PT89485B

PT89485B - Processo para a preparacao de derivados dide-hidro de vitamina d3 e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89485B
Application number: PT89485A
Authority: PT
Inventors: Enrico Giuseppe Baggiolini; Shian-Jan Shiuey; Gary Arthur Truitt; Milan Radoje Uskokovic; John Joseph Partridge
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1989-01-19
Publication date: 1993-12-31
Also published as: EP0326875B1; NO890240D0; KR890011837A; HU201736B; US4804502A; AR246253A1; KR960009118B1; ZA8922B; DK19689D0; IL88988A; NO174547B; IE890156L; NZ227642A; DK19689A; DE58901003D1; JPH0764805B2; PH24442A; HUT49316A; ES2032613T3; DK171966B1

Description

Exemplos de grupos alquilo C^ g sao os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, hexilo, heptilo e oc tilo. Exemplos de grupos arilo sao os grupos fenilo comportaj^ do, eventualmente, como substituintes, a tomos de f1úor, cloro,

-2bromo ou iodo ou grupos nitro, ciano ou trifluorometilo. Exem pios de grupos protectores ou derivados que se utilizam convencionalmente para proteger grupos hidroxi sao os grupos

-(CO)-alquilo 0^_θ, ^e tri-alqui1(C_θ)-si 1ilo .

Compostos preferidos de fórmula geral I sao: l’^,25-dihidroxi-23,24-dide-hidrocolecalciferol; 25-hidroxi-23,24-dide-hidrocolecalciferol;

lcí,25-dihidroxi-23,24-dide-hidro-26,26,26,27,27,27-hexafluorocolecalciferol; e

25-hidroxi-23,24-dide-hidro-26,26,26,27,27,27-hexafluorocolecalciferol, designados na presente descrição por compostos A, B, C e D, respectivamente.

Os compostos de fórmulas gerais Ia e Ib, que a fórmula geral I engloba, podem preparar-se de acordo com os esquemas reaccionais 1, 2 e 3 que a seguir se descrevem.

. . . /3

em que

tem o

significado definido antes,

R₃ e

R^ representam, cada um um grupo de fórmula ge.

ral -Si(R₃)₃ na qual R^ representa um grupo alquilo

1-8 ou arilo-alquilo

1-8

Esquema 2

em que Ts representa um grupo tosilo, OTHP represeji ta um grupo tetrahidropiraniloxi, EEO representa um grupo etoxietoxi e têm o significado definido aji

-5Esquema 3

bBuMejSíO

{•SuMejSíO

XIV

llc

em que R₃ tem o significado definido antes

-6Para se obter um composto correspondente de fórmula geral III ou IV pode fazer-se reagir um composto de fórmula g£ ral II com um composto de fórmula geral

R,0

na qual

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral OR^ em que tem o significado de. finido antes^ e

Os compostos de fórmula geral V sao conhecidos e po.

dem preparar-se de acordo com técnicas convencionais como, por exemplo, as descritas em J. Or g . Chem. 51, 3098, 1986. Esta re acçao realiza-se na presença de uma base forte como, por exem pio, um composto de alquil-litio ou uma disi1i1-amida diaquilou alquil- substituída, no seio de um dissolvente etéreo convencional, sob uma atmosfera inerte e a uma temperatura compreendida entre cerca de -80° C e -50³ C.

Os compostos de fórmulas gerais III ou IV convertejn -se nos derivados de colecalciferol correspondentes de fórmula geral Ia ou Ib mediante a eliminação dos grupos capazes de originar grupos hidroxi, de preferência mediante tratamento com um fluoreto orgânico, como, por exemplo, o fluoreto de te trabuti 1 amonio , à temperatura ambiente e no seio de um disso^. vente tal como o tetrahidrofurano (THF). Alternativamente, po. de realizar-se a desprotecção mediante o tratamento de um corn posto de fórmula geral III ou IV com um alcanol C. _o ou com —o

-7misturas de agua e um dissolvente orgânico miscível na presen ça de um ácido como, por exemplo, um ácido mineral, um ácido sulfónico ou alcanoico inferior, de preferência a forma hidro_ geniónica de uma resina permutadora de catioes, tal como a AG50W-X4 Bio-Rad Laboratories, Amberlite CG120, Amerlyst 15 ou Dowex 50X4, sob a forma de uma suspensão em um alcanol

Um composto de fórmula geral lia, isto é, um compos to de fórmula geral II na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, pode preparar-se por tosilaçao de um composto de fórmula geral VI (Tetrahedron 40, 2283, 1984) para se obter um composto de fórmula geral VII, por exemplo com o cloreto de j)-tolueno-sulfonilo, no seio de um dissolvente básico, tal como colidina ou piridina, a uma temperatura compreendida entre cerca de -10° C e 10° C, de preferência à tem peratura de 0^Q C, sob uma atmosfera inerte tal como atmosfera de azoto.

