KR19990071968A - 화합물 - Google Patents

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KR19990071968A
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데이비드 체쉬어
데이비드 클래딩보엘
데이비드 하르던
마이클 스톡스
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니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭
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Abstract

본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체를 가역적 기도 폐쇄 질환 또는 피부, 코 및 안구의 알레르기 질환의 치료에 사용할 수 있다.
<화학식 I>
(상기 식 중,
X는 (CH2)nO, (CH2)nS 또는 C2알킬렌이고,
n은 1 또는 2이고,
Ar1은 인다닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸 또는 페닐 [여기서, 후자 2개의 기는 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), 피리딜, 티아지닐, 페닐 또는 C7-9알킬페닐 [여기서, 후자 2개의 기는 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19및 SO2NR17R18로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환됨]로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있음]이고,
m은 1 내지 3의 정수이고,
R1, R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C7-9알킬페닐 또는 페닐 (후자의 기는 히드록시에 의해 임의로 치환됨)이고.
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20및 R21은 독립적으로 H, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 페닐 (존재하는 임의의 알킬기는 산소 원자 1개 이상에 의해 차단될 수 있음)이되,
단, X가 CH2CH2인 경우, Ar1은 페닐 또는 치환기 OR1(R1은 C1-10알킬) 1개 이상에 의해 치환된 페닐이 아닐 수 있음)

Description

화합물
본 발명은 제약학적으로 유용한 화합물, 의약으로서 이들의 용도 및 이들을 포함하는 제약 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
유럽 특허원 제EP-A-0 264 114호 및 제EP-A-0 267 439호에서는 특정 페닐알킬- 및 페닐알콕시피리딘 알칸올 유도체와 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제로서의 용도에 관해 개시하고 있다. 유럽 특허원 제EP-A-0 267 439호의 실시예 11에서는 (G.D. Searle & Co.) α-[3-(4-메톡시페닐)에틸]-3-피리딘프로판올에 관해 개시하고 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체(하기에서는 이들을 함께 "본 발명의 화합물"로 통칭)을 제공한다.
상기 식 중,
X는 (CH2)nO, (CH2)nS 또는 C2알킬렌이고,
n은 1 또는 2이고,
Ar1은 인다닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸 또는 페닐 [여기서, 후자 2개의 기는 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), 피리딜, 티아지닐, 페닐 또는 C7-9알킬페닐 [여기서, 후자 2개의 기는 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19및 SO2NR17R18로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환됨]로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있음]이고,
m은 1 내지 3의 정수이고,
R1, R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C7-9알킬페닐 또는 페닐 (후자의 기는 히드록시에 의해 임의로 치환됨)이고.
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20및 R21은 독립적으로 H, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 페닐 (존재하는 임의의 알킬기는 산소 원자 1개 이상에 의해 차단될 수 있음)이되,
단, X가 CH2CH2인 경우, Ar1은 페닐 또는 치환기 OR1(R1은 C1-10알킬) 1개 이상에 의해 치환된 페닐이 아닐 수 있다.
본 발명자들은 X가 CH2O, CH2S 또는 C2알킬렌이고, Ar1이 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21및 C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 나프틸이거나, 또는 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21및 C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 X에 인접한 고리 상에 치환될 수 있고, 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19및 SO2NR17R18로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 X로부터 떨어져있는 고리 상에서 치환될 수 있는 비페닐릴인 것을 선호한다.
제약학적으로 허용가능한 유도체에는 용매화물 및 염이 포함된다. 거론될 수 있는 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 술폰염, 토실산염, 메탄술폰산염 및 옥살산염이 포함된다.
X가 나타낼 수 있는 알킬렌기 및 R1, R2및 R3가 나타낼 수 있는 알킬페닐기의 알킬 부분은 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 알킬페닐기는, 알킬에 의해 치환된 페닐과는 상이하게, 기의 일킬 부분을 통해 화합물의 나머지 부분에 결합된다(산소 원자 1개 이상에 의해 불포화되거나 또는 차단될 수 있음). R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20및 R21를 나타내거나 또는 Ar1의 일부를 형성하는 1개 이상의 방향족 고리 상에서 치환될 수 있는 알킬기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄이고, 시클릭 또는 비시클릭 (시클로프로필메틸과 같은 시클로알킬기에 의해 치환된 알킬기를 포함)일 수 있다.
본 발명에 따라,
(a) 적절한 유기 용매 (예: 에탄올)의 존재 하에 실온에서 적절한 환원제(예: 붕수소화나트륨)를 사용한 상응하는 화학식 II의 화합물을 환원시키는 것,
(상기 식 중, Xa는 (CH2)nS, (CH2)nO 또는 C2알킬렌이고, Ar1은 상기한 바와 같음)
(b) 적절한 유기 용매 (예: 테트라히드로푸란)의 존재하에 실온 이하에서 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드를 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 X가 XH2S, CH=CH 또는 C≡C인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
MZAr1
(상기 식 중, M은 Li, Na, K 또는 MgHal이고, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고, Z는 CH2S, CH=CH 또는 C≡C이고, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(c) (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘을, 적절한 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란)의 존재 하에 실온 이하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는 적절한 염기 (예: 염화나트륨) 및 적절한 용매 (예: 수성 에탄올)의 존재 하에 가열함으로써 화학식 VII의 화합물과 반응시켜서 X가 CH2S, CH2O또는 (CH2)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
MYAr1
(상기 식 중, Y는 O, S 또는 CH2이고, M 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
HYAr1
(상기 식 중, Y 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(d) 적절한 유기 용매 (예: 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르)의 존재 하에 실온 이하에서 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서 X가 CH2S, CH2O 또는 (CH2)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(상기 식 중, M은 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식 중, Ar1및 Y 는 상기 정의된 바와 같음)
(e) α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올을, 적절한 용매 (예: 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란)의 존재 하에 실온 이하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는 적절한 염기 (예: 수산화나트륨) 및 적절한 용매계 (예: 수성 에탄올)의 존재하에 가열함으로써 화학식 VII의 화합물과 반응시켜서 X가 CH2S, CH2O 또는 (CH2)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
<화학식 IV>
MYAr1
(상기 식 중, Y, M 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 VII>
HYAr1
(상기 식 중, Y 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(f) 적절한 염기 (예: 염화나트륨) 및 적절한 유기 용매 (예: 디메틸포름아미드)의 존재 하에 60℃에서 화학식 IV 또는 VII의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)을 4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올의 적절히 보호되고 활성화된 유도체와 반응시켜서 X가 CH2O 또는 CH2S인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(g) 스즈끼 반응 (Synthetic Communications 11 (7), 513-519, 1981) 조건 하에서, 예를 들어, 100℃에서 적절한 촉매 및 염기 (예: 적절한 용매 (예: 에탄올/톨루엔) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 수성 탄산나트륨 수용액)에서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 XX의 아릴할라이드와 반응시켜서 X가 상기 정의된 바와 같고, Ar1이 -Ar3-Ar4기 [여기서, Ar3는 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환된 나프탈렌 또는 페닐렌이고, Ar4는 피리딜, 티아지닐 또는 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19및 SO2NR17R18로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환됨)임]인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(상기 식 중, X 및 Ar3은 상기 정의된 바와 같음)
Ar4Hal
(상기 식 중, Hal은 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고, Ar4는 상기 정의된 바와 같음)
(h) 화학식 X의 화합물과 5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올을 적절한 용매 (예: 디메틸포름아미드) 중에서 적절한 촉매계 (예: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 및 트리에틸아민) 하에 가열(예: 90℃)하거나 또는 실온에서 촉매 할로겐화구리 (I)의 존재 하에 반응시켜서 X가 C≡C인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
QAr1
(상기 식 중, Q는 Br, I 또는 트리플레이트이고, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(i) 스즈끼 반응 (Synthetic Communications 11 (7), 513-519, 1981) 조건 하에서, 예를 들어, 100℃에서 적절한 용매 (예: 에탄올/톨루엔) 중 적절한 촉매 및 염기 (예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 수성 탄산나트륨)의 존재 하에, 화학식 XI의 화합물을 화학식 XXI의 아릴붕산과 반응시켜서 X가 상기 정의된 바와 같고 Ar1이 -Ar3-Ar4기 (여기서, Ar3및 Ar4는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(Hal은 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이고, X 및 Ar3은 상기 정의된 바와 같음)
Ar4B(OH)2
(상기 식 중, Ar4는 상기 정의된 바와 같음)
(j) 적절한 용매 (예: 에탄올) 중에서 적절한 촉매 (예: 탄소상 팔라듐)의 존재 하에 적절한 환원제 (예: 수소)를 사용하여 화학식 XII의 화합물을 환원시키는 것,
(상기 식 중, W는 CH=CH 또는 C≡C이고, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(k) 화학식 XIII의 포스포늄염을 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중에서 적절한 염기 (예: 리튬디이소프로필아미드)의 존재 하에 예를 들어, -60℃에서 2-히드록시-4-(3-피리딜)부티르알데히드의 적절히 보호된 유도체와 반응시키거나, 또는 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중에서 적절한 염기 (예: 리튬디이소프로필아미드)의 존재 하에 예를 들어, 실온에서 화학식 XXII의 화합물을 2-히드록시-4-(3-피리딜)부티르알데히드의 적절히 보호된 유도체와 반응시켜서 X가 CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(상기 식 중, R은 페닐과 같은 아릴기이고, X-는 염소, 브롬 또는 요오드이고, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식 중, R은 C1-6알킬 또는 아릴이고, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(l) 화학식 VII의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)과 5-(3-피리딜)-1,3-펜탄디올의 임의로 보호되고 적절히 활성화된 유도체를 적절한 염기 (예: 수소화나트륨) 및 적절한 유기 용매 (예: 디메틸포름아미드)의 존재 하에 예를 들어, 60℃에서 반응시켜서 X가 (CH2)2O 또는 (CH2)2S인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(m) X가 C≡C인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절한 용매 (예: 에탄올) 중 적절한 촉매 (예: 탄소상 팔라듐)의 존재 하에 환원제 (예: 수소)와 반응시켜서 X가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(n) X가 CH=CH인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절한 용매 (예: 에탄올) 중 적절한 촉매 (예: 탄소상 팔라듐)의 존재 하에 환원제 (예: 수소)와 반응시켜서 X가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(o) X가 C≡C인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절한 용매 (예: 톨루엔) 중 적절한 환원제 (예: 레드(Red)-Al (등록상표))와 반응시켜서 X가 트랜스-CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(p) X가 C≡C인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절한 용매 (예: 에탄올) 중 적절한 촉매 (예: 황산바륨상 팔라듐)의 존재 하에 적절한 환원제 (예: 수소)와 반응시켜서 X가 시스-CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(q) 화학식 IX의 화합물을 예를 들어, 적절한 촉매계 (예: 팔라듐(II)아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀 및 트리에틸아민 및 적절한 용매 (예: 아세토니트릴)의 존재 하에 100℃에서 5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올을 반응시켜서 X가 CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
(r) 예를 들어, 적절한 촉매계 (예: 팔라듐(II)아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀 및 트리에틸아민) 및 적절한 용매 (예: 아세토니트릴)의 존재 하에 100℃에서 화학식 XI의 화합물과 화학식 XXV의 화합물을 반응시켜서 X가 상기 정의된 바와 같고, Ar1이 -Ar3-Ar6기 [여기서, Ar3은 상기 정의된 바와 같고, Ar6은 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 C7-9알킬페닐기임]인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
UAr6
(상기 식 중, U는 C2-3알킬레닐기이고, Ar6은 상기 정의된 바와 같음)
(s) 적절한 반응 조건 하에서 화학식 XXVI의 화합물을 환원시키는 것,
(상기 식 중, W, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(t) 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 관능기의 상호전환에 의한 할로, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, 알킬, 플루오로알킬, 니트로, OR3, C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19또는 SO2NR17R18기로 전환될 수 있는 기를 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 Ar1이 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환되거나, 또는 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19및 SO2NR17R18로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 C7-9알킬페닐에 의해 치환된, 나프틸 또는 페닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것 (여기서 존재하는 임의의 관능기는 반응이 일어나기 전에 보호되고, 탈보호되어서 화학식 I의 화합물을 생성)을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서 상기 정의 된 바와 같은 화학식 II 및 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
Xa가 (CH2)2S 또는 (CH2)2O인 화학식 II의 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지된 조건 하에 적절한 염기 (예: 트리에틸아민) 및 적절한 유기 용매 (예: 톨루엔)의 존재 하에 5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-온을 화학식 VII의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜서 제조될 수 있다.
Xa가 (CH2)2또는 CH=CH인 화학식 II의 화합물은 예를 들어, 적절한 촉매계 (예: 팔라듐(II)아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀 및 트리에틸아민) 및 적절한 용매 (예: 아세토니트릴)의 존재 하에 100℃에서 5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올 또는 5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-온을 각각 화학식 IX의 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다.
HalAr1
(상기 식 중, Hal은 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이고, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
X 및 Ar1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물은 적절한 촉매 환원계 (예: 탄소상 팔라듐 및 포름산암모늄)을 사용하여 적절한 용매 (예: 에탄올)의 존재 하에 승온 (예: 환류 온도)에서 상응하는 화학식 XIV의 화합물을 환원시켜서 제조될 수 있다.
(상기 식 중, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 XIV의 화합물(상기 정의된 바와 같음)을 제공한다.
화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 환원시키는 것은 선택적 또는 비선택적 환원제를 사용하여 행해질 수 있다. 전자의 경우에, Xa는 두 화합물에서 동일하나, 후자의 경우에 Xa는 최종 생성물에서 (CH2)2로 전환되는 화학식 II의 화합물에서 비포화된 기일 수 있다. 화학식 XIV의 화합물은 또한 비선택적 환원제를 사용하는 경우 동일 반응계 내에서 형성된 화학식 II의 화합물을 단리할 필요없이 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 III의 화합물은 상응하는 화학식 XV의 화합물을 적절한 유기 용매의 존재 하에 적절한 염기와 반응시켜서 제조될 수 있다.
HZAr1
(상기 식 중, Ar1및 Z는 상기 정의된 바와 같음)
Y가 O 또는 S인 화학식 IV의 화합물은 화학식 VII의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)을 적절한 유기 용매 (예: 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란)의 존재 하에 적절한 염기 (예: 금속 수소화물)과 반응시켜서 제조될 수 있다.
Y가 CH2인 화학식 IV의 화합물은 화학식 XXXII의 화합물을 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란)의 존재 하에 저온에서(예: -100℃) 적절한 염기 (예: t-부틸리튬)과 반응시키거나, 또는 화학식 XXXIII의 화합물을 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중의 마그네슘 금속 및 그리냐드 시약을 형성하는 처리로 제조될 수 있다.
(상기 식 중, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식 중, Hal은 Cl, Br 또는 I임)
화학식 V의 화합물은 3-피콜린을 적절한 유기 용매 (예: 테트라히드로푸란)의 존재 하에 3-피콜린을 적절한 염기 (예: 리튬 디이소프로필아미드)와 반응시켜서 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 적절한 염기-용매계 (예: 아세토니트릴 중 탄산세슘또는 수성 에탄올성 수산화칼륨)의 존재 하에 상응하는 화학식 VII의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)을 에피클로히드린 또는 적절히 활성화된 글리시돌 유도체와 반응시켜서 제조될 수 있다.
Ar1이 -Ar3-Ar4기 (Ar3및 Ar4는 상기 정의된 바와 같음)인 비시판용 화학식 VII의 화합물은 적절한 아릴할라이드와 적절한 아릴붕산간의 스즈끼 반응 (Synthetic Communications 11 (7), 513-519, 1981), 예를 들어, Ar4Hal과 화학식 XXIII의 아릴붕산 간의 반응 또는 Ar4B(OH)2와 화학식 XXIV의 아릴할라이드 간의 반응에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
JAr3Hal
JAr3B(OH)2
(상기 식 중, J는 OH, SH 또는 이 기들이 적절히 보호된 것이고, Ar3은 상기 정의된 바와 같음)
비시판용 아릴붕산은 적절한 아릴할라이드 (예: 화학식 XI, XX, XXIII의 화합물)을 적절한 염기 (예: t-부틸리튬)으로 처리하고, 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중에서 트리알킬보레이트 (예: 트리이소프로필보레이트)와 반응시켜서 제조될 수 있다.
붕산은 다양한 무수물로서 존재할 수 있고 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이러한 화합물을 사용하는 것은 본 발명의 영역 (특히, 예를 들어 화학식 VIII의 화합물)에 속하고, 알킬아릴보레이트는 기재된 방법에 사용될 수 있다는 것은 당업계의 숙련가에 의해 이해될 것이다.
Y가 S이고 Ar1은 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물은 S-티오카르바메이트 (상응하는 O-티오카르바메이트 (Y가 O인 화학식 VII인 화합물의 반응에 의해 제조됨)를 고비등 용매 (예: 디메틸아닐린)에서 가열하여 제조됨)를 가수분해하여 제조될 수 있고, 이는 공지된 화합물이거나 또는 상기 정의된 바와 같이 제조되거나, 또는 당업계의 숙련가에 의해 쉽게 제조된다.
화학식 VIII의 화합물은 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중에서 트리알킬보레이트(예: 트리이소프로필보레이트)와의 반응에 의해 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(상기 식 중, X, Ar3및 M은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 XVI의 화합물은 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중에서 적절한 염기 (예: t-부틸리튬)으로 처리하여 화학식 XI로부터 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 Ar1이 기 Ar3Hal (여기서, Hal은 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 할로겐으로 전환되는 관능기(예: 아미노)이고, Ar3은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환되는 상기의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 적절한 용매 (예: 아세토니트릴) 중 촉매 (예: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드) 및 적절한 염기 (예: 트리에틸아민)의 존재 하에 3-할로피리딘 (예: 3-요오도피리딘)과 화학식 XVII의 화합물을 반응시켜서 제조될 수 있다.
(상기 식 중, X는 (CH2)nO, (CH2)nS 또는 (CH2)2이고, W 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
적절한 용매 (예: 디클로로메탄) 중에 적절한 오르가노금속 시약 (예: 염화비닐마그네슘 또는 브롬화에티닐마그네슘)을 가하여 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(상기 식 중, X는 (CH2)nO이고, W 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
X가 (CH2)nO 또는 (CH2)nS이고, W 및 Ar1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVIII의 화합물은 적절한 용매 (예: 수성 메탄올) 중에서 적절한 산화제 (예: 소듐메타퍼요오데이트)로 처리하고, 적절한 용매 (예: 디클로로메탄) 중 적절한 유기금속제 (예: 브롬화비닐마그네슘 또는 브롬화에티닐마그네슘)로 처리하여서 화학식 XXXI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(상기 식 중, X는 (CH2)nO, (CH2)nS이고, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 XIV의 화합물은 예를 들어, 적절한 염기 (예: 수산화나트륨 수용액) 및 적절한 유기 용매 (예: 에탄올)의 존재 하에 실온에서 화학식 XIX의 화합물을 3-피리딘카르복스알데히드와 반응시켜서 제조될 수 있다.
(상기 식 중, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올은 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중에서 염기 (예: n-부틸리튬)의 존재 하에 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드를 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시키고, 이어서 적절한 시약 (예: 메탄올 중 탄산칼륨)을 사용하여 알킨을 탈실릴화시켜서 제조될 수 있다.
W가 CH=CH이고, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXVI의 화합물은 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중에서 염기 (예: 리튬디이소프로필아미드)의 존재 하에 실온에서 또는 가열하면서 피리딘-3-카르복스알데히드와 화학식 XXVII의 화합물 또는 화학식 XXVIII의 화합물을 반응시켜서 제조될 수 있다.
(상기식 중, R은 페닐과 같은 아릴기기이고, X-는 염소, 불소 또는 요오드이고, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식 중, R은 페닐과 같은 아릴기 또는 C1-6알킬기임)
화학식 XXVII의 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지된 조건 하에서 트리아릴포스핀 (예: 트리페닐포스핀)을 화학식 XXIX의 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다.
(상기 식 중, Hal은 Cl, Br, I 이고, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 XXIX의 화합물은 상응하는 알콜올부터 산화 (예: 크롬산)에 의해 제조될 수 있다. 상응하는 할로히드린은 상응하는 에톡시드 (예: 화학식 VI의 화합물)의 산 촉매화 고리 오프닝에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지된 조건 하에서 화학식 XXIX의 화합물을 C1-6트리알킬포스파이트 (예: 트리에틸포스파이트)과 반응시켜서 제조될 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물은 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중에서 적절한 염기 (예: n-부틸리튬)의 존재 하에 저온 (예: -78℃)에서 디알킬메탄포스포네이트 (예: 디메틸메탄포스포네이트)를 화학식 XXX의 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다.
(상기 식 중, R은 C1-6알킬이고, X는 CH2O 또는 CH2S이고, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)
X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXX의 화합물은 적절한 용매 (예: 아세톤) 중에서 염기 (예: 탄산칼륨)의 존재 하에 화학식 VII의 화합물을 α-할로아세트산에스테르와 반응시켜서 제조될 수 있다.
3-(옥시라닐에틸)피리딘은 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드를 트리메틸술폭소늄요오다이드와 수소화나트륨을 디메틸술폭시드와 같은 적절한 유기 용매의 존재 하에 불활성 분위기 하에서 실온 이하에서 반응시켜서 제조될 수 있다.
(±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올은 3-피콜린을 에피클로로히디린과 예를 들어, 적절한 염기 (예: 리튬디이소프로필아미드) 및 적절한 유기 용매 (예: 테트라히드로푸란)의 존재 하에 -10℃에서 반응시켜서 제조될 수 있다.
2-히드록시-4-(3-피리딜)부티르알데히드는 당업계의 숙련가에 의해 공지된 방법(예: 하기됨)에 의해 2차 히드록실기 (예: 벤조에이트 에스테르)의 적절한 보호, 이어서 4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올의 1차 히드록실기의 산화에 의해 제조될 수 있다.
5-(3-피리딜)-1,3-펜탄디올은 6-(3-피리딜)헥스-1-엔-4-올을 가오존분해시키고, 이어서 적절한 용매 (예: 메탄올) 중에서 적절한 환원제 (예: 붕수소화나트륨)으로 환원 처리하여서 편리하게 제조될 수 있다. 6-(3-피리딜)헥스-1-엔-4-올은 적절한 용매 (예: 테트라히드로푸란) 중에서 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드와 알릴마그내슘할라이드 간의 반응에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올은 적절한 산 (예: 수성 염산)의 존재 하에 4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올을 산 가수분해하여서 제조될 수 있다. 4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올은 4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부트-3-엔-1,2-디올 [3-피리딜메틸트리페닐포스포늄클로라이드(J. Med. Chem. (1986) 29, 1461)와 2,3-O-이소프로필리덴글리세르알데히드(Organic Synthesis (1995) 72, 1 and 6)를 하기된 바와 같이 반응시켜서 얻을 수 있음]을 환원시켜서 제조될 수 있다.
4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올 및 5-(3-피리딜)-1,3-펜탄디올의 보호 및 활성화는 2차 히드록실기가 보호된, 예를 들어, t-부틸디메틸실릴 치환기와 같은 오르가노실릴기로 보호되고 1차 히드록실기는 토실레이트기와 같은 적절한 이탈기로 활성화된 상응하는 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다. 또한, O, O-술포닐과 같은 2가 치환기가 사용되어 시클릭 황산염이 생성되고, 여기서 하나의 치환기는 보호와 활성화의 역할을 모두 수행할 수 있다.
5-(3-피리딜)펜트-1-엔-3-온은 적절한 산화제 (예: 크롬산) 및 적절한 유기 용매 (예: 아세톤)의 존재 하에 5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올을 산화시켜 제조될 수 있다. 5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올은 적절한 유기 용매 (예: 테트라히드로푸란)의 존재 하에 0℃에서 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드를 브롬화마그네슘과 반응시켜서 제조될 수 있다.
3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드는 문헌에 공지되어 있다 (국제 특허원 제WO-A-92/19593호의 실시예 3을 참조).
화학식 III, IV, VI, VII, IX, X, XV, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII 및 XXXIII의 화합물은 상기와 같이 제조되고, 시판되고, 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 기술을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다.
상기 방법에서 중간체 화합물의 관능기들은 보호기에 의해 보호되어야 한다는 것은 당업계의 숙련가에게 이해될 것이다.
보호하기에 바람직한 관능기에는 히드록시, 아미노 및 카르복실산이 포함된다. 히드록시에 대해 적절한 보호기에는 오르가노실릴기 (예: t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라히드로피라닐이 포함된다. 아미노에 대한 적절한 보호기에는 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 포함된다. 카르복실산에 대한 적절한 보호기에는 C1-6알킬 또는 벤질에스테르가 포함된다.
관능기의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전후에 일어날 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press(1973) 및 Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 잘 기재되어 있다.
"관능기 상호전환"에는 수소 원자를 관능기로 전환하는 가능성 및 그 반대의 가능성을 포함한다. 치환된 나프틸 또는 제1 페닐기를 생성하기 위한 가능한 관능기 상호전환 중에는 R1이 수소인 OR1에서 R1에서 알킬(불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 알킬페닐인 OR1으로의 전환; R1이 알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 알킬페닐인 OR1에서 R1이 수소인 OR1으로의 전환; R20또는 R20이 수소인 O(CH2)mCONR20R21에서 R20또는 R20이 C1-6알킬(불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 페닐인 O(CH2)mCONR20R21으로의 전환; 방향족 고리에 결합된 수소에서 프라이델 크라프트 반응에 의해 C(O)R2로의 전환; 가오존분해에 의한 C(=CH2)R2에서 C(O)R2로의 전환; 아미노에서 클로로, 플루오로 또는 히드록시로의 전환; R22가 C1-6알킬인 O(CH2)mCO(O)R22에서 O(CH2)mCONR20R21로의 전환; CH(OH)R2에서 C(O)R2로의 전환이 포함되고, 치환된 2차 페닐 또는 알킬페닐기를 생성하기 위한 가능한 관능기 상호전환 중에는 수소에서 할로 또는 니트로로의 전환, 아미노에서 할로, 히드록시 또는 CN으로의 전환, 니트로에서 아미노로의 전환, R3이 수소인 OR3에서 R3이 알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 알킬페닐인 OR3으로의 전환; R3이 알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 알킬페닐인 OR3에서 R3이 수소인 OR3으로의 전환; 가오존분해에 의한 C=(CH2)R4에서 C(O)R4로의 전환; R5가 수소인 C(O)OR5에서 R5가 알킬(불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 페닐인 C(O)OR5로의 전환; R5가 알킬(불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 페닐인 C(O)OR5에서 R5가 수소인 C(O)OR5로의 전환; C(O)OR5에서 C(O)N(R6)R7로의 전환; C(O)N(R6)R7에서 COOH로의 전환; 트랜스아미드화에 의한 C(O)N(R6)R7기에서 다른 C(O)OR5기로의 전환; 트랜스에스테르화에 의한 C(O)OR5기에서 다른 C(O)OR5기로의 전환; 임의로는 오르가노주석 시약을 통한 1개의 할로기에서 다른 할로기로의 전환; C(O)OR5또는 CHO에서 CH2OH로의 전환; CHO에서 CH2NR15R16으로의 전환; R8또는 R9가 수소인 N(R8)R9에서 R8또는 R9가 알킬(불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)인 N(R8)R9로의 전환; NHR10에서 N(R10)SO2R11로의 전환; NHR12에서 N(R12)C(O)R13로의 전환; OH에서 OC(O)R19로의 전환; CH(OH)R4에서 C(O)R4로의 전환; 및 메틸에서 CH2Hal (Hal은 할로겐임) 이어서, CH2OR14로의 전환이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, Ar1이 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐 [아미노, O(CH2)mCO(O)R22(여기서, R22는 C1-6알킬이고 m은 상기 정의된 바와 같음) 및 CH(OH)R2(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 치환기를 추가로 함유]이거나 또는 Ar1이 페닐 또는 C7-9알킬페닐을 포함하는 기 1개 이상에 의해 치환된 나프틸 또는 페닐 (CH(OH)R4(여기서, R4는 수소가 아닌 경우를 제외하고는 상기 정의된 바와 같음) 및 CH2Hal (여기서, Hal은 할로겐)로부터 선택된 치환기를 추가로 함유)인 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자 1개 이상을 함유할 수 있어서 광학이성질체 및(또는) 디아스테레오이소머를 나타낼 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 영역에 포함된다.
