV med en C^.g-alkanol eller med blandinger af vand og et 20 blandbart organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en syre, fx en mineralsyre, en lavere alkansyre eller sulfonsyre, fortrinsvis hydrogenformen af en kationisk ionbytterharpiks.
En forbindelse med formlen Ilb (dvs. formlen II, hvor R2 er hydrogen) kan fremstilles ved at tosylere forbindelsen med formlen VI (Tetra-25 hedron 40, 1984, 2283) til forbindelsen med formlen VII, fx med p-toluensulfonylchlorid, i et basisk opløsningsmiddel såsom collidin eller pyridin ved ca. fra -10eC til 10°C, fortrinsvis 0°C, under en inert atmosfære såsom nitrogen.
DK 171966 B1 6
Forbindelsen med formlen VII omdannes til forbindelsen med formlen VIII ved omsætning med ethylvinylether i et aprot opløsningsmiddel og i nærværelse af en syre, fx benzoesyre eller p-toluensulfonsyre, ved ca. fra -90°C til -60"C, fortrinsvis -70°C, under en inert atmosfære 5 såsom nitrogen.
Forbindelsen med formlen VIII omdannes til forbindelsen med formlen IX ved omrøring sammen med lithiumderivatet af tetrahydropyranylet-heren af 3-methyl-l-butyn-3-ol (fortrinsvis under anvendelse af et alkyllithium såsom n-butyllithium og tør dioxan ved en temperatur på 10 0-5“C) og opvarmning til tilbagesvaling, idet alle disse operationer udføres under en inert atmosfære, fx argon.
Forbindelsen med formlen IX omdannes til forbindelsen med formlen X ved omsætning med en syre, fx p-toluensulfonsyre, i en lavere alka-nol, fx methanol, indledningsvis ved ca. fra -10°C til 10°C, for-15 trinsvis 0°C, og derefter ved ca. stuetemperatur.
Forbindelsen med formlen X oxideres til forbindelsen med formlen Ila ved omsætning med et oxidationsmiddel, fx pyridiniumchlorchromat, i et q _ g -alkylhalogenid-opløsningsmiddel, fx chloroform, carbontetra-chlorid eller dichlormethan, ved ca. fra -10°C til 30°C, fortrinsvis 20 stuetemperatur.
Ketonen med formlen Ila kan omdannes til ketonen med formlen Ilb ved behandling med et silyleringsmiddel såsom en tri(R5)-substitueret silylimidazol, hvor R5 er som defineret ovenfor, fx med trimethylsi-lylimidazol, i et inert organisk opløsningsmiddel såsom en ether 25 eller et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan og under en inert atmosfære såsom argon.
En forbindelse med formlen Ild (dvs. formlen II, hvor R2 er F) kan fremstilles ved, at forbindelsen med formlen XI tosyleres til forbindelsen med formlen XII på en måde, der er analog med det ovenfor 30 beskrevne til omdannelse af forbindelsen VI til tosylatet VII.
Forbindelsen med formlen XIII fremstilles ved at omsætte n-butyl- DK 171966 B1 7 lithiumderivatet af (trimethylsilyl)acetylen med forbindelsen med formlen XII og opvarme den resulterende blanding ved tilbagesvaling.
Forbindelsen med formlen XIII omdannes til forbindelsen med formlen XIV ved omsætning med sølvnitrat efterfulgt af kaliumcyanid i et 5 vandigt alkanolisk opløsningsmiddel, fx ethanol og vand.
Forbindelsen med formlen XIV omdannes til forbindelsen med formlen XV ved omsætning med hexafluoracetonegas i nærværelse af et alkyllit-hium, fx butyllithium, i et etheropløsningsmiddel, fx THF, ved ca. fra -90eC til -70eC, fortrinsvis -75°C.
10 Forbindelsen med formlen XV omdannes til forbindelsen med formlen XVI ved omsætning med flussyre i acetonitril og THF.
Forbindelsen med formlen XVI oxideres til forbindelsen med formlen Ile ved omsætning med et oxidationsmiddel i et C^.g-alkylhalogenid-opløsningsmiddel (som beskrevet ovenfor til omdannelse af alkoholen X 15 til ketonen Ila) i nærværelse af vandfrit natriumacetat.
Forbindelsen med formlen Ile kan omdannes til forbindelsen med formlen Ild ved behandling med et silyleringsmiddel som beskrevet ovenfor til omdannelse af Ila til Ilb.