Converte-se o composto de fórmula geral VII em um composto de fórmula geral VIII mediante reacçao com éter eti^l -vinílico no seio de um dissolvente aprótico e na presença de um ácido como, por exemplo, ácido benzóico ou ácido j)-toluenjo -sulfonico, a uma temperatura compreendida entre cerca de -90° C e -60⁵ C, de preferência a cerca de -70^Q C, sob uma atmosfe. ra inerte tal como atmosfera de azoto.

Converte-se o composto de fórmula geral VIII em um composto de fórmula geral IX mediante agitaçao com um derivado de lítio do eter tetrahidropiranílico de 3-metil-l-butin-3-ol (utilizando de preferência um alquil-lítio tal como o _n-buti 1-1 ítio e o dioxano anidro a uma temperatura compreend_i

-8’ da entre 0^a C e 5^a C) e aquecimento até a temperatura de refluxo, conduzindo-se todas estas operaçoes sob uma atmosfera inerte, por exemplo de árgon.

Converte-se um composto de fórmula geral IX em um composto de fórmula geral X mediante reacçao com um ácido,por exemplo com o ácido p_-tolueno-sul fónico , no seio de um alcanol inferior tal como o metanol, inicialmente a uma temperatu_ ra compreendida entre cerca de -10^a C e 10^a C, de preferência a cerca de 0^a C e depois a uma temperatura próxima da tempera tura ambiente.

Oxida-se o composto de fórmula geral X para se obter um composto de fórmula geral lia mediante reacçao com um agejr te de oxidaçao tal como o clorocromato de piridínio, no seio de um halogeneto de alquilo como, por exemplo, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou diclorometano, a uma tempera tura compreendida entre cerca de -10^a C e 30^a C, de preferência à temperatura ambiente.

Pode converter-se a cetona de fórmula geral lia em uma cetona de fórmula geral Ilb mediante o tratamento com um agente de sililaçao tal como um sililimidazol tri(R^)-substZ tuído em que tem o significado definido antes, por exemplo com trimetilsililimidazol, no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um eter ou um hidrocarboneto halogenado como, por exemplo, diclorometano, sob uma atmosfera inerte, por exeni pio de árgon.

Um composto de fórmula geral IIc , isto é , um compos_ to de formula geral II na qual R2 representa um átomo de flúor e R^ representa um átomo de hidrogénio, pode preparar-se por

-9tosilaçao de um composto de formula geral XI para se obter um composto de fórmula geral XII utilizando uma técnica similar a descrita antes para a conversão de um composto de fórmula ge_ ral VI em um tosilato de fórmula geral VII.

Prepara-se um composto de fórmula geral XIII fazendo reagir um derivado π-butil-lítio de (trimetilsilil)-acetileno com o composto de formula geral XII e aquecendo a mistura resultante sob refluxo.

Converte-se o composto de fórmula geral XIII em um composto de fórmula geral XIV mediante uma reacçao com nitrato de prata e depois com cianeto de potássio, no seio de uma sol_u çao aquosa de um dissolvente alcanólico como,por exemplo, etanol e água.

Converte-se o composto de fórmula geral XIV em um composto de fórmula geral XV mediante uma reacçao com hexaflu£ roacetona sob a forma de um gás na presença de um alquil-lítio, por exemplo, butil-lítio, no seio de um éter, por exemplo tetrahidrofurano e a uma temperatura compreendida entre cerca de -90^Q C e -70° C, de preferência ã temperatura de -75^Q C.

Converte-se o composto de fórmula geral XV em um cojn posto de fórmula geral XVI mediante uma reacçao com ácido hidrofluórico no seio de acetonitrilo e tetrahidrofurano. Oxida-se o composto de fórmula geral XVI para se obter um compos. to de formula geral IIc mediante reacçao com um agente de ox_i daçao, no seio de um dissolvente halogeneto de alquilo C^_g (como o citado antes quando da conversão de um álcool de fórmula geral X em uma cetona de fórmula geral IIc), na presença de acetato de sódio anidro.