디아스테레오이소머는 통상의 기술 (예: 크로마토그래피 또는 분획 결정화)을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 광학 이성질체는 통상의 기술 (예: 분획 결정 또는 HPLC)를 사용하여 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물을 분리하여 단리될 수 있다.
별법으로, 바람직한 광학 이성질체는 하기 기술에 의해 제조될 수 있다.
(i) 라세미화가 일어나지 않을 조건 하에 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응, 예를 들어, 광학 활성 4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부트-3-엔-1,2-디올은 3-피리딜메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (J. Med. Cehm. (1986) 29, 1461)를 광학 활성 2,3-O-이소프로필리덴글리세르알데히드 (Organic Synthesis (1995) 72, 1 and 6)와 반응시켜서 제조될 수 있다. 광학 활성 4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부트-3-엔-1,2-디올을 사용하여 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조될 수 있다.
(ii) 화학식 I의 화합물의 광학 활성 이성질체의 적절한 반응 조건 하에서 다른 것으로 반전, 반전 반응은 화학식 I의 화합물의 광학 활성 이성질체의 OH기를 적절한 이탈기로 반전시키고, 적절한 친핵체를 사용하여 키랄 중심을 반전시켜서 진행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 특정 광학 활성 이성질체를 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 반응시킨 후, 벤조산을 사용하여 반전시킬 수 있다. 생성된 벤조산염은 적절한 염기를 사용하여 상응하는 알코올로 가수분해될 수 있다.
예를 들어, 동종키랄 산을 사용한 유도체화 후에, 통상의 방법 (예: HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피)에 의해 디아스테레오머 유도체를 분리시킨 후, 당업계의 숙련가에게 공지된 적절한 방법에 의해 동종키랄 유도체로부터 본 발명의 화합물을 재생성시킨다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물은 분리된 적절한 동종키랄 분리제 (예: (2S)-5-옥소-1-(2-옥소-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실산)과 반응한 후, 가수분해에 의해 재생성된다. (2S)-5-옥소-1-(2-옥소-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실산은 L-(-)피로글루탐산 t-부틸에스테르(J. Med. Chem. (1985) 28, 1596)과 벤조포르밀 클로라이드를 반응시킨 후, 트리플루오로아세트산의 존재 하에 탈보호시켜서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 약학적 활성, 더 구체적으로 하기 시험에 기재된 바와 같이 염증성 및 알레르기성 질환의 조절에 활성을 갖기 때문에 유용하다. 따라서 이들은 제약으로 제시된다.
본 화합물은 가역적 기도 폐쇄 질환, 또는 피부, 코 및 안구의 알레르기 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 혼합물은 자동면역, 염증성, 증식성 및 과증식성 질병의 치료 또는 예방, 및 면역학적으로 매개된 질병의 피부를 해치는 증상, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 습진성 피부염, 두드러기, 피부 호산구 증가증, 좌창, 원형 탈모증, 호산구성 근막염, 아테롬성 동맥 경화증 등이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 호흡계 질환, 예를 들어, 유내육종증, 농부의 폐질환 및 관련 질병, 폐면유증, 특발성 간질형 폐렴 및 가역적 기도 폐쇄 질환 [기관지성 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 진애 천식과 같은 천식, 특히 만성 또는 변환성 천식 (예: 후기 천식 및 기도 과반응성), 기관지염 등과 같은 질환이 포함됨]의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 춘계 결막염과 같은 특정 안구 질환의 치료와 피부근염 및 광알레르기 감수성 및 치주염을 포함하는 특정 피부 질환의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 위궤양, 허혈 및 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상, 허혈성 장질환, 염증성 장질환 및 민감성 장질환과 같은 점막 및 혈관의 염증 치료와 허혈성 심장 질환으로 인한 심근 상해의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비강 점막의 염증에 의해 특성화된 모든 질환을 포함하는 비염과 같은 염증/알레르기 질병, 예를 들어, 급성 비염, 알레르기성 비염, 위축성 비염, 위축성 비염, 만성 비염 (건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염 및 건조성 비염 포함), 약물성 비염 막 비염 (크루푸성 비염, 섬유성 비염 및 허위막성 비염 포함), 연주창 비염, 계절성 비염 (신경성 비염(고초열) 및 혈관신경성 비염 포함)의 치료에 사용된다. 특히 알레르기성 비염 및 신경성 비염을 포함하는 계절성 비염(고초열)에 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비강 폴립 (polyp) 및 상기 질환을 제외한 비인두의 알레르기성 중상, 및 장 질환 (예: 콜리악(coeliac) 질병), 호산구성 위장염, 비막세포증, 크론 질병 및 궤양성 대장염, 및 위장관으로부터 떨어져서 증상이 나타나는 식품 관련 알레르기성 질병으로, 예를 들어, 편두통, 비염 및 습진의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물의 용도 중 흥미로운 것에는 가역성 기도 폐쇄 질환, 특히 천식, 특히 천식의 예방이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기된 바와 같이 가역성 기도 폐쇄 질환의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있다 (예: 폐로의 흡입). 본 발명의 화합물은 가압되거나 또는 비가압된 건조 분말로서 흡입될 수 있다.
비가압된 분말 조성에 있어서, 미분된 형태의 활성 성분은 좀 더 큰 크기의 제약학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 혼합되어 사용될 수 있다.
또한, 조성물은 가압되고 질소와 같은 압축 기체 또는 액화된 기체 추진제를 포함할 수 있다. 이러한 가압 조성물에서, 활성 성분은 미분되는 것이 바람직하다. 또한, 가압 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다.
가압 조성물은 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전신적으로 (예: 위장관으로의 경구 투여) 투여될 수 있다. 활성 성분은 위장관으로의 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐을 생성하기 위하여 통상의 기술을 사용하여 공지된 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화될 수 있다.
정제, 캡슐 및 당의정 형태로 경구 투여하기 위한 적절한 보조제, 희석제 또는 담체의 예로는 미세결정 셀룰로오즈, 인산칼슘, 규조토, 락토스, 덱스트로스 또는 만니톨과 같은 당, 활석, 스테아르산, 녹막, 중탄산나트륨 및(또는) 젤라틴이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체를 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 제약학적 조성물을 제공한다.
경구 투여용으로 적절한 투여량은 0.3 내지 30 ㎎/㎏/일이고, 예를 들어, 3 ㎎/㎏/일이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 질환을 앓거나 또는 민감한 사람에게 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 가역적 기도 폐쇄 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 "보호된 유도체"를 형성하기 위하여 적절한 보호기를 사용하여 본 발명의 화합물의 특정 관능기가 보호될 수 있다는 것은 당업자의 숙련가에게 이해될 것이다. 이러한 보호된 유도체가 비록 약학적 활성을 지니지 못하더라도, 이들은 투여된 후에 체내에서 대사화되어서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "프로드러그"로 기재될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 보호된 유도체 및 프로드러그는 본 발명의 영역에 포함된다.
본 발명의 화합물은 종래에 공지된 화합물보다 더욱 효능있고, 독성이 낮으며, 작용 시간이 길고, 활성이 광범위하고, 더욱 잠재적이고, 부작용을 덜 유발하고, 보다 쉽게 흡수되거나, 또는 보다 유용한 약학적 특성을 지니는 잇점을 지닌다.
본 발명의 화합물의 약학적 활성을 문헌[E. Well 등, "Characterization of primate bronchoalveolar mast cells: II-inhibition of histamine, LTC4and PGD2release from primate bronchoalveolar mast cells and a comparison with rat peritoneal mast cells", J. Immun., vol. 137, 3941, 1986]의 방법에 의해 시험할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
하기 실시예에서, 화합물은, 필요한 경우, 생물학적 시험을 하기 전에 μ-본다팩(Bondapak)(등록상표) 칼럼 상에서 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:메탄올 또는 0.1% 아세트산암모늄 수용액:메탄올을 사용하여 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
실시예 1
(±)-α-(2-나프틸티오메틸)-3-피리딘프로판올
(a) (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘
교반기가 구비된 3구 플라스크에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산) 0.42 g을 질소 분위기 하에서 놓았다. 이를 건조 에테르로 세척하여서 오일을 제거한 후, 건조 디메틸술폭시드 10 ㎖에 현탁시켰다. 트리메틸술폭소늄요오다이드 2.01 g을 가하고, 교반한지 15분 후에 청정한 용액을 얻었다. 디메틸술폭시드 5 ㎖ 중 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드 1.30 g (국제 특허원 제WO-1-92/19593호의 실시예 3의 방법에 따라 제조됨)의 용액을 가하여서 청정한 황색 오일을 얻었다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸아세테이트를 붓고, 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 부제 화합물 에폭시드 0.48 g을 얻었다.
MS(EI) 148 (M-H)+
(b) (±)-α-(2-나프틸티오메틸)-3-피리딘프로판올
수소화나트륨(오일 중 60% 분산) 0.05 g을 건조 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중 2-티오나프톨 0.174 g의 용액에 가하였다. 테트라히드로푸란 1 ㎖ 중 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 0.15 g의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고, 이를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 분리시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 생성물을 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.15 g을 백색 고체로 얻었다.
융점: 90-92℃
MS(FAB) 310(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.45(2H, m); 7.7(4H, m); 7.5(4H, m); 7.15(1H, m); 3.7(1H, 3.2(1H, m); 3.0(1H, m); 2.8(1H, m); 2.7-2.6(2H, M); 1.8(2H, m).
실시예 2
(±)-α-(4-페닐페닐티오메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중 4-페닐티오페놀 0.186 g, 수소화나트륨 0.044 g 및 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 0.15 g으로부터 실온에서 제조하여서 표제 화합물 0.100 g을 고체로 얻었다.
융점: 128-130℃
MS(EI)335(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.5(2H, m); 7.5-7.2(11H, m); 3.7(1H, m); 3.2-2.6(4H, m); 1.8(2H, m).
실시예 3
(±)-α-(1-나프틸티오메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중 1-티오나프톨 0.150 g, 수소화나트륨 0.044 g 및 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 0.15 g으로부터 실온에서 제조하여서 표제 화합물 0.100 g을 오일로 얻었다.
MS(EI)310(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.5(2H, m); 7.9-7.1(9H, m); 3.6(1H, m); 3.15(1H, m); 3.0-2.6(3H, m); 1.8-1.7(2H, m).
실시예 4
(±)-α-(4-페닐메틸)페닐티오메틸-3-피리딘프로판올
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중 4-(페닐메틸)티오페놀 0.186 g, 수소화나트륨 0.044 g 및 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 0.15 g으로부터 실온에서 제조하여서 표제 화합물 0.100 g을 오일로 얻었다.
MS(EI)349(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.45-8.40(2H, m); 7.47(1H, d); 7.35-7.0(10H, m); 3.9592H, s); 3.64(1H, bs); 3.10(1H, dd); 2.9-2.75(2H, m); 2.75-2.5(2H, m); 1.80(2H, q).
실시예 5
(±)-α-(2-(5,6,78-테트라히드로나프틸옥시)메틸)-3-피리딘프로판올
5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톨 0.148 g을 건조 디메틸포름아미드 5 ㎖ 중 수소화나트륨 0.04 g (오일 중 60% 분산)의 교반된 현탁액에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 건조 디메틸술폭시드:테트라히드로푸란 (2:1) 3 ㎖ 중 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 0.15 g (실시예 1a)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 가열하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 0.030 g을 회백색 고체로 얻었다.
융점: 58-60℃
MS(EI)297(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H, d); 8.46(1H, d); 7.55(1H, d); 7.20(1H, m); 6.99(1H, d); 6.67(1H, m); 6.60(1H, d); 4.0-3.8(3H, m); 2.7-3.0(6H, m); 2.56(1H, bs); 1.95-1.7(6H, m).
실시예 6
(±)-α-(2-나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 중 2-나프톨 0.150 g, 수소화나트륨 0.044 g (오일 중 60% 분산) 및 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 0.15 g로부터 100℃에서 30분 동안 제조하여서 표제 화합물을 0.050 g을 고체로 얻었다.
융점: 93-95℃
MS(FAB)294(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.5(2H, m); 7.8-7.1(9H, m); 4.2-4.0(3H, m); 3.0-2.7(3H, m); 1.9(2H, m).
실시예 7
(±)-α-(2-(2-나프틸)에틸)-3-피리딘프로판올
(a) (±)-5-(3-피리딜)--1-펜텐-3-올
브롬화비닐마그네슘 (테트라히드로푸란 중 1.0M) 40 ㎖을 질소 하에 0℃에서 교반하면서 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드 2.70 g (국제특허원 제WO-A-92/19593호의 실시예 3)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 포화 염화암모늄 수용액에 가하기 전에 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 한데모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄:아세톤 (4:1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 부제 알코올 1.80 g을 황색 오일로 얻었다.
MS(EI)162(M-H)+
1H NMR(CDCl3) 8.55-8.35(2H, M); 7.53(1H, d); 7.25-7.15(1H, m), 6.0-5.8(1H, m); 5.35-5.05(2H, m); 4.2-4.05(1H, m); 2.85-2.6(2H, M); 2.0-1.65(3H, m).
b) 5-(2-나프틸)-1-(3-피리딜)-3-펜타논
팔라듐(II)아세테이트 0.056 g, 트리-O-톨릴포스핀 0.148 g, 2-브로모나프탈렌 0.49 g 및 트리에틸아민 10 ㎖을 아세토니트릴 30 ㎖ 중 (±)-5-(3-피리딜)--1-펜텐-3-올 0.40 g의 용액에 가하고, 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 잔류물에 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 한데모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄:에틸아세테이트 (2:1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 부제 케톤 0.327 g을 갈색 오일로 얻었다.
MS(EI)289(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.43(2H, s); 7.9-7.0(9H, m); 3.05(2H, t); 2.87(2H, t); 2.81(2H, t); 2.73(2H, m).
c) (±)-5-(2-나프틸)-1-(3-피리딜)-3-펜탄올
5-(2-나프틸)-1-(3-피리딜)-3-펜타논 0.327 g 및 붕수소화나트륨을 에탄올 30 ㎖에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 물을 용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트:디클로로메탄 (2:1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 부제 화합물 0.117 g을 백색 고체로 얻었다.
융점: 86-7℃
MS(EI)291(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.5-8.4(2H, m); 7.85-7.7(3H, m); 7.62(1H, s); 7.55-7.1(5H, m); 3.75-3.6(1H, m); 3.05-2.6(4H, m); 2.0-1.7(4H, m); 1.65-1.5(1H, m).
실시예 8
(±)-5-(2-{6-히드록시나프틸})-1-(3-피리딜)-3-펜탄올 히드로클로라이드염
a) 5-(2-{6-히드록시나프틸})-1-(3-피리딜)-3-펜타논
실시예 7(b)에 기재된 방법에 따라, 트리에틸아민 10 ㎖ 및 아세토니트릴 30 ㎖ 중 팔라듐(II)아세테이트 0.045 g, 트리-O-톨릴포스핀 0.122 g, 2-브로모-6-나프톨 0.446 g 및 (±)-5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올 0.326 g으로부터 제조하여서 부제 케톤 0.180 g을 황색 오일로 얻었다.
MS(ESI)306(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.43(1H, bs); 7.55(1H, d); 7.47(1H, d); 7.45(2H, m); 7.20(2H, m); 7.15(3H, m); 3.0(2H, t); 2.86(2H, t); 2.84(2H, t); 2.80(2H, t).
b) (±)-5-(2-{6-히드록시나프틸})-1-(3-피리딜)-3-펜탄올 히드로클로라이드염
실시예 7(c)에 기재된 방법에 따라, 에탄올 20 ㎖ 중 5-(2-{6-히드록시나프틸})-1-(3-피리딜)-3-펜타논 0.180 g 및 붕수소화나트륨 0.027 g로부터 제조하여서 표제 알코올 0.100 g을 얻었다. 에탄올 1 ㎖ 중 알코올 0.093 g의 용액을 에테르성 염화수소 (1.0 M) 0.4 ㎖에 가하여 이를 히드로클로라이드염으로 전환시켰다. 에테르로 연마한 후, 여과하고, 이소프로필알코올로부터 재결정하여서 백색 고체 0.075 g을 얻었다.
융점: 142-144℃
MS(ESI)308(M-HCl)+H)+
1H NMR(DMSO-d6) 9.65(1H, bs); 8.83(1H, s); 8.74(1H, d); 8.45(1H, d); 7.94(1H, t); 7.65(1H, d); 7.58(1H, d); 7.52(1H, s); 7.24(1H, d); 7.05(2H, dd); 3.44(1H, bs); 3.0-2.6(4H, m); 1.9-1.6(4H, m).
실시예 9
(±)-α-(2-나프틸티오에틸)-3-피리딘프로판올
a) 1-(3-피리딜)-4-펜텐-3-온
수성 크롬산 (0.66 M) 5 ㎖을 아세톤 30 ㎖ 중 (±)-5-(3-피리딜)-1-펜텐-3- 0.500 g (실시예 7a에 기재된 방법에 의해 제조됨)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액을 천천히 가하여 염기화하였다. 혼합물을 디클로로메탄 40 ㎖로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하여서 조 하부 표제 α,β-불포화 케톤 0.200 g을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS(GCMS: 61% 순도) 161 (M)+
b) 1-(3-피리딜)-5-(2-나프틸티오)-3-펜타논
2-티오나프톨을 에탄올 30 ㎖ 중 1-(3-피리딜)-4-펜텐-3-온 0.200 g의 용액에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄:에틸아세테이트 (2:1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 부제 화합물 0.142 g을 백색 고체로 얻었다.
MS(FAB)322(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.42(2H, s); 7.85-7.65(4H, m); 7.55-7.35(4H, m); 7.17(1H, q); 3.24(2H, t); 2.88(2H, t); 2.8-2.7(4H, m).
c) (±)-α-(나프틸티오에틸)-3-피리딘프로판올
1-(3-피리딜)-5-(2-나프틸티오)-3-펜타논 0.142 g 및 붕수소화나트륨 0.025 g을 에탄올 20 ㎖에 용해시키고, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄:에틸아세테이트 (1:3)으로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.040 g을 백색 고체로 얻었다.
융점: 58-59℃
MS(EI)323(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.45(2H, m); 7.85-7.7(4H, m); 7.55-7.40(4H, m); 7.25-7.15(1H, m); 3.84(1H, bs); 3.25-3.05(2H, m); 2.9-2.6(2H, m); 1.9-1.7(4H, m).
실시예 10
(±)-α-(4-시클로헥실페닐티오메틸)-3-피리딘프로판올
테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 1-시클로헥실-4-(메틸티오)벤젠 0.48 g (CA 83:96625v) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.267 g의 교반된 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) 2.1 ㎖을 여기에 교반하면서 적가하였다. -10℃에서 1시간 및 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하였다. 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드 0.645 g의 용액을 가하였다. 첨가를 완결한 후, 포화 염화암모늄에 붓기 전에 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (2×50 ㎖) 및 에틸아세테이트 (1×50 ㎖)로 추출하고, 한데모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트:디크로로메탄 (3:1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.179 g을 백색 고체로 얻었다.
융점: 49℃
MS(ESI)342(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.5-8.4(2H, m); 7.5(1H, d); 7.35-7.25(2H, m); 7.25-7.05(3H, m); 3.7-3.6(1H, bs); 3.1(1H, dd); 2.9-2.75(2H, m); 2.75-2.6(2H, m); 2.55-2.4(1H, m); 1.9-1.7(7H, m); 1.5-1.2(5H, m).
실시예 11
(±)-α-(2-(5,6,7,8-테트라히드로나프틸)티오메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 10에 기재된 방법에 따라, 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 2-메틸티오-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 0.5 g (CA 89: 23960q), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.291 g, n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M) 1.63 ㎖ 및 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드 0.350 g으로부터 제조하여서 표제 화합물 0.155 g을 무색 오일로 얻었다.
MS(ESI)313(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.5-8.4(2H, m); 7.5-7.4(1H, m); 7.2-7.15(1H, m); 7.15-7.05(2H, m); 6.98(1H, d); 3.7-3.6(1H, m); 3.08(1H, dd); 2.9-2.6(8H, m); 1.9-1.7(6H, m).
실시예 12
(±)-1-(2-나프틸)-5-(3-피리딜)-1-펜틴-3-올
N-부틸리튬 (헥산 중 1.6M) 3.0 ㎖을 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 2-에티닐나프탈렌 0.72 g의 용액에 -60℃에서 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드 0.65 g의 용액을 -60℃에서 가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 1시간 동안 교반하면서 방치하였다. 포화 염화암모늄 100 ㎖ 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트 (2×75 ㎖)로 추출하였다. 한데모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 아세톤:헥산 (1:9), 이어서 아세톤:헥산 (3:7)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.71 g을 오일로 얻었다.
MS(ESI+Loop)288(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.55(1H, s); 8.5-8.45(1H, m); 7.94(1H, s); 7.85-7.7(3H, m); 7.62-7.55(1H, m); 7.55-7.43(3H, m); 7.3-7.2(1H, m); 4.65(1H, t); 2.91(2H, t); 2.25-2.1(2H, m).
실시예 13
(±)-α-(5-(2,3-디히드로-1H-인데닐옥시)메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중 2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 0.15 g, 수소화나트륨 0.044 g 및 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 0.15 g으로부터 100℃에서 30분 동안 제조하여서 표제 화합물 0.11 g을 백색 고체로 얻었다.
MS(ESI+loop)284(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.55-8.4(2H, m); 7.55(1H, d); 7.3-7.15(1H, m); 7.10(1H, m); 6.78(1H, s); 6.67(1H, dd); 4.05-3.9(2H, m); 3.4-3.35(1H, m); 3.0-2.7(6H, m); 2.5-2.4(1H, m); 2.15-2.0(2H, m); 2.0-1.75(2H, m).
실시예 14
(±)-α-(2-(6-(2-프로페닐옥시)나프틸옥시)메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 100℃에서 30분 동안 디메틸포름아미드 5 ㎖ 중 6-(2-프로페닐옥시)-나프탈렌-2-올 0.22 g (유럽 특허원 제EP-A-0 221 677호), 수소화나트륨 0.044 g 및 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 0.15 g으로부터 제조하여서 표제 화합물 0.04 g을 백색 고체로 얻었다.
융점: 102-103℃
MS(ESI+loop)350(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.6-8.4(2H, m); 7.7-7.55(3H, m); 7.3-7.0(5H, m); 6.2-6.05(1H, m); 5.46(1H, dd); 5.32(1H, dd); 4.62(2H, d); 4.15-3.9(3H, m); 3.0-2.7(2H, m); 2.55(1H, bs); 2.05-1.85(2H, m).
실시예 15
(±)-α-(4-(4-히드록시페닐메틸)페녹시메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 100℃에서 2시간 동안 디메틸포름아미드 25 ㎖ 중 비스(4-히드록시페닐)-메탄 1.6 g, (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 1.24 g 및 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산) 0.319 g으로부터 제조하여서 표제 화합물 0.587 g을 백색 고체로 얻었다.
융점: 98-99℃
MS(FAB)350(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.50(1H, s); 8.45(1H, d); 7.57(1H, d); 7.3-7.2(1H, m); 7.07(2H, d); 7.01(2H, d); 6.85-6.7(4H, m); 6.00(1H, bs); 4.05-3.9(2H, m); 3.84(2H, s); 3.85-3.8(1H, m); 2.95-2.85(1H, m); 2.82-2.7(1H, m); 2.45(1H, bs); 2.0-1.8(2H, m).
실시예 16
(±)-α-(4-(4-히드록시페녹시)페녹시메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 100℃에서 2시간 동안 디메틸포름아미드 20 ㎖ 중 4,4'-디히드록시디페닐에테르 1.68 g, (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 1.24 g 및 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산) 0.319 g으로부터 제조하여서 표제 화합물 0.41 g을 백색 고체로 얻었다.
융점: 89-91℃
MS(FAB)351(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.50(1H, d); 8.45(1H, d); 7.59(1H, d); 7.3-7.2(1H, m); 6.95-6.75(8H, m); 6.30(1H, bS); 4.05-3.95(2H, m); 3.85-3.8(1H, m); 3.0-2.85(1H, m); 2.85-2.75(1H, m); 2.46(1H, bs); 2.0-1.8(2H, m).
실시예 17
(±)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1-(3-피리딜)펜탄-3-올
a) 5-(6-메톡시-2-나프틸)에틸-1-(3-피리딜)-1-펜텐-3-온
수산화나트륨 수용액 (1M) 1 ㎖을 에탄올 10 ㎖ 중 4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온 (나부메톤 0.228 g) 및 피리딘-3-카르복스알데히드 0.107 g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 묽은 염산으로 산성화한 후, 중탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 한데모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트:디클로로메탄 (1:5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 부제 화합물 0.10 g을 고체로 얻었다.
융점: 127-129℃
MS(ESI+loop)364(M+아세테이트)+
1H NMR(CDCl3) 8.73(1H, d); 8.60(1H, dd); 7.83(1H, dt); 7.7-7.5(4H, m); 7.35-7.3(2H, m); 7.1-7.15(2H, m); 6.80(1H, d); 3.91(3H, s); 3.0-3.2(4H, m).
b) (±)-5-(6-메톡시-2-나프틸)에틸-1-(3-피리딜)-3-펜탄올
에탄올 50 ㎖ 중 포름산암모늄 2.0 g, 석탄상 팔라듐 (10%) 0.5 g 및 5-(6-메톡시-2-나프틸)에틸-1-(3-피리딜)-1-펜텐-3-온 0.7 g의 혼합물을 환류 하에 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트:디클로로메탄 (1:5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 5-(6-메톡시-2-나프틸)에틸-1-(3-피리딜)-3-펜타논 0.3 g을 얻었다. 나중의 것 0.2 g을 에탄올 20 ㎖에 용해시키고, 고체 붕수소화나트륨 0.1 g을 10분간 가하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.1 g을 고체로 얻었다.
융점: 83-84℃
MS(EI)321(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.46(1H, s); 8.43(1H, d); 7.67(2H, dd); 7.55(1H, s); 7.48(1H, dt); 7.31-7.25(1H, m); 7.2-7.1(3H, m); 5.30(1H, s); 3.92(3H, s); 3.75-3.65(1H, m); 2.98-2.75(3H, m); 2.73-2.62(1H, m); 1.95-1.75(4H, m).
실시예 18
(±)-α-(2-(7-히드록시)나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 중 2,7-나프탈렌디올 1.0 g, 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산) 0.270 g 및 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 1.0 g으로부터 실온에서 제조하여서 표제 화합물 0.390 g을 고체로 얻었다.
융점: 144-147℃
MS(EI)309(M)+
1H NMR(DMSO-d6) 9.64(1H, s); 8.47(1H, d); 8.42-8.38(1H, m); 7.70-7.60(3H, m), 7.35-7.28(1H, m); 7.07(1H, d); 7.00(1H, d); 6.95-6.85(2H, m); 5.09(1H, d); 4.02(2H, d); 3.90-3.78(1H, m); 2.90-2.75(1H, m); 2.75-2.65(1H, m); 1.95-1.83(1H, m); 1.82-1.70(1H, m)
실시예 19
(±)-α-(2-(7-(2-프로페닐옥시)나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 디메틸포르아미드 20 ㎖ 중 2-(2-프로페닐옥시)-7-히드록시나프탈렌 1.27 g (J. Org. Chem (1981) 46, 4988), 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산) 0.25 g 및 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 1.0 g으로부터 실온에서 제조하여서 표제 화합물 0.410 g을 오일로 얻었다.