Stimuleringen af den intestinale calciumabsorption (ICA) og af knog-20 lecalciummobiliseringen (BCM) i rotte blev målt såvel som den kom-petitive binding (CB) til la,25-dihydroxycholecalciferol(i det følgende kaldt forbindelse X eller 1,25-(ΟΗ)£θ3)-tarmreceptorer i rotte, kylling og kalv. I tabel I nedenfor er data for forbindelserne A, B, C og D, der er defineret ovenfor, udtrykt i procentandele i forhold 25 til 1,25-(OH)203: DK 171966 Bl
Tabel 1 8
Kompetitiv binding (CB) Virkning i rotter som til tarmreceptorer, som 5 % af l,25-(OH)2D3 % af CB for l,25-(OH)2D3
Forbindelse Koncentration ICA BCM Rotte Kylling Kalv (ng/rotte) 10 X 12,5 100 100 100 100 100 A 15,5 95 15 39 60 47 B 12,5 71 0 00 C 12,5 124 0 142 47 62 D 12,5 0 11 00 15 -
Dataene i tabel I indikerer, at sammenlignet med 1,25-'(OH)2D3 udviser analogerne A til C, der bærer C-23 tredobbeltbindingen, i almindelighed større intestinal calciumabsorption end knoglecalciummobilise-ringsaktiviteter, og at disse analoger binder til intestinale 1,25-20 (OH)2D3-receptorer.
Calcium- og phosphationkoncentrationerne og creatininkoncentrationen i serum samt legemsvægten og knoglemassen blev evalueret i rotter med vitamin D3-mangel, hvilke rotter blev behandlet med 1,25-(0H)2D3 eller med forbindelse C, samt i rotter, som blev holdt på en vitamin 25 D3-fyldt diæt (D+ kontrol) eller vitamin D3-utilstrækkelig diæt (D-kontrol). Resultaterne er vist i tabel II:
Tabel II
DK 171966 B1 9
Daglig Legems- Knogle - dosis vegt Ca2+ PO4 2* Creatinin masse <n6) (¾) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)' (mg/cm^) 1,25-(OH)2D3 15 192+4,5 11,76*0,16 7,61*0,31 0,37*0/04 156+16 60 156+15 11,92+0,40 6,58*0,30 0,36+0,02 296+56
Forbindelse C 18 148+4,3 15,63+0,36 7,66+0,17 0,60+0,05 385+77 72 111*5,9 15,23+0,22 6,34*0,26 0,43+0,06 746+48 D- kontrol 148+1,3 5,60+0,5 8,65*0,6 0,44+0,04 96,5+9 D-+ kontrol 202+3,1 10,41+0,10 5,76+0,12 0,41+0,01 168+15
De antiproliferative (AP) og differentieringsinducerende (DI) virk-5 ninger af forbindelserne A til D på humane promyelocytiske HL-60 tumorceller blev evalueret. I tabel III er AP-virkningen angivet som procentvise reduktion af antal celler og som den koncentration ID50 af forbindelserne, hvilken koncentration reducerede celleantallet med 50%. DI-virkningen udtrykkes som procentandelen af differentierede 10 celler og som den koncentration ED50 af forbindelserne, hvilken koncentration inducerede en 50%'s differentiering af cellerne: DK 171966 B1 10
Tabel TII
% Differen-
Forbin- Kone. % Reduktion ID5Q tierede ED50 5 delse (xlO‘®M) i celleantal (xlO'^M) celler (xl0‘ M) A 0,1 30 15 1 67 0,6 54 0,9 10 85 98 10 B 10 0 5 100 31 150 27 150 300 79 95 C 0,01 15 13 0,1 31 29 15 1 85 0,2 95 0,2 10 89 98 D 1 0 6 10 14 25 27 20 100 77 99 20 -
Disse data viser, at forbindelserne med formlen I, særlig forbindelserne A og C, inhiberer celleproliferation og inducerer celledifferentiering og følgelig er nyttige som midler til behandling af neo-plastiske sygdomme såsom leukæmi.
25 Fra dansk patentansøgning 4571/76 og fra US 4521410 kendes beslægtede vitamin D3- derivater, som alene anvendes til de for vitamin D2 og D3-derivater kendte indikationer såsom osteoporosis og homeostase. Ingen anti-proliferativ og differentieringsinducerende virkninger er imidlertid tilskrevet de førnævnte kendte forbindelser. I modsætning 30 hertil kan forbindelserne ifølge opfindelsen ud over de hidtil kendte indikationer anvendes til behandling af neoplastiske sygdomme som fx leukæmi.
Endvidere har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse sammenlignet med de kendte forbindelser en karakterisk tredobbelt-35 binding i 23,24-positionen.