Pode converter-se o composto de formula geral IIc em um composto de fórmula geral Ild mediante o tratamento com um agente de sililaçao tal como se descreveu antes para a conversão de um composto de fórmula geral lia em um composto de fórmula geral Ilb.

Avaliou-se a estimulação da absorçao intestinal do cálcio (ICA) e a mobilização do cálcio dos ossos (BCM) no rato, bem como a ligaçao competitiva (GB) aos receptores intestinais de ls< , 25-dihidroxicolecalcif erol (designado a seguir por composto X ou 1 , 25-(OH)₂D₃) nos ratos, pintos e vitelos.

No Quadro I apresentam-se os dados relativos aos compostos A, B, C e D citados antes, expressos em percentagem relativamente a 1 , 25-(OH) ₂I>₃ :

Quadro I

Composto	Acçao nos ratos como % de 1 , 25-(OH)₂D₃	Ligaçao competitiva (CB) aos receptores do intest_i no expressa em % de CB de l,25-(0H)-D_o
Concentração (ng/rato)	ICA	BCM	Rato	L -)
Pinto	Vitelo
X	12,5	100	100	100	100	100
A	15,5	95	15	39	60	47
B	12,5	71	0		0	0
C	12,5	124	0	142	47	62
D	12,5	0	11		0	0

Os dados apresentados no Quadro I indicam que em comparaçao com o

1,25-(OH)_2D , os portam uma ligaçao tripla no C-23 análogos de A a D que comexibem, de um modo geral, uma absorçao intestinal do cálcio superior à acçao de mobili7 zaçao do cálcio dos ossos e que esses análogos se ligam aos re ceptores intestinais de 1,25-(OH)₂D^.

Avaliaram-se as concentrações de iao fosfato e cálcio e a concentração de creatinina no soro, bem como o peso do cor_ po e a massa óssea em ratos com carência de vitamina trata dos com 1,25(OH)₂D₃ ou com o composto C, bem como nos ratos aos quais se administrou uma dieta rica em vitamina (contrg lo D+) ou uma dieta deficiente em vitamina D^ (controlo D-).

No Quadro II podem observar-se os resultados:

			Quadro	II
	diária (ng)	Peso do corpo (g)	Ca²⁺ (mg/dl)	2- PO, (mg/dl)	Creatinina Massa ós^ea (mg/dl) (mg/crn )
1,25-(OH)₂D	3 ¹⁵	192+4,5	11,76+0,16	7,61+0,31	0,37+0,04	156+16
	60	156+15	11,92+0,40	6,58+0,30	0,36+0,02	296+56
Composto C	18	148+4,3	15,63+0,36	7,66+0,17	0,60+0,05	385+77
	72	111+5,9	15,23+0,22	6,34+0,26	0,43+0,06	746+48
Controlo D-		148+1,3	5,60+0,5	8,65+0,6	0,44+0,04	96,5+9
Controlo D+		202+3,1	10,41+0,10	5,76+0,12	0,41+0,01	168+15

Determinou-se a acçao anti-proliferativa (AP) e a ac_ çao indutora da diferenciação (Dl) dos compostos de A a D sobre células tumorais HL-6O promie1ocíticas humanas.

Na Quadro III indica-se a acçao AP expressa como a redução da percentagem do número de células e como a concentra çao Dl5Q dos compostos capaz de reduzir o número de células em

50%. A acçao DI exprime-se como a percentagem de células dife. renciadas e como a concentração DE^q ^^{os com}P^ostos Q^ue induz uma diferenciação de 50% das células.

Quadro III

Composto	Cone . (x10⁸M)	Redução em % do número de células	^DI50 ₈ (xlO M	% de células diferenciadas	^DE50 (x10⁸M)
A	0,1	30		15
	1	67	0,6	54	0,9
	10	85		98
B	10	0		5
	100	31	150	27	150
	300	79		95
C	0,01	15		13
	0,1	31		29
	1	85	0,2	95	0,2
	10	89		98
D	1	0		6
	10	14	25	27	20
	100	77		99

Estes dados mostram que os compostos de fórmula geral I inibem a proliferação das células e induzem a diferenci. açao celular, e deste modo, sao úteis como agentes no tratamerf to de doenças neoplásicas tais como a leucemia.

