JPWO2003055854A1

JPWO2003055854A1 - ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体

Info

Publication number: JPWO2003055854A1
Application number: JP2003556386A
Authority: JP
Inventors: 浩明高山; 利江藤島; 敦史橘高
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-12-26
Filing date: 2002-12-25
Publication date: 2005-05-12
Also published as: CA2503801A1; DE60230924D1; US20050131242A1; WO2003055854A1; EP1466900A1; AU2002360015A1; ATE420855T1; US20090124819A1; EP1466900A4; EP1466900B1

Abstract

本発明の目的は、新規なビタミンＤ誘導体を合成することである。本発明により、一般式（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一であっても異なっていてもよく、水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒ３は、水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す）で表されるビタミンＤ誘導体が提供される。

Description

技術分野
本発明は、新規なビタミンＤ誘導体、より詳細には、２位に二つの置換基を有するビタミンＤ誘導体に関する。
背景技術
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３をはじめとする活性型ビタミンＤ_３はカルシウム代謝調節作用の他、腫瘍細胞の増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など多くの生理活性を有することが知られている。しかしながら、活性型ビタミンＤ_３のなかには、長期かつ連続的な投与により、高カルシウム血症を起こしやすい化合物が存在し、このような化合物を抗腫瘍剤、抗リウマチ剤等の使用することは難しかった。したがって、これらビタミンＤ類の作用の分離を目的として数多くのビタミンＤ誘導体の合成が研究されている。
本発明者らによるこれまでの研究により、活性型ビタミンＤ_３（即ち、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３）のＡ環部分に２α−メチル基を導入すると、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）結合能が上昇することが判明している（Ｋ．Ｋｏｎｎｏ，他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１５１）。さらに、２α−メチル基の導入と側鎖部の２０−エピ化とを組み合わせることにより、ＶＤＲ結合能が加算的に上昇することも報告されている（Ｔ．Ｆｕｊｉｓｈｉｍａ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２１４５）。また、２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体としては、２α位に４−ヒドロキシブチル基やアシルオキシ基を有するビタミンＤ誘導体等が知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．２５，１９９４および特開昭５１−１９７５２号）。
しかしながら、２位に複数の置換基を導入したビタミンＤ誘導体の合成については報告はなく、その生理活性も検討されていない。
発明の開示
本発明者らは、上記の点が改善されたビタミンＤ誘導体を提供すべく、２位に複数の置換基を有するビタミンＤ誘導体に着目した。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、２位に２つの置換基を有するビタミンＤ誘導体により、所期の目的が達成されることを知得し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、一般式（１）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２は、同一であっても異なっていてもよく、水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒ_３は、水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す）
で表されるビタミンＤ誘導体が提供される。
一般式（１）において、好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２は、同一であっても異なっていてもよく、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ_３は水酸基で置換された炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す。
さらに好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２は、同一であっても異なっていてもよく、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ_３は水酸基で置換された炭素数３〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す。
いっそう好ましくは、Ｒ_１はメチル基、Ｒ_２はメチル基、Ｒ_３は４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基を表す。
一般式（１）において、２０位の立体配置はＳ配置であってもよく、Ｒ配置であってもよい。
さらに、本発明の別の側面によれば、上述のビタミンＤ誘導体を含有する医薬組成物が提供される。
発明を実施するための好適な形態
なお、本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願２００１−３９３８８１号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。
以下に、本発明の一般式（１）で表されるビタミンＤ誘導体の実施態様および実施方法についてより詳細に説明する。
本明細書においては、直鎖または分岐鎖状のアルキル基としては、炭素数１〜１５の直鎖または分岐鎖状のアルキル基が好ましい。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、並びに直鎖及び分岐鎖状のペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