MS(EI) 349 (M+)
1H NMR(CDCl3) 8.53(1H, s); 8.47(1H, d); 7.70-7.60(2H, m); 7.58(1H, d); 7.25-7.20(2H, m); 7.10-6.95(4H, m); 6.20-6.05(1H, m); 5.46(1H, dd); 5.32(1H, dd); 4.70-4.60(2H, m); 4.15-4.02(2H, m); 4.02-3.95(1H, m); 3.0-2.9(1H, m); 2.85-2.75(1H, m); 2.0-1.85(2H, m).
실시예 20
(±)-α-(2-(6-(2-프로피닐옥시)나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
a) 6-(3-프로피닐옥시)나프톨
고체 2,6-디히드록시나프탈렌 3.95 g, 이어서 프로파르길브로마이드 (톨루엔 중 80 중량% 용액) 1.4 ㎖을 아세톤 50 ㎖ 중 탄산칼륨 1.7 g의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 밤새 방치하였다. 반응물을 에테르 250 ㎖과 5% 염산 수용액 50 ㎖ 간에 분배하였다. 분리된 에테르성 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 (비점: 40-60℃):에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 부제 화합물 1.21 g을 오일로 얻었다.
MS(EI)198(M)+
1H NMR(CDCl3) 7.65(1H, d); 7.59(1H, d); 7.05-7.25(4H, m); 5.33(1H, s); 4.82(2H, s); 2.50(1H, s).
b) (±)-1-(2-(6-(2-프로피닐옥시))나프틸옥시)-4-(3-피리딜)부탄-2-올
디메틸포름아미드 2 ㎖ 중 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 0.452 g (실시예 1a))의 용액 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중 6-(3-프로피닐옥시)나프톨 1.20 g 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 1 스패츌러의 용액에 가하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응물을 물 100 ㎖에 가하고, 디에틸에테르 3×100 ㎖로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄:에탄올 (98:2) 이어서, (97:3), 이어서 (95:5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고체 0.442 g을 얻었다.
융점: 79-82℃
MS(EI)347(M)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.47(1H, d); 8.40(1H, dd); 7.75-7.65(3H, m); 7.35-7.25(3H, m); 7.18-7.10(2H, m); 5.10(1H, d); 4.86(2H, d); 3.96(2H, d); 3.95-3.75(1H, m); 3.59(1H, t); 2.9-2.75(1H, m); 2.75-2.65(1H, m); 1.95-1.85(1H, m); 1.8-1.7(1H, m).
실시예 21A
(2R)-α-(2-(6-(2-프로피닐옥시))나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
a) (2S)-5-옥소-1-(2-옥소-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸에스테르
벤조일포름산 7.09 g을 디클로로메틸메틸에테르 30 ㎖에 용해시키고, 용액을 55℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 과잉의 에테르를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 50 ㎖에 용해시켰다. 고체 (-)피로글루탐산 tert-부틸 에스테르 7.84 g (J. Med. Chem., (1985) 28, 1596)를 톨루엔 중 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산) 2.00 g의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 산 클로라이드 용액을 천천히 가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 습윤 테트라히드로푸란 300 ㎖을 반응물에 가하였다. 유기 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 3×100 ㎖, 이어서 염수 100 ㎖로 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 헥산:아세톤 (3:1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 톨루엔:헥산 (1:5)로부터 재결정하여서 백색 고체 9.37 g을 얻었다.
융점: 102℃
MS(EI)261(M-56)+
1H NMR(CDCl3) 8.0(2H, bs); 7.65(1H, bs); 7.50(2H, bs); 4.8-4.7(1H, m); 2.75-2.4(3H, m); 2.3-2.2(1H, m); 1.5-1.6(9H, m).
b) (2S)-5-옥소-1-(2-옥소-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실산
트리플루오로아세트산 40 ㎖을 디클로로메탄 40 ㎖ 중 5-옥소-1-(2-옥소-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 5.00 g의 용액에 가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에테르:헥산 (1:1)로 연마하였다. 백색 고체를 여과로 회수하고, 헥산으로 세척하여서 부제 화합물 4.09 g을 얻었다.
융점: 151-152℃
MS(EI)261(M-But+H)+
1H NMR(CDCl3) 7.95(2H, dd); 7.7-7.6(1H, m); 7.6-7.5(2H, m); 4.95-4.9(1H, m); 4.9(1H, bs); 2.8-2.55(3H, m); 2.45-2.35(1H, m).
c) 5-옥소-1-(2-옥소-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 1-(2-(6-프로피닐옥시))나프틸옥시메틸)-3-(3-피리딜)프로필 에스테르
디클로로메탄 40 ㎖ 중 (±)-α-(2-(6-(3-프로피닐옥시))나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올 1.37 g, (2S)-5-옥소-1-(2-옥소-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 2.06 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.90 g 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.5 g의 용액을 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트/헥산 (3:1)로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 2회 정제하였다. 2개의 생성물, 비교적 극성이 낮은 생성물 0.81 g, 비교적 극성이 높은 생성물 1.25 g을 모두 오일로 얻었다.
비교적 극성이 낮은 생성물
MS(APCI)591(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.48(1H, s); 8.42(1H, d); 7.91(1H, d); 7.8-7.65(4H, m); 7.60(2H, t); 7.35-7.28(3H, m); 7.15(2H, qd); 5.42-5.32(1H, m); 5.04(1H, dd); 4.87(2H, d); 4.4-4.3(1H, m); 4.3-4.2(1H, m); 3.59(1H, t); 2.9-2.5(5H, m); 2.2-2.05(3H, m).
비교적 극성이 높은 생성물
MS(APCI)591(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.46(1H, s); 8.41(1H, d); 7.8-7.55(6H, m); 7.35-7.28(3H, m); 7.15(2H, td); 5.39(1H, bs); 5.05-5.0(1H, m); 4.87(2H, s); 4.4-4.3(1H, m); 4.3-4.2(1H, m); 3.59(1H, s); 2.85-2.55(5H, m); 2.25-2.05(3H, m)
d) (R)-α-(2-(6-(2-프로피닐옥시))나프틸옥시메틸)-3--피리딘프로판올
70% 수성 메탄올 15 ㎖ 중 5-옥소-1-(2-옥소-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 1-(2-(6-(3-프로피닐옥시)나프틸옥시메틸)-3-(3-피리딜)프로필에스테르 0.80 g (단계 (c)로부터 비교적 극성이 높은 생성물) 및 탄산칼륨 0.56 g의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되고, 여과로 제거하였다. 이를 밤새 진공 하에 건조시켜서 백색 고체 0.36 g을 얻었다.
융점: 120 ℃
MS(APCI)348(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.48(1H, s); 8.39(1H, d); 7.75-7.65(3H, m); 7.35-7.25(3H, m); 7.2-7.1(2H, m); 5.10(1H, d); 4.87(2H, d); 3.97(2H, d); 3.9-3.75(1H, m); 3.59(1H, d); 2.90-2.75(1H, m); 2.75-2.65(1H, m); 2.0-1.83(1H, m); 1.83-1.7(1H, m).
실시예 21B
(S)-α-(2-(6-(2-프로피닐옥시)나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 21A d)에 기재된 방법에 따라, 5-옥소-1-(2-옥소-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 1-(2-(6-(2-프로피닐옥시))-나프틸옥시메틸)-3-(3-피리딜)프로필에스테르 0.86 g (실시예 21A(c)의 비교적 극성이 낮은 생성물)를 가수분해하여서 백색 고체 0.42 g을 얻었다.
융점: 118℃
MS(APCI)348(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.48(1H, s); 8.39(1H, d); 7.75-7.65(3H, m); 7.35-7.25(3H, m); 7.2-7.1(2H, m); 5.10(1H, d); 4.87(2H, d); 3.97(2H, d); 3.9-3.75(1H, m); 3.59(1H, d); 2.90-2.75(1H, m); 2.75-2.65(1H, m); 2.0-1.83(1H, m); 1.83-1.7(1H, m).
실시예 22
(±)-α-(2-(6-프로폭시)나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
(±)-α-(2-(6-(2-프로페닐옥시)나프틸옥시)메틸)-3-피리딘프로판올 0.17 g (실시예 14)를 건조 에탄올 10 ㎖에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (10%) 1 스패츌러를 촉매로서 사용하여 1.5 대기압에서 2시간 동안 수소화하였다. 반응물을 셀리트를 통해 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세척하였다. 한데 모은 여액 및 세척액을 감압 하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄:에탄올 (95:5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고체 0.071 g을 얻었다.
융점: 94-96℃
MS(EI)351(M)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.47(1H, s); 8.40(1H, d); 7.75-7.6(3H, m); 7.35-7.29(1H, m); 7.25(2H, s); 7.15-7.08(2H, m); 5.09(1H, d); 4.05-3.9(4H, m); 3.9-3.8(1H, m); 2.9-2.75(1H, m); 2.75-2.65(1H, m); 1.95-1.7(4H, m); 1.03(3H, m).
실시예 23
(±)-1-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올
a) 1-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜타논
실시예 7b)에 기재된 방법에 따라, 트리에틸아민 20 ㎖ 및 아세토니트릴 60 ㎖ 중 팔라듐(II)아세테이트 0.18 g, 트리-o-톨릴포스핀 0.49 g, 4'-브로모비페닐-4-올 2 g 및 (±)-5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올 1.3 g (실시예 7a))로부터 제조하여서 부제 케톤 0.524 g을 황색 오일로 얻었다.
MS(EI)331(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) 9.5(1H, s); 8.43(1H, d); 8.39(1H, d); 7.61(1H, dt); 7.48-7.43(4H, m); 7.27(1H, q); 7.21(2H, d); 6.83(2H, d); 2.85-2.75(8H, m).
b) (±)-1-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올
실시예 7c)에 기재된 방법에 따라, 에탄올 10 ㎖ 중 1-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜타논 0.52 g 및 붕수소화나트륨 0.062 g으로부터 제조하여서 황색 검을 얻고, 이를 실리카 상에서 에탄올:에틸아세테이트 (1:9)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 방치하여 고체화된 표제 화합물 0.39 g을 황색 검으로 얻었다.
융점: 140-143℃
MS(ESI)334(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) 9.53(1H, s); 8.45(1H, d); 8.36(1H, d); 7.60(1H, d); 7.5-7.4(4H, m); 7.29(1H, q); 7.21(2H, d); 6.82(2H, d); 4.65(1H, d); 3.5-3.38(1H, m); 2.8-2.55(4H, m); 1.78-1.55(4H, m).
실시예 24
(±)-1-(4'-(2-프로페닐)비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올
건조 테트라히드로푸란 중 3-피콜린 19.4 ㎖의 용액을 테트라히드로푸란 중 리튬디이소프로필아미드 용액에 -10℃에서 질소 분위기 하에 가하였다 (건조 테트라히드로푸란 80 ㎖ 중 디이소프로필아민 28 ㎖의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) 80 ㎖을 가하여서 제조). 생성된 선황색 현탁액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 2중 말단 침을 통해 -10℃에서 질소 하에 테트라히드로푸란 80 ㎖ 중 (±)-에피클로로히드린 15.6 ㎖의 용액에 옮겼다. 첨가한 후, 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온되도록 1시간 동안 방치하였다. 반응을 포화 염화암모늄 용액 200 ㎖을 가하여 퀀칭시키고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 2M 염산을 가하여 산성화하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체 중탄산나트륨을 가하여 재염기화하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄:에탄올 (95:5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 부제 화합물 9.66 g을 황색 오일로 얻었다.
MS(EI)185(M)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.43(1H, d); 8.4(1H, dd); 7.63(1H, dd); 7.35-7.27(1H, m); 5.22(1H, d); 3.65-3.5(3H, m); 2.8-2.55(2H, m); 1.85-1.6(2H, m).
b) (±)-1-(4'-(2-프로페닐)비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
에탄올 10 ㎖ 중 4'-(2-프로페닐)비페닐-4-올 1.22 g (Biochemistry 1987, 26 (18), 5908)의 용액을 실온에서 물 5 ㎖ 중 수산화나트륨 0.215 g으로 처리하고, 환류 하에 가열하였다. 에탄올 5 ㎖ 중 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 1.0 g의 용액을 후자에 가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄:에탄올 (95:5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 고체를 얻었다. 디에틸에테르:메탄올 (9:1)로 연마하여서 표제 화합물 0.256 g을 무색 고체로 얻었다.
융점: 139-141℃
MS(EI)375(M)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.45(1H, d); 8.40(1H, dd); 7.66(1H, d); 7.6-7.5(4H, m); 7.35-7.28(1H, m); 7.05-6.95(4H, m); 6.13-6.0(1H, m); 5.41(1H, dd); 5.28(1H, dd); 5.07(1H, d); 4.59(2H, d); 3.90(2H, d); 3.85-3.75(1H, m); 2.85-2.63(2H, m); 1.92-1.65(2H, m).
실시예 25
(±)-1-(비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시에 24b)에 기재된 방법에 따라, 4-페닐페놀 0.916 g, 에탄올 10 ㎖, 수산화나트륨 0.215 g, 물 5 ㎖ 및 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 1.0 ㎖ (실시예 24 a))으로부터 제조하여서 황색 오일을 얻었다. 이를 실리카 상에서 디클로로메탄: 에탄올 (95:5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 방치하여서 0.307 g의 고체를 연황색 검으로 얻었다.
융점 83 내지 86℃
MS(EI)319(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.53(1H, d); 8.4(1H, d); 7.58-7.50(5H, m); 7.43(2H, t); 7.32(1H, t); 7.24(1H, dd); 6.96(2H, d); 4.13-4.02(1H, m); 4.05(1H, dd); 3.91(1H, dd); 2.96-2.89(1H, m); 2.96-2.75(1H, bm); 2.84-2.76(1H, m); 1.99-1.86(2H, m).
실시예 26
(2S)-1-(비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) (2S,3E/Z)-4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부트-3-엔-1,2-디올
-40℃에서 테트라히드로푸란 50 ml 중 3-피리딜메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 염산염 6.39 g의 교반 현탁액에 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M) 12 ml을 적가하였다 (문헌 [J. Med. Chem. 1986, 29, 1461] 참조). 그 결과 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰고 이어서 -70℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 10 ml 중 2,3-O-(R)-이소프로필리덴-D-글리세르알데히드 1.82 g의 용액을 첨가하였다 (옥스포드 어시메트리 (Oxford Asymmetry)사의 문헌 [Organic Synthesis (1995) 72, 6] 참조). 그 결과 생성된 혼합물을 교반시켰고 3시간에 걸쳐 실온에 이르게 하였다. 이 혼합물을 염수 200 ml에 쏟았고 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물은 실리카 상에서 디에틸 에테르로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 2.24 g을 오일로서 얻었다.
MS(EI)205(M)+
1H NMR(CDCl3-d6) 주요 Z-디아스테레오머 8.5(2H, d); 7.61(1H, dt); 7.29(1H, dd_; 6.67(1H, d); 5.85(1H, dd); 4.83(1H, q); 4.16(1H, t); 3.71(1H, t); 1.49(3H, s); 1.39(3H, s).
b) (2S)-4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올
a)로부터의 화합물 2.2 g을 에틸아세테이트 30 ml에 용해시켰으며 촉매로서 탄소상의 팔라듐 (10%) 1스패츌러를 사용하여 3 대기압에서 2시간 동안 수소화하였다. 이 반응물을 셀리트 (Celite)를 통하여 여과시켰으며 잔류물을 에틸아세테이트로 세척시켰다. 한데 모은 여액 및 세척물을 감압 하에서 농축시켰고 얻어진 잔류물은 실리카 상에서 디에틸 에테르로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 2.14 g을 오일로서 얻었다.
MS(ESI)208(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.48-8.45(2H, m); 7.52(1H, dt); 7.23(1H, dd); 4.10(1H, quintet); 4.04(1H, t); 3.55(1H, t); 2.84-2.64(2H, m); 1.94-1.80(2H, m); 1.44(3H, s); 1.36(3H, s).
c) (2S)-4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올
b)로부터의 화합물 19.6 g을 2 N 염산 100 ml에 용해시켰으며 40분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰으며 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트로 연마시키고 여과시켰다. 이 잔류물을 에틸아세테이트로 세척시켰고 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며 감압 하에서 여과 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 상에서 9:1의 에틸아세테이트:메탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 13.21 g을 오일로서 얻었다.
MS(APCI)168(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.44-8.40(2H, m); 7.54(1H, d); 7.22(1H, dd); 3.73-3.67(1H, m); 3.65(1H, dd); 3.48(1H, dd); 2.90-2.70(2H, bm); 2.87-2.68(2H, m); 1.84-1.67(2H, m).
d) (2S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트
d)로부터의 화합물 5.00 g을 피리딘 30 ml에 용해시켰으며 고체 p-톨루엔술포닐 클로라이드 8.60 g을 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰으며 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켰다. 그 결과 생성된 오일을 디메틸포름아미드 20 ml에 용해시켰고 이미다졸 3.4 g, 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 5.25 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 교반시켰고 이어서 물 200 ml에 쏟았다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였고 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며 감압 하에서 여과 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 상에서 디에틸에테르로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 8.22 g을 오일로서 얻었다.
MS(APCI)436(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 84.0(1H, d); 8.35(1H, s); 7.73(2H, d); 7.40(1H, d); 7.29(2H, d); 7.16(1H, dd); 3.90-3.83(1H, m); 3.86(2H, s); 2.64-2.48(2H, m); 2.40(3H, s); 1.82-1.65(2H, m); 0.82(9H, s); 0.01(3H, s); -0.19(3H, s).
e) (2S)-4-(3-피리딜)-1-[(4-페닐)페녹시]-부탄-2-올
디메틸포름아미드 5 ml 중 수소화나트륨 교반 현탁액 0.096 g (60%)에 고체 4-페닐페놀 0.43 g을 첨가하였으며 그 결과 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. (2S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트 0.84 g을 첨가하였으며 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 냉각 후에 50 ml의 물에 쏟았고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 감압 하에서 여과 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 10 ml의 아세토니트릴에 용해시켰으며 40%의 플루오르화 수소산 1 ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰으며 이어서 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 쏟았다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였으며 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켜 에틸아세테이트:헥산으로부터 재결정화된 고체로서 표제 화합물 0.434 g을 얻었다.
융점 104 내지 106℃.
MS(APCI)320(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.53(1H, d); 8.4(1H, d); 7.58-7.50(5H, m); 7.43(2H, t); 7.32(1H, t); 7.24(1H, dd); 6.96(2H, d); 4.13-4.02(1H, m); 4.05(1H, dd); 3.91(1H, dd); 2.96-2.89(1H, m); 2.96-2.75(1H, bm); 2.84-2.76(1H, m); 1.99-1.86(2H, m).
실시예 27
(2R)-1-(비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
0℃에서 10 ml의 테트라히드로푸란 중 (2S)-4-(3-피리딜)-1-[(4-페닐)페녹시]-부탄-2-올 0.25 g, 트리페닐포스핀 0.262 g 및 벤조산 0.122 g의 교반 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 0.123 ml을 첨가하였으며 그 결과 생성된 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 잔류물을 메탄올 20 ml 및 물 5 ml에 재용해시켰다. 고체 수산화 칼륨 0.112 g을 첨가하였으며 반응물은 2시간 동안 교반시킨 후 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 쏟았다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였고 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며 감압 하에서 여과 농축시켜 에틸아세테이트:헥산으로부터 재결정화시킨 고체로서 표제 화합물 0.22 g을 얻었다.
융점 104 내지 106℃.
MS(APCI)320(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.53(1H, d); 8.4(1H, d); 7.58-7.50(5H, m); 7.43(2H, t); 7.32(1H, t); 7.24(1H, dd); 6.96(2H, d); 4.13-4.02(1H, M); 4.05(1H, dd); 3.91(1H, dd); 2.96-2.8(1H, m); 2.84-2.76(1H, m); 2.52-2.42(1H, bm); 1.99-1.86(2H, m).
실시예 28
(±)-α-(2-(4-(시클로헥실)페녹시)메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 24b)에 기재된 방법에 따라 2시간 동안 환류 하에 가열하면서 에탄올 20 ml 및 물 5 ml 중 4-시클로헥실페놀 (1.76 g), 실시예 24a)로부터의 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 0.93 g 및 수산화나트륨 (0.40 g)으로부터 제조하여 고체로서 0.80 g 얻었다.
융점 60 내지 61℃.
MS(EI)325(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.50(1H, s); 8.46(1H, d); 7.55(1H, d); 7.24-7.20(1H, m); 7.13-7.11(2H, d); 6.83(2H, d); 3.97-3.94(2H, m); 3.83(1H, t); 2.90-2.86(1H, m); 2.81-2.73(1H, m); 2.50-2.40(2H, m); 1.92-1.63(7H, m); 1.39-1.24(5H, m).
실시예 29
(±)-α-(6-(벤질옥시)-2-나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
실시예 24b)에 기재된 방법에 따라 6시간 동안 환류 하에 가열하여 에탄올 30 ml 및 물 10 ml 중 6-(벤질옥시)-2-나프톨 2.2 g (문헌 [Chem. Ber., (1965) 98, 1233] 참조), 상기 실시예 24a)로부터의 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 1.89 g 및 수산화 나트륨 0.8 g으로부터 제조하여 고체로서 0.9 g을 얻었다.
융점 101 내지 103℃.
MS(FAB)400(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.53(1H, s); 8.47(1H, d); 7.63(2H, d); 7.58(1H, d); 7.48(2H, d); 7.38-7.26(3H, m); 7.26-7.15(3H, m); 7.15-7.09(2H, m); 5.16(2H, s); 4.09-4.07(2H, m); 3.96(1H, dd); 2.94-2.77(2H, m); 2.45(1H, s); 1.98-1.92(2H, m).
실시예 30
α-(6-히드록시-2-나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
무수 에탄올 20 ml에 상기 실시예 29의 고체 α-(6-(벤질옥시)-2-나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올 0.90 g을 용해시켰으며, 촉매로서 탄소 상의 팔라듐 (10%) 1스패츌러를 사용하여 5 대기압에서 2시간 동안 수소화하였다. 이 반응물을 셀리트를 통하여 여과시켰으며 잔류물을 에탄올로 세척시켰다. 한데 모은 여액 및 세척물을 감압 하에서 농축시켰으며, 얻어진 잔류물은 실리카 상에서 95:5의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체 0.55 g을 얻었다.
융점 165 내지 166℃.
MS(EI)309(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) 9.43(1H, s); 8.48(1H, br); 8.41(1H, br); 7.66(1H, d); 7.63(1H, d); 7.58(1H, d); 7.32(1H, t); 7.18(1H, s); 7.08-7.01(3H, m); 5.07(1H, d); 3.94(2H, d); 3.82(1H, m); 2.86-2.66(2H, m); 1.89-1.86(1H, m); 1.76-1.73(1H, m).
실시예 31
트랜스-1-{6-(메톡시메톡시)-2-나프틸}-5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올
a) 2-브로모-6-(2-메톡시메톡시)나프탈렌.
25℃에서 무수 디클로로메탄 100 ml 중 6-브로모-2-나프톨 5.57 g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 13 ml의 용액에 클로로메틸 메틸 에테르 4.3 ml을 첨가하였으며 그 결과 생성된 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0.5 M의 염산으로 세척시켰으며 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 상에서 9:1의 헥산:에테르로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 분홍색 고체 6.07 g을 얻었다.
융점 118 내지 120℃
MS(EI)266/268(M)+
1H NMR(CDCl3) 7.92(1H, s); 7.66(1H, d); 7.61(1H, d); 7.51(1H, d), 7.26(1H, s); 7.22(1H, s); 5.29(2H, s); 3.52(3H, s).
b) 트랜스-1-{6-(메톡시메톡시)-2-나프틸}-5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올
실시예 7b)에 기재된 방법에 따라 80℃에서 5시간 동안 아세토니트릴 20 ml 및 트리에틸아민 4 ml 중 2-브로모-6-(2-메톡시메톡시)나프탈렌 2.67 g, 아세트산 팔라듐(II) 0.224 g, 트리-o-톨릴포스핀 0.608 g, 5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올 1.63 g으로부터 제조하였다. 통상의 마무리 조작 후 얻어진 잔류물을 실리카 상에서 95:5의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 오일로서 1-{6-(메톡시메톡시)-2-나프틸}-5-(3-피리딜)-3-펜타논 (실시예 32 참조) 및 표제 화합물 0.51 g을 얻었다.
MS(EI)349(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.50(1H, s); 8.44(1H, d); 7.73-7.66(3H, m); 7.55(2H, d); 7.36(1H, s); 7.20(2H, t); 6.70(1H, d); 6.31(1H, dd); 5.29(2H, s); 4.32(1H, q); 3.52(3H, s); 2.86-2.63(2H, m); 2.16(1H, br); 2.11-1.90(2H, m).
실시예 32
1-{6-(메톡시메톡시)-2-나프틸}-5-(3-피리딜)-3-펜탄올
상기 실시예 31로부터의 1-{6-(메톡시메톡시)-2-나프틸}-5-(3-피리딜)-3-펜타논 1.9 g을 100 ml의 메탄올에 즉시 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 고체 붕수소화 나트륨 0.284 g을 첨가하였으며 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 잔류물에 물을 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 95:5의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 오일 0.94 g을 얻었다.
MS(FAB)352(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.46(1H, s); 8.43(1H, d); 7.69(2H, t); 7.55(1H, s); 7.47(1H, d); 7.36(1H, s); 7.30(1H, d); 7.16(2H, t); 5.29(2H, s); 3.70-3.66(1H, m); 3.52(3H, s); 2.96-2.63(4H, m); 1.92-1.77(4H, m), 1.62(1H br).
실시예 33
(±)-1-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 3'-클로로-4-메톡시비페닐
톨루엔 18 ml, 2 M 수성 탄산 나트륨 8.6 ml, 4-메톡시벤젠붕산 1.43 g, 에탄올 4 ml, 1-클로로-3-요오도벤젠 1.1 ml 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.30 g의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각시킨 후 물과 에테르 사이에 3회 분배시켰다. 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 2.02 g을 오일로서 얻었다.
MS(EI)218/220(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.55-7.45(3H, m); 7.45-7.4(1H, m); 7.35-7.25(3H, m); 6.97(1H, d); 3.85(3H, s).
b) 3'-클로로비페닐-4-올
3'-클로로-4-메톡시비페닐 2.00 g, 아세트산 25 ml 및 농축 브롬화 수소산 25 ml의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 이 반응물은 냉각후 물 200 ml에 첨가하였으며, 이 용액을 300 ml의 에테르로 추출하였다. 에테르성 용액을 150 ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척시켰고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물은 실리카 상에서 1:1의 디클로로메탄:헥산, 이어서 디클로로메탄으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 1.44 g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 98 내지 101℃
MS(EI)204/206(M)+
1H NMR (CDCl3) 7.52(1H, d); 7.45(2H, d); 7.40(1H, d); 7.33(1H, t); 7.28(1H, d); 6.90(2H, dd); 4.83(1H, s).
c) (±)-1-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 24b)에 기재된 방법에 따라 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 1.0 g, 3'-클로로비페닐-4-올 1.4 g, 에탄올 30 ml 및 5 M 수산화 나트륨 수용액 5 ml로부터 제조하였고 정제 후 백색 고체로서 0.34 g을 얻었다.
융점 62 내지 64℃
MS(APCI)354/356(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.6-7.2(8H, m); 6.96(2H, dd); 4.1-4.0(2H, m), 3.95-3.85(1H, m); 3.0-3.85(1H, m); 3.85-3.75(1H, m); 2.46(1H, d); 2.0-1.9(2H, m).