Forbindelserne med formlen I kan administreres i doser i området fra ca. 0,1 eller 0,25 til 2 mg pr. dag til varmblodede dyr, som har be- DK 171966 B1 11 hov derfor, til behandling af sygdomstilstande, der er karakteriseret ved metabolisk calciummangel såsom renal osteodystrophi og, især, osteoporosis, eller til behandling af neoplastiske sygdomme såsom leukæmi. De kan formuleres i præparater såsom tabletter, kapsler 5 eller eliksirer til oral administration eller i sterile opløsninger eller suspensioner til parenteral, fx subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal administration eller i topiske formuleringer. Ca. 0,1 eller 0,25 til ca. 2 mg af en forbindelse med formlen I kan sammensættes med en farmaceutisk acceptabel vehikel, bærer, 10 excipiens, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabilisator eller smagsstof i en enhedsdosisform.
Eksempler på adjuvanser, som kan inkorporeres i kapsler, er bindemidler såsom tragantgummi eller gelatine; excipienser såsom dicalcium-phosphat; sprængmidler såsom majsstivelse; glittemidler såsom magne-15 siumstearat; sødemidler såsom sucrose eller saccharin; smagsgivende midler såsom pebermynte. Tabletter kan overtrækkes med schellak, sukker eller begge dele. En sirup eller eliksir kan indeholde et sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestof og et smagsgivende middel.
20 Sterile kompositioner til injektion kan formuleres ved at opløse eller suspendere den aktive substans i en vehikel såsom vand, en naturligt forekommende vegetabilsk olie såsom sesamolie eller en syntetisk fedtvehikel såsom ethyloleat. Buffere, konserveringsmidler og anti-oxidanter kan også inkorporeres.
25 EKSEMPEL 1 a) En blanding af 2,12 g (0,010 mol) [IR-[la,3a/3,4a,7aa] ]-octahydro- 4-hydroxy-/J, 7a-dimethyl-lH-inden-l-ethanol (J. Org. Chem. , 48, 1983, 1414), 2,10 g p-toluensulfonylchlorid og 9 ml tør pyridin omrøres ved 0eC i 3 timer under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen hældes ud 30 i isvand og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes successivt med vand, 1 N svovlsyre og mættet vandigt natrium-hydrogencarbonat. Opløsningen tørres, filtreres og inddampes til tørhed, hvilket giver 3,70 g [IR-[la,3a/?,4a,7aa]]-octahydro-4-hy- DK 171966 B1 12 droxy-/3,7a-dimethyl-lH-inden-l-ethanol a-(4-methylbenzensulfonat), smp. 97-98°C, efter omkrystallisation fra methanol.
b) En blanding af 3,68 g (0,010 mol) af produktet fra a), 100 ml ethylvinylether og 0,04 g p-toluensulfonsyremonohydrat omrøres ved 5 -70°C i 1 time under nitrogenatmosfære og lades varme op til 0°C i 0,5 time. Blandingen behandles med 2 ml triethylamin og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i methylenchlorid og vaskes med mættet vandigt natriumhydrogencarbonat. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes til tørhed, hvilket giver 4,60 g [IR- [ la, 3a/9,4a, 7aa] ] -4- 10 (1-ethoxyethoxy)octahydro-β,7a-dimethyl-IH-inden-1-ethanol 4-methyl- benzensulfonat, [ajjp + 31°C (c 1,2, CHCI3).
c) En blanding af 1,26 g af tetrahydropyranyletheren af 3-methyl-l-butyn-3-ol og 5,0 ml 1,5 M butyllithium i hexan og 30 ml dioxan omrøres ved 5°C i 0,5 time og ved stuetemperatur i 1 time under argon- 15 atmosfære. Derefter tilsættes 1,32 g (0,0030 mol) af produktet fra b), og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 36 timer og afkøles. Blandingen hældes ud i vand og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand og saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Blandingen filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen op- 20 renses på silicagel med 4:1 hexan/ethylacetat, hvilket giver 1,43 g [IR-[la,3a/?,4a, 7aa]]-2-[[5-[4-(1-ethoxyethoxy)-octahydro-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-1,1,5-trimethyl-2-pentynyl]oxy]-tetrahydro-2H-pyran, [a]g5 +36°C (c 1,0, CHCI3).
d) En blanding af 3,50 g (0,0073 mol) af produktet fra c), 50 ml 25 methanol og 0,10 g p-toluensulfonsyremonohydrat omrøres ved 0°C i 0,5 timer og ved 23eC i 18 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen koncentreres derefter til 10 ml. Blandingen fortyndes med methylenchlorid og vaskes med mættet vandigt natriumhydrogencarbonat. De samlede vandige faser tilbageekstraheres derefter med methylenchlorid.
30 De forenede organiske faser tørres, filtreres og inddampes. Produktet oprenses på silicagel med 5:1 hexan/ethylacetat, hvilket giver 1,84 g [IR-[la, 3a/9,4a,7aa]]-octahydro-1-(5-hydroxy-1,5,5-trimethyl-3-penty-nyl)-7a-methyl-lH-inden-4-ol, smp. 62-63°C efter omkrystallisation fra ether/hexan.