Os compostos de fórmula geral I podem administrar-se em doses compreendidas entre cerca de 0,1 ou 0,25 a 2 mg por dia a animais de sangue quente que apresentem doenças caracte. rizadas por insuficiências metabólicas do cálcio, tais como osteodistrofiese renal e especialmente osteoporose. Estes com. postos podem incluir-se em composiçoes farmacêuticas tais como comprimidos, cápsulas ou elixires para administraçao por via

-13oral ou em soluçoes estéreis ou suspensões para administraçao por via parentérica, por exemplo subcutânea, intramuscular, in, travenosa ou intra peritonea1 ou ainda para aplicar topicamente. Para preparar uma forma de dosagem unitária pode misturar, -se uma quantidade de um composto de fórmula geral I compreeji dida entre cerca de 0,1 ou 0,25 e cerca de 2 mg com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um excipiente, um agente aglutinante, um agente conservante, um agente estabilizante ou um agente arornatizante.

Exemplos de adjuvantes que se podem incorporar em capsulas sao os agentes aglutinantes tais como goma de tragacanta ou gelatina; excipientes tais como o fosfato dicálcico; agentes de desagregaçao tais como o amido de milho; agentes de lubrificação tais como o estearato de magnésio; agentes edulcorantes tais como sacarose ou sacarina; agentes aromatizantes tais como a hortela-pimenta.

Os comprimidos podem revestir-se com goma-laca,acúcar ou com ambos os produtos. Os xaropes ou elixires podem coji ter um agente edulcorante, metil- e propril-parabenos comoagen tes conservantes, um corante e um agente aromatizante.

As composiçoes farmacêuticas estéreis para injectar podem preparar-se dissolvendo ou suspendendo o ingrediente ae tivo em um veiculo tal como a água, um óleo vegetal natural tal como o óleo de sésamo ou um veículo gordo sintético tal como o oleato de etilo. Também se podem incorporar tampões, a gentes conservantes e antioxidantes.

Nos exemplos que se seguem, as temperaturas sao expressas em graus celsius.

-14Exemplo 1

a) A uma temperatura de 0 ^a C agita-se durante 3 ho. ras, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 2,12 g (0,010 mole) de [^1R-[^lo<, 3ap , 4o<, 7a J-oc tahidr ο-4-hi dr oxi-p, 7a-dimetil-lH-indeno-l-etanol (J. Org. Chem, , 48, 1414, 1983), 2,10 g de cloreto de jd-tolueno-sulfonilo e 9 ml de piridina anidra. Verte-se esta mistura sobre água gelada e extrai-se com clore to de metileno. Lava-se a fase orgânica sucessivamente com água, ácido sulfúrico IN e com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sodio. Seca-se a solução, filtra-se e evapora-se até à secura, obtendo-se 3,70 g de - ( 4-me t i 1 be£ zeno-sul f ona to ) de Qr-QΛ , 3ap , 4o<, 7a^<] ]-oc tahidr ο-4-hidroxi-p,7a-dimetil-lH-indeno-l-etanol, que se recristaliza em meta_ nol. P.F. 97^a C - 98^a C.

b) Agita-se durante 1 hora, sob atmosfera de azoto e a uma temperatura de -70^a C uma mistura de 3,68 g (0,010 mo le) do produto preparado na alínea a), 100 ml de éter etilvinílico e 0,04 g de ácido jo-tolueno-sul f ónico monoidra tado, de_ pois do que se deixa aquecer até á temperatura de 0^a C durante 30 minutos. Interrompe-se a reacçao com 2 ml de trietilamji na e evapora-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno e lava-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Seca-se a fase orgânica, fijl tra-se e evapora-se até à secura, obtendo-se 4,60 g de 4-metijL^ benzeno-sul f onato de flR-£1X, 3ap, 4c(, 7artJ J-4-( 1-etoxietoxi )-o£ tahidro-^,7a-dimetil-lH-indeno-l-etanol +31^a(c=l,2,CHC1₃).

c) Â temperatura de 5^a C, agita-se durante 30 minu

-1577 tos uma mistura de 1,26 g de éter tetrahidra piraηí1ico de 3-meti1-1-butiη-3-o1 e 5,0 ml de butil-lítio 1,5M em hexano e 30 ml de dioxano e depois durante 1 hora sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente. Adiciona-se depois 1,32 g (0,0030 mole) do produto preparado como foi descrito na alínea b),e aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 36 horas, depois do que se arrefece. Verte-se esta mistura sobre água e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se a mistura e evapora-se até à secura. Purifica-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (4:1), obtendo-se 1,43 g de £lR-[_l»<,3ap,4<<,7ap<J]-2-[^5-^4-(l-etoxieto_ xi)-octahidro-7a-metilJ-lH-indeno-l-ilJ-l,1,5-trimetil-2-pentinilj-oxij -tetrahidro-2H-pirano . 36 ⁰ ( c 1,0 , CHCl^) .