실시예 34
(2R)-1-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산 염
a) (2R,3E/Z)-4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부트-3-엔-1,2-디올
실시예 26a)에 기재된 방법에 따라 테트라히드로푸란 550 ml 중 3-피리딜메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드 염산염 53.9 g, 2,3-O-(S)-이소프로필리덴-L-글리세르알데히드 [옥스포드 어시메트리사로부터] 15.2 g 및 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) 100.8 ml로부터 제조하여 21.2 g을 얻었다.
MS(EI)205(M)+
1H NMR (CDCl3) 주요-Z-디아스테레오머 8.53(2H, d); 7.61(1H, dt); 7.29(1H, dd); 6.67(1H, d); 5.85(1H, dd); 4.83(1H, q); 4.16(1H, t); 3.71(1H, t); 1.49(3H, s); 1.39(3H, s).
b) (2R)-4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올
부제 화합물은 실시예 26b)에 기재된 방법에 따라 에틸아세테이트 200 ml 중 (2R,3E/Z)-4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부트-3-엔-1,2-디올 21.2 g 및 탄소 상의 팔라듐 (10%) 0.5 g으로부터 제조하여 오일로서 20.5 g을 얻었다.
MS(APCI)208(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.48-8.45(2H, m); 7.52(1H, dt); 7.23(1H, dd); 4.10(1H, quintet); 4.04(1H, t); 3.55(1H, t); 2.84-2.64(2H, m); 1.94-1.80(2H, m); 1.44(3H, s); 1.36(3H, s).
c) (2R)-4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올
부제 화합물은 실시예 26c)에 기재된 방법에 따라 2 M 염산 100 ml 중 (2R)-4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올 20.5 g로부터 제조하여 오일로서 16.4 g을 얻었다.
MS(APCI)168(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.44-8.40(2H, m); 7.54(1H, d); 7.22(1H, dd); 3.73-3.67(1H, m); 3.65(1H, dd); 3.48(1H, dd); 2.90-2.70(2H, br); 2.87-2.68(2H, m); 1.84-1.67(2H, m).
d) (2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트
실시예 26d)에 기재된 방법에 따라 피리딘 30 ml 및 디클로로메탄 30 ml 중 (2R)-4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올 5 g 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 8.60 gDM로부터 제조하였다. 그 결과 생성된 부가 생성물을 디메틸포름아미드 20 ml 중 이미다졸 3.4 g 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 5.25 g로 처리하여 부제 화합물 8.7 g을 오일로서 얻었다.
MS(APCI)436(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.40(1H, m); 8.35(1H, s); 7.73(2H, d); 7.40(1H, d); 7.29(2H, d); 7.16(1H, dd); 3.90-3.83(1H, m); 3.86(2H, s); 2.64-2.48(2H, m); 2.40(3H, s); 1.82-1.65(2H, m); 0.82(9H, s); 0.01(3H, s); -0.19(3H, s)
e) (2R)-1-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산 염
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라 디메틸포름아미드 20 ml 중 (2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트 2.175 g, 수소화 나트륨 (60%) 0.24 g 및 3'-클로로비페닐-4-올 1.22 g로부터 제조하였다. 부가 생성물을 아세토니트릴 20 ml에 용해시켰으며 40% 플루오르화 수소산 5 ml을 첨가하였다. 조생성물은 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 과량의 에테르성 옥살산으로 처리하고 이어서 아세토니트릴로부터 재결정화시킴으로써 옥살산염으로 전환시켜 표제 화합물 0.92 g을 고체로서 얻었다.
융점 136 내지 139℃
MS(APCI)354/356(M-옥살산+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.48(1H, d); 8.43(1H, d); 7.71-7.57(6H); 7.45(1H, t); 7.43-7.33(1H, m); 7.04(2H, d); 3.93(2H, d); 3.82-3.77(1H, m); 2.82-2.78(1H, m); 2.75-2.69(1H, m); 1.87-1.84(1H, m); 1.76-1.71(1H, m).
실시예 35
(2S)-1-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라 디메틸포름아미드 5 ml 중 (2S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트 0.435 g (실시예 26d)), 수소화 나트륨 (60%) 0.048 g 및 4-(3-클로로페닐)페놀 0.204 g로부터 제조하였다. 부가 생성물을 10 ml의 아세토니트릴에 용해시켰으며 플루오르화 수소산 (40%) 2 ml을 첨가하였다. 조생성물은 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 과량의 포화 에테르성 옥살산으로 처리하고 이어서 프로판-2-올/에테르로부터 재결정화시킴으로써 옥살산염으로 전환시켜 표제 화합물 0.22 g을 고체로서 얻었다.
융점 135 내지 138℃
MS(APCI)354/356(M-옥살산+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.48(1H, d); 8.43(1H, d); 7.71-7.57(6H); 7.45(1H, t); 7.43-7.33(1H, m); 7.04(2H, d); 3.93(2H, d); 3.82-3.77(1H, m); 2.82-2.78(1H, m); 2.75-2.69(1H, m); 1.87-1.84(1H, m); 1.76-1.71(1H, m).
실시예 36
(±)-1-(3'-시아노비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산 염
a) 3'-시아노-4-메톡시비페닐
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 톨루엔 75 ml, 2 M 수성 탄산 나트륨 38 ml, 4-메톡시벤젠붕산 5.41 g, 에탄올 16 ml, 3-브로모벤조니트릴 6.41 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.91 g으로부터 120℃에서 4시간 동안 가열함으로써 제조하였다. 마무리 조작 후 잔류물은 실리카 상에서 1:9의 에틸아세테이트:헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 7.16 g을 오일로서 얻었다.
GCMS (EI) 209 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.82(1H, s); 7.76(1H, dt); 7.57(1H, dt); 7.55-7.45(1H, m); 7.50(2H, d); 7.00(2H, dt); 3.87(3H, s).
b) 3'-시아노비페닐-4-올
삼브롬화붕소의 용액 (디클로로메탄 중 1.0 M) 38 ml을 -78℃에서 디클로로메탄 150 ml 중 3'-시아노-4-메톡시비페닐 4.0 g의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 이 용액을 실온으로 승온되게 하였으며 18시간 동안 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후 얼음 100 g을 첨가하였다. 유기층을 분리시켰으며 에틸아세테이트 100 ml로 수성상을 3회 추출시켰다. 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켜 부제 화합물 3.18 g을 크림색 고체로서 얻었다.
융점 169 내지 170℃
GCMS (EI) 195 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.81(1H, s); 7.76(1H, dt); 7.62-7.42(1H, dt); 6.94(2H, dt); 5.13(1H, bs)
c) (±)-1-(3'-시아노비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실온에서 에탄올 40 ml 중 3'-시아노비페닐-4-올 2.32 g의 용액을 물 10 ml중 0.476 g의 수산화 나트륨 용액으로 처리하였으며 이어서 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 에탄올 40 ml 중 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 2.0 g의 용액을 상기 용액에 첨가하였으며 그 결과 생성된 혼합물을 환류시키면서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 무색 오일 0.90 g을 얻었다. 과량의 포화 에테르성 옥살산으로 처리함으로써 옥살산염으로 전환시켜 표제 화합물 0.40 g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 165 내지 166℃
MS(APCI)345((M-옥살산)+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.50(1H, d); 8.45-8.40(1H, m); 8.10(1H, s); 8.00-7.95(1H, m); 7.80-7.60(5H, m); 7.40-7.35(1H, m); 7.05(2H, d); 3.9-3.90(2H, d); 3.80-3.75(1H, m); 2.8-2.65(2H, m); 1.90-1.60(2H, m).
실시예 37
(2R)-1-(3'-시아노비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) (2S)-2-히드록시-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트
p-톨루엔술포닐 클로라이드 2.88 g을 피리딘 20 ml 및 디클로로메탄 10 ml 중 (2S)-4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올 1.67 g의 (실시예 26c))의 용액에 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시켰으며 잔류물은 에틸아세테이트와 포화 탄산수소 나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였고 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 1.52 g을 오일로서 얻었다.
MS(APCI)322(M+H)+
1H NMR (CDCl3-d6) 8.45(1H, d); 8.43(1H, d); 7.77(2H, 2d); 7.48(1H, dt); 7.35(2H, d); 7.24-7.19(1H, m); 4.0291H, dd); 3.95(1H, dd); 3.8-3.80(1H, m); 3.00(1H, br); 2.80-2.68(2H, m); 2.45(3H, s); 1.78-1.68(2H, m)
b) (2R)-2-벤조일옥시-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트
디에틸 아조디카르복실레이트 0.61 ml을 0℃에서 테트라히드로푸란 30 ml 중 (2S)-2-히드록시-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트 1.4 g, 트리페닐포스핀 1.31 g 및 벤조산 0.61 g의 용액에 첨가하였으며 그 결과 생성된 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 얻어진 잔류물을 실리카 상에서 디에틸 에테르로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 1.2 g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 77 내지 78℃
MS(APCI)426(M+H)+
1H NMR (CDCl3-d6) 8.44(1H, d); 8.41(1H, d); 7.93(2H, d); 7.57(1H, t); 7.49-7.42(3H, m); 7.23-7.18(3H, m); 5.25-5.21(1H, m); 4.29-4.18(2H, m); 2.73-2.66(2H, m); 2.36(3H, s); 2.20-2.00(2H, m).
c) (2R)-4-(3-피리딜)-2-벤조일옥시-1-(3'-시아노비페닐-4-일옥시)부탄
디메틸포름아미드 5 ml 중 수소화 나트륨 (60%) 0.049 g의 현탁액에 고체 3'-시아노비페닐-4-올 0.20 g (실시예 36b))을 첨가하였으며 그 결과 생성된 용액을 30분 동안 교반시켰다. 이어서 고체 (2R)-2-벤조일옥시-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트 0.43 g을 첨가하였으며 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각시켰으며 물 50 ml에 쏟았고 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며 감압 하에서 여과 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 상에서 디에틸 에테르로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 0.34 g을 오일로서 얻었다.
MS(APCI)449(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50(1H, d); 8.45(1H, d); 8.07-8.02(3H, m); 7.80(1H, t); 7.76(1H, dt); 7.60-7.43(7H, m); 7.26-7.19(1H, m); 7.01(2H, d); 5.53-5.48(1H, m); 4.25-4.18(2H, m); 2.84-2.78(2H, m); 2.29-2.24(2H, m).
d) (2R)-1-(3'-시아노비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
메탄올 15 ml 및 물 5 ml 중 (2R)-4-(3-피리딜)-2-벤조일옥시-1-(3'-시아노비페닐-4-일옥시)부탄 0.34 g의 용액에 탄산칼륨 0.21 g을 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟았으며 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 0.21 g을 오일로서 얻었다.
MS(APCI)345(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.47(1H, dd); 7.82(1H, dd); 7.76(1H, dt);7.61-7.50(5H, m); 7.26-7.22(1H, m); 7.01(2H, d); 4.05-3.92(3H, m); 2.94-2.80(2H, m); 2.39(1H, d); 1.98-1.87(2H, m).
실시예 38
(2S)-1-(3'-시아노비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라 디메틸 포름아미드 5 ml 중 (2S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트 0.46 g(실시예 26d)), 수소화 나트륨 (60%) 0.056 g 및 4-(3-시아노페닐)페놀 0.273 g로부터 제조하였다. 부가 생성물은 테트라히드로푸란 10 ml에 용해시켰으며 테트라부틸 플루오르화 암모늄 0.522 g을 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰으며 이어서 염수에 쏟았고 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 0.22 g을 고체로서 얻었다.
융점 74 내지 75℃
MS(APCI)345(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.47(1H, dd); 7.82(1H, dd); 7.76(1H, dt); 7.61-7.50(5H, m); 7.26-7.22(1H, d); 7.01(2H, d); 4.0-3.92(3H, m); 2.94-2.80(2H, m); 2.68(1H, bs); 1.98-1.87(2H, m).
실시예 39
(±)-1-(3'-니트로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 4-메톡시-3'-니트로비페닐
톨루엔 40 ml, 2 M 수성 탄산 나트륨 18 ml, 4-메톡시벤젠붕산 2.79 g, 에탄올 8 ml, 1-브로모-3-니트로벤젠 3.50 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.50 g의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물은 냉각시킨 후 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 한데 모은 유기 추출물은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 용액은 감압 하에서 여과 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 상에서 1:1의 헥산:톨루엔으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 3.62 g을 황색 고체로서 얻었다.
융점 81 내지 83℃
MS(EI)229(M)+
1H NMR (CDCl3) 8.41(1H, d); 8.14(1H, dd); 7.86(1H, dd); 7.6-7.55(3H, m); 7.02(2H, d); 3.88(3H, s).
b) 3'-니트로비페닐-4-올
아세트산 25 ml에 고체 4-메톡시-3'-니트로비페닐 1.63 g을 용해시켰으며 이어서 농축 브롬화수소산 (48%) 25 ml을 첨가하였다 (주의 바람). 이 혼합물을 환류시키면서 2시간 동안 가열한 후 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기층은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 용액은 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 9:1의 헥산:에테르로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 1.44 g을 황색 오일로서 얻었다.
MS(EI)215(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.40(1H, s); 8.15(1H, dd); 7.86(1H, d); 7.65-7.5(3H, m); 6.95(2H, d); 5.12(1H, bs).
c) (±)-1-(3'-니트로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
에탄올 20 ml 및 1.4 M 수성 수산화 나트륨 5 ml 중 3'-니트로비페닐-4-올 1.40 g의 환류 용액에 에탄올 10 ml 중 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 0.80 g의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 환류시키면서 추가로 1시간 동안 가열하였으며 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 잔류물을 실리카 상에서 49:1 내지 24:1의 클로로포름:에탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 에테르로 연마시킨 후 황색 고체 0.332 g을 얻었다.
융점 112 내지 114℃
MS(FAB)365(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.47(1H, s); 8.45-8.35(2H, m); 8.17-8.10(2H, m); 7.74-7.65(4H, m); 7.32(1H, dd); 7.08(2H, d); 5.11(1H, d); 3.96(2H, d); 3.85-3.75(1H, m); 2.82-2.75(1H, m); 2.75-1.65(1H, m); 1.9-1.8(1H, m); 1.8-1.7(1H, m)
실시예 40
(2R)-1-(3'-니트로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산 염
a) (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라 디메틸포름아미드 30 ml 중 (2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트 4.35 g, 수소화 나트륨 (60%) 0.48 g 및 4-브로모페놀 2.08 g로부터 제조하였다. 부가 생성물을 아세토니트릴 20 ml에 용해시켰으며 40% 플루오르화 수소산 5 ml (주의 바람)을 첨가하였다. 이 반응은 실시예 34e)와 동일하게 마무리 조작되었으며 수득된 잔류물은 실리카 상에서 1:1의 아세톤:헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 화합물 2.65 g을 고체로서 얻었다.
융점 65 내지 66℃
MS(APCI)323(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.53(1H, d); 8.4(1H, d); 7.58(1H, dt); 7.38(2h, d); 7.24(1H, dd); 6.80(2H, d); 4.2-3.94(1H, m); 3.92(1H, dd); 3.82(1H, dd); 2.9-2.84(1H, m); 2.82-2.72(1H, m); 2.46(1H, br); 1.96-1.80(2H, m).
b) (2R)-1-(3'-니트로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산 염
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 톨루엔 5 ml, 2 M 수성 탄산 나트륨 1 ml, (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.31 g, 에탄올 1 ml, 3-니트로벤젠붕산 0.24 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30 mg으로부터 110℃에서 4시간 동안 가열시킴으로써 제조하였다. 처리 후 수득된 잔류물은 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 (2R)-1-(3'-니트로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.210 g을 황색 오일로서 얻었다. 과량의 포화 에테르성 옥살산으로 처리함으로써 옥살산염으로 전환시켜 흡습성 검으로서 표제 화합물 0.150 g을 얻었다.
MS(APCI)365(M-옥살산 + H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.50(1H, d); 8.48-8.4(1H, m); 8.40-8.35(1H, m); 8.15-8.05(2H, m); 7.75-7.70(4H, m); 7.4-7.35(1H, m); 7.1-7.05(2H, d); 3.95(2H, d); 3.80-3.75(1H, m); 2.80-2.70(2H, m); 1.90-1.70(2H, m).
실시예 41
(2S)-1-(3'-니트로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산 염
a) (2S)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라 디메틸포름아미드 30 ml 중 (2S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 p-톨루엔술포네이트 4.35 g, 수소화 나트륨 (60%) 0.48 g 및 4-브로모페놀 2.08 g으로 부터 제조하였다. 부가 생성물을 20 ml의 아세토니트릴에 용해시켰으며 플루오르화 수소산 (40%) 5 ml (주의 바람)을 첨가하였다. 마무리 조작 후 이 잔류물을 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 1.08 g을 얻었다.
융점 63 내지 65℃
MS(APCI)322/324(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.53(1H, d); 8.4(1H, d); 7.58(1H, dt); 7.38(2H, d); 7.24(1H, dd); 6.80(2H, d); 4.2-3.94(1H, m); 3.92(1H, dd); 3.82(1H, dd); 2.98-2.84(1H, m); 2.82-2.72(1H, m); 2.46(1H, br); 1.96-1.80(2H, m).
b) (2S)-4-(3-피리딜)-1-[4-(3-니트로페닐)페녹시]-2-부탄올 옥살산 염
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 에탄올 1 ml, 물 1 ml 및 톨루엔 5 ml 중 (2S)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.25 g, 3-니트로벤젠붕산 0.194 g, 탄산 나트륨 10수화물 0.444 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.022 g으로부터 제조하였다. 과량의 포화 에테르성 옥살산으로 처리함으로써 옥살산염으로 전환시켜 흡습성 유리로서 표제 화합물 0.21 g을 얻었다.
MS(APCI)365((M-옥살산) + H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.50(1H, d); 8.48-8.4(1H, m); 8.40-8.35(1H, m); 8.15-8.05(2H, m); 7.75-7.70(4H, m); 7.4-7.35(1H, m); 7.1-7.05(2H, d); 3.95(2H, d); 3.80-3.75(1H, m); 2.8-2.70(2H, m); 1,90-1.70(2H, m).
실시예 42
(±)-1-(3'-메톡시비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 4-브로모페닐 tert-부틸 에테르
농축 황산 0.25 ml을 함유하는 디클로로메탄 200 ml 중 4-브로모페놀 27 g의 용액에 기체 이소부틸렌을 통과시켰다. 이 기체가 더 이상 용해되지 않으면 이 혼합물이 밤새 교반되게 하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ml을 첨가하였으며 층들을 분리시켰다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물은 실리카 상에서 19:1의 헥산:에테르로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 오일로서 부제 화합물 23 g을 얻었다.
MS(EI)228/230(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.36(1H, dt); 6.86(2H, dt); 1.33(9H, s).
b) 4-tert-부톡시벤젠붕산
-70℃에서 테트라히드로푸란 20 ml 중 4-브로모페닐 tert-부틸 에테르 2.33 g의 교반 용액에 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M) 12 ml (자연 발화성이므로 주의 바람)의 용액을 적가하였다. 추가의 5분 후 생성된 음이온의 용액을 -70℃에서 테트라히드로푸란 10 ml 중 트리이소프로필 보레이트 6 ml의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후 이 반응 혼합물을 실온으로 승온되게 하였다. 20분 후 25 ml의 포화 염화 암모늄 수용액 및 에테르 25 ml을 첨가하였다. 층들을 분리시켰으며 수성상을 50 ml의 에테르로 세척시켰다. 한데 모은 유기 추출물을 희석 염산 (5%) 25 ml로 세척시켰으며 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 여과 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 상기 고체는 실리카 상에서 에테르, 이어서 메탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물 0.69 g을 얻었다.
융점 204 내지 208℃
1H NMR (CDCl3) 8.14(2H, d); 7.10(2H, d); 1.43(9H, s).
c) 3'-메톡시비페닐-4-올
톨루엔 5 ml 중 4-tert-부톡시벤젠붕산 0.50 g, 3-브로모아니솔 0.44 g, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.09 g, 에탄올 1.2 ml 및 2 M 수성 탄산 나트륨2.4 ml의 용액을 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각 후 염수 50 ml 및 에틸아세테이트 50 ml에 첨가하였다. 유기층을 분리시켰고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 이 용액을 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물은 실리카 상에서 9:1의 헥산:톨루엔으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 4-tert-부톡시-3'-메톡시비페닐 0.61 g을 얻었다 (MS (EI) 256 (M)＋). 디클로로메탄 20 ml 중 4-tert-부톡시-3'-메톡시비페닐 0.60 g의 용액에 트리플루오로아세트산 5 ml을 첨가하였으며 그 결과 생성된 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 이 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 포화 탄산수소 나트륨 수용액 25 ml과 에테르 25 ml 사이에 3회 분배시켰다. 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물은 실리카 상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 고체로서 부제 화합물 0.25 g을 얻었다.
융점 93 내지 95℃
MS(EI)200(M)+
1H NMR (CDCl3) 7.47(2H, dt); 7.33(1H, t); 7.12(1H, d); 7.07(1H, t); 6.92-6.83(3H, m); 4.97(1H, bs); 3.86(3H, s).
d) (±)-1-(3'-메톡시비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 24b)에 기재된 방법에 따라 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 1.90 g, 3'-메톡시비페닐-4-올 2.05 g, 에탄올 40 ml 및 2.1 M 수성 수산화 나트륨 5 ml로부터 제조하였다. 반응이 완료된 후 감압 하에서 상기 화합물을 농축시켰으며 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물은 실리카 상에서 디클로로메탄:에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 2회 정제하여 오일로서 1.35 g 얻었다. 백색 고체는 에테르:헥산으로 연마시킨 후 수득되었다.
융점 62 내지 64℃
MS(APCI)350(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.46(1H, d); 8.40(1H, dd); 7.66(1H, d); 7.59(2H, d); 7.32(2H, q); 7.17(1H, d); 7.13(1H, d); 7.00(2H, d); 6.87(1H, dd); 5.09(1H, d); 3.92(2H, d); 3.85-3.75(1H, m); 3.81(3H, s); 2.85-2.75(1H, m); 2.75-2.6(1H, m); 1.95-1.8(1H, m); 1.8-1.65(1H, m).
실시예 43
(±)-1-(3'-플루오로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) (±)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 24b)에 기재된 방법에 따라 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 2.41 g, 4-브로모페놀 4.68 g, 에탄올 80 ml 및 1.3 M 수성 수산화 나트륨 20 ml으로부터 제조하여 오일로서 부제 화합물 2.25 g을 얻었다.
MS(EI)322/4(M)+
1H NMR (CDCl3) 8.50(1H, d); 8.45(1H, dd); 7.56(1H, d); 7.38(2H, d); 7.24(1H, dd); 6.77(2H, d); 4.05-3.9(2H, m); 3.9-3.8(1H, m); 3.0-2.85(1H, m); 2.85-2.7(1H, m); 2.0-1.8(2H, m).
b) (±)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄
15 ml의 디메틸포름아미드 중 (±)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-부탄올 2.20 g의 용액에 이미다졸 0.73 g 및 디메틸아미노피리딘 10 mg을 첨가하였다. 이 혼합물이 균질해지면 고체 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 첨가하였으며 이 용액을 26시간 동안 교반시켰다. 염화 나트륨 포화 수용액 200 ml을 첨가하였고 이 혼합물을 에테르 100 ml로 3회 추출시켰다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켜 오일로서 부제 화합물 2.75 g을 얻었다.
MS(EI)380(M-Bu1+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.35(1H, s); 8.32(1H, d); 7.38(1H, d); 7.22(2H, d); 7.08(1H, dd); 6.65(2H, d); 4.0-3.95(1H, m); 3.76-3.65(2H, m); 2.72-2.62(1H, m); 2.60-2.50(1H, m); 1.85-1.65(2H, m); 0.80(9H, s); 0.00(3H, s), -0.03(3H, s).
c) (±)-1-(3'-플루오로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 120℃에서 6시간 동안 가열하여 톨루엔 5 ml, 2 M 수성 탄산 나트륨 2.2 ml, (±)-3-(4-(4-브로모페녹시)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)피리딘 0.79 g, 에탄올 1.3 ml, 3-플루오로벤젠붕산 0.25 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 72 mg으로부터 제조하였다. 얻어진 잔류물은 마무리 조작 후 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 오일로서 부제 화합물 0.49 g을 얻었다.
MS(FAB)452(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.4-8.25(2H, m); 7.45-7.3(3H, m); 7.3-7.15(1H, m); 7.15-7.0(3H, m); 6.9-6.75(3H, m); 4.05-3.95(1H, m); 3.9-3.7(2H, m); 2.75-2.5(2H, m); 1.9-1.7(2H, m); 0.81(9H, s); 0.02(3H, s); 0.00(3H, s).
d) (±)-1-(3'-플루오로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
아세토니트릴 30 ml 중 (±)-3-(4-(3'-플루오로비페닐-4-일옥시)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)피리딘의 용액에 40% 플루오르화 수소산 4 ml을 첨가하였으며 이 혼합물을 2일 동안 교반시켰다. 이 용액은 포화 중탄산 나트륨 수용액 200 ml에 조심스럽게 첨가함으로써 중화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였고, 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며 감압 하에서 여과 농축시켰다. 잔류물은 실리카 상에서 디클로로메탄, 이어서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 2회 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 0.33 g을 얻었다.
융점 96 내지 98℃
MS(FAB)338(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.47(1H, m); 8.40(1H, d); 7.7-7.6(3H, m); 7.5-7.4(3H, m); 7.35-7.3(1H, m); 7.16-7.10(1H, m); 7.02(2H, d); 5.09(1H, d); 3.93(2H, d); 3.82-3.77(1H, m); 2.84-2.75(1H, m); 2.75-2.66(1H, m); 1.9-1.8(1H, m); 1.8-1.7(1H, m).
실시예 44
(2R)-1-(3'-플루오로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 110℃에서 4시간 동안 가열하여 톨루엔 5 ml, 에탄올 3 ml, 2 M 수성 탄산 나트륨 1 ml, (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.25 g, 에탄올 1 ml, 3-플루오로벤젠붕산 0.16 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 60 mg으로부터 제조하였다. 잔류물은 마무리 조작 후 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 1:1의 디에틸 에테르:헥산으로 미분화시킨 후 백색 고체로서 표제 화합물 0.13 g을 얻었다.
융점 61 내지 62℃
MS(APCI)338(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50(1H, s); 8.45(1H, d); 7.70-7.65(1H, m); 7.50-7.40(3H, m); 7.35-7.25(2H, m); 7.25-7.20(1H, m); 6.95-6.80(3H, m); 4.00-3.95(2H, m); 3.90-3.85(1H, m); 2,95-2.90(1H, m); 2.85-2.75(1H, m); 2.55(1H, s); 2.00-1.85(2H, m).