DK 171966 B1 13 e) Til en suspension af 2,40 g pyridiniumchlorchromat i 50 ml methy-lenchlorid ved 0°C tilsættes 0,60 g (0,0022 mol) af produktet fra d) i 10 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres ved 0°C i 0,5 time og ved 23®C i 1 time under nitrogenatmosfære. Blandingen fortyndes med ether 5 og omrøres i 10 minutter. Blandingen filtreres, filtret vaskes med ether, og de samlede filtrater inddampes. Den resulterende olie suspenderes i ether og filtreres, filtret vaskes med ether, og de samlede filtrater inddampes. Den vundne olie oprenses på silicagel med 6:1 hexan/ethylacetat, hvilket giver 0,41 g [IR-[la, 3a/3,7aa] ]-octa-10 hydro-1- (5-hydroxy-l, 5,5-trimethyl-3-pentynyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on.
f) En blanding af 0,18 g (0,00065 mol) af produktet fra e), 180 g trimethylsilylimidazol og 5 ml tør methylenchlorid omrøres ved 25eC i 18 timer under argonatmosfære. Til opløsningen tilsættes 1 g is, og 15 blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen hældes derefter ud i isvand og ekstraheres med methylenchlorid. De samlede organiske faser vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Produktet oprenses på silicagel med 6:1 hexan/ethylacetat, hvilket giver 0,21 g [1R-[la,3ayØ,7aa]]-octahydro-1-[1,5,5-trimethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-20 pentynyl]-7a-methyl-4H-inden-4-on.
g) Til en blanding af 0,32 g [3S-(1Z,3a,50)]-[2-[3,5-bis[[(1,1-dimet-hylethyl)dimethylsilyl)oxy]-2-methylencyclohexyliden]ethyl]diphenyl-phosphinoxid (J.A.C.S. 104, 1982, 2945) og 8 ml THF, der er afkølet til -78°C under argonatmosfære, tilsættes 0,32 ml 1,6 M n-butyllit- 25 hium i hexan. Den dannede opløsning omrøres ved -78eC i 10 minutter.
Der tilsættes en opløsning af 0,10 g (0,00029 mol) af produktet fra f) i 2 ml THF, og opløsningen omrøres ved -78°C i 1,5 time. Til blandingen tilsættes 4 ml af en mættet vandig 1:1 blanding af 1 M kalium-natriumtartrat og 2 M kaliumhydrogencarbonat. Blandingen opvarmes til 30 25eC og fortyndes med 30 ml af opløsningen af kaliumnatriumtartrat og kaliumhydrogencarbonat. Opløsningen ekstraheres med ethylacetat. De samlede organiske faser vaskes med vand og derefter med saltvand. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Produktet oprenses på silicagel med 19:1 hexan/ethylacetat, hvilket giver 0,13 g 35 (la,3/?,5Z,7E)-1,3-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-25- DK 171966 B1 14 [(trimethylsilyl)oxy]-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-23-yn, [a]fp +37,8eC (c 0,52, CHC13).
h) En blanding af 0,12 g (0,00017 mol) af produktet fra g) og 8 ml 1% tetrabutylammoniumfluorid i THF omrøres i 18 timer under argonatmos-5 fære. Blandingen fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat.
De samlede organiske faser vaskes med vand og med saltvand. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Produktet oprenses på silicagel med 2:1 hexan/ethylacetat, hvilket giver 0,048 g (lo,3β,5Z,7E)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-l,3,25-triol, 10 [a]g2 +22,8°C (c 0,21, CHCI3).
EKSEMPEL 2 a) En blanding af 2,00 g (6,12 mmol) af [IR-[lo(s*),3a£,4a,7aa]]- β,7a-dimethyl-4-[ [ (1,l-dimethyl)dimethylsilyl]oxy]octahydro-lH-inden-1-ethanol, 2,92 g p-toluensulfonylchlorid og 50 ml pyridin omrøres 15 ved 0°C i 19 timer under argonatmosfære. Efter tilsætning af knust is og fortynding med vand ekstraheres blandingen med methylenchlorid.
Den organiske fase vaskes med 1 N H2SO4, vand og mættet vandig NaHC03. Opløsningen tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kroma-tograferes på silicagel med 1:8 ethylacetat/hexan, hvilket giver 2,81 20 g (96%) [IR-[ la(S*) , 3a/9,4a, 7aa] ]-/3,7a-dimethyl-4-[ [ (1,1-dimethylet- hyl)dimethylsilyl]oxy]octahydro-IH-inden-1- ethanol 4-methylbenzensul-fonat, [a]^ +34,1°C (c 0,92, CHCI3).
b) Til en opløsning af 4,96 ml (trimethylsilyl)acetylen i 34 ml dioxan ved +5°C tilsættes dråbevis 22,0 ml 1,6 M butyllithium i 25 hexan. Efter omrøring i 30 minutter ved +4°C og derefter ved 25°C i 1,5 time tilsættes dråbevis en opløsning af 2,81 g af produktet fra a) i 44 ml dioxan. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 20 timer. Saltvand ved 0°C tilsættes, og blandingen ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes med saltvand, tørres og inddampes. Remanensen 30 kromatograferes på silicagel med hexan, hvilket giver 2,09 g (88%) [IR- [lo(R*),3a/9,4a,7aa]]-4-[[4-(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy]octahydro-7a-methyl-IH-inden-1-yl]-1-pentynyl]trimethylsilan, [a](55 +46,9°C (c 0,95, CHCI3) .