d) Ã temperatura de 0° C durante 30 minutos, agita^ -se uma mistura de 3,50 g (0,0073 mole) do produto preparado de acordo com a alínea c), 50 ml de metanol e 0,10 g de ácido

-tolueno-sulfonico monoidratado e depois a uma temperatura de 23® C durante 18 horas, sob atmosfera de azoto. Concentra-se depois a mistura até ao volume de 10 ml. Dilui-se a mistura com cloreto de metileno e lava-se com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio em água. Reunem-se as fases aquosas e reextraiem-se com cloreto de metileno. Secam-se as fases orgânicas reunidas, filtram-se e evaporam-se. Purifica_ -se o produto sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (5:1). Obtém-se 1,84 g de [1R-O , 3a/?, 4oc, 7a/}J -octahidro-l-(5-hidroxi-l,5,5-trimetil-16-3-pentini1)-7a-meti1-1H-indeη-4-ο1 que se recristaliza em uma mistura de éter/hexano. P.F. 62^e C - 63^Q C.

e) A uma temperatura de 0^s C, adiciona-se a uma sug pensão de 2,40 g de clorocromato de piridínio em 50 ml de cio, reto de metileno, 0,60 g (0,0022 mole) do produto preparado cg mo foi descrito na alínea d), em 10 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura à temperatura de 0^a C durante 30 minutos e ã temperatura de 23^a C durante 1 hora sob atmosfera de azoto. Dilui-se a mistura com éter e agita-se durante 30 minutos. Fi 1 tra-se a mistura e lava-se o filtrado com éter e evaporam-se os filtrados reunidos. Suspende-se o óleo resultante em éter e filtra-se. Lava-se o filtrado com éter e evaporam-se os fi^. trados reunidos. Purifica-se o óleo resultante sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (6:1). Obtém-se 0,41 g de £1R-3ap, 7ao<2 J-octahidro-l-(5-hidroxi-l,5,5-trimetil-3-pentinil)-7a-metil-4H-inden-4-ona .

f) À temperatura de 25⁹ C e sob atmosfera de árgon, agita-se durante 18 horas uma mistura de 0,18 g (0,00065 mole) do produto preparado como foi descrito na alínea e), 1,80 g de trimetilsililimidazol e 5 ml de cloreto de metileno anidro. A diciona-se a solução 1 g de gelo e agita-se a mistura durante 10 minutos. Verte-se depois a mistura sobre agua gelada e extrai-se com cloreto de metileno. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com agua, secam-se, filtram-se e evaporam-se. Purifica-se o produto sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (6:1). Obtém-se 0,21 g de [1R- 0Lo< , 3a p, 7 aoÇ] J -octahidro-l-£l,5,5-trimetil-5-Q(trimet il_

f r.

silil)-oxiJ-3-pentinilJ-7a-metil-4H-indeno-4-ona.

g) A uma mistura de 0,32 g de óxido de ^3S-(lZ,3c(, 5 p)J -^2-[^3,5-bis^(l,l-dimetiletil)-dimetilsilil^-oxiJ-2-meti. lenociclohexilidenoj-etilj-difenilfosfina ( J . A . C . S . , 104,2945, 1982) e 8 ml de tetrahidrofurano, arrefecida até à temperatu- ra de -78° C e sob atmosfera de árgon, adiciona-se 0,32 ml de n_-butil-lítio 1,6M em hexano. Agita-se a solução resultante a temperatura de -78° C durante 10 minutos. Adiciona-se uma solução de 0,10 g (0,00029 mole) do produto preparado como foi descrito na alínea f) em 2 ml de tetrahidrofurano e agita-se a solução a temperatura de -78° C durante 90 minutos. Adicionam-se a mistura 4 ml de uma mistura aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio 1M e carbonato de hidrogénio e potássio 2M (1:1). Aquece-se a mistura até à temperatura de 25° C e dilui-se com 30 ml de uma solução de tartarato de sódio e potás. sio e de carbonato de hidrogénio e potássio. Extrai-se a solu çao com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com agua e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o produto sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistii ra de hexano/aceta to de etilo (19:1). Obtém-se 0,13 g de (1*, 5Z,7E)-l,3-bis^[_r(l,l-dimetiletil)-dimetilsilil^-oxi2-25-Q(trimetilsilil)-oxi]-9,10-secocolesta-5,7, 10, ( 19)-trien-23ino , M ²⁵ +37,8° (c O,52,CHC1₃).