실시예 45
(±)-4'-(2-히드록시-4-(3-피리딜)부톡시)비페닐-3-카르복스아미드
a) (±)-4-[4-(3-피리딜)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부톡시]벤젠붕산
-70℃에서 테트라히드로푸란 6 ml 중 (±)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄 1.50 g (실시예 43b))의 교반 용액에 tert-부틸리튬의 용액 (펜탄 중 1.7 M) 4 ml (자연 발화성이므로 주의 바람)을 적가하였다. 추가로 5분 후 생성된 음이온의 용액을 -70℃에서 테트라히드로푸란 1 ml 중 트리이소프로필 보레이트 1 ml의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후 이 반응 혼합물을 실온으로 승온되게 하였다. 10분 후 물 25 ml 및 에틸아세테이트 25 ml를 첨가하였다. 유기상을 분리하였으며 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 감압 하에서 여과 농축시켜 오일을 얻었다. 이것은 실리카 상에서 디클로로메탄, 이어서 에틸아세테이트, 이어서 메탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 부분적으로 정제하여 즉시 사용되는 오일로서 부제 화합물을 얻었다.
b) (±)-4'-(2-히드록시-4-(3-피리딜)부톡시)비페닐-3-카르복스아미드
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 120℃에서 3시간 동안 가열하여 톨루엔 3 ml, 2 M 수성 탄산 나트륨 1.4 ml, 에탄올 0.8 ml, 3-브로모벤즈아미드 0.5 g, (±)-4-[4-(3-피리딜)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부톡시]벤젠붕산 1.0 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 70 mg로부터 제조하였다. 얻어진 잔류물은 마무리 조작 후 실리카 상에서 디클로로메탄 중 5% 에탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 아세토니트릴 20 ml 중 플루오르화 수소산 (40%) 5 ml (주의바람)을 사용하여 실시예 34e)와 동일하게 탈보호시킨 황색 검을 얻었다. 얻어진 잔류물은 마무리 조작 후 디에틸 에테르로 미분화시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 0.224 g을 얻었다.
융점 110 내지 113℃
MS(EI)362(M)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.47(1H, d); 8.40(1H, d); 8.11(2H, s); 7.83-7.73(2H, m); 7.70-7.62(3H, m); 7.50(1H, t); 7.42(1H, s); 7.32(1H; q); 7.05(2H, dd); 5.09(1H, d); 3.94(2H, d); 3.85-3.75(1H, m); 2.85-2.64(2H, m); 1.93-1.68(2H, m).
실시예 46
(±)-1-(3',5'-디클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 톨루엔 3 ml, 2 M의 탄산나트륨 수용액 1.4 ml, (±)-3-(4-(4-브로모페녹시)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)부틸)피리딘 0.67 g, 에탄올 0.8 ml, 3,5-디클로로벤젠보론산 0.30 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 73 mg을 6시간 동안 120℃에서 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 진행시킨 후, 생성된 잔류물을 아세토니트릴 30 ml 중의 40% 플루오르화수소산 4 ml를 사용하여 실시예 34e)에서와 같이 해보호하였다. 반응을 진행시킨 후 얻은 잔류물을, 차례로 디클로로메탄, 에테르 및 에틸아세테이트를 사용하여 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 0.47 g을 얻었다. 이를 에테르로부터 재결정화시켜 백색 고체로된 표제 화합물 0.21 g을 얻었다.
융점: 101-102℃
MS(APCI)338/390(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.46(1H, s); 8.40(1H, d); 7.7-7.6(5H, m); 7.52(1H, s); 7.31(1H, dd); 7.03(3H, d); 5.09(1H, d); 3.94(2H, d); 3.85-3.75(1H, m); 2.85-2.75(1H, m); 2.75-2.65(1H, m); 1.9-1.8(1H, m); 1.8-1.7(1H, m).
실시예 47
(±)-N-페닐-4'-(2-히드록시-4-(3-피리딜)부톡시)비페닐-3-카르복사미드
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 톨루엔 3 ml, 2 M의 탄산나트륨 수용액 0.9 ml, 에탄올 1.0 ml, 3-브로모-N-페닐벤즈아미드 0.48 g, (±)-4-[4-(3-피리딜)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)부톡시]벤젠보론산 0.7 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 50 mg을 5시간 동안 120℃에서 가열하여 제조하였다. 처리 후, 생성된 잔류물을 에틸아세테이트:헥산 (1:1)을 사용하여 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 0℃에서 테트라히드로푸란 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.7 ml로 처리하여 탈실릴화되는 무색 오일을 얻었다. 이 온도에서 5분간 교반한 후, 포화된 염수 5 ml를 첨가하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸아세테이트 20 ml로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 에탄올:디클로로메탄 (1:19)을 사용하여 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 고체로된 표제 화합물 0.09 g을 얻었다.
융점 90-93℃.
MS(APCI)439(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 10.33(1H, s); 8.47(1H, s); 8.40(1H, d); 8.16(1H, s); 7.90-7.75(4H, m); 7.75-7.65(3H, m); 7.60(1H, t); 7.40-7.29(3H, m); 7.15-7.05(3H, m); 5.10(1H, d); 3,95(2H, d); 3.85-3.75(1H, m); 2.87-2.65(2H, m); 1.93-1.68(2H, m).
실시예 48
(±)-1-(2',4'-디클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 톨루엔 3 ml, 2 M의 탄산나트륨 수용액 1.4 ml, (±)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.51 g, 에탄올 0.8 ml, 2,4-디클로로벤젠보론산 0.32 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 75 mg을 4시간 동안 120℃에서 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 진행시킨 후, 생성된 잔류물을, 차례로 디클로로메탄, 에테르 및 에틸아세테이트를 사용하여 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (±)-1-(2',4'-디클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.48 g을 얻었다. 에테르 중의 모 화합물을 포화된 에테르성 옥살산 용액으로 처리함으로써, 역상 HPLC로 정제한 시료를 옥살산염으로 전환시켰다. 침전된 염을 여과하여 표제 화합물 0.23 g을 얻었다.
융점 118-120℃ (분해점).
MS(APCI)388/390(M-옥살산+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.49(1H, s); 8.42(1H, d); 7.75-6.95(2H, m); 7.5-7.3(5H, m); 7.03(2H, d); 3.94(2H, d); 3.94(2H, d); 3.85-3.75(1H, m); 2.9-2.65(2H, m); 1.95-1.65(2H, m).
실시예 49
(2R)-1-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 톨루엔 5 ml, 2 M의 탄산나트륨 수용액 1 ml, (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.25 g, 에탄올 1 ml, 4-플루오로벤젠보론산 0.119 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 22 mg을 4시간 동안 110℃에서 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 처리 후, 생성된 잔류물을 에틸아세테이트를 사용하여 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트:헥산 (1:1)로부터 재결정하여 백색 고체 형태로된 표제 화합물 0.18 g을 얻었다.
융점 124-125℃.
MS(APCI)338(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.55(1H, s); 8.5-8.45(1H, dd); 7.6-7.55(1H, m); 7.50-7.45(4H, m); 7.25-7.20(1H, m); 7.15-7.10(2H, m); 7.0-6.95(2H, m) 4.05-4.0(2H, m); 3.95-3.85(1H, m); 2.95-2.80(2H, m); 2.45(1H, d); 1.95-1.85(2H, m).
실시예 50
(2R)-1-(3'-아미노비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
에틸렌 1.72 ml 및 톨루엔 6.9 ml 중의 (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.50 g, 3-아미노벤젠보론산 일수화물 0.26 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.045 g으로 이루어진 용액에 2 M의 탄산나트륨 수용액 1.55 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하의 환류에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄:메탄올 (19:1)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고, 이소헥산:에틸아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체 형태로된 표제 화합물 0.43 g을 얻었다.
융점 103-104℃.
MS(APCI)335.1(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, s); 8.47(1H, dd); 7.56(1H, dt), 7.49(2H, d); 7.27-7.12(2H, m); 7.0-6.9(1H, m); 6.94(2H, d); 6.86(1H, dt); 6.65(1H, dt); 4.10-3.97(2H, m); 3.90(1H, dd); 3.73(2H, bs); 2.97-2.87(1H, m); 2.84-2.77(1H, m); 2.50(1H, d); 2.0-1.8(2H, m).
실시예 51
(2R)-1-(3'-플루오로-4'-프로폭시비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 1-브로모-3-플루오로-4-프로폭시벤젠
2-플루오로-4-브로모페놀 1.91 g을 아세톤 30 ml 중 탄산칼륨 1.52 g의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 요오드화프로필 1.87 g을 첨가하고 이 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 얻어진 용액을 감압하에서 농축시켜 노란색 오일로된 부제 화합물 2.3 g을 얻었다.
MS(APCI)233/235(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.22(1H, dd); 7.19-7.15(1H, m); 6.83(1H, t); 3.96(2H, t); 1.83(2H, sexter); 1.05(3H, t).
b) 3-플루오로-4-프로폭시벤젠보론산
헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 용액 4.4 ml를 테트라히드로푸란 10 ml 중의 1-브로모-3-플루오로-4-프로폭시벤젠 2.3 g의 교반 용액에 -70℃에서 5분간 적가하였다. 이 용액을 -70℃에서 15분간 교반한 다음 -78℃에서 테트라히드로푸란 10 ml 중의 트리이소프로필 보레이트 4.14 g으로된 용액에 카눌라를 통해 옮겼다. 완전히 첨가한 후, 이 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 2 M의 묽은 염산 용액 30 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트 3×50 ml로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 백색 고체로된 부제 화합물 1.19 g을 얻었다.
c) (2R)-1-(3'-플루오로-4'-프로폭시비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 환류에서 4시간 동안 가열하여 톨루엔 5 ml, 2 M의 탄산나트륨 수용액 1 ml, (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 (실시예 40a) 0.25 g, 에탄올 1 ml, 3-플루오로-4-프로폭시벤젠보론산 0.23 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 22 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 진행시킨 후, 생성된 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로된 표제 화합물 0.19 g을 얻었다.
융점 120-121℃.
MS(APCI)396(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.55(1H, s); 8.45(1H, d); 7.60-7.55(1H,m); 7.45-7.40(2H, m) 7.3-7.20(3H, m); 7.00-6.90(3H, m); 4.05-4.00(4H, m); 3.90-3.85(1H, m); 3.00-2.80(2H, m); 2.50(1H, bs); 2.00-1.85(4H, m); 1.05(3H, t).
실시예 52
(2R)-4-(3-피리딜)-1-(3'-트리플루오로메틸비페닐-4-일옥시)-2-부탄올 옥살산염
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 환류에서 6시간 동안 가열하여 톨루엔 5 ml, 2 M의 탄산나트륨 수용액 1 ml, (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.25 g, 에탄올 1 ml, 3-트리플루오로메틸벤젠보론산 0.161 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 22 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. CJFL 후, 생성된 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 형태로된 (2R)-1-(3'-트리플루오로메틸비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.180 g을 얻었다. 과잉하게 포화된 에테르성 옥살레이트를 사용하여 처리함으로써 옥살산염으로 전환시켜 흡습성 껌으로된 표제 화합물 0.150 g을 얻었다.
MS(APCI)388(M-옥살산+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.50(1H, s); 8.40(1H, d); 8.0-7.90(2H, m); 7.70-7.65(5H, m); 7.40-7.35(1H, m); 7.05(2H, d); 3.95(2H, d); 3.80-3.75(1H, m); 2.9-2.65(2H, m); 1.90-1.70(2H, m).
실시예 53
(2R)-1-(3'-아세트아미도비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 환류에서 1시간 동안 가열하여 에탄올 1.7 ml, 2 M의 탄산나트륨 수용액 1.55 ml 및 톨루엔 6.9 ml 중의 (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.50 g, 3-아세트아미도벤젠보론산 0.38 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.045 g으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 진행시킨 후, 생성된 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (92:8)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트로부터 결정화되고 이소헥산/에틸아세테이트로부터 재결정화되는 오일 형태로된 표제 화합물 0.52 g을 얻었다.
융점 110-113℃.
MS(APCI)377.2(M+H)+
1H NMR (CDCl3/DMSO-d6) 9.50(1H, br); 8.50(1H, d); 8.42(1H, dd); 7.84(1H, t); 7.61(1H, dt); 7.50(2H, d); 7.32(1H, t); 7.27-7.22(2H, m); 6.97(2H, d); 4.59(1H, br); 4.00-3.92(3H, m); 2.98-2.85(1H, m); 2.83-2.75(1H, m); 2.15(3H, s); 1.98-1.82(2H, m).
실시예 54
(R)-α-(6-(벤질옥시)-2-나프틸옥시메틸)-3-피리딘프로판올
미네랄유 중에 60% 분산액인 수산화나트륨 0.44 g을 질소 대기하에서 이소헥산 2×5 ml로 세척하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 5 ml를 첨가한 다음 무수 N,N-디메틸포름아미드 40 ml 중의 2-벤질옥시-6-히드록시나프탈렌 2.76 g의 용액 (Chem. Mater. 1993, 5, 938-942)를 적가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중의 (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-(4-톨루엔술포닐옥시)부탄 4.00 g의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 60 ml에 용해시키고 37% 플루오르화수소산 2 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 포화된 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 이소헥산:아세톤 (3:2)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 에틸아세테이트:이소헥산으로부터 재결정화되는 고체 형태의 표제 화합물 3.44 g을 얻었다.
융점 100-101℃.
MS(APCI)400.2(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.53(1H, s); 8.47(1H, dd); 7.64(2H, d); 7.58(1H, dt); 7.49(2H, dd); 7.44-7.33(3H, m); 7.24-7.18(3H, m); 7.13(1H, dd); 7.09(1H, d); 5.16(2H, s); 4.10-4.05(2H, m); 3.96(1H, dd); 2.94-2.89(1H, m); 2.86-2.75(1H, m); 2.49(1H, d); 2.05-1.83(2H, m).
실시예 55
(±)-1-(3'-아세틸비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올
a) 3'-아세틸-4-메톡시비페닐
실시예 33a)에 따라 질소하의 환류에서 4시간 동안 가열하여, 톨루엔 18 ml, 에탄올 4.8 ml 및 2 M의 탄산나트륨 수용액 8.4 ml 중의 3-브로모아세토페논 2.6 g, 4-메톡시벤젠보론산 2.0 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.5 g으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 진행시킨 후, 생성된 잔류물을 에틸아세테이트:이소헥산 (1:9)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 결정질 고체 형태로된 부제 화합물 2.62 g을 얻었다.
융점 56-57℃.
GCMS (ESI) 226 (M)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.14(1H, t); 7.89(2H, dd); 7.70(2H, dt); 7.59(1H, t); 7.07(2H, dt); 3.81(3H, s); 2.65(3H, s).
b) 3'-아세틸비페닐-4-올
48%의 브롬산 25 ml 및 빙초산 25 ml 중의 3'-아세틸-4-메톡시비페닐 2.07 g으로된 용액을 1시간 동안 질소하의 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 황갈색 고체로된 조생성물을 얻었다. 이를 디에틸 에테르:헥산 (2:3)으로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 크림색/오렌지색 고체로된 부제 화합물 1.47 g을 얻었다.
융점 146-149℃.
GCMS (ESI) 212 (M)+
1H NMR (DMSO-d6) 9.65(1H, s); 8.10(1H, t); 7.88-7.83(2H, m); 7.58-7.54(3H, m); 6.88(2H, dt); 2.64(3H, s).
c) 3'-아세틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시비페닐
고체 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 2.0 g을 디클로로메탄 25 ml 중의 3'-아세틸비페닐-4-올 1.2 g의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4℃로 냉각시키고 트리에틸아민 0.6 g을 첨가하였다. 생성되는 노란색 용액을 실온으로 온도가 상승하게 둔 다음 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트:헥산 (1:4)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 형태로된 부제 화합물 1.82 g을 얻었다.
GCMS (ESI) 344 (M)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.23(1H, t); 8.02-7.92(4H, m); 7.69-7.61(3H, m); 2.67(3H, s).
d) (±)-5-(3-피리딜)-1-(트리메틸실릴)펜트-1-인-3-올
헥산 중의 2.5 M의 n-부틸리튬 용액 30 ml를 -78℃에서 테트라히드로푸란 100 ml 중의 (트리메틸실릴)아세틸렌 용액 11 ml에 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 10분간 용액을 교반하고 테트라히드로푸란 50 ml 중의 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드 10.0 g으로된 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물의 온도가 실온이 되게 둔 다음 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 13.2 g의 오일을 얻었다.
MS (EI) 233 (M)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.43-8.38(2H, m); 7.63(1H, d); 7.31(1H, dd); 5.51(1H, d); 4.17(1H, q); 2.75-2.65(2H, m); 1.9-1.8(2H, m); 0.15(9H, s).
e) (±)-5-(3-피리딜)-펜트-1-인-3-올
고체 형태의 탄산나트륨 1.5 g을 메탄올 50 ml 중의 (±)-5-(3-피리딜)-1-(트리메틸실릴)펜트-1-인-3-올 2.9 g의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 즉시 사용되는 오일 형태의 부제 화합물 1.8 g을 얻었다.
MS (EI) 161 (M)+
f) (±)-1-(3'-아세틸비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올
N,N-디메틸포름아미드 8 ml 및 트리에틸아민 4.5 ml 중의 3'-아세틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시비페닐 2.0 g, (±)-5-(3-피리딜)-펜트-1-인-3-올 1.4 g, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.2 g을 질소하에서 교반하면서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올:디클로로메탄 (3:97)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 껌 형태로된 부제 화합물 1.33 g을 얻었다.
MS (APCI) 356 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.49 (1H, d); 8.42 (1H, dd); 8.22 (1H, t); 7.96 (2H, dd); 7.78 (2H, d); 7.71-7.61 (2H, m); 7.57-7.35 (2H, m); 7.54-7.31 (1H, m); 5.67 (1H, d); 4.47 (1H, q); 2.83-2.77 (2H, m); 2.67 (3H, s) 2.03-1.95 (2H, m).
g) 1-(3'-아세틸비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올
순수한 에탄올 20 ml 중의 1-(3'-아세틸비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올 0.7 g의 용액을 촉매로서 카본 상의 10% 팔라듐 0.1 g을 사용하여 1.2기압에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀리트 (Celite;등록상표)를 통해 여과하고 잔류물을 에탄올로 세척하였다. 한데 모은 여액 및 세척액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (97:3)으로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태로된 표제 화합물 0.25 g을 얻었다.
MS (APCI) 360 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.44 (1H, d); 8.38 (1H, dd); 8.17 (1H, t); 7.94-7.90 (2H, m); 7.65-7.58 (4H, m); 7.33-7.27 (3H, m); 4.67 (1H, d); 3.49-3.41 (1H, m); 2.78-2.59 (7H, m); 1.74-1.60 (4H, m).
실시예 56
(±)-1-(비페닐-3-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
a) (±)-1-(3-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 24b)에 기재된 방법에 따라 (±)-α-(클로로-메틸)-3-피리딘프로판올 0.925 g, 3-브로모페놀 1.73 g, 에탄올 20 ml, 수산화나트륨 0.4 g 및 물 5 ml로부터 오일 형태로된 부제 화합물 0.825 g을 얻었다.
MS (EI) 322/4 (M)+
1H NMR (CDCl3) 8.50 (1H, d); 8.45 (1H, dd); 7.56-7.54 (1H, m); 7.25-7.20 (1H, m); 7.15-7.05 (3H, m); 6.82 (1H, dt); 4.0-3.95 (2H, m); 3.9-3.8 (1H, m); 3.0-2.7 (2H, m); 2.57 (1H, d); 1.95-1.85 (2H, m).
b) (±)-1-(비페닐-3-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라 톨루엔 5 ml, 2 M의 탄산나트륨 수용액 1 ml, (±)-1-(3-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.25 g, 에탄올 1 ml, 벤젠보론산 0.14 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 30 mg을 환류에서 4시간 동안 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 진행시킨 후, 생성된 잔류물을 에틸아세테이트를 사용하여 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태로된 (±)-1-(비페닐-3-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.178 g을 얻었다. 과잉 포화된 에테르성 옥살산으로 처리하여 옥살산염으로 전환시킴으로써 흡습성 껌의 형태로된 표제 화합물 0.10 g을 얻었다.
MS (APCI) 320 (M-옥살산) + H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.50 (1H, s); 8.45 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.65-7.60 (2H, m); 7.50-7.45 (2H, m); 7.40-7.35 (3H, m); 7.25-7.15 (2H, m); 6.94 (1H, dd) 3.95 (2H, d); 3.85-2.90 (1H, m) 2.85-2.65 (2H, m); 1.90-1.70 (2H, m).
실시예 57
(2R)-1-(3'-클로로비페닐-4-일티오)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
a) 3'-클로로비페닐-4-일N,N-디메틸-O-티오카르바메이트
수산화칼륨 0.56 g을 테트라히드로푸란 75 ml 및 물 25 ml 중의 3'-클로로비페닐-4-올 2.04 g의 교반 용액에 첨가한 다음 N,N-다메틸티오카르바모일 클로라이드 1.85 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 에틸아세테이트 3×30 ml로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:헥산 (1:1)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태로된 부제 화합물 2.02 g을 얻었다.
MS (ESI) 291/293 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.60-7.56 (3H, m); 7.46 (1H, dt); 7.37-7.29 (2H, m); 7.15 (2H, d); 3.48 (3H, s); 3.37 (3H, s).
b) 3'-클로로비페닐-4-일N,N-디메틸-S-티오카르바메이트
N,N-디메틸아닐린 20 ml 중의 3'-클로로비페닐-4-일 N,N-디메틸-O-티오카르바메이트 1.96 g의 용액을 30시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 2 M의 염산 10 ml를 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 3×50 ml로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 백색 결정으로된 부제 화합물 1.39 g을 얻었다.
융점 140-141℃.
MS (ESI) 291/293 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.55 (5H, s); 7.5-7.4 (1H, m); 7.35-7.25 (2H, m); 3.10-3.05 (6H, d).
c) (2R)-1-(3'-클로로비페닐-4-일티오)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
4 M의 수산화칼륨 수용액 2 ml를 에탄올 10 ml 중의 3'-클로로비페닐-4-일 N,N-디메틸-S-티오카르바메이트 용액에 첨가하였다. 이 용액을 질소하의 100℃에서 32시간 동안 가열하였다. 그 다음 에탄올 20 ml 중의 (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트 0.98 g의 용액을 첨가하고 4시간 동안 계속해서 가열하였다. 반응을 진행시킨 후, 생성된 무색 오일을 아세토니트릴 20 ml에 용해시켰다. 40% 불화수소산 6 ml를 첨가하고 생성되는 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 4 M의 수산화나트륨 수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다. 과잉하게 포화된 에테르성 옥살산으로 처리하여 옥살산염으로 전환시킴으로써 백색 고체의 형태로된 표제 화합물 0.63 g을 얻었다.
융점 90-91℃.
MS (APCI) 370/372 (M - 옥살산) + H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.50 (1H, s); 8.45 (1H, d); 7.70-7.65 (1H, m); 7.65-7.60 (4H, m); 7.50-7.45 (1H, m); 7.40-7.35 (3H, m); 7.35-7.30 (1H, m); 3.65-3.60 (1H, m) 3.05 (2H, d); 2.75-2.60(2H, m) 1.90-1.85 (1H, m); 1.75-1.70 (1H, m).
실시예 58
(2R)-1-(3'-히드록시메틸비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 3'-카르복시비페닐-4-올
4 M의 수산화칼륨 수용액 20 ml 중의 3'-시아노비페닐-4-올 (실시예 36b)) 1.65 g의 용액을 140℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 진한 염산으로 산성화시키고, 생성되는 침전물을 여과하고 물로 세척하여 백색 고체 형태로된 1.6 g의 부제 화합물을 얻었다.
융점>200℃.
MS (APCI) 215 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 13.05 (1H, br); 9.65 (1H, bs); 8.11 (1H; t); 7.90-7.80 (2H, m); 7.55-7.50 (3H, m); 6.90-6.85 (2H, m).
b) 3'-메톡시카르보닐비페닐-4-올
고체 3'-카르복시비페닐-4-올 (1.5 g)을 메탄올 10 ml 및 진한 황산 1 ml 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체 탄산수소나트륨을 첨가하여 혼합물을 염기성화시켰다. 형성된 백색 고체를 여과하고 충분한 양의 물로 세척하여 백색 고체 형태로된 부제 화합물 1.5 g을 얻었다.
융점 135-136℃.
MS (APCI) 229 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.23 (1H, t); 7.96 (1H, dt); 7.73 (1H, dt); 7.55-7.45 (3H, m); 6.93 (2H, dt); 5.07 (1H, s); 3.95 (3H, s).
c) 3'-히드록시메틸비페닐-4-올
에테르 중의 1 M 수소화리튬알루미늄 용액 2.5 ml를 건조 테트라히드로푸란 10 ml에 첨가하고 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음 테트라히드로푸란 10 ml 중의 3'-메톡시카르보닐비페닐-4-올 0.57 g의 용액을 첨가하고 생성되는 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음 반응물에 물 0.1 ml, 50% 수산화나트륨 수용액 0.1 ml 및 물 0.5 ml를 차례로 첨가하여 급냉시켰다. 이 혼합물을 2 M의 묽은 염산 수용액으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 백색 고체로된 부제 화합물 0.48 g을 얻었다.
MS (APCI) 201 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 7.50-7.40 (4H, m); 7.35 (1H, t); 7.22 (1H, d); 6.84 (2H, dt); 5.21 (1H, t); 4.54 (2H, d).
d) (2R)-1-(3'-히드록시메틸비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중의 (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트 0.68 g, 60% 수산화나트륨 0.073 g 및 3'-히드록시메틸비페닐-4-올 0.39 g으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부가물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.93 g이 첨가된 테트라히드로푸란 중에 용해시켜 해보호시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태로된 표제 화합물 0.2 g을 얻었다.
융점 108℃.
MS (APCI) 350 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50 (1H, d); 8.45 (1H, dd); 7.60-7.50 (4H, m); 7.45-7.40 (2H, m); 7.35-7.30 (1H, m); 7.25-7.20 (1H, m); 7.00-6.95 (2H, m); 4.75 (2H, s); 4.05-4.00 (2H, m); 3.95-3.90 (1H, m); 2.95-2.75 (2H, m); 2.40 (1H, s); 1.95-1.85 (2H, m).
실시예 59
(±)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올 옥살산염
a) 3'-클로로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시비페닐
3'-클로로비페닐-4-올 (실시예 33b) 2.04 g을 건조 피리딘 10 ml에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그 다음 트리플루오로메탄술폰 무수물 (1.94 ml)를 적가하고 생성되는 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M의 묽은 염산 200 ml에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산으로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태로된 부제 화합물 3.22 g을 얻었다.
MS (ESI) 336/338 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.63 (2H, d); 7.53 (1H, s); 7.45-7.33 (5H, m).
b) (±)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜타놀 옥살산염
(±)-5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올 (실시예 7a) 0.66 g, 3'-클로로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시비페닐 1.34 g, 팔라듐(II) 아세테이트 0.09 g, 트리-o-톨릴포스핀 5 ml 및 트리에틸아민 1 ml로부터 80℃에서 5시간 동안 실시예 7b)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 진행시키고 디클로로메탄:메탄올 (19:1)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (±)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜타논 0.4 g을 얻었다. 이를 메탄올 10 ml에 즉시 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 나트륨 보로히드리드 0.043 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 감압하에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 과잉 포화된 에테르성 옥살산으로 처리하여 옥살산염으로 전환시킴으로써 고체 형태로된 표제 화합물 0.094 g을 얻었다.
융점 104-105℃.
MS (APCI) 352/354 (M - 옥살산)+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.45 (1H, s); 8.40 (1H,d); 7.70-54 (5H, m); 7.50 (1H, t); 7.41 (1H, dt); 7.38-7.34 (1H, m) 7.30 (2H, d); 3.45-2.85 (1H, m); 2.83-2.62 (2H, m); 2.64-2.58 (2H, m); 1.75-1.57 (4H, m).
실시예 60
(2R)-1-[6-(시클로프로필메톡시)-2-나프틸옥시]-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 2-시클로프로필메톡시-6-히드록시나프탈렌
무수 N,N-디메틸포름아미드 15 ml 및 아세톤 60 ml 중의 2,6-디히드록시나프탈렌 4.00 g, 무수 탄산칼륨 3.45 g 및 시클로프로필메틸 브로마이드 2.63 ml의 혼합물을 질소 대기하의 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로된 부제 화합물 1.72 g을 얻었다.