また水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基とは、前記のアルキル基の任意の水素原子が１以上の水酸基で置換されていてもよいことを意味する。
Ｒ_１、Ｒ_２の定義における「水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基」のアルキル基は、炭素数数１〜８であることが好ましく、１〜６であることがいっそう好ましく、１〜３であることがよりいっそう好ましい。メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が例示される。
Ｒ_１、Ｒ_２の非限定的具体例としては、メチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基、ブチル基、ブヒドロキシチル基、ペンチル基、ヒドロキシペンチル基、ヘキシル基、ヒドロキシヘキシル基、ヘプチル基、ヒドロキシヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシオクチル基、ノニル基、ヒドロキシノニル基、デカニル基、ヒドロキシデカニル基等が挙げられる。中でも、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基またはヒドロキシブチル基等であることが好ましく、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ_３の定義における「水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基」のアルキル基は、炭素数１〜１５であることが好ましく、１〜１２であることがいっそう好ましく、３〜１０であることがよりいっそう好ましく、４〜７であることが更に好ましい。メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基のほか、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基等が例示されるが、これらに限定されるものではない。これらのアルキル基が水酸基で置換されていることが好ましい。
Ｒ_３の非限定的具体例としては、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４−エチル−４−ヒドロキシヘキシル基、６−ヒドロキシ−６−メチル−２−ヘプチル基、７−ヒドロキシ−７−メチル−２−オクチル基、５，６−ジヒドロキシ−６−メチル−２−ヘプチル基、４，６，７−トリヒドロキシ−６−メチル−２−ヘプチル基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ_３は４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基である。
本発明の一般式（１）で表されるビタミンＤ誘導体は、医薬組成物（例えばカルシウム代謝調節剤等）の有効成分として使用することもできる。
本発明の一般式（１）で表されるビタミンＤ誘導体は新規化合物であり、その合成法は何ら限定されないが、例えば、公知化合物であるヒドロキシエステル体から本発明のビタミンＤ誘導体を合成することができる。
例えば、出発原料として市販のヒドロキシピバル酸メチル（東京化成等）を使用する場合には、まず水酸基を保護して、ｐ−メトキシフェニルエーテル保護体とする。この保護体をリチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤にて還元しアルコール体に導き、次いでＰＤＣ酸化によりアルデヒドとする。このアルデヒドをアレニルマグネシウムブロミド等の有機金属試薬と反応させて、アセチレン誘導体とする。このアセチレン誘導体の２級水酸基をシリル化した後、１級水酸基上の保護基を脱保護しアルコールを得る。このアルコールをＰＤＣ酸化等によりアルデヒドとし、ビニルマグネシウムブロミド等の有機金属試薬と反応させてエンイン体とする。得られたエンイン体の混合物を、１位と３位の置換基の配置が１α，３αあるいは１β，３βである１，３−ｓｙｎ体と、１α，３βあるいは１β，３αである１，３−ａｎｔｉ体とに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法により分離した後、それぞれのエンイン体の２級水酸基をシリル化してＡ環部前駆体を得る。
それぞれのＡ環部前駆体と、ＣＤ環ブロモオレフィンとを好適な溶媒中でパラジウムを使用して反応させることにより、２，２−置換型ビタミンＤ骨格を構築する。得られた保護体を脱保護操作に付し、逆相ＨＰＬＣあるいは薄層クロマトグラフィーなどの常法により精製することによって、目的とするビタミンＤ誘導体を得る。あるいは、保護体を精製後に脱保護に付してもよい。
ここで、ビタミンＤ誘導体のＣＤ環部分の化合物としては公知の化合物が使用できる。あるいは、公知のＣＤ環化合物から出発して側鎖を適宜修飾して所望のＣＤ環化合物を得ることができる。あるいはまた、ＣＤ環化合物は、対応する側鎖を有する公知のビタミンＤ誘導体から得ることもできる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合には、製薬上許容しうる担体、賦型剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香料、着色剤等とともに、適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、そのような剤型としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収剤、坐剤等が挙げられる。
本発明の化合物の医薬品としての投与経路は特に限定されず、経口投与でも非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与など）でもよい。
本発明の化合物の医薬品としての投与量は、対象疾患、患者の状態、体型、体質、年齢、性別、また投与経路、剤型等により適宜選択することができるが、一般に投与量の下限として、成人１日当たり０．００１μｇ〜０．１μｇの範囲、好ましくは０．０１μｇ前後で、投与量の上限としては成人１日当たり１００μｇ〜１００００μｇの範囲、好ましくは２００μｇ〜１０００μｇの範囲内で選択でき、１日１〜３回に分けて投与することができる。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されることはない。
実施例
（実施例１）：ビタミンＤ誘導体の側鎖部分に対応する化合物の合成以下の実施例においては、下記の略語を用いた。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボン酸
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＤＣ：ピリジニウムジクロメート
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート
ＣＡＮ：セリックアンモニウムナイトレート