DK 171966 B1 15 c) Til en opløsning af 2,09 g af produktet fra b) i 11 ml ethanol tilsættes en opløsning på 2,31 g sølvnitrat i 20 ml 3:1 ethanol/vand. Blandingen omrøres ved 50*C i 30 minutter og afkøles derefter til 25eC. Derefter tilsættes en opløsning af 4,28 g kaliumcyanid i 11 ml 5 vand, og blandingen omrøres ved 25“C i 2 timer. Blandingen fortyndes med vand og ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med hexan, hvilket giver 1,63 g (95%) [IR-[la(R*) , 3a/3,4a, 7aa] ] - [ [oc-tahydro-7a-methyl-1-(1-methyl-3-butynyl)-IH-inden-4-yl]oxy]-(1,Ι-ΙΟ dimethylethyl)dimethylsilan, [a]fp +53,8°C (c 0,64, CHCI3).
d) Til en opløsning af 1,20 g af produktet fra c) i 40 ml THF ved -75“C tilsættes dråbevis 3,70 ml 1,6 M butyllithium i hexan. Efter omrøring i 30 minutter ved -75eC, ledes hexafluoracetonegas ind i reaktionsblandingen i 10 minutter. Blandingen omrøres ved -75°C i 25 15 minutter. Derefter tilsættes en 1:1 blanding af 1 M vandig kaliumtar-trat og 2 M vandig KHCO3 ved 0eC. Blandingen omrøres ved 25°C i 1 time og ekstraheres derefter med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med den samme saltblanding, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med 5% ethylacetat/hexan, hvilket giver 20 1,78 g (99%) [IR- [ la(R*) , 3a/9,4a, 7aa] ] - [ [ 1,1-bis (trif luorme thyl)-5- [[4-(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]octahydro]-7a-methyl-lH-inden-l-yl]-2-pentyn-l-ol, [a]^5 +34,4eC (c 0,42, CHCI3).
e) Til en opløsning af 1,51 g af produktet fra d) i 17 ml acetonitril og 15 ml THF tilsættes 13,4 ml 48% HF. Blandingen omrøres ved 25eC i 25 1,5 time og fortyndes med vand. Blandingen ekstraheres med methylen chlorid. Den organiske fase vaskes med mættet vandig NaHC03, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med 1:3 ethylacetat/hexan, hvilket giver 1,16 g (99%) [IR- [la(R*) ,3a/J,4a,7aa] ]-oc-tahydro-1-[5-hydroxy-6 -trifluor-5 -(trifluormethyl)-1-methyl-3-hexy-30 nyl]-7a-methyl-lH-inden-4-ol, [a]^5 +29,0eC (c 0,57, CHCI3).
f) Til en opløsning af 0,200 g (0,518 mmol) af produktet fra e) i 8 ml tør methylenchlorid tilsættes 0,304 g natriumacetat og 0,610 g 2',2'-dipyridiniumchlorchromat. Blandingen omrøres ved 25eC i 2 timer. Derefter tilsættes 0,305 g 2',2'-dipyridiniumchlorchromat, og DK 171966 B1 16 blandingen omrøres i 110 minutter. Efter tilsætning af 1,1 ml 2-propanol fortyndes opløsningen med vand og ekstraheres med 1:1 ethyl-acetat/ether. Den organiske fase vaskes med vand, saltvand, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på silicagel med 5 1:1 ethylacetat/hexan, hvilket giver [IR-[la(R*),3a/9,7aa]]-octahydro- 1-[5-hydroxy-6-trifluor-5-(trifluormethyl)-1-methyl-3-hexynyl]-7a-methyl-4H-inden-4-on, [a]^3 +2,3°C (c 0,48, CHCI3).