MS (EI) 214 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.62 (1H, d); 7.59 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 7.13-7.04 (3H, m); 4.82 (1H, s); 3.89 (2H, d); 1.38-1.27 (1H, m); 0.71-0.64 (2H, m); 0.42-0.36 (2H, m).
b) (2R)-1-[6-(시클로프로필메톡시)-2-나프틸옥시]-4-(3-피리딜)-2-부탄올
무수 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중의 2-시클로프로필메톡시-6-히드록시나프탈렌 0.270 g으로된 용액을 질소 대기하에서 이소헥산 2 ml로 이미 세척된 미네랄 오일 중의 60% 수산화나트륨 0.457 g의 분산액에 적가하였다. 20℃에서 20분간 교반시킨 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중의 (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-(4-톨루엔술포닐옥시)부탄 0.46 g의 용액을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 90분간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 포화된 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 0.48 g으로 처리하였다. 1시간 후, 이 용액을 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (24:1)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸아세테이트/이소헥산으로부터 재결정화되는 고체 형태로된 표제 화합물 0.124 g을 얻었다.
융점 107-108℃.
MS (APCI) 364.1 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.53 (1H, s); 8.47 (1H, d); 7.62 (2H, d); 7.58 (1H, d); 7.24-7.07 (5H, m); 4.09-4.02 (2H, m); 3.96 (1H, dd); 3.89 (2H, d); 2.99-2.77 (2H, m); 2.47 (1H, br); 2.00-1.83 (2H, m); 1.42-1.22 (1H, m); 0.71-0.64 (2H, m); 0.42-0.36 (2H, m).
실시예 61
(±)-(E)-1-(4-(2-페닐에테닐)페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 24b)에 기재된 방법에 따라 2시간 동안 환류하에서 에탄올 50 ml 및 물 10 ml 중의 트랜스-4-히드록시스틸벤 2.6 g, (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 2.5 g 및 수산화나트륨 0.54 g으로부터 고체 형태로된 표제 화합물 1.84 g을 얻었다.
융점 110-111℃.
MS (APCI) 346 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.47 (1H, d); 8.40 (1H, dd); 7.66 (1H, dt); 7.58-7.51 (4H, m); 7.38-7.21 (4H, m); 7.20 (1H, d); 7.09 (1H, d); 6.95 (2H, d); 5.07 (1H, d); 3.91 (2H, d); 3.81-3.76 (1H, m); 2.81-2.76 (1H, m); 2.73-2.67 (1H, m); 1.86-1.83 (1H, m); 1.74-1.70 (1H, m).
실시예 62
(±)-1-(4-(2-페닐에틸)페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
(±)-(E)-1-(4-(2-페닐에테닐)페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 (실시예 61) 0.32 g의 용액을 건조 에탄올 50 ml에 용해시키고 촉매로서 탄소 상의 10% 팔라듐 0.1 g을 사용하여 3기압하에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 잔류물을 에탄올로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태로된 표제 화합물 0.29 g을 얻었다.
융점 95-96℃.
MS (APCI) 348 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.45 (1H, d); 8.39 (1H, dd); 7.64 (1H, dt); 7.33-7.13 (6H, m); 7.11 (2H, d); 6.81 (2H, d); 5.02 (1H, d); 3.83 (2H, d), 3.76-3.73 (1H, m); 2.83-2.66 (6H, m); 1.84-1.81 (1H, m); 1.70-1.67 (1H, m).
실시예 63
(2R)-1-(4'-시아노비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라 (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트 0.281 g, 미네랄 오일 중의 60% 수산화나트륨 분산액 0.056 g 및 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중의 4'-시아노비페닐-4-올 0.269 g으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부가물을 테트라히드로푸란 10 ml에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.522 g을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 염수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 형태로된 표제 화합물 0.081 g을 얻었다.
융점 135-136℃.
MS (APCI) 345 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52 (1H, d); 8.47 (1H, dd); 7.69 (2H, dd); 7.64-7.51 (5H, m); 7.50-7.22 (1H, m); 7.01 (2H, d); 4.04-3.91 (3H, m); 3.05-2.95 (1H, br); 2.94-2.80 (2H, m); 1.98-1.87 (2H, m).
실시예 64
(2R)-1-(3'-아세틸비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라 건조 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중의 3'-아세틸비페닐-4-올 (실시예 55b) 0.59 g, (2R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-(4-톨루엔술포닐옥시)부탄 1.0 g 및 미네랄 오일 중의 60% 수산화나트륨 분산액 0.12 g으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응물로부터의 조생성 물질을 아세토니트릴 15 ml 중에 용해시키고 40% 플루오르화수소산 5 ml로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 물 25 ml에 부었다. 2 M의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 에틸아세테이트 3×100 ml로 추출하고 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과한 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로된 표제 화합물 0.25 g을 얻었다.
융점 58-60℃.
MS (APCI) 362 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.47 (1H, s); 8.41-8.39 (1H, d); 8.14 (1H, s); 7.90-7.88 (2H, dd); 7.69-7.66 (2H, d); 7.61-7.56 (2H, t); 7.34-7.30 (1H, m); 7.07-7.04 (2H, d); 5.10-5.08 (1H, d); 3.95-3.94 (2H, d); 3.84-3.75 (1H, m); 2.86-2.65 (5H, m); 1.95-1.63 (2H, m).
실시예 65
(2R)-1-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
2 M의 탄산나트륨 수용액 1.25 ml를 에탄올 0.8 ml 및 톨루엔 3 ml 중의 (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.4 g, 3-클로로-4-플루오로벤젠보론산 0.33 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.05 g으로된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하의 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:아세톤 (3:1)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액/메탄올 경사 용리를 사용하는 (마이크로본다팩;microBondapak) 칼럼 상의 예비 역상 HPLC로 정제하였다. 과잉 포화된 에테르성 옥살산으로 처리하여 옥살산염으로 전환시킴으로써, 에테르로 세척하고 아세토니트릴로부터 재결정화하는 고체 형태로된 표제 화합물 0.08 g을 얻었다.
융점 135-136℃.
MS (APCI) 372.1/374.0 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.48 (1H, d); 8.42 (1H, dd); 7.82 (1H, dd); 7.70 (1H, dt); 7.66-7.60 (3H, m); 7.46 (1H, t); 7.34 (1H, dd); 7.02 (2H, d); 3.93 (2H, d); 3.83-3.75 (1H, m); 2.8-2.77 (1H, m); 2.74-2.64 (1H, m); 1.92-1.80 (1H, m); 1.78-1.66 (1H, m).
실시예 66
(2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
톨루엔(5 ml), 탄산나트륨 수용액(2M, 1 ml) 및 에탄올 (1 ml) 중의 (2R)-1-(4-브로모-페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올(0.25 g), 4-클로로벤젠보론산(0.108 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40 mg)으로부터 실시예 65에서 명시된 방법에 따라서 4 시간 동안 환류하면서 가열하여 제조한다. 마무리 조작 후에 얻어지는 잔류물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(0.104 g)을 얻는다.
융점 117-118℃
MS (APCI) 354/356 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50 (1H, d); 8.45 (1H, dd); 7.57 (1H, dt); 7.51-7.45 (4H, m); 7.40-7.45 (2H, M) 7.25-7.20 (1H, m); 6.97 (2H, dt); 4.05-4.00 (2H, m); 3.90 (1H, dd); 3.0-2.70 (2H, m); 2.45 (1H, d); 2.0-1.8 (2H, m).
실시예 67
(±)-α-(페닐티오메틸)-3-피리딘프로판올
실온에서 디메틸포름아미드중의 티오페놀(0.142 g), 수소화 나트륨(0.062 g) 및 3-(2-옥시라닐에틸)피리딘(0.150 g)을 실시예 1a)에 명시된 방법에 따라서 제조하여 오일인 표제 화합물(0.200 g)을 얻는다.
MS (EI) 259 (M)+
1H NMR (CDCl3) 8.5 (2H, s); 7.5-7.1 (7H, m); 3.7 (1H, m); 3.1 (1H, dd); 3.0-2.6 (4H, m); 1.8 (2H, m).
실시예 68
(±)-α-(페녹시메틸)-3-피리딘프로판올
100℃에서 30 분 동안 디메틸포름아미드중의 페놀(0.15 g), 수소화 나트륨(0.075 g) 및 3-(2-옥시라닐에틸)피리딘(0.15 g)으로부터 실시예 1a)에 명시된 방법에 따라서 제조하여 오일인 표제 화합물(0.04 g)을 얻는다.
MS (EI) 243 (M)+
1H NMR (CDCl3) 8.5 (2H, m); 7.5 (1H, m); 7.3-6.9 (6H, m); 4.0 (2H, m); 3.85 (1H, m); 3.0-2.7 (2H, m); 2.6 (1H, m); 1.9 (2H, m).
실시예 69
(±)-4-(3-피리딜)-1-(4-(티아졸-2-일)페녹시)-2-부탄올
a) 2-(4-메톡시페닐)티아졸
톨루엔(28 ml), 탄산나트륨 수용액(2 M, 13 ml), 4-메톡시벤젠보론산(2 g), 에탄올(6 ml), 2-브로모티아졸(2.14 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.36 g)으로부터 실시예 33a)에서 명시된 방법에 따라서 5 시간 동안 120℃에서 가열하여 제조한다. 마무리 조작 후에 잔류물을 에틸아세테이트:헥산(1:3)으로 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 부제 화합물(1.7 g)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) 7.9 (2H, d) 7.8 (1H, d); 7.25 (1H, d); 6.95 (2H, d); 3.85 (3H, s).
b) 2-(4-히드록시페닐)티아졸
2-(4-메톡시-페닐)티아졸(1.7 g), 디클로로메탄(20 ml) 및 보론 트리브로미드(디클로로메탄중의 1.0 M, 17.8 ml)으로부터 실시예 36b)에서 명시된 방법에 따라서 -78℃에서 교반시켜서 제조한다. 마무리 조작 후에 잔류물을 에테르로 미분화하여 담황색 고체인 부제 화합물(1.2 g)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) 10.0 (1H, s); 7.85-7.75 (3H, m); 7.63 (1H, d); 6.9-6.83 (2H, dd).
c) (±)-4-(3-피리딜)-1-(4-(티아졸-2-일)페녹시)-2-부탄올
실시예 24 b)에 기재된 방법에 따라,. 2-(4-히드록시페닐)티아졸 1 g, 에탄올 20 ㎖, 수산화나트륨 0.255 g, 물 5 ㎖ 및 (±)-α-(클로로메틸0-3-피리딘프로판올 1 g (실시예 24 a))로부터 제조하여서 표제 화합물 0.42 g을 백색 고체로 얻었다.
융점: 93-96℃
MS (FAB) 327 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.45 (1H, d); 8.4 (1H, dd); 7.9-7.85 (3H, m); 7.7-7.63 (2H, m); 7.3 (1H, q); 7.05 (2H, d); 5.12 (1H, d); 4.0-3.9 (2H, m); 3.85-3.75 (1H, m); 2.87-2.63 (2H, m); 1.9-1.65 (2H, m).
실시예 70
(±)-1-(4-벤조일페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
(±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올(1.05 g), 4-히드록시벤조페논(1.35 g), 에탄올(30 ml) 및 수산화나트륨 수용액(1.4 M, 5 ml)으로부터 실시예 24b)에 명시된 방법에 따라서 제조한다. 마무리 조작 후에, 잔류물을 에테르 이어서 에틸아세테이트로 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일인 표제 화합물(0.42 g)을 얻는다.
MS (EI) 347 (M)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.47 (1H, d); 8.40 (1H, dd); 7.74 (2H, d); 7.72-7.63 (4H, m); 7.55 (2H, t); 7.31 (1H, dd); 7.09 (2H, d); 4.05-3.95 (2H, m); 3.85-3.75 (1H, m); 2.88-2.75 (1H, m); 2.75-2.65 (1H, m); 1.93-1.69 (2H, m).
실시예 71
(±)-4-(3-피리딜)-1-(4-(3-피리딜)페녹시)-2-부탄올
a) 3-(4-메톡시페닐)피리딘
톨루엔(28 ml), 탄산나트륨 수용액(2 M, 13 ml), 4-메톡시벤젠보론산(2 g), 에탄올(6 ml), 3-브로모피리딘(2.06 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.36 g)으로부터 실시예 33a)에서 명시된 방법에 따라서 4 시간 동안 120℃에서 가열시켜서 제조한다. 마무리 조작 후에, 잔류물을 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정체인 부제 화합물(1.9 g)을 얻는다.
MS (EI) 185 (M)+
1H NMR (CDCl3) 8.8 (1H, d); 8.55 (1H, dd); 7.83 (1H, dt); 7.55-7.5 (2H, m); 7.35-7.3 (1H, m); 7.05-7.0 (2H, m); 3.86 (3H, s).
b) 3-(4-히드록시페닐)피리딘
3-(4-메톡시-페닐)피리딘(2.5 g), 48 % 브롬화수소산 수용액(25 ml) 및 아세트산(25 ml)으로부터 실시예 33b)에서 명시된 방법에 따라서 제조하여 옅은 오렌지색 고체인 부제 화합물(1.68 g)을 얻는다.
MS (EI) 171 (M)+
1H NMR (DMSO-d6) 9.7 (1H, s); 8.8 (1H, d); 8.47 (1H, dd); 7.98 (1H, dt); 7.6-7.53 (2H, m); 7.42 (1H, q); 6.9-6.85 (2H, m).
c) (±)-4-(3-피리딜)-1-(4-(3-피리딜)페녹시)-2-부탄올
3-(4-히드록시-페닐)피리딘(1.68 g), 에탄올(30 ml), 수산화나트륨(0.393 g), 물(10 ml) 및 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올(0.91 g, 실시예 24a))로부터 실시예 24b)에서 명시된 방법에 따라서 제조하여 담황색 고체인 표제 화합물(0.6 g)을 얻는다.
융점 87-89℃
MS (EI) 320 (M)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.85 (1H, d); 8.5 (1H, d); 8.47 (1H, s); 8.4 (1H, d); 8.02 (1H, dd); 7.65 (3H, m); 7.47-7.42 (1H, m); 7.35-7.28 (1H, m); 7.05 (2H, d); 5.1 (1H, d); 4.0-3.9 (2H, m); 3.35-3.27 (1H, m); 2.87-2.65 (2H, m); 1.92-1.67 (2H, m).
실시예 72
(±)-1-(4-벤조일페닐)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올
a) (±)-1-(4-벤조일페닐)-5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올
4-브로모벤조-페논(0.93 g), (±)-5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올(0.58 g, 실시예 55e), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.252 g), 요오드화구리(I)(0.035 g) 및 트리에틸아민(10 ml)으로부터 실시예 55f)에서 명시된 방법에 따라서 실온에서 2 시간 동안 교반시켜서 제조한다. 마무리 조작 후에 잔류물을 디클로로메탄:에탄올(95:5)로 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일인 부제 화합물(0.6 g)을 얻는다.
MS (ESI) 342 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.5 (1H, s); 8.43 (1H, s); 7.78-7.65 (6H, m); 7.63-7.55 (4H, m); 7.33 (1H, q); 5.75 (1H, d); 4.53-4.45 (1H, m); 2.83-2.75 (2H, m); 2.05-1.95 (H, m).
b) (±)-1-(4-벤조일페닐)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올
에탄올(10 ml)중의 (±)-1-(4-벤조일-페닐)-5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올(0.6 g)로부터 실시예 55a)에서 명시된 방법에 따라서 탄소상의 팔라듐을 사용하여(10 %, 0.05 g) 18 시간 동안 1.5 기압에서 수소화하여 제조한다. 잔류물을 디클로로메탄:에탄올(95:5)로 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 검인 표제 화합물(0.387 g)을 얻는다.
MS (ESI) 346 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.43 (1H, s); 8.35 (1H, d); 7.75-7.52 (8H, m); 7.37 (2H, d), 7.28 (1H, q); 4.7 (1H, d); 3.45-3.38 (1H, m); 2.88-2.55 (4H, m); 1.8-1.57 (4H, m).
실시예 73
(±)-1-(3-메톡시비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
톨루엔(8 ml), 탄산나트륨 수용액(2 M, 2.47 ml), 3-메톡시벤젠보론산(0.413 g), 에탄올(2 ml), (±)-1-(3-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올(0.79 g, 실시예 56a) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.071 g)으로부터 실시예 33a)에 명시된 방법에 따라서 120℃에서 4 시간 동안 가열하여 제조한다. 마무리 조작 후에 잔류물을 에틸아세테이트로 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 에테르:헥산으로 미분화한 후에 백색 고체인 표제 화합물(0.27 g)을 얻는다.
융점 76-78℃
MS (APCI) 350 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.45 (1H, s); 8.4 (1H, d); 7.65 (1H, d); 7.4-7.38 (3H, m); 7.25-7.15 (4H, m); 6.95 (2H, dd); 5.08 (1H, d); 3.95 (2H, d); 3.85-3.75 (4H, m); 2.85-2.63 (2H, m); 1.91-1.68 (2H, m).
실시예 74
(2R)-1-(3'-메탄술폰아미도비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
메탄술포닐 클로라이드(0.334 ml)를 에탄올(2 ml)중의 3-아미노보론산 1수화물(0.30 g)의 교반된 용액에 가한다. 20 분 후에, 탄산나트륨 수용액(2 M, 2.16 ml) 및 탄산나트륨(0.687 g)를 가하고 이어서 메탄술포닐 클로라이드(0.167 g)을 더 가한다. 10 분 후에, (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올(0.50 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(45 mg), 톨루엔(8 ml) 및 추가의 에탄올(2 ml)을 가한다. 혼합물을 4 시간 동안 질소하에서 환류시키면서 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 에테르(3x50 ml) 이어서 에틸아세테이트(6x50 ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(93:7)로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 포말인 표제 화합물(0.218 g)을 얻어서 디클로로메탄:메탄올:암모니아 포화 수용액(89:10:1)으로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 더 정제하여 포말을 얻는다.
MS (APCI) 411.1 (M-H)-
1H NMR (CDCl3)8.53 (1H, d); 8.47 (1H, dd); 7.57 (1H, dt);7.51 (2H, d); 7.44-7.36 (3H, m); 7.24 (1H, dd); 7.16 (1H, dt); 6.97 (2H, d); 6.67 (1H, s); 4.09-3.98 (2H, m); 3.91 (1H, dd); 3.05 (3H, s); 2.99-2.88 (1H, m); 2.85-2.75 (1H, m); 2.48 (1H, br); 2.02-1.80 (2H, m).
실시예 75
(2R)-4-(3-피리딜)-1-(4-(2-티아졸린-2-일)페녹시)-2-부탄올 디옥살산염
수소화 나트륨(광유에서 60 % 분산, 0.032 g)을 질소 환경에서 이소헥산(2 ml)으로 세척한다. 무수 디메틸포름아미드(2 ml) 중의 4-(2-티아졸린-2-일)페놀 용액(0.123 g, 엑스-메이브리지)을 적가한다. 30 분 동안 실온에서 교반시킨 후, 무수 디메틸포름아미드(1 ml) 중의 (2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라 톨루엔술포네이트 용액(0.25 g)을 가한다. 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반시키고, 이어서 물로 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴(5 ml) 및 가해진 히드로플루오르산(37 %, 2 ml) 중에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상 건조하고 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(19:1)로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일(0.136 g)을 얻고 에테르/에틸아세테이트(12 ml, 5/1)중에 재용해시키고 에테르(2 ml) 중의 옥살산 포화 용액으로 처리한다. 액체를 생성되는 납질 고체로부터 경사분리하고 이를 에틸아세테이트로 미분화하고 여과에 의하여 수집하여 분말 고체인 표제 화합물(0.135 g)을 얻는다.
융점 131-132℃
MS (APCI) 329.0 ((M-2 x 옥살산)+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.49 (1H, s); 8.43 (1H, d); 7.74-7.68 (3H, m); 7.37 (1H, dd); 7.01 (2H, d); 4.35 (2H, t); 3.94 (2H, dd); 3.81-3.76 (1H, m); 3.41 (2H, t); 2.87-2.64 (2H, m); 1.86-1.66 (2H, m).
실시예 76
(±)-1-(2,6-디메틸비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 2,6-디메틸비페닐-4-올
4-브로모-3.5-디메틸페놀(3.0 g), 벤젠보론산(2.0 g), 톨루엔(30 ml), 에탄올(8 ml), 탄산나트륨 수용액(2 M, 14 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.51 g)으로부터 실시예 33a)에서 명시된 방법에 따라서 6 시간 동안 환류하면서 가열하여 제조한다. 마무리 조작 후에 얻어지는 잔류물을 디클로로메탄으로 실리카상 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체인 부제 화합물(2.63 g)을 얻는다.
융점 122-124℃
MS (EI) 198 (M)+
1H NMR (DMSO-d6) 7.48-7.28 (3H, m); 7.12 (2H, dt); 6.59 (2H, s); 4.61 (1H, s); 1.98 (6H, s).
b) (±)-1-(2,6-디메틸비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
(±)-α-(클로로-메틸)-3-피리딘프로판올(0.70 g), 2,6-디메틸비페닐-4-올(0.79 g), 에탄올(15 ml) 및 수산화나트륨 수용액(1.9 M, 2.5 ml)으로부터 실시예 24b)에서 명시된 방법에 따라서 제조한다. 마무리 조작 후에 잔류물을 에틸아세테이트로 실리카상 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체인 표제 화합물(0.72 g)을 얻는다.
융점 102-104℃
MS (APCI) 348.3 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.47 (1H, d); 8.41 (1H, dd); 7.66 (1H, dt); 7.43 (2H, t); 7.38-7.30 (2H, m); 7.10 (2H, d); 6.69 (2H, s); 5.50 (1H, d); 3.93-3.85 (2H, m); 3.85-3.73 (1H, m); 2.88-2.63 (2H, m); 1.92 (6H, s); 1.98-1.85 (2H, m).
실시예 77
(±)-1-(4-비페닐)-5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올
디에틸아민(40 ml)중의 4-브로모비페닐(2.33 g), (±)-5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올(2.1 g, 실시예 55 d), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.7 g) 및 요오드화 구리(I)(0.096 g)를 질소 하에서 실온에서 4 시간 동안 함께 교반시킨다. 반응물을 물에 붓고 에틸아세테이트(3x100 ml)로 추출한다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(97:3)로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 표제 화합물(0.62 g)을 얻는다.
융점 110-111℃
MS (APCI) 314 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.53 (1H, d); 8.46 (1H, dd); 7.60-7.50 (5H, m); 7.50-7.40 (4H, m); 7.40-7.3 (1H, m); 7.30-7.20 (1H, m); 4.63 (1H, t); 2.90 (2H, t); 2.70 (1H, bs); 2.2-2.1 (2H, m).
실시예 78
(2S)-1-(3'-클로로비페닐-4-일티오)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
(2R)-1-(3'-클로로비페닐-4-일티오)-4-(3-피리딜)-2-부탄올에 사용된 방법(실시예 57)에 따라서 제조한다. 수산화 칼륨 수용액(4 M, 2 ml)을 에탄올(10 ml)중의 3'-클로로-비페닐-4-일 N,N-디메틸-S-티오카르바메이트(0.564 g)에 가한다. 용액을 16 시간 동안 질소하에서 100℃에서 가열한다. 이어서 에탄올(10 ml) 중의 (2R)-2-(tert-부틸디메틸-실록시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트(0.767 g) 용액을 가하고 가열을 5 시간 동안 계속한다. 마무리 조작 후에 얻어진 무색의 오일을 테트라히드로푸란(20 ml) 중에 용해시킨다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.61 g)를 가하고 생성되는 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 붓고 이어서 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻는다. 과잉의 포화 에테르 수산으로 처리하여 수산염으로 전환시켜서 백색 고체인 표제 화합물(0.135 g)을 얻는다.
융점 120-121℃
MS (APCI) 370/372 ((M - 옥살산)H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.45 (1H, s); 8.42 (1H, s); 7.70-7.65 (1H, m); 7.65-7.60 (4H, m); 7.48 (1H, t); 7.43-7.35 (3H, m); 7.35-7.30 (1H, m); 3.65-3.60 (1H, m) 3.05 (2H, d); 2.75-2.60 (2H, m) 1.90-1.85 (1H, m); 1.75-1.70 (1H, m).
실시예 79
N-메틸 6-((2R)-2-히드록시-4-(3-피리딜)-1-부톡시)나프탈렌-2-일옥시아세트아미드
a) 6-히드록시나프탈렌-2-일옥시아세트산 메틸 에스테르
아세톤(30 ml)중의 2,6-디히드록시-나프탈렌(3.00 g), 메틸 브로모아세테이트(2.66 ml) 및 탄산칼륨(2.59 g)으로부터 실시예 20a)에서 명시된 방법에 따라서 18 시간 동안 환류시키면서 가열하여 제조한다. 조생성물을 디클로로메탄:에테르(19:1)로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 부제 화합물(1.32 g)을 얻는다.
융점 132-133℃
MS (APCI) 232 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.62 (1H, d); 7.59 (1H, d); 7.19 (1H, dd); 7.10-7.03 (3H, m); 5.01 (1H, s); 4.73 (2H, s); 3.83 (3H, s).
b) 6-((2R)-2-히드록시-4-(3-피리딜)-1-부톡시)나프탈렌-2-일옥시아세트산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드(15 ml) 중의 (2R)-2-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라 -톨루엔술포네이트(1.00 g), 6-히드록시-2-나프틸옥시아세트산 메틸 에스테르, 수소화 나트륨(광유중 60 % 분산, 0.11 g)으로부터 실시예 26e)에서 명시된 방법에 따라서 1 시간 동안 75℃에서 가열하여 제조한다. 부가물을 테트라히드로푸란(10 ml)중에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오르화 수화물(1.5 g)를 가한다. 4 시간 후에, 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 헥산:아세톤(3:2 이어서 1:1)으로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 고체인 부제 화합물(0.22 g)을 얻는다.
MS (APCI) 382.3 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.53 (1H, s); 8.47 (1H, d); 7.66 (1H, d); 7.63 (1H, d); 7.58 (1H, d); 7.58 (1H, d); 7.25-7.19 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.07 (2H, dd); 4.73 (2H, s); 4.10-4.05 (2H, m); 3.96 (1H, dd); 3.83 (3H, s); 3.0-2.75 (2H, m); 1.99-1.88 (2H, m).
c) N-메틸 6-((2R)-2-히드록시-4-(3-피리딜)-1-부톡시)나프탈렌-2-일옥시아세트아미드
메탄올(10 ml) 중의 6-((2R)-2-히드록시-4-(3-피리딜)-1-부톡시)나프탈렌-2-일옥시아세트산 메틸 에스테르(0.215 g) 용액을 메틸아민 가스로 포화시킨다. 16 시간 후에 결정체 생성물을 여과에 의해서 수집하고 진공하에서 건조하여 고체인 표제 화합물(0.10 g)을 얻는다.
융점 164-165℃
MS (APCI) 381 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.47 (1H, s); 8.40 (1H, d); 8.08 (1H, br); 7.74 (1H, d); 7.70 (1H, d); 7.67 (1H, d); 7.31 (1H, dd); 7.28-7.06 (2H, m); 7.22 (1H, dd); 7.14 (1H, dd); 5.08 (1H, d); 4.53 (2H, s); 3.97 (2H, d); 3.88-3.78 (1H, m); 2.90-2.63 (2H, m); 2.67 (3H, d); 1.97-1.82 (1H, m); 1.81-1.70 (1H, m).
실시예 80
(2R)-1-(3'-카르복시비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
에탄올(8 ml) 및 물(2 ml) 중의 (2R)-1-(3'-시아노비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올(0.60 g) 및 수소화 나트륨(0.696 g)을 10 시간 동안 환류하면서 가열한다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물중에 용해시키고 중화한다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조하여 백색 고체인 표제 화합물(0.616 g)을 얻는다.