なお、試薬は、特に断りのない限り、市販のものをそのまま用いた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはメルクシリカゲル６０を使用し、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにはメルクシリカゲル５７４４を用いた。
リサイクル逆相ＨＰＬＣは、ＹＭＣ−ｐａｃｋＯＤＳｃｏｌｕｍｎ（２０ｘ１５０ｍｍ）、ウォーターズ５１０ＨＰＬＣポンプを使用し、流速９．９ｍＬ／分で行った。検出にはウォーターズ４８４ｔｕｎａｂｌｅａｂｓｏｒｂａｎｃｅｄｅｔｅｃｔｏｒを使用した。
核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬＧＳＸ−４００あるいはＪＥＯＬＥＣＰ−６００を使用して測定した。
質量スペクトルは、ＪＥＯＬＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａを使用してＥＩ法で測定した。
下記の反応式に従って合成を行った。

（実施例１）メチル３−（４−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピオネート（Ｍｅｔｈｙｌ３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（化合物２）の合成
ヒドロキシピバル酸メチル（化合物１）（３．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシフェノール（８．４５ｇ、３ｅｑ（当量））、トリフェニルホスフィン（７．７４ｇ、１．３ｅｇ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、０℃において４０％ＤＥＡＤトルエン溶液（１３ｍＬ、１．３ｅｑ）を滴下した。アルゴン雰囲気下で２時間還流後、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：９）にて精製し、無色油状の表題化合物を得た（５．３０ｇ、収率９８％）。
化合物２：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ １．３０（６Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．８２（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ２３８（Ｍ＋），２０７（Ｍ−ＯＭｅ）＋
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１３Ｈ_１８Ｏ_４：２３８．１２０５，ｆｏｕｎｄ：２３８．１２０６。
（実施例２）３−（４−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノール（３−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｌ）（化合物３）の合成
エステル体である化合物２（２．０７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を、０℃にて、ＬｉＡｌＨ_４（４７８ｍｇ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ懸濁液（１０ｍＬ）に滴下した。１．５時間後、得られた反応混合物に、ＥＡ、水を加えてセライト（商標名）でろ過し、ろ液をＥＡで抽出した。得られたＥＡ層をＭａＳＯ_４上で脱水し、さらにろ過した。得られたろ液から溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製し、無色結晶の表題化合物を得た（１．７１ｇ、収率９７％）。
化合物３：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ １．０２（６Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．８３（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ２１０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１２Ｈ_１８Ｏ_３：２１０．１２５６，ｆｏｕｎｄ：２１０．１２６５。
（実施例３）３−（４−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパナール（３−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎａｌ）（化合物４）の合成
アルコール体である化合物３（１．６７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２０ｍＬ）にモレキュラーシーブ４Å（５００ｍｇ）を加え、ＰＤＣ（７．４５ｇ、２．５ｅｑ）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、室温下で一晩放置した。得られた反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製し、無色油状の表題化合物を得た（１．４７ｇ、収率８９％）。
化合物４：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ １．２０（６Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．８２（４Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ２０８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１２Ｈ_１６Ｏ_３：２０８．１０９９，ｆｏｕｎｄ：２０８．１０７９。
（実施例４）１−（４−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサ−５−イン−３−オール（１−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘ−５−ｙｎ−３−ｏｌ）（化合物５）の合成
アルデヒド体である化合物４（４．７３ｇ、２２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でアレニルマグネシウムブロミドエーテル溶液（約２Ｍ、６６ｍＬ、３ｅｑ）を滴下し、９０分間−７８℃で撹拌した。得られた混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加えて、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をブラインで洗浄し、ＭａＳＯ_４上で脱水し、ろ過後、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：９）にて精製し、無色油状の表題化合物を得た（３．８２ｇ、収率６８％）。