h) Agita-se durante 18 horas sob atmosfera de árgon, uma mistura de 0,12 g (0,00017 mole) do produto preparado como foi descrito na alínea g) e 8 ml de fluoreto de tetrabutilamó nio a 1% em tetrahidrofurano. Dilui-se a mistura com água e ex trai-se com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reu nidas com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica, fi1tra-se eevapora-se. Purifica-se o produto sobre gel de silica, utilizando como eluente uma mist_u ra de hexano/acetato de etilo (2:1). Obtém-se 0,048 g de (1^, 3 β, 5 Z , 7 E) - 9 , 10 - s e c o c o 1 e s t a - 5,7 , 10/ 19) -1 r i e n - 2 3 - i η o - 1 , 3,2 5 -1 r ol . ²² +22,8^S (c 0,21,CHC1₃).

Exemplo 2

a) Durante 19 horas agita-se à temperatura de 0° C e sob atmosfera de árgon uma mistura de 2,00 g (6,12 mmoles) de (jR- £1*(S*) , 3a£>, , 7ap<21 - p, 7a-dimetil-4-[£( 1 , 1-dimetil ) - dime^ tilsililJ-oxiJ-octahidro-lH-indeno-l-etanol, 2,92 g de cloreto de j>-tolueno-sulfonilo e 50 ml de piridina. Adicionam-se peda_ ços de gelo e dilui-se depois com água. Extrai-se a mistura com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com ácido sul furico IN, água e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sodio. Seca-se a solução e evapora-se até ã secj£ ra. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:8), o_b tendo-se 2,81 g (rendimento 96%) do 4-metilbenzeno-sulfonato de [IR-[1<X(S*) ,3ap,4rt, 7a*]]-p , 7a-dimetil-4- [[(1,1-dimetiletil)2 5 -dimetilsilií]-oxiJ-octahidro-lH-indeno-l-etanol. Mj +34.1’ (c O,92,CHC1₃).

b) A uma solução de 4,96 ml de (trimetilsilil)-ace tileno em 34 ml de dioxano adiciona-se, gota a gota, e à temperatura de 5^Q C, 22,0 ml de butil-lítio 1,6M em hexano. Agi-19- ta-se durante 30 minutos à temperatura de 4 ⁹ C e depois a teni peratura de 25^s C durante 90 minutos, depois do que se adicio. na, gota a gota, uma solução de 2,81 g do produto preparado como foi descrito na alínea a) em 44 ml de dioxano. Aquece-se a mistura até à temperatura de refluxo durante 20 horas. Adiciona-se, ã temperatura de 0^Q C, uma solução saturada de cloreto de sódio e extrai-se a mistura com éter. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se. Cr orna togr a f a-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente hexano, obtendo-se 2,09 g (rendime_n to 88%) de [lR-[lo<(R*),3ap,4_o<,7a^]]-4-[[4-(l,l-dimetiletil)-dimetilsilil^-oxiJ-octahidro-7a-metil-lH-inden-l-ilJ-l-penti_ nil-trimetilsilano. +46,9° (c 0,95,CHCl₃).

c) A uma solução de 2,09 g do produto preparado c£ mo foi descrito na alínea b), em 11 ml de etanol, adiciona-se uma solução de 2,31 g de nitrato de prata em 20 ml de uma mís_ tura de etanol/água (3:1). Agita-se a mistura à temperatura de 50⁸ C durante 30 minutos, depois do que se arrefece até à tem peratura de 25° C. Adiciona-se depois uma solução de 4,28 g de cianeto de potássio em 11 ml de agua e agita-se a mistura à temperatura de 25^s C durante 2 horas. Dilui-se a mistura com agua e extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se e evapora-se. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como eluente hexano. Obtém-se 1,63 g (rendimento 95%) de [1 R-£lo< ( R* ) , 3ap, 4<X , 7a«xJ ] - [ [oc t a h i d r o-7a-me t i 1-1-(l-metil-3-butinil)-lH-inden-4-ilJ-oxiJ - (1,1-dimetiletil)-dimetilsilano. +53,8^S (c 0,64,CHCL₃).