융점 165-168℃
MS (APCI) 364 (M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.46 (1H, d); 8.40 (1H, dt); 8.12 (1H, t); 7.88-7.80 (2H, m); 7.68-7.63 (3H, m); 7.54 (1H, t); 7.49-7.29 (1H, m); 7.04 (2H, d); 5.1 (1H, br); 3.94 (2H, d); 3.82-3.78 (1H, m); 3.33 (1H, br); 2.82-2.68 (2H, m); 1.88-1.73 (2H, m).
실시예 81
(±)-1-(3-피리딜)-5-(4-비페닐)-3-펜탄올
(±)-1-(4-비페닐)-에티닐-3-피리딘프로판올(0.20 g, 실시예 77)을 에탄올(20 ml) 중에 용해시키고 이에 에탄올(1 ml)중의 목탄(20 mg)상의 10 % 팔라듐 현탁액을 가한다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 1.5 기압에서 수소화한다. 생성물을 규조토를 통하여 여과하고, 여과액을 농축하고 잔류물을 헥산:에테르(1:1)로 미분화하여 백색 고체인 표제 화합물(0.192 g)을 얻는다.
융점 108-109℃
MS (APCI) 318 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50 (1H, d); 8.45 (1H, dd); 7.60-7.50 (5H, m); 7.45-7.35 (2H, m); 7.30-7.25 (2H, m); 7.25-7.15 (2H, m); 3.75-3.65 (1H, m); 2.90-2.65 (4H, m); 1.90-1.75 (4H, m); 1.5 (1H, d).
실시예 82
(2R)-1-(3'-메톡시카르보닐)비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
농축 황산(2.5 ml)을 메탄올(50 ml) 중의 (2R)-1-(3'-카르복시-비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올(0.5 g)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 10 시간 동안 환류하면서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 탄산수소나트륨 수용액을 가함으로써 염기로 만든다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘상건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(19:1)로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻고 이를 에테르 중의 옥살산(과잉)으로 처리하여 수산염으로 전환시켜서 고체인 표제 화합물(0.482 g)을 얻는다.
융점 102-103℃
MS (APCI) 378 ((M - 옥살산) +H)+
1H NMR (DMSO-d6) 8.49 (1H, d); 8.42 (1H, dd); 8.13 (1H, s); 7.90 (2H, d); 7.71 (1H, d); 7.65-7.55 (3H, m); 7.35 (1H, q); 7.05 (2H, d); 3.95(2H, d); 3.90 (3H, s); 3.85-3.75 (1H, m); 2.90-2.65 (2H, m); 1.95-1.65 (2H, m).
실시예 83
(2R)-4-(3-피리딜)-1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일옥시)-2-부탄올
a) 2-히드록시-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)나프탈렌
수산화칼륨(1.6 g)을 질소하에서 물(90 ml) 중의 2,6-디히드록시-나프탈렌(3.00 g)의 교반된 현탁액에 가한다. 30 분 후에, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판(3.64 g)을 가한다. 추가의 5 분 후에, 3-요오도-1,1,1-트리플루오로-프로판(1.00 g)을 가한다. 혼합물을 16 시간 동안 60℃에서 교반시키고 이어서 20℃로 냉각시키고, 염산(2 M)을 가함으로써 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 부제 화합물(0.333 g)을 얻는다.
융점 120-121℃
MS (APCI) 255.3 (M-H)+
1H NMR (CDCl3) 7.64 (1H, d); 7.60 (1H, d); 7.14-7.05 (4H, m); 4.84 (1H, s); 4.29 (2H, t); 2.76-2.60 (2H, d).
b) (2R)-4-(3-피리딜)-1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일옥시)-2-부탄올
디메틸포름아미드(3 ml)중의 2-히드록시-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)나프탈렌(0.212 g), (2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트(0.30 g) 및 수소화 나트륨(60 %, 33 mg)으로부터 실시예 26e)에서 명시된 방법에 따라서 2 시간 동안 60℃에서 가열하여 제조한다. 부가물을 테트라히드로푸란(10 ml)중에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오르화 수화물(0.30 g)을 가한다. 2 시간 후에, 혼합물을 물로 희석시키고 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 헥산:아세톤(3:2)으로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.18 g)을 얻어서 에틸아세테이트:헥산으로 재결정시킨다.
융점 120-121℃
MS (APCI) 406.2 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.54 (1H, s); 8.47 (1H, d); 7.67-7.62 (2H, m); 7.58 (1H, d); 7.23 (1H, dd); 7.16-7.10 (4H, m); 4.29 (2H, t); 4.17-4.06 (2H, m); 3.97 (1H, dd); 3.00-2.60 (4H, m); 2.48 (1H, br); 2.03-1.85 (2H, m).
실시예 84
(2R)-1-(4-(2-(페닐)에티닐)페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
요오드화 구리(I)(0.03 g)를 트리에틸아민(10 ml)중의 (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(피리딜)-2-부탄올(1.05 g, 실시예 40a), 페닐아세틸렌(0.33 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.23 g)에 가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 질소하에서 교반시키면서 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 물(150 ml)에 붓는다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘상 건조한다. 용액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(19:1)로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(0.040 g)을 얻는다.
융점 67-68℃
MS(APCI)344(M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.46(1H, d); 8.40(1H, dd); 7.65 (1H, d); 7.58-7.35(7H, m); 7.32-7.28(1H, m); 6.98(2H, d); 5.07(1H, d); 3.93(2H, d); 3.81-3.72(1H, m); 2.84-2.63(2H, m); 1.90-1.70(2H, m).
실시예 85
(±)-(1E)-1-(4-비페닐)-5-(3-피리딜)펜트-1-엔-3-올
나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 용액(톨루엔중 65 %, 0.822 ml)을 건조 테트라히드로푸란(5 ml)에 가하고 질소하에서 0℃로 냉각시킨다. 이어서 테트라히드로푸란(5 ml)중의 (±)-1-(4-비페닐)-5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올 용액(0.27 g)을 가한다. 추가가 완결되면 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 염산 용액(2 M, 5 ml)을 이어서 교반시키면서 가하고 이어서 탄산수소나트륨 수용액을 가함으로써 혼합물을 염기성으로 만든다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(0.113 g)을 얻는다.
융점 126-127℃
MS(APCI)316(M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.55(1H, d); 8.45(1H, dd); 7.65-7.55(5H, m); 7.45(4H, t); 7.40-7.35(1H, m); 7.25-7.20(1H, m); 6.65(1H, d, J=19Hz); 6.30(1H, dd, J=19Hz); 4.40-4.30(1H, m); 2.85-2.75(2H, m); 2.05-1.90(2H, m); 1.95(1H, d).
실시예 86
(3S)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올 옥살산염
a) (2R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
고체 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.39 g)를 디클로로메탄(30 ml) 중의 (2R)-4-(3-피리딜)부탄-1,2-디올(1.40 g, 실시예 34c), 트리에틸아민(1.5 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.041 g)의 교반된 용액에 가한다. 생성되는 용액을 20 분 동안 실온에서 교반시키고 이어서 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일인 부제 화합물(1.97 g)을 얻는다.
MS(APCI)382.6(M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.48(1H, s); 8.43(1H, d); 7.53(1H, dt); 7.20(1H, dd); 3.66-3.62(2H, m); 3.46-3.43(1H, t), 2.87-2.82(1H, m); 2.73-2.68(1H, m); 2.49(1H, d); 1.76-1.69(2H, m); 0.9(9H, s); 0.07(6H, s).
b) (2R)-2-(벤조일옥시)-4-(3-피리딜)-1-부탄올
고체 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.01 g)를 디클로로메탄(50 ml) 중의 (2R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올(1.97 g), 벤조산(1.28 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.85 g)의 교반된 용액에 가하고 생성되는 용액을 20 분 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서 용액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴(30 ml)중에 용해시킨다. 불화수소산 수용액(40 %, 3 ml)을 가하고 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(200 ml)에 붓기 전에 30 분 동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 배합된 추출물을 무수 황산마그네슘상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 부제 화합물(1.8 g)을 얻는다.
MS(APCI)272.3(M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.46(1H, s); 8.44(2H, d); 8.05(2H, d); 7.6(1H, t); 7.53-7.45(3H, m); 7.21-7.18(1H, m); 5.22-5.18(1H, m); 3.86-3.83(2H, m); 2.79-2.73(2H, m); 2.16-2.05(3H, m);
c) (3R, 1E/Z)-1-(4-브로모페닐)-5-(3-피리딜)펜트-1-엔-3-일 벤조에이트
옥살릴 클로라이드(0.18 ml)를 -65℃에서 디클로로메탄(10 ml) 중의 디메틸술폭시드(0.21 ml) 용액에 가하고 생성되는 혼합물을 15 분 동안 교반시킨다. 이어서 디클로로메탄(2 ml)중의 (2R)-2-(벤조일옥시)-4-(3-피리딜)-1-부탄올 용액을 가하고 생성되는 혼합물을 30 분 동안 교반시킨다. 트리에틸아민(1.4 ml)을 가하고 반응을 1 시간에 걸쳐서 서서히 0℃로 가온시킨다. 반응을 에테르(30 ml)로 희석시키고 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축한다. 잔류물을 테트라히드로푸란(2 ml)중에 용해시키고 이어서 -65℃에서 테트라히드로푸란(10 ml)중의 (4-브로모페닐)트리페닐포스포란[4-브로모-벤질트리페닐포스포늄 브로마이드(1.02 g), 디이소프로필아민(0.31 ml) 및 n-부틸-리튬(헥산중의 2.5 M, 0.8 ml)로부터 발생됨] 현탁액에 가한다. 반응을 4 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온한다. 이어서 혼합물을 물(100 ml)로 붓고 에테르(3x30 ml)로 추출하고, 배합된 추출물을 무수 황산마그네슘상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르:이소헥산(1:1) 이어서 에테르로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 이성체의 혼합물인 황색 오일의 부제 화합물(0.41 g)을 얻는다.
MS(APCI)422, 424(M + H)+
1H NMR(CDCl3, 주요 Z 이성질체) 8.45(1H, s); 8.43(1H, d); 8.04(2H, d); 7.56-7.54(1H, m); 7.48-7.39(5H, m); 7.18-7.14(3H, m); 6.56(1H, d); 5.98-5.89(1H, m); 5.77(1H, dd); 2.70(2H, t); 2.27-2.2(1H, m); 2.06-1.96(1H, m).
d) (3S)-1-(4-브로모페닐)-5-(3-피리딜)펜탄올
에탄올(20 ml) 및 아세트산(2 ml) 중의 (3R, 1E/Z)-1-(4-브로모페닐)-5-(3-피리딜)펜트-1-엔-3-일 벤조에이트(0.78 g) 및 탄소상의 팔라듐(5 %, 0.05 g)의 현탁액을 24 시간 동안 5 기압에서 수소화한다. 이어서 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올(16 ml) 중에 용해시키고 물(4 ml) 및 수산화 나트륨 고체(0.4 g)를 가한다. 혼합물을 3 시간 동안 교반시키고 이어서 감압하에서 농축시킨다. 물을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 배합된 추출물을 무수 황산마그네슘상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일인 부제 화합물(0.21 g)을 얻는다.
MS(APCI)320, 322(M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.46(1H, s); 8.44(1H, d); 7.48(1H, dt); 7.4(2H, d); 7.22-7.19(1H, m); 7.05(2H, d); 3.66-3.6(1H, m); 2.80-2.65(4H, m); 1.81-1.75(4H, m); 1.49(1H, bs).
e) (3S)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올 옥살산염
톨루엔(5 ml), 물(1 ml), (3S)-1-(4-브로모페닐)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올(0.09 g), 탄산나트륨(0.172 g), 3-클로로벤젠보론산(0.05 g), 에탄올(1 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(9 mg)으로부터 실시예 33a)에 명시된 방법에 따라서 45 분 동안 100℃에서 가열하여 제조한다. 마무리 조작 후에 잔류물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻어서 에테르 중의 옥살산(과잉)으로 처리하여 수산염으로 전환시켜서 고체인 표제 화합물(0.057 g)을 얻는다.
융점 103-104℃
MS(APCI)352/354 ((M-옥살산) + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.45(1H, s); 8.40(1H, d); 7.70-7.54(5H, m); 7.50(1H, t); 7.41(1H, dt); 7.38-7.34(1H, m); 7.30(2H, d); 3.45-2.85(1H, m); 2.83-2.62(2H, m); 2.64-2.58(2H, m); 1.75-1.57(4H, m).
실시예 87
(±)-1-(4-(페닐메톡시)페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
에탄올(20 ml)중의 4-(벤질옥시)페놀(1.00 g), (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올(0.50 g) 및 수산화 나트륨(0.23 g)으로부터 실시예 24b)에서 명시된 방법에 따라서 45 분 동안 환류하면서 가열하여 제조한다. 마무리 조작 후에 잔류물을 디클로로메탄:에탄올(19:1)로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 이어서 에틸아세테이트로 용출하는 실리카의 새로운 칼럼을 사용하여 고체인 표제 화합물(0.58 g)을 얻는다. 에틸아세테이트:헥산으로부터 재결정화시켜 무색의 결정을 얻는다.
융점 79-82℃
MS(APCI)350.1 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.44(1H, d); 8.39(1H, dd); 7.64(1H, dt); 7.45-7.27(6H, m); 6.95-6.82(4H, m); 5.03(2H, s); 4.99(1H, d); 3.85-2.67(3H, m); 2.85-2.60(2H, m); 2.90-2.75(1H, m); 2.75-2.60(1H, m).
실시예 88
(±)-1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
에탄올(45 ml) 및 물(5 ml) 중의 3,4-디메톡시-페놀(0.77 g), (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올(1.0 g) 및 수산화 나트륨(0.2 g)으로부터 실시예 24b)에 명시된 방법에 따라서 1 시간 동안 환류하면서 가열하여 제조한다. 마무리 조작 후에, 잔류물을 헥산:아세톤(2:1)으로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(0.10 g)을 얻는다.
MS(APCI)304 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.44(1H, d); 8.39(1H, dd); 7.64(1H, dt); 7.32-7.27(1H, m); 6.81(1H, d); 6.54(1H, d); 6.40(1H, dd); 4.98(1H, d); 3.82-3.68(9H, m); 2.85-2.60(2H, m); 1.90-1.62(2H, m).
실시예 89
(±)-1-(3-아세틸비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) (±)-1-(2-아세틸-4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
2-히드록시-5-브로모-아세토페논(1.1 g), 에탄올(25 ml), 수산화 나트륨(0.2 g), 물(5 ml) 및 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올(0.48 g; 실시예 24a)로부터 실시예 24b)에 명시된 방법에 따라서 제조하여 황색 오일을 얻는다. 이를 디클로로메탄:에탄올(95:5)로 용출하는 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담색 오일인 부제 화합물(0.13 g)을 얻는다.
MS(APCI)366 (M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.47(1H, d); 8.43(1H, dd); 7.78(1H, d); 7.57-7.51(2H, m); 7.51-7.23(1H, m); 6.84(1H, d); 4.10-3.94(4H, m); 2.95-2.75(2H, m); 2.57(3H, s); 1.95-1.80(2H, m).
b) (±)-1-(3-아세틸비페닐)-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 33 a)에 기재된 방법에 따라, 톨루엔 7.5 ㎖, (±)-1-(2-아세틸-4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜0-2-부탄올 0.134 g, 벤젠붕산 0.07 g, 수성 탄산나트륨 (2M) 1 ㎖, 에탄올 2.5 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.02 g으로부터 환류 하에 3시간 동안 가열하면서 제조하였다. 잔류물을 처리한 후, 실리카 상에서 에탄올:디클로로메탄 (95:5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.070 g을 오일로 얻었다.
MS(APCI)362 (M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.50(1H, d); 8.45(1H, dd); 7.91(1H, d); 7.66(1H, dd); 7.58-7.50(3H, m); 7.50-7.40(2H, m); 7.40-7.25(1H, m); 7.25-7.20(1H, m); 7.02(1H, d); 4.20-3.95(3H, m); 3.55(1H, bs); 3.0-2.7(2H, m); 2.64(3H, s); 2.0-1.8(2H, m).
<실시예 90>
(2R)-1-(2'-플루오로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라, 톨루엔 5 ㎖, (2R)-1-(4-브로모페녹시)-5-(3-피리딜)-2-부탄올 0.250 g, 수성 탄산나트륨 (2 M) 1㎖, 2-플루오로벤젠붕소산 (Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 3020) 0.216 g, 에탄올 1 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.060 g으로부터 100 ℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 처리 후, 잔류물을 헥산:아세톤 (3:2)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.100 g을 얻었다.
MS(APCI)338 (M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.53(1H, d); 8.47(1H, dd); 7.60-7.55(1H, m); 7.49(2H, t), 7.41(1H, dt); 7.30-7.25(1H, m); 7.30-7.10(3H, m); 6.98(2H, dd); 4.10-4.00(2H, m); 3.90(1H, dd); 3.00-2.90(1H, m); 2.85-2.75(1H, m); 2.41(1H, d); 2.10-1.80(2H, m).
<실시예 91>
(2R)-1-(2',4',6'-트리메틸비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라, 톨루엔 5 ㎖, (2R)-1-(4-브로모페녹시)-5-(3-피리딜)-2-부탄올 0.25 g, 수성 탄산나트륨 (2 M) 1㎖, 2,4,6-벤젠붕소산 0.267 g, 에탄올 1 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.060 g으로부터 100 ℃에서 8시간 동안 가열하여 제조하였다. 처리 후, 잔류물을 헥산:아세톤 (3:2)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.150 g을 얻었다.
MS(APCI)362 (M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.53(1H, d); 8.47(1H, dd); 7.60-7.55(1H, m); 7.25-7.20(1H, m); 7.05(2H, d); 6.96(2H, d); 6.93(2H, s); 4.10-4.00(2H, m); 3.95(1H, dd); 3.00-2.90(1H, m); 2.85-2.75(1H, m); 2.45(1H, d); 2.32(3H, s); 2.00(6H, s); 1.95-1.85(2H, m).
<실시예 92>
(±)-1-(비페닐-2-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 24b)에 기재된 방법에 따라, (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 (실시예 24a) 1.0 g, 2-페닐페놀 0.92 g, 에탄올 45 ㎖ 및 수성 수산화나트륨 (1.0 M) 5 ㎖로부터 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하여 제조하였다. 처리 후, 잔류물을 잔류물을 헥산:아세톤 (2:1)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.60 g을 얻었다.
MS(APCI)320 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.38(2H, dd); 7.53-7.50(3H, m); 7.40-7.26(6H, m); 7.10(1H, d); 7.00(1H, t); 4.94(1H, d); 3.99-3.94(1H, m); 3.89-3.86(1H, m); 3.72-3.62(1H, m); 2.75-2.60(2H, m); 2.85-2.55(2H, m).
<실시예 93>
(2R)-1-(3'-(벤질옥시)비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 3-(벤질옥시)브로모벤젠
탄산칼륨 1.4 g을 아세톤 20 ㎖ 중 3-브로모페놀 2 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 질소하에 실온에서 교반하였다. 벤질 브로마이드를 가하고, 교반을 실온에서 18 시간 동안, 이어서 환류 온도에서 1 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정형 고체로서 하위 표제 화합물 2.6 g을 얻었다.
융점 61 내지 63 ℃
GCMS(ESI) 263/264(M)+
1H NMR(DMSO-d6) 7.46-7.32(5H, m); 7.28-7.23(2H, m); 7.13(1H, dt); 7.03(1H, dq); 5.13(2H, s).
b) 3-(벤질옥시)벤젠붕소산
실시예 51b)에 기재된 방법에 따라, 테트라히드로푸란 (2 × 10 ㎖) 중에서 3-(벤질옥시)-브로모벤젠 (실시예 93a) 2.16 g, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) 3.6 ㎖ 및 트리이소프로필 보레이트 3.4 g으로부터 제조하였다. 처리 후, 잔류물을 아세테이트:헥산:아세트산 (20:79.5:0.5)로 용출시킨 후 메탄올로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 하위 표제 화합물 1.04 g을 얻었다. 이것을 분석 없이 사용하였다.
c) (2R)-1-(3'-(벤질옥시)비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라, (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 (실시예 40a) 0.97 g, 3-(벤질옥시)-벤젠붕소산 (실시예 93b) 1.0 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.09 g, 톨루엔 7.5 ㎖, 에탄올 2 ㎖ 및 수성 탄산나트륨 (2 M) 3.5 ㎖로부터 120 ℃에서 2시간 30 분동안 가열하여 제조하였다. 처리 후, 잔류물을 메탄올:디클로로메탄 (5:95)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.07 g을 얻었다.
융점 83 내지 84 ℃
MS(APCI)426 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.46(1H, d); 8.40(1H, dd); 7.65(1H, dt); 7.59(2H, dd); 7.49-7.47(2H, m); 7.40(2H, dd); 7.35-7.30(3H, m); 7.22(1H, t); 7.18(1H, d); 7.01(2H, d); 6.95(1H, dd); 5.18(2H, s); 5.07(1H, d); 3.93(2H, d); 3.83-3.72(1H, m); 2.85-2.62(2H, m); 1.85-1.68(2H, m).
<실시예 94>
(3R)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올 옥살산염
실시예 27에 기재된 방법에 따라, (3S)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올 (실시예 86) 0.137 g, 벤조산 0.061 g, 트리페닐포스핀 0.131 g 및 디에틸 아조디카르복실레이트 0.061 ㎖로부터 제조하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물은 메탄올 8 ㎖ 및 물 2 ㎖ 중에 재용해시켰다. 고체 수산화나트륨 0.2 g을 가하고, 이 반응물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 중으로 붓기 전에 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 오일을 얻고, 에테르 (과량) 중 옥살산으로 처리하여 옥살레이트로 전환시켜 고체로서 표제 화합물 0.033 g을 얻었다.
융점 104 내지 105 ℃
MS(APCI)352/354 (M - 옥살산) + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.45(1H, s); 8.40(1H, d); 7.70-54(5H, m); 7.50(1H, t); 7.41(1H, dt); 7.38-7.34(1H, m); 7.30(2H, d); 3.45-2.85(1H, m); 2.83-2.62(2H, m); 2.64-2.58(2H, m); 1.75-1.57(4H, m).
<실시예 95>
(±)-1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
a) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페놀
고체 메타-클로로퍼옥시벤조산 (50 내지 55 중량%) 4.1 g을 디클로로메탄 25 ㎖ 중 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 2.09 g의 냉각 (빙조) 용액에 일부씩 가하였다. 이 반응물을 실온에서 질소하에 4 시간 동안 교반하였다. 수성 티오황산나트륨 (10 %) 25 ㎖을 가하고, 이 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 25 ㎖을 조심스럽게 가하여 용액을 염기성 (pH = 9)으로 만들었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃):에틸아세테이트 (4:1)로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 하위 표제 화합물 1.70 g을 얻었다.
MS(EI) 208 (M)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.49(1H, s); 6.96(1H, d); 6.83(1H, d); 6.71(1H, dd); 4.79-4.74(1H, m); 3.74(3H, s); 1.91-1.73(2H, m); 1.73-1.56(6H, m).
b) (±)-1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
실시예 24b)에 기재된 방법에 따라, 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페놀 0.835 g, 에탄올 10 ㎖, 수성 수산화나트륨 (2M) 2.5 ㎖ 및 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 (실시예 24a) 0.760 g으로부터 제조하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었따. 이것을 디클로로메탄:에탄올로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 등록상표 다이나맥스 (Dynamax) 실리카 칼럼 상에서 디클로로메탄:에탄올 (19:1)로써 정제 정상 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 정제된 물질을 디에틸 에테르 중 과량의 옥살산으로 처리하여 옥살산염으로 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.197 g을 얻었다.
융점 68 내지 71 ℃
MS(APCI) 358 (M - 옥살산) + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.47(1H, bs); 8.41(1H, d); 7.69(1H, dt); 7.34(1H, dd); 6.82(1H, d); 6.49(1H, d); 6.40(1H, dd); 4.77-4.73(1H, m); 3.80-3.71(3H, m); 3.66(3H, s); 2.80-2.65(2H, m); 1.89-1.56(10H, m).
<실시예 96>
(2R)-1-(3-클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
고체 3-클로로비페닐-4-올 (예를 들면, SALOR)을 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 0.045 g에 가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 2 ㎖ 중 (2S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트 (실시예 26d) 0.435 g을 가하고, 반응물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각한 후, 물 중으로 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 감압하에 농축한 다음, 테트라히드로푸란 25 ㎖ 중에 재용해시켰다. 고체 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.30 g을 가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 잔류물을 디클로로메탄, 이어서 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 검 0.13 g을 얻었다. 정제된 물질을 디에틸 에테르 중 과량의 옥살산으로 처리하여 옥살산염으로 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.060 g을 얻었다.
MS(APCI) 354 (M - 옥살산) + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.49(1H, s); 8.42(1H, d); 7.75-7.55(5H, m); 7.50-7.40(2H, m); 7.38-7.30(2H, m); 7.23(1H, d); 4.10-3.98(2H, m); 3.85-2.78(1H, m); 2.90-2.65(2H, m); 2.0-1.7(2H, m).
<실시예 97>
(±)-1-(비페닐-4-일옥시)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올
a) (±)-6-(3-피리딜)헥스-1-엔-4-올
알릴 마그네슘 브로마이드의 용액 (에테르 중 1 M) 17.75 ㎖을 질소하에 0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드 2.00 g의 교반 용액에 가하였다. 30 분 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:아세톤 (3:1)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 오일로서 하위 표제 화합물 1.385 g을 얻었다.
MS(APCI) 178.3 (M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.48(1H, d); 8.44(1H, dd); 7.53(1H, d); 7.21(1H, dd); 5.90-5.74(1H, m); 5.18-5.13(2H, m); 3.72-3.63(1H, m); 2.89-2.63(2H, m); 2.39-2.29(1H, m); 2.25-2.14(1H, m); 1.82-1.74(2H, m).
b) (±)-5-(3-피리딜)-1,3-펜탄디올
공기 중 오존 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 메탄올 70 ㎖ 중 (±)-6-(3-피리딜)-헥스-1-엔-4-올 1.38 g의 용액중으로 통과시켰다. 이 용액을 질소로 1 시간 동안 플러싱시킨 다음, 붕수소나트륨 2 g을 부분씩 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올:디클로로메탄 (1:19)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 필요한 분획을 감압하에 농축하였다. 에틸아세테이트 25 ㎖ 및 타르타르산칼륨 수용액 (1 M) 25 ㎖을 잔류물에 가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 신속하게 교반하였다. 상들을 분리하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다 (10 × 25 ㎖). 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 오일로서 하위 표제 화합물 1.20 g을 얻었다.
MS(APCI) 182.2 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.42(1H, d); 8.38(1H, dd); 7.61(1H, d); 7.29(1H, dd); 4.47(1H, d); 4.32(1H, t); 3.60-3.43(3H, m); 2.78-2.56(2H, m); 1.70-1.45(4H, m).
c) (±)-3-히드록시-5-(3-피리딜)-1-펜틸 파라-톨루엔술포네이트
고체 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 1.26 g을 -30 ℃에서 질소하에 무수 디클로로메탄 20 ㎖ 중 (±)-5-(3-피리딜)-1,3-펜탄디올 1.20 g 및 트리에틸아민 1.11 ㎖의 용액에 가하였다. 이 용액을 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온하고, 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 메탄올 1 ㎖를 가하고, 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산:아세톤 (3:2)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 하위 표제 화합물 1.05 g을 얻었다.