化合物５：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ １．０３（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．３，２．８Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，２．８Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８３（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ２４８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１５Ｈ_２０Ｏ_３：２４８．１４１３，ｆｏｕｎｄ：２４８．１４０８。
（実施例５）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−６−（４−メトキシフェノキシ）−５，５−ジメチルヘキサ−２−イン（４−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）−５，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘ−２−ｙｎｅ）（化合物６）
化合物５（３．７７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１．５ｅｑ）、２，６−ルチジン（３ｅｑ）を滴下し、０℃で５分撹拌した。反応混合物をＥＡ抽出した。ＥＡ層を、水及びブラインで洗浄し、ＭａＳＯ_４上で脱水し、ろ過後、得られたろ液から溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：１２）にて精製し、無色油状の表題化合物を得た（４．４５ｇ、収率８１％）。
化合物６：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ −０．０１（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．９，２．８Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．９，２．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８１（４Ｈ，ｓ）
ＭＳ３６２（Ｍ＋），３４７（Ｍ−Ｍｅ＋），３０５（Ｍ−ｔＢｕ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_２１Ｈ_３４Ｏ_３Ｓｉ：３６２．２２７８，ｆｏｕｎｄ：３６２．２２８５。
（実施例６）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２，２−ジメチルヘキサ−５−イン−１−オール（３−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘ−５−ｙｎ−１−ｏｌ）（化合物７）
化合物６（２．００ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４８ｍＬと水１２ｍＬとの混合液に溶解後、０℃に冷却し、ＣＡＮ（２．４ｅｑ）を加え、０℃で１５分撹拌した。ＥＡ及びブラインを加えて分離後、水層をＥＡで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、ＭａＳＯ_４上で脱水し、ろ過後、得られたろ液から溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：９）にて精製し、無色油状の表題化合物を得た（６００ｇ、収率４２％）。
化合物７：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ ０．１７（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．４，２．７Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．０，２．７Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．４Ｈｚ）
ＭＳ１９９（Ｍ−ｔＢｕ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１０Ｈ_１９Ｏ_２Ｓｉ：１９９．１１５４，ｆｏｕｎｄ：１９９．１１５６。
（実施例７）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２，２−ジメチルヘキサ−５−イナール（３−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘ−５−ｙｎａｌ）（化合物８）
化合物７（６３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液にモレキュラーシーブ４Å（２４０ｍｇ）を加え、ＰＤＣ（１．０２ｇ、１．１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、室温にて一晩放置した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：９）にて精製し、化合物７を（１５３ｍｇ、２４％）回収すると共に、無色油状の表題化合物を得た（２３０ｍｇ、収率３７％）。
化合物８：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ ０．０９（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．９，２．８Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．０，２．８Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ２３９（Ｍ−Ｍｅ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１３Ｈ_２３Ｏ_２Ｓｉ：２３９．１４６８，ｆｏｕｎｄ：２３９．１４７２。
（実施例８）（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−４，４−ジメチルオクト−１−エン−７−イン−３−オール（（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ−４，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｃｔ−１−ｅｎ−７−ｙｎ−３−ｏｌ）（化合物９ａ：１，３−ａｎｔｉ）および（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−４，４−ジメチルオクト−１−エン−７−イン−３−オール（（３ＲＳ，５ＳＲ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ−４，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｃｔ−１−ｅｎ−７−ｙｎ−３−ｏｌ）（化合物９ｂ：１，３−ｓｙｎ）