d) A uma solução de 1,20 g do produto preparado co mo descrito na alínea c), em 40 ml de tetrahidrofurano, adic_i ona-se, gota a gota, e à temperatura de -75⁹ C, 3,70 ml de bu. til-lítio 1,6M em hexano. Agita-se durante 30 minutos à tempe. ratura de -75^s C, depois do que se faz borbulhar hexafluoroacetona na mistura reaccional durante 10 minutos. Agita-se a mistura à temperatura de -75° C durante 25 minutos. Adiciona-se depois, à temperatura de 0² C uma mistura de tartarato de potássio 1M e carbonato de hidrogénio e potássio 2M (1:1) em água.Agita-se a mistura à temperatura de 25² C durante 1 hora, depois do que se extrai com cloreto de metileno. Lava-se a fa. se orgânica com a mesma mistura de sais,seca-se e evapora-se. Cromotografa-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 5%/hexano. Obtém-se

1,78 g (rendimento 99%) de [^1R-[^1*( R* ) , 3ap, 4<X, 7ao<J ] - [[1 , 1-bis- (tr i fluoromet il) -5-[[4-(1,1-dime t ilet il)-dime tilsililj-oxij(c 0,42,CHCL₃).

e) A uma solução de 1,51 g do produto preparado c£ mo descrito na alínea d), em 17 ml de acetonitrilo e 15 ml de tetrahidrofurano, adicionam-se 13,4 ml de ácido fluorídrico a 48%. Agita-se a mistura à temperatura de 25 ² C durante 90 minjj tos e dilui-se com água. Extrai-se a mistura com cloreto de me. tileno. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa satura, da de carbonato de hidrogénio e sódio, evapora-se e seca-se. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:3). Obtém-se 1,16 g (rendimento 99%) de £lR-£lo<(R*),3ap,4e<,7ao<]^-octahidro-l-^5-hidroxi-6-trifluoro-5-(trifluorometil)-l-metil-3-hexi-21nilJ-7a-metil-lH-inden-4-ol. [/<] +29,0 ^a (c O,57,CHC1₃).

f) A uma solução de 0,200 g (0,518 mmole) do prodji to preparado como foi descrito na alínea e), em 8 ml de clore to de metileno anidro, adiciona-se 0,304 g de acetato de sódio e 0,610 g de clorocromato de 2' , 2 '-dipiridínio . Agita-se a mistura durante 2 horas a temperatura de 25^a C. Adiciona-se depois 0,305 g de clorocromato de 2 ' , 2 '-dipiridínio e agita-se a mistura durante 110 minutos. Adiciona-se 1,1 ml de 2-propanol, depois do que se dilui a mistura com água e extrai com uma mistura de acetato de etilo/éter (1:1). Lava-se a fase or_ gânica com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se ate à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como eluente acetato de etilo/ /hexano (1:1), obtendo-se flR-Q«<r(R*),3ap,7ap<J]-octahidro-l-^5-hidroxi-6-trifluoro-5-(trifluorometil)-l-metil-3-hexinilJ-7a-metil-4H-inden-4-ona. + 2,3^a (c O,48,CHC1₃).

g) A uma solução de 181 mg de óxido de [^3S-(1Z,3o<,

5/Ϊ- , 5-bis-G[(1 , l-dimetiletil)-dimetilsilil]-oxiJ-2-metilje no-ciclohexilidenoj-etilj-difenilfosfina em 3,5 ml de tetrahi drofurano, à temperatura de -75^a C, adicionou-se 0,164 ml de butil-lítio 1,6M em hexano. Agita-se, depois do que se adiciR na, gota a gota, uma solução de 40 mg do produto preparado cr mo se descreveu na alínea f), em 2,5 ml de tetrahidrofurano. Agita-se a mistura durante 110 minutos à temperatura de -75^a C. Adiciona-se uma mistura aquosa de tartarato de sódio e potássio 1M e carbonato de hidrogénio e potássio 2M (1:1), depois do que se extrai a mistura com acetato de etilo. Lava-se a fa. se orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, se/ / ·

-22- (' λ

ca-se e evapora-se. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sjí lica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/ /hexano (1:5), obtendo-se 65 mg ( rendimento 87%) de (lo<,3p,5Z, 7E)-l,3-bis[[(l,l-dimetiletil)-dimetilsilil(]-oxiJ-26,26,26,27, 27,27-hexafluoro-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-23-ino-25-o 1 . ³³ +38,8⁵ (c 0,17,CHC1₃).

h) A uma solução de 60 mg do produto preparado como se descreveu na alínea g), em 3 ml de tetrahidrofurano adZ cionou-se 0,58 ml de fluoreto de tetrabutilamónio 1M em tetra hidrofurano. Agitou-se a mistura a temperatura de 25° C duran. te 21 horas. Adiciona-se depois 2 ml de uma solução aquosa se. mi-saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, depois do que se agita à temperatura de 25^a C durante 15 minutos, extraindo -se depois com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa semi-saturada de carbonato de hidrogénio e sodio e uma solução saturada de cloreto de sodio, depois do que se seca. Evapora-se a solução e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, obtendo-se 41 mg (rendimento 98%) de ltX, 25-dihidroxi-26,26,26,27,27,27-hexafluoro-23-ino-colecalcife^ rol. Kp³ +52,0^a (c 0,15,Me0H).