MS(APCI) 336.1 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.40-8.37(2H, m); 7.77(2H, d); 7.58(1H, d); 7.48(2H, d); 7.29(1H, dd); 4.72(1H, d); 4.15-4.07(2H, m); 3.50-3.40(1H, m); 3.71-3.62(1H, m); 2.58-2.50(1H, m); 2.42(3H, s); 1.78-1.69(1H, m); 1.63-1.53(3H, m).
d) (±)-1-(비페닐-4-일옥시)-5-(3-피리딜)-3-펜탄올
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액)을 질소하에 헥산 1 ㎖로 세척하였다. 무수 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중 4-히드록시비페닐 0.190 g의 용액을 가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 무수 디메틸포름아미드 2 ㎖ 중 (±)-3-히드록시-5-(3-피리딜)-1-펜틸 파라-톨루엔술포네이트 0.250 g의 용액을 가하고, 이 혼합물을 물 30 ㎖에 가하기 전에 60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 염화나트륨 포화 수용액 30 ㎖을 가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다 (2 × 50 ㎖). 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤:헥산 (2:3)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.210 g을 얻고, 에틸아세테이트:헥산으로부터 재결정하였다.
융점 85.5 내지 87.5 ℃
MS(APCI) 334.2 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.46(1H, s); 8.39(1H, d); 7.65-7.58(5H, m); 7.43(2H, t); 7.32-7.29(2H, m); 7.01(2H, d); 4.75(1H, d); 4.17-4.08(2H, m); 3.72-3.63(1H, m); 2.80-2.72(1H, m); 2.80-2.61(1H, m); 1.97-1.86(1H, m); 1.81-1.62(3H, m).
실시예 98
(2R)-1-(3'-(메틸아미노술포닐)비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
a) (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)부탄
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 0.138 g을 질소하에 헥산 2 ㎖으로 세척하였다. 무수 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가한 다음, 무수 디메틸포름아미드 7 ㎖ 중 4-브로모페놀 0.596 g의 용액을 가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 무수 디메틸포름아미드 2 ㎖ 중 (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술로네이트 (실시예 34d) 1.00 g을 가한 다음, 이 혼합물을 물 50 ㎖에 가하기 전에 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염화나트륨 포화 수용액 50 ㎖을 가하고, 이 혼합물을 에테르로 추출하였다 (2 × 100 ㎖). 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트:헥산 (1:2)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 하위 표제 화합물 0.987 g을 얻었다.
MS(APCI) 436.2/438.2 (M + H)+
1H NMR(CDCl3) 8.47(1H, s); 8.45(1H, dd); 7.51(1H, dt); 7.37(2H, d); 7.20(1H, dd); 6.76(2H, d); 4.15-4.04(1H, m); 3.90-3.79(2H, m); 2.84-2.62(2H, m); 2.00-1.79(2H, m); 0.92(9H, s); 0.13(3H, s); 0.09(3H, s).
b) 메틸 3-브로모벤젠술폰아미드
3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 0.33 g을 메탄올 50 ㎖ 중 메틸아민의 포화 용액에 가하였다. 10 분 후, 이 용액을 감압하에 농축하였다. 물 20 ㎖을 잔류물에 가하고, 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 하위 표제 화합물 0.32 g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) 7.95-7.84(2H, m); 7.79(1H, m); 7.65(1H, br); 2.43(3H, s).
c) (2R)-1-(3'-메틸아미노술포닐)비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M) 0.50 ㎖을 -78 ℃에서 질소하에 무수 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중 (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(3-피리딜)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)부탄 (실시예 98a) 0.50 g의 교반 용액에 가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 질소하에 무수 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중 트리이소프로필 보레이트 0.53 ㎖의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 염산 (2 M) 10 ㎖을 가하고 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 에탄올 3 ㎖ 중 3-브로모벤젠술폰아미드 0.32 g의 용액, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 60 ㎎, 수성 탄산나트륨 (2 M) 3 ㎖ 및 톨루엔 12 ㎖을 잔류물 검에 가하였다. 이 혼합물을 물 50 ㎖에 가하기 전에 환류 온도에서 질소하에 6 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트 (2 × 50 ㎖)로 추출하고, 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 0.50 g을 가하였다. 이 혼합물을 물 30 ㎖ 중에 가하기 전에 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 (2 × 50 ㎖), 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 0.297 g을 얻었다. 이것을 에테르 중 옥살산 (과량)으로 처리하여 옥살산염으로 전환시키고, 에틸아세테이트로부터 재결정하였다. 생성된 흡습성 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 이 용액을 감압하에 증발시켜 발포체로서 표제 화합물 0178 g을 얻었다.
MS(APCI) 413.1 ((M-옥살산) + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.49(1H, s); 8.42(1H, d); 7.96(1H, s); 7.90(1H, d); 7.73-7.62(5H, m); 7.49(1H, q); 7.34(1H, dd); 7.08(2H, d); 3.95(2H, d); 3.83-3.78(1H, m); 2.87-2.78(1H, m); 2.76-2.65(1H, m); 2.44(3H, d); 1.93-1.82(1H, m); 1.79-1.70(1H, m).
실시예 99
(2R)-1-(3'-히드록시비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
고체 (2R)-1-(3'-벤질옥시)비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 (실시예93c) 0.88 g을 무수 에탄올 150 ㎖ 중에 용해시키고, 팔라듐 상 탄소 촉매 (10 %) 0.09 g 상에서 3 기압하에 24 시간 동안 가수소분해시켰다. 반응 혼합물을 등록상표 셀리트를 통하여 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세척하였다. 한데 모은 여액 및 세척액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2)로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.52 g을 얻었다.
융점 169 ℃
MS(APCI) 336 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.46(1H, d); 8.40(1H, dd); 7.66(1H, d); 7.51(2H, d); 7.31(1H, dd); 7.21(1H, t); 7.00(3H, dd); 6.96(1H, s); 6.70(1H, dd); 5.07(1H, d); 3.92(2H, d); 3.85-3.72(1H, m); 2.81-2.77(1H, m); 2.72-2.68(1H, m); 1.87-1.84(1H, m); 1.74-1.71(1H, m).
실시예 100
(2R)-1-(2-클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 2-클로로비페닐-4-올
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라, 4-브로모-3-클로로-페놀 3.0 g, 벤젠붕소산 2.0 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.43 g, 톨루엔 30 ㎖, 에탄올 10 ㎖ 및 수성 탄산나트륨 (2 M) 14 ㎖로부터 120 ℃에서 30 분 동안 가열하여 제조하였다. 처리 후, 잔류물을 에틸아세테이트:헥산 (1:9)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위 화합물의 불순도 시료 2.94 g을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS(APCI)(-65% 순도) 203.1 (M-H)+
b) (2R)-1-(2-클로로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 15 ㎖ 중에서 (2R)-2-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트 0.8 g, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 0.10 g 및 2-클로로비페닐-4-올 0.50 g으로부터 제조하였다. 생성물을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 g을 가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 염수를 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물 0.073 g을 얻었다.
MS(APCI) 354 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.45(1H, d); 8.0(1H, dd); 7.65(1H, dt); 7.5-7.36(5H, m); 7.36-7.3(2H, m); 7.15(1H, d); 7.00(1H, dd); 5.08(1H, d); 4.0-3.95(2H, m); 3.85-3.75(1H, m); 2.87-2.62(2H, m); 1.93-1.65(2H, m).
실시예 101
(2R)-1-(3-플루오로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 3-플루오로-4-메톡시비페닐
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라, 4-브로모-2-플루오로-아니솔 1.0 g, 벤젠붕소산 0.6 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.12 g, 톨루엔 15 ㎖, 에탄올 3 ㎖ 및 수성 탄산나트륨 (2M) 5 ㎖로부터 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하여 제조하였다. 처리 후, 잔류물을 아세테이트:헥산 (1:9)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 하위 표제 화합물 0.99 g을 얻었다.
융점 86 내지 87 ℃
MS(EI) 202 (M)+
1H NMR(DMSO-d6) 7.65(2H, dd); 7.55(1H, dd); 7.5-7.4(3H, m); 7.33(1H, t); 7.25(1H, t); 3.88(3H, s).
b) 3-플루오로페닐-4-올
실시예 36b)에 기재된 방법에 따라, 3-플루오로-4-메톡시-비페닐 0.99 g, 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1.0 M) 9.8 ㎖ 및 디클로로메탄 15 ㎖로부터 제조하였다. 처리 후, 잔류물을 디클로로메탄:에탄올 (19:1)로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 결정형 고체로서 하위 표제 화합물 0.52 g을 얻었다.
융점 107 내지 109 ℃
MS(EI) 188 (M)+
1H NMR(DMSO-d6) 9.97(1H, s); 7.62(2H, d); 7.5-7.39(3H, m); 7.35-7.27(2H, m); 7.02(1H, t).
c) (2R)-1-(3-플루오로비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 15 ㎖ 중에서 (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트 1.0 g, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 0.115 g 및 3-플루오로비페닐-4-올 0.52 g으로부터 제조하였다. 생성물을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.08 g을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 염수 중으로 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄:에탄올 (19:1)로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.25 g을 얻었다.
융점 124 내지 125 ℃
MS(APCI) 338 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.46(1H, d); 8.4(1H, dd); 7.65(3H, d); 7.55(1H, dd); 7.45(3H, t); 7.39-7.2(3H, m); 5.1(1H, d); 4.0(2H, d); 3.9-3.75(1H, m); 2.9-2.6(2H, m); 1.95-1.65(2H, m).
실시예 102
(2R)-1-(3'-(아세톡시)비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
(2R)-1-(3'-히드록시비페닐-4-일옥시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 (실시예 99) 0.34 g을 디클로로메탄 10 ㎖ 중에 용해시키고, 얼음과 물을 사용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.14 ㎖ 및 아세트산 무수물 0.09 ㎖를 가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 중으로 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (97:3)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물 0.20 g을 얻었다.
MS(APCI) 378 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.46(1H, d); 8.40(1H, dd); 7.66(1H, dd); 7.60(2H, d); 7.48(2H, quintet); 7.37(1H, t); 7.31(1H, dd); 7.07(1H, t); 7.03(2H, d); 5.07(1H, d); 3.93(2H, d); 3.85-3.72(1H, m); 2.90-2.62(2H, m); 2.29(3H, s); 1.93-1.66(2H, m).
실시예 103
(±)-(E)-1-(4-(2-페닐에테닐)페녹시)-5-(3-피리딜)-2-펜탄올
실시예 96d)에 기재된 방법에 따라, 무수 디메틸포름아미드 5 ㎖ 중에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 0.045 g, 트랜스-4-히드록시스틸벤 0.219 g 및 (±)-3-히드록시-5-(3-피리딜)-1-펜틸 파라-톨루엔술포네이트 0.250 g으로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 메탄올:디클로로메탄 (1:19)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.167 g을 얻었다.
융점 110 내지 11 ℃
MS(APCI) 360.2 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.45(1H, d); 8.39(1H, dd); 7.63(1H, dt); 7.57-7.51(4H, m); 7.51(2H, t); 7.32-7.21(2H, m); 7.14(2H, ABq); 6.93(2H, d); 4.73(1H, d); 4.17-4.03(2H, m); 3.71-2.59(1H, m); 2.80-2.59(2H, m); 1.96-1.83(1H, m); 1.92-1.60(3H, m).
실시예 104
(±)-1-(4-비시클로[2,2,2]옥트-1-일메톡시)페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
a) (±)-1-(4-히드록시페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 99에 기재된 방법에 따라, 에탄올 12 ㎖ 중에서 (±)-1-(4-벤질옥시페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.170 g 및 10 % 팔라듐 상 챠콜 0.060 g으로부터 제조하여 오일로서 하위 표제 화합물 0.119 g을 얻었다.
MS(APCI) 260.2 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.91(1H, s); 8.45(1H, s); 8.39(1H, d); 7.64(1H, d); 7.30(1H, dd); 6.73(2H, d); 6.65(2H, d); 4.97(1H, d); 3.80-3.64(3H, m); 2.82-3.74(1H, m); 2.69-2.61(1H, m); 1.84-1.77(1H, m); 1.72-1.65(1H, m).
b) 비시클로[2,2,2]옥트-1-일메틸 파라-톨루엔술포네이트
고체 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 0.449 g을 질소하에 무수 아세토니트릴 6 ㎖ 중 비시클로[2,2,2]옥트-1-일메탄올 300 ㎎ 및 트리메틸아민 0.45 ㎖의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 중으로 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르:헥산 (1:9)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산:에틸아세테이트 구배 용출로 등록상표 다이나맥스 상에서 정제 정상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 오일로서 하위 표제 화합물 0.180 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 7.77(2H, d); 7.33(2H, d); 3.59(2H, s); 2.45(3H, s); 2.58-1.50(7H, m); 1.35-1.30(6H, m).
c) (±)-1-(4-비시클로[2,2,2]옥트-1-일메톡시)페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 옥살산염
무수 탄산칼륨 0.100 g을 무수 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중 비시클로[2,2,2]옥트-1-일메틸 파라-톨루엔술포네이트 0.180 g 및 (±)-1-(4-히드록시페녹시)-4-(3-피리딜)-2-부탄올 0.115 g의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 질소하에 환류 온도에서 6 시간 동안 가열한 다음, 물 20 ㎖ 중으로 붓기 전에 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액 20 ㎖로 희석하고, 에틸아세테이트 (2 × 30 ㎖)로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤:헥산 (2:3)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 이 오일을 에테르 중 옥살산 (과량)으로 처리하여 고체로서 표제 화합물 0.167 g을 얻고, 에틸아세테이트로부터 재결정하였다.
융점 156 내지 157 ℃
MS(APCI) 382 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.47(1H, s); 8.41(1H, d); 7.68(1H, d); 7.34(1H, dd); 6.81(4H, ABq); 3.80-3.70(3H, m); 3.46(2H, s); 2.84-2.61(2H, m); 1.90-1.78(1H, m); 1.76-1.63(1H, m); 1.57-1.52(7H, m); 1.51-1.42(6H, m).
실시예 105
(±)-(E)-1-(2-메톡시-4-(2-페닐에테틸)페녹시)-5-(3-피리딜)-2-펜탄올
실시에 96d)에 기재된 방법에 따라, 무수 디메틸포름아미드 6 ㎖ 중에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 55 ㎎, 트랜스-4-히드록시-3-메톡시스틸벤 0.314 g 및 (±)-3-히드록시-5-(3-피리딜)-1-펜틸 파라-톨루엔술포네이트 310 ㎎으로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 메탄올:디클로로메탄 (1:19)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.197 g을 얻고, 에틸아세테이트:헥산으로부터 재결정하였다.
융점 110.5 내지 111 ℃
MS(APCI) 390.1 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.45(1H, s); 8.39(1H, d); 7.64(1H, d); 7.56(2H, d); 7.36(2H, t); 7.28(1H, dd); 7.26-7.21(2H, m); 7.15(2H, ABq); 7.09(1H, d); 6.95(1H, d); 4.70(1H, d); 4.15-4.02(2H, m); 3.80(3H, s); 3.72-3.60(1H, m); 2.81-2.59(2H, m); 1.96-1.83(1H, m); 1.82-1.60(3H, m).
실시예 106
(2R)-4-(3-피리딜)-1-(3-트리플루오로메틸비페닐-4-일옥시)-2-부탄올
(a) (2R)-1-(4-브로모-2-트리플루오로메틸페녹시)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)부탄
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 15 ㎖ 중에서 (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트 1.5 g, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 0.220 g 및 4-브로모-2-트리플루오로메틸페놀의 불순도 시료 (66 % 순도, EP-A-0,648,729호) 1.0 g으로부터 제조하였다. 처리 후, 생성물을 에틸아세테이트:헥산 (1:4)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서 하위 표제 화합물의 불순도 시료 (약 67 % 순도) 1.02 g을 얻었다.
MS(APCI) 506 (M + H)+
(b) (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-(3-트리플루오로메틸비페닐-4-일옥시)부탄
실시예 33a)에 기재된 방법에 따라, (2R)-1-(4-브로모-2-트리플루오로메틸페녹시)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)부탄 (약 67 % 순도) 1.0 g, 벤젠붕소산 0.18 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.035 g, 톨루엔 10 ㎖, 에탄올 2 ㎖ 및 수성 탄산나트륨 (2M) 1.45 ㎖로부터 120 ℃에서 1 시간 동안 가열하여 제조하였다. 처리 후, 잔류물을 아세테이트:헥산 (1:9)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 오일로서 하위 표제 화합물의 불순도 시료 (약 67 % 순도) 0.80 g을 얻었다.
MS(APCI) 502 (M + H)+
(c) (2R)-4-(3-피리딜)-1-(3-트리플루오로메틸비페닐-4-일옥시)-2-부탄올
(2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-(3-트리플루오로메틸비페닐-4-일옥시)부탄 (약 67 % 순도) 0.8 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.84 g을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 염수 중으로 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.13 g을 얻었다.
융점 82.5 내지 83.5 ℃
MS(APCI) 388 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.45(1H, s); 8.40(1H, d); 7.9(1H, dd); 7.82(1H, d); 7.7-7.6(3H, m); 7.45(2H, t); 7.4-7.25(3H, m); 5.07(1H, d); 4.2-4.0(2H, m); 3.9-3.75(1H, m); 2.9-2.6(2H, m); 2.0-1.68(2H, m).
실시예 107
(2R)-1-[6-시클로프로필메톡시)-1-플루오로-2-나프틸옥시]-4-(3-피리딜)-2-부탄올
a) 6-시클로프로필메톡시-1-플루오로-2-히드록시나프탈렌
1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 0.35 g을 디클로로메탄 10 ㎖ 중 2-시클로프로필메톡시-6-히드록시나프탈렌 (실시예 60a) 0.22 g의 용액에 가하였다. 실온에서 3 일간 방치한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 고체로서 하위 표제 화합물 0.12 g을 얻었다.
MS(APCI) 231.2 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 9.72(1H, br); 7.78(1H, d); 7.46(1H, d); 7.24(1H, s); 7.21-7.16(2H, m); 3.89(2H, d); 1.36-1.22(1H, m); 0.62-0.58(2H, m); 0.38-0.33(2H, m).
b) (2R)-1-[시클로프로필메톡시)-1-플루오로-2-나프틸옥시]-4-(3-피리딜)-2-부탄올
실시예 26e)에 기재된 방법에 따라, 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중에서 (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-피리딜)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트 0.215 g, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 0.02 g 및 6-시클로프로필메톡시-1-플루오로-2-히드록시-나프탈렌 0.115 g으로부터 제조하였다. 생성물을 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.25 g을 가하다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 중으로 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤:헥산 (2:3)으로 용출시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.077 g을 얻었다.
융점 84 내지 85 ℃
MS(APCI) 382.1 (M + H)+
1H NMR(DMSO-d6) 8.45(1H, d); 8.39(1H, dd); 7.84(1H, d); 7.64(1H, dt); 7.58(1H, d); 7.44(1H, t); 7.32-7.28(2H, m); 7.23(1H, dd); 5.08(1H, d); 4.12-4.02(2H, m); 3.91(2H, d); 3.84-3.77(1H, m); 2.97-2.62(2H, m); 1.96-1.83(1H, m); 1.80-1.68(1H, m); 1.36-1.24(1H, m); 0.63-0.57(2H, m); 0.39-0.35(2H, m).
실시예 108
실시예 1 내지 107의 화합물은 상기된 시험 방법으로 시험하였고, 모든 경우에 있어서 10-4(IC50) 미만의 농도에서 히스타민 방출을 억제함을 발견하였다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체.
    <화학식 I>
    (상기 식 중,
    X는 (CH2)nO, (CH2)nS 또는 C2알킬렌이고,
    n은 1 또는 2이고,
    Ar1은 인다닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸 또는 페닐 [여기서, 후자 2개의 기는 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), 피리딜, 티아지닐, 페닐 또는 C7-9알킬페닐 [여기서, 후자 2개의 기는 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19및 SO2NR17R18로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환됨]로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있음]이고,
    m은 1 내지 3의 정수이고,
    R1, R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C7-9알킬페닐 또는 페닐 (후자의 기는 히드록시에 의해 임의로 치환됨)이고.
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20및 R21은 독립적으로 H, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨) 또는 페닐 (존재하는 임의의 알킬기는 산소 원자 1개 이상에 의해 차단될 수 있음)이되,
    단, X가 CH2CH2인 경우, Ar1은 페닐 또는 치환기 OR1(R1은 C1-10알킬) 1개 이상에 의해 치환된 페닐이 아닐 수 있다)
  2. 제1항에 있어서, X가 CH2O, CH2S 또는 C2알킬렌이고, Ar1이 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21및 C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 나프틸이거나, 또는 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21및 C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 X에 인접한 고리 상에 치환될 수 있고, 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19및 SO2NR17R18로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 X로부터 떨어져있는 고리 상에서 치환될 수 있는 비페닐릴인 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체.
  3. 의약으로 사용되는 제1항 또는 2항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체.
  4. 제1항 또는 2항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체를 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 제약 조성물.
  5. 가역적 기도 폐쇄 질환 또는 피부, 코 및 안구의 알레르기성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 활성 성분으로서 제1항 또는 2항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 질환이 천식인 용도.
  7. 상기 질환을 앓거나 민감한 사람에게 제1항 또는 2항 기재의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 가역적 기도 폐쇄 질환의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환이 천식인 방법.
  9. (a) 상응하는 화학식 II의 화합물을 환원시키는 것,
    <화학식 II>
    (상기 식 중, Xa는 (CH2)nS, (CH2)nO 또는 C2알킬렌이고, Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (b) 3-(3-피리딜)-1-프로피온알데히드를 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 X가 XH2S, CH=CH 또는 C≡C인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    <화학식 III>
    MZAr1
    (상기 식 중, M은 Li, Na, K 또는 MgHal이고, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고, Z는 CH2S, CH=CH 또는 C≡C이고, Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (c) 3-(2-옥시라닐에틸)피리딘을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 VII의 화합물과 반응시켜서 X가 CH2S, CH2O 또는 (CH2)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    <화학식 IV>
    MYAr1
    <화학식 VII>
    HYAr1
    (상기 식 중, Y는 O, S 또는 CH2이고, M은 상기 정의된 바와 같고, Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (d) 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서 X가 CH2S, CH2O 또는 (CH2)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    <화학식 V>
    (상기 식 중, M은 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 VI>
    (상기 식 중, Y 는 상기 정의된 바와 같고, Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (e) α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 VII의 화합물과 반응시켜서 X가 CH2S, CH2O 또는 (CH2)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    <화학식 IV>
    MYAr1
    <화학식 VII>
    HYAr1
    (상기 식 중, Y 및 M은 상기 정의된 바와 같고, Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (f) 화학식 IV 또는 VII의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)을 4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올의 적절히 보호되고 활성화된 유도체와 반응시켜서 X가 CH2O 또는 CH2S인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    (g) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 XX의 아릴할라이드와 반응시켜서 X가 제1항에 정의된 바와 같고, Ar1이 -Ar3-Ar4기 [여기서, Ar3는 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 나프탈렌 또는 페닐렌이고, Ar4는 피리딜, 티아지닐 또는 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19및 SO2NR17R18로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)임]인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    <화학식 VIII>
    (상기 식 중, X 및 Ar3은 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 XX>
    Ar4Hal
    (상기 식 중, Hal은 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고 Ar4는 상기 정의된 바와 같음)
    (h) 화학식 X의 화합물과 5-(3-피리딜)펜트-1-인-3-올을 반응시켜서 X가 C≡C인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    <화학식 X>
    QAr1
    (상기 식 중, Q는 Br, I 또는 트리플레이트이고, Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (i) 화학식 XI의 화합물을 화학식 XXI의 아릴붕산과 반응시켜서 X가 제1항에 정의된 바와 같고 Ar1이 -Ar3-Ar4기 (여기서, Ar3및 Ar4는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    <화학식 XI>
    (Hal은 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이고, X 및 Ar3은 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 XXI>
    Ar4B(OH)2
    (상기 식 중, Ar4는 상기 정의된 바와 같음)
    (j) 적절한 환원제를 사용하여 화학식 XII의 화합물을 환원시키는 것,
    <화학식 XII>
    (상기 식 중, W는 CH=CH 또는 C≡C이고, X 및 Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (k) 화학식 XIII의 포스포늄염을 2-히드록시-4-(3-피리딜)부티르알데히드의 적절히 보호된 유도체와 반응시키거나, 또는 화학식 XXII의 화합물을 2-히드록시-4-(3-피리딜)부티르알데히드의 적절히 보호된 유도체와 반응시켜서 X가 CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    <화학식 XIII>
    (상기 식 중, R은 아릴기이고, X-는 염소, 브롬 또는 요오드이고, Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 XXII>
    (상기 식 중, R은 C1-6알킬 또는 아릴이고, Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (l) 화학식 VII의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)과 5-(3-피리딜)-1,3-펜탄디올의 임의로 보호되고 적절히 활성화된 유도체를 반응시켜서 X가 (CH2)2O 또는 (CH2)2S인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    (m) X가 C≡C인 상응하는 화학식 I의 화합물을 환원시켜서 X가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    (n) X가 CH=CH인 상응하는 화학식 I의 화합물을 환원시켜서 X가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    (o) X가 C≡C인 상응하는 화학식 I의 화합물을 환원시켜서 X가 트랜스-CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    (p) X가 C≡C인 상응하는 화학식 I의 화합물을 X가 시스-CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    (q) 화학식 IX의 화합물(상기 정의된 바와 같음)과 5-(3-피리딜)-1-펜텐-3-올을 반응시켜서 X가 CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    (r) 화학식 XI의 화합물(상기 정의된 바와 같음)과 화학식 XXV의 화합물을 반응시켜서 X가 제1항에 정의된 바와 같고, Ar1이 -Ar3-Ar6기 [여기서, Ar3은 상기 정의된 바와 같고, Ar6은 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 C7-9알킬페닐기임]인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것,
    <화학식 XXV>
    UAr6
    (상기 식 중, U는 C2-3알킬레닐기이고, Ar6은 상기 정의된 바와 같음)
    (s) 화학식 XXVI의 화합물을 환원시키는 것,
    <화학식 XXVI>
    (상기 식 중, X 및 Ar1은 제1항에 정의된 바와 같고, W는 상기 정의된 바와 같음)
    (t) 관능기의 상호전환에 의해, 할로, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, 알킬, 플루오로알킬, 니트로, OR3, C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19또는 SO2NR17R18기로 전환될 수 있는 기를 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 Ar1이 클로로, 플루오로, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환되거나, 또는 할로, 니트로, OR3, C1-6알킬 (불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환됨), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, CH2NR15R16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19및 SO2NR17R18로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 C7-9알킬페닐에 의해 치환된, 나프틸 또는 페닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것 (여기서 존재하는 임의의 관능기는 반응이 일어나기 전에 보호되고, 탈보호되어서 화학식 I의 화합물을 생성)을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  10. 화학식 II의 화합물 또는 화학식 XIV의 화합물.
    <화학식 II>
    <화학식 XIV>
    (상기 식 중, Xa는 (CH2)nS, (CH2)nO 또는 C2알킬렌이고, Ar1및 X 는 제1항에 정의된 바와 같음)
  11. 화학식 XII의 화합물.
    <화학식 XII>
    (상기 식 중, W는 CH=CH 또는 C≡C이고, X 및 Ar1은 제1항에 정의된 바와 같음)
  12. 제1항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐 [아미노, O(CH2)mCO(O)R22(여기서, R22는 C1-6알킬이고, m은 제1항에 정의된 바와 같음) 및 CH(OH)R2(여기서, R2는 제1항에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 치환기를 추가로 함유]이거나 또는 Ar1이 페닐 또는 C7-9알킬페닐을 포함하는 기 1개 이상에 의해 치환된 나프틸 또는 페닐 [CH(OH)R4(여기서, R4는 수소가 아닌 경우를 제외하고는 제1항에 정의된 바와 같음) 및 CH2Hal (여기서, Hal은 할로겐)로부터 선택된 치환기를 추가로 함유]인 상응하는 화학식 I의 화합물.
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