化合物８（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液にアルゴン雰囲気下で、−７８℃でビニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（０．５７ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下し、６０分撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加えてＥＡ抽出し、ＥＡ層をブライン洗浄し、ＭａＳＯ_４上で脱水し、ろ過後、得られたろ液から溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：９）にて精製し、無色油状の化合物９ａ（５３ｍｇ、収率２０％）と化合物９ｂ（１０２ｍｇ、収率４０％）を得た。
化合物９ａ：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ ０．１５（３Ｈ，ｓ），０．２０（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．６４．９，２．７Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．６４．９，２．７Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，１．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．９，１．１Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．０，１．９，１．１Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．０，１０．４，６．３Ｈｚ）
ＭＳ２８２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｄ．ｆｏｒＣ_１６Ｈ_３０Ｏ_２Ｓｉ：２８２．２０１５，ｆｏｕｎｄ：２８２．２０１２。
化合物９ｂ：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ ０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．６４．４，２．８Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．６６．０，２．８Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７，１．１Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄｔＪ＝１７．０，１．７Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．０，１０．４，６．３Ｈｚ）
ＭＳ２８２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１６Ｈ_３０Ｏ_２Ｓｉ：２８２．２０１５，ｆｏｕｎｄ：２８２．１９９４。
（実施例９）（３ＲＳ，５ＲＳ）−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４，４−ジメチルオクト−１−エン−７−イン（（３ＲＳ，５ＲＳ）−Ｂｉｓ［（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ］−４，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｃｔ−１−ｅｎ−７−ｙｎｅ）（化合物１０ａ：１，３−ａｎｔｉ）
化合物９ａ（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１．５ｅｑ）と２，６−ルチジン（３ｅｑ）とを滴下し、０℃で６０分撹拌した。ＥＡ抽出し、ＥＡ層を水及びブラインで洗浄し、ＭａＳＯ_４上で脱水し、ろ過後、得られたろ液から溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：１２）にて精製、無色油状の表題化合物を得た（１２６ｍｇ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｙｉｅｌｄ））。
化合物１０ａ：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ ０．００（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．８２（６Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．３５．８，３．１Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．３４．１，３．１Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．１Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１０．４，８．０Ｈｚ）
ＭＳ３９６（Ｍ＋），３８１（Ｍ−Ｍｅ＋），３３９（Ｍ−ｔＢｕ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_２２Ｈ_４４Ｏ_２Ｓｉ_２：３９６．２８８０，ｆｏｕｎｄ：３９６．２９１０。
（実施例１０）（３ＲＳ，５ＳＲ）−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４，４−ジメチルオクト−１−エン−７−イン（（３ＲＳ，５ＳＲ）−Ｂｉｓ［（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ］−４，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｃｔ−１−ｅｎ−７−ｙｎｅ）（化合物１０ｂ：１，３−ｓｙｎ）
化合物１０ａと同様の方法にて、化合物１０ｂを化合物９ｂから合成した。
化合物１０ｂ：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ −０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．７６（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄｄｄＪ＝１７．３６．３，２．７Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｔＪ＝１７．３２．７Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．４，７．１Ｈｚ）
ＭＳ３９６（Ｍ＋），３３９（Ｍ−ｔＢｕ＋）。
ＨＲＨＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_２２Ｈ_４４Ｏ_２Ｓｉ_２：３９６．２８８０，ｆｏｕｎｄ：３９６．２８８９。