Exemplo 3

a) Utilizando a técnica descrita no Exemplo 2 g), obtém-se 118 mg (rendimento 82%) de ( 3 f?, 5Z , 7E)-3-[[( 1 , 1-dimie tiletil)-dimetilsilil^-oxiJ-26,26,26,27,27,27-hexafluoro-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-1rien-23-ino-25-oI , a partir de 0,292 g de óxido de [S-(Z)J-^2-^5-[(f(l,l-dimetiletil)-dimetilsilil^-oxiJ-2-metileno-ciclohexilideno2-etil(]-difenilfosfina_; ( J . Or g .

-23Chem., 48, 1416,1983) e 89 mg do produto preparado de acordo com o Exemplo 2 f). [H] +65,0²(c O.ie.CHCl^).

b) Utilizando a técnica descrita no Exemplo 2 h), obtêm-se 79 mg (rendimento 86%) de 25-hidroxi-26,26,26,27 , 27 , 27-hexaf1uoro-23-ino-coleca1cifero 1 a partir de 0,113 g do

3 produto preparado como se descreveu na alínea a). M_d +73,7²(c 0,19,Me0H).

Exemplo 4

a) Utilizando a técnica descrita no Exemplo 2 g) obteve-se 0,174 g (rendimento 93%) de (3p,5Z,7E)-3-[£(l,l-dimetiletil)-dimetilsililj-oxi2~9,10-secocolesta-5,7,10(19)-tr_i en-23-ino-25-ilJ-oxiJ-trimetilsilano a partir de 0,243 g de óxido de Q>-(Z)J-£2-[5-[£(l,l-dimetil)-dimetilsilir]-oxi]-2-metileno-ciclohexilidina^-etil^-difenilfosfina e 0,112 g do

2 produto preparado de acordo com o Exemplo 1 f). MJ +79.2° (c 0.24.CHC1 ).

b) Utilizando uma técnica similar ã descrita no

Exemplo 2 h) obtem-se 0,104 g (rendimento 94%) de (3£,5Z,7E)~ -9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-23-ino-3,25-diol, a partir de 0,167 g do produto preparado como se descreveu na alínea a). M²³ +79,2² (c O,16,MeOH).

exemplo seguinte ilustra composiçoes farmacêuticas que se podem acondicionar em cápsulas de gelatina mole, util_i_ zando como ingrediente activo o composto C definido antes.

.../24

Composto C óleo de coco fraccionado

Hidroxi-anisol butilado

Palmitrato de ascorbilo mg p/cápsula

0,00025	0,002
199,995	199,990
0,01	0,01
1,0	1,0

-25REIVINDICAÇÕES

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, caracterizado pelo facto de se eliminar, em um composto correspondente comportando grupos hidroxi protegidos, os grupos capa zes de originar grupos hidroxi.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de

ICx. , 2 5-dihidroxi-23,24-dide-hidro-2 6,26,26,27,27,27-hexaf luorocolecalciferol;

25-hidroxi-23,24-dide-hidro-26,26,26,27,27, 27-hexafluorocolecalciferol, láX., 25-dihidroxi-23,24-dide-hidrocolecalciferol, e

25-hidroxi-23,24-dide-hidrocolecalciferol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento de doenças caracterizadas por defi- . ciente metabolismo do cálcio, especialmente osteoporose e osteodistrofia renal, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
4.- Método para o tratamento de doenças caracterizadas por deficiente metabolismo do cálcio, especialmente, osteoporose e osteodistrofia renal, caracterizado pelo facto de se administrar a animais de sangue quente 0,1 ou 0,25 a 2 mg/dia de um composto dc fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com as rei-

RESUMO

Processo para a preparação de derivados dide-hidro de vitamina e de composições farmacêuticas que os contêm Descreve-se um processo para a preparação de compostos de

fórmula geral que consiste em eliminar, em um composto correspondente com grupos hidroxi protegidos, os grupos capazes de originar grupos hidroxi.

Estes compostos são utilizados no tratamento de doenças caracterizadas por deficiente metabolismo do cálcio, em particular osteoporose e osteodistrofia renal.