g) Til en opløsning af 181 mg [3S-(lZ,3a,5/9)]-[2-[3,5-bis[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]- 2-methylencyclohexyliden]ethyl]-10 diphenylphosphinoxid i 3,5 ml THF ved -75°C tilsættes 0,164 ml 1,6 M butyllithium i hexan. Efter omrøring tilsættes dråbevis en opløsning af 40 mg af produktet fra f) i 2,5 ml THF. Blandingen omrøres ved -75°C i 110 minutter. Efter tilsætning af 1:1 blanding af 1 M vandig kaliumnatriumtartrat og 2 M vandig KHCO3 ekstraheres blandingen med 15 ethylacetat. Den organiske fase vaskes med saltvand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel med 1:5 ethylacetat/-hexan, hvilket giver 65 mg (87%) (la, 3/?, 5Z, 7E)-1,3-bis[ [ (1,1-dimet-hylethyl)dimethylsilyl]oxy]-26,26,26,27,27,27-hexafluor-9,10-secocho-lesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-25-ol, [a]^3 +38,8°C (c 0,17, CHCI3).
20 h) Til en opløsning af 60 mg af produktet fra g) i 3 ml THF tilsættes 0,58 ml 1 M tetrabutylammoniumfluorid i THF. Blandingen omrøres ved 25°C i 21 timer. Efter tilsætning af 2 ml af halvmættet vandig NaHC03 omrøres blandingen ved 25°C i 15 minutter og ekstraheres derefter med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med halvmættet vandig NaHC03 25 og saltvand og tørres derefter. Opløsningen inddampes, og remanensen kromatograferes på silicagel, hvilket giver 41 mg (98%) la,25-dihy-droxy-26,26,26,27,27,27-hexafluor-23-yn-cholecalciferol, [a]^3 +52,0°C (c 0,15, MeOH).
EKSEMPEL 3 30 a) Ud fra 0,292 g [S-(Z)]-[2-[5-[[(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-2-methylencyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid (J. Org.
Chem. 48, 1983, 1416) og 89 mg af produktet fra eksempel 2f) fås, som beskrevet i eksempel 2g) , 118 mg (82%) (3/9,5Z, 7E)-3-[ [ (1,1-dimethyl- DK 171966 Bl 17 ethyl)dimethylsilyl]oxy]-26,26,26,27,27,27-hexafluor-9,10-secocho-lesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-25-ol, (a]g3 +65,0°C (c 0,18, CHCI3)· b) Ud fra 0,113 g af produktet fra a) fås, som beskrevet i eksempel 2h), 79 mg (86%) 25-hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluor-23-yn-chole-5 calciferol, [a]$3 +73,7°C (c 0,19, MeOH).
EKSEMPEL 4 a) Ud fra 0,243 g [S-(Z)]-[2-[5-[[(1,l-dimethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyclohexylidin]ethyl]diphenylphosphinoxid og 0,112 g af produktet fra eksempel lf) fås, som beskrevet i eksempel 2g), 0,174 g 10 (93%) (3/3,5Z,7E)-3-[[(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-9,10- secocholesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-25-yl]oxy]trimethylsilan, [a]$3 +79,2°C (c 0,24, CHCI3).
b) Ud fra 0,167 g af produktet a) fås, på samme måde som i eksempel 2h), 0,104 g (94%) (3/9,5Z,7E)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-23- 15 yn-3,25-diol, [a]J3 +98,8eC (c 0,16, MeOH).
Det følgende eksempel belyser sammensætninger, der skal fyldes i bløde gelatinekapsler, med den ovenfor definerede forbindelse C som aktiv bestanddel: _mg pr. kapsel_ 20 Forbindelse C 0,00025 0,002
Fraktioneret kokosolie 199,995 199,990
Butyleret hydroxyanisol 0,01 0,01
Ascorbylpalmitat 1,0 1,0
Claims (4)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den valgt blandt 10 la,25-dihydroxy-23,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-hexafluorcholecal-ciferol og la,25-dihydroxy-23,24-didehydrocholecalciferol.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse som terapeutisk aktiv substans, især til behandling af sygdomstilstande, der er 15 karakteriseret ved metabolisk calciummangel, især osteoporosis og renal osteodystrophi, eller til behandling af neoplastiske sygdomme såsom leukæmi.