（実施例１１）（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１，３，２５−トリオール（（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−９，１０−ｓｅｃｏ−５，７，１０（１９）−ｃｈｏｌｅｓｔａｔｒｉｅｎ−１，３，２５−ｔｒｉｏｌ）（ｄｉ−Ｍｅ−（１α，３β）、化合物２１）および（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１，３，２５−トリオール（（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−９，１０−ｓｅｃｏ−５，７，１０（１９）−ｃｈｏｌｅｓｔａｔｒｉｅｎ−１，３，２５−ｔｒｉｏｌ）（ｄｉ−Ｍｅ−（１β，３α）、化合物２２）
化合物１０ａ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣＤ環部である化合物２０（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１４、９８３６−４５、１９９２記載の方法により調製）（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５５ｍｇ、０．３ｅｑ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）のトルエン溶液（３ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で、１２５℃で６５分撹拌した。反応液を室温に放冷後、エーテルで希釈し、ろ過後、得られたろ液から溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて分離し、無色油状のカップリング体を得た（７１ｍｇ、収率６６％）。
得られたカップリング体（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、１．０ＭＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、５ｅｑ）を加えて室温にて３日間撹拌した。ブラインを加えてＥＡ抽出し、ＥＡ層をＭａＳＯ_４上で脱水し、ろ過後、得られたろ液から溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて分離し、３位脱保護体（２１ｍｇ、収率３４％）と１位，３位脱保護体（１８ｍｇ、収率２９％）を得た。１位，３位脱保護体をリサイクル逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＝８５：１５）に付して、ジメチル１α，３β体（ｄｉ−Ｍｅ−（１α，３β）、化合物２１）およびジメチル１β，３α体（ｄｉ−Ｍｅ−（１β，３α）、化合物２２）を分離した。
化合物２１（ｄｉ−Ｍｅ−（１α，３β））：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ），１．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０，６．６Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，６．３Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）
ＭＳ４４４（Ｍ＋），４２６（Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋），４０８（Ｍ−２Ｈ_２Ｏ＋），３９３（Ｍ−２Ｈ_２Ｏ−Ｍｅ＋），３９０（Ｍ−３Ｈ_２Ｏ＋），３７５（Ｍ−３Ｈ_２Ｏ−Ｍｅ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_２９Ｈ_４８Ｏ_３：４４４．３６０４，ｆｏｕｎｄ：４４４．３６００。
化合物２２（ｄｉ−Ｍｅ−（１β，３α））：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ），１．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０，４．４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．１Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）
ＭＳ４２６（Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋），４０８（Ｍ−２Ｈ_２Ｏ＋），３９０（Ｍ−３Ｈ_２Ｏ＋），３７５（Ｍ−３Ｈ_２Ｏ−Ｍｅ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_２９Ｈ_４６Ｏ_２：４２６．３４９８，ｆｏｕｎｄ：４２６．３４９８。
（実施例１２）（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１，３，２５−トリオール（（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−９，１０−ｓｅｃｏ−５，７，１０（１９）−ｃｈｏｌｅｓｔａｔｒｉｅｎ−１，３，２５−ｔｒｉｏｌ）（ｄｉ−Ｍｅ−（１α，３α）、化合物２３）および（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１，３，２５−トリオール（（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−９，１０−ｓｅｃｏ−５，７，１０（１９）−ｃｈｏｌｅｓｔａｔｒｉｅｎ−１，３，２５−ｔｒｉｏｌ）（ｄｉ−Ｍｅ−（１β，３β）、化合物２４）
実施例１１と同様の方法で、化合物１０ｂより化合物２３（１α，３α体、（ｄｉ−Ｍｅ−（１α，３α）、）および化合物２４（１β，３β体、ｄｉ−Ｍｅ−（１β，３β））を合成した。
化合物２３（ｄｉ−Ｍｅ−（１α，３α））：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３，５．２Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．２Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，５．２，２．２Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）
ＭＳ４４４（Ｍ＋），４２６（Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋），４０８（Ｍ−２Ｈ_２Ｏ＋），３９３（Ｍ−２Ｈ_２Ｏ−Ｍｅ＋），３９０（Ｍ−３Ｈ_２Ｏ＋），３７５（Ｍ−３Ｈ_２Ｏ−Ｍｅ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_２９Ｈ_４６Ｏ_２：４４４．３６０４，ｆｏｕｎｄ：４４４．３６１１。
化合物２４（ｄｉ−Ｍｅ−（１β，３β））：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６，４．４Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）
ＭＳ４４４（Ｍ＋），４２６（Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋），４０８（Ｍ−２Ｈ_２Ｏ＋），３９３（Ｍ−２Ｈ_２Ｏ−Ｍｅ＋），３９０（Ｍ−３Ｈ_２Ｏ＋），３７５（Ｍ−３Ｈ_２Ｏ−Ｍｅ＋）
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_２９Ｈ_４６Ｏ_２：４４４．３６０４，ｆｏｕｎｄ：４４４．３６１０。
（試験例）ウシ胸腺ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）への結合実験
本発明のビタミンＤ誘導体の、ウシ胸腺ＶＤＲに対する結合能を試験した。
本発明のビタミンＤ誘導体としては、上記の実施例で合成された（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１，３，２５−トリオール（化合物２１）、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１，３，２５−トリオール（化合物２２）、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１，３，２５−トリオール（化合物２３）および（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン−１，３，２５−トリオール（化合物２４）を使用した。
化合物２１〜２４および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（標準物質として使用）それぞれについて、各種濃度のエタノール溶液を調製した。すなわち、５０マイクロリットル中に含まれる化合物量として、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の場合には、５ナノグラム、５００ピコグラム、２５０ピコグラム、１２５ピコグラム、６３ピコグラム、３２ピコグラム、１６ピコグラム、８ピコグラム、４ピコグラム、２ピコグラム、１ピコグラム、０．５ピコグラム、０．２５ピコグラムの希釈系列を作製した。また、１位と３位の置換基の配置が１α，３β体および１α、３α体の場合には、５００ナノグラム、５０ナノグラム、２５ナノグラム、１３ナノグラム、６．３ナノグラム、３．２ナノグラム、１．６ナノグラム、８００ピコグラム、４００ピコグラム、２００ピコグラム、２０ピコグラム、２ピコグラムの希釈系列を作製した。また、１位と３位の置換基の配置が１β，３β体および１β，３α体の場合には、５００ナノグラム、５０ナノグラム、５ナノグラム、５００ピコグラム、５０ピコグラムの希釈系列を作製した。
ウシ胸腺ＶＤＲはヤマサ醤油株式会社（ＹａｍａｓａＢｉｏｃｈｅｍｃａｌ、日本千葉県銚子）より購入し（ｌｏｔ．１１２８３１）、１アンプル（約２５ｍｇ）を０．０５Ｍリン酸０．５Ｍカリウムバッファー（ｐＨ７．４）５５ｍｌに溶解した。
化合物２１〜２４もしくは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３のエタノール溶液５０μｌと受容体溶液５００μｌとを試験管に入れ、室温で１時間プレインキュベートした後、［^３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３溶液５０μｌを最終濃度０．１ｎＭとなるように加え、４℃で一晩インキュベートした。反応液にデキストラン被覆チャコール（ｄｅｘｔｒａｎｃｏａｔｅｄｃｈａｒｃｏａｌ）を加えて混合した後、４℃で３０分間放置し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって、受容体に結合した［^３Ｈ］１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ_３と、遊離した［^３Ｈ］１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ_３とを分離した。上清（５００μｌ）をＡＣＳ−ＩＩ（９．５ｍｌ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｅｎｇｌａｎｄ）と混合し、放射活性を測定した。
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３のＶＤＲへの結合性を１００としたときの、化合物２１〜２４のＶＤＲへの相対的結合性を以下の計算式に従って算出した。
Ｘ＝（ｙ／ｘ）×１００
Ｘ：化合物２１〜２４のＶＤＲへの相対的結合性
ｙ：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３が、［^３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３とＶＤＲとの結合を５０％阻害する濃度
ｘ：化合物２１〜２４が、［^３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３とＶＤＲとの結合を５０％阻害する濃度
結果を下記の表に示す。

産業上の利用の可能性
本発明の一般式（１）で表されるビタミンＤ誘導体は、新規化合物であり、カルシウム代謝調節剤等の医薬としての有用性が期待される。

Claims

一般式（１）

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２は、同一であっても異なっていてもよく、水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し；
Ｒ_３は、水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す）
で表されるビタミンＤ誘導体。
Ｒ_１、Ｒ_２は、同一であっても異なっていてもよく、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ_３は水酸基で置換された炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す、請求項１に記載のビタミンＤ誘導体。
Ｒ_１、Ｒ_２は、同一であっても異なっていてもよく、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ_３は水酸基で置換された炭素数３〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す、請求項１に記載のビタミンＤ誘導体。
Ｒ_１はメチル基、Ｒ_２はメチル基、Ｒ_３は４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基を表す、請求項１に記載のビタミンＤ誘導体。
２０位の立体配置がＳ配置である請求項１乃至４のいずれか１項に記載のビタミンＤ誘導体。
２０位の立体配置がＲ配置である請求項１乃至４のいずれか１項に記載のビタミンＤ誘導体。
請求項１乃至６のいずれか１項に記載のビタミンＤ誘導体を含有する医薬組成物。