- 4. Lægemiddel, især til behandling af sygdomstilstande, der er karakteriseret ved metabolisk calciummangel, især osteoporosis og renal 20 osteodystrophi, eller til behandling af neoplastiske sygdomme såsom leukæmi, kendetegnet ved, at det omfatter en farmaceutisk virksom mængde af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, især i en dosis på fra ca. 0,1 til 2 /jg, og et farmaceutisk acceptabelt bæremateriale. DK 171966 B1
- 5. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomstilstande, der er karakteriseret ved metabolisk calciummangel, især osteoporosis og renal osteodystrophi, eller til behandling af neoplastiske sygdomme 5 såsom leukæmi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/145,867 US4804502A (en) | 1988-01-20 | 1988-01-20 | Vitamin D compounds |
| US14586788 | 1988-01-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK19689D0 DK19689D0 (da) | 1989-01-17 |
| DK19689A DK19689A (da) | 1989-07-21 |
| DK171966B1 true DK171966B1 (da) | 1997-09-01 |
Family
ID=22514903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK019689A DK171966B1 (da) | 1988-01-20 | 1989-01-17 | 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater og anvendelse heraf |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4804502A (da) |
| EP (1) | EP0326875B1 (da) |
| JP (1) | JPH0764805B2 (da) |
| KR (1) | KR960009118B1 (da) |
| AR (1) | AR246253A1 (da) |
| AT (1) | ATE74125T1 (da) |
| AU (1) | AU621851B2 (da) |
| CA (1) | CA1314906C (da) |
| DE (1) | DE58901003D1 (da) |
| DK (1) | DK171966B1 (da) |
| ES (1) | ES2032613T3 (da) |
| FI (1) | FI92193C (da) |
| GR (1) | GR3004785T3 (da) |
| HU (1) | HU201736B (da) |
| IE (1) | IE60920B1 (da) |
| IL (1) | IL88988A (da) |
| MC (1) | MC1997A1 (da) |
| NO (1) | NO174547C (da) |
| NZ (1) | NZ227642A (da) |
| PH (1) | PH24442A (da) |
| PT (1) | PT89485B (da) |
| YU (1) | YU47204B (da) |
| ZA (1) | ZA8922B (da) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US4927815A (en) * | 1988-04-29 | 1990-05-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same |
| DE69005897D1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-02-24 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivate. |
| GB9017890D0 (en) | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| US5258559A (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of [1R-(1β(R*), 3aα, 4β, 7aβ)] octahydro-1-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-one |
| WO1992012165A1 (en) * | 1991-01-08 | 1992-07-23 | Lunar Corporation | METHODS FOR PREPARATION AND USE OF 1α,24-DIHYDROXY VITAMIN D¿2? |
| US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| ES2093180T3 (es) * | 1991-07-05 | 1996-12-16 | Duphar Int Res | Compuesto de vitamina d, metodo de preparar este compuesto y producto intermedio de dicho metodo. |
| IL99368A (en) * | 1991-09-02 | 1996-01-19 | Teva Pharma | Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine |
| US5200536A (en) * | 1992-02-10 | 1993-04-06 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues |
| DK0580968T3 (da) * | 1992-05-20 | 1996-10-14 | Hoffmann La Roche | Fluorerede analoger af vitamin D3 |
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| GB9223061D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| TW267161B (da) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5547947A (en) * | 1993-03-11 | 1996-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods of treatment |
| GB9314400D0 (en) * | 1993-07-12 | 1993-08-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Produktionsaktieselskab) chemical compounds |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US6103709A (en) * | 1993-12-23 | 2000-08-15 | The Regents Of The University Of California | Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs and methods for treatment of vitamin D diseases |
| US6121469A (en) | 1993-12-23 | 2000-09-19 | The Regents Of The University Of California | Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs |
| WO1997016193A1 (en) * | 1995-10-27 | 1997-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition for treating osteoporosis |
| US5696103A (en) * | 1995-11-17 | 1997-12-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating osteoporosis |
| US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| AU743514B2 (en) * | 1997-05-16 | 2002-01-24 | Women & Infants Hospital | Cyclic ether vitamin D3 compounds, 1alpha (OH) 3-EPI-vitamin D3 compounds and uses thereof |
| AU7497798A (en) * | 1997-05-16 | 1998-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-epi compounds of vitamin d3 and uses thereof |
| ATE322477T1 (de) * | 1997-05-16 | 2006-04-15 | Woman & Infants Hospital | 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen |
| US6087350A (en) | 1997-08-29 | 2000-07-11 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents |
| DE69814109T2 (de) * | 1997-09-08 | 2004-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga |
| US5919986A (en) * | 1997-10-17 | 1999-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homo vitamin D3 derivatives |
| CA2326117A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Oregon Health Sciences University | Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
| WO2002013832A1 (fr) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent therapeutique destine au traitement de l'osteoporose |
| GB0305332D0 (en) * | 2003-03-10 | 2003-04-09 | Leuven K U Res & Dev | Biological evaluation of novel vitamin D analogues |
| GB0422929D0 (en) * | 2004-10-15 | 2004-11-17 | Leuven K U Res & Dev | Bioactive vitamin D analogues |
| US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US7094775B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| AU2005303773A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin D derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| EP1879595B1 (en) | 2005-05-10 | 2014-09-24 | Dermipsor Ltd | Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases |
| AU2006245282A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Dermipsor Ltd. | Compositions and methods for skin care |
| WO2007105773A1 (ja) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Mercian Corporation | インデン誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| US20110319644A1 (en) | 2006-11-02 | 2011-12-29 | Asako Toyoda | Process for production of 1-hydroxy-19-norcyclovitamin d derivative and intermediate for the production |
| KR101991692B1 (ko) | 2009-01-27 | 2019-06-21 | 베르그 엘엘씨 | 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물 |
| EA201270226A1 (ru) | 2009-08-14 | 2012-09-28 | БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи | Витамин d3 и его аналогии для лечения алопеции |
| DK2634171T3 (da) * | 2010-10-25 | 2015-07-13 | Teijin Pharma Ltd | 23-yn-vitamin d3-derivat |
| EP3003497B1 (en) | 2013-05-29 | 2024-02-14 | BPGbio, Inc. | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
| US20190183908A1 (en) | 2016-05-13 | 2019-06-20 | Case Western Reserve University | Autophagy activators for treating or preventing skin injury |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1574685A (en) * | 1977-03-24 | 1980-09-10 | Wisconsin Alumni Res Found | Vitamin d3 derivatives |
| GB2021115B (en) * | 1978-05-19 | 1982-10-06 | Wisconsin Alumni Res Found | Vitamin d derivatives |
| US4358406A (en) * | 1981-07-27 | 1982-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| US4689180A (en) * | 1984-01-30 | 1987-08-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α,25-dihydroxy-22Z-dehydroxyvitamin D compound |
| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| US4521410A (en) * | 1984-05-03 | 1985-06-04 | The General Hospital Corporation | Vitamin D glycosyl orthoesters |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
-
1988
- 1988-01-20 US US07/145,867 patent/US4804502A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-03 ZA ZA8922A patent/ZA8922B/xx unknown
- 1989-01-17 PH PH38058A patent/PH24442A/en unknown
- 1989-01-17 NZ NZ227642A patent/NZ227642A/en unknown
- 1989-01-17 DK DK019689A patent/DK171966B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 CA CA000588385A patent/CA1314906C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-18 HU HU89174A patent/HU201736B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 IL IL88988A patent/IL88988A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AR AR89313012A patent/AR246253A1/es active
- 1989-01-19 FI FI890282A patent/FI92193C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 AU AU28643/89A patent/AU621851B2/en not_active Ceased
- 1989-01-19 IE IE15689A patent/IE60920B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 MC MC892028A patent/MC1997A1/xx unknown
- 1989-01-19 PT PT89485A patent/PT89485B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008781A patent/JPH0764805B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 KR KR89000513A patent/KR960009118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 YU YU11889A patent/YU47204B/sh unknown
- 1989-01-19 NO NO890240A patent/NO174547C/no unknown
- 1989-01-20 AT AT89100973T patent/ATE74125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 EP EP89100973A patent/EP0326875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 DE DE8989100973T patent/DE58901003D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 ES ES198989100973T patent/ES2032613T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401137T patent/GR3004785T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171966B1 (da) | 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater og anvendelse heraf | |
| RU2114825C1 (ru) | Производные витамина d | |
| ES2291305T3 (es) | Compuestos 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y sus usos terapeuticos. | |
| ES2339401T3 (es) | Analogo de vitamina d-nel, metodos y usos del mismo. | |
| EP0675878B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| ES2420682T3 (es) | Compuestos tipo 26,27-homologada-20-epi-2-alquil-19-nor-vitamina D | |
| SK281443B6 (sk) | Analóg vitamínu d, spôsob a medziprodukt jeho výroby, jeho použitie a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje | |
| EP0460032B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| US5710142A (en) | Vitamin D analogues | |
| DK169945B1 (da) | 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| KR20040095237A (ko) | 1α-히드록시-2-메틸렌-19-노르-호모프레그나칼시페롤의합성 방법 | |
| WO2010009879A2 (en) | Methods for producing paricalcitol | |
| JP3589664B2 (ja) | ビタミンｄ系列の２２−エン−２５−オキサ−誘導体，該化合物の製造法，該誘導体を含有する薬学的調剤ならびに薬剤としての該調剤の使用 | |
| EP1056716B1 (en) | Cyclohexanediole derivatives | |
| CA2140247C (en) | Novel vitamin d analogues | |
| KR19990028583A (ko) | 비타민 d 동족체 | |
| RU2169142C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, способы получения соединений | |
| ES2541719T3 (es) | Derivado de 23-ino-vitamina D3 | |
| AU2006284622B2 (en) | Des-C,D analogs of 1alpha,25-dihydroxy-19-norvitamin D3 | |
| WO2006019169A1 (ja) | ３－エピビタミンｄ３誘導体およびそれを用いる治療剤 | |
| JPH0825993B2 (ja) | ビタミンｄ２およびｄ３又は活性型ビタミンｄ２およびｄ３の製造方法，並びにその中間体 | |
| JPH10506374A (ja) | １α−ヒドロキシビタミンＤの合成 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |